ES2929309T3

ES2929309T3 - Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2

Info

Publication number: ES2929309T3
Application number: ES18725497T
Authority: ES
Inventors: Christoph Boss; Olivier Corminboeuf; Heinz Fretz; Isabelle Lyothier; Davide Pozzi; Sylvia Richard-Bildstein; Herv Siendt; Thierry Sifferlen
Original assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Idorsia Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2017-05-18
Filing date: 2018-05-17
Publication date: 2022-11-28
Anticipated expiration: 2038-05-17
Also published as: KR20200007048A; KR102612649B1; JP7093791B2; JP2020520357A; TW201900179A; WO2018210987A1; CN110621671A; EP3625227A1; AR111807A1; US11325899B2; CA3063632A1; US20210115031A1; EP3625227B1

Abstract

La presente invención se relaciona con benzofurano y derivados de benzotiofeno de fórmula (I) Fórmula (I) donde (R1)n, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y Ar1 son como se describe en la descripción y su uso en el tratamiento de cáncer mediante la modulación de una respuesta inmunitaria que comprende una reactivación del sistema inmunitario en el tumor. La invención se refiere además a nuevos derivados de benzofurano y benzotiofeno de fórmula (II) y su uso como productos farmacéuticos, a su preparación, a sus sales farmacéuticamente aceptables y a su uso como productos farmacéuticos, a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), y en especial a su uso como moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de prostaglandina 2. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2

La presente invención se refiere a novedosos derivados de benzofurano y benzotiofeno de fórmula (II) y a su uso como productos farmacéuticos. La invención también se refiere a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (II) y su uso como moduladores de los receptores PGE2 EP2 (alias PTGER2, alias receptor PGE2 subtipo EP2) y/o EP4 (alias PTGER4, alias EP4R, alias receptor PGE2 subtipo EP4). Los compuestos de fórmula (II) pueden usarse especialmente como agentes únicos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia, en la prevención/profilaxis o el tratamiento de cáncer; en particular la prevención/profilaxis o el tratamiento de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cáncer gastrointestinal; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; y neuroblastoma.

La prostaglandina E2 (PGE2) es un lípido bioactivo que puede provocar una amplia gama de efectos biológicos asociados con la inflamación y el cáncer. PGE2 pertenece a la familia de lípidos prostanoides. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante de la tasa en la síntesis de mediadores biológicos denominados prostanoides, que consisten en prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2a, prostaciclina PGI2 y tromboxano TXA2. Los prostanoides funcionan a través de la activación de siete receptores acoplados a proteína G de transmembrana (GPCR, conforme a sus siglas en inglés); en particular, EP1, EP2, EP3 y EP4 son receptores para PGE2. La activación tanto de EP2 como de EP4 por PGE2 estimula la adenilato ciclasa, lo que resulta en la elevación de los niveles citoplásmicos de cAMP (adenosina monofosfato cíclico) para iniciar múltiples eventos corriente descendente a través de su prototipo de proteína quinasa A. Además, PGE2 también puede señalizar a través de PI3K/AKT y la señalización Ras -MAPK/ERK.

El cáncer figura entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Los tumores se componen de células cancerosas malignas que proliferan en forma anormal, pero también, de un microentorno funcionalmente favorable. Este microentorno tumoral está compuesto por una serie compleja de células, componentes de matriz extracelular y moléculas de señalización, y se establece mediante la comunicación alterada entre las células estromales y tumorales. A medida que los tumores se expanden en tamaño, provocan la producción de diversos factores que pueden ayudar al crecimiento del tumor, como factores angiogénicos (que promueven el crecimiento interno de los vasos sanguíneos) o que pueden ayudar a evadir el ataque de la respuesta inmunitaria del huésped. PGE2 es uno de dichos factores inmunomoduladores producido en tumores.

Está bien establecido que COX2, principalmente a través de PGE2, promueve el crecimiento general de los tumores, y se regula positivamente y se correlaciona con el resultado clínico en un alto porcentaje de cánceres comunes, especialmente, cáncer colorrectal, gástrico, esofágico, pancreático, mamario y ovárico. Los altos niveles de expresión de COX-2 y PGE2 están asociados con la transformación neoplásica, el crecimiento celular, la angiogénesis, la invasividad, la metástasis y la evasión inmunitaria.

El hallazgo de que COX2 está sobreexpresada y desempeña un papel importante en la carcinogénesis en cáncer gastrointestinal (GI), que incluye, entre otros, cáncer de esófago, gástrico y colorrectal, ha llevado al hecho de que los inhibidores COX (Coxibs), que incluyen Celecoxib, y otros fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE), que incluyen la aspirina, se encuentran entre los agentes quimiopreventivos contra el cáncer más estudiados actualmente en desarrollo (para una revisión, véase, por ejemplo, las referencias de Wang R. et al, Curr Pharm Des. 2013; 19(1): 115-25; Garcia Rodriguez LA et al, Recent Results Cancer Res. 2013; 191: 67-93, Sahin IH et al, Cancer Lett. 2014 Apr 10; 345 (2): 249-57; Drew DA et al, Nat Rev Cancer 2016, 16:173; Brotons C et al, Am J Cardiovasc Drugs. 2015 Apr; 15 (2): 113).

Además de COX2 y PGE2, también los receptores EP, especialmente EP2 y EP4, se sobreexpresan de manera aberrante en múltiples tipos de cánceres, especialmente en cáncer gastrointestinal (GI) y cáncer de páncreas. Adicionalmente, la sobreexpresión de PGE2 y/o EP2 y/o EP4 se correlaciona con la progresión de enfermedades en algunos tipos de cáncer, como el carcinoma de células escamosas esofágico (Kuo KT et al, Ann Surg Onc 2009; 16 (2), 352-60); carcinoma de células escamosas del pulmón (Alaa M et al., Int J Oncol 2009, 34 (3); 805-12); cáncer de próstata (Miyata Y et al, Urology 2013, 81 (1): 136-42); Badawi AF y Badr MZ Int J Cancer. 2003, 103 (1): 84 - 90); carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Gallo O et al., Hum Pathol. 2002, 33 (7): 708-14).

De acuerdo con los estudios realizados con Coxibs, en ratones, el noqueo de o bien COX1, COX2, la prostaglandina E sintasa microsomal 1 (mPTGES1), EP2 o EP4 produjo una incidencia y progresión tumorales reducidas en diferentes modelos tumorales. Por el contrario, la sobreexpresión de COX2 o mPTGES1 en ratones transgénicos produjo un aumento en la incidencia tumoral y la carga tumoral (para revisión, véase Nakanishi M. y Rosenberg DW, Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123-137; Fischer SM et al. 2011 Nov; 4 (11): 1728 - 35; Fulton AM et al. Cancer Res 2006; 66 (20); 9794 - 97).

Varios estudios farmacológicos para inhibir el crecimiento y la progresión del tumor usando antagonistas del receptor EP o inhibidores de la COX2 en diferentes modelos de tumores se han llevado a cabo en ratones. Entre otros, los antagonistas de EP y/o inhibidores de COX2 redujeron el crecimiento tumoral y la metástasis en modelos experimentales de cáncer colorrectal (por ejemplo, Yang L et al Cáncer Res 2006, 66 (19), 9665-9672; Pozzi A. et al JBC 279 (28); 29797-29804), carcinomas de pulmón (Sharma S et al Cancer Res 200565 (12), 5211-5220), cáncer gastrointestinal (Oshima H et al Gastroenterology 2011, 140 (2); 596-607; Fu SL et al, World J Gastroenterol 2004, 10 (13); 1971-1974), cáncer de mama (Kundu N et al, Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X et al., OncoImmunology 2013; Xin X et al. 2012, 1-14; Markosyan N y col .; Breast Cancer Res 2013, 15: R75), cáncer de próstata (Xu S et al., Cell Biochem Biophys 2014, Terada et al., Cancer Res 70 (4) 2010; 1606-1615), cáncer de páncreas (Al-Wadei HA et al., PLOS One 2012, 7 (8): e43376; Funahashi H et al., Cancer Res 2007, 67 (15): 7068-71). Los inhibidores de COX2 se aprobaron para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar (FAP, conforme a sus siglas en inglés), que es un síndrome hereditario de predisposición para el cáncer colorrectal, pero luego fueron retirados debido a los efectos secundarios cardiovasculares.

Mecánicamente, la señalización de PGE2 está principalmente involucrada en la diafonía entre el tumor y las células del estroma, de modo de crear un microentorno que es favorable para el crecimiento del tumor. En particular, la señalización de PGE2 a través de EP2 y EP4 puede, por ejemplo, (i) suprimir la citotoxicidad y la producción de citoquinas de linfocitos citolíticos naturales, (ii) sesgar la polarización de macrófagos asociados a tumores hacia macrófagos M2 promotores de tumores (véase, por ejemplo, Nakanishi Y et al. al Carcinogenesis 2011, 32: 1333-39), (iii) regular la activación, la expansión y la función efectora tanto de Tregs (células T reguladoras) como de MDSC (células supresoras derivadas de mieloide, conforme a sus siglas en inglés), que son células inmunosupresoras potentes que se acumulan en los tumores tanto en pacientes como en modelos animales experimentales (véase, por ejemplo, Sharma S et al., Cancer Res 2005, 5 (12): 5211 - 20; Sinha P et al Cancer Res 2007, 67 (9), 4507 - 4513; Obermajer N et al, Blood 2011, 118 (20): 5498 - 5505); (iv) regular en forma descendente la expresión de IFN-y, TNF-a, IL-12 e IL-2 en células inmunitarias como linfocitos citolíticos naturales, células T, células dendríticas y macrófagos, lo que afecta la capacidad de estas células inmunitarias para inducir la apoptosis de células tumorales y la restricción de la tumorigénesis (véase, por ejemplo, Bao YS et al., Int Immunopharmacol. 2011; 11 (10): 1599-605; Kim JG y Hahn YS, Immunol Invest. 2000; 29 (3): 257-69; Demeuere CE et al. al, Eur J Immunol. 1997; 27 (12): 3526 - 31; Mitsuhashi M et al., J Leukoc Biol. 2004; 76 (2): 322 - 32; Pockaj BA et al., Ann Surg Oncol. 2004; 11 ( 3): 328-39; (v) suprimir la activación, la respuesta de IL-2, la expansión y la citotoxicidad de las células T, de modo de contribuir a la inmunosupresión local (véase, por ejemplo, Specht C et al., Int J Cancer 200191: 705-712); (vi) inhibir la maduración de las células dendríticas, su capacidad para presentar antígenos y producir IL-12, lo que resulta en la activación abortiva de las células T citotóxicas (véase, por ejemplo, Ahmadi M et al., Cancer Res 2008, 68 (18): 7250-9; Stolina M et al., J Immunol 2000, 164: 361 - 70); (vii) regular la angiogénesis tumoral (formación de nuevos vasos sanguíneos para el suministro de nutrientes y oxígeno) al mejorar la motilidad y supervivencia de las células endoteliales y al aumentar la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular, conforme a sus siglas en inglés) (ver, por ejemplo, Zhang Y y Daaka Y, Blood 2011; 118 (19): 5355-64; Jain S et al., Cancer Res. 2008; 68 (19): 7750 - 9; Wang y Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46: 912-923; (viii) mejorar la supervivencia de las células tumorales (a través de la señalización de PI3K/AKT y MAPK). Para una revisión, véase, por ejemplo, Kalinski P, J Immunol 2012, 188 (1), 21-28; Obermajer N et al, Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A et al, carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D y Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG et al Trends Immunol 2002, 22, 144-150).

Se ha demostrado que los coxibs hacen que las células tumorales sean más sensibles a la radiación y la quimioterapia, y se encuentran en curso o se han llevado a cabo varios ensayos clínicos que combinan Coxib con radioterapia y/o quimioterapia (para una revisión, véase, por ejemplo, Ghosh N et al, Pharmacol Rep. 2010 Mar-Apr;62(2):233-44; Davis TW et al, Am J Clin Oncol. 2003, 26(4):S58-61; ver, además, Higgins JP et al, Cancer Biol Ther 2009, 8:1440-49).

Además, hay alguna evidencia de efectos aditivos y/o sinergia entre Coxibs y los inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (véase, por ejemplo, Zhang X et al., Clin Cancer Res. 2005, 11 (17): 6261-9; Yamaguchi ⁿH et al., J Gastrointest Oncol. 2014, 5 (1): 57-66); y con inhibidores de la aromatasa (ver, por ejemplo, Generali D et al, Br J Cancer. 2014; 111 (1): 46-54; Lustberg MB et al, Clin Breast Cancer. 2011 Aug; 11 (4): 221-7; Falandry C et al, Breast Cancer Res Treat. 2009 Aug; 116 (3): 501-8); Chow LW et al., J Steroid Biochem Mol Biol.

2008, 111 (1-2): 13-7).

Asimismo, se han observado efectos aditivos/sinérgicos en diferentes modelos de tumores de ratón cuando se combinó Aspirina (un inhibidor de COX1/2) con un anticuerpo anti-VEGF (Motz GT y otros, Nat Med 201420 (6): 607), y esta combinación está actualmente en investigación en ensayos clínicos (NCT02659384).

Recientemente, se ha demostrado que, si se combinan, diferentes enfoques inmunoterapéuticos pueden tener una mayor eficacia antitumoral. Debido a las propiedades inmunomoduladoras de PGE2, los Coxibs por lo tanto también se han usado en combinación con diferentes enfoques inmunoterapéuticos. En particular, se pudieron observar efectos aditivos o incluso sinérgicos cuando se combinaron Coxib con la vacunación con células dendríticas en un modelo de glioma de rata y en un modelo de mesotelioma o melanoma de ratón (Zhang H et al., Oncol Res. 2013; 20 (10): 447 55; Veltman JD et al., BMC Cancer. 2010; 10: 464; Toomey D et al, Vaccine. 200825 de junio; 26 (27-28): 3540-9); con factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en tumores cerebrales de ratón (Eberstál S et al., Int J Cancer. 2014 Jun. 1; 134 (11): 2748-53); con interferón gamma (IFN-y) en tumores cerebrales (Eberstál S et al., Cancer Immunol Immunother., 2012, 61 (8): 1191-9); con vacunación de células dendríticas o con GM-CSF en un modelo de cáncer de mama de ratón (Hahn T et al, Int J Cancer. 2006, 118 (9): 2220 - 31) y con la terapia de interferón beta (IFN-p) adenoviral en un modelo de mesotelioma de ratón (DeLong P et al, Cancer Res. 2003 Nov 15; 63 (22): 7845-52). En esta línea, también se pueden contemplar efectos aditivos o incluso sinérgicos de los antagonistas de Coxib y/o EP2 y/o EP4 con agentes que actúan sobre la proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) tales como anticuerpos anti-CTLA-4, anticuerpos anti-TIM-3, anticuerpos anti-Lag-3, anticuerpos anti-TIGIT o, en particular, con agentes que actúan sobre la proteína 1 de la muerte celular programada (PD1), tales como anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 (ligando de muerte celular programada 1) (Yongkui Li et al. Oncoimmunology 2016, 5 (2): e1074374; Zelenay S et al., Cell 2015, 162; 1-14; WO 2013/090552, que indica un efecto de sinergia del bloqueo doble de EP2 y EP4 en combinación con agentes que actúan sobre PD1).

La adenosina es otro factor endógeno con propiedades antiinflamatorias que se genera a través de la actividad de las ectonucleotidasas, CD39 y CD73, expresadas en diversos tipos de células, incluidas las células T reguladoras (Treg) (Mandapathil M et al., J Biol Chem. 2010; 285 (10): 7176-86). Las células inmunitarias también responden a la adenosina, porque portan receptores para ADO (adenosina), que son principalmente del tipo A2a/A2b (Hoskin DW, et al., Int J Oncol 2008, 32: 527-535). La señalización a través de los receptores de adenosina y los receptores EP2/EP4 converge en la adenilil ciclasa citoplasmática, lo que conduce a la regulación ascendente de cAMP. Se demostró que Adenosina y PGE2 cooperan en la supresión de respuestas inmunitarias mediadas por células T reguladoras (Mandapathil M et al., J Biol Chem. 2010; 285 (36): 27571-80; Caiazzo E et al., Biochem Pharmacol., 2016; 112: 72 -81).

Por lo tanto, los presentes antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles, solos, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia; en particular en combinación con quimioterapia, radioterapia, inhibidores de EGFR, inhibidores de la aromatasa, fármacos antiangiogénicos, inhibidores de adenosina, inmunoterapia tal como, especialmente, el bloqueo de PD1 y/o PDL1 u otras terapias dirigidas; para la prevención y profilaxis o el tratamiento de cáncer, en particular, para la prevención y profilaxis o el tratamiento de cáncer de piel, incluido el melanoma, que incluye melanoma metastásico; cáncer de pulmón, que incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga que incluye cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales que incluyen carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cáncer gastrointestinal que incluye cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata, que incluye cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales que incluyen metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama, incluido el carcinoma de mama triple negativo; tumores orales, tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia de células T en adultos; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma tiroideo, que incluye carcinoma tiroideo papilar; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma que incluye linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos por virus.

Además, los antagonistas de EP2 y/o EP4 selectivos o duales pueden ser útiles en varias otras enfermedades o trastornos que responden, por ejemplo, al tratamiento con inhibidores de COX2, con la ventaja de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 no deberían tener los potenciales efectos secundarios cardiovasculares observados con inhibidores de COX2, que se deben principalmente a la interferencia con la síntesis de PGI2 y TXA2 (véase, por ejemplo, Boyd MJ et al., Biochemical and Medical Chemistry letters 21, 484, 2011). Por ejemplo, el bloqueo de la producción de prostaglandinas por los inhibidores de la COX es el tratamiento de elección para el dolor, que incluye especialmente el dolor inflamatorio y dolor menstrual. Por lo tanto, los antagonistas EP2 y/o EP4 y/o EP2/EP4 duales pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, especialmente, el dolor inflamatorio. La evidencia de ratones de noqueo de EP2 sugiere que los antagonistas de EP2 pueden usarse para el tratamiento de la hiperalgesia inflamatoria (Reinold H et al., J Clin Invest 2005, 115 (3): 673-9). Además, los antagonistas de EP4 tienen efecto beneficioso in vivo en modelos de dolor inflamatorio (por ejemplo, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett 2010), Boyd MJ et al., Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q y col Br J Phramacol 2010, Nakao K et al., J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug; 322 (2): 686-94). La administración de una EP2 en combinación con un antagonista de EP4 mostró una inhibición significativa pero parcial de la inflamación articular en el modelo de artritis inducida por colágeno en el ratón (Honda T et al J Exp Med 2006, 203 (2): 325-35).

Los antagonistas EP2 y/o EP2/EP4 duales pueden ser útiles para disminuir la fertilidad femenina; es decir, se ha demostrado que previenen el embarazo si se usan como anticonceptivos en macacos (Peluffo MC et al., Hum Reprod 2014). Los ratones de noqueo EP2 tienen una fertilidad disminuida, tamaños de camadas más pequeños y una expansión de cúmulos reducida (Matsumoto et al., Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki et al., PNAS 1999, 96 (18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103 (11): 1539 - 45; Kennedy CR et al., Nat Med 19995 (2): 217 - 20).

También existe la justificación de que los antagonistas EP2 y/o EP4 pueden ser útiles para prevenir o tratar la endometriosis: por ejemplo, EP2, EP3 y EP4 y COX2 están sobreexpresadas en líneas celulares y tejidos de endometriosis (por ejemplo, Santulli P. et al. J. Clin Endocrinol Metab 2014, 99 (3): 881 - 90); se demostró que el tratamiento con antagonistas inhibe la adhesión de células endometriales in vitro (Lee J et al., Biol Reprod 2013, 88 (3): 77; Lee J et al. Fertil Steril 201, 93 (8): 2498-506); Se ha demostrado que los inhibidores de COX²reducen las lesiones endométricas en ratones a través de EP2 (Chuang PC et al., Am J Pathol 2010, 176 (2): 850-60); y se ha demostrado que el tratamiento con antagonistas induce la apoptosis de células endométricas in vitro (Banu ^sK et al., MO1 endocrinol 2009, 23 (8) 1291-305).

Los antagonistas EP2/EP4 duales, o la combinación de un antagonista selectivo de EP2 con un antagonista selectivo de EP4, pueden ser de uso potencial para trastornos autoinmunitarios; por ejemplo, se ha demostrado que son efectivos en el modelo de ratón para la esclerosis múltiple (MS, conforme a sus siglas en inglés) (Esaki Yet al PNAS 2010, 107(27):12233-8; Schiffmann S et al, Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35; ver, además, Kofler DM et al J Clin Invest 2014, 124(6):2513-22). La activación de la señalización EP2/EP4 en células in vitro (Kojima F et al. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89: 26-33) ligó antagonistas de EP2 y/o EP4 duales o selectivos al tratamiento de la artritis reumatoide. Además, se han notificado niveles elevados de PGE (2) en fluido sinovial y cartílago de pacientes con artrosis (OA), y se ha demostrado que PGE2 estimula la degradación de la matriz en condrocitos de artrosis a través del receptor EP4 (Attur M et al, J Immunol. 2008; 181 (7): 5082-8).

La sobreexpresión de EP4 se asocia con una reacción inflamatoria mejorada en placas ateroescleróticas de pacientes (Cipollone F et al., Artherioscler Thromb Vasc Biol 2005, 25 (9); 1925-31), por lo que el uso de antagonistas de EP4 y/o antagonistas EP2/EP4 duales puede ser indicado para estabilización de la placa y la prevención/profilaxis de síndromes isquémicos agudos. Además, la deficiencia de EP4 suprime la ateroesclerosis temprana, al comprometer la supervivencia de macrófagos (Babaev VR et al., Cell Metab. 2008 Dec; 8 (6): 492-501)

Los antagonistas EP2 y/o EP2/EP4 duales también pueden ser útiles en el tratamiento de la neumonía: la administración intrapulmonar de células apoptóticas demostró que PGE(2), a través de EP2, da cuenta del deterioro posterior del reclutamiento pulmonar de leucocitos y del aclaramiento de Streptococcus pneumoniae, así como la generación mejorada de IL-10 in vivo (Medeiros AI et al J Exp Med 2009206 (1): 61-8).

Los antagonistas de EP2 y/o EP2/EP4 duales pueden ser útiles además para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (para una revisión, véase la referencia de Cimino PJ et al., Curr Med Chem. 2008; 15 (19): 1863 9). El receptor EP2 acelera la progresión de la inflamación en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica (ALS, conforme a sus siglas en inglés) (Liang X et al., Ann Neurol 2008, 64 (3): 304-14); se ha demostrado que los inhibidores de COX2 son neuroprotectores en modelos de roedores de accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson y ALS (para una revisión véase la referencia de Liang X et al. Mol Neurosci 2007, 33 (1): 94-9), se observó neurotoxicidad disminuida en ratones de noqueo EP2 tratados con toxina parkinsoniana (Jin J et al., J Neuroinflammation 2007, 4: 2), PGE2 a través de EP2 agrava la neurodegeneración en células de rata cultivadas (Takadera T et al., Life Sci 2006, 78 (16): 1878-83); se observó una carga de amiloide reducida en el modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer, si se cruzaba con ratones de noqueo EP2 (Liang X et al. J. Neurosci 2005, 25 (44): 10180-7; Keene CD et al., Am J Pathol. 2010, 177 (1): 346 -54). Los ratones EP2 nulos (nuil) están protegidos contra el daño neuronal dependiente de CD14/ mediado por la inmunidad innata en la enfermedad neurodegenerativa (Shie FS et al. Glia 2005, 52 (1): 70-7); la PGE2 a través de EP2 aumenta la expresión de la proteína precursora de amiloide (APP, conforme a sus siglas en inglés) en células microgliales de rata cultivadas (Pooler AM et al Neurosci. Lett. 2004, 362 (2): 127-30). El antagonista de EP2 limita el daño oxidativo de la activación de la inmunidad innata (inyección intracraneal de LPS) en el cerebro, y podría usarse para la demencia asociada con HIV o Alzheimer (Montine TJ et al., J Neurochem 2002, 83 (2): 463-70). En un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer, la función cognitiva pudo mejorarse mediante la inhibición genética y farmacológica de EP4 (Hoshino T et al., J Neurochem 2012, 120 (5): 795 805).

Los antagonistas EP2 y/o EP2/EP4 duales también pueden ser útiles para tratar la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ADPKD, conforme a sus siglas en inglés): la PGE2 a través de EP2 induce la cistogénesis de las células epiteliales renales humanas; y se encontró que EP2 se sobreexpresaba en muestras de pacientes (Elberg G et al., Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293 (5): F1622-32).

Los antagonistas EP4 y/o EP2/EP4 duales también pueden ser útiles para tratar la osteoporosis: PGE2 estimula la resorción ósea principalmente a través de EP4 y parcialmente a través de EP2 (Suzawa T et al, Endocrinology. 2000 Apr; 141 (4): 1554-9), los ratones de noqueo EP4 muestran resorción ósea alterada (Miyaura C et al., J Biol Chem 2000, 275 (26): 19819-23), y un antagonista de EP4 mostró inhibición parcial de osteoclastogénesis estimulada por PGE(2) y resorción ósea osteoclástica (Tomita M et al. , Bone. 2002 Jan; 30 (1): 159 - 63).

El documento WO 2008/152093 describe moduladores del receptor EP2 selectivos que comprenden un anillo indol unido al resto de la molécula en la posición 3, y un resto pirimidina que, sin embargo, no está sustituido con un sustituyente aromático directamente unido. El documento WO 2006/044732 describe compuestos de pirimidina que son moduladores de PGD2 que se reivindican como útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades alérgicas; sin embargo, por ejemplo, se ha probado que el compuesto ejemplificado CAS 1001913-77-4 es inactivo tanto en el receptor EP2 como en el receptor EP4 en el ensayo in vitro expuesto en la parte experimental a continuación. El documento WO 2008/006583 describe derivados de pirimidina que son inhibidores de ALK-5. Los documentos WO 2006/044732 y WO 2008/039882 describen ciertos derivados de pirimidina como antagonistas del receptor de protaglandina D2. Los derivados de pirimidin-2-ilo se describen en WO 2013/020945, WO 2012/127032, WO 2011/144742, WO 2011/022348, WO 2009/105220, Bioorg. Med. Chem 2011,21 (13) 4108-4114 y Bioorg. Med. Chem 2011, 21 (1) 66-75. Se describen compuestos adicionales que se reivindican activos como agentes anticancerosos en los documentos WO 2006/128129, WO 2008/008059 y en Bioorg. Med. Chem 2013, 21 (2), 540-546. Los documentos WO 2013/163190, WO 2015/058067 y WO 2015/058031 describen ciertos inhibidores de ADN-PK que interactúan con procesos de reparación de ADN. Se cree que los compuestos divulgados son útiles para sensibilizar células cancerosas modulando directamente la proliferación de células cancerosas, y para mejorar la eficacia tanto de la quimioterapia como de la radioterapia contra el cáncer.

La presente invención proporciona nuevos derivados de benzofurano y benzotiofeno de fórmula (II) que son moduladores de los receptores de prostaglandina 2 EP2 y/o EP4. Ciertos compuestos de la presente invención son antagonistas duales tanto del receptor EP2 como del receptor EP4. Los presentes compuestos pueden, por lo tanto, ser útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4, tales como, especialmente, cáncer, donde un aspecto particular es el tratamiento del cáncer mediante la modulación de una respuesta inmunitaria que comprende una reactivación del sistema inmunitario en el tumor; así como del dolor, que incluye dolor especialmente inflamatorio y dolor menstrual; endometriosis; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroescleróticos; neumonía; enfermedades neurodegenerativas que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular; enfermedad de Parkinson, demencia asociada con HIV y enfermedad de Alzheimer; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; y para controlar la fertilidad femenina.

1) Se divulgan compuestos de fórmula (I):

Fórmula (I)

para el uso en el tratamiento de cáncer, donde dicho cáncer es tratado mediante la modulación de una respuesta inmunitaria que comprende una reactivación del sistema inmunitario en el tumor;

donde dicho cáncer es notablemente un cáncer seleccionado de melanoma, que incluye melanoma metastásico; cáncer de pulmón, que incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga, que incluye cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales que incluyen carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cáncer gastrointestinal que incluye cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales que incluyen metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama, incluido el carcinoma de mama triple negativo; tumores orales, tumores nasofaríngeos; cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia de células T del adulto; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma tiroideo, que incluye carcinoma tiroideo papilar; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma, que incluye linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos por virus (especialmente, tales tipos de cáncer se seleccionan de melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, carcinomas renales, cáncer gastrointestinal, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino y neuroblastoma);

donde dicho compuesto se usa opcionalmente en combinación con uno o más agentes para la quimioterapia y/o radioterapia, y/o terapia dirigida;

donde, en compuestos de la fórmula (I):

el fragmento

está sustituido con R2, donde R2 representa hidrógeno, (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo), halógeno (especialmente cloro, bromo), o ciano; y

está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento es, además de R2, no sustituido, o sustituido con uno, dos o tres R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan de manera independiente de (C1-3)alquilo (especialmente metilo), (C1-3)alcoxi (especialmente metoxi), halógeno (especialmente flúor, o cloro), (C1-3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo), (C1-3)fluoroalcoxi (especialmente trifluorometoxi), o ciano; (a fin de evitar cualquier duda: los sustituyentes (R1)n son además del sustituyente R2 como se define anteriormente);

X representa S u O;

R3 representa hidrógeno, metilo or trifluorometilo (especialmente hidrógeno);

R4a y R4b representan de manera independiente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop—1,1—diilo;

R5a y R5b representan de manera independiente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop—1,1—diilo;

A r1 representa

- fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros (notablemente, heteroarilo de 5 miembros, especialmente, tiofenilo o tiazolilo); donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está de manera independiente mono-, d i- o trisustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de:

- (C¹-⁶)alquilo (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metilo-propan-1-ilo, te rbutilo, 3-metilo-butilo);

- (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);

- (C1-3)fluoroalquilo, donde dicho (C1-3)fluoroalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi (especialmente trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);

- (C1-3)fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);

- halógeno (especialmente flúor, cloro, bromo);

- ciano;

- (C3-6)cicloalquilo, donde dicho (C3-6)cicloalquilo está no sustituido o mono-sustituido con amino (especialmente ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo);

- (C4-6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo, donde dicho (C4-6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo está no sustituido o mono-sustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo); - (C3-6)cicloalquilo-oxi (especialmente ciclobutilo-oxi, ciclopentil-oxi);

- hidroxi;

- -X 1-C O -R O1, donde

- X1 representa un enlace directo, (C1-3)alquileno (especialmente -C H ²-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-(C1-3)alquileno-* (especialmente -O -C H ²-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O -C H ²-C H ²-*), -N H -(C ¹ 3)alquileno-* (especialmente -NH-CH²-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH ²-*, -CF²-, -CH=CH-, -C=C-, -NH-CO-*, -CO-, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y

- R01 representa

- -OH;

- -O -(C ^{1 -4})alquilo (especialmente etoxi, metoxi);

- -NH -SO ²-R S3 donde RS3 representa (C1-4)alquilo, (C3-6)cicloalquilo donde el (C3-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo, (C3-6)cicloalquilo-(C1-3)alquileno donde el (C3-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo, (C1-3)fluoroalquilo, o -N H ²;

- -O -C H ²-C O -R ⁰⁴, donde R04 representa hidroxi, o (C1-4)alcoxi, o -N[(C1-4)alquilo]2;

- -O -C H ²-O -C O -R ⁰⁵, donde R05 representa (C1-4)alquilo o (C1-4)alcoxi;

- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o

- (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-;

[donde en particular, dicho grupo -X 1-C O -R 01 representa -COOH, -C O -O -C H ³, -C O -O -C ²H⁵, -O -C H ²-COOH, -0 - CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O -C H ²-C H ²-COOH, -N H -C H ²-COOH, -N H -C H ²-C O -O -C H ³, -N H -CH(CH³)-COOH, -CO -N H -SO ²-CH ³, -CO -N H -SO ²-C(CH³)², -CO -N H -SO ²-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO ²-N H ², -C O -O -C H ²-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -C O -O -C H ²-O -CO -O -C ²H⁵, -C O -O -C H ²-O-CO-propilo, (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilo-O-CO-, -C H ²-COOH, -C H ²-CO-O-CH ³, -C H ²-C O -O -C ²H⁵, -C H ²-C H ²-COOH, -CH=CH-COOH, -C F ²-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1 - carboxi-ciclopropan-1-ilo];

- -CO -C H ²-OH;

- 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;

- hidroxi-(C1-4)alquilo (especialmente hidroximetilo, 1 - hidroxi-etilo);

- dihidroxi-(C2-4)alquilo (especialmente 1,2-dihidroxietilo);

- hidroxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);

- (C1-4)alcoxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-metoxi-etoxi);

- -(C H ²)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-4)alquilo, hidroxi-(C2-4)alquilo, (C1-3)alcoxi-(C2-4)alquilo, o hidroxi (donde preferentemente por lo menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de dicho grupo -C O -N R N3RN4 son -CO -N H ², -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -C H ²-CO -N H ², -C O -N H -C ²H⁴-OH, -C O -N H -C ²H⁴-OCH³, o -CO-N(CH ³)², -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);

- -X 2-N R N1RN2, donde X2 representa -(C H ²)m-, donde m representa el número entero 0 o 1; o X2 representa -O -C H ²-C H ²-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -N R N1RN2; y donde

- RN1 y RN2 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-4)alquilo, (C1-4)alcoxi-(C2-4)alquilo, (C³-6)cicloalquilo, o (C²-³)fluoroalquilo;

- o RN1 representa de manera independiente hidrógeno o (C1-4)alquilo, y RN2 representa de manera independiente

-CO -H, -CO-(C1-3)alquilo, -CO-(C1-3)alquileno-OH, o -CO-O-(C1-3)alquilo;

- o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo o átomo de azufre de anillo, donde dicho anillo está no sustituido, o mono-sustituido con oxo en un átomo de carbono de anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre de anillo;

(especialmente dicho grupo -X 2-N R N1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietilo)aminometilo, (2,2,2-trifluoro-etilo)-amino; o -NH-CO -H, -N (C ²Hs)-CO-H, -N H -C O -C ²H⁵, -NH -C O -C H ²-C H ²-OH, -N H CO-O-CH³, -N(CH³)-CO-O-CH³; o pirrolidin—1—ilo, 2—oxo—pirrolidin—1—ilo, 1,1—dioxo—isotiazolidin—2—ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo; o 2-(dimetilamino)-etoxi);

- -N H -C O -N R N5RN6 donde RN5 y RN6 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-4)alquilo (donde preferentemente por lo menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de dicho grupo -NH -C O -N R N5RN6 son -NH-CO -NH ², -NH -C O -N H -C ²H⁵);

- -SO ²-R s1 donde RS1 representa hidroxi, (C1-4)alquilo (especialmente metilo), o -N R N7RN8 donde RN7 y RN8 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-3)alquilo (donde preferentemente por lo menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de dicho grupo -SO ²-R s1 son -SO ²-C H ³, -SO ²-N H ², -SO ²-OH, -SO2-NH-CH3);

- -S -R S2 donde RS2 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o (C³-6)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);

- -(C H ²)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está ligado a A r1 por un enlace directo); y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautómera 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautómera 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautómera 5-mercapto-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo);

- -(C H ²)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está ligado a A r1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente heteroarilo de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido, o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C1-4)alquilo (especialmente metilo), (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi—(C1-3)alquilo (especialmente hidroximetilo), (C3-5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -N R N9Rn10 donde RN9 y Rn10 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-3)alquilo (especialmente metilo), o hidroxi-(C²-4)alquilo (especialmente 2—hidroxi—etilo); (especialmente dicho grupo -(CH ²)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3—hidroxi— isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-am ino-[1.3.4] tiadiazol—2—ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol—2—ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-am ino-[¹.2.4] oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etilo)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetilo-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5 -(oxetan-3-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, 5-metilo-1H-im idazol-4-ilo, 2,5-dimetilo-1H-im idazol-4-ilo);

- o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (notablemente heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolopiridinilo, o imidazopiridinilo); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es de manera independiente no sustituido, mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C1-4)alquilo (especialmente metilo); (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi); (C¹-3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo); (C1-3)fluoroalcoxi (especialmente trifluorometoxi); halógeno; ciano; hidroxi, o -(C0-3)alquileno-COORO2 donde RO2 representa hidrógeno o (C1-4)alquilo (especialmente dicho grupo -(C ⁰-3)alquileno-COOR02 es -COOH); (especialmente dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, si no está sustituido, es 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H—indol—6—ilo, 1H—indol—5—ilo, 1H—indol—2—ilo, 1H-indazol-5-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo; o, si está sustituido, es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonilo)-1H—indol—2—ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2 -carboxi-benzofuran-6-ilo);

- o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):

(Ar-III)

donde el anillo (B) representa un anillo de 5 o 6 miembros no aromático fusionado al grupo fenilo, donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno y oxígeno (notablemente dicho grupo (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3—dihidro—1H—indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro—1H—indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3—dihidro—isoindolilo, 2,3-dihidro-benzooxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4—tetrahidro—isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidroftalazinilo); donde dicho anillo (B) es de manera independiente no sustituido, mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de oxo, (Ci-6)alquilo (especialmente metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) y -(C0-3)alquileno-COORO3 donde RO3 representa hidrógeno o (C1-3)alquilo (especialmente dicho grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metilo-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-m etilo-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6—ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo).

En una forma de realización subordinada, A r1 especialmente representa

- fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; donde dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros está de manera independiente mono-, d i- o trisustituido (especialmente di-sustituido),

- donde uno de dichos sustituyentes es seleccionado de (C4-6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo, donde dicho (C4-6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo está no sustituido o monosustituido con hidroxi; hidroxi;

-X 1-C O -R 01; 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; hidroxi-(C2-4)alcoxi; -(CH ²)r-CO-NRN3RN4; -NH -C O -N R N5RN6; -SO2-Rs1; -(CH2)q-HET1; -(CH2)p-HET;

- y los otros de dichos sustituyentes, si se presentan, son seleccionados de manera independiente de (C¹-6)alquilo; (C1-4)alcoxi; (C1-3)fluoroalquilo; (C1-3)fluoroalcoxi; halógeno; ciano; (C3-6)cicloalquilo, donde dicho (C³-6)cicloalquilo está no sustituido o mono-sustituido con amino; (C3-6)cicloalquilo-oxi; hidroxi; hidroxi-(C1-4)alquilo; dihidroxi-(C2-4)alquilo; hidroxi-(C2-4)alcoxi; (C1-4)alcoxi-(C2-4)alcoxi; -X 2-N R N1RN2; -S -R S2;

donde los grupos y sustituyentes anteriores son como se definen en la forma de realización 1);

- o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros como se define en la forma de realización 1); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es de manera independiente no sustituido, mono-, o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C1-4)alquilo; (C1-4)alcoxi; (C1-3)fluoroalquilo; (C¹-3)fluoroalcoxi; halógeno; ciano; hidroxi, o -(C0-3)alquileno-COOR02 donde R02 representa hidrógeno o (C1-4)alquilo; - o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III) como se define en la forma de realización 1).

2) Se divulgan compuestos de acuerdo con la divulgación 1), donde R3 representa hidrógeno.

3) Se divulgan compuestos de acuerdo con la divulgación 1), donde R3 representa metilo.

4) Se divulgan compuestos de acuerdo con las divulgaciones 1) a 3), donde R4a y R4b representan ambos hidrógeno.

5) Se divulgan compuestos de acuerdo con las divulgaciones 1) a 4), donde R5a y R5b representan ambos hidrógeno. Compuestos particulares de fórmula (I) son compuestos donde R4a y R4b representan ambos hidrógeno; y R5a y R5b representan ambos hidrógeno.

6) Se divulgan compuestos de acuerdo con las divulgaciones 1) a 5), donde las características definidas para el fragmento

de acuerdo con las formas de realización 8), y 15) a 25) a continuación se aplican mutatis mutandis.

7) Se divulgan compuestos de acuerdo con las divulgaciones 1) a 6), donde las características definidas para el sustituyente A r1 de acuerdo con las formas de realización 8) a 14) se aplican mutatis mutandis.

8) La invención se refiere a compuestos de la fórmula (II)

Fórmula (II)

donde en compuestos de la fórmula (II):

el fragmento

X representa S u O;

A r1 representa

- un grupo fenilo de la estructura (Ar—I):

donde

— Rp representa

— (C⁴—6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo, donde dicho (C⁴—6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo está no sustituido o mono—sustituido con hidroxi (especialmente 3—hidroxi—oxetan—3—ilo); — hidroxi;

— —X1—CO—RO1, donde

- X1 representa un enlace directo, (Ci-3)alquileno (especialmente -C H ²-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C H ²-C H ²-), -O-(C1-3)alquileno-* (especialmente -O -C H ²-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O -C H ²-C H ²-*), -N H -(C ¹-3)alquileno-* (especialmente -N H -C H ²-*, -NH-CH(CH3)-*), -S -C H ²-*, -C F ²- , -CH=CH-, -C eC-, -NH -C O -*, -CO-, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y

- R01 representa

- -OH;

- -O-(C1-4)alquilo (especialmente etoxi, metoxi);

- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o

- (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-;

[donde en particular, dicho grupo -X 1-C O -R 01 representa -COOH, -C O -O -C H ³, -C O -O -C ²H⁵, -O -C H ²-COOH, -0 - CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O -C H ²-C H ²-COOH, -N H -C H ²-COOH, -N H -C H ²-C O -O -C H ³, -N H -CH(CH3)-COOH, -CO -N H -SO ²-C H ³, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO -N H -SO ²-ciclopropilo, -CO -N H -SO ²-C ²H⁵, -CO-NH-SO ²-N H ², -C O -O -C H ²-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -C O -O -C H ²-O -CO -O -C ²H⁵, -C O -O -C H ²-O-CO-propilo, (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilo-O-CO-, -C H ²-COOH, -C H ²-CO-O-CH ³, -C H ²-C O -O -C ²H⁵, -C H ²-C H ²-COOH, -CH=CH-COOH, -C F ²-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1 - carboxi-ciclopropan-1-ilo];

- 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;

- hidroxi-(C1-4)alquilo (especialmente hidroximetilo, 1 - hidroxi-etilo);

- hidroxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);

- -N R N1RN2, donde RN1 representa de manera independiente hidrógeno o (C1-4)alquilo, y RN2 representa de manera independiente -CO-H, -CO-(C1-3)alquilo, o -CO-(C1-3)alquileno-OH; (especialmente dicho grupo -(C H ²)m-NRN1RN2 representa -NH-CO -H, -N(C2H5)-CO-H, -N H -C O -C ²H⁵, o -NH -C O -C H ²-C H ²-OH);

- -N H -C O -N R N5RN6 donde RN5 y RN6 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-4)alquilo (donde preferentemente por lo menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de dicho grupo -NH -C O -N R N5RN6 son -NH-CO -NH ², -NH-CO-NH-C2H5);

- -SO ²-R S1 donde RS1 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo), o -N R N7RN8 donde RN7 y RN8 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-3)alquilo (donde preferentemente por lo menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de dicho grupo -SO ²-R S1 son -SO ²-C H ³, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3);

- -(C H ²)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está ligado a A r1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o di—sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C¹— 4)alquilo (especialmente metilo), (C¹— 4)alcoxi (especialmente metoxi), —COOH, hidroxi, hidroxi— (C¹—3)alquilo (especialmente hidroximetilo), (C³—5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan—3—ilo), o —NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan de manera independiente hidrógeno, (C¹— 3)alquilo (especialmente metilo), o hidroxi—(C²—4)alquilo (especialmente 2—hidroxi—etilo); (especialmente dicho grupo —(CH²)p—HET es 1H—tetrazol—5—ilo, 3—hidroxi—isoxazol—5—ilo, 2—hidroxi—[1,3,4]oxadiazol—4—ilo, 3—amino— isoxazol—5—ilo, 2—amino—oxazol—5—ilo, 5—amino—[1,3,4]tiadiazol—2—ilo, 5—metilamino—[1,3,4]tiadiazol—2—ilo, 5—metoxi— [1,2,4]oxadiazol—3—ilo, 5—amino—[1,2,4]oxadiazol—3—ilo, 5—[(2—hidroxi—etilo)]—amino)—[1,2,4]oxadiazol—3—ilo, 5— hidroximetilo—[1,2,4]oxadiazol—3—ilo, 5—(oxetan—3—ilo)—[1,2,4]oxadiazol—3—ilo, 1H—imidazol—4—ilo, 5—metilo—1H— imidazol—4—ilo, 2,5—dimetilo—1H—imidazol—4—ilo);

— Rm1 representa:

— hidrógeno;

— (C¹—6)alquilo (especialmente metilo, etilo, n—propilo, isopropilo, n—butilo, isobutilo);

— (C¹—4)alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n—propoxi, isopropoxi, n—butoxi, isobutoxi);

— (C¹—3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo);

— (C¹—3)fluoroalcoxi (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2—trifluoroetoxi);

— halógeno (especialmente flúor o cloro);

— (C³—6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo);

— (C³—6)cicloalquilo—oxi (especialmente ciclopropilo—oxi, ciclobutilo—oxi, ciclopentil—oxi);

— hidroxi;

— hidroxi—(C²—4)alcoxi (especialmente 2—hidroxi—etoxi);

— —X2—NRN1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa —O—CH²—CH²—*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo —NRN1RN2; y donde RN1 y RN2 representan de manera independiente hidrógeno, (C¹—4)alquilo (especialmente metilo), o (C³—6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo); (especialmente dicho grupo —X2— NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2—(dimetilamino)—etoxi);

— —S—RS2 donde RS2 representa (C¹— 4)alquilo (especialmente metilo, etilo, n—propilo, isopropilo, isobutilo), o (C³— 6)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan —3—ilo); donde en una forma de realización subordinada, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;

— Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y

— Ro1 representa hidrógeno; o, en el caso de que Rm2 represente hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o flúor; — o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar—II):

(Ar—II)

donde:

— Y representa CR8 donde R8 representa especialmente hidrógeno, o halógeno (notablemente flúor, cloro); o Y representa N;

— R7 representa:

— (C⁴—6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo, donde dicho (C⁴—6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo está no sustituido o mono—sustituido con hidroxi (especialmente 3—hidroxi—oxetan—3—ilo); — —X1—CO—RO1, donde

- X1 representa un enlace directo, (Ci-3)alquileno (especialmente -C H ²-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C H ²-C H ²-), -O-(C1-3)alquileno-* (especialmente -O -C H ²-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O -C H ²-C H ²-*), -NH-(C1-3)alquileno-* (especialmente -N H -C H ²-*, -NH-CH(CH3)-*), -S -C H ²-*, -C F ²- , -CH=CH-, -C eC-, -NH-CO -*, -C O -, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y

- R01 representa

- -OH;

- -O -(C ¹-⁴)alquilo (especialmente etoxi, metoxi);

- -O -C H ²-O -C O -R ⁰⁵, donde R05 representa (C1-4)alquilo o (C1-4)alcoxi; o

- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2);

- (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-;

- 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;

- hidroxi-(C1-4)alquilo (especialmente hidroximetilo, 1 - hidroxi-etilo);

- hidroxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);

- -N R N1RN2, donde RN1 representa de manera independiente hidrógeno o (C1-4)alquilo, y RN2 representa de manera independiente -CO-H, -CO-(C1-3)alquilo, o -CO-(C1-3)alquileno-OH; (especialmente dicho grupo -(C H ²)m-NRN1RN2 representa-NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -N H -C O -C ²H⁵, o -NH -C O -C H ²-C H ²-OH);

- -SO ²-R S1 donde RS1 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo), o -N R N7RN8 donde RN7 y RN8 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-3)alquilo (donde preferentemente por lo menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y donde ejemplos particulares de dicho grupo -SO ²-R S1 son -SO ²-C H ³, -SO ²-N H ², -SO ²-NH-CH3);

- -(C H ²)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está ligado a A r1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C1-4)alquilo (especialmente metilo), (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-(C1-3)alquilo (especialmente hidroximetilo), (C3-5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -N R N9RN10 donde RN9 y RN10 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-3)alquilo (especialmente metilo), o hidroxi-(C2-4)alquilo (especialmente 2 - hidroxi-etilo); (especialmente dicho grupo -(CH ²)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-am inoisoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2 - ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2 - ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etilo)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5 -hidroximetilo-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, 5-m etilo-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetilo-1H-imidazol-4-ilo);

- R6 representa

- (C¹-⁶)alquilo (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);

- (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);

- (C1-3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo);

- halógeno (especialmente flúor o cloro);

- hidroxi;

- (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo);

- (C3-6)cicloalquilo-oxi (especialmente ciclopropilo-oxi, ciclobutilo-oxi, ciclopentil-oxi);

- hidroxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);

- -X 2-N R N1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O -C H ²-C H ²-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -N R N1RN2; y donde RN1 y RN2 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-4)alquilo, o (C3-6)cicloalquilo; (especialmente dicho grupo -X 2-N R N1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2-(dimetilamino)-etoxi);

- -S -R S2 donde RS2 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o (C³-6)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan - 3 - ilo);

- o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (notablemente heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, o quinolinilo); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es de manera independiente monosustituido con -(C0-3)alquileno-COORO2 donde RO2 representa hidrógeno o (C1-4)alquilo (especialmente metilo) (donde especialmente dicho grupo -(C0-3)alquileno-COORO2 es -COOH); (especialmente dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2 - ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxibenzofuran-6-ilo);

- o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):

(Ar-III)

que es seleccionado de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metilo-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1 -metilo-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-m etilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6 - ilo, 1-metilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.

Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos, que pueden estar presentes en la configuración (R) así como en la configuración (S). Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden abarcar además compuestos con uno o más enlaces dobles que se permite que estén presentes en la configuración Z así como en la configuración E, y/o compuestos con sustituyentes en un sistema de anillo que se permite estar presentes, en relación entre sí, en configuración cis y trans. Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden por lo tanto estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros se pueden separar de una manera conocida por una persona experta en la técnica.

En el caso de que un compuesto particular (o estructura genérica) se designe como enantiómero (R) - o (S), se debe entender que dicha designación se refiere al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura. Del mismo modo, en caso de que un centro asimétrico específico en un compuesto se designe como en configuración (R) o (S) o como en cierta configuración relativa, dicha designación debe entenderse como una referencia al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. De manera análoga, debe entenderse que las designaciones cis o trans se refieren al estereoisómero respectivo de la configuración relativa respectiva en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura. Del mismo modo, en caso de que un compuesto particular (o estructura genérica) se designe como estereoisómero Z o E (o en el caso de que se designe un doble enlace específico en un compuesto en configuración Z o E), dicha designación debe ser entendida como la referencia al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma estereoisomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura (o al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva del doble enlace).

El término "enriquecido", cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención para indicar que el estereoisómero respectivo está presente en una relación de por lo menos 70:30, especialmente de por lo menos 90:10 (es decir, en una pureza de por lo menos 70% en peso, especialmente de por lo menos 90% en peso), con respecto al respectivo otro estereoisómero /la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.

El término "esencialmente puro", cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, debe entenderse en el contexto de la presente invención en el sentido de que el estereoisómero respectivo está presente en una pureza de por lo menos 95% en peso, especialmente de por lo menos 99 % en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo/la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.

La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente compuestos marcados con 2H (deuterio) de fórmula (II) de acuerdo con las formas de realización 8) a 31), cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (II) excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los compuestos isotópicamente marcados, especialmente los compuestos marcados con 2H (deuterio) de fórmula (II) y sus sales están dentro del alcance de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo más pesado 2H (deuterio) puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, lo que produce, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo, o requisitos de dosificación reducidos, o puede conducir a una inhibición reducida de las enzimas de citocromo P450, lo que produce, por ejemplo, un perfil de seguridad mejorado. En una forma de realización de la invención, los compuestos de fórmula (II) no están marcados isotópicamente, o están marcados solo con uno o más átomos de deuterio. En una forma de realización subordinada, los compuestos de fórmula (II) no están marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (II) se pueden preparar de forma análoga a los procedimientos descriptos a continuación, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.

En esta solicitud de patente, un enlace trazado como una línea de puntos muestra el punto de unión del radical trazado. Por ejemplo, el radical trazado a continuación:

es el grupo 2-m etilo-1H-indol-1-ilo.

En algunos casos, los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden contener formas tautómeras. Dichas formas tautómeras de los compuestos de fórmula (II) se encuentran abarcadas en el alcance de la presente invención. En el caso de que existan formas tautómeras de un cierto residuo, y solo una forma de dicho residuo sea divulgada o definida, se entiende que las otras formas tautómeras están contempladas en dicho residuo divulgado. Por ejemplo, se entiende que el grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo también abarca sus formas tautómeras 2 -hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo y 2-hidroxi-3H-benzo[d]imidazol-5-ilo. De manera similar, 5-oxo-4,5-dihidro

[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (alternativamente denominado 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) abarca su forma tautómera 5—hidroxi-[1,2,4]oxadiazol—3—ilo, y 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (alternativamente denominado 3-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) abarca su forma tautómera 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.

Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se tiene la intención de que signifique también un solo compuesto, sal o similar.

Cualquier referencia a compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con las formas de realización 1) a 31) debe entenderse que se refiere también a las sales (y especialmente las sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos, según sea apropiado y conveniente.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto sujeto y que exhiben efectos toxicológicos indeseados mínimos. Dichas sales incluyen sales de adición de ácido y/o base inorgánicas u orgánicas, de acuerdo con la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto sujeto. Para referencia, ver, por ejemplo, “Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.”, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; and “Pharmaceutical Salts and Co-crystals”, Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.

Las definiciones proporcionadas en este documento tienen el objetivo de aplicarse uniformemente a los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), como se define en una cualquiera de las formas de realización 1) a 25) y, mutatis mutandis, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones, a menos que una definición expresamente establecida de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se entiende bien que una definición o definición preferida de un término define y puede reemplazar el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o de la totalidad de los otros términos como se define aquí. Siempre que el grupo Ar1 o sus sustituyentes se definan adicionalmente, tales definiciones están destinadas a aplicarse mutatis mutandis también a los grupos (Ar-I), (Ar-II) y (Ar-III) y a sus respectivos sustituyentes.

Siempre que un sustituyente se indique como opcional, se entiende que dicho sustituyente puede estar ausente (es decir, el residuo respectivo no está sustituido con respecto a dicho sustituyente opcional), en cuyo caso, todas las posiciones que tienen una valencia libre (a la que dicho sustituyente opcional podría haberse unido; por ejemplo, en un anillo aromático, los átomos de carbono del anillo y/o los átomos de nitrógeno del anillo que tienen una valencia libre) se sustituyen con hidrógeno cuando sea apropiado. Del mismo modo, en caso de que el término "opcionalmente" se use en el contexto de heteroátomo(s) (de anillo), el término significa que o bien los heteroátomos opcionales respectivos, o similares, están ausentes (es decir, un cierto resto no contiene heteroátomos / es un carbociclo / o similares), o los heteroátomos opcionales respectivos, o similares, están presentes como se define explícitamente.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo; especialmente flúor, cloro o bromo; preferentemente flúor o cloro.

El término “alquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada saturado que contiene uno a seis átomos de carbonos. El término “(Cx-y)alquilo” (donde x e y son independientemente un número entero), se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbonos. Por ejemplo, un grupo (C^{1 -6})alquilo contiene de uno a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, 3-metilo-butilo, 2,2-dimetilo-propilo y 3 ,3-dimetilo-butilo. A fin de evitar cualquier duda, en caso de que un grupo sea referido como, por ejemplo, propilo o butilo, significa n-propilo, respectivamente n-butilo. Se prefieren metilo y etilo, con mayor preferencia, metilo. Son preferidos para sustituyentes de A r1 que es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metilo-propan-1-ilo, ter-butilo, 3-metilo-butilo.

El término “-(Cx-y)alquileno-”, usado solo o en combinación, se refiere a grupo alquilo bivalentemente unido como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo -(C ¹-y)alquileno están en la disposición 1,1-diilo, en 1,2-diilo, o en 1,3-diilo. En caso de usar un grupo (C⁰-y)alquileno en combinación con otro sustituyente, el término significa que o bien dicho sustituyente está ligado a través de un grupo (C¹-y)alquileno al resto de la molécula, o que está directamente unido al resto de la molécula (es decir, un grupo (C⁰)alquileno representa un enlace directo que liga dicho sustituyente al resto de la molécula). El grupo alquileno -C²H⁴- se refiere a -C H ²-C H ²- , si no se indica explícitamente lo contrario. Para el conector X1, ejemplos de grupos (C1-3)alquileno son -CH²- , -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, y -C H ²-C H ²- , especialmente -C H ²- y -C H ²-C H ²- . Ejemplos de grupos (C0-3)alquileno usados en los sustituyentes -(C0-3)alquileno-COORO2 y (C0-3)alquileno-COORO3, respectivamente, son (C⁰)alquileno y metileno, respectivamente.

El término “alcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- donde el grupo alquilo es como se define anteriormente. El término “(Cx-y)alcoxi” (donde x e y son de manera independiente un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo (C¹-4)alcoxi significa un grupo de la fórmula (C1-4)alquilo-O- en el cual el término “(C1-4)alquilo” tiene el significado previamente proporcionado. Ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi y ter-butoxi. Se prefiere etoxi, y especialmente, metoxi. Preferidos para sustituyentes de A r1 cuando es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi.

El término "fluoroalquilo”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono, donde uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término “(Cx-y)fluoroalquilo” (donde x e y son de manera independiente un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono; por ejemplo, un grupo (C1-3)fluoroalquilo que contiene de uno a tres átomos de carbono donde uno a siete átomos de hidrógeno ha sido reemplazados con flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2 - fluoroetilo, 2 ,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren los grupos (C¹)fluoroalquilo, tales como trifluorometilo. Un ejemplo de "(C1-3)fluoroalquilo, donde dicho (C1-3)fluoroalquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi" es 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo.

El término "fluoroalcoxi”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente que contiene uno a tres átomos de carbono, donde uno o más (y posiblemente todos) átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. El término “(Cx-y)fluoroalcoxi” (donde x e y son de manera independiente un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono; por ejemplo, un grupo (C1-3)fluoroalcoxi que contiene de uno a tres átomos de carbono, donde uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Ejemplos representativos de grupos fluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Son preferidos los grupos (C¹)fluoroalcoxi tales como trifluorometoxi y difluorometoxi, al igual que 2,2,2-trifluoroetoxi.

El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene tres a seis átomos de carbono. El término "(Cx-y)cicloalquilo" (donde x e y son de manera independiente un número entero) se refiere a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente que contiene x a y átomos de carbono; por ejemplo, un grupo (C3-6)cicloalquilo que contiene de tres a seis átomos de carbono. Ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil, ciclohexilo y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; especialmente ciclopropilo. Un ejemplo de grupos cicloalquilo que contienen un átomo de oxígeno de anillo es especialmente oxetanilo. Ejemplos de grupos (C3-6)cicloalquilo donde dicho (C3-6)cicloalquilo está opcionalmente mono-sustituido con amino son ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo. Ejemplos de grupos (C3-6)cicloalquilo donde dicho (C3-6)cicloalquilo está monosustituido con-COOH son 1-carboxi-ciclopropilo, 1-carboxi-ciclopentilo.

El término “-(Cx-y)cicloalquileno-”, usado solo o en combinación, se refiere a grupo cicloalquilo bivalentemente unido como se define anteriormente, que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de cualquier grupo cicloalquiilo unido bivalentemente están en disposición 1,1 -diilo, o en 1,2-diilo. Ejemplos son ciclopropan-1,1 - diilo, ciclopropan-1,2-diilo y ciclopentan-1, 1 -diilo; se prefiere ciclopropan-1,1 -diilo.

Ejemplos de (C^{3 -6})cicloalquilo-oxi son ciclobutilo-oxi y ciclopentil-oxi.

Los grupos amino alquilados -N[(C1-4)alquilo]2 como se usan en grupo -X 1-C O -R O1, donde RO1 representa -O -C H ²-CO-R04, donde RO4 representa -N[(C1-4)alquilo]2; o donde RO1 representa -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2 son de modo tal que los dos respectivos grupos (C1-4)alquilo se seleccionan de modo independiente. Un ejemplo preferido de dicho grupo amino -N[(C1-4)alquilo]2 es -N(CH3)2.

El término "heterociclo”, usado solo o en combinación, y si no se define explícitamente de un modo más amplio o más estrecho, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene uno o dos (especialmente uno) heteroátomos de anillo seleccionados de manera independiente de nitrógeno, azufre y oxígeno (especialmente, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre). El término “(Cx-y)heterociclo” se refiere a dicho heterociclo que contiene x a y átomos de anillo. Los heterociclos están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente.

Un grupo compuesto de un "anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado al grupo fenilo, donde el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados de manera independiente de nitrógeno y oxígeno", como se usa para (Ar-III), se refiere a grupos fenilo que están fusionados a un (C5-6)heterociclo como se define anteriormente. Ejemplos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2 ,3 -dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2 ,3 -dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2 ,3 -dihidro-isoindolilo, 3 -dihidrobenzooxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6 - ilo y 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6 - ilo. Los grupos anteriores están no sustituidos, mono-, o di-sustituidos, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de oxo, (C¹-6)alquilo, y -(C0-3)alquileno-COORO3 donde RO3 representa hidrógeno o (C1-3)alquilo (especialmente metilo); especialmente, los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de oxo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, o -COOH; donde los sustituyentes están unidos al anillo no aromático de 5 o 6 miembros fusionado. Los sustituyentes oxo están preferentemente unidos a un átomo de carbono de anillo que está en una posición alfa con respecto a un átomo de nitrógeno de anillo. Ejemplos preferidos de dichos grupos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2 ,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; al igual que los grupos heterociclilo oxosustituido 3-oxo-2,3-dih idro-1H-indazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 3-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2-oxo-1,3-dih idroindolilo, 1-oxo-2,3-dihidro-isoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1oxo—1,2,3,4—tetrahidro—isoquinolinilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo; donde los grupos anteriores opcionalmente portan un sustituyente (adicional) seleccionado de manera independiente de (C^{1 -6})alquilo, y -(C ⁰-3)alquileno-COORO3 donde RO3 representa hidrógeno o (C1-3)alquilo (especialmente metilo). Ejemplos particulares son 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metilo-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-m etilo-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6—ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1 - oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.

Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautómeras que se consideran predominantemente no aromáticas, tales como por ejemplo grupos 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo [d] imidazolilo, se definen aquí como grupos heterociclilo de 8 a 10 miembros bicíclicos fusionados parcialmente aromáticos, aunque su correspondiente forma tautómera (2 -hidroxi-1H-benzo[d]imidazolilo) también podría considerarse un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros.

El término "arilo", utilizado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, especialmente fenilo. Los grupos arilo mencionados anteriormente no están sustituidos, o están sustituidos como se define explícitamente.

Los ejemplos del sustituyente A r1 que representa fenilo son especialmente aquellos que están por lo menos monosustituidos en posición para con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Además, dicho grupo A r1 que representa fenilo puede portar uno o dos sustituyentes adicionales, especialmente en una o ambas posiciones meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Los respectivos sustituyentes de tales grupos fenilo son como se definen explícitamente.

El término "heteroarilo", utilizado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene de uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 5 miembros tales como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; grupos heteroarilo de 6 miembros tales como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y grupos heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros tales como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo arriba mencionados están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente.

Para el sustituyente A r1 que representa un "heteroarilo de 5 o 6 miembros", el término significa los grupos arriba mencionados de 5 o 6 miembros tales como especialmente piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiofenilo. Notablemente, el término se refiere a grupos de 5 miembros tales como especialmente tiazolilo o tiofenilo; en particular tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo. Se prefiere tiofenilo, especialmente tiofen-2 - ilo; o tiazolilo, especialmente tiazol-2-ilo. Los grupos anteriores están sustituidos como se define explícitamente. Tiofen-2-ilo o tiazol-2-ilo están especialmente di-sustituidos con un sustituyente en la posición 5, y un segundo sustituyente en la posición 4 (y, para tiofen-2-ilo, opcionalmente un sustituyente halógeno en la posición 3).

Para el sustituyente A r1 que representa un "heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros", el término significa los arriba mencionados grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros. Notablemente, el término se refiere a grupos heteroarilo de 9 a 10 miembros, tales como especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolopiridinilo y imidazopiridinilo, al igual que benzofuranilo, benzotiofenilo y benzotiazolilo. Los grupos anteriores están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente. Ejemplos particulares son 1H-indol-2 - ilo, 1H -indol-3 - ilo, 1H-indol—4 - ilo, 1H -indol-5 - ilo, 1H-indol-6 - ilo, 1-metilo-1H-indol-5 - ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1-metilo-1H-indazol-6-ilo, 3-metilo-1H-indazol-6-ilo, 3-m etoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metilo-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2 -trifluorometilo-1H-benzoimidazol-5-ilo, 1 H-benzotriazol-5-ilo, 2-metilo-benzooxazol-5-ilo, 2-metilo-benzooxazol-6 - ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3 - ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3 - ilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5 - ilo, 1 - metilo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5 - ilo, imidazo[1,2 -a]piridin-6 - ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metilo-1H-indol-4-ilo, 5-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2 - ilo, 6-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2 -carboxi-benzofuran-5-ilo y 2-carboxi-benzofuran-6-ilo. Ejemplos preferidos son 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H -indol-5 - ilo, 1H -indol-2 - ilo, 1H-indazol-5-ilo, al igual que heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que está mono-sustituido con -(C0-3)alquileno-COORO2 tal como 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2 - ilo, 6-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxibenzofuran-5-ilo y 2-carboxi-benzofuran-6-ilo. Además, otro ejemplo es 7-carboxi-benzotiofen-2-ilo.

Para el sustituyente "-(CH ²)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1, y donde HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros", dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros es como se define anteriormente; notablemente, un heteroarilo de 5 miembros que contiene nitrógeno, tal como especialmente tetrazolilo, o oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, o triazolilo. Los grupos anteriores están no sustituidos o sustituidos como se define explícitamente. El grupo -(CH ²)p- preferentemente está ausente, es decir, p representa el número entero 0 y el grupo HET está directamente unido a A r1. Ejemplos particulares de -(CH ²)p-HET son especialmente los grupos -(CH ²)o-HET 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo; ejemplos adicionales son 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5 -metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2 - ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxietilo)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetilo-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metilo-1H-im idazol-4-ilo, y 2,5-dimetilo-1H-imidazol-4-ilo; al igual que 1H -pirazol-1 -ilo, 1H-pirazol-3 - ilo, 3 -metilo-pirazol-1 -ilo, 1-metilo-1H-pirazol-3-ilo, 5-metilo-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetilopirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 3-metilo-3H-im idazol-4-ilo, 2-metilo-1H-im idazol-4 - ilo, 1,5-dimetilo-1H-imidazol-2-ilo, 1,2-dimetilo-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetilo-1H-imidazol-4-ilo, 2 -ciclopropilo-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropilo-1-metilo-1H-im idazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-m etilo-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 3-metilo-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metilo-[1,3,4]oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metilo-tiazol-2-ilo, 2-metilo-tiazol-4-ilo, 2-am ino-5-metilo-tiazol-4-ilo, 4 ,5-dimetilo-tiazol-2 - ilo, 4 -carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxi-tiazol-4-ilo, 2 -hidroxi-tiazol-4 - ilo, 2-amino-2-oxoetilo)tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-metilo-isoxazol-5-ilo, 4-metilo-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metilo-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2 - metilo-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxietilo)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxietilo)-4-metilo-oxazol-5-ilo, 4H-[1,2,4]triazol-3 - ilo, 1H-[1,2,4]triazol-1 -ilo, 2-metilo-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4 - fluoro-piridin-2 - ilo, pirimidin-2-ilo, 5 -fluoro-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirim idin-2-ilo, 6-metoxi-pirim idin-4-ilo, 6-dimetilaminopirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]triazol-4 - ilo, oxazol-2-ilo y 4,5-dimetilo-oxazol-2-ilo. Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautómeras que pueden considerarse predominantemente aromáticas (tales como por ejemplo grupos 3-hidroxi-isoxazolilo o 2 -hidroxi-[1,3,4]oxadiazolilo) se definen aquí como grupos heteroarilo HET, aun cuando su correspondiente forma tautómera (3-oxo-2,3-dihidro-2H-isoxazolilo, respectivamente, 2-oxo-2,3-dihidro-3H-[1,3,4]oxadiazolilo), también podría considerarse un grupo no aromático. De igual modo, ciertos grupos que tienen formas tautómera predominantemente no aromáticas (tales como 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo) como se define para el sustituyente HET1, se definen aquí como no siendo parte de de grupos heteroarilo sustituido como se define para HET, aun cuando su correspondiente forma tautómera (5 -hidroxi-[1.2.4] oxadiazolilo, respectivamente, 5-mercapto-[1,2,4]oxadiazolilo), podría considerarse también un grupo heteroarilo. Se entiende que el correspondiente tautómero está abarcado en el respectivo alcance definido.

El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.

El término "oxo" se refiere a un grupo =O que preferentemente está unido a un átomo de azufre o carbono de anillo o cadena como por ejemplo en un grupo carbonilo -(CO )-, o un grupo sulfonilo -(SO ²)-.

Ejemplos de grupos "-X 2-N R N1RN2 " usados para sustituyentes de A r1 siendo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietilo)amino-metilo, (2,2,2-trifluoro-etilo)-amino; o -N H -CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -N H -C O -C ²H⁵, -NH -C O -C H ²-C H ²-OH, -NH -C O -O -C H ³, -N(CH3)-CO -O -CH3; o pirrolidin-1-ilo, 2 -oxo-pirrolidin-1 - ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2 - ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo; y 2-(dimetilamino)-etoxi.

Ejemplos de un grupo "-NH-CO -NRN5RN6 " usado para sustituyentes del grupo A r1 son ureído (-NH-CO -NH ²) y 3 -etilureído (-N H -C O -N H -C ²H⁵).

Ejemplos de un grupo "-(CH ²)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1" usado para sustituyentes del grupo A r1 son preferentemente grupos donde r representa el número entero 0 y por lo menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno (o menos preferido, metilo). Ejemplos particulares de dicho grupo -CO -N R N3RN4 son -CO -N H ², -CO-NH(CH3), -CO-N(CH3)2, -CO-NH(C2H5), -CO-NH-O-m etilo, -CO -NH-O -etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -C O -NH-C²H⁴-OH, -C O -N H -O -C ²H⁴-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, -CO-NH-C2H4-N(CH3)2, y -CO-NH-O-bencilo. Ejemplos adicionales son -CO-NH-isopropilo y -CO-NH-OH, al igual que -CO-N(CH3)2.

Ejemplos de un grupo "-X 1-C O -R 01" usado para sustituyentes del grupo A r1 son especialmente los siguientes grupos:

a) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -OH; (es decir, -X 1-C O -R 01 representa -COOH); o

b) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O-(C1-4)alquilo (especialmente etoxi, o metoxi); (es decir, -X 1-C O -R 01 representa -CO-(C1-4)alcoxi (especialmente etoxicarbonilo, metoxicarbonilo)); o

c) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -NH -SO ²-R S3; donde RS3 representa (C1-4)alquilo; (C³-6)cicloalquilo donde el (C3-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo; (C3-6)cicloalquilo-(C1-3)alquileno donde el (C3-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo; (C1-3)fluoroalquilo; fenilo; o -N H ²; (es decir, -X 1-C O -R 01 representa -CO -N H -SO ²-R S3 donde RS3 representa los grupos arriba mencionados; notablemente, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, amino; especialmente -X 1-C O -R 01 representa -CO-NH-SO ²-C H ³, -CO -N H -SO ²-C(CH3)², -CO -N H -SO ²-ciclopropilo, -CO -N H -SO ²-etilo, o -CO -N H -SO ²-N H ²); o

d) X1 representa (Ci-3)alquileno (especialmente -C H ²-, -C H ²-CH ²-), -O-(Ci-3)alquileno-* (especialmente -O — CH²-*, -O —CH(CHa)-*, -O-C(CH3)2-*, O-CH²-C H ²-*), -NH-(C1-3)alquileno-* (especialmente -NH -C H ²-*, -N H -CH(c Hs)-*), -S -C H ²-*, -C F ²- , -C h =CH-, o -C eC - [en una forma de realización subordinada X1 representa especialmente -O -C H ²-*, -N H -C H ²-*, -S -C H ²-*, o (C1-3)alquileno]; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y RO1 representa -OH (es decir, -X 1-C O -R O1 representa -X 1-COOH donde X1 representa los grupos arriba mencionados; especialmente -X 1-C O -R 01 representa -O -C H ²-COOH o -N H -C H ²-COOH; al igual que -C H ²-COOH, -C H ²-C H ²-COOH, -CH=CH-COOH, -CEC-COOH, -O -C H ²-C H ²-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, o -NH-CH(CH3)-COOH); o

e) -X 1 representa -N H -C O -* o -C O -; donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y R01 representa -OH (es decir, -X 1-C O -R 01 representa -X 1-COOH donde X1 representa los grupos arriba mencionados; especialmente -X 1-C O -R 01 representa -NH-CO-COOH, -CO-COOH); o

f) X1 representa (C3-5)cicloalquileno; y R01 representa -OH; (es decir, -X 1-C O -R 01 representa (C3-6)cicloalquilo que está mono-sustituido con COOH; especialmente -X 1-C O -R 01 representa 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo o 1-carboxi-ciclopentan-1-ilo); o

g) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O -C H ²-C O -R ⁰⁴, donde R04 representa hidroxi, o (C¹-4)alcoxi, o -N[(C1-4)alquilo]2; especialmente -X 1- c O-R01 representa -C O -O -C H ²-COOH; o

donde cada uno de los grupos a), b), c), d), e), f), y g) forma una particular forma de realización subordinada.

Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) que contienen un grupo "-X 1-C O -R 01" donde X1 representa -CH=CH-pueden estar en la configuración E o Z. Preferentemente, dichos grupos están en la configuración E.

Cada vez que un grupo A r1 está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo ácido carboxílico -COOH (tal como en los sustituyentes -(C0-3)alquileno-COOR02 donde R02 representa hidrógeno; -(C0-3)alquileno-COOR03 donde R03 representa hidrógeno; o en los sustituyentes -X 1-C O -R 01 donde R01 representa -OH, especialmente en los grupos -X 1-C O -R 01 a), d), e) y f) anteriores), dicho grupo ácido carboxílico puede presentarse en forma de un grupo profármaco. En ciertos casos, los compuestos que comprenden dichos grupos profármacos ácido carboxílico pueden como tales exhibir actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4, mientras que en otros casos, dichos compuestos que comprenden dichos grupos profármacos ácido carboxílico requieren escisión (por ejemplo, enzimática) del profármaco, a fin de exhibir la actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4. Los profármacos del grupo funcional ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica (ver, por ejemplo, J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volume 47, Wiley 2010, ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H., Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3).

Particulares ejemplos de profármacos, por ejemplo, adecuados para grupos -X 1-COOH son:

- grupos éster -X 1-C O -O -P 1 donde P1 es por ejemplo (C1-4)alquilo; (C3-6)cicloalquilo donde el (C³-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo; (C3-6)cicloalquilo-(C1-3)alquilo donde el (C³-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo; (C1-3)fluoroalquilo; hidroxi-(C2-4)alquilo; o (C¹-4)alcoxi-(C2-4)alquilo (especialmente P1 es (C1-4)alquilo, en particular metilo o etilo);

- grupos —X1—CO—NH—SO²—RS3 donde RS3 representa (C1-4)alquilo, (C3-6)cicloalquilo donde el (C³-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo; (C3-6)cicloalquilo-(C1-3)alquilo donde el (C³-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo; (C1-3)fluoroalquilo, -NH ²; (especialmente RS3 es (C1-4)alquilo, (C3-6)cicloalquilo; en particular metilo);

- grupos -X 1-C O -R 01 donde R01 representa -O -C H ²-C O -R ⁰⁴, donde R04 representa hidroxi, o (C1-4)alcoxi, o -N[(C1-4)alquilo]2 (especialmente -C O -O -C H ²-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);

- grupos -X 1-C O -R 01 donde R01 representa -O -C H ²-O -C O -R ⁰⁵, donde R05 representa (C1-4)alquilo o (C¹-4)alcoxi (especialmente -C O -O -C H ²-O -C O -O -etilo , -C O -O -C H ²-O-CO-propilo);

- grupos -X 1-C O -R 01 donde R01 representa -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2 (especialmente -C O -O -C H ²-CH2-N(CH3)2); y

- grupos -X 1-C O -R 01 donde R01 representa 5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-.

Ejemplos de grupos "hidroxi—(C1-4)alquilo" usados para sustituyentes del grupo A r1 son hidroximetilo y 1 —hidroxi—etilo.

Un ejemplo de grupos "dihidroxi-(C2-4)alquilo" usados para sustituyentes del grupo A r1 es 1,2—dihidroxietilo.

Un ejemplo de grupos "hidroxi-(C2-4)alcoxi" usados para sustituyentes del grupo A r1 es 2-hidroxi-etoxi.

Un ejemplo de grupos "(C1-4)alcoxi-(C2-4)alcoxi" usados para sustituyentes del grupo A r1 es 2-metoxi-etoxi.

Ejemplos de un grupo "-SO ²-R S1 " usado para sustituyentes del grupo A r1 son -SO ²-C H ³, -SO ²-N H ², -SO ²-N H -CH³.

Ejemplos de un grupo " S-RS2 " usado para sustituyentes del grupo A r1 son metilosulfanilo, etilosulfanilo, n -propilosulfanilo, isopropilosulfanilo, isobutilosulfanilo), ciclobutilosulfanilo, y (oxetan-3-ilo)-sulfanilo.

Un ejemplo de un grupo "(C1-4)alcoxi-(C2-4)alquilo" es 2-metoxietilo.

Un ejemplo de un grupo "hidroxi-(C2-4)alcoxi" es 2-hidroxi-etoxi.

Un ejemplo de un grupo "hidroxi-(C2-4)alquilo" es 2 -hidroxi-etilo.

Un ejemplo de un grupo "-CO-(C1-4)alcoxi" usado para sustituyentes del grupo A r1 es etoxicarbonilo. Dichos grupos pueden también ser útiles como profármacos del respectivo sustituyente -COOH.

Siempre que el término "entre" se use para describir un rango numérico, se debe entender que los puntos finales del rango indicado se incluyen explícitamente en el rango. Por ejemplo: si se describe un rango de temperatura entre 40°C y 80°C, esto significa que los puntos finales 40°C y 80°C están incluidos en el rango; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1,2, 3 o 4.

A menos que se use con respecto a temperaturas, el término "alrededor de" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "alrededor de" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende de Y menos 5°C a Y más 5°C. Además, el término "temperatura ambiente" como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de alrededor de 25°C.

Otras formas de realización de la invención se presentan a continuación:

9) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 8), donde A r1 representa - un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):

donde:

- Rp representa

- -X 1-C O -R O1, donde

- X1 representa un enlace directo, (C1-3)alquileno (especialmente -C H ²- , -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C H ²-C H ²-), -O-(C1-3)alquileno-* (especialmente -O -C H ²-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O -C H ²-C H ²-*), -N H -(C ¹-3)alquileno-* (especialmente -NH -C H ²-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -C H eCH-, -NH -C O -*, o (C³-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y

- R01 representa

- -OH;

- -O-(C1-4)alquilo (especialmente etoxi, metoxi);

- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o

- (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-;

[donde en particular, dicho grupo -X 1-C O -R 01 representa -COOH, -C O -O -C H ³, -C O -O -C ²H⁵, -O -C H ²-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O -C H ²-C H ²-COOH, -N H -C H ²-COOH, -N H -C H ²-C O -O -C H ³, -N H -CH(CH³)-COOH, -CO -N H -SO ²-CH ³, -CO -N H -SO ²-C(CH³)², -CO -N H -SO ²-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO ²-N H ², -C O -O -C H ²-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -C O -O -C H ²-O -CO -O -C ²H⁵, -C O -O -C H ²-O-CO-propilo, (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilo-O-CO-, -C H ²-COOH, -C H ²-CO-O-CH ³, -C H ²-C O -O -C ²H⁵, -C H ²-C H ²-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];

- -(C H ²)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está ligado a A r1 por un enlace directo); y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautómera 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautómera 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);

- -(C H ²)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está ligado a A r1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C1-4)alquilo (especialmente metilo), (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-(C1-3)alquilo (especialmente hidroximetilo), (C3-5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -N R N9RN10 donde RN9 y RN10 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-3)alquilo (especialmente metilo), o hidroxi-(C2-4)alquilo (especialmente 2 - hidroxi-etilo); (especialmente dicho grupo -(CH ²)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-am inoisoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etilo)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5 -hidroximetilo-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, 5-m etilo-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetilo-1H-imidazol-4-ilo);

- Rm1 representa

- hidrógeno;

- (C1-3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo);

- halógeno (especialmente flúor o cloro);

- (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo);

- hidroxi;

- hidroxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);

- -S -R S2 donde RS2 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o (C³-6)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan -3-ilo); donde en una forma de realización subordinada, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;

- Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y

- Ro1 representa hidrógeno; o, en el caso de que Rm2 represente hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o flúor; o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar—II):

(Ar—II)

donde:

- Y representa CR8 donde R8 representa especialmente hidrógeno, o halógeno (notablemente flúor, cloro); o Y representa N;

- R7 representa

- -X 1-C O -R 01, donde

- X1 representa un enlace directo, (C1-3)alquileno (especialmente -C H ²- , -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C H ²-C H ²-), -O-(C1-3)alquileno-* (especialmente -O -C H ²-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O -C H ²-C H ²-*), -N H -(C ¹-3)alquileno-* (especialmente -N H -C H ²-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -C eC-, -NH-CO -*, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y

- R01 representa

- -OH;

- -O-(C1-4)alquilo (especialmente etoxi, metoxi);

- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2);

- (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-;

[donde en particular, dicho grupo -X 1-C O -R 01 representa -COOH, -C O -O -C H ³, -C O -O -C ²H⁵, -O -C H ²-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O -C H ²-C H ²-COOH, -N H -C H ²-COOH, -N H -C H ²-C O -O -C H ³, -N H -CH(CH³)-COOH, -CO -NH-SO ²-CH ³, -CO -NH-SO ²-C(CH³)², -CO -NH-SO ²-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO ²-N H ², -C O -O -C H ²-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -C O -O -C H ²-O -CO -O -C ²H⁵, -C O -O -C H ²-O-CO-propilo, (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilo-O-CO-, -C H ²-COOH, -C H ²-CO-O-CH ³, -C H ²-C O -O -C ²H⁵, -C H ²-C H ²-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];

- -(C H ²)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está ligado a A r1 por un enlace directo); y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C1-4)alquilo (especialmente metilo), (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-(C1-3)alquilo (especialmente hidroximetilo), (C3-5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -N R N9RN10 donde RN9 y RN10 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-3)alquilo (especialmente metilo), o hidroxi-(C2-4)alquilo (especialmente 2 - hidroxi-etilo); (especialmente dicho grupo -(CH ²)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-am inoisoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5—amino—[1,3,4]tiadiazol—2—ilo, 5—metilamino—[1,3,4]tiadiazol—2—ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etilo)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5 -hidroximetilo-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1 H-imidazol-4-ilo, 5-m etilo-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetilo-1H-imidazol-4-ilo);

- R6 representa

- (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);

- (C1-3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo);

- halógeno (especialmente flúor o cloro);

- (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo);

- hidroxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);

- -S -R S2 donde RS2 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o (C³-6)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo); - o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (notablemente heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, o quinolinilo); donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es de manera independiente monosustituido con -(C0-3)alquileno-COORO2 donde RO2 representa hidrógeno o (C1-4)alquilo (especialmente metilo) (donde especialmente dicho grupo -(C0-3)alquileno-COORO2 es -COOH); (especialmente dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H—indol—2—ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxibenzofuran-6-ilo);

donde en una forma de realización subordinada, A r1 especialmente es un grupo fenilo de la estructura (Ar-I) (donde en particular Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno), o un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (A r-II), como se define con anterioridad en la presente memoria.

10) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 15), donde A r1 representa

• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):

donde:

- Rp representa

- -X 1-C O -R 01, donde

- X1 representa un enlace directo, (C1-3)alquileno (especialmente -C H ²- , -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C H ²-C H ²-), -O-(C1-3)alquileno-* (especialmente -O -C H ²-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O -C H ²-C H ²-*), -N H -(C ¹-3)alquileno-* (especialmente -N H -C H ²-*, -NH-CH(CH3)-*), — CH=CH-, — C=C, -NH -C O -*, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y

- R01 representa

- -OH;

- -O-(C1-4)alquilo (especialmente etoxi, metoxi);

— —NH—SO²—RS3 donde RS3 representa (Ci-4)alquilo, (C3-6)cicloalquilo donde el (C3-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo, (C³—e)cicloalquilo—(C¹— 3)alquileno donde el (C³—6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo, (C¹— 3)fluoroalquilo, o —NH²;

[donde en particular, dicho grupo — X1— CO—RO1 representa —COOH, —CO—O—CH³, —CO—O—C²H⁵, —O—CH²—COOH, — O—CH(CH3)—COOH, —O—C(CH3)2—COOH, —O—CH²—CH²—COOH, —NH—CH²—COOH, —NH—CH²—CO—O—CH³, —NH— CH(CH3)—COOH, —CO—NH—SO²—CH³, —CO—NH—SO²—C(CH3)2, —CO—NH—SO²—ciclopropilo, —CO—NH—SO²—C²H⁵, — CO—NH—SO²—NH², —CH²—COOH, —CH²—CO—O—CH³, —CH²—CO—O—C²H⁵, —CH²—CH²—COOH, —CH=CH—COOH, — NH—CO—COOH, 1— carboxi—ciclopropan—1— ilo];

— HET1, donde HET1 representa 5—oxo—4,5—dihidro—[1,2,4]oxadiazol—3—ilo (que abarca su forma tautómera 5— hidroxi—[1,2,4]oxadiazol—3—ilo), o 3—oxo—2,3—dihidro—[1,2,4]oxadiazol—5—ilo (que abarca su forma tautómera 3— hidroxi—[1,2,4]oxadiazol—5—ilo);

— HET, donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; en particular isoxazolilo y tetrazolilo, donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono—sustituido, donde el sustituyente es seleccionado de manera independiente de (C¹— 4)alquilo (especialmente metilo), (C¹— 4)alcoxi (especialmente metoxi), —COOH, hidroxi, hidroxi—(C¹—3)alquilo (especialmente hidroximetilo), (C³—5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan—3—ilo), o —NRN9RN10 donde RN9 y RN10 representan de manera independiente hidrógeno, (C¹— 3)alquilo (especialmente metilo), o hidroxi—(C²—4)alquilo (especialmente 2—hidroxi—etilo);

[en particular HET está no sustituido o mono—sustituido con hidroxi; especialmente HET es 1H—tetrazol—5—ilo, 3— hidroxi—isoxazol—5—ilo, o 2—hidroxi—[1,3,4]oxadiazol—4—ilo];

— Rm1 representa

— hidrógeno;

— (C¹—3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo);

— halógeno (especialmente flúor o cloro);

— (C³—6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo);

— hidroxi;

— hidroxi—(C²—4)alcoxi (especialmente 2—hidroxi—etoxi);

— —S—RS2 donde RS2 representa (C¹— 4)alquilo (especialmente metilo, etilo, n—propilo, isopropilo, isobutilo), o (C³— 6)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan—3—ilo); donde en una forma de realización subordinada, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;

— Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y

— Ro1 representa hidrógeno;

• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar—II):

(Ar—II)

donde

Y representa CH o N;

R7 representa

- -X 1-C O -R O1, donde

- X1 representa un enlace directo, (Ci-3)alquileno (especialmente -C H ²- , -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -C H ²-C H ²-), -O-(C1-3)alquileno-* (especialmente -O -C H ²-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O -C H ²-C H ²-*), -N H -(C ¹-3)alquileno-* (especialmente -N H -C H ²-*, -NH-CH(CH3)-*), -S -C H ²-*, -C F ²- , -CH=CH-, -C ^eC-, -NH -C O -*, -CO-, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y

- R01 representa

- -OH;

- -O-(C1-4)alquilo (especialmente etoxi, metoxi);

[donde en particular, dicho grupo -X 1-C O -R 01 representa -COOH, -C O -O -C H ³, -C O -O -C ²H⁵, -O -C H ²-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O -C H ²-C H ²-COOH, -N H -C H ²-COOH, -N H -C H ²-C O -O -C H ³, -N H -CH(CH3)-COOH, -CO -N H -SO ²-C H ³, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO -N H -SO ²-ciclopropilo, -CO -N H -SO ²-C ²H⁵, -CO-NH-SO ²-N H ², -C H ²-COOH, -C H ²-C O -O -C H ³, -C H ²-C O -O -C ²H⁵, -C H ²-C H ²-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];

- HET1, donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautómera 5 -hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautómera 3 -hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);

- HET, donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; in particular isoxazolilo y tetrazolilo, donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono-sustituido, donde el sustituyente es seleccionados de manera independiente de (C1-4)alquilo (especialmente metilo), (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-(C1-3)alquilo (especialmente hidroximetilo), (C3-5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -N R N9RN10 donde RN9 y RN10 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-3)alquilo (especialmente metilo), o hidroxi-(C2-4)alquilo (especialmente 2-hidroxi-etilo) [en particular HET está no sustituido o mono-sustituido con hidroxi; especialmente h Et es 1H-tetrazol-5-ilo, 3 -hidroxi-isoxazol-5-ilo, o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo];

- R6 representa

- (C1-4)alcoxi (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);

- (C1-3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo);

- halógeno (especialmente flúor o cloro);

- hidroxi;

- (C3-6)cicloalquilo (especialmente ciclopropilo);

- hidroxi-(C2-4)alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi);

- o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado de indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, y quinolinilo; donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es de manera independiente mono-sustituido con -(C0-3)alquileno-COOR02 donde R02 representa hidrógeno o (C1-4)alquilo (especialmente metilo) (donde especialmente dicho grupo -(C0-3)alquileno-COOR02 es -COOH); (especialmente dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2 - ilo, 6-(metoxicarbonilo)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2 -carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);

11) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 8), donde A r1 representa un grupo seleccionado de:

A)

o, además, A r1 representa un grupo seleccionado de:

B)

donde cada uno de los grupos A) y B) forma una particular forma de realización subordinada;

donde en una forma de realización subordinada adicional, A r1 especialmente es un grupo fenilo (en particular, un grupo fenilo di—sustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, como se define en los grupos A) y/o B) anteriormente.

12) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 8), donde:

a) A r1 representa un grupo fenilo seleccionado de:

b) o A r1 representa un grupo tiofenilo seleccionado de:

c) o A r1 representa un grupo tiazolilo seleccionado de:

o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado de:

o A r1 representa un grupo seleccionado de:

donde en una forma de realización subordinada, A r1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo di—sustituido fenilo), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, como se define anteriormente.

13) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 8), donde

(i) A r1 representa un grupo fenilo seleccionado de:

a)

(ii) o A r1 representa un grupo tiofenilo seleccionado de:

a)

(iii) o A r1 representa un grupo tiazolilo seleccionado de:

a

(iv) o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado de

donde en una forma de realización subordinada, A r1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo di—sustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, como se define anteriormente.

14) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con la forma de realización 8), donde A r1 representa un grupo seleccionado de

A)

o, además, A r1 representa un grupo seleccionado de

B)

donde cada uno de los grupos A) y B) forma una particular forma de realización subordinada.

15) Otra forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 13), donde X representa S.

16) Otra forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 13), donde X representa O.

17) Una segunda forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 15), donde R2 representa hidrógeno.

18) Otra forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 16), donde R2 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo), halógeno (especialmente cloro, bromo), o ciano.

19) Otra forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 16), donde R2 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo).

20) Otra forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 15), donde R2 representa (C1-4)alquilo (especialmente metilo, etilo), o ciano.

21) Otra forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 15), donde R2 representa ciano.

22) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 21), donde en el fragmento

(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes (es decir, dicho fragmento es, además de R2, sustituido con uno, dos o tres R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan de manera independiente de (C1-3)alquilo (especialmente metilo), (C1-3)alcoxi (especialmente metoxi), halógeno (especialmente flúor, o cloro), (C1-3)fluoroalquilo (especialmente trifluorometilo), (C1-3)fluoroalcoxi (especialmente trifluorometoxi), o ciano.

23) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 21), donde en el fragmento

(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes (es decir, dicho fragmento es, además de R2, sustituido con uno, dos o tres R1), donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan de manera independiente de (C1-3)alquilo (especialmente metilo), (C1-3)alcoxi (especialmente metoxi), o halógeno (especialmente flúor, o cloro).

24) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 16), donde el fragmento

representa

- un benzotiofeno seleccionado de:

o, además, dicho fragmento puede representar el benzotiofeno:

o un benzofurano seleccionado de:

25) Otra forma de realización se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las formas de realización 8) a 16), donde el fragmento

representa un benzotiofeno seleccionado de:

26) La invención, por lo tanto, se refiere adicionalmente a compuestos de la fórmula (II) como se define en la forma de realización 8), o a dichos compuestos adicionalmente limitados por las características de cualquiera de las formas de realización 9) a 25), bajo consideración de sus respectivas dependencias; a sus sales farmacéuticamente aceptables; y al uso de tales compuestos como medicamentos, especialmente, en la prevención/profilaxis o el tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4 como se describe a continuación en la presente memoria. Para evitar cualquier duda, especialmente las siguientes formas de realización relacionadas con los compuestos de fórmula (II) son así posibles y se proponen, y por lo tanto se divulgan específicamente en forma individualizada:

8, 9+8, 10+8, 12+8, 13+8, 14+8, 15+8, 15+9+8, 15+10+8, 15+12+8, 15+13+8, 15+14+8, 18+15+8, 18+15+9+8, 18+15+10+8, 18+15+12+8, 18+15+13+8, 18+15+14+8, 20+15+8, 20+15+9+8, 20+15+10+8, 20+15+12+8, 20+15+13+8, 20+15+14+8, 22+8, 22+10+8, 22+15+8, 22+15+9+8, 22+15+10+8, 22+15+12+8, 22+15+13+8, 22+15+14+8, 22+18+15+8, 22+18+15+9+8, 22+18+15+10+8, 22+18+15+12+8, 22+18+15+13+8, 22+18+15+14+8, 24+8, 24+13+8, 24+15+8, 24+15+9+8, 24+15+10+8, 24+15+12+8, 24+15+13+8, 24+15+14+8, 24+20+15+8, 24+20+15+9+8, 24+20+15+10+8, 24+20+15+12+8, 24+20+15+13+8, 24+20+15+14+8, 25+8, 25+14+8, 25+15+8, 25+15+9+8, 25+15+10+8, 25+15+12+8, 25+15+13+8, 25+15+14+8, 25+20+15+8, 25+20+15+9+8, 25+20+15+10+8, 25+20+15+12+8, 25+20+15+13+8, 25+20+15+14+8.

En el listado anterior, los números se refieren a las formas de realización de acuerdo con su numeración proporcionada anteriormente, mientras que "+" indica la dependencia de otra forma de realización. Las diferentes formas de realización individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "25 15 14 8" por ejemplo se refiere a la forma de realización 25) que depende de la forma de realización 15), que depende de la forma de realización 14), que depende de la forma de realización 8), es decir, la forma de realización "25 15 14 8" corresponde a los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la forma de realización 8) adicionalmente limitados por todas las características de las formas de realización 14), 15) y 25).

27) Otra forma de realización se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la forma de realización 8), que se seleccionan de los siguientes compuestos:

ácido 5-{6-[2-(5-C loro-7-m etoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-m etilo-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 4-{6-[2-(2-Ciano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanilbenzoico;

ácido 4-{6-[2-(2-Ciano-7-metoxi-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico;

ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-m etilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(2-Ciano-7-metoxi-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico; ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(4-C loro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(4-C loro-7-m etoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(4,5-D ifluoro-7-metoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-3-ilo-etilamino)-pirim idin-4-ilo]-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-7-m etoxi-2-m etilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(7-Cloro-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico; ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(5-C loro-7-m etoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-(2-hidroxi-etoxi)-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-trifluorometilo-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 4-{6-[2-(2-Ciano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Ciano-7-metoxi-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 6-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzofuran-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzofuran-2-carboxílico; ácido 5-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-3(2H)-ona [forma tautómera: 5-(4-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ol];

ácido 2-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-1H-indol-4-carboxílico; ácido (E)-3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dim etilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofen-2-ilo)—acrílico;

ácido (4-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenilo)-acético;

ácido 2-Difluorometoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenoxi)-acético;

ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenoxi)-acético; ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilamino)-acético;

N-(3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carbonilo)-metanosulfonamida;

{6-[4-E toxi-5-(1H-tetrazol-5-ilo)-tiofen-2-ilo]-pirim idin-4-ilo}-[2-(5-fluoro-2,7-dim etilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilo]-amina;

3-(3-Etox¡-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-t¡ofen-2-¡lo)-[1.2.4] oxad¡azol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3-(3-etox¡-5-(6-((2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lobenzo[b]t¡ofen-3-¡lo)et¡lo)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo)t¡ofen-2-¡lo)-[1,2,4]oxad¡azol-5-ol];

ác¡do 4-Etox¡-2-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-t¡azol-5-carboxíl¡co; y

3-(4-Etox¡-2-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-t¡azol-5-¡lo)-[1.2.4] oxad¡azol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3-(4-etox¡-2-(6-((2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lobenzo[b]t¡ofen-3-¡lo)et¡lo)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4 - ¡lo)t¡azol-5 - ¡lo)-[1,2,4]oxad¡azol-5 -ol].

28) Además de los compuestos enumerados en la forma de real¡zac¡ón 27), compuestos de fórmula (II) ad¡c¡onales de acuerdo con la forma de real¡zac¡ón 8), se selecc¡onan de los s¡gu¡entes compuestos:

ác¡do 5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzofuran-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-3-met¡lo-t¡ofeno-2-carboxíl¡co;

ác¡do 5-{6-[2-(2,7-D¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-3-met¡lo-t¡ofeno-2-carboxíl¡co; ác¡do 5-{6-[2-(5-Cloro-2,7-d¡met¡lo-benzofuran-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-3-met¡lo-t¡ofeno-2-carboxíl¡co; ác¡do 3-Met¡lo-5-{6-[2-(2-met¡lo-benzofuran-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-t¡ofeno-2-carboxíl¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(2,7-D¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-benzo¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metox¡-2-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-h¡drox¡-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-h¡drox¡-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(2,7-D¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metox¡-2-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡lbenzo¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzofuran-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(2-Met¡lo-benzofuran-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(4-Cloro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(4,7-D¡cloro-2-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(6-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(7-Cloro-5-fluoro-2-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡lbenzo¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(2-Met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡losulfan¡l-benzo¡co;

ác¡do 3-Etox¡-5-{6-[2-(2-et¡lo-5-fluoro-7-met¡lo-benzofuran-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-t¡ofeno-2-carboxíl¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metox¡-2-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-metox¡-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(2,7-D¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-et¡losulfan¡l-benzo¡co;

ác¡do 2-Et¡losulfan¡l-4-{6-[2-(2-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-benzo¡co;

ác¡do 2-Et¡losulfan¡l-4-{6-[2-(2-met¡lo-benzofuran-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-benzo¡co;

ác¡do 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-prop¡lo-benzo¡co; ác¡do 4-{6-[2-(2,7-D¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-fluoro-6-met¡losulfan¡l-benzo¡co; ác¡do 2-Cloro-4-{6-[2-(2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-6-met¡losulfan¡l-benzo¡co; ác¡do (3-Etox¡-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-t¡ofen-2-¡lo)-acét¡co;

ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Bromo-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Cloro-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-Dicloro-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-Cloro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(7-Cloro-5-fluoro-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-Cloro-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(5-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5,7-Dicloro-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(2-cloro-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 2-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-1H-indol-6-carboxílico; ácido 4-{6-[2-(5-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-ciclopropoxi-benzoico; ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-propilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propilosulfanil-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(2-Metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propilosulfanil-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-isopropilosulfanil-benzoico; ácido 2-Isopropilosulfanil-4-{6-[2-(2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Isopropilosulfanil-4-{6-[2-(2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 2-Fluoro-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-6-propilobenzoico;

ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-isobutilo-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-C loro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-isopropoxibenzoico;

ácido 4-{6-[2-(6-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-Dicloro-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido (4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenilo)-acético;

ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-difluorometoxibenzoico;

ácido (4-{6-[2-(7-Cloro-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenoxi)-acético; ácido (4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenoxi)-acético;

ácido 2-Ciclobutilosulfanil-4-{6-[2-(2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 2-Ciclobutilosulfanil-4-{6-[2-(2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-(oxetan-3-ilosulfanilo)-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-ciclobutoxi-benzoico; ácido 2-C iclobutoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(4-C loro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-ciclobutoxibenzoico;

ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-Cloro-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-ciclobutoxi-benzoico; ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Ciclobutoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

{6-[3-Etoxi-4-(1H-tetrazol-5-ilo)-fenilo]-pirim idin-4-ilo}-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilo]-amina;

ácido 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenoxi)-propiónico;

ácido 2-Butoxi-6-fluoro-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido N-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-oxalámico;

ácido 2-C iclobutoxi-3-fluoro-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 2-C iclobutoxi-4-{6-[2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-6-fluoro-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(5-C loro-7-metoxi-2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-ciclobutoxi-6-fluorobenzoico;

ácido 2-Ciclopentiloxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Ciclopentiloxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3-(2-etoxi-4-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];

3-Etoxi-5-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)-N-sulfamoiltiofeno-2-carboxamida;

ácido 4-Etilo-2-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-tiazol-5-carboxílico; y

3—(4—Etilo—2—{6—[2—(5—fluoro—2,7—dimetilo—benzo[b]tiofen—3—ilo)—etilamino]—pirimidin—4—ilo]—tiazol—5—ilo)—

[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3-(4-etilo-2-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin—4—ilo)tiazol—5—ilo)—[1,2,4]oxadiazol—5—ol].

29) Además de los compuestos enumerados en las formas de realización 27) y 28), compuestos de fórmula (II) adicionales de acuerdo con la forma de realización 8) se seleccionan de los siguientes compuestos:

ácido (4-{6-[2-(2-C¡ano-5-fluoro-7-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡rim¡d¡n-4-¡lo]—2-etoxi-6-fluorofenilo)-acético;

ácido 4-{6-[2-(2-Ciano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-propilo-benzoico; ácido (4-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo^2-m etoxi-fenilo)-acético;

ácido (4-{6-[2-(2-C¡ano-5-fluoro-7-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}—2-propoxi-fenilo)-acético;

ácido (4-{6-[2-(2-C¡ano-5-fluoro-7-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}—2 -propilo-fenilo)-acético;

ácido (4-{6-[2-(2-C¡ano-5-fluoro-7-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}—2-isopropoxi-fenilo)-acético;

ácido 4-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-isopropoxibenzoico;

ácido 3-(4-{6-[2-(2-C¡ano-5-fluoro-7-met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}—2-etoxi-fenoxi)-propiónico;

ácido 2-Etilosulfanil-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}—benzoico; 3-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-4-hidroxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona;

ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-isobutilo-fenilo)-acético; ácido (2-Etilo-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-acético; ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}—fenilo)-oxoacético;

ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-propoxi-fenilo)-acético; N-(2-Etox¡-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}—fenilo)-formamida; ácido (2-Etilo-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-6-metilo-fenilo)-acético;

ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido (2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}—fenilo)-acético;

ácido (3-Etilo-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofen-2-ilo)-acético;

ácido (2-Cloro-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}—6-metilo-fenilo)-acético;

5-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}—fenilo)-isoxazol-3-ol [forma tautómera: 5-(2-etoxi-4-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)fenilo)isoxazol-3(2H)-ona];

ácido 1-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}—fenilo)-ciclopropanocarboxílico; y

ácido 1-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}—2 -propilo-fenilo)-ciclopropanocarboxílico.

30) Además de los compuestos enumerados en las formas de realización 27), 28), y 29), compuestos de fórmula (II) adicionales de acuerdo con la forma de realización 8) se seleccionan de los siguientes compuestos:

ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-isobutilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Ciano-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico;

ácido (4-{6-[2-(2-Ciano-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenilo)-acético;

3 - (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];

4 - {6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzamida;

[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilo]-[6-(1H-indol-5-ilo)-pirim idin-4-ilo]-am ina;

ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-isobutoxi-benzoico; ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-propilo-fenilo)-acético; ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-trifluorometoxi-fenilo)-acético;

N-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-formamida;

ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-isopropoxi-fenilo)-acético;

ácido 2-Etilo-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

5 - (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metoxi-fenilo)-isoxazol-3-ol [forma tautómera: 5-(4-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)-2-metoxifenilo)isoxazol-3(2H)-ona];

ácido 5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilo-1H-pirrol-3-carboxílico;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propilo-benzamida;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-N-(2-hidroxi-2-metilo-propilo)-2-propilo-benzamida;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-N-(2-metoxi-etilo)-2-propilobenzamida;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-N-(2-hidroxi-etilo)-2-propilobenzamida;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-N-metilo-2-propilo-benzamida; 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-N-(2-hidroxi-etilo)-benzamida;

2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-N-metilo-benzamida; 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzamida;

ácido (2-Etoxi-3-fluoro-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-acético;

ácido (5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-3-propilo-tiofen-2-ilo)-acético;

ácido (3-Difluorometoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofen-2-ilo)-acético;

ácido 2-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-1H-indol-7-carboxílico; ácido 2-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzo[b]tiofeno-7-carboxílico; y

ácido 3-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-metoxi-fenilo)-propiónico.

31) Además de los compuestos enumerados en las formas de realización 27), 28), 29) y 30), un compuesto de fórmula (II) adicional de acuerdo con la forma de realización 8) es:

ácido (4-{6-[2-(2-Ciano-7-metoxi-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenilo)-acético.

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las divulgaciones 1) a 7) y los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con las formas de realización 8) a 31) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como especialmente oral, por ejemplo, en forma de un comprimido o una cápsula) o administración parenteral (que incluye la aplicación tópica o inhalación).

La producción de las composiciones farmacéuticas puede realizarse de una manera conocida para cualquier experto en la técnica (véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]), llevando los compuestos descriptos de fórmula (I) / fórmula (II) o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias de valor terapéutico, a una forma de administración galénica junto con materiales portadores sólidos o líquidos, adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, y, si se desea, coadyuvantes farmacéuticos habituales.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de una enfermedad o un trastorno mencionado en la presente memoria, que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con las formas de realización 8) a 31).

En una forma de realización preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 2000 mg por día, particularmente entre 5 mg y 1000 mg por día, más particularmente entre 25 mg y 500 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.

A menos que se use con respecto a temperaturas, el término "alrededor de" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende de X menos 10% de X a X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende de X menos 5% de X a X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término "alrededor de" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10°C, y preferentemente a un intervalo que se extiende de Y menos 5°C a Y más 5°C.

Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son igualmente adecuados para su uso en la preparación de un medicamento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades. Asimismo, dichos compuestos también son adecuados en un procedimiento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de tales enfermedades, que comprende administrar a un sujeto (mamífero, especialmente humano) que lo necesita, una cantidad eficaz de dicho compuesto.

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las divulgaciones 1) a 7) y los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con las formas de realización 8) a 31) son útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4.

Ciertos compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las divulgaciones 1) a 7), o ciertos compuestos de fórmula (II) de acuerdo con las formas de realización 8) a 31) exhiben su actividad biológica como moduladores de los receptores de prostaglandina 2 EP2 y/o EP4 en un entorno biológico (es decir, en presencia de una o más enzimas capaces de romper un enlace covalente unido a un grupo carbonilo tal como una amidasa, una esterasa o cualquier equivalente adecuado de estas capaz de eliminar un grupo profármaco de un grupo ácido carboxílico.

Las enfermedades o los trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4 son especialmente:

• cáncer (especialmente melanoma, que incluye melanoma metastásico; cáncer de pulmón, que incluye cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga, que incluye cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales que incluyen carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cáncer intestinal, que incluye cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello de útero; neuroblastoma; cáncer de próstata que incluye cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales que incluyen metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama, que incluye carcinoma de mama triple negativo; tumores orales, tumores nasofaríngeos, cáncer torácico; cáncer de cabeza y cuello; leucemias, que incluyen leucemia mieloide aguda, leucemia de células T del adulto; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma tiroideo que incluye carcinoma tiroideo papilar; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma que incluye linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos viralmente, especialmente melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cáncer gastrointestinal; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; y neuroblastoma);

así como otras enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4, tales como:

• dolor (notablemente dolor inflamatorio y dolor menstrual);

• endometriosis;

• enfermedad renal poliquística autosómica dominante;

• síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroescleróticos;

• neumonía; y

• enfermedades neurodegenerativas, que incluyen esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular; enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y demencia asociada al HIV;

• y los antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden usarse adicionalmente para controlar la fertilidad femenina.

Otras enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4 son trastornos autoinmunitarios tales como especialmente esclerosis múltiple, artritis reumatoide y artrosis; y osteoporosis.

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con las divulgaciones 1) a 7) y los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 8) a 31) son útiles en particular como agentes terapéuticos para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cáncer. Se pueden usar como agentes terapéuticos únicos o en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida. Tal tratamiento combinado puede efectuarse simultáneamente, por separado, o durante un período de tiempo.

La invención, por lo tanto, también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un material portador farmacéuticamente aceptable, y:

• un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 8) a 31);

• y uno o más agentes de quimioterapia citotóxica.

La invención, por lo tanto, se refiere además a un equipo que comprende:

• una composición farmacéutica, donde dicha composición comprende un material portador farmacéuticamente aceptable, y:

- un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con una cualquiera de las formas de realización 8) a 31);

• e instrucciones sobre cómo usar dicha composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.

Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" o "radiación oncológica" se refieren al uso médico de radiación ionizante en la prevención/profilaxis (terapia complementaria) y/o el tratamiento del cáncer; incluida la radioterapia externa e interna.

El término "terapia dirigida" se refiere a la prevención/profilaxis (terapia complementaria) y/o el tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos tales como moléculas pequeñas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células cancerosas o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de ciertas enzimas, proteínas u otras moléculas involucradas en el crecimiento y la diseminación de las células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a destruir las células cancerosas (inmunoterapias); o inhiben la angiogénesis, el crecimiento y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor; o suministran sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y las mata. Un ejemplo de una terapia dirigida que es especialmente adecuada para combinarse con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, especialmente la inmunoterapia dirigida al receptor de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1 (Zelenay et al. , 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li et al., Oncoimmunology 2016, 5 (2): e1074374).

Cuando se usa en combinación con los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), el término "terapia dirigida" se refiere especialmente a agentes tales como:

a) inhibidores de factor de crecimiento epidérmico (EGFR, conforme a sus siglas en inglés) o anticuerpos bloqueantes (por ejemplo Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab);

b) inhibidores de la vía RAS/RAF/MEK (por ejemplo Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));

c) inhibidores de la aromatasa (por ejemplo Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol);

d) inhibidores de la angiogénesis, especialmente, inhibidores de la señalización de VEGF tales como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab, Sorafenib o Axitinib;

e) inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo: anticuerpos anti-PD1 tales como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusión que se dirigen a PD-1 tales como AMP-224; agentes anti-PD1 de molécula pequeña, tales como, por ejemplo, compuestos divulgados en los documentos WO 2015/033299, WO 2015/044900 y WO 2015/034820; anticuerpos anti-PD1L, tales como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, tales como AMP224; anticuerpos anti-CTLA-4, tales como ipilimumab, tremilmumab; anticuerpos contra el gen 3 de activación linfocitaria (LAG-3), tales como BMS-986016, ⁱM^p701, MK-4280, ImmuFact IMP321; anticuerpos contra mucina-3 de inmunoglobulina de células T (TIM-3), tales como MBG453; anticuerpos anti-CD137/4-1BB, tales como BMS-663513/urelumab, PF-05082566; anticuerpos contra inmunorreceptor de células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), tales como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A);

f) enfoques de vacunación (por ejemplo, vacunación de céluals dendríticas, vacunación de péptidos o proteínas (por ejemplo, con péptido gp100 o péptido MAGE-A3);

g) reintroducción de células cancerosas derivadas de paciente o alogénicas (no propias) genéticamente modificadas para secretar factores inmunomoduladores, tales como vacunas de células tumorales transfectadas con genes de factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos (GMCSF, conforme a sus siglas en inglés) (GVAX), o vacunas de células tumorales transfectadas con genes de ligando de tirosina quinasa 3 relacionada con Fms (Flt-3) (FVAX), o vacuna a base de tumor GM-CSF mejorado pro receptor de tipo Toll (TEGVAX);

h) inmunoterapias adoptivas a base de céluas T, que incluye células T diseñadas con receptor de antígeno quimérico (CAR, conforme a sus siglas en inglés) (por ejemplo CTL019);

i) terapia a base de citoquinas o inmunocitoquinas (por ejemplo, Interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleuquina 2, interleuquina 15);

j) agonistas del receptor de tipo Toll (TLR, conforme a sus siglas en inglés) (por ejemplo resiquimod, imiquimod, lípido glucopiranosilo A, oligodesoxinucleótidos CpG);

k) análogos de talidomida (por ejemplo, Lenalidomida, Pomalidomida);

l) inhibidores de indoleamin-2,3-dioxgenasa (IDO) y/o triptófano-2,3-dioxigenasa (TDO) (por ejemplo RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoximod / 1MT (1-metiltriptófano), INCB024360 / Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);

m) activadores de receptores coestimulantes de células T (por ejemplo, anti-OX40/CD134 (superfamilia de receptores de factor de necrosis tumoral, miembro 4, tales como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-Ligand/CD252; gen relacionado con la familia de TNRF inducida por antiglucocorticoides (GI^tR) (tales como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156), anticuerpos anti-CD40 (superfamilia de receptores de TNF miembro 5) (tales como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870,893, RG7876, Ad C -1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-ligando de CD40 (tales como BG9588); anticuerpos anti-CD27 tales como Varlilumab);

n) moléculas que se unen a un antígeno específico de tumor así como a un marcador de superficie de células T tales como anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, RG7802 dirigidos a CEA y CD3) o fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos tales como proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPINS, conforme a sus siglas en inglés), acoplador de células T biespecífico (BITE (conforme a sus siglas en inglés) por ejemplo AMG103, AMG330);

o) anticuerpos o inhibidores de peso molecular pequeño dirigidos al receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF-1R) (por ejemplo Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397);

p) agentes que se dirigen a puntos de control de células inmunitarias en linfocitos citolíticos naturales tales como anticuerpos contra receptores de tipo inmunoglobulina de células citolíticas (KIR), por ejemplo, Lirilumab (IPH2102 / BMS-986015);

q) agentes dirigidos a los receptores de adenosina o las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten ATP (adenosina trifosfato) en adenosina, tales como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; c P i- 444 (antagonista del receptor de adenosina A2a).

Cuando se usan en combinación con los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), se prefieren los inhibidores del punto de control inmunitario tales como los enumerados en d), y especialmente aquellos dirigidos al receptor de muerte celular programada 1 (receptor PD-1) o su ligando PD- L1.

El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes de quimioterapia citotóxica"). La quimioterapia a menudo se usa junto con otros tratamientos para el cáncer, como la terapia de radiación o la cirugía. El término se refiere especialmente a agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales que actúan eliminando células que se dividen rápidamente, una de las propiedades principales de la mayoría de las células cancerosas. La quimioterapia puede usar un fármaco a la vez (quimioterapia de agente único) o varios fármacos a la vez (quimioterapia combinada o poliquimioterapia). La quimioterapia que utiliza fármacos que se convierten en actividad citotóxica solo después de la exposición a la luz se denomina fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.

El término "agente de quimioterapia citotóxica" o "agente quimioterapéutico" tal como se usa en el presente documento se refiere a un agente antineoplásico activo que induce la apoptosis o muerte celular necrótica. Cuando se usa en combinación con los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), el término se refiere especialmente a agentes de quimioterapia citotóxica convencionales, tales como:

a) agentes alquilantes (por ejemplo, mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalán, dacarbazina, temozolomida, fotemustina, tiotepa o altretamina, especialmente ciclofosfamida, carmustina, melfalán, dacarbazina o temozolomida);

b) fármacos de platino (especialmente cisplatino, carboplatino u oxaliplatino);

c) fármacos antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed, especialmente 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, metotrexato, gemcitabina o pemetrexed);

d) antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona, especialmente doxorrubicina);

e) inhibidores mitóticos (por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorrelbina, vindesina o estramustina, especialmente paclitaxel, docetaxel, ixabepilona o vincristina); o

f) inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecán, especialmente etopósido o irinotecán).

Cuando se usan en combinación con los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), los agentes quimioterapéuticos citotóxicos preferidos son los agentes alquilantes mencionados anteriormente (especialmente fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina y sus profármacos, tales como especialmente temozolomida o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en particular temozolomida); inhibidores mitóticos (especialmente paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, o sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, en particular paclitaxel); fármacos de platino (especialmente cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); así como etopósido y gemcitabina.

La quimioterapia puede administrarse con un propósito curativo, o puede tener como objetivo prolongar la vida o paliar los síntomas.

• La quimioterapia de modalidad combinada es el uso de los fármacos con otros tratamientos contra el cáncer, como la radioterapia o la cirugía.

• La quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea para el cáncer con un fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia se usa con fines curativos.

• La quimioterapia de consolidación se administra después de la remisión para prolongar el tiempo libre de enfermedad general, y mejorar la sobrevida general. El medicamento que se administra es el mismo que el medicamento que logró la remisión.

• La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación, pero se usa un fármaco diferente del de la quimioterapia de inducción.

• La quimioterapia combinada implica tratar a un paciente con una cantidad de fármacos diferentes simultáneamente. Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La mayor ventaja es minimizar las posibilidades de desarrollo de resistencia a cualquier agente. Además, los fármacos a menudo se pueden usar en dosis más bajas, de modo de reducir la toxicidad.

• La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de un tratamiento local, como la cirugía, y está diseñada para reducir el tamaño del tumor primario. También se administra a cánceres con alto riesgo de enfermedad micrometastásica.

• La quimioterapia complementaria se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Se puede usar cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero existe riesgo de recurrencia. También es útil para matar cualquier célula cancerosa que se haya diseminado a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis pueden tratarse con quimioterapia complementaria, y pueden reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas.

• La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento repetido en dosis bajas para prolongar la remisión.

• La quimioterapia de rescate o quimioterapia paliativa se administra sin intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga del tumor y aumentar la expectativa de vida. Para estos regímenes, generalmente se espera un mejor perfil de toxicidad.

"Simultáneamente", cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración implicada consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos aproximadamente al mismo tiempo; donde se entiende que una administración simultánea conducirá a la exposición del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos al mismo tiempo. Cuando se administran simultáneamente, dichos dos o más ingredientes activos pueden administrarse en una combinación de dosis fija, o en una combinación de dosis no fija equivalente (por ejemplo, usando dos o más composiciones farmacéuticas diferentes para administrarse por la misma vía de administración aproximadamente al mismo tiempo), o mediante una combinación de dosis no fija usando dos o más vías de administración diferentes; donde dicha administración conduce a la exposición esencialmente simultánea del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. Por ejemplo, cuando se usan en combinación con quimioterapia y/o terapia dirigida adecuada, los presentes antagonistas EP2/EP4 posiblemente se usan "simultáneamente".

"Combinación de dosis fija", cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración implicada consiste en la administración de una sola composición farmacéutica que comprende los dos o más ingredientes activos.

"Por separado", cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración involucrado consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes puntos en el tiempo; donde se entiende que una administración separada conducirá a una fase de tratamiento (por ejemplo, por lo menos 1 hora, notablemente por lo menos 6 horas, especialmente por lo menos 12 horas) donde el sujeto está expuesto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos al mismo tiempo; pero una administración separada también puede conducir a una fase de tratamiento donde durante un cierto período de tiempo (por ejemplo, por lo menos 12 horas, especialmente por lo menos un día), el sujeto está expuesto a solo uno de los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. La administración separada se refiere especialmente a situaciones en las que por lo menos uno de los ingredientes activos y/o tratamientos se administra con una periodicidad sustancialmente diferente de la administración diaria (tal como una o dos veces al día) (por ejemplo, donde se administra un ingrediente activo y/o tratamiena una o dos veces al día, y otro se administra, por ejemplo, día por medio, o una vez por semana o incluso a distancias más largas). Por ejemplo, cuando se usan en combinación con radioterapia, los presentes antagonistas de EP2/EP4 posiblemente se usan "por separado".

Por administración "durante un período de tiempo" se entiende en la presente solicitud la administración subsiguiente de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes momentos. El término en particular se refiere a un procedimiento de administración según el cual la administración completa de uno de los ingredientes activos y/o tratamientos se completa antes de que comience la administración del otro/los otros. De esta forma, es posible administrar uno de los principios activos y/o tratamientos durante varios meses, antes de administrar el otro o los otros ingredientes activos y/o tratamientos.

La administración "durante un período de tiempo" también abarca situaciones en las que el compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) se usará en un tratamiento que comienza después de la terminación de un tratamiento quimioterapéutico inicial (por ejemplo, una quimioterapia de inducción) y/o tratamiento radioterapéutico y/o tratamiento de terapia dirigida, donde opcionalmente dicho tratamiento será en combinación con un tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional / en curso y/o tratamiento de terapia dirigida (por ejemplo en combinación con una quimioterapia de consolidación, una quimioterapia de intensificación, una quimioterapia complementaria, o una quimioterapia de mantenimiento, o sus equivalentes radioterapéuticos); donde dicho tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional / en curso y/o tratamiento de terapia dirigida serán simultáneamente, por separado, o durante un período de tiempo, en el sentido de "no administrados con la misma periodicidad".

Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) como se define en las formas de realización 1) a 31) también son útiles en un procedimiento para modular una respuesta inmunitaria en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) [donde, especialmente dicha administración de dicha cantidad eficaz logra el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o de los receptores EP4, o de ambos receptores EP2 y EP4]; donde dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmunitario en el tumor de dicho sujeto; en donde especialmente dicha cantidad eficaz:

• contrarresta la polarización de los macrófagos asociados a tumores hacia los macrófagos M2 promotores de tumores; y/o

• regula negativamente la activación, expansión y/o la función efectora de células inmunosupresoras que se han acumulado en un tumor (especialmente de células T reguladoras (T regs) y/o células supresoras derivadas de mieloide (MDSC)); y/o

• regula ascendentemente la expresión de IFN-^yy/o TNF-a y/o IL-12 y/o IL-2 en células inmunitarias como linfocitos citolíticos naturales, células T, células dendríticas y macrófagos (lo que conduce a la inducción de la apoptosis de células tumorales y/o tumorigénesis restringida); y/o

• contrarresta directa o indirectamente la activación suprimida, la respuesta de IL-2 y la expansión de las células T citotóxicas (disminuyendo así la inmunosupresión local).

Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) como se define en las formas de realización 1) a 31) también son útiles en un procedimiento para disminuir el crecimiento tumoral y/o reducir el tamaño del tumor en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de un cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) [donde notablemente dicha administración de dicha cantidad eficaz logra el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o de los receptores EP4, o de los receptores EP2 y EP4]; donde dicha cantidad eficaz regula descendentemente la angiogénesis tumoral (especialmente disminuyendo la motilidad y/o supervivencia de las células endoteliales, y/o disminuyendo la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)); y/o donde dicha cantidad eficaz disminuye la supervivencia de las células tumorales y/o induce la apoptosis de las células tumorales (especialmente a través de la inhibición de la vía de señalización de PI3K/AKT y MAPK).

Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) como se define en las formas de realización 1) a 31) también son útiles en un procedimiento para modular una respuesta inmunitaria en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) [donde notablemente dicha administración de dicha cantidad eficaz logra el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o de los receptores EP4, o de ambos receptores EP2 y EP4]; donde dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmune en el tumor de dicho sujeto; donde dicha cantidad eficaz activa la citotoxicidad y la producción de citoquina de los linfocitos citolíticos naturales y/o las células T citotóxicas.

Además, se aplican cualesquiera preferencias y formas de realización y formas de realización subordinadas indicadas para los compuestos de fórmula (II) (o bien para los compuestos mismos, sus sales, composiciones que contienen los compuestos o sus sales, o usos de los compuestos o sus sales, etc.) mutatis mutandis a compuestos de fórmula (I).

Preparación de compuestos de referencia y compuestos de ejemplo de la invención:

Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) se pueden preparar mediante procedimientos de la literatura bien conocidos, mediante los procedimientos dados a continuación, mediante los procedimientos dados en la parte experimental a continuación o mediante procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o disolventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por una persona experta en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina. En algunos casos, el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de reacción y/o las etapas de reacción puede variarse a fin de facilitar la reacción o evitar productos de reacción no deseados. En la secuencia general de reacciones descripta a continuación, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 son como se han definido para la fórmula (I). Otras abreviaturas utilizadas en este documento se definen explícitamente, o se definen como en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R2, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 pueden ser incompatibles con el conjunto ilustrado en los esquemas siguientes y, por lo tanto, requerirán el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (véase, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", TW Greene, PGM Wuts, Wiley-Interscience, 1999). A los fines de esta discusión, se asumirá que dichos grupos protectores según sea necesario están en su lugar. En algunos casos, el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, sin limitación, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición que son comúnmente conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos obtenidos también se pueden convertir en sales, especialmente sales farmacéuticamente aceptables, de una manera conocida per se.

Los compuestos de referencia y compuestos de ejemplo de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con la secuencia general de reacciones descripta a continuación.

En el Esquema 1 se presenta una ruta sintética general que permite la preparación de compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II). Por lo tanto, los precursores A3 pueden obtenerse mediante sustituciones aromáticas nucleofílicas entre aminas primarias A1 y haluros de pirimidina A2 (donde X es un cloro, un bromo o yodo), en presencia de una base tal como TEA, DIPEA o K²CO³, en un disolvente tal como isopropanol, butanol, DMF o ^tH^f, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (I) se pueden producir a través de reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki de los haluros de pirimidina A3 con ácidos borónicos o ésteres de boro ato A4. Las reacciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki pueden llevarse a cabo en presencia de una base como K²CO³, Cs2CO3, Na2CO3, K³PO⁴, o CsF y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Cl²o Pd(OAc)², en un disolvente como etanol, THF, agua o mezclas de los mismos, típicamente a temperaturas elevadas. Los ácidos borónicos o ésteres de boro ato A4 pueden obtenerse a partir de fuentes comerciales, o sintetizarse por procedimientos descriptos en la bibliografía, o por procedimientos conocidos por un experto en la técnica. Se puede formar un derivado de ácido borónico mediante la reacción de borilación de Miyaura, mediante acoplamiento cruzado de bis (pinacolato) diboro con haluros o triflatos de arilo, en presencia de una base tal como acetato de potasio y un catalizador tal como Pd(dppf)Cl². Alternativamente, un derivado de ácido borónico puede formarse mediante una secuencia de litiación/borilación, típicamente a bajas temperaturas, usando butil—litio o diisopropilamida de litio como base, y éster de pinacol de ácido isopropoxiborónico o tri—isopropilborato, en un disolvente tal como dietil éter o THF. En una variante, los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la compuestos de la invención de fórmula (II) pueden prepararse mediante sustituciones aromáticas nucleofílicas entre aminas primarias A1 y haluros de pirimidina A5 sustituidos, donde X es un cloro, un bromo o un yodo (Esquema 1).

Esquema 1. Preparaciones generales de compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (I); en el Esquema 1, X representa Cl, Br o I.

Alternativamente, los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) se pueden sintetizar mediante la reacción de un compuesto de fórmula A1 con un compuesto de fórmula A5 donde X representa OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como (benzotriazol-1-ilooxi)-tris(dimetilamino)-fosfonio hexafluorofosfato (BOP), (benzotriazol—1 —ilo—oxi)—tripirrolidino—fosfonio hexafluorofosfato (PyBOP) o hexaclorociclotrifosfazeno, en presencia de una base tal como DBU, DIPEA o TEA en un disolvente tal como THF, MeCN o DMF, a bajas temperaturas, o a TA o a temperaturas elevadas.

Los benzotiofenos sustituidos correspondientes a los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) (con R2 que representa CN) pueden prepararse de acuerdo con la ruta sintética descripta en el Esquema 2. Los orto-fluorobenzonitrilos u orto-clorobenzonitrilos B1 pueden someterse a sustituciones nucleófilas aromáticas por tratamiento con 2-mercaptoacetato de metilo en la presencia de una base (K²CO³/DMF), y los benzotiofenos B2 se puede obtener después de un cierre de anillo posterior. Los 3-bromobenzotiofenos ^b3 relacionados pueden obtenerse mediante bromación desaminativa (nitrito de ter-butilo/bromuro de cobre (II)/MeCN), y la hidrólisis alcalina de la funcionalidad éster en B3 seguida del acoplamiento de los cloruros ácidos correspondientes con hidróxido de amonio puede proporcionar amidas B4. Una deshidratación del resto amida primaria en B4 (cloruro cianúrico//DMF) puede proporcionar los derivados benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo B5. Una posterior aminoetilación de Suzuki-Miyaura [Pd(OAc)2/RuPhos/Cs2CO3/tolueno/H2O] de bromobenzotiofenos B5 usando p -aminoetiltrifluoroboratos de potasio Boc protegidos B6 puede proporcionar derivados B7 que se pueden convertir en aminas primarias B8 después de la desprotección con Boc en condiciones ácidas. Finalmente, los productos objetivo B9 correspondientes a los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) pueden obtenerse a partir de B8 con las preparaciones descriptas en el Esquema 1.

Esquema 2. Preparación de benzotiofenos sustituidos B9 correspondientes a compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) donde X representa S y R2 representa CN; en el Esquema 2, Hal representa F o Cl.

Los benzotiofenos sustituidos correspondientes a los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) (donde R2 representa Me) pueden prepararse de acuerdo con la ruta sintética descripta en el Esquema 3. Esta síntesis en múltiples etapas comenzó con la preparación de 2-metilbenzotiofenos C3 a través de una redisposición de tio-Claisen. Por lo tanto, la S-alquilación de tiofenoles C1 por tratamiento con 2,3-dicloropropeno en presencia de carbonato de potasio puede introducir el resto 2-cloropropeno requerido en los derivados C2. Una posterior redisposición de tio-Claisen en N,N-dietilanilina a reflujo puede convertir los derivados C2 S-alquilados en los 2-metilbenzotiofenos objetivo C3. La funcionalidad de aldehído se puede introducir en la posición 3 no sustituida mediante formilación selectiva del anillo tiofeno en condiciones ligeras (cloruro de diclorometil metil éter/estaño (IV)) para proporcionar compuestos C4. La cadena lateral p-aminoetilo en C5 puede producir la reducción (hidruro de litio y aluminio/THF/calentamiento) de los nitroalquenos correspondientes que se pueden preparar a partir de aldehídos C4 a través de la reacción de Henry (nitrometano/butilamina/ácido acético/calentamiento). Finalmente, los productos diana C6 correspondientes a los compuestos de referencia y compuestos de ejemplo de la invención se pueden obtener de acuerdo con las secuencias descriptas en el Esquema 1.

Esquema 3. Preparación de benzotiofenos sustituidos C6 correspondientes a compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) donde X representa S y R2 representa Me.

Los benzotiofenos sustituidos correspondientes a los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) (donde R2 representa Cl o Br) pueden prepararse de acuerdo con la secuencia de reacciones descripta en el Esquema 2. Esta síntesis en múltiples etapas comenzó con la preparación de benzotiofenos D62-no sustituidos como precursores para la halogenación planificada en la posición-2. Por lo tanto, la S-alquilación de tiofenoles D1 (bromoacetato de metilo/carbonato de potasio) seguido de hidrólisis alcalina de la funcionalidad de éster puede proporcionar los derivados ácido 2—(feniltio) acético D2. La conversión de los ácidos carboxílicos D2 en los cloruros ácidos correspondientes, y la posterior acilación de Friedel—Crafts (cloruro de aluminio/DCM) puede proporcionar benzo[b]tiofeno—3(2H)—onas D3. Los benzotiofenos sustituidos D4 pueden obtenerse mediante la olefinación de Wittig de D3 [(carbetoximetileno) trifenilfosforano/tolueno/reflujo], y la cadena lateral p-aminoetilo protegida en D6 puede resultar de la reducción de la funcionalidad éster en ^d4, seguida de la reacción de los alcoholes primarios resultantes D5 con ftalimida en condiciones de Mitsunobu (azodicarboxilato de dietilo/trifenilfosfina/THF). Una posterior cloración regioselectiva (N-clorosuccinimida/DMF/calentamiento) o bromación (N-bromosuccinimida/DMF/calentamiento) de la posición 2 no sustituida del anillo tiofeno en D6 puede suministrar los derivados correspondientes D7, y las aminas primarias D8 pueden obtenerse después de la escisión del resto ftalimida (hidrato de hidrazina/MeOH/calentamiento). Finalmente, los productos objetivo D9 correspondientes a los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) pueden obtenerse a partir de D8 con la secuencia de reacciones descripta en el Esquema 1.

Esquema 4. Preparación de benzotiofenos sustituidos D9 correspondientes a compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) donde X representa S y R2 representa Cl o Br.

Los benzofuranos sustituidos correspondientes para los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) [con R2 representando (C^{1 -4}) alquilo] pueden prepararse de acuerdo con la ruta sintética que se muestra en el Esquema 5. Los orto-hidroxibenzaldehídos E1 pueden convertirse en los ácidos carboxílicos correspondientes E2 a través de la O-alquilación con el electrófilo apropiado seguido de la saponificación de la funcionalidad éster. El posterior calentamiento de los ácidos carboxílicos producidos E2 con acetato de sodio en anhídrido acético puede suministrar los benzofuranos sustituidos E3. La funcionalidad aldehído en E4 puede introducirse en la posición 3 no sustituida de los benzofuranos E3 a través de la formilación regioselectiva del anillo furano en condiciones ligeras (diclorometil metil éter/cloruro de estaño (IV)). La cadena lateral p-aminoetilo en E5 puede resultar de la reducción de los nitroalquenos correspondientes que se pueden preparar a partir de los aldehídos E4 a través de la reacción de Henry (nitrometano/butilamina/ácido acético). Finalmente, los productos objetivo E6 correspondientes a los compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) se pueden obtener con la secuencia de reacciones descripta en el Esquema 1.

Esquema 5. Preparación de benzofuranos sustituidos E6 correspondientes a compuestos de referencia de fórmula (I) y compuestos de ejemplo de la invención de fórmula (II) donde X representa O y R2 representa (C1-4)alquilo.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar compuestos de referencia y compuestos de ejemplo de la invención. Estos ejemplos son solo ilustrativos, y no deben interpretarse como limitativos de la invención de ninguna manera.

Parte experimental.

I. Química.

Todas las temperaturas se expresan en °C. Los materiales de partida comercialmente disponibles se usaron tal como se recibieron sin purificación adicional. A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo en material de vidrio secado al horno bajo una atmósfera de nitrógeno. Los compuestos se purificaron por cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice o mediante HPLC preparatoria. Los compuestos de referencia y compuestos de ejemplo descriptos en la invención se caracterizan por datos de LC-MS (el tiempo de retención tR se proporciona en min; el peso molecular obtenido a partir del espectro de masas se da en g/mol) usando las condiciones enumeradas a continuación. En los casos en que los compuestos de referencia y compuestos de ejemplo de la presente invención aparecen como una mezcla de isómeros conformacionales, particularmente visibles en sus espectros de LC-MS, se da el tiempo de retención del conformador más abundante. En algunos casos, los compuestos se aíslan después de la purificación en forma de la correspondiente sal de amonio (*1); dichos compuestos se marcan en consecuencia.

Equipo analítico LC-MS:

Bomba HPLC: bomba de gradiente binario, Agilent G4220A o equivalente

Automuestreador: Gilson LH215 (con inyector Gilson 845z) o equivalente

Compartimento de columna: Dionex TCC-3000RS o equivalente

Desgasificador: Dionex SRD-3200 o equivalente

Bomba acumulador: Dionex HPG-3200SD o equivalente

Detector DAD: Agilent G4212A o equivalente

Detector MS: analizador de masas cuadrípolo simple, Thermo Finnigan MSQPlus o equivalente

Detector ELS: Sedere SEDEX 90 o equivalente

LC-MS con condiciones ácidas:

Procedimiento A: Columna: Zorbax SB-aq (3,5 |jm, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua TFA al 0,04% [eluyente B]. Gradiente: 95% B ^ 5% B durante 1,5 minutos (caudal: 4,5 ml/min). Detección: UV / Vis MS. Procedimiento B: Columna: Zorbax RRHD SB-aq (1,8 |im, 2,1 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua TFA al 0,04% [eluyente B]. Gradiente: 95% B ^ 5% B durante 2,0 min (caudal: 0,8 ml/min). Detección: UV/Vis MS. Procedimiento C: Waters Acquity Binary, Solvent Manager, MS: Detector Waters SQ, DAD: Detector PDA Acquity UPLC, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna ACQUITY UPLC CSH C18 1,7 |im 2,1 x 50 mm de Waters, termoestabilizada en el Administrador de Columna Acquity UPLC a 60°C. Eluyentes: A: H2O ácido fórmico al 0,05%; B: MeCN ácido fórmico al 0,045%. Procedimiento: Gradiente: 2% B 98% B durante 2,0 min. Caudal: 1,0 ml/min. Detección: UV 214 nm y ELSD, y MS, tR se proporciona en min.

LC-MS con condiciones básicas.

Procedimiento D: Columna: Waters BEH C¹⁸(3,0 x 50 mm, 2,5 |im). Eluyentes: A: agua / NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, procedimiento: 5% B a 95% B en 2 min, caudal de 1,6 ml/min, detección UV: 214 nm.

Equipo de HPLC preparatoria:

Bomba Gilson 333/334 HPLC equipada con Gilson LH215, desgasificador Dionex SRD-3200.

Bomba acumulador Dionex ISO-3100A, detector DAD DAD-3000 Dionex, detector de MS analizador de masas de cuadrípolo simple, Thermo Finnigan MSQ Plus, divisor de flujo MRA100-000, detector PL-ELS1000 ELS de Polymer Laboratories.

HPLC preparatoria con condiciones básicas.

Columna: Waters XBridge (10 |im, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua 0,5% de NH⁴OH (25% acuoso) [eluyente B]; Gradiente, véase la Tabla 1 (caudal: 75 ml/min), el porcentaje de inicio del eluyente A (x) se determina de acuerdo con la polaridad del compuesto por purificar. Detección: UV/Vis MS.

Tabla 1.

HPLC preparatoria con condiciones ácidas.

Columna: Waters Atlantis T3 (10 |im, 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua 0,5% HCO²H [eluyente B]; Gradiente ver Tabla 2 (caudal: 75 ml/min), el porcentaje inicial de Eluyente A (x) se determina de acuerdo con la polaridad del compuesto por purificar. Detección: UV/Vis MS.

Tabla 2.

Abreviaturas (como se usan anteriormente o a continuación):

AcOH ácido acético

anh. anhidro

aq./ac. acuoso

atm atmósfera

Boc ter-butiloxicarbonilo

BOP (benzotriazol-1-ilooxi)-tris(dimetilamino)-fosfonio

hexafluorofosfato

d días

DCM diclorometano

DIPEA diisopropilo-etilamina, base de Hünig

DMAP 4-Dimetilaminopiridina

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilosulfóxido

dppf 1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno

Et etilo

Et2O dietil éter

EtOAc etil acetato

EtOH etanol

Ej. ejemplo

FC cromatografía instantánea en gel de sílice

h hora(s)

HATU (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato hept heptano(s)

HCl ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

HV condiciones de alto vacío

'Bu isobutilo

Pr isopropilo

LC-MS cromatografía líquida - espectrometría de masas

Lit. Literatura

M mol/l

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

MgSO4 sulfato de magnesio

ml mililitro

min minuto(s)

MW microondas

NaHCO3 hidrogenocarbonato de sodio

NaOH hidróxido de sodio

NMP N-metil-2-pirrolidona

nPr n-propilo

OAc acetato

Pd2dba3 Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)

Pd(dppf)Cl2 [1,1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)

Pd(dppf)CbDCM complejo de [1,1'—bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano

Pd(OAc⁾²acetato de paladio (II)

Ph fenilo

PPh3 trifenil fosfina

prep. preparatoria

PyBOP (benzotriazol-1 —ilo-oxi)-tripirrolidino-fosfonio

hexafluorofosfato

rac racémico

RM mezcla de reacción

TA temperatura ambiente

RuPhos 2 -diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenilo

s segundos

sat. saturado (si no se indica lo contrario: sat. aq.)

tBu ter-butilo = butilo terciario

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografía de capa delgada

tosilo p-tolueno-sulfonilo

tR tiempo de retención

triflato trifluorometanosulfonato

A - Preparación de precursores e intermediarios para derivados de benzotiofeno.

A.1. Síntesis de derivados de haluro de pirim idina de fórmula (A3) [X = S].

A.1.1. 6-C loro -N -(2-(2 ,7 -d im etilobenzo[b]tio fen-3-ilo )etilo)p irim id in -4-am ina.

A una solución de 2-(2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina (4,32 g, 21,03 mmol) en 2-propanol (100 ml) a TA se agregan TEA (10,3 ml, 73,89 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (3,84 g, 25,26 mmol). La RM se somete a reflujo (90°C), bajo nitrógeno durante 1,5 h y luego se deja enfriar hasta TA. Se agregan DCM (150 ml) y agua (75 ml), y las capas se separan. La capa ac. se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (DCM) logra 6-cloro-N-(2-(2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color beige (4,30 g, 64%). LC-MS A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 318,03 .

A.1.1.1. 2-(2,7-D im etilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-am ina.

A una solución de 2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído (5,84 g, 30,69 mmol) en nitrometano (85 ml) se agregan sucesivamente tamices moleculares (4 angstrom, 0,90 g), butilamina (0,362 ml, 3,62 mmol) y ácido acético (0,359 ml, 6,26 mmol). La RM se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante 2h. La RM luego se filtra, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 4/1) logra 2,7-dim etilo-3-(2-nitrovinilo)benzo[b]tiofeno como un sólido de color amarillo (5,09 g, 71%). LC-MS A: tR = 0,97 min; sin ionización.

A una solución enfriada (0°C) de litio aluminio hidruro (2 M en THF, 37 ml, 74 mmol) en THF anh. (80 ml) se agrega por goteo una solución de 2,7-dimetilo-3-(2-nitro-vinilo)benzo[b]tiofeno (4.94 g, 21.17 mmol) en THF anh. (60 ml). La mezcla luego se calienta a reflujo (80°C), bajo nitrógeno, durante 2.5h. La RM enfriada (0°C) se trata sucesivamente con agua (2.8 ml), 15% aq. NaOH (2.8 ml), y agua (8,5 ml). La mezcla heterogénea resultante luego se filtra, y el sólido separado se lava con Et²O. Las capas del filtrado se separan, y la capa acuosa se extrae con Et²O. Las capas orgánicas combinadas luego se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 2-(2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina como un aceite anaranjado (4,32 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 206,11 .

A.1.1.2. 2,7-D im etilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído.

A una solución enfriada (0°C) de 2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno (2,65 g, 16,33 mmol) en DCM anh. (40 ml) se agrega por goteo cloruro de estaño (IV) (3,83 ml, 32,72 mmol), y la mezcla se agita adicionalmente a 0°C, bajo nitrógeno, durante 15 min. Luego se agrega diclorometil metil éter (1,81 ml, 19,61 mmol), y la mezcla se deja agitar a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM resultante luego se vierte en hielo-agua (100 ml), y se agrega 1 M HCl ac. (75 ml). Se separan las capas, y la capa ac. se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 7/3) logra 2 ,7-dimetilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído como un sólido de color amarillo (2,96 g, 95%). LC-MS A: tR = 0,89 min; sin ionización.

A.1.1.3. 2,7-Dimetilobenzo[b]tiofeno.

A una solución de 2-metilobencenotiol (8,00 ml, 66,52 mmol) en anh. acetona (70 ml) se agregan sucesivamente carbonato de potasio (11,95 g, 86,46 mmol) y 2,3-dicloroprop-1-eno (6,13 ml, 66,50 mmol). La RM se calienta a reflujo (60°C), bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se concentra hasta sequedad a presión reducida. Se agregan EtOAc (100 ml) y agua (100 ml), y las capas se separan. La capa ac. se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de obtener (2-cloroallilo)(o-tolilo)sulfano como un aceite amarillo oscuro (13,22 g, 100%). LC-M^sA: tR = 0,95 min; sin ionización.

Una solución de (2-cloroallilo)(o-tolilo)sulfano (13,22 g, 66,52 mmol) en N,N-dietiloanilina (150 ml) se calienta hasta 185°C, bajo nitrógeno, durante 45 h. La RM resultante luego se deja enfriar hasta TA, se diluye con EtOAc (300 ml) y se lava con 1 M HCl ac. (4 x 200 ml). La capa orgánica se seca luego sobre MgSO4 anh., se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 19/1) logra 2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno como un aceite de color amarillo (7,97 g, 74%). LC-Ms A: tR = 0,93 min; sin ionización.

A.1.2. N -(2-(Benzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )-6 -c lo rop irim id in -4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(benzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 289,94 .

A.1.2.1. 2-(Benzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 178,30 .

A.1.3. 6-C loro-N -(2-(2-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )p irim id in-4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(2-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-M^sA: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 304,03.

A.1.3.1. 2-(2-M etilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 2-metilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 192,29 .

A.1.4. 6 -C loro-N -(2-(5-fluoro-2 ,7-d im etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )p irim id in-4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 336,23 .

A.1.4.1. 2 -(5-F luoro-2 ,7-d im etilobenzo[b]tio fen-3-ilo )etan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0.65 min; [M+H]+ = 224,26.

A.1.4.2. 5-Fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]t¡ofeno. LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 209,24 .

A.1.4.3. 5-F luoro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofeno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 4-fluoro-2-metilobencenotiol. LC-MS A: tR = 0,96 min; sin ionización.

A.1.5. 6 -C loro-N -(2-(4-fluoro-2 ,7-d im etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )p irim id in-4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(4-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 336.11.

A.1.5.1. 2 -(4-F luoro-2 ,7-d im etilobenzo[b]tio fen-3-ilo )etan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 4-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 224,09.

A.1.5.2. 4-Fluoro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 4 - fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno. LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 209,05.

A.1.5.3. 4-F luoro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofeno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 5 - fluoro-2-metilobencenotiol. LC-MS D: tR = 1,28 min; sin ionización.

A.1.6. 6 -C loro-N -(2 -(4-c loro-2 ,7-d im etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )p irim id in -4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(4-cloro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 352,04.

A.1.6.1. 2 -(4-C loro-2,7-d im etilobenzo[b]tio fen-3-ilo)e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 4-cloro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 240,16.

A.1.6.2. 4-C loro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 4 - cloro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno. LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 224,48.

A.1.6.3. 4-C loro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofeno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 5 - cloro-2-metilobencenotiol. LC-MS D: tR = 1,36 min; sin ionización.

A.1.7. 6 -C loro-N -(2-(6-fluoro-2 ,7-d im etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )p irim id in-4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2 - (6-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 336,55.

A.1.7.1. 2 -(6-F luoro-2 ,7-d im etilobenzo[b]tio fen-3-ilo )etan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 6 - fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 224,48.

A.1.7.2. 6-Fluoro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 6-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofeno. LC-MS A: tR = 0,92 min; sin ionización.

A.1.7.3. 6-F luoro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofeno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 3 - fluoro-2-metilobencenotiol. LC-MS A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 181,27 .

A.1.8. 6-C loro-N-(2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)pirim idin-4-amina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(4-fluoro-7-metox¡-2-met¡lobenzo[b]t¡ofen-3-¡lo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 352,06. A.1.8.1. 2 -(4-F luoro-7-m etoxi-2-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 4-fluoro-7-metoxi-2-metilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 240,11.

A.1.8.2. 4-F luoro-7-m etoxi-2-m etilobenzo[b ]tio feno-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 4 - fluoro-7-metoxi-2-metilobenzo[b]tiofeno. LC-MS A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 225,11.

A.1.8.3. 4 -F luoro-7-m etoxi-2-m etilobenzo[b ]tio feno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 5 - fluoro-2-metoxibencenotiol. LC-MS A: tR = 0,94 min; sin ionización.

A.1.9. 6 -C loro-N -(2 -(4 -c lo ro-7 -m etox i-2 -m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )p irim id in -4-am ina .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(4-cloro-7-metoxi-2-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. lC-MS A: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 368,07. A.1.9.1. 2 -(4-C loro-7-m etoxi-2 -m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 4-cloro-7-metoxi-2-metilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC -m S A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 256,11.

A.1.9.2. 4-C loro-7-m etoxi-2-m etilobenzo[b]tio feno-3-carba ldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 4 - cloro-7-metoxi-2-metilobenzo[b]tiofeno. LC-MS A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 241,09.

A.1.9.3. 4-C loro-7-m etoxi-2-m etilobenzo[b]tio feno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 5 - cloro-2-metoxibencenotiol. LC-MS A: tR = 0,97 min; sin ionización.

A.1.10. 6 -C loro-N -(2 -(7 -c lo ro-5 -fluoro-2 -m etilobenzo [b ]tio fen -3 -ilo )e tilo )p irim id in -4 -am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(7-cloro-5-fluoro-2-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 356,05.

A.1.10.1. 2 -(7 -C lo ro-5-fluoro-2-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 7-cloro-5-fluoro-2-metilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,67 min; sin ionización.

A.1.10.2. 7-C loro-5-fluoro-2-m etilobenzo[b ]tio feno-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 7-cloro-5-fluoro-2-metilobenzo[b]tiofeno. LC-MS A: tR = 0,94 min; sin ionización.

A.1.10.3. 7-C loro-5-fluoro-2-m etilobenzo[b ]tio feno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 2-cloro-4-fluorobencenotiol. LC-MS A: tR = 0,97 min; sin ionización.

A.1.11. 6 -C loro-N -(2 -(4 ,7-d ic loro-2-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )p irim id in -4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1., usando 2-(4,7-dicloro-2-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 372,00.

A.1.11.1. 2 -(4 ,7-D icloro-2-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.1., usando 4,7-dicloro-2-metilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 260,07.

A.1.11.2. 4,7-Dicloro-2-metilobenzo[b]tiofeno-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.2., usando 4,7-dicloro-2-metilobenzo[b]t¡ofeno. LC-MS A: tR = 0,98 min; sin ionización.

A.1.11.3. 4 ,7-D icloro-2-m etilobenzo[b]tiofeno.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.1.1.3., usando 2,5-diclorobencenotiol. LC-MS A: tR = 1,01 min; sin ionización.

A.1.12. 3-(2-((6 -C loropirim id in-4-ilo)am ino)etilo)-7-m etoxibenzo[b]tio feno-2-carbon itrilo .

A una solución de 3-(2-aminoetilo)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo clorhidrato (485 mg, 1,79 mmol) en 2 -propanol (20 ml) a TA se agregan TEA (0,87 ml, 6,25 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (319 mg, 2,14 mmol). La RM se somete a reflujo (90°C), bajo nitrógeno, durante 15 h, y luego se deja enfriar hasta TA. Se agregan DCM y agua, y las capas se separan. La capa ac. se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra 3-(2-((6-cloropirim idin-4-ilo)amino)etilo)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo como un sólido incoloro (254 mg, 41%). lC-MS B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 345,05

A.1.12.1. 3 -(2-Am inoetilo )-7-m etoxibenzo[b ]tio feno-2-carbon itrilo clorhidrato.

A una solución de ter-butilo (2-(2-ciano-7-metoxibenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)carbamato (672 mg, 1,88 mmol) en DCM (20 ml) se agrega 4 M HCl en dioxano (4,65 ml, 18,60 mmol), y la r M se agita a TA durante 4 h. La RM luego se concentra hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 3-(2-aminoetilo)-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo clorhidrato como un sólido de color verde pálido (485 mg, 96%). LC-MS B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 233,11.

A.1.12.2. Ter-bu tilo (2-(2-ciano-7-m etoxibenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)carbam ato.

Una mezcla de 3-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo (1,500 g, 5,15 mmol), (2-((terbutoxicarbonilo)amino)etilo)trifluoroborato de potasio (1,496 g, 5,66 mmol) y carbonato de cesio (5,031 g, 15,40 mmol) en tolueno (40 ml) y agua (13 ml) se desgasifica tres veces. Luego se agregan acetato de paladio (II) (57,8 mg, 0,25 mmol) y RuPhos (253 mg, 0,51 mmol), y la mezcla se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se deja enfriar hasta TA. Se agrega agua, y la RM se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra ter-butilo (2-(2-ciano-7-metoxibenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)carbamato como un sólido de color anaranjado (672 mg, 39%). LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 333.11.

A.1.12.3. 3 -B rom o-7-m etoxibenzo[b]tio feno-2-carbon itrilo .

A una solución enfriada (0°C) de 3-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (5,28 g, 14,20 mmol) en DMF anh. (70 ml) se agrega en porciones cloruro cianúrico (3,97 g, 21,30 mmol), y la RM se agita a 0°C, bajo nitrógeno, durante 1,5 h. Se agrega agua, y la RM se extrae tres veces con Et²O. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra 3-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo en forma de un sólido de color beige (3,412 g, 90%). LC-MS B: tR = 1,05 min; sin ionización.

A.1.12.4. 3-Brom o-7-m etoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxam ida.

A una solución enfriada (0°C) de ácido 3-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (5,873 g, 15,90 mmol) y DMF anh. (algunas gotas) en DCM anh. (80 ml) se agrega por goteo cloruro de oxalilo (1,88 ml, 21,80 mmol). La mezcla se agita a 0°C, bajo nitrógeno, durante 10 min y luego, a TA, durante 2 h. La RM luego se enfría hasta 0°C, se trata por goteo con una solución de hidróxido de amonio (25% NH³en H²O, 18,8 ml, 252 mmol), y se agita a TA durante 2 h. El DCM se elimina entonces a presión reducida, se agrega 10% aq. NaOH al residuo acuoso, y la RM se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 3 -brom o-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxamida en forma de un sólido de color marrón (5,28 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 285,99 .

A.1.12.5. Ácido 3-B rom o-7-m etoxibenzo[b]tio feno-2-carboxílico.

A una solución de metilo 3-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato (6,151 g, 15,90 mmol) en MeOH (40 ml) y THF (40 ml) se agrega 1 M aq. NaOH (40,0 ml, 40,0 mmol), y la RM se agita a TA durante 2,5 h. Los disolventes orgánicos luego se eliminan a presión reducida. Se agrega agua (50 ml), y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. La capa acuosa luego se acidifica con 1 M HCl ac. y se extrae tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr ácido 3-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxílico en forma de un sólido de color marrón (5,873 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 286,91 .

A.1.12.6. Metilo 3-brom o-7-m etoxibenzo[b]tio feno-2-carboxila to .

A una mezcla enfriada (0°C) de ter-butilo nitrito (3,90 ml, 29,50 mmol) y bromuro de cobre (II) (7,295 g, 32,30 mmol) en anh. MeCN (80 ml) se agrega en porciones metilo 3-amino-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato (5,000 g, 20,90 mmol). La RM se agita a 0°C durante 30 min, y luego a TA durante 30 min. Se agrega 1 M HCl ac. (50 ml) luego, y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr metilo 3-bromo-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato como un sólido de color anaranjado (6,150 g, 98%). LC-MS B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 300,97.

A.1.12.7. Metilo 3 -am ino-7-m etoxibenzo[b ]tiofeno-2-carboxilato.

A una mezcla de 2-fluoro-3-metoxibenzonitrilo (7,000 g, 45,90 mmol) y carbonato de potasio (12,802 g, 91,70 mmol) en DMF (50 ml) se agrega por goteo metilo 2-mercaptoacetato (4,53 ml, 48,10 mmol). La RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1,5 h., luego se agrega agua, y la suspensión resultante se filtra. El sólido separado luego se lava con agua y se seca a alto vacío a fin de obtener metilo 3-amino-7-metoxibenzo[b]tiofeno-2-carboxilato en forma de un sólido de color beige (10,200 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 238,07.

A.1.13. 3 -(2 -((6 -C lorop irim id in-4-ilo )am ino)etilo )-5-fluoro-7-m etilobenzo[b ]tio feno-2-carbon itrilo .

A una solución de 3-(2-aminoetilo)-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo clorhidrato (688 mg, 1,96 mmol) en 2-propanol (25 ml) a TA se agregan TEA (1,16 ml, 8,36 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (427 mg, 2,87 mmol). La RM se somete a reflujo (90°C), bajo nitrógeno, durante 16h y luego se deja enfriar hasta TA. Se agregan DCM y agua, y las capas se separan. La capa ac. se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra 3-(2-((6-cloropirim idin-4-ilo)amino)etilo)-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo como un sólido de color anaranjado (380 mg, 46%). LC-MS B: tR = 1,05 min;

[M+H]+ = 347,11 .

A.1.13.1. 3 -(2 -A m inoetilo )-5-fluoro-7-m etilobenzo [b ]tio feno-2-carbon itrilo clorhidrato.

A una solución de ter-butilo (2-(2-ciano-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)carbamato (819 mg, 1,96 mmol) en DCM (20 ml) se agrega 4 M HCl en dioxano (4,90 ml, 19,60 mmol), y la ^rM se agita a TA durante 15 h. La RM luego se concentra hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 3-(2-am inoetilo)-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo clorhidrato como un sólido de color verde pálido (688 mg, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 234,96.

A.1.13.2. Ter-bu tilo (2-(2-ciano-5-fluoro-7-m etilobenzo[b]tio fen-3-ilo)etilo )carbam ato.

Una mezcla de 3-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo (1,622 g, 5,58 mmol), (2-((terbutoxicarbonilo)amino)etilo)trifluoroborato de potasio (1,624 g, 6,14 mmol) y carbonato de cesio (5,458 g, 16,80 mmol) en tolueno (40 ml) y agua (13 ml) se desgasifica tres veces. Luego se agregan acetato de paladio (II) (62,7 mg, 0,27 mmol) y RuPhos (274 mg, 0,55 mmol), y la mezcla se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante 15 h. La RM se deja enfriar hasta TA. Se agrega agua, y la RM se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra ter-butilo (2-(2-ciano-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)carbamato como un sólido de color amarillo (818 mg, 44%). LC-MS B: tR = 1,08 min;

[M+H]+ = 335,12.

A.1.13.3. 3 -B rom o-5-fluoro-7-m etilobenzo[b ]tio feno-2-carbon itrilo .

A una solución enfriada (0°C) de 3-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida (4,508 g, 12,50 mmol) en DMF anh. (60 ml) se agrega en porciones cloruro cianúrico (3,759 g, 20,20 mmol), y la RM se agita a 0°C, bajo nitrógeno, durante 2 h. se agrega agua, y la RM se extrae tres veces con Et²O. Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con agua y salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra 3-brom o-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo como un sólido incoloro (3,244 g, 89%). LC-MS B: tR = 1,07 min; sin ionización.

A.1.13.4. 3 -B rom o-5-fluoro-7-m etilobenzo[b]tio feno-2-carboxam ida.

A una solución enfriada (0°C) de ácido 3-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico (4,240 g, 12,50 mmol) y DMF anh. (algunas gotas) en DCM anh. (60 ml) se agrega por goteo cloruro de oxalilo (1,40 ml, 16,20 mmol). La mezcla se agita a 0°C, bajo nitrógeno, durante 10 min, y luego a TA, durante 1,5 h. La RM luego se enfría hasta 0°C, se trata por goteo con una solución de hidróxido de amonio (25% NH³en H²O, 14 ml, 187 mmol), y se agita a TA durante 2 h. El DCM se elimina entonces a presión reducida, se agrega agua, y la suspensión resultante se filtra. El sólido aislado se seca adicionalmente a alto vacío a fin de lograr 3-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxamida como un sólido incoloro (4,508 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 287,98 .

A.1.13.5. Ácido 3-B rom o-5-fluoro-7-m etilobenzo[b ]tio feno-2-carboxílico .

A una solución de metilo 3-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato (5,093 g, 15,10 mmol) en MeOH (40 ml) y THF (40 ml) se agrega 1 M aq. NaOH (38,0 ml, 38,0 mmol), y la RM se agita a TA durante 1 h. Los disolventes orgánicos luego se eliminan a presión reducida, se agrega agua al residuo, y la mezcla se acidifica con 2 M HCl ac.. Se agrega entonces EtOAc, y la suspensión resultante se filtra. El sólido aislado se seca adicionalmente a alto vacío a fin de lograr ácido 3-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxílico como un sólido incoloro (4,240 g, 97%). LC-MS B: tR = 0,94 min; sin ionización.

A.1.13.6. Metilo 3 -brom o-5-fluoro-7-m etilobenzo[b ]tio feno-2-carboxila to .

A una mezcla enfriada (0°C) de ter-butilo nitrito (4,35 ml, 32,90 mmol) y bromuro de cobre (II) (8,145 g, 36,10 mmol) en anh. MeCN (120 ml) se agrega en porciones metilo 3-amino-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato (5,629 g, 23,30 mmol). La RM se agita a 0°C durante 15 min, y luego a TA durante 30 min. Luego se agrega 1 M HCl ac. (50 ml), y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra metilo 3-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato en forma de un sólido de color amarillo claro (5,093 g, 72%). LC-MS B: tR = 1,10 min; sin ionización.

A.1.13.7. Metilo 3-am ino-5-fluoro-7-m etilobenzo[b ]tio feno-2-carboxila to .

A una mezcla enfriada (0°C) de 2,5-difluoro-3-metilobenzonitrilo (5,000 g, 32,00 mmol) y carbonato de potasio (8,934 g, 64,00 mmol) en DMF (30 ml) se agrega por goteo una solución de metilo 2-mercaptoacetato (3,01 ml, 32,00 mmol) en DMF (5 ml). La RM se agita a 0°C, bajo nitrógeno, durante 3,5 h, y luego a TA, durante 1,5 h. Se agrega agua, y la suspensión resultante se filtra. El sólido separado luego se lava con agua, se disuelve en EtOAc, y la solución resultante se seca sobre MgSO4 anh., se filtra y se concentra hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra metilo 3-amino-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofeno-2-carboxilato como un sólido amarillo pálido (4,914 g, 64%). LC-MS B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 240,06.

A.1.14. Etilo 4 -(6 -c lorop irim id in-4-ilo )-2 -e tox ibenzoato .

A una solución de 4,6-dicloropirimidina (1,00 g, 6,71 mmol) en EtOH (100 ml) se agregan etilo 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzoato (2,149 g, 6,71 mmol) y 2 M aq. Na2CO3 (10,1 ml, 20,2 mmol). La mezcla luego se desgasifica con nitrógeno, y se agrega Pd(PPh3)4 (388 mg, 0,33 mmol). La RM luego se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante 1,5 h. La RM se deja enfriar hasta TA, se diluye con DCM, y se agrega agua. Se separan las capas, y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (DCM/MeOH = 50/1) logra etilo 4-(6-cloropirimidin-4-ilo)-2-etoxibenzoato como un sólido incoloro (720 mg, 35%). LC-MS A: tR = 0.93 min; [M+H]+ = 307,01.

A.1.14.1. Etilo 2-etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

A una solución de etilo 4-bromo-2-etoxibenzoato (1,79 g, 6,55 mmol) en DMF anh. (35 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,496 g, 9,83 mmol), acetato de potasio (1,930 g, 19,70 mmol) y [1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (384 mg, 0,52 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante 17 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA, y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con Et²O. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con Et²O. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de DCM a DCM/MeOH = 50/1) logra etilo 2 -e tox i-4 -(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzoato como un aceite de color amarillo (1,85 g, 88%). LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 321,13 .

A.1.14.2. Etilo 4-brom o-2-etoxibenzoato.

A una solución de ácido 4-bromo-2-hidroxibenzoico (2,00 g, 9,22 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se agregan carbonato de potasio (2,547 g, 18,40 mmol) y yodoetano (1,48 ml, 18,40 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C durante 16 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano/DCM = 3/7 a DCM) logra etilo 4-bromo-2-etoxibenzoato como un sólido de color amarillo (1,79 g, 71%). LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 273,07 .

A.1.15. 3 -(2-((6-cloropirim id in-4-ilo )am ino)etilo )benzo[b]tio feno-2-carbonitrilo .

A una solución de 3-(2-aminoetilo)benzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo clorhidrato (1480 mg, 6,12 mmol) en 2-propanol (30 ml) a TA bajo N²se agregan 4,6-dicloropirimidina (1094 mg, 7,34 mmol) y TEA (2,98 ml, 21,4 mmol). La ^rM se calienta a 90°C durante la noche, luego se enfría hasta TA; se agregan DCM y agua, las fases se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre un separador de fases y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc, 100:0 a 20:80), a fin de producir el compuesto del título como un polvo de color anaranjado (828 mg, 43%). LC-MS A: tR = 0,96 min;

[M+H]+ = 315,09.

A.1.15.1. 3-(2-Am inoetilo )benzo[b]tio feno-2-carbonitrilo clorhidrato.

Siguiendo el procedimiento que se describe en A.1.12.1., usando ter-butilo (2-(2-cianobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)carbamato, el compuesto del título se obtiene como un polvo amarillo. LC-MS A: tR = 0,582 min; [M+H]+ = 203,21.

A.1.15.2. 3-(2-Am inoetilo )benzo[b]tio feno-2-carbonitrilo clorhidrato.

Siguiendo el procedimiento que se describe en A.1.12.2., usando 3-bromobenzo[b]tiofeno-2-carbonitrilo y ter-butilo N-[2-(trifluoroboranuidilo)etilo]carbamato de potasio, el compuesto del título se obtiene como un polvo amarillo. LC-MS A: tR = 1,01 min; sin ionización. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 6: 8,09 (dd, J1 = 8,0 Hz, J2 = 33,7 Hz, 2 H), 7,58 7,65 (m, 2 H), 7,02 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 3,15-3,27 (m, 4 H), 1,32 (s, 9 H).

A.2. Síntesis de derivados de 2-(benzo[b ]tio fen-3-ilo )e tan-1-am ina sustitu idos de fórmula (A1) [X = S].

A.2.1. 2 -(2-B rom o-5-fluoro -7 -m etilobenzo[b ]tio fen -3-ilo )e tan-1-am ina.

A una suspensión de 2-(2-(2-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)isoindolina-1,3-diona (335 mg, 0,80 mmol) en MeOH (5 ml) a TA se agrega hidrazina hidrato (50-60% hidrazina, 0,39 ml), y la mezcla se calienta hasta 50°C, bajo nitrógeno, durante 2 h. La RM se deja enfriar hasta TA, y se separa un precipitado correspondiente a 2,3-dihidroftalazina-1,4-diona, por filtración. El filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida, y el sólido obtenido se tritura en DCM. La mezcla heterogénea luego se filtra, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 2-(2-bromo-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1 -amina como un sólido de color amarillo (200 mg, 87%). LC-MS A: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 288,00 .

A.2.1.1. 2 -(2 -(2 -B rom o-5-fluoro-7-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )iso indo lina-1,3-d iona.

A una solución de 2-(2-(5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)isoindolina-1,3-diona (500 mg, 1,47 mmol) en DMF (4 ml) se agrega por goteo una solución de N-bromosuccinimida (344 mg, 1,93 mmol) en DMF (4 ml). La RM se calienta hasta 70°C, bajo nitrógeno, durante 1,5 h. Una segunda adición de N-bromosuccinimida (131 mg, 0,73 mmol) se realiza a continuación, y la mezcla se calienta adicionalmente hastea 70°C durante 1 h. La RM se deja enfriar hasta TA. Luego se agregan agua y Et²O, y el precipitado obtenido se filtra a fin de lograr 2-(2-(2-brom o-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)isoindolina-1,3-diona como un sólido incoloro, que se seca adicionalmente a alto vacío (335 mg, 54%). LC-MS A: tR = 1,05 min; sin ionización.

A.2.1.2. 2-(2-(5-F luoro-7-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo)iso indo lina-1,3-d iona.

A una solución de 2-(5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-ol (5,54 g, 26,34 mmol) en THF (110 ml) a TA se agregan sucesivamente trifenilofosfina (10,36 g, 39,49 mmol) y ftalimida (5,87 g, 39,89). Una solución de dietilo azodicarboxilato (4,98 ml, 27,16 mmol) en THF (20 ml) luego se agrega por goteo, y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1,5 h. La RM se concentran hasta sequedad a presión reducida. El sólido obtenido se tritura en EtOAc, se filtra, y se agita en EtOH durante 0,5 h. Una filtración posterior logra 2-(2-(5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)isoindolina-1,3-diona como un sólido incoloro, que se seca adicionalmente a alto vacío (7,43 g, 83%). LC-MS A: tR = 1,00 min; sin ionización.

A.2.1.3. 2 -(5-F luoro -7 -m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tan-1 -o l.

A una solución enfriada (-78°C) de etilo 2-(5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)acetato (6,88 g, 27,26 mmol) en anh. tolueno (80 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 81,8 ml, 81,8 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 5 min, y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 15 min, y la r M enfriada se trata sucesivamente con agua (75 ml) y con 1 N aq. NaOH (150 ml). La mezcla luego se deja entibiar hasta TA, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (DCM) logra 2-(5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-ol como un aceite de color amarillo (5,54 g, 97%) LC-MS A: tR = 0,80 min; sin ionización.

A.2.1.4. Etilo 2-(5-fluoro-7-m etilobenzo[b]tio fen-3-ilo)aceta to .

A una solución de 5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3(2H)-ona (9,21 g, 50,54 mmol) en anh. tolueno (250 ml) se agrega (carbetoximetileno)trifenilofosforano (17,61 g, 50,54 mmol), y la RM se calienta a reflujo, bajo nitrógeno, durante 21 h. La RM se deja enfriar hasta TA y se concentra hasta sequedad a presión reducida. Se agrega DCM, y el precipitado obtenido se separa por filtración. El filtrado luego se concentra hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se purifica por FC (de heptano/DCM = 9/1 a DCM) a fin de lograr etilo 2-(5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)acetato como un sólido anaranjado pálido (6,88 g, 54%). LC-MS A: tR = 0,94 min; sin ionización.

A.2.1.5. 5-Fluoro-7-m etilobenzo[b]tio fen-3(2H)-ona.

A una solución enfriada (0°C) de ácido 2-((4-fluoro-2-metilofenilo)tio)acético (13,37 g, 66,77 mmol) en THF anh. (150 ml) se agregan por goteo cloruro de oxalilo (11,80 ml, 133,87 mmol) y DMF anh. (5 gotas). La mezcla se deja entibiar hasta TA y se agita adicionalmente a TA, bajo nitrógeno, durante 20 min. La RM luego se concentra hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se disuelve en DCM anh. (50 ml). La solución obtenida se agrega por goteo a una suspensión enfriada (0°C) de cloruro de aluminio (13,49 g, 101,16 mmol) en DCM anh. (100 ml), y la RM se agita durante la noche a TA. La RM enfriada (0°C) luego se trata cuidadosamente con hielo, y se deja entibiar hasta TA. Se separan las capas, y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas luego se lavan con aq. sat. NaHCÜ3, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano/DCM = 9/1 a DCM) logra 5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3(2H)-ona como un sólido de color naranja-marrón (9,21 g, 76%). LC-MS A: tR = 0,81 min; sin ionización.

A.2.1.6. Ácido 2-((4-F luoro-2-m etilo fen ilo)tio)acético.

A una solución de etilo 2-((4-fluoro-2-metilofenilo)tio)acetato (15,25 g, 66,80 mmol) en EtOH (90 ml) se agrega por goteo 1 M aq. NaOH (87,0 ml, 87,0 mmol), y la solución resultante se agita a TA durante 45 min. La RM enfriada (0°C) luego se acidifica mediante la adición de 1 M HCl ac.. EtOH se elimina entonces a presión reducida, se agrega DCM, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr ácido 2-((4-fluoro-2-metilofenilo)tio)acético como un sólido amarillo pálido (13,89 g, cuantitativo). LC-MS A: tR = 0,74 min; sin ionización.

A.2.1.7. Etilo 2-((4-fluoro-2-m etilo fenilo)tio)acetato.

A una solución de 4-fluoro-2-metilobencenotiol (10,00 g, 66,80 mmol) en DMF anh. (120 ml) se agregan sucesivamente carbonato de potasio (10,15 g, 73,43 mmol), yoduro de potasio (0,555 g, 3,34 mmol) y etil bromoacetato (8,72 ml, 73,50 mmol). La r M se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM se deja enfriar hasta TA, luego se agrega agua, y esta mezcla se extrae tres veces con Et²O. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr etilo 2-((4-fluoro-2-metilofenilo)tio)acetato como un aceite de color amarillo (16,59 g, cuantitativo). LC-MS A: tR = 0,90 min; sin ionización.

A.2.2. 2 -(2 -C lo ro-5-fluo ro-7-m etilobenzo [b ]tio fen-3 -ilo )e tan-1 -am ina .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en A.2.1., usando 2-(2-(2-cloro-5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)isoindolina-1,3-diona. LC-MS A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 243,97 .

A.2.2.1. 2 -(2 -(2 -C lo ro -5-fluoro-7-m etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo )iso indo lina-1,3-d iona.

A una solución de 2-(2-(5-fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)isoindolina-1,3-diona (150 mg, 0,44 mmol; preparación descripta en A.2.1.2.) en DMF (1,2 ml) se agrega por goteo una solución de N-clorosuccinimida (88 mg, 0,66 mmol) en DMF (1.2 ml). La RM se calienta hasta 70°C, bajo nitrógeno, durante 1,5 h. La RM se deja enfriar hasta TA. Se agregan agua y Et²O luego, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae adicionalmente con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con aq. sat. NaHCO3, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. El sólido obtenido se tritura en EtOH y se filtra a fin de lograr 2 -(2 -(2 -c lo ro -5 -fluoro-7-metilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)isoindolina-1,3-diona como un sólido incoloro, que se seca adicionalmente a alto vacío (174 mg, cuantitativo). LC-MS A: tR = 1,04 min; sin ionización.

B - Preparación de precursores e intermediarios para derivados de benzofurano.

B.1. Síntesis de derivados de haluro de pirim idina de fórmula (A3) [X = O].

B.1.1. 6 -C loro-N -(2 -(7-c loro-2 -m etilobenzo fu ran-3-ilo )e tilo )p irim id in-4-am ina .

A una solución de 2-(7-cloro-2-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina (4,90 g, 23,36 mmol) en 2-propanol (90 ml) a TA se agregan TEA (11,5 ml, 82,62 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (4,27 g, 28,66 mmol). La RM se somete a reflujo (90°C), bajo nitrógeno, durante 1 h, y luego se deja enfriar hasta TA. DCM (150 ml) y agua (75 ml) se agregan luego, y las capas se separan. La capa ac. se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (DCM/MeOH = 50/1) logra 6-cloro-N-(2-(7-cloro-2-metilobenzofuran-3-ilo)etilo)pirim idin-4-amina (3,57 g, 47%). LC-MS A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 321,94 .

B.1.1.1. 2-(7-Cloro-2-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina.

A una solución de 7-cloro-2-metilobenzofuran-3-carbaldehído (4,78 g, 24,56 mmol) en nitrometano (115 ml) se agregan sucesivamente tamices moleculares (4 angstrom, 0,74 g), butilamina (0,290 ml, 2,92 mmol) y ácido acético (0,287 ml, 5,01 mmol). La RM se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante 2 h. La RM luego se filtra, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 7-cloro-2-metilo-3-(2-nitrovinilo)benzofurano en forma de un sólido de color marrón (5,84 g) que se usa en la reducción subsiguiente sin purificación adicional. LC-MS A: tR = 0,95 min; sin ionización.

A una solución enfriada (0°C) de hidruro de litio aluminio (2 M en THF, 42,4 ml, 84,8 mmol) en THF anh. (140 ml) se agrega por goteo una solución de 7-cloro-2-metilo-3-(2-nitrovinilo)benzofurano (5,84 g, 24,56 mmol) en THF anh. (160 ml). La mezcla luego se calienta a reflujo (80°C), bajo nitrógeno, durante 0,5 h. La RM enfriada (0°C) se trata sucesivamente con agua (3,2 ml), 15% aq. NaOH (3,2 ml), y agua (9,6 ml). La mezcla heterogénea resultante luego se filtra, y el sólido separado se lava con Et²O. Las capas del filtrado se separan, y la capa acuosa se extrae con Et²O. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 2-(7-cloro-2-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina en forma de un aceite de color marrón (4.90 g, 95%). LC-MS A: tR = 0.59 min; [M+H]+ = 210.08 .

B.1.1.2. 7-C loro-2-m etilobenzofuran-3-carbaldehído.

A una solución enfriada (0°C) de 7-cloro-2-metilobenzofurano (4,42 g, 26,52 mmol) en DCM anh. (55 ml) se agrega por goteo cloruro de estaño (IV) (6,22 ml, 53,14 mmol), y la mezcla se agita adicionalmente a 0°C, bajo nitrógeno, durante 15 min. Luego se agrega diclorometilo metil éter (2,94 ml, 32,50 mmol), y la mezcla se deja agitar a TA bajo nitrógeno, durante 1,5 h. La RM resultante luego se vierte en hielo-agua (200 ml), y se agrega 1 M HCl ac. (75 ml). Se separan las capas, y la capa ac. se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano/DCM = 9/1 a heptano/DCM = 1/1) logra 7-cloro-2-metilobenzofuran-3-carbaldehído como un sólido de color amarillo (4,78 g, 93%). LC-MS A: tR = 0,86 min; sin ionización.

B.1.1.3. 7-C loro-2-m etilobenzofurano.

A una solución de 3-cloro-2-hidroxibenzaldehído (5,00 g, 31,93 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se agregan sucesivamente etilo 2-bromopropanoato (4,52 ml, 34,80 mmol), carbonato de potasio (4,58 g, 33,13 mmol) y yoduro de potasio (262 mg, 1,57 mmol). La RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante 40 min. La RM luego se deja enfriar hasta TA. Se agregan agua (100 ml) y Et²O (150 ml), y las capas se separan. La capa ac. se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de obtener etilo 2-(2-cloro-6-formilfenoxi)propanoato como un aceite de color marrón claro (8,20 g, cuantitativa). LC-MS A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 256,99 .

A una solución de etilo 2-(2-cloro-6-formilfenoxi)propanoato (8,20 g, 31,93 mmol) en MeOH (120 ml) y agua (30 ml) a TA se agrega 1 M aq. NaOH (36 ml, 36 mmol), y la RM se calienta hasta 50°C, bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA, y se trata con 1 M HCl ac. (36 ml). Se elimina el MeOH a presión reducida, y la mezcla acuosa residual se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr ácido 2 -(2 -c lo ro -6 -formilfenoxi)propanoico en forma de un sólido de color amarillo claro (7,30 g, cuantitativo). LC-MS A: tR = 0.72 min;

[M+H]+ = 228.93.

Una mezcla de ácido 2-(2-cloro-6-formilfenoxi)propanoico (7,30 g, 31,93 mmol) en anhídrido acético (39 ml, 412 mmol) a TA se trata con acetato de sodio (8,14 g, 99,23 mmol), y luego se calienta a reflujo (150°C), bajo nitrógeno, durante 14 h. La RM se deja enfriar hasta TA, se diluye con tolueno (50 ml) y se trata con 1 M aq. NaOH (40 ml). Después de agitar a TA durante 30 min, la RM se diluye con agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (heptano) logra 7-cloro-2-metilobenzofuran como un aceite de color amarillo (4,43 g, 83%). LC-MS A: tR = 0,90 min; sin ionización.

B. 1.2. 6-C loro-N -(2-(2-m etilobenzofuran-3-ilo )e tilo )p irim id in -4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(2-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 288,06 .

B.1.2.1. 2-(2-M etilobenzofuran-3-ilo)etan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 2-metilobenzofuran-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 176,27 .

B.1.3. 6-Cloro-N-(2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzofuran-3-ilo)etilo)pirim idin-4-amina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lobenzofuran-3-¡lo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 320,06.

B.1.3.1. 2-(5-F luoro-2 ,7-d im etilobenzofuran-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 5-fluoro-2,7-dimetilobenzofuran-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 208,14 .

B.1.3.2. 5-F luoro-2,7-dim etilobenzofuran-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.2., usando 5-fluoro-2,7-dimetilobenzofurano. LC-MS A: tR = 0,87 min; sin ionización.

B.1.3.3. 5-Fluoro-2,7-dim etilobenzofurano.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.3., usando 5-fluoro-2-hidroxi-3-metilobenzaldehído. LC-MS A: tR = 0,92 min; sin ionización.

B.1.4. 6 -C loro-N -(2 -(2 -e tilo -5 -fluo ro -7 -m etilobenzofu ran-3 -ilo )e tilo )p irim id in -4 -am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(2-etilo-5-fluoro-7-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina. LC -m S A: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 333,97 .

B.1.4.1. 2 -(2 -E tilo -5 -fluoro -7 -m etilobenzofu ran-3 -ilo )e tan-1 -am ina .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 2-etilo-5-fluoro-7-metilobenzofuran-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 222,06 .

B.1.4.2. 2 -E tilo -5-fluoro-7-m etilobenzofuran-3-carba ldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.2., usando 2-etilo-5-fluoro-7-metilobenzofurano. LC-MS A: tR = 0,91 min; sin ionización.

B.1.4.3. 2-E tilo -5 -fluoro-7-m etilobenzofurano.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.3., usando 5-fluoro-2-hidroxi-3-metilobenzaldehído y metilo 2-bromobutanoate. LC-MS A: tR = 0,96 min; sin ionización. B. 1.5. 6 -C loro-N -(2-(5-c loro-2 ,7-d im etilobenzofuran-3-ilo )e tilo )p irim id in-4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(5-cloro-2,7-dimetilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 336,18 .

B.1.5.1. 2-(5-C loro-2,7-d im etilobenzofuran-3-ilo )etan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 5-cloro-2,7-dimetilobenzofuran-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 223,69.

B.1.5.2. 5-C loro-2,7-dim etilobenzofuran-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.2., usando 5-cloro-2,7-dimetilobenzofuran. LC-MS A: tR = 0,90 min; sin ionización.

B.1.5.3. 5-C loro-2,7-dim etilobenzofurano.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.3., usando 5-cloro-2-hidroxi-3-metilobenzaldehído. LC-MS A: tR = 0,95 min; sin ionización.

B. 1.6. 6 -C loro-N -(2-(5 ,7-d ic loro-2-m etilobenzofuran-3-ilo )e tilo )p irim id in-4-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(5,7-dicloro-2-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 355,99.

B.1.6.1. 2 -(5,7-D icloro-2-m etilobenzofuran-3-ilo)e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 5,7-dicloro-2-metilobenzofuran-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,66 min; sin ionización.

B.1.6.2. 5,7-Dicloro-2-metilobenzofuran-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.2., usando 5,7-dicloro-2-metilobenzofuran. LC-MS A: tR = 0,92 min; sin ionización.

B.1.6.3. 5,7-D icloro-2-m etilobenzofurano.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.3., usando 3.5- dicloro-2-hidroxibenzaldehído. LC-MS A: tR = 0,96 min; sin ionización.

B.1.7. 6 -C loro-N -(2 -(5 -c lo ro-7 -m etox i-2 -m etilobenzofuran-3 -ilo )e tilo )p irim id in -4 -am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(5-cloro-7-metoxi-2-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina. LC-Ms A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 352,10.

B.1.7.1. 2-(5-C loro-7-m etoxi-2 -m etilobenzofuran-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 5-cloro-7-metoxi-2-metilobenzofuran-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 240,17.

B.1.7.2. 5 -C loro-7-m etoxi-2-m etilobenzofuran-3-carba ldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.2., usando 5-cloro-7-metoxi-2-metilobenzofurano. LC-MS A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 225,01.

B.1.7.3. 5-C loro-7-m etoxi-2-m etilobenzofurano.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.3., usando 5-cloro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído. LC-MS A: tR = 0,92 min; sin ionización.

B.1.8. 6 -C loro-N -(2 -(4 ,5-d ifluoro-7-m etoxi-2 -m etilobenzofu ran-3 -ilo )e tilo )p irim id in -4 -am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilobenzofuran-3-ilo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 353,95. B.1.8.1. 2-(4,5-D ifluoro-7-m etoxi-2-m etilobenzofuran-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 4.5- difluoro-7-metoxi-2-metilobenzofuran-3-carbaldehído. LC -m S A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 242,02.

B.1.8.2. 4 ,5-D ifluoro-7-m etoxi-2-m etilobenzofuran-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.2., usando 4.5- difluoro-7-metoxi-2-metilobenzofuran. LC-MS A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 227,06.

B.1.8.3. 4 ,5-D ifluoro-7-m etoxi-2-m etilobenzofurano.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.3., usando 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldehído. LC-Ms A: tR = 0,91 min; sin ionización.

B.1.8.4. 2,3-D ifluoro-6-h idroxi-5-m etoxibenzaldehído.

A una solución enfriada (-78°C) de 2,3-difluoro-5,6-dimetoxibenzaldehído (1,14 g, 5,63 mmol) en DCM anh. (10 ml) se agrega por goteo una solución de tricloruro de boro (1 M en DCM, 6,2 ml, 6,2 mmol), y la RM se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 10 min, y luego a TA durante 16 h. La RM se enfría (0°C), se trata cuidadosamente con agua (10 ml) y se agita a TA durante 1,5 h. Se agregan agua y DCM, y las capas se separan. La capa ac. se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldehído como un sólido de color amarillo (0,97 g, 91%). LC-MS A: tR = 0,73 min; sin ionización.

B.1.8.5. 2,3-D ifluoro-5,6-dimetoxibenzaldehído.

A una solución enfriada (-78°C) de 1,2-difluoro-4,5-dimetoxibenceno (1,00 g, 5,74 mmol) en THF anh. (20 ml) se agrega por goteo una solución de n-butil litio (2,5 M en hexanos, 2,53 ml, 6,32 mmol), y la RM se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 1 h. Luego se agrega DMF anh. (0,667 ml, 8,61 mmol) por goteo a la mezcla previa, y la agitación a -78°C se continúa durante 3 h. La RM se trata cuidadosamente con sat. aq. NH4Cl (50 ml). Se agregan agua (50 ml) y EtOAc (100 ml) luego, y las capas se separan. La capa ac. se extrae adicionalmente con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr 2,3-difluoro-5,6-dimetoxibenzaldehído como un sólido de color amarillo (1,14 g, 98%). LC-MS A: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 203,10.

B. 1.9. 6-C loro-N-(2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilobenzofuran-3-ilo)etilo)pirim idin-4-amina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1., usando 2-(4-fluoro-7-metox¡-2-met¡lobenzofuran-3-¡lo)etan-1-amina. LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 335,93.

B.1.9.1. 2-(4-F luoro-7-m etoxi-2-m etilobenzofuran-3-ilo )e tan-1-am ina.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.1., usando 4-fluoro-7-metoxi-2-metilobenzofuran-3-carbaldehído. LC-MS A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 223,90.

B.1.9.2. 4 -F luoro-7-m etoxi-2-m etilobenzofuran-3-carbaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.2., usando 4-fluoro-7-metoxi-2-metilobenzofurano. LC-MS A: tR = 0,82 min; sin ionización.

B.1.9.3. 4-F luoro-7-m etoxi-2-m etilobenzofurano.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.1.3., usando 6-fluoro-2-hidroxi-3-metoxibenzaldehído. LC-MS A: tR = 0,88 min; sin ionización.

B.1.9.4. 6-F luoro-2-hidroxi-3-m etoxibenzaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.8.4., usando 6-fluoro-2,3-dimetoxibenzaldehído. LC-MS A: tR = 0,69 min; sin ionización.

B.1.9.5. 6-Fluoro-2,3-dimetoxibenzaldehído.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en B.1.8.5., usando 4-fluoro-1,2-dimetoxibenceno. LC-MS A: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 185,23 .

C - Síntesis de derivados de ácido borónico de fórmula (A4).

C.1.1. Ácido 5-(4,4,5 ,5-Tetram etilo -1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-3-(trifluorom etilo )tio feno-2-carboxílico . Solución de diisopropiloamida de litio (2,0 M en THF/hexanos, 2,53 ml, 5,05 mmol) se agrega por goteo a una solución de ácido 3-(trifluorometilo)tiofeno-2-carboxílico (330 mg, 1,68 mmol) en THF (7 ml) a -78°C. La RM se agita durante 30 min a -78°C, luego a 0°C durante 10 min. Nuevamente a -78°C, una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (0,771 ml, 3,7 mmol) en THF (15 ml) se agrega por goteo, y la RM se deja entibiar lentamente hasta TA durante la noche. Se agrega HCl 0,5N (20 ml), y la mezcla se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, y el disolvente se elimina. El producto bruto se purifica por FC (DCM/MeOH 1:0 a 19:1) a fin de lograr el compuesto del título como un sólido de color anaranjado claro (443 mg, 82%). LC-MS A: tR = 0,59 min; sin ionización.

C.1.1.1. Ácido 3-(T rifluorom etilo)tio feno-2-carboxílico.

A una solución a -78°C de 3-(trifluorometilo)tiofeno (0,4 ml, 3,68 mmol) en THF seco (10 ml) se agrega por goteo una solución de butil litio (1,38 M en hexano, 2,93 ml, 4,05 mmol), y la RM se agita durante 30 min. La RM luego se vierte sobre un exceso de dióxido de carbono en hielo seco recién triturado. Una vez que la RM está nuevamente a TA, se agrega HCl 1N hasta pH<3, y la mezcla se extrae con DCM (3x). La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío, a fin de lograr el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,72 g, cuantitativo). LC-Ms A: tR = 0,69 min; sin ionización.

C.1.2. Ácido 3-E toxi-5-(4 ,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3 ,2-d ioxaboro lan-2-ilo)tio feno-2-carboxílico .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de C.1.1., usando ácido 3-etoxitiofeno-2-carboxílico. LC-MS A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 217,07 (ácido borónico, de la hidrólisis del éster de pinacol en la columna de LC-MS).

C.1.3. 5 -(2-E toxi-4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)-1H -te trazo l.

Una mezcla de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (500 mg, 1,83 mmol), Azidotributilestaño(IV) (0,768 ml, 2,75 mmol), y tolueno seco (4 ml) se calienta a 180°C durante 1 h bajo irradiación de MW. La mezcla se enfría hasta TA, se trata con HCl 0,1 N y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante la FC, eluyendo con un gradiente de Heptano:EtOAc 100:0 a 10:90. Esto logra el compuesto del título como un sólido de color blanco (135 mg, 23%). LC-MS B: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 317,14.

C.1.3.1. 2-E toxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaboro lan-2-ilo)benzonitrilo .

Una solución de 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzonitrilo (1,50 g, 6,12 mmol), K²CO³(1,69 g, 12,2 mmol) en DMF (4 ml) y yodoetano (0,596 ml, 7,34 mmol) se calienta a 120°C durante 30 min. La RM se enfría hasta TA, se divide entre DCM y 1N NaHCO³. La capa acuosa se reextrae con DCM, los orgánicos combinados se secan (MgSO⁴), y se concentran a presión reducida. Esto logra el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (1,31 g, 78%). LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+MeCN+H]+ = 315,10.

C.1.4. Ácido 2-(D ifluorom etoxi)-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzoico.

A una solución de ácido 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzoico (1,00 g, 3,56 mmol) en DMF (20 ml) se agregan a TA bis(pinacolato)diboro (1,355 g, 5,34 mmol), KOAc (1,047 g, 10,7 mmol) y ¹,¹'-bis(difenilofosfino)ferroceno dicloropaladio(N) (208 mg, 0,285 mmol). La RM se agita a 100°C durante 17 h, luego se enfría hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAC. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae (x2) con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se fitran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC eluyendo con DCM a fin de lograr el compuesto del título como un sólido de color anaranjado (846 mg, 76%). LC-MS A: tR = 0,37 min; [M+H]+ = 313, 11.

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis de C.1.4. descripto anteriormente, se sintetizan los siguientes derivados de ácido borónico, iniciando a partir de los correspondietes haluros (ver Tabla 3).

Tabla 3: Derivados de ácido borónico C.1.5. - C.1.8.

C.1.9. Ácido 2-F luoro-6-prop ilo-4-(4 ,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3 ,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoico.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con ácido 4-bromo-2-fluoro-6-propilobenzoico. LC-MS E: tR = 0,48 min; [M-H]+ = 307,11.

C.1.9.1. Ácido 4 -B rom o-2-fluoro-6-prop ilobenzo ico.

A una solución de ácido 4-bromo-2,6-difluorobenzoico (5,00 g, 21,1 mmol) en THF (50 ml) a 0°C se agrega por goteo durante 30 min bromuro de n-propilomagnesio (2M en THF, 21,6 ml, 43,2 mmol). La RM se deja alcanzar TA, y se agita durante 17 h, luego se apaga cuidadosamente a 0°C con MeOH (10 ml). Después de agitar durante 5 min, el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y 2N HCl. La fase acuosa se reextrae con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por FC (heptano/EtOAc 100:0 a 70:30) a fin de lograr el compuesto del título como un sólido de color blanco (4,45 g, ^{8 1}%). LC-Ms A: tR = 0,84 min; sin ionización.

C.1.10. Ácido 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)acético.

Una solución de etilo 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)acetato (1,285 g, 3,82 mmol) en EtOH (15 ml) se trata con NaOH 10% (7,64 ml, 19,1 mmol), y la RM se agita a 50°C durante 30 min. La RM se enfría hasta TA y se diluye con EtOAc. Se agrega HCl 2N (15 ml) para alcanzar pH ácido (<1). La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4 y se concentra, a fin de lograr el compuesto del título como una pasta anaranjada. LC-MS A: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 323,12.

C.1.10.1. Etilo 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaboro lan-2-ilo)fenoxi)acetato.

Una solución de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenol (3,47 g, 12,5 mmol) en DMF anhidra (50 ml) se trata sucesivamente con carbonato de cesio (6,10 g, 18,7 mmol) y etil bromoacetato (1,48 ml, 13,1 mmol). La RM se agita a TA durante 1 h., se agrega agua, y la mezcla se extrae con Et²O (x 3). Las capas orgánicas combinadas luego se lavan sucesivamente con agua (x 2) y salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr el producto bruto como un aceite incoloro (1,46 g, 77%). LC-MS A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 351,18.

C.1.11. (2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)glic ina.

A una solución de metilo (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)glicinato (207 mg, 0,61 mmol) en THF/H²O (4:1) (5 ml) se agrega LOH.H²O (51 mg, 1,21 mmol), y la mezcla se agita a TA durante 2 h. La mezcla se trata con HCl 1N (1 ml) y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO⁴y se concentra, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un aceite de color marrón (0,151 g, 78%). LC-MS A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 322,07. C.1.11.1. Metilo (2-etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)glic inato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con metilo (4-bromo-2-etoxifenilo)glicinato. LC-MS A: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 336,28.

C.1.11.2. Metilo (4-brom o-2-etoxifen ilo)glic inato,

A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (0,60 g, 2,64 mmol) en DMF (2,5 ml) se agrega DiPEA (0,673 ml, 3,96 mmol) seguida de metilo bromoacetato (0,275 ml, 2,9 mmol). La mezcla se agita a 90°C durante 1 h en el aparato de MW. La DMF se evapora a alto vacío, y el residuo se purifica por FC, eluyendo con Hept/EtOAc 1:0 a 17:3 a fin de lograr el compuesto del título como un aceite de color rojo oscuro (0,71 g, 94%). LC-MS A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 288,08.

C.1.12. 3-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con 3 -(4 -bromo-2-etoxifenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. LC-MS A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 333,06.

C.1.12.1. 3-(4-Brom o-2-etoxifen ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona.

Una solución de 4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida (1,395 g, 5,38 mmol), 1,1'-carbonyldiimidazol (1,31 g, 8,08 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,23 ml, 8,08 mmol) en dioxano (20 ml) se agita a 90°C durante 4 h 30min. Una vez a TA, el producto precipitado con la adición de HCl 1M. Dioxano es parcialmente evaporado mediante una corriente de N2, antes de la filtración del sólido al vacío, lavando con agua. El compuesto del título se obtiene como un sólido blanco (1,375 g, 90%). LC-MS A: tR = 0,81 min, [M+MeCN]+ = 325,89.

C.1.12.2. 4 -B rom o-2-etoxi-N '-h idroxibencim idam ida.

Una suspensión de 4-bromo-2-etoxibenzonitrilo (1,50 g, 6,5 mmol), hidroxilamina clorhidrato (913 mg, 13 mmol) y NaHCO3 (1,365 g, 16,3 mmol) en agua (1,32 ml) y EtOH (26,6 ml) se agita en un tubo sellado a 90 °C durante 3 h. Una vez a TA, el producto es precipitado de la RM con la adición de agua. El sólido se filtra a alto vacío, lavando con agua y algo de Et²O. Un primer cultivo de compuesto del título puro (947 mg) se obtiene de este modo en forma de un sólido blanco. El filtrado se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava luego dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por FC (hept/EtOAc 5:5) a fin de producir otro cultivo del compuesto del título puro en forma de un sólido de color blanco (448 mg), fundido con el primer lote de la precipitación. El compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco (1.395 g, 83%). LC-Ms A: tR = 0,53 min, [M+H]+ = 259,03.

C.1.13. Ácido 3-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenoxi)propanoico.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con ácido 3-(4-bromo-2-etoxifenoxi)propanoico. LC-MS E: tR = 0,45 min; [M-H]+ = 335,18.

C.1.13.1. Ácido 3-(4-Brom o-2-etoxifenoxi)propanoico.

Un vial de MW se carga con 4-bromo-2-etoxifenol (1300 mg, 5,98 mmol), H²O (5 ml), NaOH 32% (1,332 ml, 14,38 mmol) y ácido 3-cloropropiónico (674 mg, 6.08 mmol). Se sella y se irradia a 120°C, durante 40 min a alto nivel de energía. La RM se diluye en agua, y el pH se disminuye hasta pH9 con HCl 2N, luego la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. La capa acuosa básica luego se acidifica hasta pH2 y se extrae dos veces con EtOA, los extractos orgánicos combinados se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan hasta sequedad, a fin de producir el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (0,448 g, 56%). LC-MS B: tR = 0,89 min;

[M+H]+ = 289,10.

C.1.14. Metilo (E j-3 -(3-e toxi-5-(4,4,5 ,5-te tram etilo -1,3 ,2-d ioxaboro lan-2-ilo )tio fen-2-ilo )acrila to .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.1 iniciando con metilo (Ej-3-(3-etoxitiofen-2-ilo)acrilato. LC-MS A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 339,14.

C.1.14.1. Metilo (E j-3 -(3 -e tox itio fen-2-ilo )acrila to .

Una suspensión de 3-etoxitiofeno-2-carbaldehído (2,90 g, 18,6 mmol), metilo bromoacetato (3,07 ml, 33,4 mmol) y trifenilofosfina (7,305 g, 27,8 mmol ) en NaHCO3 aq sat. (100 ml) se agita a TA durante 5 h. Se agrega THF (30 ml), y la RM se agita durante la noche a TA. Luego se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran al vacío. El producto bruto se purifica por medio de FC (Hept/EtOAc 9:1) a fin de lograr el compuesto del título como un aceite de color anaranjado oscuro (2,9 g, 100%). LC-MS A: tR = 0,69 min; [M+MeCN]+ = 198,26.

C.1.15. Ácido 3-(3-E toxi-5-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)tio fen-2-ilo)propanoico.

A una solución de metilo (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)tiofen-2-ilo)acrilato [C.1.14.] (250 mg, 0,786 mmol) en MeOH (15 ml) se agrega Pd/C 5% húmedo (50 mg). Luego el recipiente se inertiza con N²y se inunda con H². La mezcla se coloca en un autoclave y se agita durante la noche a TA bajo 4 Bar de H², luego, durante 1d a 50°C bajo 4 bar de H². Después de la filtración en un filtro Whatman, se agrega NaOH 10% (1,18 ml, 11,8 mmol), y la RM se agita durante 1 h a TA. Luego se trata con HCl 2N hasta pH<1 y se extrae dos veces con EtOAc. La capa orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra, a fin de lograr el compuesto del título como un aceite de color amarillo oscuro (287 mg, 74%). LC-MS A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 327,09.

C.1.16. Metilo 2-(3-etoxi-5-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo -1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)tio fen-2-ilo )aceta to .

Una suspensión de metilo 2-(3-etoxitiofen-2-ilo)acetato (815 mg, 4,07 mmol), bis(pinacolato)diboro (633 mg, 2,44 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) dímero (28,9 mg, 0,0437 mmol) y 4 ,4 '-di-ter-butilo—2,2'-dipiridilo (26,8 mg, 0,0999 mmol) en THF (19,3 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno durante 15 min, y luego se agita a 80°C durante la noche. La RM se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 9:1) a fin de lograr el compuesto del título como un aceite incoloro que se cristaliza con el reposo. LC-MS B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 327,14.

C.1.16.1. Metilo 2-(3-etoxitio fen-2-ilo )acetato .

Benzoato de plata (1800 mg, 7,78 mmol) se agrega en porciones a una solución de 2-diazo-1-(3-etoxitio fen-2-ilo)etan-1-ona (2025 mg, 10,3 mmol) y ^tE^a(4,31 ml, 31 mmol) en MeOH (52,7 ml), y la RM se agita a TA durante 2h . Luego se diluye con EtOAc y se filtra sobre celite. El filtrado se lava dos veces con NaHCO3 ac. sat., y una vez con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 95:5) a fin de obtener el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (817 mg, 40%). LC-MS B: tR = 0,86 min, [M+H]+ = 201,14.

C.1.16.2. 2 -D iazo-1 -(3 -e tox itio fen-2-ilo )e tan-1-ona.

Una solución de ácido 3-etoxitiofeno-2-carboxílico (2500 mg, 14,1 mmol) en DCM (120 ml) se trata con cloruro de tionilo (1,56 ml, 21,1 mmol), por goteo. La RM se agita a TA durante la noche, luego se concentra en vacuo, y el residuo se disuelve en MeCN (80 ml). TEA (2,2 ml, 15,8 mmol) se agrega por goteo, y la solución se enfría hasta 0°C. (Trimetilosililo)diazometano (solución 2M, 15 ml, 30 mmol) se agrega por goteo, y la RM se agita a TA durante 2 d. Luego cuidadosamente se apaga mediante la adición por goteo de AcOH, hasta que no se observa más burbujeo. La RM luego se concentra, y el residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica luego se lava con NaHCO3 ac. sat. y con salmuera, se seca (MgSO4) y se concentra. El residuo se purifica por FC (Hept a Hept/EtOAc 8:2) a fin de producir el compuesto del título como un sólido amarillo intenso (2,028 g, 73%). LC-MS B: tR = 0,78min, [M+H]+ = 197,15.

C.1.17. Etilo 2-((2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo)fen ilo)am ino)-2-oxoacetato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con etilo 2 -((4-bromo-2-etoxifenilo)amino)-2-oxoacetato. LC-Ms A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 364,21.

C.1.17.1. Etilo 2-((4-brom o-2-etoxifen ilo)am ino)-2-oxoacetato.

A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (1,10 g, 4,84 mmol) en DCM (35 ml) se agrega TEA (0,748 ml, 5,32 mmol) a TA. La RM se enfría hasta 0°C, y se agrega etilo cloruro de oxalilo (0,61 ml, 5,32 mmol) por goteo. La RM se agita durante 30 min a 0°C, luego se deja entibiar hasta TA y se agita durante 30 min. La RM se divide entre etil acetato y solución ac. saturada de NaHCO3. Las dos capas se separan, y las capas orgánicas se lavan con agua, salmuera, luego se secan sobre MgSO4, se filtran, y el disolvente se elimina al vacío, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (1,52 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+MeCN]+ = 316,04.

C.1.18. Ácido 2-B utoxi-6-fluoro-4-(4 ,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo )benzo ico.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.2.4., iniciando con ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoico. LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 339,21.

C.1.18.1. Ácido 4 -B rom o-2-butoxi-6-fluorobenzo ico .

Metilo 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato (1246 mg, 3,94 mmol) se disuelve en EtOH (15 ml). Se agrega NaOH 32% (1,82 ml, 19,7 mmol), y la RM se calienta hasta 60°C durante 1 h. Luego se enfría hasta TA y se diluye con EtOAc. Se agrega HCl 2N (10 ml) para alcanzar pH ácido (<2). La capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se seca sobre MgSO4 y se concentra, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. LC-MS E: tR = 0,52 min; [M-H]+ = 290,89.

C.1.18.2. Metilo 4-brom o-2-butoxi-6 -fluorobenzoato .

A una solución de metilo 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato (1,00 g, 4,02 mmol) en DMF (10 ml), se agrega Cs2CO3 (2,62 g, 8,03 mmol) seguido de 1-yodobutano (0,685 ml, 6,02 mmol). La RM se agita a 120°C durante 2 h en el MW. La RM se concentra a presión reducida, el residuo se divide entre DCM y agua. La capa acuosa se reextrae con DCM, los orgánicos combinados se secan (MgSO4), y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (Hept/EtOAc 1:0 a 19:1) logra el compuesto del título como un aceite incoloro (1,24 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,98 min; [^m+H]+ = 306,84.

C.1.19. Propilo 2-(propilotio)-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con propilo 4-bromo-2-(propilotio)benzoato. LC-MS A: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 365,04.

C.1.19.1. Propilo 4-brom o-2-(propilo tio)benzoato.

Yoduro de propilo (1,51 ml, 15,3 mmol) se agrega por goteo a una solución a 0°C de ácido 4-brom o-2-sulfanilbenzoico (1,50 g, 6,11 mmol) y Cs2CO3 (4,18 g, 12,8 mmol) en DMF (60 ml). La RM se agita durante 15 min a 0°C y luego a TA durante 16 h. La RM se apaga con agua, luego se agrega EtOAc, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por FC, eluyendo con Heptano a fin de obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,66 g, 86%). LC-MS A: tR = 1,04 min; sin ionización.

C.1.20. Isopropilo 2-(isopropilotio)-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4, iniciando con isopropilo 4-bromo-2-(isopropilotio)benzoato. LC-MS A: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 365,21.

C.1.20.1. Isopropilo 4-brom o-2-(isopropilo tio)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe en C.1.19.1., usando yoduro de isopropilo. LC-MS A: tR = 1,04 min; sin ionización.

C.1.21. C iclobutilo 2-(ciclobutilotio)-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con ciclobutilo 4-bromo-2-(ciclobutilotio)benzoato. LC-MS A: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 389,26.

C.1.21.1. C iclobutilo 4-brom o-2-(ciclobutilo tio)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.19., usando bromociclobutano. LC-MS A: tR = 1,07 min; sin ionización.

C.1.22. Metilo 2-e toxi-6-m etilo-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con ácido 4 - bromo-2-etoxi-6-metilobenzoico. LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 321,16.

C.1.22.1. Metilo 4 -brom o-2-etoxi-6-m etilobenzoato .

Una mezcla de metilo 4-bromo-2-hidroxi-6-metilobenzoato (600 mg, 2,45 mmol), Cs2CO3 (1994 mg, 6,12 mmol) y yodoetano (0,435 ml, 5,39 mmol) en DMF (4 ml) se agita a 130°C durante 3 h. Una vez enfriada hasta TA, se agrega agua, y la RM se extrae con Et²O. La capa orgánica se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca sobre MgSO4 y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Heptano/EtOAc 7/3), a fin de lograr el compuesto del título como un aceite de color amarillo (595 mg, 89%). LC-MS A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 273,05.

C.1.23. Metilo 2-(ciclopentiloxi)-5-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con metilo 5 - bromo-2-(ciclopentiloxi)benzoato. LC-MS A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 347,15.

C.1.23.1. Metilo 5-brom o-2-(ciclopentiloxi)benzoato.

A una solución de metilo 4-bromo-2-hidroxibenzoato (2,00 g, 8,4 mmol) en DMF (20 ml), se agregan bromociclobutano (1,01 ml, 9.24 mmol) y K²CO³(1,74 g, 12,6 mmol). La RM se agita a 80°C durante 19 h, se enfría hasta TA, y se divide entre agua y Et²O. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con agua adicional, se secan sobre MgSO4 y se concentran hasta sequedad. El producto bruto se purifica por FC, eluyendo con Heptano/DCM (100:0 a 40:60) para lograr el producto como un aceite incoloro (1,88 g, 75%). LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 298,89.

C.1.24. Metilo 2-fluoro-6-(m etilotio)-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., usando metilo 4 -bromo-2-fluoro-6-(metilotio)benzoato. LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+^h]+ = 327,11.

C.1.24.1. Metilo 4 -brom o-2-fluoro-6-(m etilo tio)benzoato .

Yodometano (0,113 ml, 1,81 mmol) se agrega por goteo a una solución de ácido 4-brom o-2-fluoro-6-(metilotio)benzoico (500 mg, 1,51 mmol) y Cs2CO3 (492 mg, 1,51 mmol) en DMF anhidro (20 ml) a 0°C. La RM se agita durante 15 min a 0°C, y luego a TA durante 1 h. Se apaga con agua, luego se agrega EtOAc, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anhidro, se filtran y se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica por FC, eluyendo con heptano a fin de obtener el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (173 mg, 41%). LC-MS A: tR = 0,90 min; sin ionización.

C.1.24.2. Ácido 4-B rom o-2-fluoro-6-(m etilo tio)benzoico.

A una suspensión de hidróxido de sodio en polvo fresco (397 mg, 9,92 mmol) en DMF (20 ml) a 0° se agrega ácido 4 -bromo-2,6-difluorobenzoico (2,00 g, 8,27 mmol, 1 eq), y la RM se agita a 0°C durante 10 min. Se agrega trimetóxido de sodio (732 mg, 9,92 mmol), y la RM resultante se deja entibiar hasta TA y se agita durante 2 h. Se apaga con 2N HCl, y se extrae con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de obtener el producto bruto cuantitativamente, como un aceite de color amarillo. LC-MS A: tR = 0,76 min; sin ionización.

C.1.25. Metilo 2-cloro-6-(m etilo tio)-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., usando metilo 4 -bromo-2-fluoro-6-(metilotio)benzoato. LC-MS A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 343,14.

C.1.25.1. Metilo 4-brom o-2-cloro-6-(m etilo tio )benzoato .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.24.1., ácido usando 4 -bromo-2-cloro-6-(metilotio)benzoico. LC-MS A: tR = 0,93 min; sin ionización.

C.1.25.2. Ácido 4-B rom o-2-cloro-6-(m etilo tio)benzoico.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.24.2., usando ácido 4 -bromo-2-fluoro-6-clorobenzoico. LC-MS A: tR = 0,77 min; sin ionización.

C.1.26. 5-(4-(4,4,5,5-Tetram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)-[1,2,4-]oxadiazol-3-o l.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., usando 5 -(4 -bromofenilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ol. LC-MS A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 290,10.

C.1.27. Metilo 2-(2-hidroxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con metilo 4-bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato. LC-MS B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 323,26.

C.1.27.1. Metilo 4-brom o-2-(2-hidroxietoxi)benzoato.

NaH (101 mg, 4.2 mmol) se agrega en porciones a una solución a 0°C de metilo 4-bromo-2-hidroxibenzoato (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (5 ml). La RM se agita durante algunos minutos a 0°C, luego se agrega 2-bromoetanol (0,235 ml, 3,15 mmol), y la RM se agita a 90°C durante 2 h 45 min, luego se enfría hasta TA. Se agrega agua a la RM, y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por FC (heptano/EtOAc, 1:0 a 6:4), a fin de lograr el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (358 mg, 62%). LC -m S B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 275,14.

C.1.28. 7-(4,4,5 ,5-Tetram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-2,3-d ih idro-5H -tieno[3,2-e][1,4]d ioxepin-5-ona.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.16.., iniciando con 2 ,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona. LC-MS B: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 215,41 (masa de la escisión de ácido borónico de éster de pinacol durante el análisis de LC-MS).

C.1.28.1. 2,3-D ihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]d ioxepin-5-ona.

Un vial de MW se carga con K²CO³(623 mg, 4,5 mmol), metilo 3-hidroxitiofeno-2-carboxilato (250 mg, 1,5 mmol) y DMF (5 ml). La RM se agita durante algunos minutos, luego se agrega 2-bromoetanol (0,146 ml, 1,95 mmol), el vial se cubre y se calienta a 100°C durante 2 h bajo irradiación de MW. Se agrega 2-Bromoetanol (0,0319 ml, 0,45 mmol), y la RM se agita a 90°C durante la noche, en condiciones térmicas. Una vez a TA, se agrega agua, y la RM se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, a fin de lograr el compuesto del título bruto como un sólido amarronado (338 mg, cuantitativo). LC-M^sB: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 170,94.

C.1.29. metilo 2-ciclobutoxi-3-fluoro-4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

A una solución de metilo 4-bromo-2-ciclobutoxi-3-fluorobenzoato (435 mg, 1,44 mmol) en DMF anh. (7 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (547 mg, 2,15 mmol), acetato de potasio (423 mg, 4,31 mmol) y [1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (84 mg, 0,11 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante 14 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con Et²O. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con Et²O. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-ciclobutoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)benzoato como un sólido amarillo pálido (235 mg, 47%). LC-MS A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 351,27.

C.1.29.1. metilo 4-brom o-2-c ic lobutoxi-3 -fluorobenzoato .

A una solución de metilo 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoato (553 mg, 2,22 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se agrega carbonato de cesio (1,085 g, 3,33 mmol), y la mezcla se agita a TA durante 15 min. La mezcla luego se trata con bromociclobutano (0,235 ml, 2,44 mmol), y la R^mse calienta hasta 80°C durante 16 h. La RM se deja enfriar hasta TA, luego se agregan agua y Et²O, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 2/1) logra metilo 4-bromo-2-ciclobutoxi-3-fluorobenzoato en forma de un aceite de color amarillo pálido (435 mg, 65%). LC-MS A: tR = 0,95 min; sin ionización.

C.1.29.2. metilo 4 -brom o-3-fluoro-2-h id roxibenzoato .

A una solución de ácido 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoico (800 mg, 3,40 mmol) en DMF anh. (6 ml) a TA se agrega bicarbonato de potasio (409 mg, 4,08 mmol), y la mezcla se agita a TA durante 5 min. La mezcla luego se trata con yodometano (0,318 ml, 5,11 mmol), y la RM se calienta hasta 40°C durante 1,5 h. La RM se deja enfriar hasta TA, se agregan agua y Et²O, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida a fin de lograr metilo 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoato (553 mg, 65%). LC-MS A: tR = 0,88 min; sin ionización.

C.1.30. metilo 2-ciclobutoxi-6-fluoro-4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en C.1.29., usando metilo 4-bromo-2-ciclobutoxi-6-fluorobenzoato. LC-MS A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 351,18 .

C.1.30.1. metilo 4-brom o-2-c ic lobutoxi-6 -fluorobenzoato .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en C.1.29.1., usando metilo 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato. LC-MS A: tR = 0,96 min; sin ionización.

C.1.31. oxe tan-3 -ilo 2-(oxetan-3-ilo tio)-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe anteriormente en C.1.4., usando oxetan-3-ilo 4-bromo-2-(oxetan-3-ilotio)benzoato. LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 393,20 .

C.1.31.1. oxe tan-3 -ilo 4 -brom o-2-(oxetan-3-ilo tio)benzoato.

A una mezcla enfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2-mercaptobenzoico (500 mg, 2,04 mmol) en DMF anh. (20 ml) se agrega carbonato de cesio (1,394 g, 4,28 mmol), y la mezcla se agita a TA durante 15 min. La mezcla enfriada (0°C) luego se trata con 3-bromooxetano (855 mg, 6,11 mmol), y la RM se calienta hasta 85°C durante 16 h. La RM se deja enfriar hasta TA, agua y EtOAc se agregan luego, y se separan las capas. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a ter-butilo metil éter) logra oxetan-3-ilo 4-bromo-2-(oxetan-3-ilotio)benzoato como un sólido anaranjado pálido (229 mg, 33%). LC-MS A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 344,98.

C.1.32. Etilo 2 -(2-etoxi-4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo -1,3,2-dioxaboro lan-2-ilo)fenilo)-2-oxoaceta to.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con etilo 2 -(4-bromo-2-etoxifenilo)-2-oxoacetato. LC-MS A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 349,19.

C.1.32.1. Etilo 2-(4-brom o-2-etoxifen ilo)-2 -oxoacetato.

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenilo)-2-oxoacético (1,00 g, 3,88 mmol) y K²CO³(1,605 g,) en DMF (10 ml) se agrega yodetano (0,799 ml, 9,69 mmol), y la RM se agita a 50°C durante 2 d. Se agregan K²CO³(1,605 g, 11,6 mmol) y yodetano (0,799 ml, 9,69 mmol), y la Rm se agita a 60°C durante 20 h. La RM se filtra, se enjuaga con DCM y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc 1:0 a 4:1) a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (0,921 g, 79%). LC-MS A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 303,03.

C.1.33. 3-E toxi-4-(4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fen ilo)c ic lobut-3-eno-1,2-d iona.

3-Etoxi-4-(tributilostannilo)ciclobut-3-eno-1,2-diona (335 mg, 0,807 mmol) y ácido 4-yodofeniloborónico, pinacol éster (298 mg, 0,904 mmol) se disuelven en DMF (4 ml) con burbujeo de N²durante 5 min. Se agregan trans-Bencilo(cloro)bis(trifenilofosfina)paladio(II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) y CuI (15,4 mg, 0,0807 mmol), y la RM se agita a TA durante 3 h., luego se filtra sobre un filtro de microvidrio, se concentra al vacío y se purifica por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 80:20) a fin de obtener el compuesto del título como un sólido de color amarillo (127 mg, 48%). LC-MS A: tR = 0,97 min; [M+MeCN]+ = 370,07.

C.1.34. Ácido 2-(2-Propoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fenilo)acético.

A una solución de propilo 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato (308 mg, 0,85 mmol) en EtOH (9 ml) se agrega NaOH (10% sol. aq., 3,4 ml), y la mezcla se agita a TA durante 2 h. El EtOH se elimina en vacuo. El pH de la capa acuosa básica resultante se ajusta a pH = 3-4 usando HCl 1N, y la capa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran, y el disolvente se elimina en vacuo, a fin de producir el compuesto del título comoun polvo de color blanco (0,238 g, 87%). LC-MS A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 321,08.

C.1.34.1. Propilo 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fen ilo)acetato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con propilo 2-(4-bromo-2-propoxifenilo)acetato. LC-MS A: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 363,12.

C.1.34.2. Propilo 2-(4-brom o-2-propoxifenilo)acetato.

A una solución de ácido 4-bromo-2-hidroxifeniloacético (1,50 g, 6,37 mmol), en DMF (50 ml), se agregan 1 -yodopropano (1,38 ml, 14 mmol, 2,2 eq) y Cs2CO3 (6,23 g, 19,1 mmol). La RM se agita a 100°C durante la noche, luego se enfría hasta TA. Se agrega agua, y la DMF se elimina a presión reducida. El residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa acuosa se reextrae dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgSO4) y se concentran en vacuo. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10), a fin de lograr el compuesto del título como un aceite incoloro (0,775 g, 39%). LC-MS A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 315,07.

C.1.35. Ácido 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)acético.

Siguiendo la síntesis de C.1.34., con etilo 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco. LC-MS B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 307,25.

C.1.35.1. Etilo 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaboro lan-2-ilo)fenilo)acetato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con etilo 2 -(4-bromo-2-etoxifenilo)acetato. LC-MS A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 287,04.

C.1.35.2. Etilo 2-(4-brom o-2-etoxifen ilo)acetato.

Siguiendo la síntesis de C.1.34.2., con ácido 4-bromo-2-hidroxifeniloacético y yodometano, el compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro. LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 287,10.

C.1.36. 3-(4-(4,4,5,5-Tetram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con 3 -(4 -Bromofenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. LC-MS B: tR = 0,90 min; [M+MeCN]+ = 330,12.

C.1.37. N -(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaboro lan-2-ilo)fenilo)form am ida.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con N -(4 -bromo-2-etoxifenilo)formamida. LC-MS B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 292,23.

C.1.37.1. N -(4-brom o-2-etoxifenilo)form am ida.

Una mezcla de 4-bromo-2-etoxianilina (1283 mg, 5,64 mmol), etil formiato (18,5 ml, 226 mmol) y TEA (3,14 ml, 22,6 mmol) se agita en un tubo sellado a 85°C durante 5 días. La RM se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por FC (EtOAc:Hept 0:1 a 4:6) a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (788 mg, 57%). LC-MS B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 285,06.

C.1.38. Isobutilo 2-(isobutilotio)-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con isobutilo 4 - bromo-2-(isobutilotio)benzoato. LC-MS A: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 393,26.

C.1.38.1. Isobutilo 4-brom o-2-(isobutilotio)benzoato.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4.1., usando ácido 4 -bromo-2-sulfanilbenzoico y 1-yodo-2-metilopropano. LC-MS A: tR = 1,09 min; [M+h ]+ = 345,06.

C.1.39. 5 -(2-M etoxi-4-(4 ,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo )fen ilo )isoxazo l-3-o l.

Butil litio (1,6M en hexano, 1,1 ml, 1,76 mmol) se agrega por goteo , a -78 °C bajo nitrógeno, a una solución agitada de 5-(4-bromo-2-metoxifenilo)isoxazol-3-ol (158 mg, 0,585 mmol) en THF seco (4 ml). La RM se agita a -78 °C durante 25 min, luego se agrega ácido isopropoxiborónico, pinacol éster (0,418 ml, 2,05 mmol) por goteo, y la RM se agita a -78 °C durante 45 min, luego a TA durante 40 min. La RM se apaga con NH4Cl sat. aq. y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc 9:1 a 8:2) a fin de lograr el producto esperado en forma de un sólido de color blanco (42 mg, 23%). LC-MS A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 318,14.

C.1.39.1. 5-(4-B rom o-2-m etoxifen ilo )isoxazo l-3-o l.

HCl conc. (6.8 ml) se agrega por goteo a TA a una suspensión agitada de 3-(4-brom o-2-m etoxifenilo)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-ilo)oxi)propanamida (284 mg, 0,763 mmol) en MeOH (1,7 ml). La RM se agita a TA durante 30 min. Se agrega agua (4 ml), y el precipitado se filtra, lavando con 1,2 ml agua a fin de lograr el producto esperado en forma de un sólido de color blanco (169 mg, 82%) LC-MS A: tR = 0.79 min, [M+H]+ = 271,99.

C.1.39.2. 3-(4-B rom o-2-m etoxifen ilo )-3-oxo-N -((te trah idro-2H -p iran-2-ilo )ox i)p ropanam ida.

A una solución de etilo 3-(4-bromo-2-metoxifenilo)-3-oxopropanoato (971 mg, 1,33 mmol) en NMP (15,7 ml) se agregan secuencialmente O-(tetrahidro-2H-piran-2-ilo)hidroxilamina (512 mg, 4,19 mmol) y DMAP (433 mg, 3,55 mmol), a TA. La RM se calienta hasta 115°C y se agita durante la noche, luego se enfría hasta TA. La mezcla se divide entre 40 ml HCl 0,5 M (pH 2) y 40 ml EtOAc. La capa orgánica se lava tres veces con 40 ml de NaCl sat. La capa acuosa se reextrae con 40 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc), a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (301 mg, 25%). LC-MS A: tR = 0,76 min, [M+H]+ = 373,98.

C.1.39.3. Etilo 3-(4-brom o-2-m etoxifen ilo )-3-oxopropanoato.

1-(4-bromo-2-metoxifenilo)etanona (1,00 g, 4,37 mmol) se disuelve en dietilo carbonato (5,6 ml, 46,2 mmol). NaH (66% suspensión en aceite, 384 mg, 9,6 mmol) se agrega cuidadosamente. La RM se agita durante la noche a TA. Se agrega agua, cuidadosamente, y la mezcla se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por FC (Hept-EtOAc, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (933 mg, 71%). LC-MS A: tR = 0,87min, [M+H]+ = 303,01.

C.1.40. 5-(2-etoxi-4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo -1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fen ilo)isoxazol-3-o l.

Solución de butil litio 2,5M (2 ml, 5,03 mmol) se agrega por goteo, a -78°C, bajo nitrógeno, a una solución agitada de 5 - (4-bromo-2-etoxifenilo)isoxazol-3-ol (286 mg, 1,01 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolano (0,733 ml, 3,52 mmol) en THF seco (15 ml). La RM se agita a -78 °C durante 15 min, luego se agrega agua, a -78°C, y la mezcla se deja en agitación a TA durante 40 min. Se agrega una solución saturada de NH4Cl, y la fase acuosa se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava dos veces con salmuera, luego se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo bruto se purifica por medio de la FC (Hept a Hept/EtOAc 1:1), a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (390 mg, cuant.). LC-MS B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 332,34 & [M+H+MeCN]+ = 373,55 .

C.1.40.1. 5 -(4 -brom o-2-etoxifen ilo )isoxazo l-3 -o l.

A una solución de etilo 3-(4-bromo-2-etoxifenilo)propiolato (1017 mg, 3,42 mmol) en EtOH (30 ml), se agrega hidroxilamina clorhidrato (721 mg, 10,3 mmol), seguido de la adición por goteo de NaOH 10% (6,85 ml, 18,8 mmol); la RM se agita durante la noche a TA. El disolvente se destila a presión reducida, el residuo obtenido se suspende en agua, y la suspensión se ajusta a pH 2-3 con una solución acuosa 2N de HCl. El sólido resultante se filtra a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (380 mg, 39%). LC-MS B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 284,17/286,25 .

C.1.40.2. Etilo 3 -(4-brom o-2-etoxifen ilo)prop io la to.

Se establece una entrada de CO²(gas) en el aparato de reacción, y se burbujea CO²en forma continua en una solución agitada de ((4-bromo-2-etoxifenilo)etinilo)trimetilosilano (1950 mg, 6,56 mmol) en DMSO (20 ml). Se agrega fluoruro de cesio (1220 mg, 7,87 mmol), y la RM se agita a TA durante 2 h. Se detiene el burbujeo de CO², y se agrega yodoetano (0,639 ml, 7,87 mmol) por goteo. La RM se agita adicionalmente a TA durante 3 h, y luego se vierte en agua. La fase acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan nuevamente con agua y finalmente con salmuera. La fase orgánica se seca sobre MgSO4 y se concentra hasta sequedad. La purificación por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 85:15) logra el compuesto del título como un aceite anaranjado (1,017 g, 52%). LC-MS B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 297,20/299,23.

C.1.40.3. ((4-Brom o-2-etoxifenilo)etin ilo)trim etilosilano.

A una solución de 4-bromo-2-etoxi-1-yodobenceno (2120 mg, 6,48 mmol) en THF (20 ml) se agregan TEA (2,71 ml, 19,5 mmol), etiniltrimetilosilano (1,12 ml, 7,78 mmol) y yoduro de cobre (61,7 mg, 0,324 mmol). La RM se desgasifica y se coloca cajo argón 3 veces. Luego, se agrega trans-diclorobis(trifenilofosfina)paladio(II) (91 mg, 0,13 mmol), y la RM se desgasifica a una última vez, se coloca en argón y se agita a 70°C durante 16 h. La mezcla se enfría hasta TA y se divide entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra, y el disolvente se evapora. El residuo resultante se purifica por medio de la FC (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10) a fin de producir el compuesto del título como un aceite anaranjado (1,95 g, 100%). LC-MS B: tR = 1,18 min; sin ionización; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J¹ = 1,7 Hz, J² = 8,1 Hz, 1 H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,22 (s, 9 H).

C.1.41. Metilo 2-(4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)-2-(trifluorom etoxi)fen ilo)acetato.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenilo)acetato (1,896 g, 5,58 mmol) en DMF anh. (25 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,432 g, 5,58 mmol), acetato de potasio (2,192 g, 22,30 mmol) y Pd(dppf)Cl²(454 mg, 0,61 mmol). La RM se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con Et²O. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con Et²O. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-2-(trifluorometoxi)fenilo)acetato como un aceite de color verde (1,574 g, 78%). LC-MS B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 361,13.

C.1.41.1. Metilo 2-(4-brom o-2-(trifluorom etoxi)fen ilo)acetato.

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenilo)acético (2,000 g, 6,56 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (4,277 g, 13,10 mmol) y yodometano (0,82 ml, 13,10 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(4-brom o-2-(trifluorometoxi)fenilo)acetato en forma de un aceite transparente (1,896 g, 92%). LC-MS B: tR = 1,01 min; sin ionización.

C.1.42. Metilo 2-(2-ciclopropoxi-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo)fen ilo)acetato.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-ciclopropoxifenilo)acetato (2,009 g, 7,05 mmol) en anh. 1,4-dioxano (30 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,807 g, 7,05 mmol), acetato de potasio (2,766 g, 28,20 mmol) y Pd(dppf)Cl²(573 mg, 0,77 mmol). La RM se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas luego se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(2-ciclopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato como un aceite de color amarillo (1,912 g, 82%). LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 333,25.

C.1.42.1. Metilo 2-(4-brom o-2-cic lopropoxifen ilo)acetato.

Una solución enfriada (0°C) de dietil zinc (1 M en hexanos, 32,6 ml, 32,6 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trata por goteo con ácido trifluoroacético (1,72 ml, 22,30 mmol), y la mezcla se agita a 0°C, bajo nitrógeno, durante 10 min. Se agrega luego diyodometano (5,35 ml, 65,20 mmol) por goteo a la mezcla enfriada, y la agitación a 0°C se continúa durante 10 min. Una solución de metilo 2-(4-bromo-2-(viniloxi)fenilo)acetato (2,396 g, 8,57 mmol) en DCM anh. (40 ml) luego se agrega por goteo, y la mezcla resultante se agita adicionalmente a 0°C durante 30 min, y luego a TA durante 5 h. La RM luego se trata con NH4Cl aq. sat., y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) logra metilo 2-(4-brom o-2ciclopropoxifenilo)acetato en forma de un aceite de color amarillo claro (2,009 g, 82%). LC-MS B: ír = 0,99 min; sin ionización.

C.1.42.2. Metilo 2-(4-brom o-2-(vin iloxi)fenilo)acetato.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-hidroxifenilo)acetato (3,160 g, 12,90 mmol) en anh. tolueno (35 ml) a TA se agregan sucesivamente carbonato de sodio (820 mg, 7,74 mmol) y bis(1,5 -ciclooctadieno)diiridio(I) dicloruro (89,3 mg, 0,129 mmol), y la mezcla se desgasifica con nitrógeno. Luego se agrega vinil acetato (2,4 ml, 25,80 mmol), y la mezcla resultante se calienta hasta 100°C, bajo nitrógeno, durante 5 h. La RM se deja enfriar hasta TA, y se agrega agua. La mezcla se extrae tres veces con EtoAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(4-bromo-2-(viniloxi)fenilo)acetato como un aceite de color amarillo (2,253 g, 64%). LC-MS B: ^ír= 0,96 min; sin ionización.

C.1.42.3. Metilo 2-(4-brom o-2-hidroxifen ilo)acetato.

Una solución de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenilo)acético (3,000 g, 12,30 mmol) en anh. MeOH (45 ml) se trata por goteo con una solución de HCl conc. (12 M, 1,02 ml, 12,30 mmol) en anh. MeOH (15 ml), y la solución resultante se calienta hasta 70°C, bajo nitrógeno, durante 2 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA, y el metanol se elimina a presión reducida. Se agregan agua y EÍ²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EÍ²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(4-brom o-2-hidroxifenilo)acetato como un sólido incoloro (2,733 g, 90%). LC-MS B: ír = 0,80 min; sin ionización.

C.1.43. Isopropilo 2-(2-isopropoxi-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)acetato.

Bis(pinacolato)diboro (1618 mg, 6,31 mmol) seguido de acetato de potasio (2477 mg, 25,2 mmol) se agregan a una solución a TA de isopropilo 2-(4-bromo-2-isopropoxifenilo)acetato (2046 mg, 6,31 mmol) en DMF (25 ml). La RM se purga con N², y se agrega dicloro(1,1'-bis(difenilofosfino)ferroceno) paladio (II) (513 mg, 0,694 mmol). La RM se calienta a 95°C durante la noche, luego se enfría hasta TA, se filtra sobre una almohadilla de celite y se enjuaga con EÍ²O. Se agregan agua y EÍ²O, y las dos capas se separan. La capa acuosa se extrae con EÍ²O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2x), salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se evaporan al vacío. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 70:30) a fin de lograr el compuesto del título como un aceite de color verde claro (1.604 g, 70%). LC-MS B: ír = 1,14 min; [M+H]+ = 363,25.

C.1.43.1. Isopropilo 2-(4-brom o-2-isopropoxifen ilo)acetato.

A ácido 4-bromo-2-hidroxifeniloacético (2000 mg, 8,22 mmol) en DMF (25 ml) se agregan carbonato de cesio (5359 mg, 16,4 mmol) y 2-bromopropano (2,73 ml, 28,8 mmol) a 0°C. La RM se entibia hasta TA y se agita durante 1 h, luego se calienta hasta 45°C y se agita durante 24 h. Se agrega agua, y la mezcla resultante se extrae con EÍ²O (3x). Las capas orgánicas se mezclan y se lavan con una cantidad adicional de agua (2x), salmuera, luego se secan sobre un separador de fases y se concentran al vacío. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 75:25) a fin de producir el compuesto del título como un aceite de color verde claro (2,046 g, 79%). LC-MS B: ír = 1.10 min; [M+H]+ = 315,11.

C.1.44. Metilo 2-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4 ,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fen ilo)aceta to .

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenilo)acetato (1,370 g, 4,71 mmol) en DMF anh. (12 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,207 g, 4,71 mmol), acetato de potasio (1,847 g, 18,80 mmol) y Pd(dppf)Cl²(383 mg, 0,51 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(2-etoxi-6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato como un sólido incoloro (0,970 g, 61%). LC-MS B: ír = 1,09 min; [M+H]+ = 339,21.

C.1.44.1. Metilo 2-(4-brom o-2-etoxi-6 -fluoro fen ilo )ace ta to .

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenilo)acético (1,440 g, 5,20 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (2,117 g, 6,50 mmol) y yodometano (0,48 ml, 7,80 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 15 min. Se agregan agua y EÍ²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EÍ²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(4-brom o-2-etoxi-6 -fluorofenilo)acetato en forma de un aceite incoloro (1,370 g, 91%). LC-MS B: ^ír= 1,01 min; [M+H]+ = 290,99.

C.1.44.2. Ácido 2-(4-Bromo-2-etoxi-6-fluorofenilo)acético.

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenilo)acetonitrilo (1,440 g, 5,58 mmol), agua (5 ml), 95% ácido sulfúrico (6 ml) y ácido acético (7 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 3 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2 -(4 -bromo-2-etoxi-6-fluorofenilo)acético bruto como un sólido incoloro (1,440 g, 93%). LC-MS B: tR = 0,88 min; sin ionización.

C.1.44.3. 2 -(4-B rom o-2-e toxi-6 -fluoro fen ilo )ace ton itrilo .

Una solución de 5-bromo-2-(clorometilo)-1-etoxi-3-fluorobenceno (2,860 g, 10,10 mmol) en MeCN (27 ml) y agua (3,5 ml) se trata con cianuro de sodio (669 mg, 13,10 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra 2-(4-brom o-2-etoxi-6-fluorofenilo)acetonitrilo como un sólido incoloro (1,440 g, 55%). LC-MS B: tR = 0,97 min; sin ionización.

C.1.44.4. 5 -B rom o-2-(c lo rom etilo )-1 -e tox i-3 -fluorobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenilo)metanol (2,180 g, 8,75 mmol) y cloruro de zinc (29,8 mg, 0,219 mmol) en DCM anh. (17 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,28 ml, 17,50 mmol), y la RM se agita a 0°C durante 2 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 5-bromo-2-(clorometilo)-1-etoxi-3-fluorobenceno bruto como un aceite de color rosa pálido (2,330 g, 99%). LC-MS B: tR = 1,07 min; sin ionización.

C.1.44.5. (4-B rom o-2-etoxi-6-fluorofen ilo )m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato (3,150 g, 11,40 mmol) en THF anh. (30 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 34,1 ml, 34,1 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 15 min, y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 45 min, y la RM enfriada luego se trata sucesivamente con agua (35 ml) y 2,8 N aq. NaOH (25 ml). La mezcla se deja entibiar hasta TA y se agita adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtra sobre celite, lavando con THF. Se agregan EtOAc y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a EtOAc) logra (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenilo)metanol como un sólido incoloro (^{2 , 6 8 0}g, 95%). L^c-MS B: tR = 0,84 min; sin ionización.

C.1.44.6. Metilo 4-brom o-2-etoxi-6 -fluorobenzoato .

A una solución de metilo 4-bromo-2-fluoro-6-hidroxibenzoato (2,930 g, 11,20 mmol) en DMF anh. (14 ml) a TA se agregan sucesivamente carbonato de cesio (3,642 g, 11,20 mmol) y yodoetano (0,90 ml, 11,20 mmol), y la RM se agita a TA durante 30 min. Luego se agregan cantidades adicionales de carbonato de cesio (3,729 g, 11,40 mmol) y yodoetano (0,92 ml, 11,40 mmol), y la RM se agita a TA durante 20 min. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato como un aceite de color amarillo (3,150 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 277,08.

C.1.45. Metilo 2-(2-isobutilo-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo)fen ilo)acetato.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-isobutilofenilo)acetato (2,271 g, 7,13 mmol) en DMF anh. (25 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,828 g, 7,13 mmol), acetato de potasio (2,798 g, 28,50 mmol) y Pd(dppf)Cl²(579 mg, 0,78 mmol). La RM se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante 16 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(2-isobutilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato como un aceite de color amarillo (1,822 g, 77%). LC-MS B: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 333,24.

C.1.45.1. Metilo 2 -(4-brom o-2-isobutilofen ilo )acetato .

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-isobutilofenilo)acético (2,457 g, 8,64 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (5,633 g, 17,30 mmol) y yodometano (1,09 ml, 17,30 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(4-brom o-2-isobutilofenilo)acetato en forma de un aceite transparente (2,271 g, 92%). LC-MS B: tR = 1,06 min; sin ionización.

C.1.45.2. Ácido 2-(4-Bromo-2-isobutilofenilo)acético.

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-isobutilofenilo)acetonitrilo (2,162 g, 8,41 mmol), agua (8 ml), 95% ácido sulfúrico (9 ml) y ácido acético (6 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2 -(4 -bromo-2-isobutilofenilo)acético bruto como un aceite de color ámbar (2,457 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,96 min; sin ionización.

C.1.45.3. 2 -(4-B rom o-2-isobutilo fen ilo )aceton itrilo .

Una solución de 4-bromo-1-(clorometilo)-2-isobutilobenceno (2,381 g, 9,00 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trata con cianuro de sodio (597 mg, 11,70 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la RM se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra 2 -(4-brom o-2-isobutilofenilo)acetonitrilo en forma de un aceite transparente (2,162 g, 95%). LC-MS B: tR = 1,05 min; sin ionización.

C.1.45.4. 4 -B rom o-1-(c lorom etilo)-2-isobutilobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-isobutilofenilo)metanol (2,192 g, 8,83 mmol) y cloruro de zinc (30,1 mg, 0,221 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,29 ml, 17,70 mmol), y la RM se agita a 0°C durante 4 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 4-bromo-1-(clorometilo)-2-isobutilobenceno bruto como un aceite de color rosado claro (2,381 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 1,13 min; sin ionización.

C.1.45.5. (4-Brom o-2-isobutilo fenilo)m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 4-bromo-2-isobutilobenzoato (2,712 g, 9,71 mmol) en THF anh. (60 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 29,1 ml, 29,1 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 15 min y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 30 min, y la Rm enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), 2,8 N aq. NaOH (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla luego se deja entibiar hasta TA y se agita adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtra sobre celite, lavando con THF, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. Se agregan EtOAc y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (4-bromo-2-isobutilofenilo)metanol (2,192 g, 93%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sin ionización.

C.1.45.6.

Metilo 4-brom o-2-isobutilobenzoato.

A una solución de ácido 4-bromo-2-isobutilobenzoico (4,254 g, 14,30 mmol) en DMF anh. (50 ml) a TA se agregan sucesivamente carbonato de cesio (9,304 g, 28,60 mmol) y yodometano (1,80 ml, 28,60 mmol), y la RM se agita a TA durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 4-bromo-2-isobutilobenzoato en forma de un aceite de color amarillo claro (3,462 g, 89%). LC-MS B: tR = 1,11 min; sin ionización.

C.1.45.7.

Ácido 4-B rom o-2-isobutilobenzo ico.

A una solución enfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se agrega por goteo una solución de brumuro de isobutilomagnesio (2,0 M en Et²O, 33,5 ml, 67,0 mmol), y la RM se agita adicionalmente a TA, bajo nitrógeno, durante la noche. Luego se agrega MeOH (10 ml) por goteo a la mezcla de reacción enfriada (0°C), que se agita adicionalmente a 0°C durante 5 min. La mezcla resultante luego se concentra hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y 2 M HCl ac.. Se separan las capas, y la capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra ácido 4-bromo-2-isobutilobenzoico en forma de un sólido de color amarillo claro (4,254 g, 74%). LC-MS B: tR = 0,97 min; sin ionización.

C.1.46. Metilo 2 -(2-etilo -6-m etilo -4-(4 ,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3,2-dioxaboro lan-2-ilo)fenilo)aceta to.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-etilo-6-metilofenilo)acetato (1,176 g, 4,34 mmol) en DMF anh. (15 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,112 g, 4,34 mmol), acetato de potasio (1,703 g, 17,30 mmol) y Pd(dppf)Cl²(353 mg, 0,47 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante 16 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(2-etilo-6-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-¡lo)feniio)acetato como un aceite de color verde claro (895 mg, 65%). LC-MS B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 319,28.

C.1.46.1. Metilo 2-(4-brom o-2-etilo -6 -m etilo fen ilo )ace ta to .

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etilo-6-metilofenilo)acético (2,993 g, 11,60 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (7,585 g, 23,30 mmol) y yodometano (1,46 ml, 23,30 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 5 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(4-brom o-2-etilo-6-metilofenilo)acetato como un aceite de color amarillo (1,176 g, 37%). LC-MS B: tR = 1.03 min; sin ionización.

C.1.46.2. Ácido 2-(4-B rom o-2-e tilo -6-m etilo fen ilo )acé tico .

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etilo-6-metilofenilo)acetonitrilo (2,477 g, 10,40 mmol), agua (10 ml), 95% ácido sulfúrico (11 ml) y ácido acético (7,5 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 1,5 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2-(4-bromo-2-etilo-6-metilofenilo)acético bruto en forma de un sólido blanquecino (2,993 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,81 min; sin ionización.

C.1.46.3. 2-(4-B rom o-2-e tilo -6-m etilo fen ilo )ace ton itrilo .

Una solución de 5-bromo-2-(clorometilo)-1-etilo-3-metilobenceno (2,849 g, 11,50 mmol) en MeCN (30 ml) y agua (3,7 ml) se trata con cianuro de sodio (764 mg, 15,00 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la RM se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra 2-(4-brom o-2-etilo-6-metilofenilo)acetonitrilo en forma de un aceite transparente (2,477 g, 90%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sin ionización.

C.1.46.4. 5-B rom o-2-(c lo rom etilo )-1 -e tilo -3 -m etilobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-etilo-6-metilofenilo)metanol (2,525 g, 11,00 mmol) y cloruro de zinc (37,6 mg, 0,276 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,61 ml, 22,00 mmol), y la RM se agita a 0°C durante 1 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 5-bromo-2-(clorometilo)-1-etilo-3-metilobenceno bruto como un aceite de color marrón claro (2,849 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 1,08 min; sin ionización.

C.1.46.5. (4-Brom o-2-etilo-6-m etilo fen ilo )m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 4-bromo-2-etilo-6-metilobenzoato (3,355 g, 13,00 mmol) en THF anh. (60 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 39,0 ml, 39,0 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 15 min, y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 1 h, y la RM enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), 2,8 N aq. NaOH (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla luego se deja entibiar hasta TA y se agita adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtra sobre celite, lavando con THF, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. Se agregan EtOAc y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (4-bromo-2-etilo-6-metilofenilo)metanol (2,525 g, 84%). LC-m S B: tR = 0,87 min; sin ionización.

C.1.46.6. Metilo 4-brom o-2-etilo -6 -m etilobenzoato.

A una solución de ácido 4-bromo-2-etilo-6-metilobenzoico (3,465 g, 14,30 mmol) en DMF anh. (35 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (9,288 g, 28,50 mmol) y yodometano (1,79 ml, 28,50 mmol), y la RM se agita a TA durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) logra metilo 4-bromo-2-etilo-6-metilobenzoato en forma de un aceite transparente (3,355 g, 92%). LC-MS B: tR = 1,02 min; sin ionización.

C.1.46.7. Ácido 4-B rom o-2-etilo -6 -m etilobenzo ico.

A una solución enfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2-fluoro-6-metilobenzoico (4,000 g, 16,30 mmol) en THF anh. (40 ml) se agrega por goteo una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 49,0 ml, 49,0 mmol), y la RM se agita adicionalmente a TA, bajo nitrógeno, durante la noche. Se agrega luego MeOH (15 ml) por goteo a la mezcla de reacción enfriada (0°C), que se agita adicionalmente a 0°C durante 5 min. La mezcla resultante luego se concentra hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y 2 M HCl ac.. Se separan las capas, y la capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) logra ácido 4-bromo-2-etilo-6-metilobenzoico como un sólido incoloro (3,465 g, 87%). LC-MS B: tR = 0,86 min; sin ionización.

C.1.47. Metilo 2-(2-propilo-4-(4,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fenilo)acetato.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-propilofenilo)acetato (2,380 g, 8,78 mmol) en DMF anh. (20 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,251 g, 8,78 mmol), acetato de potasio (3,446 g, 35,10 mmol) y Pd(dppf)Cl²(714 mg, 0,96 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante 16 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(2-propilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato en forma de un aceite incoloro (2,230 g, 80%). LC-MS B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 319,31.

C.1.47.1. Metilo 2-(4-brom o-2-propilo fenilo)acetato.

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-propilofenilo)acético (2,770 g, 10,80 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (5,265 g, 16,20 mmol) y yodometano (1,02 ml, 16,20 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(4-brom o-2-propilofenilo)acetato como un aceite de color amarillo (2,380 g, 81%). LC-MS B: tR = 1,04 min; sin ionización.

C.1.47.2. Ácido 2-(4-Brom o-2-prop ilo fenilo)acético.

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-propilofenilo)acetonitrilo (2,570 g, 10,80 mmol), agua (10 ml), 95% ácido sulfúrico (11,5 ml) y ácido acético (8 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 3 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2 -(4 -bromo-2-propilofenilo)acético bruto como un sólido gris pálido (3,390 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,91 min; sin ionización.

C.1.47.3. 2 -(4-B rom o-2-prop ilo fenilo)acetonitrilo .

Una solución de 4-bromo-1-(clorometilo)-2-propilobenceno (2,980 g, 12,00 mmol) en MeCN (32 ml) y agua (3,9 ml) se trata con cianuro de sodio (767 mg, 15,60 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la RM se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a EtOAc) logra 2-(4-bromo-2-propilofenilo)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,570 g, 90%). LC-MS B: tR = 1.02 min; sin ionización.

C.1.47.4. 4 -B rom o-1-(c lorom etilo)-2-prop ilobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-propilofenilo)metanol (2,650 g, 11,60 mmol) y cloruro de zinc (39,4 mg, 0,289 mmol) en DCM anh. (23 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,69 ml, 23,10 mmol), y la RM se agita a 0°C durante 3 h, y luego a TA durante la noche. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 4-brom o-1-(clorometilo)-2-propilobenceno bruto en forma de un aceite de color gris (2,98 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 1,10 min; sin ionización.

C.1.47.5. (4-Brom o-2-propilo fenilo)m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 4-bromo-2-propilobenzoato (3,300 g, 12,80 mmol) en THF anh. (60 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 38,5 ml, 38,5 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 15 min, y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 45 min, y la RM enfriada se trata sucesivamente con agua (1.5 ml), 2,8 N aq. NaOH (1,5 ml) y agua (4 ml). La mezcla luego se deja entibiar hasta TA, y la agitación se continúa durante 30 min. La mezcla resultante se filtra sobre celite lavando con ^tH^f, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (4-bromo-2-propilofenilo)metanol en forma de un aceite incoloro (2,650 g, 90%). LC-MS B: tR = 0,91 min; sin ionización.

C.1.47.6. Metilo 4-brom o-2-propilobenzoato.

A una solución de ácido 4-bromo-2-propilobenzoico (3,590 g, 14,80 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se agregan sucesivamente carbonato de cesio (9,623 g, 29,50 mmol) y yodometano (1,86 ml, 29,50 mmol), y la RM se agita a TA durante 16 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 4-bromo-2-propilobenzoato en forma de un aceite incoloro (3,300 g, 87%). LC-MS B: tR = 1,05 min; sin ionización.

C.1.47.7. Ácido 4-B rom o-2-propilobenzoico.

A una solución enfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se agrega por goteo una solución de brumuro de propilmagnesio (2,0 M en THF, 33,50 ml, 67,00 mmol), y la RM se agita adicionalmente a TA, bajo nitrógeno, durante la noche. MeOH (10 ml) luego se agrega por goteo a la mezcla de reacción enfriada (0°C), que se agita adicionalmente a 0°C durante 5 min. La mezcla resultante luego se concentra hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y 2 M HCl ac. Se separan las capas, y la capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/2) logra ácido 4-bromo-2-propilobenzoico como un sólido incoloro (3,590 g, 66%). LC-MS B: tR = 0,93 min; sin ionización.

C.1.48. Metilo 2-(2-etilo-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)acetato.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-etilofenilo)acetato (900 mg, 3,24 mmol) en DMF anh. (15 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (832 mg, 3,24 mmol), acetato de potasio (1,274 g, 13,00 mmol) y Pd(dppf)Cl²(264 mg, 0,35 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra metilo 2-(2-etilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato en forma de un aceite de color amarillo claro (708 mg, 72%). LC-MS B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 305,22.

C.1.48.1. Metilo 2-(4-brom o-2-etilofen ilo)acetato.

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etilofenilo)acético (2,118 g, 8,05 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (5,246 g, 16,10 mmol) y yodometano (1,01 ml, 16,10 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(4-bromo-2-etilofenilo)acetato en forma de un aceite de color amarillo claro (2,043 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sin ionización.

C.1.48.2. Ácido 2-(4-Brom o-2-etilo fen ilo )acético .

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etilofenilo)acetonitrilo (1,859 g, 7,99 mmol), agua (7,5 ml), 95% ácido sulfúrico (8,3 ml) y ácido acético (5,8 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 4 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2-(4-brom o-2-etilofenilo)acético bruto como un sólido de color ámbar (2,118 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,85 min; sin ionización.

C.1.48.3. 2 -(4-B rom o-2-etilo fen ilo )aceton itrilo .

Una solución de 4-bromo-1-(clorometilo)-2-etilobenceno (2,050 g, 8,34 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trata con cianuro de sodio (553 mg, 10,80 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la RM se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra 2 -(4-brom o-2-etilofenilo)acetonitrilo como un sólido incoloro (1,859 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,95 min; sin ionización.

C.1.48.4. 4-B rom o-1-(c lorom etilo)-2-etilobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-etilofenilo)metanol (1,854 g, 8,30 mmol) y cloruro de zinc (28,3 mg, 0,208 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,21 ml, 16,60 mmol), y la RM se agita a 0°C durante 2 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 4-bromo-1-(clorometilo)-2-etilobenceno bruto como un aceite de color púrpura claro (2,050 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 1,04 min; sin ionización.

C.1.48.5. (4-Brom o-2-etilofenilo)m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 4-bromo-2-etilobenzoato (2,219 g, 9,01 mmol) en THF anh. (60 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 27,0 ml, 27,0 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 15 min, y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 45 min, y la Rm enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), 2,8 N aq. NaOH (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla luego se deja entibiar hasta TA y se agita adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtra sobre celite lavando con THF, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. Se agregan EtOAc y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (4-bromo-2-etilofenilo)metanol (1,854 g, 96%). LC-M^sB: tR = 0,84 min; sin ionización.

C.1.48.6. Metilo 4-brom o-2-etilobenzoato.

A una solución de ácido 4-bromo-2-etilobenzoico (3,003 g, 12,80 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (8,355 g, 25,60 mmol) y yodometano (1,61 ml, 25,60 mmol), y la RM se agita a TA durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 4-bromo-2-etilobenzoato en forma de un aceite transparente (2,735 g, 88%). LC-MS B: tR = 1,02 min; sin ionización.

C.1.48.7. Ácido 4-B rom o-2-etilobenzoico.

A una solución enfriada (0°C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se agrega por goteo una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 67,1 ml, 67,1 mmol), y la RM se agita adicionalmente a TA, bajo nitrógeno, durante 3 h. Luego se agrega MeOH (15 ml) por goteo a la mezcla de reacción enfriada (0°C), que se agita adicionalmente a 0°C durante 5 min. La mezcla resultante luego se concentra hasta sequedad a presión reducida, y el residuo se divide entre EtOAc y 2 M HCl ac.. Se separan las capas, y la capa ac. se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra ácido 4-bromo-2-etilobenzoico como un sólido incoloro (3,003 g, 59%). LC-MS B: tR = 0,87 min; sin ionización.

C.1.49. Metilo 2 -(2-c loro-6-m etilo -4-(4 ,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo )fen ilo )acetato.

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilofenilo)acetato (2,614 g, 9,42 mmol) en DMF anh. (25 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,416 g, 9,42 mmol), acetato de potasio (3,697 g, 37,70 mmol) y Pd(dppf)Cl²(766 mg, 1,04 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(2-cloro-6-metilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato como un aceite de color verde claro (1,939 g, 63%). LC-MS B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 325,19.

C.1.49.1. Metilo 2-(4-brom o-2-c lo ro-6-m etilo fen ilo )acetato .

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilofenilo)acético (2,648 g, 10,00 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (6,548 g, 20,10 mmol) y yodometano (1,26 ml, 20.10 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(4-brom o-2-cloro-6-metilofenilo)acetato en forma de un aceite transparente (2,614 g, 94%). LC-MS B: tR = 1,00 min; sin ionización.

C.1.49.2. Ácido 2-(4-B rom o-2-c lo ro-6-m etilo fen ilo )acético .

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilofenilo)acetonitrilo (2,504 g, 10,20 mmol), agua (9 ml), 95% ácido sulfúrico (11 ml) y ácido acético (7 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 4 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilofenilo)acético bruto en forma de un sólido blanquecino (2,648 g, 98%). LC-MS B: tR = 0,86 min; sin ionización.

C.1.49.3. 2-(4-B rom o-2-c lo ro-6-m etilo fen ilo )aceton itrilo .

Una solución de 5-bromo-1-cloro-2-(clorometilo)-3-metilobenceno (2,752 g, 10,80 mmol) en MeCN (30 ml) y agua (4 ml) se trata con cianuro de sodio (719 mg, 14,10 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra 2-(4-brom o-2-cloro-6-metilofenilo)acetonitrilo como un sólido incoloro (2,504 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sin ionización.

C.1.49.4. 5-B rom o-1-c lo ro-2-(c lo rom etilo )-3-m etilobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-cloro-6-metilofenilo)metanol (2,529 g, 10,70 mmol) y cloruro de zinc (36,6 mg, 0,268 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,57 ml, 21,50 mmol), y la RM se agita a 0°C durante 4 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 5-bromo-1-cloro-2-(clorom etilo)-3-metilobenceno bruto como un sólido rosa oscuro (2,752 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 1,05 min; sin ionización.

C.1.49.5. (4-Bromo-2-cloro-6-metilofenilo)metanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 4-bromo-2-cloro-6-metilobenzoato (3,450 g, 12,60 mmol) en THF anh. (60 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 38,0 ml, 38,0 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 30 min y luego se deja entibiar hasta TA. La agitación a TA se continúa durante 1,5 h, y la RM enfriada luego se trata sucesivamente con agua (1 ml), 2,8 N aq. NaOH (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla se deja entibiar hasta TA y se agita adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtra sobre celite lavando con THF, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. Se agregan EtOAc y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (4-bromo-2-cloro-6-metilofenilo)metanol puro (2,529 g, 85%). LC-MS B: tR = 0,90 min; sin ionización.

C.1.49.6. Metilo 4-brom o-2-c loro-6-m etilobenzoato .

A una solución de ácido 4-bromo-2-cloro-6-metilobenzoico (3,500 g, 13,30 mmol) en DMF anh. (35 ml) a TA se agregan sucesivamente carbonato de cesio (8,685 g, 26,70 mmol) y yodometano (1,68 ml, 26,70 mmol), y la RM se agita a TA durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 4-brom o-2-cloro-6-metilobenzoato como un aceite de color anaranjado oscuro (3,450 g, 98%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sin ionización.

C.1.50. Metilo 3-e toxi-5-(4,4 ,5 ,5 -te tram etilo -1,3 ,2-d ioxaboro lan-2-ilo)-1H -pirro l-2 -carboxila to.

Una mezcla de metilo 3-etoxi-1H-pirrol-2-carboxilato (265 mg, 1,57 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (402 mg, 1,57 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) dímero (15,9 mg, 0,0235 mmol) y 4,4 '-d i-ter-butilo-2 ,2 '-bipiridina (15 mg, 0,054 mmol) en THF (5 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno, y luego se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) a fin de lograr metilo 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirrol-2-carboxilato en forma de un aceite transparente (490 mg, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 296,25.

C.1.50.1. Metilo 3 -e tox i-1H -p irro l-2 -ca rbox ila to .

A una solución de metilo 3-hidroxi-1H-pirrol-2-carboxilato (300 mg, 2,06 mmol) en DMF anh. (8 ml) a TA se agregan carbonato de potasio (299 mg, 2,17 mmol) y yodoetano (0,174 ml, 2,17 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante la noche. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a EtOAc) logra metilo 3-etoxi-1H-pirrol-2-carboxilato en forma de un sólido de color amarillo claro (265 mg, 76%). LC-MS B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 170,09.

C.1.51. Metilo 1-propilo-4-(4,4,5 ,5-te tram etilo -1,3 ,2 -d ioxaboro lan-2-ilo )-1H -p irro l-2 -carboxila to .

A una solución de metilo 4-bromo-1-propilo-1H-pirrol-2-carboxilato (1,721 g, 6,99 mmol) en DMF anh. (15 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,776 g, 6,99 mmol), acetato de potasio (2,745 g, 28,00 mmol) y Pd(dppf)Cl²(512 mg, 0,69 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) logra metilo 1-propilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirrol-2-carboxilato como un aceite de color amarillo (1,036 g, 51%). LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 294,33.

C.1.51.1. Metilo 4 -b rom o-1-p rop ilo -1H -p irro l-2 -ca rbox ila to .

A una solución de metilo 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato (1,500 g, 7,21 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se agregan carbonato de potasio (1,494 g, 10,80 mmol) y 1-yodopropano (0,84 ml, 8,65 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante la noche. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 4-brom o-1-propilo-1H-pirrol-2-carboxilato en forma de un aceite transparente (1,721 g, 97%). LC-MS B: tR = 0,99 min; sin ionización.

C.1.52. Metilo 2-(3-etilo -5-(4 ,4,5,5-te tram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo )tio fen-2-ilo)aceta to .

Una mezcla de metilo 2-(3-etilotiofen-2-ilo)acetato (1,340 g, 7,27 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,119 g, 4,36 mmol), bis(1,5 -ciclooctadieno)diiridio(I) dicloruro (50,4 mg, 0,0727 mmol) y 4 ,4 '-d i-te rbutilo-2 ,2 '-bipiridina (47,8 mg, 0,175 mmol) en THF (35 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno, y luego se agita a 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) a fin de lograr metilo 2-(3-etilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)tiofen-2-ilo)acetato en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,781 g, 79%). LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 311,22.

C.1.52.1. Metilo 2-(3-etilo tio fen-2-ilo )aceta to .

A una solución de ácido 2-(3-etilotiofen-2-ilo)acético (1,248 g, 7,33 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (3,581 g, 11,00 mmol) y yodometano (0,55 ml, 8,79 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 40 min. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(3-etilotiofen-2-ilo)acetato como un aceite de color amarillo (1,340 g, 99%). LC -m S B: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 185,19.

C.1.52.2. Ácido 2-(3-E tilo tio fen-2-ilo )acético .

A una mezcla de 2—(3 -etilotiofen-2—ilo)acetonitrilo (1,150 g, 7,60 mmol) en EtOH (6 ml) y agua (6 ml) a TA se agrega hidróxido de potasio (1,280 g, 22,80 mmol), y la RM se calienta a reflujo, bajo nitrógeno, durante 75 min. La RM luego se deja enfriar hasta TA, y el etanol se elimina a presión reducida. La mezcla resultante se trata con 1 M HCl ac. y se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2 -(3 -etilotiofen-2 - ilo)acético bruto como un aceite de color amarillo (1,247 g, 96%). LC-MS B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 170,94.

C.1.52.3. 2-(3-E tilo tio fen-2-ilo )aceton itrilo .

Una solución de 2 -(clorometilo)-3 -etilotiofeno (506 mg, 3,15 mmol) en anhidrous DMSO (20 ml) se trata con cianuro de sodio (617 mg, 12,60 mmol), y la RM se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante 40 min. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. La mezcla resultante se extrae tres veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra 2 -(3 -etilotiofen-2 - ilo)acetonitrilo como un aceite de color amarillo (360 mg, 76%). LC-MS B: tR = 0,83 min; sin ionización.

C.1.52.4. 2-(C lorom etilo)-3-etilo tiofeno.

A una solución enfriada (0°C) de (3 -etilotiofen-2 - ilo)metanol (500 mg, 3,52 mmol) en DCM anh. (18 ml) se agregan sucesivamente trietiloamina (0,63 ml, 4,57 mmol) y 4 -dimetilaminopiridina (43 mg, 0,35 mmol). Se agrega luego cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,22 mmol) por goteo, y la mezcla resultante se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. La RM luego se diluye con agua, se separan las capas, y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr 2 -(clorometilo)-3 -etilotiofeno bruto como un aceite de color amarillo (505 mg, 90%). LC-MS B: tR = 0,86 min; sin ionización.

C.1.52.5. (3-E tilotio fen-2-ilo)m etanol.

A una solución enfriada ( - 78°C) de metilo 3 -etilotiofeno-2 -carboxilato (2,270 g, 13,30 mmol) en THF anh. (80 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 40,0 ml, 40,0 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno durante 10 min, y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 30 min, y la RM enfriada luego se trata sucesivamente con agua (1,5 ml), 15% aq. NaOH (1,5 ml) y agua (4 ml). La mezcla se deja entibiar hasta TA y se agita adicionalmente durante 1 h. La mezcla resultante se filtra sobre celite, lavando con THF. Se agregan EtOAc y agua, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (3-etilotiofen-2-ilo)metanol en forma de un aceite incoloro (2,030 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,66 min; sin ionización.

C.1.52.6. Metilo 3 -e tilo tio feno-2-carboxila to.

A una solución de ácido 3-etilotiofeno-2-carboxílico (3,130 g, 19,00 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan sucesivamente carbonato de cesio (9,303 g, 28,60 mmol) y yodometano (1,44 ml, 22,80 mmol), y la RM se agita a TA durante 1,5 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr metilo 3-etilotiofeno-2-carboxilato como un aceite de color amarillo (3,340 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 171,04.

C.1.53. Metilo 1-e tilo -4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo -1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)-1H -p irro l-2-carboxila to.

A una solución de metilo 4-bromo-1-etilo-1H-pirrol-2-carboxilato (1,567 g, 6,75 mmol) en DMF anh. (15 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,715 g, 6,75 mmol), acetato de potasio (2,651 g, 27,00 mmol) y Pd(dppf)Cl²(494 mg, 0,67 mmol). La RM se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan luego con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) logra metilo 1-etilo-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)-1H-pirrol-2-carboxilato en forma de un aceite de color amarillo claro (841 mg, 45%). LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 280,24.

C.1.53.1. Metilo 4 -b rom o-1-e tilo -1H -p irro l-2 -ca rbox ila to .

A una solución de metilo 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato (1,500 g, 7,21 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se agregan carbonato de potasio (1,494 g, 10,80 mmol) y yodoetano (1,43 ml, 8,65 mmol), y la RM se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 2,5 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 4-brom o-1-etilo-1H -pirro l-2-carboxilato en forma de un aceite transparente (1,567 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,94 min; sin ionización.

C.1.54. Etilo 2-m etilo -5-(4 ,4,5,5 -te tram etilo-1,3,2 -d ioxaboro lan-2-ilo )-1H -p irro l-3 -carboxila to .

A un vial de microondas bajo nitrógeno se agregan (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) dímero (13 mg, 0,0192 mmol), 4 ,4 '-di-ter-butilo—2,2 '-dipiridilo (12,3 mg, 0,0448 mmol) y bis(pinacolato)diboro (164 mg, 0,64 mmol), seguido de THF (2,5 ml), y ácido 2-metilo-1H-pirrol-3-carboxílico, etil éster (200 mg, 1.28 mmol). El tubo de microondas se sella, y la RM se agita a TA durante 3 h, luego a 80°C, durante la noche. Se agrega bis(pinacolato)diboro (164 mg, 0,64 mmol), y la RM se agita a TA durante 3 h. Después de la concentración a presión reducida, el residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 50:50), a fin de obtener el producto en forma de un aceite transparente (329 mg, 92%). L^c-MS B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 280,37.

C.1.55. Ácido 1-(2-P rop ilo-4-(4 ,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3 ,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fen ilo)c ic lopropano-1-carboxílico.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con ácido 1-(4-bromo-2-propilofenilo)ciclopropano-1-carboxílico. LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+MeCN]+ = 372,47.

C.1.55.1. Ácido 1-(4-B rom o-2-prop ilo fenilo)c ic lopropano-1-carboxílico.

En un matraz que contiene 1-(4-bromo-2-propilofenilo)ciclopropano-1-carbonitrilo (465 mg, 1,69 mmol) y equipado con un condensador, se agregan sucesivamente H²O (^{1 , 6}ml), AcOH (1,2 ml) y H²SO⁴(1,8 ml). La RM se agita a 110°C durante 3 d, luego se enfría hasta TA. La RM se vierte en agua helada, y la mezcla se extrae con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con NaOH 1N. La capa acuosa básica se extrae una vez más con EtOAc. La capa acuosa se acidifica hasta pH 2-3 mediante la adición de 2N HCl. Esta capa acuosa ácida luego se extrae dos veces con EtOAc. Estas capas orgánicas (extracción ácida) se combinan, se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (283 mg, 65%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sin ionización. 1H Rm N (400 MHz, d6-DMSO) 6: 12,13 12,49 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 7,23-7,33 (m, 1 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 2,59-2,67 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,43 1,56 (m, 2 H), 1,06-1,15 (m, 2 H), 0,81-0,98 (m, 3 H).

C.1.55.2. 1-(4-Brom o-2-prop ilo fenilo)c ic lopropano-1-carbonitrilo .

A una solución de 2-(4-bromo-2-propilofenilo)acetonitrilo (A.3.42.3., 1180 mg, 4,81 mmol) en tolueno (25 ml) se agregan a TA bajo argón 1,2-dibromoetano (1,26 ml, 14,4 mmol), cloruro de bencilotrietiloamonio (89,4 mg, 0,385 mmol) y NaOH (1346 mg, 33,6 mmol). La RM se agita durante dos noches a 110°C, luego se enfría hasta TA, y se agregan 1,2-dibromoetano (1,26 ml, 14,4 mmol), cloruro de bencilotrietiloamonio (89,4 mg, 0,385 mmol) y NaOH (1346 mg, 33,6 mmol), y la RM se agita durante la noche a 110°C. Una vez a TA, la RM se apaga con agua y se concentra en vacuo. El residuo se divide entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrae una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran en vacuo. El residuo se purifica por FC (Hept:EtOAc, 100:0 a 95:5), a fin de lograr el compuesto del título como un aceite de color amarillo (468 mg 37%). LC-MS B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 263,92.

C.1.56. Ácido 1-(2-E toxi-4-(4 ,4 ,5,5-te tram etilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fen ilo)c ic lopropano-1-carboxílico .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.4., iniciando con ácido 1-(4-bromo-2-etoxilfenilo)ciclopropano-1-carboxílico. LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 333,44.

C.1.56.1. Ácido 1-(4-B rom o-2-etoxifen ilo )c ic lopropano-1-carboxílico .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.55.1., iniciando con 1 -(4-bromo-2-etoxifenilo)ciclopropano-1-carbonitrilo. L^c-MS B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 285,17.

C.1.56.2. 1 -(4-B rom o-2-etoxifen ilo )c ic lopropano-1-carbon itrilo .

El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento que se describe para C.1.55.2., iniciando con 2 -(4-bromo-2-etoxifenilo)acetonitrilo (Ejemplo 282-d). LC-MS B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 265,94.

C.1.57. Metilo 2-(2-etoxi-5-fluoro-4-(4 ,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fen ilo)aceta to .

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-etoxi-5-fluorofenilo)acetato (1,880 g, 6,41 mmol) en DMF anh. (20 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,656 g, 6,46 mmol), acetato de potasio (2,535 g, 25,80 mmol) y Pd(dppf)Cl²(0,525 g, 0,71 mmol). La mezcla se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(2-etoxi-5-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato como un sólido incoloro (1,330 g, 61%). LC-MS B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 339,23.

C.1.57.1. Metilo 2-(4-brom o-2-etoxi-5 -fluoro fen ilo )ace ta to .

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-5-fluorofenilo)acético (1,776 g, 6,41 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (3,132 g, 9,61 mmol) y yodometano (0,60 ml, 9,61 mmol), y la mezcla se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 30 min. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 2-(4-brom o-2-etoxi-5-fluorofenilo)acetato como un aceite rosado transparente (1,880 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,99 min;

[M+H]+ = 291,08.

C.1.57.2. Ácido 2 -(4-B rom o-2-e toxi-5 -fluoro fen ilo )acé tico .

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etoxi-5-fluorofenilo)acetonitrilo (1,738 g, 6,74 mmol), agua (6,5 ml), 95% ácido sulfúrico (7 ml) y ácido acético (8,5 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 3 h. La RM se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-5-fluorofenilo)acético como un sólido incoloro (1,775 g, 95%). LC-MS B: tR = 0,85 min; sin ionización.

C.1.57.3. 2 -(4-B rom o-2-e toxi-5 -fluoro fen ilo )ace ton itrilo .

Una solución de 1-bromo-4-(clorometilo)-5-etoxi-2-fluorobenceno (1,860 g, 6,95 mmol) en MeCN (18 ml) y agua (2,5 ml) se trata con cianuro de sodio (0,461 g, 9,04 mmol), y la mezcla se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a EtOAc) logra 2-(4-brom o-2-etoxi-5-fluorofenilo)acetonitrilo como un sólido amarillo pálido (1,734 g, 97%). LC-MS B: tR = 0,93 min; sin ionización.

C.1.57.4. 1-B rom o-4-(c lo rom etilo )-5 -e tox i-2 -fluorobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-etoxi-5-fluorofenilo)metanol (1,780 g, 7,15 mmol) y cloruro de zinc (24,4 mg, 0,17 mmol) en DCM anh. (14 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,04 ml, 14,30 mmol), y la mezcla se agita a 0°C durante 3 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 1-bromo-4-(clorometilo)-5-etoxi-2-fluorobenceno en forma de un aceite incoloro (1,860 g, 97%). LC-MS B: tR = 1,03 min; sin ionización.

C.1.57.5. (4-B rom o-2-etoxi-5-fluorofen ilo )m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 4-bromo-2-etoxi-5-fluorobenzoato (2,170 g, 7,83 mmol) en THF anh. (50 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en THF, 23,5 ml, 23,5 mmol), y la mezcla se agita a -78°C, bajo nitrógeno, durante 15 min, y luego a 0°C durante 45 min. La RM enfriada se trata sucesivamente con agua (1 ml), 2,8 N aq. NaOH (1 ml) y agua (1 ml) y se agita a TA durante 1 h. La mezcla resultante se filtra sobre celite y se concentra hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (4-bromo-2-etoxi-5-fluorofenilo)metanol como un sólido incoloro (1,780 g, 91%). LC-MS B: tR = 0,84 min; sin ionización.

C.1.57.6. Metilo 4-brom o-2-etoxi-5 -fluorobenzoato .

A una solución de metilo 4-bromo-5-fluoro-2-hidroxibenzoato (1,763 g, 6,73 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (3,287 g, 10,10 mmol) y yodoetano (0,811 ml, 10,10 mmol), y la mezcla se agita a TA, bajo nitrógeno, durante la noche. Se agrega agua, y el sólido obtenido se filtra, se lava con agua y se seca a alto vacío a fin de lograr metilo 4-bromo-2-etoxi-5-fluorobenzoato como un sólido incoloro (2,170 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 277,09.

C.1.58. Metilo 2-(2-etoxi-3-fluoro-4-(4 ,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)fen ilo)aceta to .

A una solución de metilo 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenilo)acetato (1,939 g, 6,66 mmol) en DMF anh. (20 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,708 g, 6,66 mmol), acetato de potasio (2,615 g, 26,60 mmol) y Pd(dppf)Cl²(0,542 g, 0,73 mmol). La mezcla se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(2-etoxi-3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)acetato como un aceite de color verde oscuro (1,254 g, 56%). LC-MS B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 339,23.

C.1.58.1. Metilo 2-(4-brom o-2-etoxi-3 -fluoro fen ilo )ace ta to .

A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenilo)acético (2,186 g, 7,28 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (3,213 g, 9,86 mmol) y yodometano (0,738 ml, 11,80 mmol), y la mezcla se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 15 min. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(4-brom o-2-etoxi-3-fluorofenilo)acetato en forma de un aceite transparente (1,939 g, 91%). LC-MS B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 291,10.

C.1.58.2. Ácido 2 -(4-B rom o-2-e toxi-3 -fluoro fen ilo )acé tico .

Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenilo)acetonitrilo (1,879 g, 7,28 mmol), agua (7 ml), 95% ácido sulfúrico (8 ml) y ácido acético (9 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 1,5 h. La RM luego se deja enfriar hasta TA y se vierte sobre hielo/agua. La mezcla se extrae dos veces con DCM, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2 -(4 -bromo-2-etoxi-3-fluorofenilo)acético en forma de un sólido blanquecino (2,186 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,85 min; sin ionización.

C.1.58.3. 2 -(4-B rom o-2-e toxi-3 -fluoro fen ilo )ace ton itrilo .

Una solución de 1-bromo-4-(clorometilo)-3-etoxi-2-fluorobenceno (2,124 g, 7,94 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trata con cianuro de sodio (0,527 g, 10,30 mmol), y la mezcla se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. El acetonitrilo se elimina a presión reducida, y la mezcla se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra 2 -(4 -bromo-2-etoxi-3-fluorofenilo)acetonitrilo como un sólido incoloro (1,879 g, 92%). LC-MS B: tR = 0,97 min; sin ionización.

C.1.58.4. 1-B rom o-4-(c lo rom etilo )-3 -e tox i-2 -fluorobenceno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenilo)metanol (1,947 g, 7,82 mmol) y cloruro de zinc (26,6 mg, 0,19 mmol) en DCM anh. (25 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (1,14 ml, 15,60 mmol), y la mezcla se agita a 0°C durante 2 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 1-bromo-4-(clorometilo)-3-etoxi-2-fluorobenceno en forma de un aceite transparente (2,124 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 1,06 min; sin ionización.

C.1.58.5. (4-B rom o-2-etoxi-3-fluorofen ilo )m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de etilo 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato (2,920 g, 10,00 mmol) en THF anh. (30 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en tolueno, 30,1 ml, 30,1 mmol), y la mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 45 min. La RM luego se deja entibiar hasta 0°C y se trata sucesivamente con agua y con 2,8 N NaOH ac. Se agrega EtOAc, se separan las capas, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra (4-brom o-2-etoxi-3-fluorofenilo)metanol como un sólido incoloro (1,947 g, 78%). LC-MS B: tR = 0,85 min; sin ionización.

C.1.58.6. Etilo 4-brom o-2-etoxi-3 -fluorobenzoato .

A una solución de ácido 4-bromo-3-fluoro-2-hidroxibenzoico (3,000 g, 12,80 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se agregan carbonato de potasio (3,529 g, 25,50 mmol) y yodoetano (2,05 ml, 25,50 mmol), y la mezcla se agita a 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) logra etilo 4-brom o-2-etoxi-3-fluorobenzoato como un aceite de color amarillo (2,920 g, 79%). LC-MS B: tR = 1.04 min; [M+H]+ = 291,09.

C.1.59. Metilo 2 -(3-propilo-5-(4,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3 ,2-d ioxaboro lan-2-ilo)tio fen-2-ilo )acetato .

Una mezcla de metilo 2-(3-propilotiofen-2-ilo)acetato (0,600 g, 3,03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,470 g, 1,82 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) dímero (21,5 mg, 0,0325 mmol) y 4,4 '-d i-ter-butilo-2 ,2 '-bipiridina (20 mg, 0,074 mmol) en THF (15 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno, y se agita a 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) a fin de lograr metilo 2-(3-propilo-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2dioxaborolan-2-ilo)tiofen-2-ilo)acetato en forma de un aceite transparente (0,671 g, 68%). LC-MS B: tR = 1,07 min;

[M+H]+ = 325,24.

C.1.59.1. Metilo 2-(3-propilo tio fen-2-ilo )acetato.

Una mezcla de metilo 2-(3-bromotiofen-2-ilo)acetato (1,655 g, 7,04 mmol), n-propilotrifluorborato de potasio (1,223 g, 7,74 mmol) y carbonato de cesio (6,881 g, 21,10 mmol) en tolueno (24 ml) y agua (12 ml) se desgasifica tres veces con nitrógeno. Luego se agregan acetato de paladio (II) (79 mg, 0,35 mmol) y RuPhos (0,346 g, 0,70 mmol), y la mezcla se calienta hasta 95°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se deja enfriar hasta TA, se agrega agua, y la mezcla se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(3-propilotiofen-2-ilo)acetato como un aceite de color amarillo (1,336 g, 96%). LC-M^sB: tR = 0,94 min;

[M+H]+ = 199,26.

C.1.59.2. Metilo 2 -(3-brom otiofen-2-ilo )aceta to .

A una solución de ácido 2-(3-bromotiofen-2-ilo)acético (2,000 g, 9,05 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (5,895 g, 18,10 mmol) y yodometano (1,14 ml, 18,10 mmol), y la mezcla se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 2-(3-bromotiofen-2-ilo)acetato como un aceite de color amarillo (2,183 g, cuantitativo). LC-MS B: tR = 0,86 min; sin ionización.

C.1.60. Metilo 3-(2-m etoxi-4-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaborolan-2-ilo)fen ilo)propanoato.

A una solución de metilo 3-(4-bromo-2-metoxifenilo)propanoato (0,899 g, 3,26 mmol) en DMF anh. (10 ml) se agregan a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,835 g, 3,26 mmol), acetato de potasio (1,278 g, 13,00 mmol) y Pd(dppf)Cl²(265 mg, 0,35 mmol). La mezcla se calienta hasta 90°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se deja enfriar hasta TA y se filtra a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra metilo 3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenilo)propanoato en forma de un aceite de color amarillo claro (0,752 g, 72%). LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 321,22.

C.1.60.1. Metilo 3-(4-brom o-2-m etoxifen ilo)propanoato.

A una solución de ácido 3-(4-bromo-2-metoxifenilo)propanoico (1,000 g, 3,86 mmol) en DMF anh. (10 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (2,515 g, 7,72 mmol) y yodometano (0,485 ml, 7,72 mmol), y la mezcla se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 1 h. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) logra metilo 3 -(4-brom o-2-metoxifenilo)propanoato en forma de un aceite transparente (0,899 g, 85%). LC-MS B: tR = 0,96 min; sin ionización.

C.1.61. Metilo 2-(3-(d ifluorom etoxi)-5-(4,4,5,5-tetram etilo-1,3,2-d ioxaboro lan-2-ilo)tio fen-2-ilo)acetato.

Una mezcla de metilo 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)acetato (0,365 g, 1,64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametilo-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,253 g, 0,98 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) dímero (11 mg, 0,0164 mmol) y 4 ,4 '-d i-ter-butilo-2 ,2 '-bipiridina (11 mg, 0,039 mmol) en THF (8 ml) se desgasifica con una corriente de nitrógeno, y se agita a 80°C, bajo nitrógeno, durante la noche. La RM se concentra a presión reducida, y el residuo se purifica por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) a fin de lograr metilo 2-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)tiofen-2-ilo)acetato como un aceite de color amarillo (0,473 g, 83%). LC-MS B: tR = 1,02 min;

[M+H]+ = 349,15.

C.1.61.1. Metilo 2-(3-(d ifluorom etoxi)tio fen-2-ilo)acetato.

A una solución de ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)acético (0,401 g, 1,93 mmol) en DMF anh. (8 ml) a TA se agregan carbonato de cesio (0,941 g, 2,89 mmol) y yodometano (0,145 ml, 2,31 mmol), y la mezcla se agita a TA, bajo nitrógeno, durante 30 min. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra metilo 2 -(3 -(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)acetato en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,364 g, 85%). LC-MS B: tR = 0,83 min; sin ionización.

C.1.61.2. Ácido 2-(3-(D ifluorom etoxi)tiofen-2-ilo)acético.

Una mezcla de 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)acetonitrilo (0,306 g, 1,62 mmol), hidróxido de potasio (0,272 g, 4,85 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (3 ml) se calienta hasta 110°C, bajo nitrógeno, durante 2,5 h. La RM se deja enfriar hasta TA y se concentra a presión reducida. Sucesivamente se agregan 1 M HCl ac. y DCM, se separan las capas, y la capa acuosa se extrae dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida a fin de lograr ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)acético como un aceite anaranjado (0,296 g, 88%). LC-MS B: tR = 0,68 min; sin ionización.

C.1.61.3. 2-(3-(D ifluorom etoxi)tiofen-2-ilo)acetonitrilo .

Una solución de 2-(clorometilo)-3-(difluorometoxi)tiofeno (0,426 g, 2,14 mmol) en DMSO anh. (10,5 ml) se trata con cianuro de sodio (0,217 g, 4,29 mmol), y la mezcla se calienta hasta 80°C, bajo nitrógeno, durante 75 min. La RM se deja enfriar hasta TA y se diluye con agua. La mezcla resultante se extrae tres veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) logra 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,306 g, 75%). LC-MS B: tR = 0,78 min; sin ionización.

C.1.61.4. 2-(C lorom etilo)-3-(d ifluorom etoxi)tiofeno.

Una mezcla enfriada (0°C) de (3-(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)metanol (0,360 g, 2,00 mmol) y cloruro de zinc (7 mg, 0,049 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trata por goteo con cloruro de tionilo (0,291 ml, 3,99 mmol), y la mezcla se agita a TA durante 3 h. La mezcla se enfría hasta 0°C, se trata por goteo con cloruro de tionilo (0,291 ml, 3,99 mmol) y se agita adicionalmente a TA durante 1 h. La RM se concentra a presión reducida a fin de lograr 2-(clorometilo)-3-(difluorometoxi)tiofeno como un aceite de color negro (0,328 g, 83%). LC-MS B: tR = 0,82 min; sin ionización.

C.1.61.5. (3-(D ifluorom etoxi)tiofen-2-ilo)m etanol.

A una solución enfriada (-78°C) de metilo 3-(difluorometoxi)tiofeno-2-carboxilato (1,450 g, 6,97 mmol) en THF anh. (50 ml) se agrega por goteo una solución de hidruro de diisobutiloaluminio (1 M en THF, 21,0 ml, 21,0 mmol). La mezcla se agita adicionalmente a -78°C, bajo nitrógeno, durante 20 min y luego se deja entibiar hasta 0°C. La agitación a 0°C se continúa durante 20 min, y la RM se trata sucesivamente con agua (1 ml), 2,8 N aq. NaOH (1 ml) y agua (2 ml). La mezcla luego se deja entibiar hasta TA y se agita durante 1 h. La mezcla resultante se filtra sobre celite lavando con THF, y el filtrado se concentra hasta sequedad a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra (3-(difluorometoxi)tiofen-2-ilo)metanol en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,075 g, 86%). LC-MS B: tR = 0,63 min; sin ionización.

C.1.61.6. Metilo 3-(d ifluorom etoxi)tiofeno-2-carboxilato.

A una solución de ácido 3-(difluorometoxi)tiofeno-2-carboxílico (0,500 g, 2,45 mmol) en DMF anh. (4 ml) a TA se agregan sucesivamente carbonato de cesio (1,196 g, 3,67 mmol) y yodometano (0,185 ml, 2,94 mmol), y la mezcla se agita a TA durante 40 min. Se agregan agua y Et²O, y las capas se separan. La capa acuosa se extrae dos veces con Et²O, y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4 anh., se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) logra metilo 3-(difluorometoxi)tiofeno-2-carboxilato en forma de un aceite incoloro (0,495 g, 97%). LC-MS B: tR = 0,81 min; sin ionización.

D - Preparación de ejemplos.

Procedimiento general A: Acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4.

Una mezcla de los respectivos derivados de haluro de pirimidina (A3) (0,15 mmol), el respectivo derivado de ácido borónico (A4) (0,18 mmol), y K²CO³2M (0,3 ml, 0.6 mmol) en etanol (3 ml) se purga con argón; se agrega Pd(PPh3)4 (0,0075 mmol), y la RM se calienta a 90°C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede efectuarse en un aparato de MW, a 120°C durante 15 - 30 min. La RM se filtra a través de un filtro de 0,45 um Glass MicroFiber, se lava con EtOH/MeCN y DMF. El filtrado se purifica o bien por HPLC preparatoria o por FC. Alternativamente, se diluye con agua, si es necesario se ajusta el pH, y se extrae con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparatoria o por FC.

Procedimiento general B: acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4 seguido de hidrólisis de éster.

Una mezcla del respectivo derivado de haluro de pirimidina (A3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico respectivo (A4) (0,18 mmol) y K²CO³2M (0,3 ml, 0,6 mmol) en EtOH (3 ml) se purga con argón. Se agrega Pd(PPh3)4 (0,0075 mmol), y la RM se calienta a 90°C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un aparato MW, a 120 ° C durante 15 - 30 min. Se agrega NaOH (solución al 32%, 0,5 ml), y la R^mse agita a temperatura ambiente durante 2 - 20 horas, o a 90°C durante 0,5 - 20 horas. Luego se filtra a través de un filtro Glass MicroFiber de 0,45 pm, se lava con EtOH y agua. El filtrado o bien se purifica directamente por HPLC preparatoria, o se diluye con HCl 1N, y se extrae 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparatoria o por FC.

Procedimiento general C: acoplamiento de Suzuki con PdCh(dppf) seguido de hidrólisis de éster.

Una mezcla del respectivo derivado de haluro de pirimidina (A3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico respectivo (A4) (0,18 - 0,3 mmol) y Cs2CO3 (0,75 mmol) en THF (4 ml) y agua (0,5 ml) se purga con argón, se añade el complejo [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (II) con d Cm (0,015 mmol), y la RM se calienta a 80°C durante la noche. Se agrega NaOH (solución al 32%, 0,5 ml), y la RM se agita a 80°C durante 2 - 20 h. Luego se filtra a través de un filtro Glass MicroFiber de 0,45 |jm, se lava con EtOH y agua. El filtrado se purifica directamente por HPLC preparatoria, o se diluye con HCl 1N, y se extrae 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO4) y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por HPLC preparatoria o por FC.

Procedimiento general D: SNAr mediada por fosfonio.

A una solución de derivado de 6—hidroxi-pirimidina (0,1 mmol) en DMF (1 ml) y TEA (0,4 mmol) se agrega PyBOP (0,16 mmol). La solución se agita a TA durante 15 min — 1h, luego se agrega la respectiva aril—etilamina (0,125 mmol), y la RM se agita a 80°C durante la noche. La RM se enfría hasta TA y se trata con algunas gotas de agua, y se purifica por medio de la HPLC preparatoria. Alternativamente, la RM se diluye con EtOAc y se lava dos veces con salmuera. La capa orgánica se se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por HPLC preparatoria o por FC, si es necesario. Alternativamente, una solución de derivado de 6—hidroxi—pirimidina (0,1 mmol) en DMF (1 ml) se trata con DBU (0,15 mmol) y BOP (0,13 mmol). La solución se agita a TA durante 15 min — 1 h, luego se agrega la respectiva aril—etilamina (0,125 mmol), y la RM se agita a 80°C durante 2 — 20 h. La RM se enfría hasta TA y se trata con algunas gotas de agua, y se purifica por la HPLC preparatoria, o la RM se diluye con EtOAc y se lava dos veces con salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por preparative HPLC o por FC, si es necesario.

Los compuestos de los Ejemplos 1 — 155 enumerados en la Tabla 4 a continuación se preparan aplicando cualquiera de los procedimientos arriba mencionados A, B o C a los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. — A.1.13., A.2.1. — A.2.3., B.1.1. — B.1.9. acoplados con derivados de ácido borónico o con derivados de ácido borónico C.1.1. — C.1.31.

Tabla 4: Ejemplos 1 - 155.

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Ejemplo 156: 3 -E toxi-5-(6 -((2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im etilobenzo [b ]tio fen-3 -ilo )e tilo )am ino)p irim id in -4-ilo )-N -sulfam oiltiofeno-2-carboxam ida.

Ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico (Ejemplo 32, 75 mg, 0,159 mmol) se disuelve en DMSO/THF (2:1) (3,3 ml), y se agrega ^cD ⁱ(38,7 mg, 0,239 mmol). La R^mse calienta a 60°C durante 1 h, se enfría hasta TA y se trata con sulfamida (33,6 mg, 0,35 mmol) y DBU (0,0594 ml, 0,398 mmol). La RM se agita a TA durante 2 h. Se agrega HCl 2 M (5 ml), el precipitado se filtra, luego se purifica por HPLC preparatoria a fin de producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (29 mg, 33%). LC-MS B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 550,11.

Ejemplo 157: N -(3 -E tox i-5 -{6 -[2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im e tilo -benzo [b ]tio fen -3 -ilo )-e tilam ino ]-p irim id in -4 -ilo }-tio feno-2-carbonilo)-m etanosulfonam ida.

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 156, con ácido 3 -e tox i-5-{6-[2 -(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico y metanosulfonamida, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color blanco. LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 549,13.

Ejemplo 158: {6 -[4 -E tox i-5 -(1 H -te tra zo l-5 -ilo )-tio fe n -2 -ilo ]-p ir im id in -4 -ilo }-[2 -(5 -flu o ro -2 ,7 -d im e tilo -benzo[b ]tio fen-3-ilo )-e tilo ]-am ina.

Siguiendo la procedimiento general D con 2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina (A.1.4.1.) y 6 -(4 -etoxi-5—(1H—tetrazol-5—ilo)tiofen-2—ilo)pirimidin-4—ol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color marrón. LC-MS B: tR = 0.96 min; [M+H]+ = 496,11.

a) 6 -(4 -E tox i-5 -(1H -te trazo l-5 -ilo )tio fen -2 -ilo )p irim id in -4 -o l.

4-(4-Etoxi-5-(1H-tetrazol-5-ilo)tiofen-2-ilo)-6-metoxipirim idina (30 mg, 0,0986 mmol) se trata con HCl 4M en dioxano (0,5 ml), y la RM se agita a 55-60 °C durante la noche. Luego se concentra a presión reducida y se purifica por HPLC preparatoria a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12 mg, 42%). LC-MS B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 291,04.

b) 4 -(4 -E tox i-5 -(1H -te trazo l-5 -ilo )tio fen -2-ilo )-6 -m etox ip irim id ina .

A una solución de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-ilo)tiofeno-2-carbonitrilo (72 mg, 0,276 mmol) en tolueno (2,1 ml), se agregan trimetilosililazida (0,0544 ml, 0,413 mmol) y óxido de dibutilestaño (6,86 mg, 0,0276 mmol). La RM se agita a 110°C durante la noche en un tubo sellado. El disolvente se evapora, luego el residuo se disuelve en MeOH y se ajusta hasta pH = 10 con NaOH 2M. La solución se carga en un cartucho PE_AX para un protocolo estándar de atrape y liberación, que logra el compuesto del título como un sólido de color amarillo (43 mg, 51 %). LC-MS B: tR = 0,78 min;

[M+H]+ = 305,06.

c) 3 -E toxi-5 -(6 -m e tox ip irim id in -4-ilo )tio feno-2-carbon itrilo .

Cloruro cianúrico (6248 mg, 33,5 mmol) se agrega en porciones a 0°C a una suspensión de 3 -e tox i-5 -(6 -metoxipirimidin-4-ilo)tiofeno-2-carboxamida (6940 mg, 22,4 mmol) en DMF (130 ml). La RM luego se agita a TA durante 45 min, se enfría a 0°C y se diluye con agua. El sólido se filtra, lavando con agua y luego con EtOAc, y se seca a alto vacío. El filtrado se extrae dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. Ambos sólidos se combinan a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (5,49 g, 94%). LC-MS B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 262,26.

d) 3 -E toxi-5-(6 -m etoxip irim id in-4-ilo )tio feno-2-carboxam ida.

CDI (4861 mg, 29,1 mmol) se agrega a una solución de ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-ilo)tiofeno-2-carboxílico (7410 mg, 26,4 mmol) en THF (140 ml) a TA. La RM se agita durante 30 min, luego se agrega NH4OH (solución al 25%, 61,1 ml, 397 mmol), y la RM se agita a TA durante 30 min, luego se concentra a presión reducida, y el residuo se tritura en 2N HCl. El compuesto del título se filtra, se seca a alto vacío, y se obtiene como un sólido de color amarillo (6,94 g, 94%). LC-MS B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 280,22.

e) Ácido 3 -E tox i-5 -(6 -m etox ip irim id in -4-ilo )tio feno-2-carboxílico .

Una suspensión de metilo 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-ilo)tiofeno-2-carboxilato (7870 mg, 26,2 mmol) en MeOH (210 ml) y NaOH 2M (38,8 ml, 419 mmol) se agita durante la noche a TA. Luego se acidifica con HCl 24,5% (8N) (60 ml), el MeOH se elimina al vacío, y la suspensión se filtra, a fin de lograr el compuesto del título como un sólido de color amarillo (7,41 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 281,19.

f) Metilo 3 -e tox i-5 -(6 -m etox ip irim id in -4 -ilo )tio feno-2-ca rbox ila to .

Una mezcla de metilo 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametilo-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)tiofeno-2-carboxilato (10520 mg, 30 mmol), 4-cloro-6-metoxipirimidina (4645 mg, 31.5 mmol), dicloro(1,1'—bis(difenilofosfino) ferroceno) paladio (II) diclorometano aducto) (2449 mg, 3 mmol) y fosfato de potasio tribásico, monohidrato (20719 mg, 90 mmol) en agua (4 ml) y DMF (150 ml) se desgasifica durante 20 min bajo una corriente de nitrógeno, luego se agita a TA durante 1 h 15 min. La RM se filtra a través de celite, el filtrado se concentra al vacío, el residuo se divide entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava adicionalmente con salmuera, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra. La purificación por FC (heptano/EtOAc, de 1:0 a 0:1) logra el compuesto del título como un sólido de color amarillo (7,87 g, 89%). LC-MS B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 295,18.

f) Metilo 3-etoxi-5-(4,4 ,5 ,5-te tram etilo -1,3 ,2-d ioxaboro lan-2-ilo)tio feno-2-carboxila to.

El compuesto del título se prepara de acuerdo con la síntesis de C.1.1., usando metilo 3-etoxitiofeno-2-carboxilato, y se obtiene en forma de un sólido de color blanco; LC-MS B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 313,13.

Ejemplo 159: 3 -(3 -E tox i-5 -{6 -[2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im e tilo -be n zo [b ]tio fen -3 -ilo )-e tila m in o ]-p irim id in -4 -ilo }-tio fen-2-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3 -(3 -e tox i-5 -(6 -((2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo)am ino)p irim id in-4-ilo)tio fen-2-ilo )-[1,2,4]oxad iazo l-5-o l] (*1).

Siguiendo la procedimiento general D con 2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina (A.1.4.1.) y 3 -(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-ilo)tiofen-2-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color marrón. LC-MS B: tR = 1.03 min; [M+H]+ = 512,12.

a) 3 -(3-E tox i-5 -(6 -h id rox ip irim id in -4-ilo )tio fen-2 -ilo )-[1,2 ,4 ]oxad iazo l-5 -o l.

Una suspensión de 3-(3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-ilo)tiofen-2-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (5180 mg, 12,1 mmol) en HCl (4M en dioxano, 100 ml) se calienta a 100°C durante la noche, se enfría hasta TA, y el disolvente se elimina parcialmente. El residuo sólido se filtra lavando con agua, y se seca a alto vacío, a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 307,01.

b) 3 -(3-E tox i-5 -(6 -m etox ip irim id in -4-ilo )tio fen-2 -ilo )-[1,2 ,4 ]oxad iazo l-5 -o l.

A una mezcla de 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirimidin-4-ilo)tiofeno-2-carboximidamida (6930 mg, 22,6 mmol) y DBU (8,62 ml, 56,5 mmol) en Dioxano/DMSO (3:2, 220 ml) se agrega CDI (5498 mg, 33,9 mmol). La RM se agita a 100°C durante 30 min, luego se enfría hasta TA. La evaporación del disolvente y la trituración en 2N HCl logra el compuesto del título como un sólido de color amarillo (7,15 g, 99%). LC-MS A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 321,14.

c) 3 -E tox i-N '-h id rox i-5 -(6 -m etox ip irim id in -4 -ilo )tio feno-2 -ca rbox im idam ida.

Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-ilo)tiofeno-2-carbonitrilo (Ejemplo 158-c, 6860 mg, 24,7 mmol), TEA (10,3 ml, 74 mmol) e hidroxilamina clorhidrato (2,59 ml, 61,7 mmol) en EtOH (220 ml) se somete a reflujo durante 3 h, luego se enfría hasta TA y se trata con agua (30 ml). El sólido amarillo se filtra y se seca a alto vacío. El filtrado se concentra, y el sólido se tritura en agua, se filtra y se combina con el primer cultivo. El compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo (6,93 g, 95%). LC-MS B: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 295,23.

Ejemplo 160: Ácido 4 -E tox i-2 -{6 -[2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im e tilo -benzo [b ]tio fen -3 -ilo )-e tilam ino ]-p irim id in -4 -ilo}-tiazo l-5-carboxílico .

A una solución de etilo 4-etoxi-2-(6-hidroxipirim idin-4-ilo)tiazol-5-carboxilato (59 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) se agregan TEA (0,14 ml, 1,0 mmol) y PyBop (156 mg, 0,3 mmol). La RM se agita a TA durante algunos minutos hasta la completa disolución, y se agrega 2-(5-fluoro-2,7-d¡metilobenzo[b]t¡ofen-3-¡lo)etan-1-am¡na (A.1.4.1.) (56 mg, 0,25 mmol). La RM se calienta a 100°C durante 30 min en el aparato de MW. Se agrega NaOH 10% (0,721 ml, 2 mmol), y la RM se agita a 70°C durante la noche. La purificación por LC-MS prep. logra el compuesto del título como un sólido de color amarillo. LC-MS B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 473,11.

a) Etilo 4 -e tox i-2-(6 -h id rox ip irim id in -4 -ilo )tiazo l-5 -carbox ila to .

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-a con etilo 4-etox¡-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-ilo)tiazol-5-carboxilato, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS B: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 296,15.

b) Etilo 4 -e tox i-2 -(6 -m etox ip irim id in -4 -ilo )tiazo l-5 -carbox ila to .

A una solución de etilo 4-h¡drox¡-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo)t¡azol-5-carbox¡lato (1730 mg, 6,15 mmol) en DMF (40 ml) a TA bajo argón se agrega K²CO³(2168 mg, 15,4 mmol), y la RM se calienta a 60°C. Se agrega yodoetano (0,749 ml, 9,23 mmol), y la RM se agita a 75°C durante la noche. Luego se enfría hasta TA, y se agrega agua (75 ml). La capa acuosa se extrae con DCM, los extractos orgánicos se secan (MgSO4), se filtran y se concentran a presión reducida, a fin de lograr el compuesto del título bruto como un sólido de color anaranjado (1,75 g, 76%). LC-MS B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 310,24.

c) Etilo 4-h id roxi-2-(6 -m etoxip irim id in -4-ilo )tiazo l-5 -carboxila to .

A una solución de 6-metox¡p¡r¡m¡d¡na-4-carbot¡oam¡da (1000 mg, 5,85 mmol) en tolueno (40 ml) se agrega piridina (1,9 ml, 23,4 mmol) a TA, seguido de dietil bromomalonato (1,52 ml, 8,19 mmol). La RM se calienta a reflujo durante la noche, luego se enfría hasta TA y se trata con HCl 2N. El producto se filtra. Las capas del filtrado se separan, y la capa acuosa se extrae dos veces con EtOAC. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgSO4, se filtran, se evaporan hasta sequedad. El residuo is combined con el primer cultivo, a fin de producir el compuesto del título en forma de un sólido de color marrón (1,73 g, 99%). LC-MS B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 282,18.

Ejemplo 161: Ácido 4 -E tilo -2 -{6 -[2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im e tilo -benzo [b ]tio fen -3 -ilo )-e tilam ino ]-p irim id in -4 -ilo}-tiazo l-5-carboxílico .

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 160, usando 2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lobenzo[b]t¡ofen-3-¡lo)etan-1-am¡na (A.1.4.1.) y etilo 4 -etilo-2 -(6 -hidroxipirimidin—4 - ilo)tiazol-5 -carboxilato, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 457,02.

a) Etilo 4 -e tilo -2 -(6 -h id rox ip irim id in -4-ilo )tiazo l-5 -ca rbox ila to .

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-a con etilo 4 -etilo-2 -(6 -etoxipirimidin-4-ilo)tiazol-5-carboxilato, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beige. LC-MS B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 266,26.

b) Etilo 4 -e tilo -2 -(6 -e tox ip irim id in -4 -ilo )tiazo l-5 -carbox ila to .

A una solución de metilo 2-cloro-3-oxovalerato (0,96 ml, 6,5 mmol) en EtOH (30 ml) se agrega 6-metoxipirimidina-4-carbotioamida (1000 mg, 5,91 mmol), y la mezcla se somete a reflujo durante la noche. Se agrega metilo 2 -c lo ro-3 - oxovalerato (1,31 ml, 8,86 mmol), y la R^mse somete a reflujo adicional durante 24 h, luego se enfría a TA y se trata con agua (15 ml), y se enfría hasta 0°C. El precipitado se filtra, se enjuaga con MeOH y se seca a alto vacío, a fin de lograr el compuesto del título como un sólido rosado (485 mg, 28%). LC-MS B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 294,20.

Ejemplo 162: 3 -(4 -E tox i-2 -{6 -[2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im e tilo -be n zo [b ]tio fen -3 -ilo )-e tila m in o ]-p irim id in -4 -ilo }-tiazol-5-ilo)-[1 ,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3 -(4 -e tox i-2 -(6 -((2 -(5 -fluo ro -2 ,7 -d im etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo)am ino)p irim id in-4-ilo)tiazo l-5-ilo )-[1,2,4]oxad iazo l-5-o l] (*1).

Siguiendo la procedimiento general D con 2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lobenzo[b]t¡ofen-3-¡lo)etan-1-am¡na (A.1.4.1.) y 3 -(4-etox¡-2-(6-h¡drox¡p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo)t¡azol-5-¡lo)-[1,2,4]oxad¡azol-5-ol, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS B: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 513,02.

a) 3 -(4-E toxi-2 -(6 -h id rox ip irim id in -4-ilo )tiazo l-5 -ilo )-[1,2 ,4 ]oxad iazo l-5 -o l.

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-a con 3-(4-etox¡-2-(6-metox¡p¡r¡m¡d¡n-4 - ¡lo)t¡azol-5-¡lo)-[1,2,4]oxad¡azol-5-ol, el compuesto del título se obtiene como un sólido amarillento. LC-MS B: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 308,17.

b) 3 -(4 -E tox i-2 -(6 -m etox ip irim id in -4-ilo )tiazo l-5 -ilo )-[1,2 ,4 ]oxad iazo l-5 -o l.

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-b con 4-etox¡-N'-h¡drox¡-2-(6-metoxipirimidin-4-ilo)tiazol-5-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beige. LC-MS B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 321,93.

c) 4 -E tox i-N '-h id rox i-2 -(6 -m etox ip irim id in -4 -ilo )tiazo l-5 -carbox im idam ida .

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-c con 4-etoxi-2-(6-metoxipirim idin-4-ilo)tiazol—5—carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo intenso. LC-MS B: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 296,17.

d) 4 -E tox i-2 -(6 -m etox ip irim id in -4-ilo )tiazo l-5 -ca rbon itrilo .

NH⁴OH (25%, 4,05 ml, 26,3 mmol) e I2 (1824 mg, 7,19 mmol) se agregan a 0°C a una solución de 4 -e tox i-2 -(6 -metoxipirimidin-4-ilo)tiazol-5-carbaldehído (465 mg, 1,75 mmol) en THF (15 ml), y la mezcla se agita a TA durante 3 h. Luego se vierte en 10 ml de NaHSO340% (15 ml) y se extrae con EtOAc, se seca sobre MgSO4 y se concentra al vacío, a fin de lograr el compuesto del título como un sólido de color anaranjado. LC-MS B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 263,25.

e) 4 -E toxi-2-(6 -m etoxip irim id in-4-ilo )tiazo l-5 -carba ldehído.

Una mezcla de etilo 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-ilo)tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 147-b, 706 mg, 2,64 mmol) en THF (20 ml) se enfría hasta -78°C, y DiBAl-H (1M en Th F, 5,28 ml, 5,28 mmol) se agrega por goteo. La mezcla se agita a TA durante la noche. La mezcla se apaga a 0°C mediante la adición por goteo de agua (200 ul), luego, NaOH 10% (400 ul), y finalmente, agua (600 ul). El precipitado de aluminio se filtra sobre una almohadilla de Celite y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en DCM (20 ml), y se agrega MnO2 (2701 mg, 26,4 mmol). La mezcla se agita 5 h a TA, luego se filtra sobre una almohadilla de Celite y se enjuaga con EtOAc. El filtrado se concentra a presión reducida, a fin de lograr el compuesto del título como un sólido de color anaranjado claro. LC-MS B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 266,25.

Ejemplo 163: 3 -(4 -E tilo -2 -{6 -[2 -(5 -flu o ro -2 ,7 -d im e tilo -be nzo [b ]tio fen -3 -ilo )-e tila m in o ]-p ir im id in -4 -ilo }-tiazol-5-ilo)-[1 ,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautómera: 3 -(4 -e tilo -2 -(6 -((2 -(5 -flu o ro -2 ,7 -d im etilobenzo[b ]tio fen-3-ilo )e tilo)am ino)p irim id in-4-ilo)tiazo l-5-ilo )-[1,2,4]oxad iazo l-5-o l].

Siguiendo la procedimiento general D, usando 3 -(4 -etilo-2 -(6 -hidroxipirimidin-4 - ilo)tiazol-5 - ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y 2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etan-1-amina (A.1.4.1.), el compuesto del título se obtiene como un sólido de color amarillo. LC-MS B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 497,00.

a) 3 -(4-E tilo -2 -(6 -h id rox ip irim id in -4 -ilo )tiazo l-5 -ilo )-[1,2 ,4 ]oxad iazo l-5 -o l.

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-a con 3 -(4 -etilo-2 -(6 -etoxi pirimidi n -4 -ilo)tiazol-5-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color gris. LC-MS B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 292,17.

b) 3 -(4-E tilo -2 -(6 -e tox ip irim id in -4-ilo )tiazo l-5 -ilo )-[1,2 ,4 ]oxad iazo l-5 -o l.

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-b con 4-e tilo -N '-h idroxi-2-(6-etoxipirimidin-4-ilo)tiazol-5-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color anaranjado. LC-MS B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 320,21.

c) 4 -E tilo -N '-h id rox i-2 -(6 -e tox ip irim id in -4 -ilo )tiazo l-5 -carbox im idam ida .

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 159-c con 4 -etil o -2 -(6 -etoxi pirimidin - 4 -ilo)tiazol-5 -carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. LC-MS B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 294,21.

d) 4 -E tilo -2 -(6 -e tox ip irim id in -4 -ilo )tiazo l-5 -ca rbon itrilo .

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 158-c con 2 -(6 -etoxi pirimidi n -4 - i l o) -4 -etilotiazol-5-carboxamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beige. Lc -MS A: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 261,29.

e) 2 -(6 -E tox ip irim id in -4 -ilo )-4-e tilo tiazo l-5 -carboxam ida .

Siguiendo el procedimiento que se describe para la síntesis del Ejemplo 158-d con ácido 2 -(6 -etoxi pirimidi n -4 - ilo)-4-etilotiazol-5-carboxílico, el compuesto del título se obtiene como un sólido de color anaranjado. LC-MS B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 279,25.

f) Ácido 2 -(6 -E tox ip irim id in -4 -ilo )-4 -e tilo tiazo l-5 -carboxílico .

Una solución enfriada con hielo de etilo 4-etilo-2-(6-etoxipirim idin-4-ilo)tiazol-5-carboxilato (Ejemplo 161 -b, 1000 mg, 3,09 mmol) en THF/MeOH 1:1 (15 ml) se trata con NaOH 10% (5,58 ml, 15,5 mmol) y se agita a Ta durante 20 h. Los disolventes se eliminan a presión reducida, la fase acuosa se extrae una vez con Et²O. La fase acuosa luego se acidifica con 2N HCl y se extrae con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida, a fin de producir el compuesto del título como un sólido verdoso (522 mg, 64%). LC-MS B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 280,24.

Los Compuestos de los Ejemplos 164 - 205 enumerados en la Tabla 5 a continuación se preparan aplicando cualquiera de los arriba mencionados procedimientos A, B o C a los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. - A.1.15. acoplados con derivados de ácido borónico, o con derivados de ácido borónico C.1.1. - C.1.54.

Tabla 5: Ejemplos 164 - 205.

continuación

Ejemplo 206: 4 -{6 -[2 -(5 -F luo ro -2 ,7 -d im e tilo -benzo [b ]tio fen -3 -ilo )-e tilam ino ]-p irim id in -4 -ilo }-2 -propilo-benzamida.

A una solución de ácido 4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}—2-propilobenzoico (Ejemplo 45, 0,08 mmol), cloruro de amonio (5,7 mg, 0,096 mmol), D iPEA (0,0438 ml, 0,256 mmol) en DMF (0,6 ml) se agrega una solución de HATU (31,9 mg, 0,084 mmol) en DMF (0,2 ml). La RM se agita durante 3 d a TA, luego, se purifica directamente por LC-MS prep., a fin de lograr el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (15 mg, 40%). LC-MS C: tR = 0,926 min; [M+H]+ = 463,3.

Siguiendo el procedimiento que se describe para el Ejemplo 206, con ácido 4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d im etilobenzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-propilo-benzoico (Ejemplo 45) y las correspondientes aminas comercialmente disponibles, se sintetizan los siguientes ejemplos:

Tabla 6.

Siguiendo el procedimiento que se describe para el Ejemplo 206, con ácido 2-e toxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dim etilobenzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico (Ejemplo 56) y las correspondientes aminas comercialmente disponibles, se sintetizan los siguientes ejemplos:

Tabla 7.

Aplicando cualquiera de los arriba mencionados procedimientos generales A, B o C a los derivados de haluros de pirimidina A.1.1. - A.1.15. acoplados con derivados de ácido borónico comerciales o con derivados de ácido borónico C.1.1. - C.1.XX, se sintetizan los siguientes ejemplos:

II. Ensayos biológicos.

Los compuestos de referencia y compuestos de ejemplo de la presente invención se pueden caracterizar adicionalmente con respecto a sus propiedades farmacológicas y farmacocinéticas generales usando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica tales como ensayos de angiogénesis o ensayos de inhibición del crecimiento tumoral, o por ejemplo, en relación con su biodisponibilidad en diferentes especies (tales como rata o perro); o por sus propiedades con respecto a la seguridad del fármaco y/o propiedades toxicológicas utilizando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, relacionados con la inhibición de la enzima del citocromo P450 y la inhibición dependiente del tiempo, la activación del receptor de pregnano X (PXR), unión de glutatión o el comportamiento fototóxico .

Ensayo de inhibición del crecim iento tumoral.

Modelo de tumor de ratón EMT-6.

La línea celular EMT-6 se establece a partir de un carcinoma mamario murino trasplantable que surgió en un ratón BALB/cCRGL después de la implantación de un nódulo alveolar mamario hiperplásico (Volence FJ, et al, J Surg Oncol.

1980, 13 (1): 39-44), obtenido de ATCC (Colección de Cultivos Tipo Americano, Manassas, Virginia, EE. UU.).

Las células tumorales EMT-6 se cultivan como monocapa a 37°C en una atmósfera humedecida (5% de CO2, 95% de aire) en RPMI 1640 que contiene 2mM de L-glutamina suplementada con 10% de suero bovino fetal. Para uso experimental, las células tumorales se desprenden del matraz de cultivo con tripsina. Las células se cuentan en un hemocitómetro, y su viabilidad se evalúa por exclusión con azul tripano.

Los tumores se inducen en ratones hembra BALB/c o bien mediante inyección subcutánea de 1 x 106 células EMT-6 en 200 |il de RPMI 1640 en el flanco derecho, o mediante la inyección de 2,5 x 105 células EMT-6 en 50 |il de RPMI1640 en el tejido de la almohadilla adiposa mamaria. Para la última inyección, los ratones BALB/c hembras se anestesian con isoflurano, y se realiza una incisión de 5 mm en la piel sobre el tórax lateral, para exponer el tejido de la almohadilla adiposa mamaria. Después de la inyección de células tumorales, la superficie torácica se limpia suavemente con un hisopo de algodón humedecido con etanol al 95% para eliminar las células tumorales que pueden escaparse del sitio de la inyección. La piel de los ratones se cierra con suturas 4-0 Crinerce.

Los animales son monitoreados diariamente para controlar el comportamiento y la supervivencia, y dos veces por semana, para el peso corporal y el crecimiento tumoral. El tamaño del tumor se mide con calibres, y el volumen del tumor se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: Volumen del tumor = (ancho2 x largo) / 2.

Cuando los tumores alcanzan entre 60 y 100 mm3 (de acuerdo con el experimento), se inicia el tratamiento con antagonistas de EP2 y/o EP4, y se administra compuesto diariamente durante por lo menos 3 semanas.

El peso del tumor se mide al final del estudio.

Ensayos biológicos in vitro.

Las actividades antagonistas de los compuestos de referencia y compuestos de ejemplo de la invención en los receptores EP2 y EP4 se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.

El ensayo utiliza las líneas celulares PathHunterTM HEK 293 PTGER2 y PTGER4 b-arrestina, de DiscoverX. El sistema se sustenta en la Tecnología de Complementación de Fragmentos Enzimáticos. Dos fragmentos complementarios de la enzima b-galactosidasa se expresan dentro de células transfectadas de manera estable. La porción más grande de b-gal, denominada EA, por Aceptor de Enzima, se fusiona con el término C de b-arrestina 2. El fragmento más pequeño, denominado etiqueta ProLinkTM, se fusiona con PTGER2 (EP2) o PTRGER4 (EP4) en el término C. T ras la activación, se recluta b-arrestina, que fuerza la interacción de ProLink y EA, de modo de permitir la complementación de los dos fragmentos de b-gal y la formación de una enzima funcional que es capaz de hidrolizar el sustrato y generar una señal quimioluminiscente.

Ensayo de hEP2 b-arrestina.

Las células HEK 293 PTGER2 b-arrestina (DiscoverX 93-021-4C1) se desprenden de los discos de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de crecimiento (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430) / 10% de FCS, 1% de penicilina/estreptomicina). Se siembran 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocilios (blanca con fondo blanco Greiner 781080) en 20 ul por pocilio de GM. La placa se incuba a 37°C, 5% de CO2 durante 24 horas.

Las soluciones de carga de los compuestos de prueba se preparan en una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de dosis y respuesta de inhibición (rango de concentración evaluado 10 pM-2nM o 1 pM-0,2nM).

PGE2 (Cayman 14010, solución de carga: 10 mM en DMSO) se usa como agonista en una concentración final de 5 pM, correspondiente a EC80.

Se transfieren cinco microlitros de compuestos diluidos a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 15 minutos a 37°C. Luego, se transfieren cinco microlitros de PGE2 (concentración final 5 pM) a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37°C.

Los componentes del equipo de detección PathHunter Glo Detection Kit se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM, y 19 partes de Tampón de Ensayo Celular PathHunter, respectivamente. Doce pl de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Los recuentos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control de DMSO como promedio ± STDEV (desviación típica, conforme a sus siglas en inglés) (cada concentración se mide por duplicado).

Los valores IC⁵⁰y las curvas se generan con el soporte lógico XLfit (IDBS) usando el modelo de dosis y respuesta Dose-Response One Site model 203. Cuando los compuestos se midieron múltiples veces, se dan las medias de los valores.

Ensayo hEP4 b-arrestina.

Las células HEK 293 PTGER4 b-arrestina (DiscoverX 93-030-4C1) se desprenden de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de crecimiento (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430) ) / 10% FCS, 1% de penicilina/estreptomicina). Se siembran 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocillos (blanca con fondo blanco Greiner 781080) en 20 ul por pocillo de GM. La placa se incuba a 37°C, 5% de CO2 durante 24 horas.

Las soluciones carga de los compuestos de prueba se preparan en una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de dosis y respuesta de inhibición (rango de concentración evaluado 10 pM-2nM o 1 pM-0,2nM).

PGE2 (Cayman 14010, solución de carga: 100 pM en DMSO) se usa como agonista en una concentración final de 20 nM, correspondiente a EC80.

Se transfieren cinco microlitros de compuestos diluidos a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 15 minutos a 37°C. Luego, se transfieren cinco microlitros de PGE2 (concentración final: 20 nM) a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37°C.

Los componentes del equipo PathHunter Glo Detection Kit se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM y 19 partes de Tampón de ensayo celular PathHunter, respectivamente. Doce pl de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a temperatura ambiente en la oscuridad. Los recuentos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.

Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control de DMSO como promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).

Los valores IC⁵⁰y las curvas se generan con el soporte lógico XLfit (IDBS) usando el modelo de dosis-respuesta Dose-Response One Site model 203. Cuando los compuestos se midieron múltiples veces, se dan las medias de valores.

Las actividades antagonistas de los compuestos de referencia y compuestos de ejemplo en los receptores EP2 y EP4 también se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.

Se usan líneas de células tumorales humanas que expresan endógenamente EP4 o EP2, y se monitoriza la acumulación de cAMP en células con la estimulación con PGE². Las células de glioblastoma SF295 expresan alto EP2 endógeno, y no expresan EP4, mientras que las células de cáncer de mama BT549 expresan altos niveles de EP4 endógeno y niveles muy bajos de EP2.

Como procedimiento de detección para cAMP, se utilizó el equipo Cisbio de HTRF (fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo, conforme a sus siglas en inglés) (HTRF cAMP dynamic 2 kit 20'000 tests Cisbio Cat. #62AM4PEC), que se sustenta en un inmunoensayo competitivo que usa un anticuerpo anti-cAMP marcado con Criptato y cAMP marcado con d2. El cAMP nativo producido por las células o el cAMP sin marcar (para la curva típica) compiten con el cAMP (aceptor) marcado con d2 añadido exógenamente, para unirse al monoclonal anti-cAMP-Eu3 Criptato (donante). Se obtiene una señal FRET (transferencia de energía de resonancia de fluorescencia) solo si el anticuerpo anti-cAMP marcado se une al cAMP marcado con d2; por lo tanto la señal específica (es decir, transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP en el estándar o la muestra.

Ensayo hEP2 cAMP.

Las células SF295 (NCI/Nro. 0503170) se desprenden de los discos de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014) y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875)/10% FCS, 1% penicilina/estreptomicina). Las células se cuentan lavadas y resuspendidas en tampón de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, BSA al 0,2%, IBMX 2 mM); se siembran 4000 células en 5 pl de AB por pocilio de una placa de 384 pocilios de pequeño volumen (negra con fondo plano, Greiner 784076).

Las soluciones de carga de los compuestos de prueba se preparan en una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en DMSO hasta las concentraciones requeridas para las curvas de dosis y respuesta de inhibición (rango de concentración evaluado 30 pM-0,4nM; 30 pM-0,015nM o 1 pM-0,01 nM).

PGE2 (Cayman 14010, solución de carga: 75 pM en DMSO) se usa como agonista en una concentración final de 75 nM, que corresponde a EC80.

Se transfieren cinco microlitros de dos puntos de compuestos diluidos a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 45 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se transfieren 2,5 microlitros de PGE²(concentración final 75 nM) a la placa de ensayo. La placa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden cinco pl de cada uno de donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2), y la placa se incuba durante otra hora a temperatura ambiente en la oscuridad, y luego se lee usando un lector BMG LABTECH PHERAstar (Excitación: 337 nm, Emisión: 620 y 665 nm).

Los valores de Delta F (fluorescencia) obtenidos (665 nm/620 nM) se convierten en valores % de cAMP utilizando las mediciones del calibrador de cAMP proporcionado en el equipo. Para cada concentración de compuesto, se calcula el porcentaje de cAMP en comparación con el valor de control de DMSO como promedio ± STDEV (cada concentración se mide por duplicado).

Los valores IC⁵⁰y las curvas se generan con el soporte lógico XLfit (IDBS) usando el modelo de dosis y respuesta Dose-Response One Site model 203. Cuando los compuestos se midieron múltiples veces, se dan las medias de valores.

Ensayo hEP4 cAMP.

Las células BT549 (NCI/Nro. 0507282) se desprenden de los discos de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014) y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875)/10% FCS, 1% penicilina/estreptomicina). Las células se cuentan lavadas y resuspendidas en tampón de ensayo (AB, HBSS, HEPES 20 mM, BSA al 0,2%, I^bM^x2 mM). Se siembran 4000 células en 5 pl de AB por pocillo de una placa de 384 pocillos de pequeño volumen (negra con fondo plano, Greiner 784076).

Las soluciones de carga de los compuestos de prueba se preparan en una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyen en serie en DMSO hasta las concentraciones requeridas para las curvas de dosis y respuesta de inhibición (rango de concentración evaluado 30 pM-0,4 nM; 30 pM-0,015 nM o 1 pM-0,01 nM).

PGE²(Cayman 14010, solución de carga: 6 pM en DMSO) se usa como agonista en una concentración final de 6 nM, que corresponde a EC80.

Se transfieren cinco microlitros de dos puntos de compuestos diluidos, a la placa de ensayo. La placa se incuba previamente durante 45 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, se transfieren 2,5 microlitros de PGE²(concentración final 6 nM) a la placa de ensayo. La placa se incuba durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añaden cinco pl de cada uno de donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2), y la placa se incuba durante otra hora a temperatura ambiente en la oscuridad, y luego se lee usando un lector BMG LABTECH PHERAstar (Excitación: 337 nm, Emisión: 620 y 665 nm).

Las actividades antagonistas de los compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 8 (en ensayos de cAMP, excepto para compuestos marcados con * medidos en beta-arrestina):

Tabla 8

continuación

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (II)

Fórmula (II)

donde, en compuestos de la fórmula (II):

el fragmento

está sustituido con R2, donde R2 representa hidrógeno, (C1-4)alquilo, halógeno, o ciano; y

está opcionalmente sustituido con (R1)n; donde (R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes opcionales, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan de manera independiente de (C1-3)alquilo, (C1-3)alcoxi, halógeno, (C1-3)fluoroalquilo, (C1-3)fluoroalcoxi, o ciano;

X representa S u O;

A r1 representa

un grupo fenilo de la estructura (Ar—I):

donde:

- Rp representa

- (C4-6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo, donde dicho (C4-6)cicloalquilo que contiene un átomo de oxígeno de anillo está no sustituido o mono-sustituido con hidroxi;

- hidroxi;

- -X 1-C O -R 01, donde

- X1 representa un enlace directo, (C1-3)alquileno, -O-(C1-3)alquileno-*, -NH-(C1-3)alquileno-*, -S -C H ²-*, -CF²- , -CH=CH-, -C ^eC-, -NH-CO -*, -C O -, o (C3-5)cicloalquileno; donde los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -C O -R 01; y

- RO1 representa

- -OH;

- -O-(Ci-4)alquilo;

- -O -C H ²-C O -R ⁰⁴, donde RO4 representa hidroxi, o (C1-4)alcoxi, o -N[(C1-4)alquilo]2;

- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2; o

- (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-;

n ' oh

_{_ '} A _NH2.

- 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;

- hidroxi-(C1-4)alquilo;

- hidroxi-(C2-4)alcoxi;

- -(C H ²)r-CO-NRN3RN4 donde r representa el número entero 0 o 1; y donde RN3 y RN4 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-4)alquilo, hidroxi-(C2-4)alquilo, (C1-3)alcoxi-(C2-4)alquilo, o hidroxi;

- -N R N1RN2, donde RN1 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-4)alquilo, y RN2 representan de manera independiente -CO-H, -CO-(C1-3)alquilo, o -CO-(C1-3)alquileno-OH;

- -N H -C O -N R N5RN6 donde RN5 y RN6 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-4)alquilo;

- -SO ²-R s1 donde RS1 representa (C1-4)alquilo, o -N R N7RN8 donde RN7 y RN8 representan de manera independiente hidrógeno o (C1-3)alquilo;

- -(C H ²)q-HET1, donde q representa el número entero 0, 1 o 2; y donde HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo; - -(C H ²)p-HET, donde p representa el número entero 0 o 1; y donde HET representa un heteroarilo de 5 miembros, donde dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o di-sustituido, donde los sustituyentes se seleccionan de manera independiente de (C1-4)alquilo, (C1-4)alcoxi, -COOH, hidroxi, hidroxi-(C1-3)alquilo, (C³-5)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo, o -N R N9RN10 donde RN9 y RN10 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-3)alquilo, o hidroxi-(C2-4)alquilo;

- Rm1 representa

- hidrógeno;

- (C¹-⁶)alquilo;

- (C1-4)alcoxi;

- (C1-3)fluoroalquilo;

- (C1-3)fluoroalcoxi;

- halógeno;

- (C3-6)cicloalquilo;

- (C3-6)cicloalquilo-oxi;

- hidroxi;

- hidroxi-(C2-4)alcoxi;

- -X 2-N R N1RN2, donde X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O -C H ²-C H ²-*, donde el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -N R N1RN2; y donde RN1 y RN2 representan de manera independiente hidrógeno, (C1-4)alquilo, o (C3-6)cicloalquilo;

- -S -R S2 donde RS2 representa (C1-4)alquilo, o (C3-6)cicloalquilo que opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo;

- Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y

- Ro1 representa hidrógeno; o, en el caso de que Rm2 represente hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o flúor; - o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):

(Ar-II)

donde:

- Y representa CR8 donde R8 representa hidrógeno o halógeno; o Y representa N;

- R7 representa

- -X 1-C O -R 01, donde

- R01 representa

- -OH;

- -O-(C1-4)alquilo;

- —NH—SO²—RS3 donde RS3 representa (C1-4)alquilo, (C3-6)cicloalquilo donde el (C3-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo, (C³-6)cicloalquilo-(C1-3)alquileno donde el (C3-6)cicloalquilo opcionalmente contiene un átomo de oxígeno de anillo, (C1-3)fluoroalquilo, o -N H ²;

- -O-CH2-CH2-N[(C1-4)alquilo]2;

- (5-metilo-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilo)-metilooxi-;

n ' oh

_{_ '} A _NH2.

- 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;

- hidroxi-(C1-4)alquilo;

- hidroxi-(C2-4)alcoxi;

- -N R N1RN2, donde RN1 representan de manera independiente hidrógeno o (Ci-4)alquilo, y RN2 representan de manera independiente -CO-H, -CO-(C1-3)alquilo, o -CO-(C1-3)alquileno-OH;

- R6 representa

- (C¹-⁶)alquilo;

- (C1-4)alcoxi;

- (C1-3)fluoroalquilo;

- (C1-3)fluoroalcoxi;

- halógeno;

- hidroxi;

- (C3-6)cicloalquilo;

- (C3-6)cicloalquilo-oxi;

- hidroxi-(C2-4)alcoxi;

- o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; donde dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es de manera independiente mono-sustituido con -(C0-3)alquileno-COORO2 donde RO2 representa hidrógeno o (C¹-4)alquilo;

o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):

(Ar-III)

que es seleccionado de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metilo-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1 -metilo-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-m etilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6 - ilo, 1-metilo-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; donde Ar1 representa un grupo seleccionado de:

sales farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1; donde Ar1 representa un grupo seleccionado de:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X representa S;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 representa (C1-4)alquilo, halógeno, o ciano;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde en el fragmento

(R1)n representa uno, dos o tres sustituyentes, donde dichos sustituyentes R1 se seleccionan de manera independiente de (C1-3)alquilo, (C1-3)alcoxi, halógeno, (C1-3)fluoroalquilo, (C1-3)fluoroalcoxi, o ciano;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el fragmento

representa

- un benzotiofeno seleccionado de:

o un benzofurano seleccionado de:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el fragmento

representa un benzotiofeno seleccionado de:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 4-{6-[2-(2-Ciano-7-metoxi-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico; ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(2-Ciano-7-metoxi-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico; ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(4-fluoro-7-m etoxi-2-m etilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-3-ilo-etilamino)-pirimidin-4-ilo]-3-etoxi-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 6-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzofuran-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzofuran-2-carboxílico;

5-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-3(2H)-ona;

5-(4-(6-((2-(5-Fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-3-ol; ácido 2-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-1H-indol-4-carboxílico; ácido (E)-3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dim etilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofen-2-ilo)—acrílico;

3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofen-2-ilo)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona;

3-(3-Etoxi-5-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirim idin-4-ilo)tiofen-2-ilo)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol;

ácido 4-Etoxi-2-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiazol-5-carboxílico;

3-(4-Etoxi-2-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiazol-5-ilo)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona;

3-(4-Etoxi-2-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirim idin-4-ilo)tiazol-5-ilo)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol;

ácido 5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-3-metilo-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 5-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-3-metilo-tiofeno-2-carboxílico; ácido 5-{6-[2-(5-Cloro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-3-metilo-tiofeno-2-carboxílico; ácido 3-Metilo-5-{6-[2-(2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-hidroxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-hidroxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanilbenzoico;

ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-Dicloro-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(6-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico; ácido 4-{6-[2-(7-C loro-5-fluoro-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanilbenzoico;

ácido 4-{6-[2-(2-Metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metilosulfanil-benzoico;

ácido 3-Etoxi-5-{6-[2-(2-etilo-5-fluoro-7-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofeno-2-carboxílico;

ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-metoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-etilosulfanil-benzoico;

ácido 2-Etilosulfanil-4-{6-[2-(2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico;

ácido 2-Etilosulfanil-4-{6-[2-(2-metilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propilo-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-fluoro-6-metilosulfanil-benzoico; ácido 2-Cloro-4-{6-[2-(2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-6-metilosulfanil-benzoico; ácido (3-Etoxi-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-tiofen-2-ilo)-acético;

ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Bromo-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2-Cloro-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(4-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Etoxi-4-{6-[2-(6-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-Dicloro-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-Cloro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-benzoico;

ácido 4-{6-[2-(6-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4-Cloro-7-metoxi-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido 4-{6-[2-(4,7-Dicloro-2-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-benzoico; ácido (4-{6-[2-(2,7-Dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenilo)-acético;

ácido 2-Ciclopentiloxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido 2-Ciclopentiloxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzofuran-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona;

3-(2-Etoxi-4-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5—ol;

ácido 4—Etilo—2—{6—[2—(5—fluoro—2,7—dimetilo—benzo[b]tiofen—3—ilo)—etilamino]—pirimidin—4—ilo}—tiazol—5—carboxílico; 3—(4—Etilo—2—{6—[2—(5—fluoro—2,7—dimetilo—benzo[b]tiofen—3—ilo)—etilamino]—pirimidin—4—ilo}—tiazol—5—ilo)—

[1.2.4] oxadiazol—5(4H)—ona; y 3—(4—Etilo—2—(6—((2—(5—fluoro—2,7—dimetilobenzo[b]tiofen—3—ilo)etilo)amino)pirimidin—4—ilo)tiazol—5—ilo)—

[1.2.4] oxadiazol—5—ol;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

ácido (4—{6—[2—(2—Ciano—5—fluoro—7—metilo—benzo[b]tiofen—3—ilo)—etilamino]—pirimidin—4—ilo]—2—etoxi—6—fluoro— fenilo)—acético;

ácido 4—{6—[2—(2—Ciano—5—fluoro—7—metilo—benzo[b]tiofen—3—ilo)—etilamino]—pirimidin—4—ilo}—2—propilo—benzoico; ácido (4-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-metoxi-fenilo)-acético;

ácido (4-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-propoxi-fenilo)-acético;

ácido (4-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-propilo-fenilo)-acético;

ácido (4-{6-[2-(2-Ciano-5-fluoro-7-metilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-isopropoxi-fenilo)-acético;

ácido 3-(4-{6-[2-(2-C iano-5-fluoro-7-m etilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-2-etoxi-fenoxi)-propiónico;

ácido 2-Etilosulfanil-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-benzoico; 3-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-4-hidroxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona;

ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-isobutilo-fenilo)-acético; ácido (2-Etilo-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-acético; ácido (2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-oxoacético;

ácido (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-2-propoxi-fenilo)-acético; N-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-formamida; ácido (2-Etilo-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-6-metilo-fenilo)-acético;

ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzoico; ácido (2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-acético;

ácido (2-C loro-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-6-metilo-fenilo)-acético;

5-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-isoxazol-3-ol; 5-(2-etoxi-4-(6-((2-(5-fluoro-2,7-dimetilobenzo[b]tiofen-3-ilo)etilo)amino)pirimidin-4-ilo)fenilo)isoxazol-3(2H)-ona;

ácido 1-(2-Etoxi-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilam ino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-ciclopropanocarboxílico;

ácido 1-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-2-propilo-fenilo)-ciclopropanocarboxílico;

3-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirim idin-4-ilo}-fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;

3 - (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-fenilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol; 4 - {6-[2-(5-Fluoro-2,7-dimetilo-benzo[b]tiofen-3-ilo)-etilamino]-pirimidin-4-ilo}-benzamida;

[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lo]-[6-(1H-¡ndol-5-¡lo)-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo]-am¡na; ácido 4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-¡sobutox¡-benzo¡co; ác¡do (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-prop¡lo-fen¡lo)-acét¡co; ác¡do (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-tr¡fluorometox¡-fen¡lo)-acét¡co;

N-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-fen¡lo)-formam¡da; ác¡do (4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-¡sopropox¡-fen¡lo)-acét¡co;

ác¡do 2-Et¡lo-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-benzo¡co;

5-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-metox¡-fen¡lo)-¡soxazol-3-ol;

5-(4-(6-((2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lobenzo[b]t¡ofen-3-¡lo)et¡lo)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo)-2-metox¡fen¡lo)¡soxazol-3(2H)-ona;

ác¡do 5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-met¡lo-1H-p¡rrol-3-carboxíl¡co;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-prop¡lo-benzam¡da;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lo-prop¡lo)-2-prop¡lo-benzam¡da;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-N-(2-metox¡-et¡lo)-2-prop¡lobenzam¡da;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-N-(2-h¡drox¡-et¡lo)-2-prop¡lobenzam¡da;

4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-N-met¡lo-2-prop¡lo-benzam¡da; 2-Etox¡-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-N-(2-h¡drox¡-et¡lo)-benzam¡da;

2-Etox¡-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-N-met¡lo-benzam¡da; 2-Etox¡-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-benzam¡da;

ác¡do (2-Etox¡-3-fluoro-4-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-fen¡lo)-acét¡co;

ác¡do (5-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-3-prop¡lo-t¡ofen-2-¡lo)-acét¡co;

ác¡do (3-D¡fluorometox¡-5-{6-[2-(5-fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-t¡ofen-2-¡lo)-acét¡co;

ác¡do 2-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-1H-¡ndol-7-carboxíl¡co; ác¡do 2-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-benzo[b]t¡ofeno-7-carboxíl¡co;

ác¡do 3-(4-{6-[2-(5-Fluoro-2,7-d¡met¡lo-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-metox¡-fen¡lo)-prop¡ón¡co; y

ác¡do (4-{6-[2-(2-C¡ano-7-metox¡-benzo[b]t¡ofen-3-¡lo)-et¡lam¡no]-p¡r¡m¡d¡n-4-¡lo}-2-etox¡-fen¡lo)-acét¡co, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.

11. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende, como pr¡nc¡p¡o act¡vo, un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 10, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables, y por lo menos un exc¡p¡ente terapéut¡camente ¡nerte.

12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso como un medicamento.

13. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en cáncer; dolor; endometriosis; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroescleróticos; neumonía; y enfermedades neurodegenerativas; o para el uso en el control de la fertilidad femenina.

14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en la prevención o tratamiento de un cáncer seleccionado de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cáncer gastrointestinal; cáncer endometrial; cáncer de ovario; cáncer de cuello uterino; y neuroblastoma.

15. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para el uso en el tratamiento de cáncer, donde dicho cáncer es tratado mediante la modulación de una respuesta inmunitaria que comprende una reactivación del sistema inmunitario en el tumor; donde dicho compuesto es opcionalmente usado en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.