ES2929196T3 - Método de producción de 4-boronofenilalanina - Google Patents

Método de producción de 4-boronofenilalanina Download PDF

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Abstract

La presente invención se refiere a un método de producción de 4-boronofenilalanina (BPA) a partir de 4-yodofenilalanina, en el que todos los grupos funcionales del aminoácido están protegidos por el método de protección de bencilo, y que utiliza halogenuro de isopropil magnesio estabilizado por una base de complejación, y la posterior condensación del reactivo de Grignard resultante con un éster de ácido bórico. El paso final de la reacción, la hidrogenólisis catalítica o la hidrogenólisis de transferencia de los grupos protectores del aminoácido, se produce después de la hidrólisis de los grupos éster de boronato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método de producción de 4-boronofenilalanina
Campo técnico
La invención se refiere al método de producción de 4-boronofenilalanina (BPA), particularmente el producto que contiene el isótopo 10B y la configuración de L-fenilalanina. Los compuestos ya se conocen; los derivados que contienen el isótopo 10B se han usado como fármacos en el tratamiento de tumores en la denominada terapia por captura neutrónica de boro (BNCT).
Antecedentes de la técnica
La 4-boronofenilalanina (BPA) es un aminoácido boronado con una afinidad específica por los tumores. La BPA con el isótopo 10B es un compuesto clínicamente usado para la BNCT, en la que las células tumorales se degradan tras la irradiación con neutrones.
En la búsqueda de un procedimiento de síntesis de 4-boronofenilalanina que pueda aplicarse, se han publicado algunos enfoques que utilizan productos intermedios organometálicos.
Kuen-Wang et al., documento EP 2865682 B1, divulgan un procedimiento para sintetizar 4-boronofenilalanina haciendo reaccionar 4-halofenilalanina protegida en N, un agente de boronación y un organolitio.
Li et al., documento WO 2017/028751, divulgan un procedimiento para sintetizar 4-boronofenilalanina haciendo reaccionar 4-halofenilalanina protegida en N, un agente de boronación, un reactivo de Grignard y bis(2-metil-aminoetil) éter. El método se caracteriza por usar un método sencillo sin procedimientos complicados de múltiples etapas. Nakamura Hiroyuki et al., Bulletin ofthe Chemical Society of Japan 73(1), 231-235 (2000) describen la preparación de L-BPA (4-borono-L-fenilalanina) enantioméricamente pura a partir de derivados de 4-yodo-L-fenilalanina o L-tirosina usando la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por paladio de pinacolborano.
El documento CN 104961756 A se refiere a un método de preparación de (S)-Boc-4-dihidroxiborilfenilalanina usando un reactivo de Grignard de isopropilo.
Sumario de la invención
Problema técnico
El principal propósito de la presente invención es sintetizar 4-boronofenilalanina con ventajas tecnológicas significativas, tales como funcionamiento en condiciones de reacción suaves, ahorro de reactivos y catalizadores, mínima cantidad de subproductos y una reducción sustancial de la purificación necesaria para obtener un producto con propósitos farmacéuticos.
Solución al problema
Al explorar la boronación en las reacciones dadas con un reactivo de Grignard, los presentes inventores descubrieron sorprendentemente mejores condiciones de la boronación en combinación con la protección de todos los grupos funcionales. Se han hallado condiciones para la síntesis del ácido borónico después de proteger todos los grupos funcionales del aminoácido y, finalmente, también condiciones para la eliminación catalítica de los grupos protectores en la configuración de aminoácido.
La presente invención comprende las siguientes realizaciones.
(Punto 1)
Un método para la producción de 4-boronofenilalanina a partir de 4-yodofenilalanina, caracterizado porque en la primera etapa de reacción, el grupo funcional carboxilo de 4-yodofenilalanina se protege como éster bencílico y el grupo amino de 4-yodofenilalanina se protege como derivado de dibencilo o benciloxicarbonilo para producir una 4-yodofenilalanina protegida de la siguiente fórmula 1:
Figure imgf000003_0001
en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo y R2 es H; Bn es bencilo,
y luego se sustituye el yodo en la 4-yodofenilalanina protegida resultante con halogenuro de magnesio por medio de una reacción con halogenuro de isopropil-magnesio estabilizado con una base de complejación para obtener 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida de la siguiente fórmula 2:
Figure imgf000003_0002
en la que R1 y R2 son los mismos que en la fórmula 1; y X es Cl o Br;
en la segunda etapa de reacción, el 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida obtenida en la primera etapa de reacción se sustituye por éster del ácido bórico de la fórmula general B(o R3)3, para producir un compuesto de la siguiente fórmula 3:
Figure imgf000003_0003
en la que R1 y R2 son los mismos que en la fórmula 1; y R3 es alquilo alifático con el número de átomos de carbono de desde 1 hasta 10, fenilo o bencilo;
y el grupo éster borónico resultante se hidroliza para obtener 4-boronofenilalanina protegida de la siguiente fórmula 4:
Figure imgf000003_0004
en la que R1 y R2 son los mismos que en la fórmula 1;
y en la tercera etapa de reacción, la 4-boronofenilalanina protegida obtenida en la segunda etapa de reacción se desprotege mediante hidrogenólisis catalítica o hidrogenólisis por transferencia con catalizador de Pd y luego se precipita la mezcla de reacción con bases para obtener 4-boronofenilalanina de la fórmula 5:
Figure imgf000004_0001
(Punto 2)
El método según el punto 1, en el que
en la primera etapa de reacción, la 4-yodofenilalanina protegida reacciona con halogenuro de isopropil-magnesio estabilizado con una base de complejación, en la que el halogenuro es cloruro o bromuro, y la base de complejación se selecciona del grupo que consiste en bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter, N,N,N’,N’-tetrametilendiamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, N-metilmorfolina y N,N,N’,N’,N’-pentametildietilentriamina, a la temperatura de -20 a 20°C en medio etéreo, a la razón molar de halogenuro de isopropil-magnesio con respecto a la 4-yodofenilalanina protegida de 1 a 1,5, para obtener 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida,
en la segunda etapa de reacción, el 4-halogenuro de magnesio se sustituye por éster del ácido bórico a la temperatura de -70 a 0°C y a la razón molar de éster del ácido bórico con respecto a 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida de 1 a 2, el grupo éster borónico resultante se hidroliza posteriormente en un medio ácido acuoso a la temperatura de 0 a 50°C para obtener la 4-boronofenilalanina protegida, y
en la tercera etapa de reacción, la escisión por hidrogenólisis catalítica de los grupos protectores se realiza a la presión de hidrógeno de 0,1 a 10 MPa y a la temperatura de 15 a 120°C, en el medio acuoso de alcohol, en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, por medio de catalizador de Pd en la cantidad del 1 al 150% en peso, basado en la 4-boronofenilalanina protegida, y la mezcla de reacción se precipita mediante bases a pH de 5 a 8 a la temperatura de 0 a 50°C para obtener 4-boronofenilalanina.
Alternativamente, la hidrogenación por transferencia se realiza cuando se usa un donador de hidrógeno en lugar de gas de hidrógeno.
(Punto 3)
El método según el punto 1 ó 2, en el que la base de complejación en la primera etapa de reacción es bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter.
(Punto 4)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que la reacción de sustitución en la primera etapa de reacción se realiza a temperaturas de -5 a 5°C en medio de tetrahidrofurano, a la razón molar de halogenuro de isopropil-magnesio con respecto a 4-yodofenilalanina protegida de 1,2.
(Punto 5)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 4, en el que el éster del ácido bórico usado en la segunda etapa de reacción es éster metílico o etílico y la reacción se realiza a la temperatura de -25 a -15°C.
(Punto 6)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 5, en el que la razón del éster del ácido bórico con respecto a 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida en la segunda etapa de reacción es de 1,5.
(Punto 7)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 6, en el que el medio ácido acuoso en la segunda etapa de reacción es ácido clorhídrico de 3 a 5 M a la temperatura de 5 a 25°C.
(Punto 8)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 7, en el que se realiza la escisión por hidrogenólisis catalítica, en la que el catalizador de Pd es Pd sobre carbono en la cantidad del 1 al 10% en peso, basado en la 4-boronofenilalanina protegida, a la temperatura de 30 a 70°C y a la presión de hidrógeno de 0,5 a 2 MPa.
(Punto 9)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 8, en el que la hidrogenólisis por transferencia en la tercera etapa de reacción se realiza preferiblemente usando Pd sobre sílice (20% de contenido de Pd) en la cantidad del 20 al 50% en peso, con adición de ácido fórmico usando preferiblemente un exceso molar del 7 al 15% a de 50 a 70°C.
(Punto 10)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 9, en el que la desprotección en la tercera etapa de reacción se realiza en medio de reacción de etanol acuoso con un contenido de agua del 20 al 50% en volumen, en presencia de ácido clorhídrico en la cantidad de 0,5 a 3, preferiblemente de 1 a 2, equivalentes molares de HCl, basados en la 4-boronofenilalanina protegida.
(Punto 11)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 10, en el que la precipitación en la tercera etapa de reacción se realiza a un pH de 6 a 7 a la temperatura de 5 a 15°C por medio de NaOH o KOH.
(Punto 12)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 11, en el que a la segunda etapa de reacción le sigue una purificación adicional de la 4-boronofenilalanina producida por medio de extracción con disolventes de éster, particularmente acetato de etilo, y lavado con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y agua y, si es necesario, se purifica adicionalmente con carbón activo, para obtener 4-boronofenilalanina protegida purificada.
(Punto 13)
El método según uno cualquiera de los puntos 1 a 12, en el que dicho método se lleva a cabo con una configuración L de fenilalanina y/o con compuestos de boro enriquecidos con el isótopo 10B.
(Punto 14)
Un 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida de fórmula 2:
[Fórm. quím. 1]
Figure imgf000005_0001
(Punto 15)
Una 4-boronofenilalanina protegida de fórmula 3:
[Fórm. quím. 2]
Figure imgf000006_0001
en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo, R2 es H; Bn es bencilo; R3 es alquilo C1 a C10, fenilo o bencilo.
Efecto de la invención
La secuencia de reacciones descrita, según la invención en su totalidad, proporciona ventajas tecnológicas significativas, tales como funcionamiento en condiciones de reacción suaves, ahorro de reactivos y catalizadores, mínima cantidad de subproductos y una reducción sustancial de la purificación necesaria para obtener un producto con propósitos farmacéuticos. El producto se obtiene con rendimientos altos.
Descripción de las realizaciones
Antes de realizar el método según la invención, es necesario proteger suficientemente los grupos funcionales de la 4-yodofenilalanina, particularmente de manera estérica. El grupo carboxilo se protege como grupo éster bencílico, el grupo amino se protege como un derivado de dibencilo (Bn) o benciloxicarbonilo (Z), tal como se muestra en la fórmula 1 de la 4-yodofenilalanina protegida:
[Fórm. quím. 3]
Figure imgf000006_0002
en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo, R2 es H; Bn es bencilo.
La protección de grupos de aminoácidos por bencilación ya se conoce de antes: M. T. Reetz, Tetrahedron Asymmetry 1990, 1, (6), 375, H. Nakamura et a l, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2000, 73, 231.
Cuando se sustituye el yodo por un grupo MgX en el núcleo de la 4-yodofenilalanina protegida 1, también es necesario seleccionar condiciones ligeramente criogénicas, junto con el uso de un agente de complejación para el halogenuro de isopropil-magnesio (iPrMgX); la reacción produce 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida de fórmula 2, que, como producto intermedio, también forma parte de la invención.
[Fórm. quím. 4]
Figure imgf000007_0001
en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo, R2 es H; Bn es bencilo; X es Cl o Br.
Es necesario que la reacción del reactivo de Grignard 2 con ésteres del ácido bórico se realice a temperaturas lo más preferiblemente inferiores a -10°C. De manera similar al reactivo de Grignard 2 anteriormente mencionado, los ésteres del ácido borónico (boronatos) de la siguiente fórmula 3 tampoco se han descrito:
[Fórm. quím. 5]
Figure imgf000007_0002
en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo, R2 es H; Bn es bencilo; R3 es alquilo C1 a C10, fenilo o bencilo.
Estos compuestos no se aíslan en el método de la invención. Los enlaces éster en el boronato 3 se hidrolizan mediante métodos previamente conocidos, por ejemplo, con ácidos concentrados, tales como HCl, en condiciones de laboratorio.
Después de obtener el ácido borónico 4 (véase el esquema 1 a continuación), los grupos protectores bencilo o benciloxicarbonilo se eliminan del aminoácido, mediante hidrogenación catalítica o hidrogenación por transferencia sobre catalizadores de Pd en condiciones habituales para la catálisis, es decir, a la razón en peso del catalizador con respecto al sustrato en unidades o decenas de porcentaje, en lo que se refiere al sustrato. Se han logrado altos rendimientos de la 4-boronofenilalanina (BPA) 5, mayores del 80%, e incluso una alta pureza.
[Fórm. quím. 6]
Esquema 1
Figure imgf000008_0001
en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo, R2 es H; Bn es bencilo; R3 es alquilo C1 a C10, fenilo o bencilo; X es Cl o Br.
El objeto de la solución según la invención es un método de producción de 4-boronofenilalanina 5 a partir de la 4-yodofenilalanina protegida 1, en el que el grupo funcional carboxilo se protege como éster bencílico y el grupo amino se protege como un derivado de benciloxicarbonilo o preferiblemente de dibencilo, en el que, en la primera etapa de reacción, el yodo se reemplaza por halogenuro de magnesio en la 4-yodofenilalanina protegida 1 por medio de una reacción con halogenuro de isopropil-magnesio estabilizado con una base de complejación, que produce 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida 2.
El halógeno en el halogenuro de isopropil-magnesio es cloro o bromo, preferiblemente cloro. Las bases de complejación son, por ejemplo, bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter, TMEDA (N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina), DABCO (1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), NMM (N-metilmorfolina), N,N,N',N',N'-pentametildietilentriamina, preferiblemente bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter.
La reacción en la primera etapa de reacción se realiza a temperaturas de -20 a 20°C, preferiblemente a de -5 a 5°C, en medio etéreo, preferiblemente en tetrahidrofurano, a las razones molares de iPrMgX con respecto al sustrato de 1 a 1,5, preferiblemente 1,2.
La sustitución del grupo 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida 2 en la segunda etapa de reacción por un grupo borónico, que da como resultado la formación del derivado de éster borónico 3, se realiza con ésteres del ácido bórico con la fórmula B(OR)3, en la que R es un alquilo alifático con de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo o bencilo, preferiblemente metilo o etilo. Las temperaturas usadas son criogénicas, por ejemplo, de -70 a 0°C, preferiblemente de -25 a -15°C. La razón del éster del ácido bórico con respecto al sustrato 2 es de 1 a 2 molar, preferiblemente 1,5.
A la segunda etapa de reacción le sigue la hidrólisis de los grupos éster en la función borónica del compuesto 3, preferiblemente sin aislamiento, que usa preferiblemente ácidos acuosos, preferiblemente ácido clorhídrico, en una concentración de 3 a 5 mol/litro, a temperaturas de 0 a 50°C, preferiblemente de 5 a 25°C. El producto en bruto, 4-boronofenilalanina protegida 4, se extrae habitualmente con disolventes de éster, preferiblemente con acetato de etilo, se purifica mediante lavado con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio y agua. Si es necesario, puede purificarse exhaustivamente, por ejemplo con carbono activo, y después de su concentración produce un producto oleoso, la 4-boronofenilalanina 4 protegida purificada, o dicho de otro modo, éster bencílico de 4-borono-N,N-dibencil-(o benciloxicarbonil)-fenilalanina en rendimientos de hasta el 90% de la teoría.
En la tercera etapa de reacción, los grupos protectores bencilo y benciloxicarbonilo se eliminan de la configuración de aminoácido de la 4-boronofenilalanina protegida 4 obtenida en la segunda etapa de reacción, por medio de hidrogenólisis catalítica o hidrogenólisis por transferencia. Se usan catalizadores que contienen Pd, por ejemplo catalizador de Pearlman, Pd sobre alúmina, preferiblemente Pd/C (Pd sobre carbono activo) o Pd/SiO2 (Pd sobre sílice). El contenido de Pd sobre los portadores es habitualmente del 1-20% en peso. La cantidad del catalizador se determina por la pureza de las materias primas, las velocidades de reacción requeridas y las temperaturas. Generalmente, oscila entre el 1 y el 150% en peso basado en la sustancia hidrogenada, sin embargo, el método de la invención permite preferiblemente el uso de tan sólo el 1-10% en peso y con el tiempo de reacción de tan sólo varias horas. Las temperaturas de desbencilación pueden seleccionarse de desde 15 hasta 120°C, preferiblemente de 30-70°C. La presión de hidrógeno oscila entre 0,1 y 10 MPa, preferiblemente la presión debe ser mayor que la atmosférica, por ejemplo de 0,5 a 2 MPa. El medio de hidrogenólisis consiste en alcoholes, preferiblemente acuosos, con un contenido de agua del 20 al 50% en volumen. El medio usado es ácido con adiciones de ácidos inorgánicos (sulfúrico, fosfórico, preferiblemente clorhídrico), aunque también es posible usar ácidos orgánicos (acético, metanosulfónico, toluenosulfónico, benzoico, trifluoroacético). Los ácidos se usan en la cantidad de 0,5 a 3 equivalentes molares basados en el sustrato, la 4-boronofenilalanina protegida 4, preferiblemente de 1 a 2 equivalentes molares.
Alternativamente, puede usarse hidrogenación por transferencia para la eliminación de los grupos protectores. La hidrogenación por transferencia se realiza con éxito usando donadores de hidrógeno adecuados, preferiblemente ácido fórmico, y se usa Pd sobre sílice como catalizador.
Tras la hidrogenólisis, se prepara el producto en bruto, la 4-boronofenilalanina 5, por precipitación con una base a pH de 5 a 8, preferiblemente de 6 a 7, a la temperatura de 0 a 50°C, preferiblemente de 5 a 15°C, mientras que la base preferida es NaOH o KOH. El producto no tiene que secarse y, preferiblemente, se purifica adicionalmente mediante, por ejemplo, precipitación repetida a partir de clorhidrato.
El método puede usarse tanto para derivados racémicos de la fenilalanina como para la forma D, la forma L y para productos enriquecidos en diversas medidas con el isótopo10B. El método según la invención ofrece altos rendimientos del producto final, el 80% cuando se calcula con respecto al precursor 1, baja laboriosidad del procedimiento y, por tanto, alta eficacia de la producción. La síntesis de los ácidos borónicos 4 se realiza in situ a partir del precursor 1 en condiciones habituales, en un tiempo corto y con alta selectividad, superior al 80%, y después de la hidrogenólisis optimizada da como resultado el producto final, la BPA 5.
Ejemplos
Ejemplo 1: Éster bencílico de 4-borono-N,N-dibencil-L-fenilalanina 4
Se disuelven 685 g (1,146 mol) de éster bencílico de clorhidrato de 4-yodo-N,N-dibencil-L-fenilalanina 1 en 800 ml de diclorometano y se transforman en una base mediante extracción con disolución de hidrogenocarbonato de sodio al 5%. La fase orgánica, después de su concentración, se diluye con 540 ml de THF seco.
Se cargan 750 ml de THF y 260 ml de bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter (1,38 mol) y 690 ml de disolución en THF 2 M de cloruro de isopropil-magnesio en un matraz de 6 litros y se agitan a la temperatura de 10-15°C durante 30 minutos. Luego se enfría la mezcla de reacción hasta 0°C y se añade disolución en THF de éster bencílico de 4-yodo-N,N-dibencil-L-fenilalanina y se agita la mezcla a 0-5°C hasta completarse la reacción basándose en HPLC. Posteriormente, se enfría la mezcla de reacción hasta -20°C y se le añaden a la misma 190 ml de borato de trimetilo (1,72 mol). Durante un periodo de 2 horas, se calienta la mezcla de reacción hasta la temperatura de laboratorio y se agita durante 2 horas adicionales. Se completa la reacción con neutralización con 1400 ml de HCl 4 M. La extracción se realiza con 680 ml de acetato de etilo, se separa la fase orgánica y se lava con 550 ml de disolución de hidrogenocarbonato de sodio al 5% y 2 x 400 ml de agua. Después de la concentración, se obtienen 580 g de éster bencílico de 4-borono-N,N-dibencil-L-fenilalanina en forma de aceite amarillo.
Ejemplo 2: 4-Borono-L-fenilalanina 5, BPA
Se disuelve el concentrado que contiene 100,9 g (0,21 mol) de éster bencílico de 4-borono-N,N-dibencil-L fenilalanina 4 en 280 ml de etanol, se le añaden al mismo 43 ml de agua desmineralizada y 37 ml de HCl al 35% (0,42 mol) y se coloca la disolución en un autoclave. La hidrogenólisis se cataliza mediante Pd/C (10 g, Pd al 5%, agua al 50%) a la presión de hidrógeno de 0,5-1,2 MPa y a temperaturas de hasta 60°C, y se monitoriza la reacción con HPLC. Después de completarse la reacción, se separa el catalizador por filtración y se precipita el filtrado con disolución acuosa al 30% de NaOH a pH de 6-7. Después de enfriar hasta de 0 a 5°C, se retiran por filtración los cristales de BPA, con un rendimiento del 84% de la teoría. La posterior purificación se realiza por precipitación con disolución acuosa al 30% de NaOH a partir de una disolución de clorhidrato. El rendimiento obtenido después de la purificación es del 91% y la pureza por HPLC es del 99,0%, siendo el contenido de L-fenilalanina menor del 1%.
Ejemplo 3:
A una disolución de éster bencílico de 4-borono-N,N-dibencil-L-fenilalanina 4 (4,3 g, 0,009 mol) en 25 ml de etanol se le añaden 1,2 g de catalizador Pd/SiO2 (20% de contenido de Pd, 55% de contenido de agua). Se calienta la mezcla hasta 50-70°C y se añade la disolución de ácido fórmico (4,5 ml) en 20 ml de etanol en el plazo de 15 min. Se agita la mezcla de reacción a 50-70°C durante 3 h y luego se enfría hasta temperatura ambiente. Se retira por filtración el catalizador y, con agitación y manteniendo la temperatura a 5-15°C, se neutraliza la disolución resultante hasta pH = 6-7 con hidróxido de sodio. Después de enfriar hasta de 0 a 5°C, se retiran por filtración los cristales de BPA, siendo el rendimiento el 80% de la teoría.
Aplicabilidad industrial
La invención se refiere a un nuevo método de producción de 4-boronofenilalanina, particularmente el producto con el isótopo 10B y con la configuración de L-fenilalanina, usado en la terapia por captura neutrónica de boro (BNCT) para tratar tumores.
La nueva síntesis de la 4-boronofenilalanina descrita, que usa la reacción de Grignard en combinación con protección con bencilo de los grupos funcionales y procedimientos optimizados para eliminar los grupos protectores, es económicamente más ventajoso, menos laborioso y proporciona altos rendimientos. La secuencia de reacciones descrita, según la invención en su totalidad, proporciona ventajas tecnológicas significativas, tales como funcionamiento en condiciones de reacción suaves, ahorro de reactivos y catalizadores y mínima cantidad de subproductos. El rendimiento aislado global oscila entre el 70 y el 80% y la pureza (99% por HPLC) es adecuada para uso farmacéutico.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    Método para la producción de 4-boronofenilalanina a partir de 4-yodofenilalanina, caracterizado porque en la primera etapa de reacción, el grupo funcional carboxilo de 4-yodofenilalanina se protege como éster bencílico y el grupo amino de 4-yodofenilalanina se protege como derivado de dibencilo o benciloxicarbonilo para producir una 4-yodofenilalanina protegida de la siguiente fórmula 1:
    Figure imgf000011_0001
    en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo y R2 es H; Bn es bencilo,
    y luego se sustituye el yodo en la 4-yodofenilalanina protegida resultante con halogenuro de magnesio por medio de una reacción con halogenuro de isopropil-magnesio estabilizado con una base de complejación para obtener 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida de la siguiente fórmula 2:
    Figure imgf000011_0002
    en la que R1 y R2 son los mismos que en la fórmula 1; y X es Cl o Br;
    en la segunda etapa de reacción, el 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida obtenida en la primera etapa de reacción se sustituye por éster del ácido bórico de la fórmula general B(OR3)3, para producir un compuesto de la siguiente fórmula 3:
    Figure imgf000011_0003
    en la que R1 y R2 son los mismos que en la fórmula 1; y R3 es alquilo alifático con el número de átomos de carbono de desde 1 hasta 10, fenilo o bencilo;
    y el grupo éster borónico resultante se hidroliza para obtener 4-boronofenilalanina protegida de la siguiente fórmula 4:
    Figure imgf000011_0004
    en la que R1 y R2 son los mismos que en la fórmula 1;
    y en la tercera etapa de reacción, la 4-boronofenilalanina protegida obtenida en la segunda etapa de reacción se desprotege mediante hidrogenólisis catalítica o hidrogenólisis por transferencia con catalizador de Pd y luego se precipita la mezcla de reacción con bases para obtener 4-boronofenilalanina de la fórmula 5:
    Figure imgf000012_0001
  2. 2. Método según la reivindicación 1, en el que
    en la primera etapa de reacción, la 4-yodofenilalanina protegida reacciona con halogenuro de isopropilmagnesio estabilizado con una base de complejación, en el que el halogenuro es cloruro o bromuro, y la base de complejación se selecciona del grupo que consiste en bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter, N,N,N’,N’-tetrametilendiamina, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, N-metilmorfolina y N,N,N’,N’,N’-pentametildietilentriamina, a la temperatura de -20 a 20°C en medio etéreo, a la razón molar de halogenuro de isopropil-magnesio con respecto a la 4-yodofenilalanina protegida de 1 a 1,5, para obtener 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida,
    en la segunda etapa de reacción, el 4-halogenuro de magnesio se sustituye por éster del ácido bórico a la temperatura de -70 a 0°C y a la razón molar de éster del ácido bórico con respecto a 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida de 1 a 2, el grupo éster borónico resultante se hidroliza posteriormente en un medio ácido acuoso a la temperatura de 0 a 50°C para obtener la 4-boronofenilalanina protegida, y en la tercera etapa de reacción, la escisión por hidrogenólisis catalítica de los grupos protectores se realiza a la presión de hidrógeno de 0,1 a 10 MPa y a la temperatura de 15 a 120°C, en el medio acuoso de alcohol, en presencia de un ácido orgánico o inorgánico, por medio de catalizador de Pd en la cantidad del 1 al 150% en peso, basado en la 4-boronofenilalanina protegida, y la mezcla de reacción se precipita mediante bases a pH de 5 a 8 a la temperatura de 0 a 50°C para obtener 4-boronofenilalanina.
  3. 3. Método según la reivindicación 1 ó 2, en el que la base de complejación en la primera etapa de reacción es bis[2-(N,N-dimetilamino)etil] éter.
  4. 4. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción de sustitución en la primera etapa de reacción se realiza a temperaturas de -5 a 5°C en medio de tetrahidrofurano, a la razón molar de halogenuro de isopropil-magnesio con respecto a 4-yodofenilalanina protegida de 1,2.
  5. 5. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el éster del ácido bórico usado en la segunda etapa de reacción es éster metílico o etílico y la reacción se realiza a la temperatura de -25 a -15°C.
  6. 6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que la razón del éster del ácido bórico con respecto a 4-halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida en la segunda etapa de reacción es de 1,5.
  7. 7. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el medio ácido acuoso en la segunda etapa de reacción es ácido clorhídrico de 3 a 5 M a la temperatura de 5 a 25°C.
  8. 8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que se realiza la escisión por hidrogenólisis catalítica, en el que el catalizador de Pd es Pd sobre carbono en la cantidad del 1 al 10% en peso, basado en la 4-boronofenilalanina protegida, a la temperatura de 30 a 70°C y a la presión de hidrógeno de 0,5 a 2 MPa.
  9. 9. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la hidrogenólisis por transferencia en la tercera etapa de reacción se realiza preferiblemente usando Pd sobre sílice (20% de contenido de Pd) en la cantidad del 20 al 50% en peso, con adición de ácido fórmico usando preferiblemente un exceso molar del 7 al 15% a de 50 a 70°C.10
  10. 10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la desprotección en la tercera etapa de reacción se realiza en medio de reacción de etanol acuoso con un contenido de agua del 20 al 50% en volumen, en presencia de ácido clorhídrico en la cantidad de 0,5 a 3, preferiblemente de 1 a 2, equivalentes molares de HCl, basados en la 4-boronofenilalanina protegida.
  11. 11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que la precipitación en la tercera etapa de reacción se realiza a un pH de 6 a 7 a la temperatura de 5 a 15°C por medio de NaOH o KOH.
  12. 12. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que a la segunda etapa de reacción le sigue una purificación adicional de la 4-boronofenilalanina producida por medio de extracción con disolventes de éster, particularmente acetato de etilo, y lavado con disolución de hidrogenocarbonato de sodio y agua y, si es necesario, se purifica adicionalmente con carbón activo, para obtener 4-boronofenilalanina protegida purificada.
  13. 13. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicho método se lleva a cabo con una configuración L de fenilalanina y/o con compuestos de boro enriquecidos con el isótopo 10B.
  14. 14. 4-Halogenuro de magnesio de la fenilalanina protegida de fórmula 2:
    [Fórm. quím. 1]
    Figure imgf000013_0001
    en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo, R2 es H; Bn es bencilo; X es Cl o Br.
  15. 15. 4-Boronofenilalanina protegida de fórmula 3:
    [Fórm. quím. 2]
    Figure imgf000013_0002
    en la que R1 y R2 son bencilo, o R1 es benciloxicarbonilo, R2 es H; Bn es bencilo; R3 es alquilo C1 a C10, fenilo o bencilo.
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