ES2887041T3 - Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** para usarse en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer se trató mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; en la que dicho compuesto se usa opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida; en la que en compuestos de la fórmula (I): anillo (A) en el fragmento: **(Ver fórmula)** representa un anillo de 5 o 6 miembros aromático o un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo de forma independiente (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo; R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo; Ar1 representa · fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de - alquilo (C1-6); - alcoxi (C1-4); - fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi; - fluoroalcoxi (C1-3); - halógeno; - ciano; - cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o monosustituido con amino; - cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; - cicloalquil (C3-6)-oxi; - hidroxi; - -X1-CO-RO1, en el que - X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O- alquilen (C1-3)-*, -NH-alquileno(C1-3)-*, -S-CH2-*, - CF2-, -CH=CH-, eten-1,1-diilo, -CH≡CH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO1; y - RO1 representa · -OH;- · -O-alquilo (C1-4); · -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2; · -O-CH2-CO-RO4, en el que RO4 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2; · -O-CH2-O-CO-RO5, en el que RO5 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4); · -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o · (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; --CO-CH2-OH; - ;**(Ver fórmula)** - 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; - hidroxi- alquilo (C1-4); - dihidroxi-alquilo (C2-4); - hidroxi-alcoxi (C2-4); - alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4); - -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi; --X2-NRN1RN2, en el que X2 representa -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 0 o 1; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en los que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y en el que - RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), o fluoroalquilo (C2-3); - o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquilen (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1-3); - o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, en el que dicho anillo no está sustituido, o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo; - -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); - -SO2-RS1 en el que RS1 representa, hidroxi, alquilo (C1-4), o NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3); - -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; - -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2; y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5- dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3- ilo; - -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1; y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido, o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C2-4); · o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquilen (C0-3)-COORO2 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4); · o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III): **(Ver fórmula)** en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; en el que dicho anillo (B) es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) y -alquilen (C0-3)-COORO3 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3); o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de PGE2
La presente invención se refiere a derivados de pirimidina de fórmula (I) y su uso en el tratamiento del cáncer mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor. La presente invención además se refiere a derivados de pirimidina de fórmula (II) novedosos y su uso como productos farmacéuticos. La invención también concierne aspectos relacionados que incluyen procedimientos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), y su uso como moduladores de los receptores PGE2 EP2 (alias PTGER2, alias Receptor PGE2 Subtipo EP2) y/o EP4 (alias PTGER4, alias EP4R, alias receptor PGE2 Subtipo EP4). Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) se pueden usar especialmente como agentes únicos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia en la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres; en particular la prevención/profilaxis o tratamiento de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; y neuroblastoma.
La prostaglandina E2 (PGE2) es un lípido bioactivo que puede provocar una amplia gama de efectos biológicos asociados con la inflamación y el cáncer. PGE2 pertenece a la familia de prostanoides de los lípidos. La ciclooxigenasa (COX) es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis de mediadores biológicos denominados prostanoides, que consiste en prostaglandina PGD2, PGE2, PGF2a, prostaciclina PGI2 y tromboxano TXA2. Los prostanoides funcionan mediante la activación de siete receptores acoplados a la proteína G transmembrana (GPCR), en particular EP1, EP2, EP3, y EP4 son receptores para PGE2. La activación de EP2 y EP4 por PGE2 estimula adenilato ciclasa, lo que resulta en la elevación de los niveles de cAMP citoplasmáticos para iniciar múltiples eventos corriente abajo a través de su prototipo de proteína efectora quinasa A. Además, PGE2 también es capaz de señalizar a través de señalización PI3K/AKT y Ras-MAPK/ERK.
Los cánceres figuran entre las principales causas de muerte en todo el mundo. Los tumores se componen de células cancerosas malignas que proliferan anormalmente, sino también de un microentorno de soporte funcional. Este microentorno del tumor se compone de una serie compleja de células, componentes de matriz extracelular y moléculas de señalización y se establece por la comunicación alterada entre las células estromales y tumorales. A medida que los tumores se expanden en tamaño, provocan la producción de diversos factores que pueden ayudar a que el tumor crezca tales como factores angiogénicos (que promueven el crecimiento hacía el interior de los vasos sanguíneos) o que pueden ayudar a eludir el ataque de la respuesta inmune del huésped. PGE2 es un tal factor inmunomodulador producido en los tumores.
Está bien establecido que COX2, principalmente a través de PGE2, promueve el crecimiento global de los tumores y se regula por incremento y se correlaciona con el resultado clínico en un alto porcentaje de cánceres comunes, especialmente cáncer colorrectal, gástrico, esofágico, de páncreas, de mama y de ovario. Los altos niveles de expresión de COX-2 y PGE2 se asocian con la transformación neoplásica, crecimiento celular, angiogénesis, invasividad, metástasis y evasión inmune.
El hallazgo de que COX2 se sobreexpresa y juega un papel importante en la carcinogénesis en los cánceres gastrointestinales (GI), incluyendo entre otros cánceres de esófago, gástricos y colorrectales ha llevado al hecho de que los inhibidores COX (Coxibs), incluyendo Celecoxib, y otros fármacos anti inflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo la aspirina, son algunos de los agentes quimiopreventivos del cáncer más estudiados en desarrollo en la actualidad (para una revisión consulte, por ejemplo Wang R y col., Curr Pharm Des. 2013;19(1):115-25; Garcia Rodriguez La y col., Recent Results Cancer Res. 2013;191:67-93, Sahin IH y col., Cancer Lett. 2014 Apr 10;345(2):249-57; Drew DAy col., Nat Rev Cancer 2016, 16:173; Brotons C y col., Am J Cardiovasc Drugs. 2015Apr; 15(2):113).
Además de COX2 y PGE2, también los receptores EP, especialmente EP2 y EP4, son aberrantemente sobreexpresados en múltiples tipos de cáncer, especialmente en cánceres gastro-intestinales (GI) y cáncer de páncreas. Además, la sobreexpresión de PGE2 y/o EP2 y/o EP4 se correlaciona con la progresión de enfermedades en algunos tipos de cáncer como el carcinoma de células escamosas del esófago (Kuo KT y col., Ann Surg Onc 2009; 16(2), 352-60); carcinoma de células escamosas del pulmón (Alaa M y col., Int J Oncol 2009, 34(3); 805-12); cáncer de próstata (Miyata Y y col., Urology 2013, 81(1):136-42); Badawi AF and BadrMZ Int J Cancer. 2003, 103(1):84-90); carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Gallo O y col., Hum Pathol. 2002, 33(7):708-14).
De acuerdo con estudios realizados con Coxibs, en ratones, la inactivación de cualquiera de COX1, COX2, prostaglandina E sintasa 1 microsomal (mPTGES1), EP2 o EP4 resultó en la reducción de la incidencia y progresión de tumores en diferentes modelos tumorales. Por el contrario, la sobreexpresión de COX2 o mPTGES1 en ratones transgénicos produjo un aumento de la incidencia de tumores y la carga tumoral (para una revisión consulte Nakanishi M. and Rosenberg D.W., Seminars in Immunopathology 2013, 35: 123-137; Fischer SM y col. Cancer Prev Res (Phila) 2011 Nov;4(11):1728-35; Fulton AM y col. Cancer Res 2006; 66(20); 9794-97).
Se han realizado diversos estudios farmacológicos en ratones para inhibir el crecimiento y la progresión tumoral usando antagonistas del receptor de EP o inhibidores de COX2 en diferentes modelos tumorales. Entre otros, los antagonistas de EP y/o inhibidores de COX2 redujeron el crecimiento y la metástasis tumoral en modelos experimentales de cáncer colorrectal (por ejemplo, Yang L y col. Cancer Res 2006, 66(19), 9665-9672; Pozzi A.y col. JBC 279(28); 29797-29804), carcinomas de pulmón (Sharma S y col. Cancer Res 2005 65(12), 5211-5220), cáncer gastrointestinal (Oshima H y col. Gastroenterology 2011, 140(2); 596-607; Fu SL y col. world J Gastroenterol 2004, 10(13); 1971-1974), cáncer de mama (Kundu N y col., Breast Cancer Res Treat 117, 2009; 235-242; Ma X y col., OncoImmunology 2013; Xin X y col. Lab Investigation 2012, 1-14; Markosyan N y col.; Breast Cancer Res 2013, 15:R75), cáncer de próstata (Xu S y col., Cell Biochem Biophys 2014, Terada y col. Cancer Res 70(4) 2010; 1606­ 1615), cáncer pancreático (Al-Wadei HA y col., PLOS One 2012, 7(8):e43376; Funahashi H y col., Cancer Res 2007, 67(15):7068-71). Los inhibidores de COX2 fueron aprobados para el tratamiento de la poliposis adenomatosa familiar (FAP, por sus siglas en inglés), que es un síndrome de predisposición heredada de cáncer colorrectal, pero más tarde se retractó debido a los efectos secundarios cardiovasculares.
Mecánicamente, la señalización de PGE2 está implicada principalmente en la diafonía entre las células tumorales y estromales, creando así un microentorno que es favorable para que el tumor crezca. En particular, la señalización de PGE2 a través de EP2 y EP4 puede, por ejemplo (i) suprimir la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células asesinas naturales, (ii) sesgar la polarización de los macrófagos asociados al tumor hacia los macrófagos M2 promotores de tumores (consulte por ejemplo Nakanishi Y y col. Carcinogenesis 2011, 32: 1333-1339), (iii) regular la función de activación, expansión y efectora de Tregs (células T reguladoras) y MDSC (células supresoras derivadas de mieloides), que son células inmunosupresores potentes que se acumulan en los tumores, tanto en pacientes como en modelos animales experimentales (consulte, por ejemplo Sharma S y col., Cancer Res 2005, 5(12):5211-20; Sinha P y col. Cancer Res 2007, 67(9), 4507-4513; Obermajer N y col., Blood 2011, 118(20):5498-5505); (iv) regular por disminución la expresión de IFN-y, IL-12 e IL-2 TNF-a en células inmunes, tales como células asesinas naturales, células T, células dendríticas y macrófagos que afectan a la capacidad de estas células inmunes para inducir la apoptosis de células tumorales y restringir la tumorigénesis (consulte por ejemplo Bao YS y col., Int Immunopharmacol.
2011;11(10):1599-605; Kim JG and Hahn YS, Immunol Invest. 2000;29(3):257-69; Demeuere CE y col., Eur J Immunol.
1997;27(12):3526-31; Mitsuhashi M y col., J Leukoc Biol. 2004;76(2):322-32; Pockaj BA y col., Ann Surg Oncol.
2004;11(3):328-39; (v) suprimir la activación, respuesta de IL-2, la expansión y citotoxicidad de células T contribuyendo así a la inmunosupresión local (consulte, por ejemplo Specht C y col., Int J Cancer 200191:705-712); (vi) inhibir la maduración de las células dendríticas, su capacidad para presentar antígenos y producir IL-12, lo que resulta en la activación abortiva de células T citotóxicas (consulte por ejemplo Ahmadi M y col., Cancer Res 2008, 68(18):7250-9; Stolina M y col., J Immunol 2000, 164:361-70); (vii) regular la angiogénesis tumoral (formación nuevamente de vasos sanguíneos para nutrientes y suministro de oxígeno) mediante la mejora de la motilidad y la supervivencia de las células endoteliales, así como mediante el aumento de la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (consulte por ejemplo Zhang Y and Daaka Y, Blood 2011;118(19):5355-64; Jain S y col., Cancer Res. 2008; 68(19):7750-9; Wang and Klein, Molecular Carcinogenesis 2007, 46:912-923; (viii) mejorar la supervivencia de las células tumorales (a través de la señalización de PI3K/AKT y MAPK). Para una revisión consulte, por ejemplo, Kalinski P, J Immunol 2012, 188(1), 21-28; Obermajer N y col., Oncoimmunology 1(5), 762-4; Greenhough A y col., carcinogenesis 2009, 30(3), 377-86; Wang D and Dubois RN, Gut 2006, 55, 115-122; Harris SG e al Trends Immunol 2002, 22, 144-150).
Se ha demostrado que Coxibs hace que las células tumorales sean más sensibles a la radiación y a la quimioterapia y varios ensayos clínicos se han realizado o están en marcha combinando Coxibs con radio-y/o quimioterapia (para una revisión consulte, por ejemplo Ghosh N y col., Pharmacol Rep. 2010 Mar-Apr;62(2):233-44; Davis TW y col., Am J Clin Oncol. 2003, 26(4):s 58-61; consulte también Higgins JP y col., Cancer Biol Ther2009, 8:1440-49).
Además, existe cierta evidencia de efectos aditivos y/o sinergia entre Coxibs e inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (consulte por ejemplo Zhang X y col., Clin Cancer Res. 2005, 11(17):6261-9; Yamaguchi n H y col., J Gastrointest Oncol. 2014, 5(1):57-66); y con inhibidores de la aromatasa (consulte por ejemplo Generali D y col., Br J Cancer. 2014;111(1):46-54; Lustberg MB y col.l, Clin Breast Cancer. 2011 Aug;11(4):221-7; Falandry C y col., Breast Cancer Res Treat. 2009 Aug;116(3):501-8); Chow LW y col., J Steroid Biochem Mol Biol.
2008, 111(1 -2):13-7).
Posteriormente, se han observado efectos aditivos/sinérgicos en diferentes modelos tumorales de ratón cuando se combinó Aspirina (un inhibidor de COX1/2) con el anticuerpo anti-VEGF (Motz GT y col.; Nat Med 201420(6):607) y esta combinación se encuentra actualmente en fase de ensayo clínico (NCT02659384).
Recientemente, se ha demostrado que, si se combinaron, diferentes enfoques inmunoterapéuticos pueden tener eficacia antitumoral mejorada. Debido a las propiedades inmunomoduladoras de PGE2, Coxibs pueden, por lo tanto, también usarse en combinación con diferentes enfoques inmunoterapéuticos. En particular, se pueden observar efectos aditivos o incluso sinérgicos cuando se combina Coxibs con la vacunación de células dendríticas en un modelo de glioma de rata y en un modelo de mesotelioma o melanoma de ratón (Zhang H y col., Oncol Res. 2013;20(10):447-55; Veltman JD y col., BMC Cancer. 2010;10:464; Toomey D y col., Vaccine. 25 de junio de 2008;26(27-28):3540-9); con factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) en los tumores de cerebro de ratón (Eberstál S y col., Int J Cancer. 1 de junio de 2014;134(11):2748-53); con interferón gamma (IFN-Y)en tumores cerebrales (Eberstál S y col., Cancer Immunol Immunother. 2012, 61(8):1191-9); con vacunación con células dendríticas o con GM-CSF en un modelo de cáncer de mama de ratón (Hahn T y col., Int J Cancer. 2006,118(9):2220-31); y con terapia de interferón beta adenoviral (IFN-y) en un modelo de mesotelioma de ratón (DeLong P y col., Cancer Res. 15 de noviembre de 2003;63(22):7845-52). Junto con estas líneas, también se pueden prever efectos aditivos o incluso sinérgicos de Coxibs y/o antagonistas de EP2 y/o EP4 con agentes que actúan sobre la proteína 4 asociada al linfocito T citotóxico (CTLA-4), tales como anticuerpos anti-CTLA-4; anticuerpos anti-TIM-3, anticuerpos anti-LAG-3; anticuerpos anti-TIGIT; o, en particular, con agentes que actúan sobre la proteína 1 de muerte celular programada (PD1), tal como anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1 (ligando 1 de muerte celular programada) (Yongkui Li y col. Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374; Zelenay S y col., Cell 2015, 162; 1-14; WO2013/090552, que indica un efecto sinérgico del bloqueo doble EP2 y EP4 en combinación con agentes actuando sobre PD1).
La adenosina es otro factor endógeno con propiedades anti-inflamatorias que se genera a través de la actividad de ectonucleotidasas, CD39 y CD73, expresada en varios tipos de células, incluidas las células T reguladoras (Treg) (Mandapathil M y col., J Biol Chem. 2010; 285(10):7176-86). Las células inmunes también responden a la adenosina, dado que llevan receptores para ADO, que son principalmente del tipo A2a/A2b (Hoskin DW, y col., Int J Oncol 2008, 32:527-535). La señalización a través de receptores de adenosina y receptores EP2/EP4 converge en la adenilil ciclasa citoplásmica, lo que lleva a la sobre regulación de cAMP. Se ha demostrado que la adenosina y PGE2 cooperan en la supresión de las respuestas inmunes mediadas por las células T reguladoras (Mandapathil M y col., J Biol Chem.
2010; 285(36):27571-80; Caiazzo E y col., Biochem Pharmacol. 2016; 112:72-81).
Por lo tanto, los presentes antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles, solos, o en combinación con uno o más agentes terapéuticos y/o quimioterapia y/o radioterapia y/o inmunoterapia; en particular, en combinación con quimioterapia, radioterapia, inhibidores de EGFR, inhibidores de la aromatasa, fármacos antiangiogénicos, inhibidores de la adenosina, inmunoterapia tal como especialmente bloqueo PD1 y/o PDL1, u otras terapias dirigidas; para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cánceres, en particular para la prevención/profilaxis o el tratamiento de cáncer de piel, incluyendo melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma renal de células claras metastásico; cánceres gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer pancreático tal como adenocarcinoma pancreático o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales incluyendo metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer de la caja torácica; cáncer de cabeza y cuello; leucemias incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma de MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos de forma viral.
Además, los antagonistas selectivos o duales de EP2 y/o EP4 pueden ser útiles en varias otras enfermedades o trastornos que responden por ejemplo al tratamiento con inhibidores de COX2, con la ventaja de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 no deben poseer los efectos secundarios potenciales cardiovasculares observados con inhibidores de COX2, que son principalmente debido a la interferencia con PGI2 y la síntesis de TXA2 (consulte por ejemplo Boyd MJ y col., bioorganic and medicinal chemistry letters 21, 484, 2011). Por ejemplo, el bloqueo de la producción de prostaglandinas por los inhibidores de COX es el tratamiento de elección para el dolor, incluyendo el dolor inflamatorio y especialmente menstruación dolorosa. Por lo tanto EP2 y/o EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 pueden ser útiles para el tratamiento del dolor, especialmente el dolor inflamatorio. La evidencia de ratones con EP2 inactivado sugieren que los antagonistas de EP2 se pueden usar para el tratamiento de la hiperalgesia inflamatoria (Reinold H y col., J Clin Invest 2005, 115(3):673-9). Además, los antagonistas de EP4 tienen efecto beneficioso in vivo en modelos de dolor inflamatorio (por ejemplo, Murase A, Eur J Pharmacol 2008; Clark P, J Pharmacol Exp Ther. 2008; Maubach KA Br J Pharmacol. 2009; Colucci J Bioorg Med Chem Lett. 2010, Boyd MJ y col., Bioorg Med Chem Lett 2011, Chn Q y col. Br J Phramacol 2010, Nakao K y col., J Pharmacol Exp Ther. 2007 Aug;322(2):686-94). La administración de un EP2 en combinación con un antagonista de EP4 mostró una inhibición significativa, pero parcial, de la inflamación articular en el modelo de artritis inducida por colágeno de ratón (Honda T y col. J Exp Med 2006, 203(2):325-35).
Los antagonistas de EP2 y/o EP2/EP4 dual pueden usarse para disminuir la fertilidad femenina, es decir, que se ha demostrado que previenen el embarazo si se usan como anticonceptivo en macacos (Peluffo MC y col. Hum Reprod 2014). Los ratones con EP2 inactivado tienen fertilidad disminuida, tamaño de camadas más pequeñas y reducción de la expansión del cúmulo (Matsumoto y col., Biology of reproduction 2001, 64; 1557-65; Hitzaki y col., PNAS 1999, 96(18), 10501-10506; Tilley SL J Clin Inves 1999, 103(11):1539-45; Kennedy CR y col., Nat Med 19995(2):217-20).
También hay argumentos de que los antagonistas de EP2 y/o EP4 pueden usarse para prevenir o tratar la endometriosis: por ejemplo EP2, EP3 y EP4 y COX2 se sobreexpresan en líneas celulares y tejidos de endometriosis (por ejemplo, Santulli P y col. J Clin Endocrinol Metab 2014, 99(3):881-90); el tratamiento antagonista ha demostrado inhibir la adhesión de células endometriales in vitro (Lee J y col. Biol Reprod 2013, 88(3):77; Lee J y col. Fertil Steril 201, 93(8):2498-506); los inhibidores de COX2 han demostrado reducir las lesiones endométricas en ratones a través de EP2 (Chuang PC y col., Am J Pathol 2010, 176(2):850-60); y se ha demostrado que el tratamiento antagonista induce la apoptosis de las células endométricas in vitro (Banu SKy col., MOl endocrinol 2009, 23(8) 1291-305).
Los antagonistas duales EP2/EP4, o la combinación de un antagonista selectivo de EP2 con un antagonista selectivo de EP4, pueden ser de uso potencial para trastornos autoinmunes; por ejemplo, se ha demostrado su eficacia en el modelo de ratón para la esclerosis múltiple (EM, por sus siglas en inglés) (Esaki Yy col. PNAS 2010, 107(27):12233-8; Schiffmann S y col., Biochem Pharmacol. 2014, 87(4): 625-35; consulte también Kofler DM y col. J Clin Invest 2014, 124(6):2513-22). La activación de señalización de EP2/EP4 en células in vitro (Kojima F y col. Prostaglandins Other Lipid Mediat 2009, 89:26-33) vincula antagonistas duales o selectivos de EP2 y/o EP4 para el tratamiento de artritis reumatoide. También, se han informado niveles elevados de PGE(2) en fluido sinovial y cartílago de pacientes con osteoartritis (OA) y se ha demostrado que PGE2 estimula la degradación de la matriz en condrocitos de osteoartritis a través del receptor EP4 (Attur M y col., J Immunol. 2008;181(7):5082-8).
La sobreexpresión de EP4 está asociada con la reacción inflamatoria mejorada en las placas ateroscleróticas de pacientes (Cipollone F y col., ArtheriosclerThromb Vasc Biol 2005, 25(9); 1925-31), así, el uso de EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 puede estar indicado para estabilización de la placa y la prevención/profilaxis de los síndromes isquémicos agudos. Además, la deficiencia de EP4 suprime la aterosclerosis temprana, al comprometer la supervivencia de los macrófagos (Babaev VR y col., Cell Metab. 2008 Dec;8(6):492-501).
EP2 y/o los antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles en el tratamiento de la neumonía: la administración intrapulmonar de células apoptóticas demostró que PGE (2) a través de EP2 dio cuenta del deterioro subsiguiente del reclutamiento pulmonar de leucocitos y depuración de Streptococcus pneumoniae, así como de la generación mejorada de IL-10 in vivo (Medeiros AI y col. J Exp Med 2009206(1):61-8).
EP2 y/o los antagonistas duales EP2/EP4 pueden además ser útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (para una revisión consulte Cimino PJ y col., Curr Med Chem. 2008;15(19):1863-9). El receptor EP2 acelera la progresión de la inflamación en un modelo de ratón de esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (Liang X y col., Ann Neurol 2008, 64(3):304-14); los inhibidores de COX2 han demostrado ser neuroprotectores en modelos de roedores de accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson y ALS (para una revisión consulte Liang X y col. J Mol Neurosci 2007, 33(1):94-9) se observó una disminución de la neurotoxicidad en ratones con EP2 inactivad tratados con toxican parkinsoniana (Jin J y col., J Neuroinflammation 2007, 4:2), PGE2 a través de EP2 agrava la neurodegeneración en células de rata cultivadas (Takadera T y col., Life Sci 2006, 78(16): 1878-83); se observó reducción de la carga amiloide en modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer si se cruzan con ratones con EP2 inactivado (Liang X y col. J Neurosci 2005, 25(44):10180-7; Keene CD y col., Am J Pathol. 2010, 177(1):346-54). Los ratones sinb EP2 están protegidos de la inmunidad dependiente de CD14/innata mediada por el daño neuronal en la enfermedad neurodegenerativa (Shie FS y col. Glia 2005, 52(1):70-7); PGE2 a través de EP2 aumenta la expresión de proteína precursora amiloide (APP) en células de la microglía de ratas cultivadas (Pooler AM y col. Neurosci. Lett.
2004, 362(2):127-30). El antagonista EP2 limita el daño oxidativo de la activación de la inmunidad innata (inyección intracraneal de LPS) en el cerebro y podría usarse para la demencia asociada con Alzheimer o VIH (Montine TJ y col., J Neurochem 2002, 83(2):463-70). En un modelo de ratón de enfermedad de Alzheimer la función cognitiva puede verse mejorada por la inhibición genética y farmacológica de EP4 (Hoshino T y col., J Neurochem 2012, 120(5):795-805).
EP2 y/o antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar la enfermedad renal poliquística autosómica dominante (ERPAD): PGE2 a través de EP2 induce la cistogénesis de las células epiteliales renales humanas; y se descubrió que EP2 se sobreexpresa en muestras de pacientes (Elberg G y col., Am J Physiol Renal Physiol 2007, 293(5):F1622-32).
EP4 y/o antagonistas duales EP2/EP4 también pueden ser útiles para tratar la osteoporosis: PGE2 estimula la resorción ósea principalmente a través de EP4 y parcialmente a través de EP2 (Suzawa T y col.l, Endocrinology. 2000 Apr;141(4):1554-9), ratones con EP4 inactivado muestran deterioro de la resorción ósea (Miyaura C y col., J Biol Chem 2000, 275(26): 19819-23) y un antagonista de EP4 muestra inhibición parcial de osteoclastogénesis estimulada por PGE (2) y reabsorción ósea osteoclástica (Tomita M y col., Bone. 2002 Jan;30(1):159-63).
El documento WO2008/152093 desvela moduladores selectivos del receptor EP2 que comprenden un anillo de indol unido al resto de la molécula en la posición 3, y un resto de pirimidina que sin embargo no está sustituido con un sustituyente aromático vinculado directamente. El documento WO2006/044732 desvela compuestos de pirimidina que son moduladores del PGD2 identificados como útiles por ejemplo en el tratamiento de las enfermedades alérgicas; sin embargo, por ejemplo se ha probado que el compuesto ejemplificado CAS 1001913-77-4 es inactivo tanto en el receptor EP2 y EP4 en el ensayo in vitro establecido en la parte experimental a continuación. El documento WO2008/006583 desvela derivados de pirimidina que son inhibidores de A l K-5. Los documentos WO2006/044732 y WO2008/039882 desvela ciertos derivados de pirimidina como antagonistas del receptor de prostaglandina D2. Los derivados de pirimidin-2-ilo desvelan en los documentos WO2013/020945, WO2012/127032, WO2011/144742, WO2011/022348, WO2009/105220, Bioorg. Med. Chem 2011, 21(13) 4108-4114 y Bioorg. Med. Chem 2011, 21(1) 66-75. Otros compuestos que se reivindican como activos como agentes anticancerígenos se divulgan en el documento WO2006/128129, WO2008/008059 y Bioorg. Med. Chem 2013, 21(2), 540-546. El documento WO2012/149528 desvela derivados de 2-metil-pirimidina como inhibidores de la forma inducible de Fosfofructosaquinasa, que se cree que son útiles en el tratamiento del cáncer mediante la disminución del crecimiento tumoral mediante la reducción de la tasa de glucólisis extremadamente alta en las células cancerosas. Los documentos WO2018/013840, WO2013/163190 WO2015/058067, y WO2015/058031 desvelan ciertos inhibidores de ADN-PKque interactúan con los procedimientos de reparación del ADN. Se presume que los compuestos desvelados son útiles para sensibilizar las células cancerosas mediante la modulación directa de la proliferación de células cancerosas, y para aumentar la eficacia de la quimioterapia y radioterapia para el cáncer.
La presente invención proporciona nuevos derivados de pirimidina de fórmula (I) / fórmula (II) que son moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina 2. Ciertos compuestos de la presente invención son antagonistas duales del receptor EP2 y EP4. Los presentes compuestos pueden, por lo tanto, ser útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4, tal como especialmente cánceres, en los que un aspecto particular es el tratamiento de cáncer mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; así como el dolor incluyendo el dolor inflamatorio y especialmente menstruación dolorosa; endometriosis; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía; enfermedades neurodegenerativas incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular; demencia asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y VIH; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; y para controlar la fertilidad femenina.
1) Un primer aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)
Figure imgf000006_0001
para usarse en el tratamiento de un cáncer, en la que dicho cáncer es tratado mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor;
en la que dicho cáncer es en particular un cáncer seleccionado de melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cánceres gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, tales como adenocarcinoma de páncreas o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales incluyendo metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer torácica; de cabeza y cuello; leucemias incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos viralmente (especialmente dicho cáncer se selecciona de melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer cervical, y neuroblastoma);
en la que dicho compuesto se usa opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida;
en la que en compuestos de la fórmula (I):
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000006_0002
representa un anillo de 5 o 6 miembros aromático o un anillo de 5 a 7 miembros no aromático, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo de forma independiente (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo condensado es benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo);
en el que dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, oxo, -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo (especialmente hidrógeno);
R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
A r1 representa
• fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros (especialmente heteroarilo de 5 miembros, especialmente tiofenilo o tiazolilo); en el que fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono-, di- o trisustituido en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
■ alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, 1-metil-propan-1-ilo, terc-butilo, 3-metil-butilo);
■ alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
■ fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3) está sustituido opcionalmente con hidroxi (especialmente trifluorometilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etilo);
■ fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
■ halógeno (especialmente flúor, cloro, bromo);
■ ciano;
■ cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o monosustituido con amino (especialmente ciclopropilo, 1-amino-ciclopropil);
■ cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
■ cicloalquil (C3-6)-oxi (especialmente ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
■ hidroxi;
■ -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-,-C(CH3)2-,-CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3)-* (especialmente --NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, eten-1,1-diilo, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en el que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
• -OH;
• -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
• -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3), en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
• -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
• -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
• -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
• (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
■ -CO-CH2-OH;
Figure imgf000008_0001
■ 2-hidroxi-3,4-dioxo-cidobut-1-enilo;
■ hidroxi-alquilo (C1.4) (especialmente hidroximetilo, 1 -hidroxi-etilo);
■ dihidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 1,2-dihidroxietil);
■ hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
■ alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4), (especialmente 2-metoxi-etoxi);
■ -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o-CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o-CO-NH-OH);
■ -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 0 o 1; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y en el que
> RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi(C1-4) alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), o fluoroalquilo (C2-3);
> o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquilen (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3);
> o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4, 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, en el que dicho anillo no está sustituido, o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo;
(especialmente tal grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietil)aminometilo, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -NH-CO-H, -N(C2Ha)-CO-H, -NH-CO-C2H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3, -N(CH3)-CO-O-CH3, o pirrolidin-1-ilo, 2-oxo-pirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo; o 2-(dimetilamino)-etoxi);
■ -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
■ -SO2-RS1 en el que RS1 representa hidroxi, alquilo (C1-4) (especialmente metilo), o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en el que preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y en el que los ejemplos particulares de tal grupo -SO2-RS1 son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-OH, -SO2-NH-CH3);
■ -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
■ -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo); y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3 --2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
■ (-(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo); y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros (heteroarilo especialmente de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, y tetrazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros es no sustituido, o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3) (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en particular, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinMo, quinolinilo, pirrolopiridinMo, o imidazopiridinilo); en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo); alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi); fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo); fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente trifluorometoxi); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquilen (Cü.3)-COOR02 en el que RO2 representa o alquilo (C1-4) (especialmente tal grupo -alquilen (Cü-3)-COOR02 es -COOH); (especialmente tal heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros, si no está sustituido, es 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo; o, si está sustituido, es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofurano-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxibenzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000009_0001
en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno (en particular de tales grupos (Ar-III) es 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 2,3-dihidro-benzooxazolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo, o 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo); en el que dicho anillo (B) es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo) y -alquilen (Cü.3)-COOR03 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3) (especialmente tal grupo (Ar-III) es 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo).
En una submodalidad, Ar1 representa especialmente
• fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho heteroarilo o fenilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono-, di- o trisustituido (especialmente disustituido),
■ en el que uno de dichos sustituyentes se selecciona de cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; hidroxi;
-■ A nh2.
-X1-CO-R01; 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo; hidroxi-alcoxi (C2-4); -(CH2)r-CO-NRN3RN4; -NH-CO-NRN5RN6; -SO2-Rs1; -(CH2)q-HET1; -(CH2)p-HET;
■ y el otro de dichos sustituyentes, si está presente, se selecciona independientemente de alquilo (C1-6); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1.3); fluoroalcoxi (C1.3); halógeno; ciano; cicloalquilo (C3-6), en el qque dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o monosustituido con amino; cicloalquil (C3-6)-oxi; hidroxi; hidroxi-alquilo (C1-4); dihidroxi-alquilo (C2-4); hidroxi-alcoxi (C2-4); alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4); -X2-NRN1RN2; -S-RS2;
en el que los grupos y sustituyentes anteriores son como se definen en la modalidad 1).
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros de acuerdo con lo definido en la modalidad 1); en la que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquilen (Cü.3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-III) de acuerdo con lo definido en la modalidad 1).
2) Una segunda modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en la que R3 representa hidrógeno.
3) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con la modalidad 1), en la que R3 representa metilo.
4) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 3), en las que R4a y R4b representan ambos hidrógeno.
5) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 4), en las que R5a y R5b representan ambos hidrógeno. Los compuestos particulares de fórmula (I) son compuestos en los que R4a y R4b representan ambos hidrógeno; y R5a y R5b representan ambos hidrógeno.
6) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 5), en las que las características definidas para el fragmento
Figure imgf000010_0001
de acuerdo con las modalidades 8), o 17) a 20) a continuación aplican mutatis mutandis.
7) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 6), en las que las características definidas para el sustituyente A r1 de acuerdo con las modalidades 8), o 11) a 16) a continuación aplican mutatis mutandis.
8) Un segundo aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (II)
Figure imgf000010_0002
Fórmula (II)
en la que en compuestos de la fórmula (II)
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000010_0003
representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre (en particular, tal grupo condensado es benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8­ tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo); en el que dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1 -3 ) (especialmente metilo), alquenilo (C2 -3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2 -3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1 -3 ) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor, o cloro), -S-alquilo (C1 -3 ) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1 -3 ) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1 -3 ) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, oxo, -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -4 ) (especialmente metilo);
R3 representa hidrógeno, o metilo (especialmente hidrógeno);
A r1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000011_0001
en la que
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1.3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1.3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, eten-1,1-diilo, -c H=CH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1.3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; [en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
>
Figure imgf000011_0002
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4) (especialmente hidroximetilo, 1-hidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o -CO-NH-OH);
> -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), o -CO-alquilen (C1-3)-OH; (especialmente tal grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa -NH-CO-H, -N(C2Hs)-CO-H, -NH-CO-C2H5, o -NH-CO-CH2-CH2-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-Rs1 en el que RS1 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo), o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en el que preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -SO2-RS1 son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo); y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto [1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo); y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 miembros es no sustituido, o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3) (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo -(C^)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1 -3 ) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3 ) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquil (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1 -4 ) (especialmente metilo), o cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo); (especialmente tal grupo -X2-NRN1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2-(dimetilamino)-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1 -4 ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
en la que en una submodalidad, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno; o, en el caso en que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o flúor;
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000013_0001
(Ar-II)
en la que
■ Y representa CR8 en el que R8 representa especialmente hidrógeno o halógeno (en particular flúor, cloro); o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxioxetan-3-ilo);
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH - alquileno (Ci-3) -* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-; [en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-CO-O-C2H5, -CF2-COOH, -NH-CO-COOH, -CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
>
Figure imgf000013_0002
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1-4) (especialmente hidroximetilo, 1 -hidroxi-etilo);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), -CO-NH(C2H5), -CH2-CO-NH2, -CO-NH-C2H4-OH, -CO-NH-C2H4-OCH3, o -CO-N(CH3)2, -CO-NH-isopropilo, o-CO-NH-OH);
> -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), o -CO-alquilen (C1-3)-OH; (especialmente tal grupo -(CH2)m-NRN1RN2 representa -NH-CO-H, -N(C2H5)-CO-H, -NH-CO-C2H5, o-NH-CO-CH2-CH2-OH);
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -SO2-Rs1 en el que RS1 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo), o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3) (en el que preferentemente al menos uno de RN7 y RN8 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -SO2-Rs1 son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo); y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-mercapto [1,2,4]oxadiazol-3-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo); y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), en el que onde dicho heteroarilo de 5 miembros no sustituido, o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9Rn10 en el que RN9 y Rn10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxietilo); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo);
■ R6 representa
> alquilo (C1.6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquil (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2 -hidroxi-etoxi);
> -X2-NRn1RN2, en el que X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRn1RN2; y en el que Rn1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6); (especialmente tal grupo -X2-NRn1RN2 representa amino, metilamino, etilamino, propilamino; o 2-(dimetilamino)-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros (en particular, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros; especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, o quinolinilo); en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está monosustituido con -alquilen (Cü-3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo) (en el que especialmente tal grupo -alquilen (Cü-3)-COOR02 es -COOH); (especialmente tal heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1 H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofurano-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
• o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000015_0001
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tal como uno o más átomos de carbono asimétricos, que se permite que estén presentes en la configuración (R)-, así como (S)-. Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden abarcar además compuestos con uno o más dobles enlaces, que están autorizados a estar presentes en la configuración Z-, así como E- y/o compuestos con sustituyentes en un sistema de anillos que están autorizados a estar presentes, respecto al otro, en la configuración cis- así como trans-. Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden así estar presentes como mezclas de estereoisómeros o preferentemente como estereoisómeros puros. Las mezclas de estereoisómeros pueden separarse de una manera conocida para los expertos en la materia.
En el caso en que un compuesto particular (o estructura genérica) se designa como (R)- o (S)-enantiómero, tal designación se debe comprender como una referencia al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma enantiomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura. Asimismo, en el caso en que un centro asimétrico específico en un compuesto se designa como estando en una configuración (R)- o (S)- o como estando en una cierta configuración relativa, tal designación se debe comprender como una referencia al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva de dicho centro asimétrico. De modo similar, las designaciones cis- o trans- se deben comprender como una referencia al estereoisómero correspondiente de la configuración relativa respectiva en forma enriquecida, especialmente, esencialmente pura. Asimismo, en el caso en que un compuesto particular (o estructura genérica) se designa como estereoisómero Z- o E-(o en el caso en que un enlace doble específico en un compuesto se designa como estando en una configuración Z- o E-), tal designación debe comprenderse como una referencia al compuesto respectivo (o estructura genérica) en forma estereoisomérica enriquecida, especialmente esencialmente pura (o al compuesto que está en forma enriquecida, especialmente esencialmente pura, con respecto a la configuración respectiva del enlace doble).
El término "enriquecido", cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, se debe comprender en el contexto de la presente invención para significar que el estereoisómero correspondiente está presente en una proporción de al menos 70:30, especialmente de al menos 90:10 (es decir, en una pureza de al menos 70 % en peso, especialmente de al menos 90 % en peso), con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
La expresión "esencialmente puro", cuando se usa en el contexto de estereoisómeros, se debe comprender en el contexto de la presente invención para significar que el estereoisómero correspondiente está presente en una pureza de al menos 95 % en peso, especialmente de al menos 99 % en peso, con respecto al otro estereoisómero respectivo / la totalidad de los otros estereoisómeros respectivos.
La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I)/fórmula (II) de acuerdo con las modalidades 1) a 29), dichos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (I)/fórmula (II), excepto que uno o más átomos han sido reemplazados cada uno por un átomo que tiene el mismo número atómico pero una masa atómica diferente de la masa atómica que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los compuestos marcados isotópicamente, especialmente marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I) / fórmula (II) y sales de los mismos están dentro del ámbito de la presente invención. La sustitución de hidrógeno con el isótopo 2H (deuterio) más pesado puede conducir a una mayor estabilidad metabólica, lo que resulta por ejemplo en un aumento en la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosificación, o puede conducir a la reducción de la inhibición de enzimas del citocromo P450, lo que resulta por ejemplo en un perfil de seguridad mejorado. En una modalidad de la invención, los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) no están marcados con isótopos, o están marcados solamente con uno o más átomos de deuterio. En una submodalidad, los compuestos de fórmula (I)/fórmula (II) no están marcados isotópicamente en absoluto. Los compuestos marcados isotópicamente de fórmula (I) / fórmula (II) se pueden preparar de la misma manera que por los procedimientos descritos más adelante, pero usando la variación isotópica apropiada de reactivos o materiales de partida adecuados.
En esta solicitud de patente, un enlace representado como una línea de puntos muestra el punto de unión del radical representado. Por ejemplo, el radical representado a continuación
Figure imgf000016_0001
es el grupo 2-metil-1H-indol-1-ilo.
En algunos casos, los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) pueden contener formas tautoméricas. Tales formas tautoméricas están abarcadas en el ámbito de la presente invención. En el caso en que existen formas tautoméricas de un residuo determinado, y sólo una forma de tal residuo se desvela o define, la otra forma tautomérica se comprende que es abarcada tal residuo divulgado. Por ejemplo, el grupo 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo se debe comprender como también abarcando sus formas tautoméricas 2-hidroxi-1H-benzo[d]imidazol-5-ilo y 2-hidroxi-3H-benzo[d]imidazol-5-ilo. De manera similar, 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (denominado alternativamente 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, y 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (denominado alternativamente 3-oxo-2H-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo) abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo.
Cuando se usa la forma plural para compuestos, sales, composiciones farmacéuticas, enfermedades y similares, se comprende que significa también un solo compuesto, sal, o similares.
Cualquier referencia a compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con las modalidades 1) a 29) se debe comprender como una referencia también a las sales (y especialmente las sales aceptables para uso farmacéutico) de tales compuestos, como sea apropiado y conveniente.
La expresión "sales aceptables para uso farmacéutico" se refiere a sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto objeto y exhiben efectos toxicológicos no deseados mínimos. Tales sales incluyen sales de ácido inorgánico u orgánico y/o de adición de base dependiendo de la presencia de grupos básicos y/o ácidos en el compuesto objeto. Para referencia, consulte por ejemplo "Handbook of Phramaceutical Salts. Properties, Selection and Use.", P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008; y "Pharmaceutical Salts and Co-crystals", Johan Wouters and Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012.
Las definiciones proporcionadas en el presente documento están destinadas a aplicarse de manera uniforme a los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), de acuerdo con lo definido en cualquiera de las modalidades 1) a 22), y, mutatis mutandis, a lo largo de la descripción y las reivindicaciones a menos que una definición expuesta en contrario expresamente proporcione una definición más amplia o más estrecha. Se comprende bien que una definición o una definición preferida de un término define y puede sustituir el término respectivo independientemente de (y en combinación con) cualquier definición o definición preferida de cualquiera o de todos los demás términos tal como se definen en el presente documento. Siempre que el grupo Ar1 o sustituyentes de los mismos se definen adicionalmente, tales definiciones están destinadas a aplicarse, mutatis mutandis, también a los grupos (Ar-I), (Ar-II), y (Ar-III) y sus sustituyentes respectivos.
Siempre que un sustituyente se indica como opcional, se comprende que dicho sustituyente puede estar ausente (es decir, el residuo respectivo no está sustituido con respecto a dicho sustituyente opcional), en cuyo caso todas las posiciones que tienen una valencia libre (a la que dicho sustituyente opcional podría haber sido unido; tal como, por ejemplo, en un anillo aromático los átomos de carbono del anillo y/o los átomos de nitrógeno del anillo que tienen una valencia libre) están sustituidos con hidrógeno en su caso. Asimismo, en el caso en que el término "opcionalmente" se usa en el contexto de heteroátomos (de anillo), el término significa que o bien el heteroátomo opcional respectivo, o similares, están ausentes (es decir, una cierta fracción no contiene heteroátomo / es un carbociclo / o similares), o el heteroátomo opcional respectivo, o similares, están presentes de acuerdo con lo definido explícitamente.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo, o yodo; especialmente flúor, cloro, o bromo; preferentemente flúor o cloro.
El término "alquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de uno a seis átomos de carbono. La expresión "alquilo (Cx-y)" ( x e y siendo cada uno un número entero), se refiere a un grupo alquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad, que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alquilo (C-i -a ) contiene de uno a seis átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, 3-metil-butilo, 2,2-dimetil-propilo y 3,3-dimetil-butilo. Para evitar cualquier duda, en el caso en que un grupo se denomina como, por ejemplo, propilo o butilo, se pretende que sea n-propilo, n-butilo, respectivamente. Los preferidos son metilo y etilo. El más preferido es metilo. Los preferidos para sustituyentes de Ar1 siendo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son metilo, etilo, propilo, isobutilo, 1-metilpropan-1-ilo, tere-butilo, 3-metil-butilo.
La expresión "-alquilen (Cx-y)-", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo unido bivalentemente de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de un grupo -alquileno (C-i.y ) están en una disposición 1,1-diilo, en 1,2-diilo, o en 1,3-diilo. En el caso en que un grupo alquileno (Cü.y) se usa en combinación con otro sustituyente, el término significa que, o bien dicho sustituyente está ligado a través de un grupo alquileno (C-i.y ) con el resto de la molécula, o está unido directamente al resto de la molécula (es decir, un grupo alquileno (C0) representa un enlace directo que une dicho sustituyente al resto de la molécula). El grupo alquileno -C2 H4- se refiere a -CH2-CH2- si no se indica explícitamente lo contrario. Para el enlazador X1, los ejemplos de grupos alquileno (C1 -3 ) son -CH2-, -CH(CH3 )-, -C(CH3 )2-, y-CH 2-CH2-, especialmente -CH2- y-CH 2-CH2-. Los ejemplos de grupos alquileno (C0-3) usados en los sustituyentes -alquilen (C0-3)-COORO2 y alquilen (C0-3 )-COOR03, respectivamente, son alquileno (C0), y metileno, respectivamente.
El término "alcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es de acuerdo con lo definido con anterioridad. La expresión "alcoxi (Cx-y)" ( x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo alcoxi (C1 -4 ) significa un grupo de la fórmula alquil (C1 -4 )-O- en el que la expresión "alquilo (C1 -4)" tiene el significado dado previamente. Los ejemplos de grupos alcoxi son metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y ferc-butoxi. Los preferidos son etoxi y especialmente metoxi. Los preferidos para sustituyentes de A r1 siendo fenilo o de heteroarilo 5 o 6 miembros son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isobutoxi.
El término "fluoroalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido con anterioridad que contiene de uno a tres átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. La expresión "fluoroalquilo (Cx-y)"(x e y siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalquilo (C1 -3 ) contiene de uno a tres átomos de carbono donde de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoroalquilo incluyen trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo y 2,2,2-trifluoroetilo. Se prefieren los grupos fluoroalquilo (C1 ) tales como trifluorometilo. Un ejemplo de " fluoroalquilo (C1 -3 ), en el que dicho fluoroalquilo (C1 -3 ) está opcionalmente sustituido con hidroxi" es 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etilo.
El término "fluoroalcoxi", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi como se ha definido con anterioridad que contiene de uno a tres átomos de carbono donde uno o más (y posiblemente todos) los átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. La expresión "fluoroalcoxi (Cx-y)" ( x ey siendo cada uno un número entero) se refiere a un grupo fluoroalcoxi como se ha definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo fluoroalcoxi (C1 -3 ) contiene de uno a tres átomos de carbono donde de uno a siete átomos de hidrógeno han sido reemplazados con flúor. Los ejemplos representativos de grupos fluoralcoxi incluyen trifluorometoxi, difluorometoxi, 2-fluoroetoxi, 2,2-difluoroetoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi. Son preferidos los grupos fluoroalcoxi (C1 ) tales como trifluorometoxi y difluorometoxi, así como 2, 2,2-trifluoroetoxi.
El término "cicloalquilo", usado solo o en combinación, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene de tres a seis átomos de carbono. La expresión "cicloalquilo (Cx-y)" ( xey siendo cada uno un número entero), se refiere a un grupo cicloalquilo de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Por ejemplo, un grupo cicloalquilo (C3-6) contiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y cicloheptilo. Se prefieren ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo; especialmente ciclopropilo. Un ejemplo de grupos cicloalquilo que contienen un átomo de oxígeno de anillo es especialmente oxetanilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está opcionalmente monosustituido con amino son ciclopropilo, 1-amino-ciclopropilo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (C3-6) en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está monosustituido con -COOH son 1-carboxi-ciclopropilo, 1-carboxiciclopentilo.
La expresión "cicloalquilen (Cx-y)-", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo cicloalquilo unido bivalentemente de acuerdo con lo definido con anterioridad que contiene x a y átomos de carbono. Preferentemente, los puntos de unión de cualquier grupo cicloalquilo bivalente unido están en una disposición 1,1-diilo, o 1,2-diilo. Los ejemplos son ciclopropan-1,1-diilo, ciclopropan-1,2-diilo y ciclopentano-1,1-diilo; se prefiere ciclopropan-1,1-diilo.
Los ejemplos de cicloalquil (C3-6)-oxi son ciclobutil-oxi, y ciclopentil-oxi.
Los grupos amino alquilados -N[alquilo (C1 -4 )]2 , como se usa en grupos -X1-CO-R01, en el que R01 representa -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa -N[alquilo (C1 -4 )]2 ; o en el que R01 representa -O-CH2-CH2-N[alquilo (C1 -4)]2 son tales que los dos grupos alquilo (C1 -4 ) respectivos se seleccionan de forma independiente. Un ejemplo preferido de tal grupo N[alquilo ( C ^ h es -N(CH3)2.
El término "heterociclo", usado solo o en combinación, y si no se define explícitamente en una forma más amplia o más estrecha, se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado que contiene uno o dos (especialmente uno) heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno (especialmente un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno, o un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre). La expresión "heterociclo (Cx-y)" se refiere a un heterociclo que contiene x a y átomos de anillo. Los heterociclos no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Ejemplos del fragmento:
Figure imgf000018_0001
en el que el anillo (A) representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre son indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, y ftalazinilo; en particular, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Ejemplos del fragmento:
Figure imgf000018_0002
en el que el anillo (A) representa un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo de forma independiente (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre son 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, y 3, 4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Un grupo compuesto de un "anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno" tal como se usa para (Ar-III) se refiere a grupos fenilo que están condensados a un heterociclo (C5-6) de acuerdo con lo definido con anterioridad. Los ejemplos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidrobenzo[d]isoxazolilo, 2,3-dihidro-isoindolilo, 3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1, 2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, y 1,2,3,4-tetrahidro-ftalazin-6-ilo. Los grupos anteriores están no sustituidos, mono-, o disustituidos, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1 -6), y -alquilen (Cü-3)-COOR03 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1 -3 ) (especialmente metilo); especialmente los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, o -COOH; en el que los sustituyentes están unidos al anillo condensado de 5 o 6 miembros no aromático. Los sustituyentes oxo se unen preferentemente a un átomo de carbono del anillo que está en posición alfa con respecto a un átomo de nitrógeno del anillo. Los ejemplos preferidos de tales grupos son 2,3-dihidro-benzofuranilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo; así como los grupos heterociclilo sustituidos con oxo 3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, 3-oxo-2,3-dihidrobenzo[d ]isoxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidro-indolilo, 1-oxo-2,3-dihidroisoindolilo, 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazolilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 1,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-ftalazinilo; en el que los grupos anteriores llevan opcionalmente un sustituyente (adicional) seleccionado independientemente de alquilo (C1 -6 ), y -alquilen (Cü-3)-COOR03 en el que R03 representa hidrógeno o alquilo (C1 -3 ) (especialmente metilo). Los ejemplos particulares son 2-oxo-2,3-dihidrobenzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3 dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo.
Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que se consideran predominantemente no aromáticos, tal como por ejemplo los grupos 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazolilo, se definen en el presente documento como grupos heterociclilo bicíclicos condensados parcialmente aromáticos de 8 a 10 miembros, a pesar de que su forma tautomérica correspondiente (2-hidroxi-1H-benzo[d]imidazolilo) también pueden considerarse como un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros.
El término "arilo", usado solo o en combinación, significa fenilo o naftilo, especialmente fenilo. Los grupos arilo mencionados con anterioridad no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Los ejemplos de los sustituyentes A r1 que representan fenilo son especialmente aquellos que son al menos monosustituidos en la posición para con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Además, dicho grupo A r1 que representa fenilo puede llevar uno o dos sustituyentes adicionales, especialmente en una o ambas posiciones meta con respecto al punto de unión del resto de la molécula. Los sustituyentes de dichos grupos fenilo respectivos son como lo definido explícitamente.
El término "heteroarilo", usado solo o en combinación, significa un anillo aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que contiene uno a un máximo de cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos de tales grupos heteroarilo son grupos heteroarilo de 5 miembros, tal como furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo; grupos heteroarilo de 6 miembros tal como piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo; y grupos heteroarilo bicíclicos de 8 a 10 miembros, tal como indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, pirrolopiridinilo, pirazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, pirrolopirazinilo, imidazopiridinilo, imidazopiridazinilo e imidazotiazolilo. Los grupos heteroarilo mencionados con anterioridad no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente.
Para el sustituyente A r1 que representa un "heteroarilo de 5 o 6 miembros", el término significa los grupos de 5 o 6 miembros mencionados con anterioridad tal como especialmente piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiazolilo o tiofenilo. En particular, el término se refiere a grupos de 5 miembros tales como especialmente tiazolilo o tiofenilo; en particular, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo. El preferido es tiofenilo, especialmente tiofen-2-ilo; o tiazolilo, especialmente tiazol-2-ilo. Los grupos anteriores están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. Tiofen-2-ilo o tiazol-2-ilo son especialmente disustituidos con un sustituyente que es en la posición 5, y un segundo sustituyente en posición 4 (y, portiofen-2-ilo, opcionalmente un sustituyente halógeno en la posición 3).
Para el sustituyente A r1 que representa un "heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros" el término significa los grupos heteroarilo de 8 a 10 miembros mencionados con anterioridad. En particular, el término se refiere a grupos heteroarilo de 9 o 10 miembros, tal como especialmente indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, pirrolopiridinilo, y imidazopiridinilo, así como benzofuranilo, benzotiofenilo, y benzotiazolilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. Los ejemplos particulares son 1H-indol-2-ilo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-4-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1H-indazol-6-ilo, 1-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metil-1H-indazol-6-ilo, 3-metoxi-1H-indazol-6-ilo, 6-metoxi-1H-indazol-5-ilo, 1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-metil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-benzotriazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-5-ilo, 2-metil-benzooxazol-6-ilo, quinoxalin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo, quinolin-6-ilo, 1H-pirrolo [2,3-c] piridin-3-ilo, 1H-pirrolo[2,3-b] piridin-3-ilo, 1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, 1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-ilo, imidazo[1,2-a] piridin-6-ilo, 2-carboxi-1H-indol-5-ilo, 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4- carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-4-ilo, 7-carboxi-1-metil-1H-indol-4-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofurano-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo y 2-carboxi-benzofuran-6-ilo. Los ejemplos preferidos son 1H-benzoimidazol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-2-ilo, 1H-indazol-5-ilo, así como heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que están monosustituidos con -alquilen (Cü-3)-COOR02 tal como 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2- ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofuran-2-ilo, 3-carboxibenzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, y 2-carboxi-benzofuran-6-ilo, y, en adición, 3-carboxi-1H-indazol-6-ilo, y 7-carboxi-1H-indol-4-ilo.
Para el sustituyente "-(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1, y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros", tal heteroarilo de 5 o 6 miembros es como se definió con anterioridad; en particular un heteroarilo que contiene nitrógeno de 5 miembros tal como especialmente tetrazolilo, o oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, o triazolilo. Los grupos anteriores no están sustituidos o están sustituidos de acuerdo con lo definido explícitamente. El grupo -(CH2)p- está preferentemente ausente, es decir, p representa el número entero 0 y el grupo HET está unido directamente a A r1. Los ejemplos particulares de -(C^)p-HET son especialmente los grupos -(CH2)o-HET 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo; otros ejemplos son 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1.3.4] tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5- [(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1, 2,4]oxadiazol-3- ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, y 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo; así como 1H-pirazol-1-ilo, 1H-pirazol-3-ilo, 3-metil-pirazol-1-ilo, 1-metil-1H-pirazol-3-ilo, 5-metil-1H-pirazol-3-ilo, 3,5-dimetil-pirazol-1-ilo, 4-carboxi-1H-pirazol-3-ilo, 1H-imidazol-2-ilo, 3-metil-3H-imidazol-4-ilo, 2-metil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-2-ilo, 1,2-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 1,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1H-imidazol-4-ilo, 2-ciclopropil-1-metil-1H-imidazol-4-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, 5-metil-[1.3.4] oxadiazol-2-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, 4-metil-tiazol-2-ilo, 2-metil-tiazol-4-ilo, 2-amino-5-metiltiazol-4-ilo, 4,5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-carboxi-tiazol-2-ilo, 2-carboxy-tiazol-4-ilo, 2-hidroxi-tiazol-4-ilo, 2-amino-2oxoetil)tiazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 4-metil-isoxazol-5-ilo, 4-carboxi-3-metil-isoxazol-5-ilo, oxazol-5-ilo, 2-metil-oxazol-5-ilo, 2-(2-carbozietil)-oxazol-5-ilo, 2-(2-carboxietil)-4-metil-oxazol-5-ilo, 4H-[1.2.4] triazol-3-ilo, 1H-[1,2,4]triazol-1-ilo, 2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo, piridin-2-ilo, 4-fluor-piridin-2-ilo, pirimidin-2-ilo, 5-fluor-pirimidin-2-ilo, 5-metoxi-pirimidin-2-ilo, 4-metoxi-pirimidin-2-ilo, 6-metoxi-pirimidin-4-ilo, 6-dimetilaminopirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, 6-metoxi-pirazin-2-ilo, 6-metoxi-piridazin-3-ilo, 3H-imidazol-4-ilo, 3H-[1,2,3]triazol-4-ilo, oxazol-2-ilo y 4,5-dimetil-oxazol-2-ilo. Para evitar dudas, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que pueden ser consideradas predominantemente aromáticas (tal como, por ejemplo, grupos 3-hidroxi-isoxazolilo o 2-hidroxi-[1.3.4] oxadiazolilo) se definen en el presente documento como grupos heteroarilo HET, incluso aunque su forma tautomérica correspondiente (3-oxo-2,3-dihidro-2H-isoxazolilo, respectivamente, 2-oxo-2,3-dihidro-3H-[1.3.4] oxadiazolilo) puede también considerarse como un grupo no aromático. Del mismo modo, ciertos grupos que tienen formas tautoméricas que pueden ser consideradas predominantemente no aromáticas (tal como 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo) de acuerdo con lo definido para el sustituyente HET1, se definen en el presente documento como no siendo parte de grupos heteroarilo sustituidos de acuerdo con lo definido para HET, a pesar de que su forma tautomérica correspondiente (5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazolilo, respectivamente, 5-mercapto-[1,2,4]oxadiazolilo), también puede considerarse como un grupo heteroarilo. Se comprende que el tautómero correspondiente se abarca en el ámbito de aplicación respectivo definido.
El término "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término "oxo" se refiere a un grupo =O que está unido preferentemente a un átomo de carbono o azufre de la cadena o anillo como por ejemplo en un grupo carbonilo -(CO)-, o un grupo sulfonilo -(SO2 )-.
Los ejemplos de grupos "-X2-NRN1RN2" como se usa para los sustituyentes de A r1 siendo fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros son amino, metilamino, etilamino, propilamino, amino-metilo, metilamino-metilo, isobutilamino-metilo, ciclopropilamino-metilo, ciclobutilamino-metilo, (2-metoxietil)amino-metilo, (2,2,2-trifluoro-etil)-amino; o -NH-CO-H, -N(C2 H5 )-CO-H, -NH-CO-C2 H5, -NH-CO-CH2-CH2-OH, -NH-CO-O-CH3 , -N(CH3 )-CO-O-CHa; o pirrolidin-1-ilo, 2-oxopirrolidin-1-ilo, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-ilo, morfolin-4-ilo, azetidin-1-ilo, o piperidin-1-ilo; y 2-(dimetilamino)-etoxi.
Los ejemplos de un grupo "-NH-CO-NRN5RN6" tal como se usa para los sustituyentes del grupo de A r1 son ureido ((-NH-CO-NH2 ) y 3-etilureido (-NH-CO-NH-C2 H5 ).
Los ejemplos de un grupo "-(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1" tal como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 son preferentemente grupos en los que r representa el número entero 0 y al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno (o con menos preferencia, metilo). Los ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2 , -CO-NH(CH3), -CO-N(CH3)2 , -CO-NH(C2 H5 ), -CO-NH-O-metilo, -CO-NH-O-etilo, -CO-NH-O-isopropilo, -CO-NH-C2 H4-OH, -CO-NH-O-C2 H4-OH, -CO-NH-C2 H4-OCH3 , -CO-NH-C2 H4-N(CH3 )2 , y -CO-NH-O-bencilo. Otros ejemplos son -CO-NH-isopropilo y -CO-NH-OH, así como también -CO-N(CH3 )2.
Los ejemplos de un grupo "-X1-CO-R01" como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 son especialmente los siguientes grupos:
a) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa -COOH); o b) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O-alquilo (C1 -4 ) (especialmente etoxi o metoxi); (es decir, -X1-CO-R01 representa -CO-alcoxi (C1 -4 ) (especialmente etoxicarbonilo, metoxicarbonilo)); o
c) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -NH-SO2-RS3; en el que RS3 representa alquilo (C1 -4 ); cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1 -3 ) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; fluoroalquilo (C1 -3 ); fenilo; o -NH2 ; (es decir, -X1-CO-R01 representa -CO-NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa los grupos mencionados anteriormente; en particular metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, trifluorometilo, amino, especialmente -X1-CO-R01 representa -CO-NH-SO2-CH3 , -CO-NH-s O2-C(CH3 )2 , -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-etilo, o -CO-NH-SO2-NH2 ); o
d) X1 representa alquileno (C1 -3 ) (especialmente -CH2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3 )-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3 )-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH = CH-, o -CHeCH-[en una submodalidad X1 representa especialmente -O-CH2-*, -NH-CH2-*, -S-CH2-*, o alquileno (C1 -3 )]; en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH en el que X1 representa los grupos mencionados con anterioridad, especialmente -X1-CO-R01 representa -O-CH2-COOH o -NH-CH2-COOH; así como -CH2-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -CHECH-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, o -NH-CH(CH3)-COOH); o
e) - X1 representa -NH-CO-* o -CO-; en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y R01 representa -OH (es decir, -X1-CO-R01 representa -X1-COOH en el que X1 representa los grupos mencionados con anterioridad, especialmente -X1-CO-R01 representa -NH-CO-COOH, -CO-COOH); o
f) X1 representa cicloalquileno (C3 -5); y R01 representa -OH; (es decir, -X1-CO-R01 representa cicloalquilo (C3-6), que está monosustituido con COOH; especialmente -X1-CO-R01 representa 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo o 1-carboxi-ciclopentan-1-ilo); o
g) X1 representa un enlace directo; y R01 representa -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1 -4 ), o -N[alquilo(C1 -4 )]2 ; especialmente -X1-CO-R01 representa -CO-O-CH2-COOH; o
en el que cada uno de los grupos a), b), c), d), e), f) y g) forma una submodalidad particular.
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) que contienen un grupo "-X1-CO-R01" en el que X1 representa -CH=CH-pueden estar en configuración E o Z. Preferentemente, dichos grupos están en configuración E.
Siempre que un grupo A r1 está sustituido con un sustituyente que comprende un grupo ácido carboxílico -COOH (tal como en los sustituyentes -alquilen (Cü-3)-COOR02 en el que R02 representa hidrógeno; -alquilen (C0-3)- COOR03 en el que R03 representa hidrógeno; o en los sustituyentes -X1-CO-R01 en el que R01 representa -OH, especialmente en los grupos -X1-CO-R01 a), d), e) y f) anteriores) tal grupo ácido carboxílico puede estar presente en forma de un grupo profármaco. Tales profármacos están abarcados en el ámbito de la presente invención. En ciertos casos, los compuestos que comprenden dichos grupos de profármacos de ácido carboxílico pueden como tales exhibir actividad biológica sobre el receptor EP2 y/o EP4, mientras que en otros casos, tales compuestos que comprenden tales grupos de profármacos de ácido carboxílico requieren escisión (por ejemplo, enzimática) del profármaco para exhibir actividad biológica en el receptor EP2 y/o EP4. Los profármacos del grupo funcional de ácido carboxílico son bien conocidos en la técnica (consulte por ejemplo J. Rautio (Ed.) Prodrugs and Targeted Delivery: Towards Better ADME Properties, Volume 47, Wiley 2010,ISBN: 978-3-527-32603-7; H. Maag in Stella, V., Borchardt, R., Hageman, M., Oliyai, R., Maag, H.,Tilley, J. (Eds.) Prodrugs: Challenges and Rewards, Springer 2007, ISBN 978-0-387-49785-3).
Los ejemplos particulares de profármacos, por ejemplo adecuado para grupos -X1-COOH son:
• grupos éster -X1-CO-O-P1, en el que P1 es, por ejemplo, alquilo (C1-4); cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; fluoroalquilo (C1-3); hidroxi-alquilo (C2-4); o alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4) (especialmente P1 es alquilo (C1-4), en particular metilo o etilo);
• grupos -X1-CO-NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo; cicloalquil (C3-6)-alquilo (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo; fluoroalquilo (C1-3), -NH2; (especialmente RS3 es alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6), en particular metilo);
• grupos -X1-CO-R01 en el que R01 representa -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo ( C ^ b (especialmente -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2);
• grupos -X1-CO-R01 en el que R01 representa -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1.4) o alcoxi (C1-4) (especialmente -CO-O-CH2-O-CO-O-etilo, -CO-O-CH2-O-CO-propilo);
• grupos -X1-CO-R01 en el que R01 representa -O-CH2-CH2-N[alquilo (C1-4)]2 (especialmente -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2); y
• grupos -X1-CO-R01 en el que R01 representa 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-.
Los ejemplos de grupos "hidroxi-alquilo (C1-4)" como se usa para los sustituyentes del grupo Ar1 son hidroximetilo y 1-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de grupos "dihidroxi-alquilo (C2-4)" tal como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 es 1,2-dihidroxietilo.
Un ejemplo de grupos "hidroxi-alcoxi (C2-4) " tal como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 es 2-hidroxi-etoxi.
Un ejemplo de grupos "alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4)" tal como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 es 2-metoxietoxi.
Los ejemplos de un grupo "-SO2-RS1" tal como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 son -SO2-CH3, -SO2-NH2, -SO2-NH-CH3.
Los ejemplos de un grupo "S-RS2" tal como se usa para los sustituyentes del grupo A r1 son metilsulfanilo, etilsulfanilo, n-propilsulfanilo, isopropilsulfanilo, isobutilsulfanilo), ciclobutilsulfanilo, y (oxetan-3-ilo)-sulfanilo.
Un ejemplo de un grupo "alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4)" es 2-metoxietilo.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alcoxi (C2-4)" es 2-hidroxi-etoxi.
Un ejemplo de un grupo "hidroxi-alquilo (C2-4)" es 2-hidroxi-etilo.
Un ejemplo de un grupo "-CO-alcoxi (C1.4)" tal como se usa para los sustituyentes del grupo alcoxi es etoxicarbonilo. Tales grupos también pueden ser útiles como profármacos del sustituyente -COOH respectivo.
Siempre que se usa la palabra "entre" para describir un intervalo numérico, se debe comprender que los puntos extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los extremos 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
A menos que se use con respecto a temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X más 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C. Además, la expresión "temperatura ambiente" como se usa en el presente documento se refiere a una temperatura de aproximadamente 25 °C.
A continuación, se presentan otras modalidades de la invención:
9) Otra modalidad se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8), en la que R3 representa hidrógeno.
10) Otra modalidad se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8), en la que R3 representa metilo.
11) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 10), en las que Ar1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000022_0001
en la que
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3)-* (especialmente-NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) ern el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1-4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2 (especialmente -O-CH2-CH2-N(CH3)2); o
■ (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metiloxi-;
[en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CO-O-CH2-COOH, -CO-O-CH2-CH2-N(CH3)2, -CO-O-CH2-CO-N(CH3)2, -CO-O-CH2-O-CO-O-C2H5, -CO-O-CH2-O-CO-propilo, (5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-O-CO-, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1 -carboxi-ciclopropan-1 -ilo];
>
Figure imgf000022_0002
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -CO-NRN3RN4 en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1 -4 ), (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2 , -CO-NH(CHa ), o -CO-NH(C2 Ha ));
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1 -4 ) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2 , -NH-CO-NH-C2 H5);
> -(CH2 )q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a A r1 por un enlace directo); y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo), > -(CH2 )p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a A r1 por un enlace directo); y en el que HETt representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 miembros no sustituido, o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1 -4 ) (especialmente metilo), alcoxi (C1 -4 ) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1 -3 ), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1 -3 ) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo -(CH2 )p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxiisoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1.3.4] tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-ilo) [en particular HET no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; especialmente HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo];
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6 ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1 -4 ) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1.3 ) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3 ) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquil (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1 -4 ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
en el que, en una submodalidad, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno;
o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000024_0001
(Ar-II)
en la que
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
[en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropil, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, CH2-CO-O-C2H5, -CH(CH3)-COOH, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, -NH-CH(CH3)-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
>
OH
N '
4
NH2.
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -CO-NRN3RN4 en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), o -CO-NH(C2H5);
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN5 y RN6 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -NH-CO-NRN5RN6 son -NH-CO-NH2, -NH-CO-NH-C2H5);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2 (especialmente q es 0, es decir, HET1 está unido a Ar1 por un enlace directo); y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo);
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 (especialmente p es 0, es decir, HET está unido a Ar1 por un enlace directo); y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros (especialmente oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo), en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o está mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo -(CH2)p-HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo, 3-amino-isoxazol-5-ilo, 2-amino-oxazol-5-ilo, 5-amino-[1.3.4] tiadiazol-2-ilo, 5-metilamino-[1,3,4]tiadiazol-2-ilo, 5-metoxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-amino-[1.2.4] oxadiazol-3-ilo, 5-[(2-hidroxi-etil)]-amino)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-hidroximetil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 5-(oxetan-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 1H-imidazol-4-ilo, 5-metil-1H-imidazol-4-ilo, 2,5-dimetil-1H-imidazol-4-il) [en particular HET no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; especialmente HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo];;
■ R6 representa
> alquilo (C1.6 ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1 -4 ) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1.3 ) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3 ) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquil(C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4 ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
• o A r1 representa 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6-carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxibenzofuran-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo;
• o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000025_0001
en la que el anillo (B) representa 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, o 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo;
en la que, en una submodalidad, A r1 especialmente es un grupo fenilo de la estructura (Ar-I) (en el que, en particular, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno), o un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II), de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento.
12) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 10), en las que A r1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
en la que
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, eten-1,1-diilo, o -NH-CO-*; en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
[en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH,];
>
Figure imgf000026_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -CO-NRN3RN4 en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1-4) (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en el que ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2, -CO-NH(CH3), o -CO-NH(C2H5),);
> HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo); o
> HET, en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona independientemente de alquilo (C1-4) (especialmente metilo), alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo) o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo);
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1.6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1.3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> cicloalquil(C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
en el que, en una submodalidad, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno;
• o Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000027_0001
(Ar-II)
en la que
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi (especialmente 3-hidroxi-oxetan-3-ilo);
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-(C1-3) alquileno-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH (CH3)-*, -OC (CH3) 2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3)-* (especialmente-NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, o -NH-CO-*; en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, (C1-3) fluoroalquilo, o -NH2;
[en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH,];
>
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> -CO-NRN3RN4 en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, o alquilo (C1 -4 ) (en el que preferentemente al menos uno de RN3 y RN4 representa hidrógeno; y en el que los ejemplos particulares de tal grupo -CO-NRN3RN4 son -CO-NH2 , -CO-NH(CHa), -CO-NH(C2 Ha ));
> HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo;
> HET, en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está monosustituido, en el que el sustituyente se selecciona independientemente de alquilo (C1 -4 ) (especialmente metilo), alcoxi (C1 -4 ) (especialmente metoxi), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1 -3 ), (especialmente hidroximetilo), cicloalquilo (C3.5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno de anillo (especialmente ciclopropilo, oxetan-3-ilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1 -3 ) (especialmente metilo) o hidroxi-alquilo (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etilo); (especialmente tal grupo HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo);
■ R6 representa
> alquilo (C1 -6 ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1 -4 ) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1.3 ) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3 ) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> hidroxi;
> cicloalquil(C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2-hidroxi-etoxi);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1 -4 ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo);
• o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros seleccionado de indazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, isoquinolinilo, o quinolinilo); en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está monosustituido con -alquilen (Cü-3)-COOR02 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1 -4) (especialmente metilo) (en el que especialmente tal grupo -alquilen (Cü-3)-COOR02 es -COOH); (en particular tal heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es 3-carboxi-1H-indol-6-ilo, 4-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-carboxi-1H-indol-2-ilo, 6 carboxi-1H-indol-2-ilo, 7-carboxi-1H-indol-2-ilo, 5-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo, 6-(metoxicarbonil)-1H-indol-2-ilo), 6-carboxi-benzofurano-2-ilo, 3-carboxi-benzofuran-6-ilo, 2-carboxi-benzofuran-5-ilo, o 2-carboxi-benzofuran-6-ilo);
• o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000028_0001
(Ar-III)
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo (en particular de tales grupos (Ar-III) es 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6 -ilo);
en la que en una submodalidad, A r1 especialmente es un grupo fenilo de la estructura (Ar-I) (en la que, en particular, Rm1 especialmente es diferente de hidrógeno), o un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II), de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento.
13) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 10), en las que A r1 representa un grupo seleccionado de:
A)
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
además, A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000033_0001
y
Figure imgf000034_0001
en las que los grupos anteriores A) y B) cada uno forman una submodalidad particular;
en las que en una submodalidad adicional, A r1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo disustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido en los grupos A) y/o B) en el presente documento anteriormente.
14) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 10), en las que (i) A r1 representa un grupo fenilo seleccionado de:
Figure imgf000035_0001
(ii) o A r1 representa un grupo tiofenilo seleccionado de:
Figure imgf000036_0001
(iv) o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado de
Figure imgf000036_0002
(v) o A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000037_0001
en las que en una submodalidad, A r1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo disustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento. ) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 10), en las que (i) A r1 representa un grupo fenilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000038_0002
(ii) o Ar1 representa un grupo tiofenilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000038_0003
c)
Figure imgf000038_0001
d)
Figure imgf000039_0001
e)
Figure imgf000039_0002
(iii) o A r1 representa un grupo tiazolilo seleccionado de:
a)
Figure imgf000039_0003
(iv) o A r1 representa heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros seleccionado de
a)
Figure imgf000039_0005
b)
Figure imgf000039_0004
(v) o A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000040_0001
en las que en una submodalidad, A r1 especialmente es un grupo fenilo (en particular un grupo fenilo disustituido), o un grupo tiofenilo, o un grupo tiazolilo, de acuerdo con lo definido con anterioridad en el presente documento. 16) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 10), en las que A r1 representa un grupo seleccionado de
A)
Figure imgf000041_0001
, además, A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000042_0001
en las que los grupos anteriores A) y B) cada uno forman una submodalidad particular.
17) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 16), en las que en el fragmento
Figure imgf000042_0002
■ anillo (A) representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo condensado es benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo); en el que dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1) n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor o cloro), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 independientemente representan hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo);
■ o el anillo (A) representa un anillo no aromático de 5 a 7 miembros condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre (en particular, tal grupo condensado es 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo); en el que dicho fragmento está sustituido opcionalmente con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales (es decir, dicho fragmento no está sustituido, o está sustituido con uno, dos, tres, o cuatro R1), en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor, o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, u oxo.
18) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 16), en las que el fragmento
Figure imgf000042_0003
representa
■ un grupo seleccionado de benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo; dicho grupo independientemente no está sustituido o está sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo); [en particular dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor, o cloro), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo)]; o
■ un grupo seleccionado de 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo; dicho grupo independientemente no está sustituido, o está sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, oxo, o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo); [en particular dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alcoxi (C1.3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, u oxo].
19) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 16), en las que el fragmento
Figure imgf000043_0001
representa un grupo seleccionado de los siguientes grupos a), b), c) y d):
a) benzotiofen-5-ilo, benzotiofen-6-ilo, 6-metil-benzotiofen-5-ilo, 3-metil-benzotiofen-5-ilo, 4-metil-benzotiofen-5-ilo, 6-metoxi-benzotiofen-5-ilo, 5-metoxi-benzotiofen-6-ilo, 6-ciano-benzotiofen-5-ilo, 3-ciano-benzotiofen-5-ilo, 6-etoxi-benzotiofen-5-ilo, 4-fluor-7-metoxi-2-metil-benzotiofen-6-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, 6-fluor-benzofuran-5-ilo, 6-metoxi-benzofuran-5-ilo, 5-metoxibenzofuran-6-ilo, 2-fluor-5-metoxi-benzofuran-6-ilo, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ilo, 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-ilo, benzooxazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-metil-1H-indol-6-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 6-fluor-1-metil-1H-indol-5-ilo, 1,3-dimetil-1H-indol-5-ilo, 1-etil-1H-indol-6-ilo, o 5-metoxi-1-metil-1H-indazol-6-ilo;
b) naftalen-2-ilo, 3-cloro-naftalen-2-ilo, 1-cloro-naftalen-2-ilo, 8-fluor-naftalen-2-ilo, 1-fluor-naftalen-2-ilo, 3-metilnaftalen-2-ilo, 1-metil-naftalen-2-ilo, 1-amino-naftalen-2-ilo, 3-etinil-naftalen-2-ilo, 1-etinil-naftalen-2-ilo, 1-vinilnaftalen-2-ilo, 1,3-difluoro-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-ciano-naftalen-2-ilo, 1-ciano-naftalen-2-ilo, 3-metilamino-naftalen-2-ilo, 1 -fluor-3-metoxi-naftalen-2-ilo, 4-cloro-3-metoxi-naftalen-2-ilo, 4-fluor-3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-etoxi-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-1-metil-naftalen-2-ilo, 3-ciano-1-fluor-naftalen-2-ilo, 3-ciano-1-metil-naftalen-2-ilo, 3-isopropoxi-naftalen-2-ilo, o 3-difluorometoxi-naftalen-2-ilo;
c) quinolin-6-ilo, 6-fluor-isoquinolin-7-ilo, 7-fluor-isoquinolin-6-ilo, 5-fluor-quinolin-6-ilo, 7-metil-quinolin-6-ilo, 8-metil-quinolin-7-ilo, 4-cloro-7-metil-quinolin-6-ilo, 7-cloro-8-metil-quinolin-6-ilo, 5,8-difluoro-quinolin-6-ilo, o 7-cloro -8-fluor-quinolin-6-ilo, 5,7-difluoro-quinolin-6-ilo; y
d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-cianobenzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-cloro-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1,3-dihidro-isobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, indan-5-ilo, 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 8-fluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, croman-7-ilo, croman-6-ilo, 6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, 7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, 7-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, u 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo;
o dicho fragmento representa un grupo seleccionado de los siguientes grupos e), f) y g):
e) 7-metil-benzotiofen-5-ilo, 7-metil-benzotiofen-6-ilo, 4-fluor-benzotiofen-5-ilo, 7-fluor-benzotiofen-5-ilo, 7-clorobenzotiofen-5-ilo, 3-cloro-benzotiofen-5-ilo, 3-cloro-7-fluor-benzotiofen-5-ilo, 7-fluor-6-metoxi-benzotiofen-5-ilo, 7trifluorometil-benzotiofen-5-ilo;
f) 3-etoxi-1-fluor-naftalen-2-ilo, 3-etoxi-1-metil-naftalen-2-ilo; y
g) 7-fluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-etinil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-difluorometoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
en las que los grupos anteriores a) a d), y, respectivamente, los grupos anteriores e) a g) forman una submodalidad particular.
20) Otra modalidad se refiere a compuestos de acuerdo con cualquiera de las modalidades 8) a 16), en las que el fragmento
Figure imgf000044_0001
representa un grupo seleccionado de los siguientes grupos a), b), c) y d):
a) benzotiofen-5-ilo, 6-metil-benzotiofen-5-ilo, 4-metil-benzotiofen-5-ilo, 6-metoxi-benzotiofen-5-ilo, 5-metoxibenzotiofen-6-ilo, 3-ciano benzotiofen-5-ilo, 6-etoxi-benzotiofen-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzofuran-5-ilo, 6-fluorbenzofuran-5-ilo, 6-metoxi-benzofuran-5-ilo, 5-metoxi-benzofuran-6-ilo, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, o 1H-indol-6-ilo;
b) 1-metil-naftalen-2-ilo, 1-etinil-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-etoxinaftalen 2-ilo, 3-metoxi-1-metil-naftalen-2-ilo, o 3-ciano-1-metil-naftalen-2-ilo;
c) 7-cloro-8-fluor-quinolin-6-ilo, o 5,7-difluoro-quinolin-6-ilo; y
d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-cianobenzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metoxi-2.3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, o 7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo.
o dicho fragmento representa un grupo seleccionado de los siguientes grupos e) y f):
e) 7-metil-benzotiofen-6-ilo, 4-fluor-benzotiofen-5-ilo, 7-cloro-benzotiofen-5-ilo, o 7-fluor-6-metoxi-benzotiofen-5-ilo; y
f) 7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, o 7-difluorometoxi-2.3- dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
en las que los grupos anteriores a) a d), y, respectivamente, los grupos anteriores e) y f) forman una submodalidad particular.
21) La invención, por lo tanto, se refiere a compuestos de la fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) para usarse de acuerdo con la modalidad 1 ), o a tales compuestos aún más limitados por las características de cualquiera de las modalidades 2 ) a 20 ), bajo consideración de sus respectivas dependencias; a las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos; y al uso de tales compuestos de acuerdo con la modalidad 1 ), y de acuerdo con lo descrito adicionalmente en el presente documento a continuación. Para evitar cualquier duda, especialmente las siguientes modalidades relativas a los compuestos de fórmula (I) son por lo tanto posibles y están destinadas y divulgadas específicamente en forma individualizada en el presente documento:
1, 2+1, 12+1, 12+2+1, 15+1, 15+2+1, 16+1, 16+2+1, 19+1, 19+2+1, 19+15+1, 19+15+2+1, 19+16+1, 19+16+2+1, 20+1, 20+2+1, 20+15+1, 20+15+2+1, 20+16+1, 20+16+2+1
En la lista anterior los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad mientras que "+" indica la dependencia de otra modalidad. Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "20+16+2+1", por ejemplo, se refiere a la modalidad 20) dependiendo de la modalidad 16), dependiendo de la modalidad 2 ), dependiendo de la modalidad 1 ), es decir, la modalidad "20+16+2+1" corresponde a los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) para usarse de acuerdo con la modalidad 1 ), limitada en forma adicional por todas las características estructurales de las modalidades 2 ), 16), y 20 ).
22) La invención, por lo tanto, se refiere además a compuestos de la fórmula (II) de acuerdo con lo definido en la modalidad 8 ), o a tales compuestos limitados en forma adicional por las características de cualquiera de las modalidades 9) a 20), bajo la consideración de sus respectivas dependencias; a las sales aceptables para uso farmacéutico de los mismos; y al uso de tales compuestos como medicamentos, especialmente en la prevención/profilaxis o tratamiento de enfermedades que responden al bloqueo de los receptores EP2 y/o los receptores EP4 de acuerdo con lo descrito en el presente documento a continuación. Para evitar cualquier duda, especialmente las siguientes modalidades relativas a los compuestos de fórmula (II) son por lo tanto posibles y están destinadas y divulgadas específicamente en forma individualizada en el presente documento:
8 , 9+8, 11+8, 11+9+8, 12+8, 12+9+8, 13+8, 13+9+8, 14+8, 14+9+8, 15+8, 15+9+8, 16+8, 16+9+8, 17+8, 17+9+8, 17+11+8, 17+11+9+8, 17+12+8, 17+12+9+8, 17+13+8, 17+13+9+8, 17+14+8, 17+14+9+8, 18+8, 18+9+8, 18+11+8, 18+11+9+8, 18+12+8, 18+12+9+8, 18+13+8, 18+13+9+8, 18+14+8, 18+14+9+8, 19+8, 19+9+8, 19+15+8, 19+15+9+8, 19+16+8, 19+16+9+8, 20+8, 20+9+8, 20+15+8, 20+15+9+8, 20+16+8, 20+16+9+8.
En la lista anterior los números se refieren a las modalidades de acuerdo con su numeración proporcionada con anterioridad mientras que "+" indica la dependencia de otra modalidad. Las diferentes modalidades individualizadas están separadas por comas. En otras palabras, "20+16+9+8", por ejemplo se refiere a la modalidad 20) dependiendo de la modalidad 16), dependiendo de la modalidad 9), dependiendo de la modalidad 8 ), es decir, la modalidad "20+16+9+8" corresponde a los compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8 ) limitada en forma adicional por todas las características de las modalidades 9), 16), y 20).
23) Un tercer aspecto de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (III)
Figure imgf000045_0001
Fórmula (III)
en la que en compuestos de la fórmula (III) el fragmento
Figure imgf000045_0002
representa
• un grupo seleccionado de benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo; dicho grupo independientemente no está sustituido o está sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alquenilo (C2-3) (especialmente vinilo), alquinilo (C2-3) (especialmente etinilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor o cloro), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4) (especialmente metilo); o
• un grupo seleccionado de 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2,3-dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo; dicho grupo independientemente no está sustituido, o está sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3) (especialmente metilo), alcoxi (C1-3) (especialmente metoxi, etoxi, isopropoxi), halógeno (especialmente flúor, o cloro), -S-alquilo (C1-3) (especialmente metilsulfanilo), fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo), fluoroalcoxi (C1-3) (especialmente trifluorometoxi, difluorometoxi), ciano, u oxo;
y A r1 representa •
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000046_0001
en la que
■ Rp representa
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -CH=CH-, -NH-CO-*, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1.3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
[en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
> HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo); o
> HET, en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; en particular, isoxazolilo, oxadiazolilo y tetrazolilo, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está monosustituido con -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3) (especialmente hidroximetilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxialquilo (C2-4) (especialmente 2 -hidroxi-etilo); [en particular HET no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; especialmente HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo];
■ Rm1 representa
> alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1.4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquil(C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-alcoxi (C2-4) (especialmente 2 -hidroxi-etoxi); o
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo); ■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno;
• o A r1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000047_0001
(Ar-II)
en la que
■ Y representa CH o N;
■ R7 representa
> -X1-CO-R01, el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3) (especialmente -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2-CH2-), -O-alquilen (C1-3)-* (especialmente -O-CH2-*, -O-CH(CH3)-*, -O-C(CH3)2-*, -O-CH2-CH2-*), -NH-alquilen (C1-3)-* (especialmente -NH-CH2-*, -NH-CH(CH3)-*), -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CHeCH-, -NH-c O-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4) (especialmente etoxi, metoxi);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, (C1-3) fluoroalquilo, o -NH2;
[en el que, en particular, tal grupo -X1-CO-R01 representa -COOH, -CO-O-CH3, -CO-O-C2H5, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -O-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CH2-COOH, -NH-CH2-COOH, -NH-CH2-CO-O-CH3, -NH-CH(CH3)-COOH, -CO-NH-SO2-CH3, -CO-NH-SO2-C(CH3)2, -CO-NH-SO2-ciclopropilo, -CO-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-NH2, -CH2-COOH, -CH2-CO-O-CH3, -CH2-CO-O-C2H5, -CH2-CH2-COOH, -CH=CH-COOH, -NH-CO-COOH, 1-carboxi-ciclopropan-1-ilo];
> HET1, en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo (que abarca su forma tautomérica 5-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo), o 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo (que abarca su forma tautomérica 3-hidroxi-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo); o
> HET, en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros seleccionado de oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, o tetrazolilo; en particular, isoxazolilo, oxadiazolilo y tetrazolilo, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros no está sustituido, o está monosustituido con -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3) (especialmente hidroximetilo), o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) (especialmente metilo), o hidroxialquilo (C2-4) (especialmente 2 -hidroxi-etilo); [en particular HET no está sustituido o está monosustituido con hidroxi; especialmente HET es 1H-tetrazol-5-ilo, 3-hidroxi-isoxazol-5-ilo, o 2-hidroxi-[1,3,4]oxadiazol-4-ilo];
■ R6 representa
> alquilo (C1-6) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo);
> alcoxi (C1-4) (especialmente metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi);
> fluoroalquilo (C1-3) (especialmente trifluorometilo);
> fluoroalcoxi (C1.3) (especialmente difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi);
> halógeno (especialmente flúor o cloro);
> cicloalquilo (C3-6) (especialmente ciclopropilo);
> cicloalquil (C3-6)-oxi (especialmente ciclopropil-oxi, ciclobutil-oxi, ciclopentil-oxi);
> hidroxi-(C2-4) alcoxi (especialmente 2-hidroxi-etoxi); o
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C-m ) (especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, isobutilo), o cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo (especialmente ciclobutilo, oxetan-3-ilo).
24) Otra modalidad se refiere a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con lo definido en la modalidad 1) para usarse de acuerdo con la modalidad 1), que se selecciona de los siguientes compuestos:
[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etil]-(6-quinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina;
[2-(lH-Indol-6-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina;
[2-(lH-Indol-6-il)-etil]-[6-(lH-indol-6-il)-pirimidin-4-il]-amina;
amida del ácido 5-{6-[2-(1H-Indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etil]-(6-isoquinolin-6-il-pirimidin-4-il)-amina; y
[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etil]-[6-(1H-indol-5-il)-pirimidin-4-il]-amina.
25) Otra modalidad se refiere a compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8), que se selecciona de los siguientes compuestos:
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{6-[2-(3-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-fluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofurano-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3-difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-etoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-[6-(2-croman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propiónico;
Ácido 4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(6-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-fluor-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(6-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 2-difluorometoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 6-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofurano-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-8-metil-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzotiazol-5-il-etilamino)-piriiTiidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-2-irietil-piriiTiidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilaiTiino]-piriiTiidin-4-il}-fenoxi-acético;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-[6-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-8-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi-acético;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-etoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-4-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 5-[6-(2-Benzo[d]isotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-[6-(2-benzooxazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(4-cloro-7-metil-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi-acético;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-{5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-ilo)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-{5-[6-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-ilH1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-ilo)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-ilH1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; {6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-ilH2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etil]-amina;
Ácido 4-etoxi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico;
3-(4-etoxi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etoxi-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; 3-(4-Etil-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etil-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol];
3-etoxi-5-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida; y
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carbonil)metanosulfonamida.
26) Además de los compuestos enumerados en la modalidad 25), otros compuestos de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8 ), se seleccionan de entre los siguientes compuestos:
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-3-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-(2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido 4-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; y
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico.
27) Además de los compuestos enumerados en las modalidades 25) y 26), compuestos adicionales de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8 ), se seleccionan de entre los siguientes compuestos:
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluor-1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-cloro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}ácido tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-metil-quinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(1-ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-indan-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico ; Ácido 5-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(3-cloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 5-{6-[2-(1-amino-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-1-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-vinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metilsulfaml-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pinmidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido (4-{6-[2-(6-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(5,8-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(1-cloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzotiazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-fluor-7-metoxi-2-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluor-isoquinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(1,3-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(7-Fluoro-isoquinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido {4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-fenoxi}-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(1,3-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(quinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; y
3-{3-etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1, 2,4]oxadiazol-5-ol].
27) Además de los compuestos enumerados en las modalidades 25) y 26), compuestos adicionales de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8 ), se seleccionan de los siguientes compuestos:
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético; Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido 4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico; Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-fluor-fenil)-acético; Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético; Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido (2-isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-etoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético; Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 5-{6-[2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-1-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etil-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido (2-etil-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etil-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético; 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]; {6-[3-Etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etil]-amina;
4- {6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
(3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzamida;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido 2-(4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenilo)-propiónico; Ácido 4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico; Ácido (4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido 2-etil-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (3-difluorometoxi-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético; y 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-tiona [forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol].
28) Además de los compuestos enumerados en las modalidades 25), 26) y 27), compuestos adicionales de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8 ), se seleccionan de los siguientes compuestos:
Ácido (4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(5-metii-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético; Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenil)-acético;
Ácido 2-etil-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; y Ácido (4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético.
29) Además de los compuestos enumerados en las modalidades 25), 26), 27) y 28), compuestos adicionales de fórmula (II) de acuerdo con la modalidad 8 ), se seleccionan de los siguientes compuestos:
Ácido (4-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético;
Ácido 3-(4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido 3-etil-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-{4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-propil-fenil}-propiónico;
Ácido 2-(4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-propiónico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-trifluorometil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
3-(4-(6-((2-(7-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1, 2,4]oxadiazol-5-ol];
7-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1-metil-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona;
4- {6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,6-dimetil-fenol;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(5-3-etoxi {6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propiónico;
3-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4-hidroxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-oxo-acético;
Metil éster del ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-cloro-6-etil-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etil-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-metil-fenil)-acético;
Ácido (3-etil-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
5- (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-isoxazol-3-ol [forma tautomérica: 5-(2 etoxi-4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)isoxazol-3(2H)-ona];
5-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-isoxazol-3-ol [forma tautomérica: 5-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-2-metoxifenil)isoxazol-3(2H)-ona]; y
Ácido (5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-propil-tiofen-2-il)-acético.
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con las modalidades 1) a 29) y sus sales aceptables para uso farmacéutico pueden usarse como medicamentos, por ejemplo en la forma de composiciones farmacéuticas para administración enteral (tal como, por ejemplo, especialmente por vía oral en forma de un comprimido o una cápsula) o administración parenteral (incluyendo aplicación tópica o inhalación).
La producción de las composiciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para los expertos en la materia (consulte, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición (2005), Parte 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [publicado por Lippincott Williams & Wilkins]) poniendo los compuestos descritos de la fórmula (I) / fórmula (II) o sus sales aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículos sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes y terapéuticamente compatibles adecuados y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para la prevención/profilaxis o tratamiento de una enfermedad o trastorno mencionado en el presente documento que comprende administrar a un sujeto una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto de fórmula (I)/fórm ula (II) de acuerdo con las modalidades 1) a 29).
En una modalidad preferida de la invención, la cantidad administrada está comprendida entre 1 mg y 2000 mg por día, en particular entre 5 mg y 1000 mg por día, más en particular entre 25 mg y 500 mg por día, especialmente entre 50 mg y 200 mg por día.
Siempre que la palabra "entre" se use para describir un intervalo numérico, se debe comprender que los puntos extremos del intervalo indicado se incluyen explícitamente en el intervalo. Por ejemplo: si un intervalo de temperatura se describe como entre 40 °C y 80 °C, esto significa que los puntos extremos 40 °C y 80 °C están incluidos en el intervalo; o si una variable se define como un número entero entre 1 y 4, esto significa que la variable es el número entero 1, 2, 3, o 4.
A menos que se use con respecto a temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de un valor numérico "X" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10 % de X hasta X más 10 % de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5 % de X hasta X más 5 % de X. En el caso particular de temperaturas, el término "aproximadamente" colocado antes de una temperatura "Y" se refiere en la presente solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10°C a Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C.
Para evitar cualquier duda, si los compuestos se describen como útiles para la prevención/profilaxis o el tratamiento de ciertas enfermedades, tales compuestos son igualmente adecuados para usarse en la preparación de un medicamento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades. Del mismo modo, dichos compuestos son adecuados también en un procedimiento para la prevención/profilaxis o el tratamiento de dichas enfermedades, que comprende administrar a un sujeto (mamífero, especialmente humano) en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de dicho compuesto.
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con las modalidades 1) a 29) son útiles para la prevención/profilaxis o tratamiento de trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4.
Ciertos compuestos de fórmula (I)/fórmula (II) de acuerdo con las modalidades 1) a 29) exhiben su actividad biológica como moduladores de los receptores EP2 y/o EP4 de la prostaglandina 2 en un entorno biológico, (es decir, en presencia de una o más enzimas capaces de romper un enlace covalente unido a un grupo carbonilo tal como una amidasa, una esterasa o cualquier equivalente adecuado de la misma capaz de retirar un grupo profármaco de un grupo de ácido carboxílico.
Las enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4 son especialmente
• cáncer (en particular melanoma incluyendo melanoma metastásico; cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de vejiga incluyendo cáncer de vejiga urinaria, carcinoma de células uroteliales; carcinomas renales, incluyendo carcinoma de células renales, carcinoma de células renales metastásico, carcinoma de células claras renales metastásico; cánceres gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer colorrectal metastásico, poliposis adenomatosa familiar (FAP), cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de la vesícula biliar, colangiocarcinoma, carcinoma hepatocelular y cáncer de páncreas, tales como adenocarcinoma de páncreas o carcinoma ductal pancreático; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino; neuroblastoma; cáncer de próstata incluyendo cáncer de próstata resistente a la castración; tumores cerebrales incluyendo metástasis cerebrales, gliomas malignos, glioblastoma multiforme, meduloblastoma, meningiomas; cáncer de mama incluyendo carcinoma de mama triple negativo; tumores orales; tumores nasofaríngeos; cáncer de la caja torácica; cáncer de cabeza y cuello; leucemias incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia de células T adultas; carcinomas; adenocarcinomas; carcinoma de tiroides incluyendo carcinoma papilar de tiroides; coriocarcinoma; sarcoma de Ewing; osteosarcoma; rabdomiosarcoma; sarcoma de Kaposi; linfoma incluyendo linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, linfoma MALT; mielomas múltiples; y tumores inducidos viralmente; especialmente melanoma, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales, cáncer endometrial, cáncer de ovario, cáncer cervical, y neuroblastoma);
así como otras enfermedades o trastornos relacionados con los receptores EP2 y/o EP4, tales como:
dolor (en particular dolor inflamatorio y menstruación dolorosa);
endometriosis;
enfermedad renal poliquística autosómica dominante;
síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos;
neumonía; y
enfermedades neurodegenerativas incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, accidente cerebrovascular; demencia asociada con enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y VIH;
• y antagonistas de EP2 y/o EP4 se pueden usar además para controlar la fertilidad femenina.
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 29) son en particular útiles como agentes terapéuticos para la prevención/profilaxis o tratamiento de un cáncer. Pueden ser usados como agentes terapéuticos individuales o en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida. Este tratamiento combinado puede efectuarse simultáneamente, por separado, o durante un período de tiempo.
La invención, por lo tanto, se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden un material vehículo aceptable para uso farmacéutico, y:
• un compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 29);
• y uno o más agentes de quimioterapia citotóxicos.
La invención, por lo tanto, se refiere además a un kit que comprende
• una composición farmacéutica, dicha composición comprende un material vehículo aceptable para uso farmacéutico, y:
> un compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con cualquiera de las modalidades 1) a 29);
• e instrucciones sobre cómo usar dicha composición farmacéutica para la prevención/profilaxis o el tratamiento de un cáncer, en combinación con quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
Los términos "radioterapia" o "terapia de radiación" u "oncología de radiación", se refieren al uso médico de la radiación ionizante en la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o el tratamiento de cáncer; incluyendo radioterapia externa e interna.
La expresión "terapia dirigida" se refiere a la prevención/profilaxis (terapia adyuvante) y/o el tratamiento de cáncer con uno o más agentes antineoplásicos tales como moléculas pequeñas o anticuerpos que actúan sobre tipos específicos de células cancerosas o células estromales. Algunas terapias dirigidas bloquean la acción de ciertas enzimas, proteínas, u otras moléculas implicadas en el crecimiento y propagación de las células cancerosas. Otros tipos de terapias dirigidas ayudan al sistema inmunitario a retirar células cancerosas (inmunoterapias); o inhibir la angiogénesis, el crecimiento y la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor; o administrar sustancias tóxicas directamente a las células cancerosas y destruirlas. Un ejemplo de una terapia dirigida que es adecuada en particular para ser combinado con los compuestos de la presente invención es la inmunoterapia, en especial inmunoterapia dirigida al receptor 1 de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1 (Zelenay y col., 2015, Cell 162, 1-14; Yongkui Li y col., Oncoimmunology 2016, 5(2):e1074374).
Cuando se usa en combinación con los compuestos de fórmula (I)/fórmula (II), la expresión "terapia dirigida" se refiere especialmente a agentes tales como:
a) Inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o anticuerpos de bloqueo (por ejemplo Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Panitumumab, Zalutumumab, Nimotuzumab, Matuzumab y Cetuximab);
b) Inhibidores de la vía RAS/RAF/MEK (por ejemplo Vemurafenib, Sorafenib, Dabrafenib,GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, Trametinib (GSK1120212), Cobimetinib (GDC-0973/XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162), Selumetinib (AZD6244));
c) Inhibidores de la aromatasa (por ejemplo Exemestano, Letrozol, Anastrozol, Vorozol, Formestano, Fadrozol); d) Inhibidores de la angiogénesis, especialmente inhibidores de la señalización VEGF tales como Bevacuzimab (Avastin), Ramucirumab, Sorafenib o Axitinib;
e) Inhibidores de los puntos de regulación inmune (por ejemplo: anticuerpos anti-PD1 tales como Pembrolizumab (Lambrolizumab, MK-3475), Nivolumab, Pidilizumab (CT-011), AMP-514/MED10680, PDR001, SHR-1210; REGN2810, BGBA317; proteínas de fusión dirigidas a PD-1 tales como AMP-224; agentes anti-PD1 de moléculas pequeñas tales como, por ejemplo, compuestos divulgados en los documentos WO2015/033299, WO2015/044900 y WO2015/034820; anticuerpos anti-PD1L, tales como BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (MEDI4736); anticuerpos anti-PDL2, tales como AMP224; anticuerpos anti-CTLA-4, tales como ipilimumab, tremilmumab; anticuerpos del gen 3 anti-activación-Linfocitos (LAG-3), tales como BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact iMp 321; anticuerpos de mucina-3 de inmunoglobulina anti células T (TIM-3), tales como MBG453; anticuerpos anti-CD137/4-1BB, tales como BMS-663513/urelumab, PF-05082566; anticuerpos de inmunoreceptor anti células T con dominios Ig e ITIM (TIGIT), tales como RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A);
f) Enfoques de vacunación (por ejemplo vacunación de células dendríticas, vacunación de péptido o proteína (por ejemplo con el péptido gp100 o péptido MAGE-A3);
g) Re-introducción de células de cáncer derivadas de paciente o alogénicas (no propias) modificadas genéticamente para secretar factores inmunomoduladores tal como vacuna de células tumorales transfectadas con gen (GVAX) de factor estimulante de colonias de granulocitos monocitos (GMCSF) o vacuna de células tumorales transfectadas con gen ligando (FVAX) relacionada con Fms tirosina quinasa 3 (FLt-3), o vacuna basada en tumor GM-CSF mejorada similar al receptor Toll (TEGVAX);
h) inmunoterapias adoptivas basadas en células T, incluyendo células T manipuladas por antígeno del receptor quimérico (CAR) (por ejemplo, CTL019);
i) terapia basada en citoquina o inmunocitoquina (por ejemplo, interferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interleucina 2, interleucina 15);
j) agonistas similares al receptor Toll (TLR) (por ejemplo, resiquimod, imiquimod, glucopiranosil lípido A, oligodesoxinucleótidos CpG);
k) análogos de talidomida (por ejemplo, Lenalidomida, Pomalidomida);
l) Inhibidores (IDO) Indoleamin-2,3-Dioxogenasa y/o (TDO) Triptófano-2,3-Dioxigenasa (por ejemplo RG6078 / NLG919 / GDC-0919; Indoximod / 1MT (1-metiltriptófano), INCB024360 / Epacadostat, PF-06840003 (EOS200271), F001287);
m) Activadores de los receptores co-estimuladores de células T (por ejemplo anti-OX40/CD134 (superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral, miembro 4, tal como RG7888 (MOXR0916), 9B12; MEDI6469, GSK3174998, MEDI0562), anti OX40-Ligando/CD252; gen relacionado con la familia TNFR (GITR) inducido por anti-glucocorticoide (tal como TRX518, MEDI1873, MK-4166, BMS-986156) anticuerpos anti-CD40 (miembro 5 de la superfamilia de receptores de TNF) (tales como Dacetuzumab (SGN-40), HCD122, CP-870893, RG7876, ADC-1013, APX005M, SEA-CD40); anticuerpos anti-CD40-Ligando (tales como BG9588); anticuerpos anti-CD27, tales como Varlilumab);
n) Moléculas de unión a antígeno específico de tumor, así como un marcador de superficie de células T tal como anticuerpos biespecíficos (por ejemplo RG7802 orientado a CEA y CD3) o fragmentos de anticuerpos, proteínas miméticas de anticuerpos, tales como proteínas de repetición de anquirina diseñadas (DARPINS), acoplador de células T biespecíficas (BITE, por ejemplo AMG103, AMG330);
o) Anticuerpos o inhibidores de peso molecular pequeño dirigidos a receptor de factor estimulante de colonias-1 (CSF-1R) (por ejemplo, Emactuzumab (RG7155), Cabiralizumab (FPA-008), PLX3397);
p) Agentes dirigidos a puntos de control de células inmunes en células asesinas naturales, tales como anticuerpos contra receptores similares a inmunoglobulina de células asesinas (KIR), por ejemplo, Lirilumab (IPH2102/BMS-986015);
q) Agentes dirigidos a los receptores de adenosina o las ectonucleasas CD39 y CD73 que convierten ATP en Adenosina, tales como MEDI9447 (anticuerpo anti-CD73), PBF-509; CPI-444 (antagonista del receptor de Adenosina A2a).
Cuando se usan en combinación con los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), se prefieren inhibidores de punto de control inmunes tales como los enumerados en d), y especialmente los dirigidos al receptor 1 de muerte celular programada (receptor PD-1) o su ligando PD-L1.
El término "quimioterapia" se refiere al tratamiento del cáncer con uno o más agentes antineoplásicos citotóxicos ("agentes de quimioterapia citotóxicos"). La quimioterapia se usa a menudo en conjunción con otros tratamientos de cáncer, tales como terapia de radiación o cirugía. El término se refiere especialmente a los agentes quimioterapéuticos citotóxicos convencionales que actúan matando las células que se dividen rápidamente, una de las propiedades principales de la mayoría de las células cancerosas. La quimioterapia puede usar un fármaco a la vez (un solo agente de quimioterapia) o varios fármacos a la vez (quimioterapia de combinación o poliquimioterapia). La quimioterapia que usa medicamentos que se convierten en la actividad citotóxica sólo tras la exposición a la luz se denomina fotoquimioterapia o terapia fotodinámica.
La expresión "agente de quimioterapia citotóxico" o "agente de quimioterapia" de acuerdo con lo usado en el presente documento se refiere a un agente antineoplásico activo que induce la apoptosis o muerte celular necrótica. Cuando se usa en combinación con los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), el término se refiere especialmente a los agentes de quimioterapia citotóxica convencionales, tales como:
a) agentes alquilantes (por ejemplo mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozocina, carmustina, lomustina, melfalán, dacarbazina, temozolamida, foremustina, tiotepa o altretamina; especialmente ciclofosfamida, carmustina, melfalán, dacarbazina, o temozolamida);
b) fármacos de platino (especialmente cisplatino, carboplatino u oxaliplatino);
c) fármacos antimetabolitos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, 6-mercaptopurina, metotrexato, gemcitabina, citarabina, fludarabina o pemetrexed; especialmente 5-fluorouracilo, ácido fólico/leucovorina, capecitabina, metotrexato, gemcitabina o pemetrexed);
d) antibióticos antitumorales (por ejemplo, daunorubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarrubicina, actinomicina-D, bleomicina, mitomicina-C o mitoxantrona; especialmente doxorrubicina);
e) inhibidores de la mitosis (por ejemplo paclitaxel, docetaxel, ixabepilona, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina o estramustina; especialmente paclitaxel, docetaxel, ixabepilona o vincristina); o
f) inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, etopósido, tenipósido, topotecán, irinotecán, diflomotecán o elomotecán; especialmente etopósido o irinotecán).
Cuando se usan en combinación con los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II), los agentes de quimioterapia citotóxicos preferidos son los agentes alquilantes mencionados con anterioridad (en particular, fotemustina, ciclofosfamida, ifosfamida, carmustina, dacarbazina y profármacos de los mismos tal como especialmente temozolamida o sales aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos, en particular temozolomida); inhibidores de la mitosis (en particular paclitaxel, docetaxel, ixabepilona; o sales aceptables para uso farmacéutico de estos compuestos, en particular paclitaxel); fármacos de platino (en particular cisplatino, oxaliplatino y carboplatino); así como también etopósido y gemcitabina.
La quimioterapia puede administrarse con una intención curativa o puede aspirar a prolongar la vida o paliar los síntomas.
• La quimioterapia de modalidad combinada es el uso de fármacos con otros tratamientos contra el cáncer, tal como terapia de radiación o cirugía.
• La quimioterapia de inducción es el tratamiento de primera línea del cáncer con un fármaco quimioterapéutico. Este tipo de quimioterapia se usa para intención curativa.
• La quimioterapia de consolidación se dio después de la remisión con el fin de prolongar el tiempo total libre de la enfermedad y mejorar la supervivencia global. El fármaco que se administra es el mismo que el medicamento que logra la remisión.
• La quimioterapia de intensificación es idéntica a la quimioterapia de consolidación pero se usa un fármaco diferente a la quimioterapia de inducción.
• La quimioterapia de combinación implica el tratamiento de un paciente con un número de diferentes fármacos simultáneamente.
Los fármacos difieren en su mecanismo y efectos secundarios. La mayor ventaja es minimizar las posibilidades de desarrollo de resistencia a cualquier agente. Además, los fármacos a menudo se pueden usar en dosis más bajas, reduciendo la toxicidad.
• La quimioterapia neoadyuvante se administra antes de un tratamiento local tal como cirugía, y está diseñada para reducir el tamaño del tumor principal. También se dio a los cánceres con un alto riesgo de micrometástasis. • La quimioterapia adyuvante se administra después de un tratamiento local (radioterapia o cirugía). Se puede usar cuando hay poca evidencia de cáncer presente, pero existe el riesgo de recurrencia. También es útil en la eliminación de las células cancerosas que se han extendido a otras partes del cuerpo. Estas micrometástasis pueden ser tratadas con quimioterapia adyuvante y puede reducir las tasas de recaída causadas por estas células diseminadas.
• La quimioterapia de mantenimiento es un tratamiento de baja dosis repetida para prolongar la remisión.
• La quimioterapia de rescate o quimioterapia paliativa se dio sin intención curativa, sino simplemente para disminuir la carga del tumor y aumentar la esperanza de vida. Para estos regímenes, en general se espera un mejor perfil de toxicidad.
"Simultáneamente", cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en aproximadamente el mismo tiempo; en el que se comprende que una administración simultánea dará lugar a la exposición del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos a la vez. Cuando se administra de forma simultánea, dichos dos o más ingredientes activos se pueden administrar en una combinación de dosis fija, o en una combinación de dosis no fija equivalente (por ejemplo, usando dos o más composiciones farmacéuticas diferentes a ser administradas por la misma vía de administración aproximadamente al mismo tiempo), o por una combinación de dosis no fija usando dos o más vías de administración diferentes; en el que dicha administración conduce a la exposición esencialmente simultánea del sujeto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. Por ejemplo, cuando se usa en combinación con quimioterapia y/o terapia dirigida adecuada, los antagonistas EP2/EP4 de la presente posiblemente se usan "simultáneamente".
"Combinación de dosis fija", cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de una composición farmacéutica única que comprende los dos o más ingredientes activos.
"Por separado", cuando se refiere a un tipo de administración, significa en la presente solicitud que el tipo de administración en cuestión consiste en la administración de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes puntos en el tiempo; en los que se comprende que una administración separada dio lugar a una fase de tratamiento (por ejemplo, al menos 1 hora, en particular al menos 6 horas, especialmente al menos 12 horas) en donde el sujeto está expuesto a los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos al mismo tiempo; pero una administración separada también puede conducir a una fase de tratamiento donde por un cierto período de tiempo (por ejemplo, al menos 12 horas, especialmente al menos un día) el sujeto se expone a sólo uno de los dos o más ingredientes activos y/o tratamientos. La administración separada se refiere especialmente a situaciones en las que al menos uno de los ingredientes activos y/o tratamientos se dio con una periodicidad sustancialmente diferente a administración diaria (tal como una vez o dos veces al día) (por ejemplo, en las que uno de los ingredientes activos y/o tratamiento se dio por ejemplo una vez o dos veces al día, y otro, se dio por ejemplo, cada dos días o una vez a la semana o incluso en distancias más largas). Por ejemplo, cuando se usa en combinación con radioterapia, los antagonistas EP2/EP4 de la presente posiblemente se usan "por separado".
Por administración "durante un período de tiempo" se comprende en la presente solicitud, la administración posterior de dos o más ingredientes activos y/o tratamientos en diferentes momentos. El término en particular se refiere a un procedimiento de administración de acuerdo con el que se completa toda la administración de uno de los ingredientes y/o tratamientos activos antes del comienzo de la administración del otro / otros. De esta manera, es posible administrar uno de los ingredientes y/o tratamientos activos durante varios meses antes de administrar el otro ingrediente activo y/o tratamiento.
La administración "durante un período de tiempo" también abarca situaciones en las que el compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) se usa en un tratamiento que se inicia después de la terminación de un quimioterapéutico inicial (por ejemplo, una quimioterapia de inducción) y/o el tratamiento radioterapéutico y/o tratamiento de terapia dirigida, en el que opcionalmente dicho tratamiento sería en combinación con un tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional / en curso y/o tratamiento de terapia dirigida (por ejemplo, en combinación con una quimioterapia de consolidación, una quimioterapia de intensificación, una quimioterapia adyuvante, o una quimioterapia de mantenimiento; o equivalentes radioterapéuticos de los mismos); en la que tal tratamiento quimioterapéutico y/o radioterapéutico adicional / en curso y/o tratamiento de terapia dirigida se dan simultáneamente, por separado, o en un período de tiempo en el sentido de "no se dan con la misma periodicidad".
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con lo definido en las modalidades 1) a 29) también son útiles en un procedimiento para modular una respuesta inmune en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) [en las que en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz resulta en el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o de los receptores EP4, o de los receptores EP2 y EP4]; en la que dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmune en el tumor de dicho sujeto; en la que especialmente dicha cantidad eficaz:
• contrarresta la polarización de los macrófagos asociados al tumor hacia los macrófagos M2 promotores de tumores;
y/o
• regula por disminución la función de activación, expansión y/o efectora de las células inmunosupresoras que se han acumulado en un tumor (especialmente de las células T reguladoras (Tregs) y/o células supresoras derivadas mieloides (MDSC)); y/o
• regula por aumento expresión de IFN-y y/o TNF-a y/o IL-12 y/o IL-2 en células inmunes, tal como células naturales asesinas, células T, células dendríticas y macrófagos (que conducen a la inducción de apoptosis de células tumorales y/o tumorigénesis restringida); y/o
• contrarresta directa o indirectamente la activación suprimida, respuesta de IL-2 y expansión de células T citotóxicas (disminuyendo de este modo la inmunosupresión local).
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con lo definido en las modalidades 1) a 29) también son útiles en un procedimiento de disminuir el crecimiento del tumor y/o reducir el tamaño del tumor en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) [en las que en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz resulta en el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o los receptores EP4, o de los receptores EP2 y EP4]; en las que dicha cantidad eficaz regula por disminución la angiogénesis tumoral (especialmente por la disminución de la motilidad y/o la supervivencia de las células endoteliales, y/o por la disminución de la expresión de VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular)); y/o en las que dicha cantidad eficaz disminuye la supervivencia de células tumorales y/o induce la apoptosis de células tumorales (especialmente a través de la inhibición de la señalización de PI3K/AKT y MAPK).
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de acuerdo con lo definido en las modalidades 1) a 29) también son útiles en un procedimiento para modular una respuesta inmune en un sujeto que tiene un tumor, que comprende la administración de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) / fórmula (II) [en las que en particular dicha administración de dicha cantidad eficaz resulta en el bloqueo farmacológicamente activo de los receptores EP2, o los receptores EP4, o de los receptores EP2 y EP4]; en las que dicha cantidad eficaz reactiva el sistema inmune en el tumor de dicho sujeto; en las que dicha cantidad eficaz activa la citotoxicidad y la producción de citoquinas de las células asesinas naturales y/o células T citotóxicas.
Además, cualquier preferencia y (sub)modalidad indicada para los compuestos de fórmula (II) (ya sea para los propios compuestos, sales, composiciones que contienen los compuestos o sales de los mismos, o usos de los compuestos o sales de los mismos, etc.) aplica mutatis mutandis a los compuestos de fórmula (I).
Preparación de compuestos de fórmula (I) / fórmula (II):
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) se pueden preparar por procedimientos de la bibliografía bien conocidos, por los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en la parte experimental a continuación o por procedimientos análogos. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes usados en particular, pero tales condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la materia mediante procedimientos de optimización de rutina. En algunos casos, el orden para llevar a cabo los siguientes esquemas de reacción, y/o etapas de reacción, se puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. En la secuencia general de reacciones que se describen a continuación, los grupos genéricos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 son como se definen para la fórmula (I) / fórmula (II). Otras abreviaturas usadas en el presente documento se definen explícitamente, o son como se definen en la sección experimental. En algunos casos, los grupos genéricos R1, R3, R4a, R4b, R5a, R5b y A r1 pueden ser incompatibles con el montaje ilustrado en los esquemas a continuación y por lo tanto requieren el uso de grupos protectores (PG). El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica (consulte por ejemplo "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Para los fines de esta discusión, se asumirá que tales grupos protectores están en su lugar según sea necesario. En algunos casos el producto final puede modificarse adicionalmente, por ejemplo, mediante la manipulación de sustituyentes para dar un nuevo producto final. Estas manipulaciones pueden incluir, pero no se limitan a, reducción, oxidación, alquilación, acilación, hidrólisis y reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición que son comúnmente conocidas por los expertos en la materia. Los compuestos obtenidos se pueden convertir también en sales, sale especiales farmacéuticamente aceptables, de una manera conocida per se.
Los compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones que se describen a continuación.
Una vía sintética general que permite la preparación de compuestos de fórmula (I) / fórmula (II) se presenta en el esquema 1. Por lo tanto, los precursores a 3 se pueden obtener por sustitución nucleófila aromática entre aminas principales A1 y pirimidinas A2 (en las que X es un átomo de cloro, bromo o yodo), en presencia de una base tal como TEA, DIPEA o K2CO3, en un disolvente tal como isopropanol, butanol, DMF o THF, a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser producidos a través de reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki de los derivados de haluro de pirimidina A3 con ácidos borónicos o ésteres de boronato A4. Las reacciones acoplamiento cruzado de Suzuki típicas pueden llevarse a cabo en presencia de una base tal como K2CO3, Cs2CO3, Na2CO3, K3PO4, o CsF y un catalizador tal como Pd(PPh3)4, Pd(dppf)Ch o Pd(OAc)2, en un disolvente como etanol, THF, agua, o mezclas de los mismos, típicamente a temperaturas elevadas. Los ácidos borónicos o ésteres de boronato A4 se pueden obtener de fuentes comerciales, o sintetizarse por procedimientos descritos en la literatura, o por procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Un derivado de ácido borónico se puede formar por la reacción de borilación Miyaura, por acoplamiento cruzado de bis(pinacolato)diboro con haluros de arilo o triflatos, en presencia de una base tal como acetato de potasio y un catalizador tal como Pd(dppf)Ch. Alternativamente, un derivado de ácido bórico puede estar formado por una secuencia de litiación/borilación, típicamente a bajas temperaturas, usando butil litio o diisopropilamida de litio como la base, y tri-isopropilborato o ésterde pinacol de ácido isopropoxiborónico, en un disolvente tal como éter dietílico o THF. En una variante, pueden prepararse compuestos de fórmula (I) vía sustituciones aromáticas nucleófilas entre aminas principales A1 y haluros de pirimidina sustituidos A5, en los que X es cloro, bromo o yodo (esquema 1).
Figure imgf000060_0001
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar por reacción de un compuesto de fórmula A1 con un compuesto de fórmula A5, en la que X representa OH, en presencia de un agente de acoplamiento tal como hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)-fosfonio (BOP), hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tripirrolidino-fosfonio (PyBOP) o hexaclorociclotrifosfazeno, en presencia de una base tal como DBU, DIPEA o TEA en un disolvente tal como THF, MeCN o DMF, a bajas temperaturas, o a TA o a temperaturas elevadas.
Las preparaciones de las aminas principales requeridas A1 se describen en el esquema 2. Compuestos aromáticos o heteroaromáticos aminoetilados B3 pueden ser producidos a través de reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura de los correspondientes electrófilos aromáticos o heteroaromáticos B1 (bromuros, yoduros o triflatos) con p-aminoetiltrifluoroboratos de potasio protegidos con Boc B2. Tales reacciones de acoplamiento cruzado se pueden realizar usando condiciones descritas [Pd(dppf)Ch o combinación de Pd(OAc)2 y RuPhos como el sistema catalítico, Cs2CO3 como base, en una mezcla de tolueno/H2O, a temperaturas elevadas]. Las aminas primarias A1 correspondientes se pueden obtener después de desprotección Boc de derivados B3, en condiciones ácidas, y se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) con las secuencias sintéticas descritas en el esquema 1. En una variante que se presentan en el esquema 2, las aminas primarias A1 se pueden preparar iniciando de precursores de carbonilo B4 y compuestos nitro B5 a través de la reacción de Henry (butilamina/ácido acético/tamiz molecular/90 °C) y reducción posterior de nitroalquenos producidos B6 (hidruro de litio aluminio/THF/80 °C).
Figure imgf000061_0001
Esquema 2. Preparaciones de compuestos aromáticos y heteroaromáticos de p-aminoetilo sustituidos A1; en el esquema 2, Y representa Br, I u OTf.
La preparación específica de compuestos aromáticos/heteroaromáticos de p-aminoetilo C9 que poseen dos sustituyentes orto (R1a y R1b) se describe en el esquema 3. Los derivados C9 se pueden sintetizar con un enfoque basado en metalación dirigida mediante el uso del resto de metoximetilo (MOM) como un grupo de orto dirección. Se puede acceder a los derivados protegidos por MOM (C2/C5) de los compuestos hidroxi-aromáticos/heteroaromáticos C1 y C4 correspondientes (NaH/MeOCH2Cl/DMF) y se pueden convertir regioselectivamente en los derivados C3 correspondientes a través de orto-litiación (n-BuLi/THF/-78 °C) y posterior inactivación con el reactivo electrófilo apropiado. El grupo metoximetilo en C3 puede ser eliminado en condiciones ácidas suaves para dar los derivados C6 que pueden convertirse en los triflatos C7 correspondientes para el acoplamiento posterior con paminoetiltrifluoroboratos de potasio protegidos con Boc b 2. La desprotección Boc de los productos resultados C8 puede administrar las aminas principales correspondientes C9 que pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) de acuerdo con secuencias descritas en el esquema 1.
Se pueden preparar benzotiofenos sustituidos correspondientes a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la vía sintética descrita en el esquema 4. Orto-fluorobenzaldehídos u orto-clorobenzaldehídos D1 pueden experimentar sustitución nucleófila aromática mediante tratamiento con metil tioglicolato D2 en presencia de una base (K2CO3 /DMF), y los derivados de benzotiofeno D3 pueden ser resultado de un cierre del anillo subsiguiente a temperaturas elevadas. La hidrólisis alcalina de la funcionalidad de éster en D3 seguido por descarboxilación mediada por cobre de los ácidos benzotiofen-2-carboxílicos resultante (CuO/DMF/140 °C) puede proporcionar derivados D4. Una posterior aminoetilación de Suzuki-Miyaura de bromobenzotiofenos D4 usando p-aminoetiltrifluoroboratos de potasio protegidos con Boc B2 puede proporcionar derivados D5 que pueden ser convertidos en aminas principales D6 después de desprotección Boc en condiciones ácidas. Finalmente, se pueden obtener productos blanco D7 correspondientes a compuestos de fórmula (I) con las secuencias descritas en el esquema 1.
Figure imgf000062_0001
Esquema 3. Preparación de compuestos aromáticos/heteroaromáticos de p-aminoetilo sustituidos C9 que poseen sustituyentes orto R1a y R1b; en el esquema 3, los sustituyentes R1a y R1b son como se definen para el sustituyente R1.
Figure imgf000062_0002
Esquema 4. Preparación de benzotiofenos sustituidos D7 correspondientes a compuestos de fórmula (I); en el esquema 4, Z representa F o Cl.
Se pueden preparar benzofuranos sustituidos correspondientes a compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la vía sintética mostrada en el esquema 5. Orto-hidroxibenzaldehídos E1 se pueden convertir en los ácidos fenoxiacético correspondientes E3 a través de O-alquilación con bromoacetato de etilo E2 seguido por saponificación de la funcionalidad de éster. El calentamiento posterior de los ácidos carboxílicos resultantes E3 con acetato de sodio en anhídrido acético puede dar los benzofuranos sustituidos E4. La aminoetilación de Suzuki-Miyaura de bromobenzofuranos E4 usando p-aminoetiltrifluoroboratos de potasio protegidos con Boc B2 puede proporcionar derivados E5 que se pueden convertir en aminas principales E6 después de desprotección Boc en condiciones ácidas. Los productos blanco E7 correspondientes a compuestos de fórmula (I) finalmente pueden obtenerse de E6 con las preparaciones descritas en el esquema 1.
Figure imgf000063_0001
Esquema 5. Preparación de benzofuranos sustituidos E7 que corresponden a compuestos de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar la invención. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
Parte experimental
I. Química
Todas las temperaturas se indican en °C. Se han usado materiales de partida comercialmente disponibles tal como se recibieron sin purificación adicional. A menos que se especifique lo contrario, todas las reacciones se llevaron a cabo en material de vidrio secado en estufa bajo una atmósfera de nitrógeno. Los compuestos se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice o por HPLC preparativa. Los compuestos descritos en la invención se caracterizan por los datos de CL-EM (el tiempo de retención tR se dio en min; el peso molecular obtenido a partir del espectro de masas se dio en g/mol) usando las condiciones enumeradas a continuación. En los casos en que los compuestos de la presente invención aparecen como una mezcla de isómeros conformacionales, particularmente visible en sus espectros de CL-EM, se dio el tiempo de retención del confórmero más abundante. En algunos casos, los compuestos se aíslan después de la purificación en forma de la sal de amonio correspondiente (*1 ), o la sal de ácido fórmico respectiva (*2 ); dichos compuestos están marcados en consecuencia.
Equipo CL-EM analítico:
Bomba de HPLC: bomba de gradiente binario, Agilent G4220A o equivalente
Automuestreador: Gilson LH215 (con inyector Gilson 845z) o equivalente
Compartimento de columna: Dionex TCC-3000RS o equivalente
Desgasificador: Dionex SRD-3200 o equivalente
Bomba de generación: Dionex HPG-3200SD o equivalente
Detector DAD: Agilent G4212A o equivalente
Detector EM: analizador de masas de cuadrupolo individual, Thermo Finnigan MSQPlus o equivalente Detector ELS: Sedere SEDEX 90 o equivalente
CL-EM con condiciones ácidas
Procedimiento A: Columna: Zorbax SB-aq (3,5 pm, 4,6 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua TFA 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: B 95 % ^ B 5 % durante 1,5 min (flujo: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis EM.
Procedimiento B: Columna: Zorbax RRHD SB-ac (1,8 pm, 2,1 x 50 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua + TFA 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: B 95 % ^ B 5 % durante 2,0 min (flujo: 0,8 ml/min). Detección: UV/Vis EM.
Procedimiento C: Columna: Waters XBridge C18 (2,5 |jm, 4,6 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua TFA 0,04 % [eluyente B]. Gradiente: B 95 % ^ B 5 % durante 1,5 min (flujo: 4,5 ml/min). Detección: UV/Vis EM.
Procedimiento D: Gestor de Disolvente Binario Waters Acquity, EM: Detector Waters SQ, DAD: Detector Acquity UPLC PDA, ELSD: Acquity UPLC ELSD. Columna ACQUITY UPLC CSH C18 1,7um 2,1x50 mm de Waters, con termostato en el Gestor de Columna Acquity UPLC a 60 °C. Eluyentes: A: H2O ácido fórmico 0,05 %; B: MeCN ácido fórmico 0,045 %. Procedimiento: Gradiente: B 2% sobre B 98% durante 2,0 min. Flujo: 1,0 ml/min. Detección: UV 214 nm y ELSD, y EM, tR se dio en min.
CL-EM con condiciones básicas
Procedimiento E: Columna: Waters BEH C18 (3,0 x 50mm, 2,5 jm ). Eluyentes: A: Agua/NH3 [c(NH3) = 13 mmol/l], B: MeCN, Procedimiento: B 5 % a B 95 % en 2 min, 1,6 ml de flujo/min, detección UV: 214 nm.
Equipo de HPLC preparativa:
Bomba HPLC Gilson 333/334 equipada con desgasificador Dionex SRD-3200, Gilson LH215,
Bomba de generación Dionex ISO-3100A, detector DAD Dionex DAD-3000, detector EM analizador de masas de cuadrupolo individual, Thermo Finnigan MSQ Plus, divisor de flujo MRA100-000, detector Polymer Laboratories PL-ELS ELS1000.
HPLC preparativa con condiciones básicas
Columna: Waters XBridge (10 jm , 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua NH4OH 0,5 % (25 % ac.) [eluyente B]; Gradiente consulte la Tabla 1 (flujo: 75 ml/min), el porcentaje de partida de Eluyente A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto a purificar. Detección: UV/Vis e M
Tabla 1
Figure imgf000064_0001
HPLC preparativo con condiciones ácidas
Columna: Waters Atlantis T3 (10 jm , 75 x 30 mm). Condiciones: MeCN [eluyente A]; agua HCO2H 0,5 % [eluyente B]; Gradiente consulte la Tabla 2 (flujo: 75 ml/min), el porcentaje de partida de Eluyente A (x) se determina dependiendo de la polaridad del compuesto a purificar. Detección: UV/Vis EM
Tabla 2
Figure imgf000064_0002
Abreviaturas (de acuerdo con lo usado con anterioridad o en lo sucesivo):
AcOH ácido acético
anh. anhidro
ac. acuoso
atm atmósfera
Boc ferc-butoxicarbonilo
BOP hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)-tris(dimetilamino)-fosfonio
BuLi n-butil-litio
d días
DBU 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano
DIBAL/DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA diisopropil-etilamina, base de Hünig
DMAP 4-dimetilaminopiridina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
dppf 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
EDC 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
Et etilo
Et2O éter dietílico
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Ej. ejemplo
FC cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice
h hora(s)
HATU hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hept heptano(s)
HCl ácido clorhídrico o cloruro de hidrógeno
HOBT 1-hidroxibenzotriazol
HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento
H2SO4 ácido sulfúrico
HV condiciones de alto vacío
'Bu isobutilo
'Pr isopropilo
LAH Hidruro de litio y aluminio
CL-EM cromatografía líquida - espectrometría de masas
Lit. Bibliografía
M mol/l
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
ml mililitro
min minuto(s)
MOM metoximetilo
MW microondas
NaHCO3 hidrogenocarbonato de sodio
NaOH hidróxido de sodio
NMP N-metil-2-pirrolidona
"Pr n-propilo
OAc acetato
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
PdCh(PPh3)2 dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(dppf)ChDCM complejo (II) [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Ph fenilo
PPh3 trifenilfosfina
prep. preparativa
PTFE politetrafluoroetileno
PyBOp hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -il-oxi)-tripirrolidino-fosfonio
rac racémico
RM mezcla de reacción
TA temperatura ambiente
RuPhos 2-diciclohexilfosfino-2',6'-diisopropoxibifenil
s segundo(s)
sat. saturado (si no se indica lo contrario: sat. ac.)
Selectfluor 1-clorometil-4-fluor-1,4-diazoniabiciclo[2,2.2]octano bis(tetrafluoroborato)
tBu tere-butilo = butilo terciario
TEA trietilamina
Tf trifluorometanosulfonilo
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
tosilo p-tolueno-sulfonilo
tR tiempo de retención
triflato tnfluorometanosulfonato
Xantphos 4,5-bis(difenilfosfíno)-9,9-dimetilxanteno
A-Preparación de precursores e intermedios
A.1. Síntesis de derivados de haluro de pirim idina de fórmula (A3)
A.1.1. 6-cloro-N-(2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(3-etoxinaftalen-2-il)etan-1-amina (560 mg, 2,16 mmol) en 2-propanol (22 ml) a TA se le añadieron TEA (1,05 ml, 7,54 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (398 mg, 2,67 mmol). La RM se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 1,5 h y después se dejó enfriar a TA. Se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-cloro-N-(2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco (570 mg, 80 %). CL-EM A: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 328,09.
A.1.1.1. Clorhidrato de 2-(3-etoxinaftalen-2-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo (680 mg, 2,16 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4,30 ml, 17,20 mmol) y la RM se agitó durante la noche a TA. La RM se concentró a continuación a presión reducida dando clorhidrato de 2-(3-etoxinaftalen-2-il)etan-1-amina en forma de un sólido de color amarillo pálido (560 mg, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 216,16.
A.1.1.2. (2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 2-bromo-3-etoxinaftaleno (682 mg, 2,66 mmol), (2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (751 mg, 2,99 mmol) y carbonato de cesio (2,658 g, 8,15 mmol) en tolueno (15 ml) y agua (5 ml) se desgasificó tres veces. Después se añadieron acetato de paladio (II) (30,6 mg, 0,13 mmol) y RuPhos (134 mg, 0,27 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y la RM se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (2-(3-etoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido de color blanquecino (680 mg, 81 %). CL-EM A: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 316,19.
A.1.1.3. 2-Bromo-3-etoxinaftaleno
Una solución de 3-bromonaftalen-2-ol (600 mg, 2,66 mmol) en DMF anh. (14 ml) se trató a temperatura ambiente con carbonato de cesio (868 mg, 2,66 mmol) y yodoetano (0,235 ml, 2,92 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1,25 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-bromo-3-etoxinaftaleno en forma de un sólido incoloro (682 mg, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.1.2. 6-cloro-N-(2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 298,08.
A.1.2.1. Clorhidrato de 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo. CL-EM A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 186,21.
A.1.2.2. (2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de 2-bromo-1-metilnaftaleno (1,000 g, 4,52 mmol), (2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (1,147 g, 4,56 mmol) y carbonato de cesio (4,421 g, 13,56 mmol) en tolueno (30 ml) y agua (10 ml) se desgasificó tres veces. Después se añadió Pd(dppf)Ch (185 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y la RM se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 7/3) dio (2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (933 mg, 72 %). CL-EM A: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.1.3. 6-Cloro-N-(2-(8-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2 -(8-fluoronaftalen-2 -il)etan-1 -amina. CL-e M B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 302,23.
A.1.3.1. Clorhidrato de 2-(8-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(8-fluoronaftalen-2 -il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-Em B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 190,22.
A.1.3.2. (2-(8-Fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando trifluorometanosulfonato de 8-fluoronaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.3.3. Trifluorometanosulfonato de 8-fluoronaftalen-2-ilo
Una solución de 8-fluoronaftalen-2-ol (640 mg, 3,87 mmol) y TEA (1,40 ml, 10,04 mmol) en DCM anh. (38 ml) se trató en porciones a TAcon 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,678 g, 4,65 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. Después, la RM se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio trifluorometanosulfonato de 8-fluoronaftalen-2-ilo en forma de un aceite de color amarillo (1,33 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.4. 6-Cloro-N-(2-(3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(3-metoxinaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 314,08.
A.1.4.1. 2-(3-metoxinaftalen-2-il)etan-1-amina
A una solución de 3-metoxi-2-naftaldehído (2,00 g, 10,74 mmol) en nitrometano (20 ml) se le añadieron sucesivamente tamices moleculares 4Á (100 mg), butilamina (0,126 ml, 1,27 mmol) y ácido acético (0,125 ml, 2,18 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante 30 min. La RM se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 1/1) dio 2-metoxi-3-(2-nitrovinil)naftaleno en forma de un sólido de color amarillo (1,49 g, 61 %). CL-Em A: tR = 0,95 min; sin ionización.
A una solución enfriada (0 °C) de 2-metoxi-3-(2-nitrovinil)naftaleno (1,49 g, 6,49 mmol) en THF anh. (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 11,4 ml, 22,8 mmol). Después la mezcla se calentó a reflujo (80 °C), en nitrógeno, durante 15 min. La RM enfriada (0 °C) se trató sucesivamente con agua (0,9 ml), NaOH ac. 15 % (0,9 ml), y agua (2,6 ml). La mezcla heterogénea resultante se filtró y el sólido separado se lavó con Et2O. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-(3-metoxinaftalen-2-il)etan-1-amina en forma de un aceite de color amarillo (1,30 g, 99 %). CL-EM A: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 202 ,20.
A.1.5. 6-cloro-N-(2-(naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(-2-il naftalen)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 283,93.
A.1.5.1. 2-(naftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 2-naftaldehído. CL-EM A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 172,12.
A.1.6. 6-cloro-N-(2-(3-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(3-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 298,11.
A.1.6.1. 2-(3-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 3-metil-2-naftaldehído. CL-EM A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 186,28.
A.1.6.2. 3-Metil-2-naftaldehído
A una solución enfriada (-78 °C) de 2-bromo-3-metilnaftaleno (733 mg, 3,31 mmol) en THF anh. (44 ml) se le añadió una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 2,10 ml, 3,36 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 2 min. Una solución de DMF anh. (363 mg, 4,97 mmol) en THF anh. (3 ml) se añadió a la mezcla anterior y la agitación a -78 °C se continuó durante 45 min. Después la RM se trató gota a gota con NH4Cl sat. ac. (10 ml) y se dejó calentar a TA. Después se añadieron agua (40 ml) y Et2O (100 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 1/1) dio 3-metil-2-naftaldehído en forma de un sólido incoloro (0,42 g, 74 %). CL-EM A: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.7. 6-cloro-N-(2-(1-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2 -(1 -fluoronaftalen-2 -il)etan-1 -amina. CL-e M A: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 302,04.
A.1.7.1. Clorhidrato de 2-(1-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1 -fluoronaftalen-2 -il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-Em A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 190,16.
A.1.7.2. (2-(1-Fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 2-bromo-1-fluoronaftaleno. CL-EM A: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.1.8. 6-cloro-N-(2-(3-(difluorometoxi)naftalen-2-il)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(3-(difluorometoxi)naftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 350,11.
A.1.8.1. Clorhidrato de 2-(3-(difluorometoxi)naftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-(difluorometoxi)naftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 238,17.
A.1.8.2. (2-(3-(difluorometoxi)-2-il naftalen)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 2-bromo-3-(difluorometoxi)naftaleno. CL-EM A: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.1.8.3. 2-Bromo-3-(difluorometoxi)naftaleno
A una solución enfriada (0 °C) de 3-bromonaftalen-2-ol (515 mg, 2,29 mmol) en MeCN (13 ml) y agua (13 ml) se le añadió hidróxido de potasio (2,56 g, 45,62 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min, y después se enfrió a -78 °C. Se añadió (bromodifluorometilo)fosfonato de dietilo (1,24 g, 4,57 mmol) en una porción a la mezcla enfriada y la agitación se continuó a TA durante la noche. Se añadió Et2O, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaOH 1 M ac., agua y solución salina y después se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por Fe (de heptano a heptano/EtOAc = 3/7) dio 2-bromo-3-(difluorometoxi)naftaleno en forma de un aceite de color amarillo pálido (432 mg, 69 %). CL-EM A: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.1.9. 6-Cloro-N-(2-(3-cloronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(3-cloronaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 317,99.
A.1.9.1. 2-(3-Cloronaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 3-cloro-2-naftaldehído. CL-EM A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 206,27.
A.1.9.2. 3-Cloro-2-naftaldehído
A una suspensión enfriada (0 °C) de clorocromato de piridinio (906 mg, 4,20 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió una solución de (3-cloronaftalen-2-il)metanol (540 mg, 2,80 mmol) en DCM (25 ml). La suspensión de color negro resultante se agitó adicionalmente a 0 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después a TA durante la noche. Después, la RM se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (DCM) dio 3-cloro-2-naftaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (504 mg, 94 %). c L-EM A: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.1.9.3. (3-Cloronaftalen-2-il)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 3-cloro-2-naftoato de metilo (660 mg, 2,99 mmol) en tolueno anh. se le añadió (20 ml) gota a gota una solución de DIBAL-H (1 M en tolueno, 9,0 ml, 9,0 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 30 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (8 ml) y con NaOH ac. 1 N (16 ml). Después, la mezcla se dejó calentar a TA, se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando (3-cloronaftalen-2-il)metanol en forma de un sólido de color rosa pálido (540 mg, 94 %). CL-EM A: tR = 0,79 min; sin ionización.
A.1.9.4. 3-Cloro-2-naftoato de metilo
A una solución de ácido 3-cloro-2-naftoico (770 mg, 3,18 mmol) en DMF anh. (18 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (1,457 g, 4,47 mmol) y yodometano (0,469 ml, 7,46 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 30 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 3-cloro-2-naftoato de metilo en forma de un sólido de color naranja (660 mg, 94 %). Cl-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 221 ,20.
A.1.9.5. Ácido 3-cloro-2-naftoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 3-amino-2-naftoico (700 mg, 3,18 mmol) en MeCN (16 ml), agua (8 ml) y HCl ac. 12 M (2,15 ml) se le añadió gota a gota una solución de nitrito sódico (241 mg, 3,50 mmol) en agua (2,5 ml). La RM se agitó adicionalmente a 0 °C durante 1 hora y una solución de cloruro de cobre (I) (1,888 g, 19,10 mmol) en HCl ac. 2 M (5 ml) se añadió gota a gota a la mezcla enfriada. La agitación a 0 °C se continuó durante 10 min y después, la mezcla se calentó a 50 °C durante 45 min. Se dejó enfriar a la RM resultante a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 3-cloro-2-naftoico en forma de un sólido marrón (770 mg, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,77 min; sin ionización.
A.1.10. 6-Cloro-N-(2-(3-isopropoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(3-isopropoxinaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 342,16.
A.1.10.1. Clorhidrato de 2-(3-isopropoxinaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-isopropoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo. CL-EM A: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 230,20.
A.1.10.2. (2-(3-Isopropoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 2-bromo-3-isopropoxinaftaleno. Cl-EM A: tR = 1,02 min; [m H]+ = 330,19.
A.1.10.3. 2-Bromo-3-isopropoxinaftaleno
A una solución de 3-bromonaftalen-2-ol (600 mg, 2,66 mmol) en DMF anh. (14 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (954 mg, 2,93 mmol) y 2-yodopropano (0,292 ml, 2,93 mmol) y la RM se calentó a 60 °C durante 6 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-bromo-3-isopropoxinaftaleno en forma de un aceite de color naranja (749 mg, cuantitativo). CL-EM A: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.1.11. 6-Cloro-N-(2-(3-(metilamino)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-N-metilnaftalen-2-amina. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 313,18.
A.1.11.1. Clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-N-metilnaftalen-2-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-(metilamino)naftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo. CL-EM B: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 201,17.
A.1.11.2. (2-(3-(Metilamino)naftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 3-yodo-N-metilnaftalen-2-amina. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 301,22.
A.1.11.3. 3-Yodo-N-metilnaftalen-2-amina
A una solución de 3-yodonaftalen-2-amina (800 mg, 2,97 mmol) en DMF anh. (4 ml) a TA se le añadieron carbonato de potasio (616 mg, 4,46 mmol) y yodometano (0,374 ml, 5,95 mmol) y la RM se agitó a TA durante 5,5 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 3-yodo-N-metilnaftalen-2-amina en forma de un aceite de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 284,05.
A.1.12. 6-Cloro-N-(2-(1-cloronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(1-cloronaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 317,99.
A.1.12.1. Clorhidrato de 2-(1-cloronaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1-cloronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 206,13.
A.1.12.2. (2-(1-Cloronaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 2-bromo-1-cloronaftaleno. CL-EM A: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.13. 6-Cloro-N-(2-(3-((triisopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(3-((triisopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-1 -amina. CL-EM A: tR = 1,20 min; [M+H]+ = 464,16.
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A.1.13.1. Clorhidrato de 2-(3-((triisopropMSim)etmM)naftalen-2-M)etan-1-amma
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando el intermedio A.1.13.2. CL-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 352,17.
A.1.13.2. Preparación del intermedio A.1.13.2.
A una solución de Intermedio A.1.13.3. (412 mg, 0,79 mmol) en TEA (7 ml) se le añadieron sucesivamente yoduro de cobre (I) (21 mg, 0,11 mmol) y PdCh(PPh3 )2 (28 mg, 0,039 mmol). Después, la mezcla se desgasificó con nitrógeno y se añadió (triisopropilsililo)acetileno (0,356 ml, 1,59 mmol). La RM se calentó a 50 °C, en nitrógeno, durante la noche. Después, la RM se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio intermedio A.1.13.2. en forma de un aceite de color pardo (361 mg, 83 %). c L-EM A: tR = 1,27 min; sin ionización.
A.1.13.3. Preparación del intermedio A.1.13.3.
Una solución de intermedio A.1.13.4. (390 mg, 1,01 mmol) y TEA (0,365 ml, 2,62 mmol) en DCM anh. (10 ml) se trató en porciones a TAcon 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida(617 mg, 1,71 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. Después, la RM se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio intermedio A.1.13.3. en forma de un sólido incoloro (411 mg, 79 %). CL-EM A: tR = 1,12 min; sin ionización.
A.1.13.4. Preparación del intermedio A.1.13.4.
Una suspensión de intermedio A.1.13.5. (528 mg, 1,08 mmol) en MeOH (11 ml) se trató a TA con NaOH aq. 2,8 M (3,85 ml, 10,78 mmol) y la RM se calentó a 55 °C durante 20 min. Se dejó a la RM enfriar a TA y MeOH se retiró a presión reducida. Se añadió NH4Cl sat. ac., se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando intermedio A.1.13.4. en forma de un sólido de color blanquecino (390 mg, 93 %). CL-EM A: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.1.13.5. Preparación del intermedio A.1.13.5.
Una solución de intermedio A.1.13.6. (456 mg, 1,18 mmol) en MeCN (12 ml) se trató a TA con dicarbonato de di-tercbutilo (337 mg, 1,53 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (14 mg, 0,11 mmol), y la RM se calentó a 60 °C durante 1,5 h. Luegó se realizó segunda adición de dicarbonato de di-terc-butilo (128 mg, 0,58 mmol) y el calentamiento a 60 °C se continuó durante 30 min. La RM se dejó enfriar a TA, se añadió NH4O sat. ac., y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio intermedio A.1.13.5. en forma de un aceite incoloro (528 mg, 92 %). CL-EM A: tR = 1,11 min; sin ionización.
A.1.13.6. (2-(3-((tere-butoxicarboml)oxi)naftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 3-bromonaftalen-2-il carbonato de terc-butilo. CL-EM A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 388,30.
A.1.13.7. 3-Bromonaftalen-2-il-carbonato de tere-butilo
Una solución de 3-bromonaftalen-2-ol (410 mg, 1,82 mmol) en MeCN (18 ml) se trató a TA con dicarbonato de di-tercbutilo (521 mg, 2,37 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (22 mg, 0,18 mmol). Después se calentó la RM a 50 °C durante 45 min. Se dejó a la RM enfriar a temperatura ambiente, se añadió NH4Cl sat. ac., y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio 3-bromonaftalen-2-il carbonato de terc-butilo en forma de un sólido incoloro (643 mg, cuantitativo). CL-EM A: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.1.14. 3-(2-((6-Cloropirim idin-4-il)amino)etil)-2-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-2-naftonitrilo. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 309,06.
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A.1.14.1. C lorhidrato de 3-(2-aminoetil)-2-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando Intermedio A.1.14.2. (con R = H, Boc). CL-EM A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 197,22.
A.1.14.2. Preparación del intermedio A.1.14.2.
A una solución de intermedio A.1.14.3. (500 mg, 1,11 mmol) en DMF anh. (6 ml) se le añadieron sucesivamente cianuro de cinc (160 mg, 1,33 mmol), Pd2(dba)3 (52 mg, 0,055 mmol), Xantphos (66 mg, 0,11 mmol) y TMEDA (33 pl, 0,22 mmol). La RM se calentó a 140 °C durante 20 min. La RM se dejó enfriar a TA y después se filtró sobre celite. Se añadieron agua y Et2O, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 85/15) dio intermedio A.1.14.2. (R = Boc) en forma de un sólido de color amarillo pálido (211 mg, 48 %). CL-EM A: tR = 1,05 min; sin ionización. También se aisló Intermedio A.1.14.2. (R = H) en forma de un sólido incoloro (81 mg). CL-EM A: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.1.14.3. Preparación del intermedio A.1.14.3.
Una solución de (2-(3-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo (1,52 g, 4,34 mmol) en MeCN (20 ml) se trató a TA con dicarbonato de di-ferc-butilo (1,24 g, 5,64 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (54 mg, 0,43 mmol). Después se calentó la RM a 50 °C durante 15 h. Se dejó a la RM enfriar a temperatura ambiente, se añadió NH4Cl sat. ac., y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio el intermedio A.1.14.3 en forma de un aceite de color naranja (1,64 g, 84 %). CL-e M A: tR = 1, 11 min; sin ionización.
A.1.14.4. (2-(3-Bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Una solución enfriada (0 °C) de 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan-1-amina (1,85 g, 7,41 mmol) y DIPEA (2,54 ml, 14,80 mmol) en DCM (25 ml) se trató con una solución de dicarbonato de di-ferc-butilo (1,94 g, 8,89 mmol) en DCM (10 ml). La RM se agitó adicionalmente a 0 °C durante 15 min y después a TA durante 15 h. Se añadió agua y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/2) dio (2-(3-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color naranja (1,72 g, 66 %). CL-EM A: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.1.14.5. 2-(3-Bromonaftalen-2-il)etan-1-amina
Se añadió H2SO495 % (0,47 ml) gota a gota a una solución enfriada (-10 °C) de LAH (2 M en THF, 17,20 ml, 34,40 mmol) y la mezcla se agitó a -10 °C durante 20 min. Después se añadió una solución de 2-bromo-3-(2-nitrovinil)naftaleno (2,14 g, 7,69 mmol) en THF anh. (25 ml) gota a gota y la agitación se continuó a -10 °C durante 25 min y después a TA durante 30 min. La RM se enfrió a 0 °C y se trató sucesivamente con 2-propanol (17 ml) y con NaOH aq. 2,8 M (3,4 ml). La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando 2-(3-bromonaftalen-2-il)etan-1-amina en forma de un gel de color pardo (1,73 g, 90 %). CL-EM A: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 250,11.
A.1.14.6. 2-Bromo-3-(2-nitrovinil)naftaleno
A una solución de 3-bromo-2-naftaldehído (1,95 g, 6,91 mmol) en nitrometano (14 ml) se le añadieron sucesivamente tamices moleculares 4Á (266 mg), butilamina (81 pl, 0,81 mmol) y ácido acético (80 pl, 1,41 mmol). La RM se calentó a 90 °C durante 20 min. Después, la RM se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, dando 2-bromo-3-(2-nitrovinil)naftaleno en forma de un sólido de color amarillo (2,14 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.14.7. 3-Bromo-2-naftaldehído
A una solución enfriada (-20 °C) de 2,3-dibromonaftaleno (3,12 g, 10,70 mmol) en THF anh. (45 ml) se le añadió gota a gota una solución de complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,3 M en THF, 12,40 ml, 16,12 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a -20 °C, en nitrógeno, durante 30 min. Después se añadió DMF anh. (4,12 ml, 53,57 mmol) gota a gota y la agitación a -20 °C se continuó durante 30 min. La RM se trató sucesivamente con agua (35 ml) y HCl 12 M ac. (4,7 ml) y se dejó calentar a TA. Se añadió Et2O, se separaron las capas, y la fase capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio 3-bromo-2-naftaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,50 g, 60 %). CL-EM A: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.1.15. 6-Cloro-N-(2-(1-((triisopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(1-((triisopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 1,21 min; [M+H]+ = 464,16.
A.1.15.1. Clorhidrato de 2-(1-((Triisopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1-((triisopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 352,16.
A.1.15.2. (2-(1-((TrMsopropilsilil)etinil)naftalen-2-il)etil)carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.13.2. usando (2-(1 -yodonaftalen-2 -il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-Em A: tR = 1,20 min; [M+H]+ = 452,23.
A.1.15.3. (2-(1-Yodonaftalen-2-il)etil)carbamato de íerc-butilo
A una mezcla de (2-(1-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo (500 mg, 1,43 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (22 pl, 0,14 mmol) en dioxano (2 ml) a TA se le añadieron yoduro de cobre (I) (14 mg, 0,07 mmol) y yoduro de sodio (432 mg, 2,86 mmol). La RM se somete a reflujo (110 °C) durante 3 días. Después se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron agua y DCM, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio (2-(1-yodonaftalen-2-il)etil)carbamato de fercbutilo en forma de un sólido de color amarillo (330 mg, 58 %). CL-EM A: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.1.15.4. (2-(1-Bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.14.4. usando 2-(1-bromonaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.1.15.5. 2-(1-Bromonaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.14.5. usando 1-bromo-2-(2-nitrovinil)naftaleno. CL-EM A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 250,14.
A.1.15.6.1-Bromo-2-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.14.6. usando 1-bromo-2-naftaldehído. CL-EM A: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.16. 2-(2-((6-Cloropirim idin-4-il)amino)etil)-1-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(2-aminoetil)-1-naftonitrilo. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 309,06.
A.1.16.1. Clorhidrato de 2-(2-aminoetil)-1-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1 -cianonaftalen-2 -il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-Em A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 197,20.
A.1.16.2. (2-(1-Cianonaftalen-2-il)etil)carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.14.2. usando (2-(1-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo (preparación descrita en A.1.15.4.). CL-EM A: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.1.17. N-(2-(1-Aminonaftalen-2-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(2-aminoetil)naftalen-1-amina. CL-EM A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 299,08.
A.1.17.1. Clorhidrato de 2-(2-aminoetil)naftalen-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1-amino-naftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 187,29.
A.1.17.2. (2-(1-Aminonaftalen-2-il)etil)carbamato de íerc-butilo
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 2-bromonaftalen-1-amina. CL-EM A: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 287,18.
A.1.18. 6-Cloro-N-(2-(1-vinilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato 2-(1-vinilnaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 310,09.
A.1.18.1. Clorhidrato de 2-(1-vinilnaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1-vinilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-e M A: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 198,22.
A.1.18.2. (2-(1-Vinilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una suspensión de (2-(1-bromonaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo (800 mg, 2,28 mmol; preparación descrita en A.1.15.4), complejo de 2,4,6-trivinil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano piridina (289 mg, 1,14 mmol) y K2CO32 M ac. (2,28 ml, 4,56 mmol) en dioxano (22 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadió Pd(PPh3)4 (135 mg, 0,11 mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente con nitrógeno. Después se calentó la RM a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se añadió NaHCO3 sat. ac. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio (2-(1-vinilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (582 mg, 86 %). CL-EM A: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.1.19. 6-Cloro-N-(2-(3-metoxi-1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(3-metoxi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 328,17.
A.1.19.1. Clorhidrato de 2-(3-metoxi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-metoxi-1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 216,30.
A.1.19.2. (2-(3-Metoxi-1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 3-metoxi-1-metilnaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 316,26.
A.1.19.3. Trifluorometanosulfonato de 3-metoxi-1-metilnaftalen-2-ilo
Una solución de 3-metoxi-1-metilnaftalen-2-ol (802 mg, 4,26 mmol) y TEA (1,54 ml, 11,10 mmol) en DCM anh. (42 ml) se trató en porciones a TAcon 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (2,587 g, 7-24 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. Después, la RM se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio trifluorometanosulfonato de 3-metoxi-1-metilnaftalen-2-ilo en forma de un aceite incoloro (1,09 g, 80 %). CL-EM B: tR = 1,13 min; sin ionización.
A.1.19.4. 3-Metoxi-1-metilnaftalen-2-ol
Una mezcla de 3-metoxi-2-(metoximetoxi)-1-metilnaftaleno (1,127 g, 4,85 mmol) en MeOH (9 ml) y DCM (9 ml) se trató con HCl 12 M ac. (0,80 ml; 9,60 mmol) y la suspensión resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadieron agua y DCM y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/7) dio 3-metoxi-1-metilnaftalen-2-ol en forma de un sólido incoloro (802 mg, 88 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.19.5. 3-Metoxi-2-(metoximetoxi)-1-metilnaftaleno
Una mezcla de 1-bromo-3-metoxi-2-naftaleno (metoximetoxi) (1,50 g, 5,05 mmol) y Cs2CO3 (4,984 g, 15,10 mmol) en DMF (20 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron Pd(PPh3)4 (583 mg, 0,50 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (659 mg, 5,25 mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente con nitrógeno. Después se calentó la RM a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, y se diluyó con Et2O y agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 3-metoxi-2-(metoximetoxi)-1-metilnaftaleno en forma de un aceite incoloro (950 mg, 81 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 233,31.
A.1.19.6.1-Bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
Una solución enfriada (0 °C) de 1-bromo-3-metoxinaftalen-2-ol (3,00 g, 1.,30 mmol) en DMF anh. (50 ml) se trató en porciones con hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 540 mg, 13,50 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 min. A la mezcla enfriada resultante (0 °C) se añadió clorometil metil éter (1,71 ml, 22,50 mmol) y la agitación a TA se continuó durante 1,5 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina, se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 1-bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno en forma de un aceite incoloro (3,29 g, 98 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.1.20. 6-Cloro-N-(2-(1-fluor-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(1-fluor-3-metoxinaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 332,16.
A.1.20.1. Clorhidrato de 2-(1-fluor-3-metoxinaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1-fluor-3-metoxinaftalen2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 220,28.
A.1.20.2. (2-(1-Fluoro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando trifluorometanosulfonato de 1-fluor-3-metoxinaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 320,18.
A.1.20.3. Trifluorometanosulfonato de 1-fluor-3-metoxinaftalen-2-ilo
Una solución de 1-fluor-3-metoxinaftalen-2-ol (740 mg, 3,85 mmol) y TEA (1,40 ml, 10,00 mmol) en DCM anh. (38 ml) se trató en porciones a TA con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (1,667 g, 4,62 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. Después, la RM se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio trifluorometanosulfonato de 1-fluor-3-metoxinaftalen-2-ilo en forma de un aceite incoloro (1,02 g, 82 %). CL-EM B: tR = 1,13 min; sin ionización.
A.1.20.4.1-Fluoro-3-metoxinaftalen-2-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.4. usando 1-fluor-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno. CL-EM B: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.1.20.5.1-Fluoro-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
A una solución enfriada (-78 °C) de 1-bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno (1,78 g, 5,99 mmol) en Et2O anh. (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 11,30 ml, 18,08 mmol) y se dejó a la RM calentar a 0°C y después se agitó adicionalmente a 0 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Una solución de N-fluor-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (5,842 g, 18,00 mmol) en THF anh. (60 ml) se añadió gota a gota a la mezcla anterior y la agitación se continuó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se trató gota a gota con agua y se dejó calentar a TA. Se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 1-fluor-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno en forma de un sólido de color amarillo (1,23 g, 87 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 237,11.
A.1.20.6.1-Bromo-3-metoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.6. usando 1-bromo-3-metoxinaftalen-2-ol. CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.1.21. 3-(2-((6-Cloropirim idin-4-il)amino)etil)-4-metil-2-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-4-metil-2-naftonitrilo. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 323,12.
A.1.21.1. Clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-4-metil-2-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-ciano-1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 211,28.
A.1.21.2. (2-(3-Ciano-1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 3-ciano-1-metilnaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 311,28.
A.1.21.3. Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-1-metilnaftalen-2-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.20.3. usando 3-hidroxi-4-metil-2-naftonitrilo. CL-EM B: tR = 1,10 min; sin ionización.
A.1.21.4. 3-Hidroxi-4-metil-2-naftonitrilo
A una solución de 3-bromo-1-metilnaftalen-2-ol (2,28 g, 9,62 mmol) en DMF anh. (60 ml) se le añadieron sucesivamente cianuro de cinc (1,383 g, 11,50 mmol), Pd2(dba)3 (454 mg, 0,48 mmol), Xantphos (574 mg, 0,96 mmol) y TMEDA (291 pl, 1,92 mmol). La RM se calentó a 140 °C durante 20 min. La RM se dejó enfriar a TA y después se filtró sobre celite. Se añadieron agua y Et2O, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 3-hidroxi-4-metil-2-naftonitrilo en forma de un sólido de color amarillo (1,54 g, 87 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.21.5. 3-Bromo-2-(metoximetoxi)-1-metilnaftaleno
A una solución enfriada (0 °C) de 2-(metoximetoxi)-1-metilnaftaleno (3,06 g, 15,10 mmol) en Et2O anh. (168 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 18,90 ml, 30,24 mmol) y se dejó a la RM calentar a TA y después se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 2 h. Se añadió gota a gota 1,2-dibromoetano (5,27 ml, 60,50 mmol) comercialmente disponible a la mezcla anterior y la agitación se continuó entonces a TA durante 1,5 h. La RM enfriada (0 °C) se trató gota a gota con NH4Cl sat. ac. y se dejó calentar hasta TA. Se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 3-bromo-2-(metoximetoxi)-1-metilnaftaleno en forma de un aceite de color amarillo (3,36 g, 79 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 281,03.
A.1.21.6. 2-(Metoximetoxi)-1-metilnaftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.6. usando 1-metilnaftalen-2-ol. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 203,18.
A.1.22. 3-(2-((6-Cloropirim idin-4-il)amino)etil)-4-fluor-2-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-4-fluor-2-naftonitrilo. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 327,09.
A.1.22.1. Clorhidrato de 3-(2-aminoetil)-4-fluor-2-naftonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-ciano-1-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 215,27.
A.1.22.2. (2-(3-Ciano-1-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando trifluorometanosulfonato de 3-ciano-1-fluoronaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 315,22.
A.1.22.3. Trifluorometanosulfonato de 3-ciano-1-fluoronaftalen-2-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.3. usando 4-fluor-3-hidroxi-2-naftonitrilo. CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.22.4. 4-Fluoro-3-hidroxi-2-naftonitrilo
A una solución de 4-fluor-3-(metoximetoxi)-2-naftaldehído (1,15 g, 4,91 mmol) en piridina anh. (1,66 ml, 20,50 mmol) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (383 mg, 5,45 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La RM se calentó a 80 °C, y después se añadió anhídrido acético gota a gota (0,89 ml, 9,42 mmol). Después de la terminación de la adición, la mezcla se calentó a 100 °C durante 20 min. Después se dejó a la RM enfriar a TA, se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con HCl 1 M ac. y NaHCOasat. ac. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 4-fluor-3-hidroxi-2-naftonitrilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (630 mg, 69 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.1.22.5. 4-fluor-3-(metoximetoxi)-2-naftaldehído
A una solución enfriada (-78 °C) de 1-fluor-2-(metoximetoxi)naftaleno (2,533 g, 12,30 mmol) en THF anh. (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 19,20 ml, 30,72 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Después se añadió DMF anh. (1,90 ml, 24,60 mmol) gota a gota a la mezcla anterior, y la agitación a -78 °C se continuó durante 15 min. La RM enfriada se trató gota a gota con NH4Cl sat. ac. y se dejó calentar hasta TA. Se añadió EtOAc, se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 4-fluor-3-(metoximetoxi)-2-naftaldehído en forma de un aceite de color amarillo (2,90 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 235,27.
A.1.22.6.1-Fluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.6. usando 1-fluoronaftalen-2-ol. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 207,25.
A.1.23. 6-Cloro-N-(2-(1,3-difluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(1,3-difluoronaftalen-2-il)etan-1-amina. c L-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 320,13.
A.1.23.1. Clorhidrato de 2-(1,3-difluoronaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1,3-difluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. Cl-EM B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 208,26.
A.1.23.2. (2-(1,3-Difluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando trifluorometanosulfonato de 1,3-difluoronaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.23.3. Trifluorometanosulfonato de 1,3-difluoronaftalen-2-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.20.3. usando 1,3-difluoronaftalen-2-ol. CL-EM B: tR = 1,12 min; sin ionización.
A.1.23.4.1,3-Difluoronaftalen-2-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.4. usando 1,3-difluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno. CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.1.23.5.1,3-Difluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno
A una solución enfriada (-78 °C) de 1-fluor-2-(metoximetoxi)naftaleno (1,50 g, 7,27 mmol; preparación descrita en A.1.22.6) en THF anh. (35 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 9,06 ml, 14,49 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Una solución de N-fluor-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (5,202 g, 16,00 mmol) en THF anh. (10 ml) se añadió gota a gota a la mezcla anterior y la agitación se continuó a 0 °C durante 15 min. La RM se trató gota a gota con NH4Cl sat. ac. y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 1,3-difluoro-2-(metoximetoxi)naftaleno en forma de un aceite de color amarillo (1,30 g, 80 %). CL-EM B: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.1.24. 6-Cloro-N-(2-(4-cloro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
Una solución de 1-cloro-3-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)naftalen-2-ol (100 mg, 0,29 mmol) en DMF anh. (3 ml) se trató a temperatura ambiente con carbonato de cesio (117 mg, 0,35 mmol) y yodometano (38 pl, 0,61 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 3 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 6-cloro-N-(2-(4-cloro-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanco (98 mg, 94 % ). CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 348,13.
A.1.24.1.1-Cloro-3-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)naftalen-2-ol
Una mezcla de 6-cloro-N-(2-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina (390 mg, 1,03 mmol) en MeOH (2 ml) y DCM (2 ml) se trató con HCl 12 M ac. (0,17 ml; 2,04 mmol) y la suspensión resultante se agitó a TA durante la noche. Después se añadieron agua y DCM, y el precipitado resultante se filtró. El sólido aislado se secó adicionalmente a alto vacío dando 1-cloro-3-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)naftalen-2-ol en forma de un sólido incoloro (304 mg, 88 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 334,12.
A.1.24.2. 6-Cloro-N-(2-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 378,17.
A.1.24.3. 2-(4-Cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-1-amina
Se añadió H2SO495 % (88 pl) gota a gota a una solución enfriada (-10 °C) de LAH (2 M en THF, 2,51 ml, 5,02 mmol) y la mezcla se agitó a -10 °C durante 20 min. Después se añadió una solución de 1-cloro-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovinil)naftaleno (420 mg, 1,43 mmol) en THF anh. (10 ml) gota a gota y se continuó la agitación a -10 °C durante 30 min, y después a 0 °C durante 1 h. La RM se trató sucesivamente con 2-propanol (23 ml) y con NaOH 2,8 M ac. (0,6 ml), después se dejó calentar a TA. La suspensión resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando 2-(4-cloro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-1-amina en forma de un aceite de color naranja (384 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 266,25.
A.1.24.4.1-Cloro-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovinil)naftaleno
A una solución de 4-cloro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldehído (910 mg, 3,63 mmol) en nitrometano (7 ml) se le añadieron sucesivamente tamices moleculares (4Á, 95 mg), butilamina (42 pl, 0,42 mmol) y ácido acético (42 pl, 0,74 mmol). La RM se calentó a 90 °C durante 25 min. La RM se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a EtOAc) dio 1-cloro-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovinil)naftaleno en forma de un sólido de color naranja (420 mg, 39 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.24.5. 4-Cloro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldehído
A una solución enfriada (-78 °C) de 1-cloro-2-(metoximetoxi)naftaleno (810 mg, 3,64 mmol) en THF anh. (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 5,70 ml, 9,12 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Después se añadió DMF anh. (0,563 ml, 7,28 mmol) gota a gota a la mezcla anterior, y la agitación a -78 °C se continuó durante 15 min. La RM enfriada se trató gota a gota con NH4Cl sat. ac. y se dejó calentar hasta TA. Se añadió EtOAc, se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 4-cloro-3-(metoximetoxi)-2-naftaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (910 mg, 99 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 251,24.
A.1.24.6.1-Cloro-2-(metoximetoxi)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.6. usando 1-cloronaftalen-2-ol. CL-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 223,18.
A.1.25. 6-Cloro-N-(2-(4-fluor-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
Una solución de 3-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-1-fluoronaftalen-2-ol (149 mg, 0,46 mmol) en DMF anh. (6 ml) se trató a temperatura ambiente con carbonato de cesio (183 mg, 0,56 mmol) y yodometano (59 pl, 0,93 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1,5 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-cloro-N-(2-(4-fluor-3-metoxinaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (89 mg, 57%). CL-EM B: tR = 1,06 min;
[M+H]+ = 332,20.
A.1.25.1. 3-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-1-fluoronaftalen-2-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.4. usando 6-cloro-N-(2-(4-fluor-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina. CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 318,16.
A.1.25.2. 6-Cloro-N-(2-(4-fluor-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(4-fluor-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 362,20.
A.1.25.3. 2-(4-Fluoro-3-(metoximetoxi)naftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.24.3. usando 1-fluor-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovinil)naftaleno. CL-EM B: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 250,31.
A.1.25.4.1-Fluoro-2-(metoximetoxi)-3-(2-nitrovinil)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.24.4. usando 4-fluor-3-(metoximetoxi)-2-naftaldehído (preparación descrita en A.1.22.5.). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 278,40.
A.1.26. N-(2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 289,95.
A.1.26.1. Clorhidrato de 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-e M B: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 178,12.
A.1.26.2. (2-(Benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromobenzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 278,03.
A.1.27. N-(2-(Benzo[b]tiofen-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(benzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 290,05.
A.1.27.1. 2-(Benzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando benzo[b]tiofen-6-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 178,27.
A.1.28. N-(2-(Benzo[b]tiofen-5-il)etM)-6-cloro-2-metilpirimidm-4-amma
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (preparación descrita en A.1.26.1.) y 4,6-didoro-2-metilpirimidina. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 303,99.
A.1.29. 6-Cloro-N-(2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina. Cl-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 304,04.
A.1.29.1. Clorhidrato de 2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 192,18.
A.1.29.2. (2-(3-Metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-3-metilbenzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.30. 5-(2-((6-Cloropirim idin-4-il)amino)etil)benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo. CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 315,01.
A.1.30.1. Clorhidrato de 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-cianobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 203,04.
A.1.30.2. (2-(3-Cianobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromobenzo[b]tiofen-3-carbonitrilo. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 303,08.
A.1.30.3. 5-Bromobenzo[b]tiofen-3-carbonitrilo
Una suspensión bien agitada de 5-bromobenzo[b]tiofen-3-carbaldehído (1,00 g, 4,02 mmol) y azida de sodio (392 mg, 6,03 mmol) en MeCN anh. (4 ml) se trató a t A con una solución de ácido trifluorometanosulfónico (1,09 ml, 12,10 mmol) en MeCN anh. (10 ml). La RM se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 0,5 h. Después se añadió agua y se filtró la mezcla. El sólido recogido se lavó con agua y después se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromobenzo[b]tiofen-3-carbonitrilo en forma de un sólido rojo (694 mg, 72 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.1.31. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 320,09.
A.1.31.1. Clorhidrato de 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 208,19.
A.1.31.2. (2-(6-Metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 308,12.
A.1.31.3. 5-Bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico (2,260 g, 7,87 mmol) y óxido de cobre (I) (4,393 g, 30,70 mmol) en DMF (42 ml) se calentó a 140 °C durante 21 h. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno en forma de un sólido de color naranja pálido (1,580 g, 87 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.1.31.4. Ácido 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (2,970 g, 9,86 mmol) en THF (80 ml), MeOH (9 ml) y agua (27 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (709 mg, 29,60 mmol). La RM se agitó a TA durante la noche. Después, la RM se acidifica por la adición de HCl 2M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y el sólido separado después se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico en forma de un sólido incoloro (2,260 g, 80 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.31.5. 5-Bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0 °C) de 5-bromo-2-fluor-4-metoxibenzaldehído (2,500 g, 10,50 mmol) y carbonato de potasio (2,224 g, 15,80 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (0,99 ml, 10,50 mmol). La RM se agitó a TA durante 1 h, y después se calentó a 60 °C durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se añadió agua. La suspensión resultante se filtró y el sólido separado después se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato metil en forma de un sólido de color amarillo (2,970 g, 94 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.32. 6-Cloro-N-(2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina. Cl-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 334,07.
A.1.32.1. Clorhidrato de 2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,65 min; [M+H]+ = 222,10.
A.1.32.2. (2-(6-Etoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se sintetiza de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-etoxibenzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 322,02.
A.1.32.3. 5-Bromo-6-etoxibenzo[b]tiofeno
A una solución de 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol (190 mg, 0,82 mmol) en DMF anh. (8 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (270 mg, 0,82 mmol) y yodoetano (73 pl, 0,91 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 5-bromo-6-etoxibenzo[b]tiofeno en forma de un aceite de color amarillo (241 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.32.4. 5-Bromobenzo[b]tiofen-6-ol
A una solución enfriada (-78 °C) de 5-bromo-6-metoxibenzo[b]tiofeno (710 mg, 2,92 mmol; preparación descrita en A.1.31.3) en DCM anh. (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de tribromuro de boro (1 M en DCM, 5,84 ml, 5,84 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. La RM se vertió a continuación sobre hielo-agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol en forma de un sólido de color naranja pálido (190 mg, 28 %). c L-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.1.33. 5-(2-((6-Cloropiridim in-4-il)amino)etil)benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 5-(2-aminoetil)benzo[b]tiofen-6-carbonitrilo. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 315,03.
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A.1.33.1. Clorhidrato de 5-(2-ammoetil)benzo[b]tiofen-6-carbomtrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-cianobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 203,15.
A.1.33.2. (2-(6-Cianobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.14.2. usando intermedio A.1.33.3. CL-EM B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 303,07.
A.1.33.3. Preparación del intermedio A.1.33.3.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.13.3. usando intermedio A.1.33.4. CL-EM B: tR = 1,26 min; sin ionización.
A.1.33.4. Preparación del intermedio A.1.33.4.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.13.4. usando intermedio A.1.33.5. CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 394,16.
A.1.33.5. Preparación del intermedio A.1.33.5.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.13.5. usando (2-(6-((ferc-butoxicarbonil)oxi)benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 1,24 min; sin ionización. A.1.33.6. (2-(6-((tere-butoxicarbonil)oxi)benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando carbonato de 5-bromobenzo[b]tiofen-6-il ferc-butilo. CL-EM B: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 394,17.
A.1.33.7. Carbonato de 5-bromobenzo[b]tiofen-6-il tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.13.7. usando 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol. CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.33.8. 5-Bromobenzo[b]tiofen-6-ol
Una mezcla de 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno (1,55 g, 5,67 mmol) en MeOH (11 ml) y DCM (11 ml) se trató con HCl 12 M ac. (0,94 ml; 11,28 mmol) y la suspensión resultante se agitó a TA durante la noche. Después, la RM se concentró a presión reducida y el residuo se secó adicionalmente a alto vacío dando 5-bromobenzo[b]tiofen-6-ol en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.1.33.9. 5-Bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2,30 g, 7,25 mmol) y óxido de cobre (I) (259 mg, 1,81 mmol) en DMF (36 ml) se calentó a 140 °C durante 15 h. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno en forma de un aceite de color amarillo (1,550 g, 78 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.1.33.10. Ácido 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (2,380 g, 7,19 mmol) en THF (85 ml), MeOH (17 ml) y agua (17 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (516 mg, 21,60 mmol). La RM se agitó a TA durante 3 h. Después, los disolventes orgánicos se retiran a presión reducida y la capa acuosa se acidifica por adición de HCI ac. 1M. La suspensión resultante se filtró y el sólido separado después se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 5-bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxílico en forma de un sólido incoloro (2,30 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,88 min; sin ionización.
A.1.33.11. 5-Bromo-6-(metoximetoxi)benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.31.5. usando 5-bromo-2-fluor-4-(metoximetoxi)benzaldehído y 2-mercaptoacetato de metilo. CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.1.33.12. 5-Bromo-2-fluor-4-(metoximetoxi)benzaldehído
Una solución enfriada (0 °C) de 5-bromo-2-fluor-4-hidroxibenzaldehído (1,90 g, 8,68 mmol) en DMF anh. (40 ml) se trató en porciones con hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 347 mg, 8,68 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 min. Después se añadió a la mezcla enfriada (0 °C) resultante clorometil metil éter (1,32 ml, 17,40 mmol) y la agitación a TA se continuó durante la noche. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina, se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5-bromo-2-fluor-4-(metoximetoxi)benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,33 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.1.33.13. 5-Bromo-2-fluor-4-hidroxibenzaldehído
Una mezcla de 5-bromo-2-fluor-4-metoxibenzaldehído (3,311 g, 13,90 mmol) y cloruro de litio (2,385 g, 55,70 mmol) en DMF anh. (60 ml) se calentó a 140 °C durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA, se vertió sobre hielo-agua y después se acidifica por adición de HCl 2 M ac. La solución resultante se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 5-bromo-2-fluor-4-hidroxibenzaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,90 g, 62%). CL-EM B: tR = 0,76 min; sin ionización.
A.1.34. N-(2-(Benzofuran-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzofuran-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 273,99.
A.1.34.1. Clorhidrato de 2-(benzofuran-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(benzofuran-6-il)etil)carbamato de tere-butilo. CL-EM A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 162,14.
A.1.34.2. (2-(Benzofuran-6-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 6-bromobenzofurano. CL-EM A: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.1.35. N-(2-(Benzofuran-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(benzofuran-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,86 min; [m H]+ = 273,96.
A.1.35.1. 2-(Benzofuran-5-il)etan-1-amina
A una solución de benzofuran-5-carbaldehído (600 mg, 4,02 mmol) en nitrometano (4 ml) se le añadieron sucesivamente tamices moleculares 4Á (47 mg), butilamina (47 pl, 0,47 mmol) y ácido acético (47 pl, 0,82 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante 1 h. La RM se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 4/1 a heptano/DCM = 2/3) dio 5-(2-nitrovinil)benzofuran en forma de un sólido de color amarillo pálido (451 mg, 59 %). CL-EM A: tR = 0,86 min; sin ionización.
A una solución enfriada (0 °C) de 5-(2-nitrovinil)benzofurano (451 mg, 2,39 mmol) en THF anh. (19 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 4,17 ml, 8,34 mmol). Después, la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. La RM enfriada (0 °C) se trató sucesivamente con agua (0,3 ml), NaOH ac. 15 % (0,3 ml), y agua (1 ml). La mezcla heterogénea resultante se filtró y el sólido separado se lavó con Et2O. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de DCM a DCM/MeOH/NH4OH ac. 25 % = 10/1/0,2) dio 2-(benzofuran-5-il)etan-1-amina en forma de un aceite de color amarillo pálido (182 mg, 47 %). CL-EM A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 162,09.
A.1.36. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 304,07.
A.1.36.1. Clorhidrato de 2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-metoxibenzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 192,24.
A.1.36.2. (2-(6-Metoxibenzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-metoxibenzofurano. Cl-EM A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 292,16.
A.1.36.3. 5-Bromo-6-metoxibenzofuran
A una solución de 5-bromo-2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (5,00 g, 20,60 mmol) en DMF anh. (40 ml) a TA se le añadieron sucesivamente acetato de 2-bromoacetato (2,44 ml, 21,56 mmol), carbonato de potasio (2,98 g, 21,56 mmol) y yoduro de potasio (171 mg, 1,03 mmol). La RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante 80 min. Después se dejó a la RM enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió posteriormente en EtOAc y esta solución se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida dando 2-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenoxi)acetato de etilo en forma de un sólido incoloro (6,68 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 316,95.
A una solución de 2-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenoxi)acetato de etilo (6,68 g, 20,60 mmol) en EtOH (27 ml) a TA se le añadió NaOH ac. 1 M (27,40 ml, 27,40 mmol) y la Rm se calentó a 50 °C, en nitrógeno, durante 20 min. Se dejó a la RM enfriar a TA y se trató con HCl 1 M ac. (27,40 ml). EtOH se retiró a presión reducida y la mezcla acuosa residual se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenoxi)acético en forma de un sólido de color amarillo pálido (6,01 g, 100 %). CL-EM A: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 288,99.
Una mezcla de ácido 2-(4-bromo-2-formil-5-metoxifenoxi)acético (1,50 g, 5,19 mmol) en anhídrido acético (6,13 ml, 64,84 mmol) a TA se trató con acetato de sodio (1,27 g, 15,48 mmol ) y se calentó después a reflujo (150 °C), en nitrógeno, durante 15 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se diluyó con tolueno (20 ml) y se trató con NaOH 1 M ac. (40 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, la RM se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio 5-bromo-6-metoxibenzofurano en forma de un aceite incoloro (0,74 g, 63 %). CL-EM A: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.37. 6-Cloro-N-(2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 292,07.
A.1.37.1. Clorhidrato de 2-(6-fluorobenzofurano-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-fluorobenzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. Cl-EM A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 180,27.
A.1.37.2. (2-(6-Fluorobenzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-fluorobenzofurano. CL-EM A: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.37.3. 5-Bromo-6-fluorobenzofuran
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.36.3. usando 5-bromo-4-fluor-2-hidroxibenzaldehído. CL-EM A: tR = 0,88 min; sin ionización.
A.1.38. 6-Cloro-N-(2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 304,06.
A.1.38.1. Clorhidrato de 2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(5-metoxibenzofuran-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,53 min; [M+H]+ = 192,22.
A.1.38.2. (2-(5-Metoxibenzofuran-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 6-bromo-5-metoxibenzofurano. CL-EM A: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.38.3. 6-Bromo-5-metoxibenzofurano y ácido 6-bromo-5-metoxibenzofuran-2-carboxílico
A una solución de 4-bromo-2-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (3,00 g, 12,60 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se le añadieron sucesivamente 2-bromoacetato de etilo (1,50 ml, 13,20 mmol), carbonato de potasio (1,828 g, 13,20 mmol) y yoduro de potasio (105 mg, 0,63 mmol). La RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante 30 min. Después se dejó a la RM enfriar a temperatura ambiente. Se añadió agua y el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido obtenido se disolvió posteriormente en EtOAc y esta solución se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida dando 2-(5-bromo-2-formil-4-metoxifenoxi)acetato de etilo en forma de un sólido incoloro (4,027 g, 100 %). CL-EM A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 316,95.
A una solución de 2-(5-bromo-2-formil-4-metoxifenoxi)acetato de etilo (4,027 g, 12,60 mmol) en EtOH (16 ml) a TA se le añadió NaOH ac. 1 M (16,5 ml, 16,5 mmol) y la RM se calentó a 50 °C, en nitrógeno, durante 30 min. Se dejó a la RM enfriar a TAy se trató con HCl 1 M ac. (16,5 ml). EtOH se retiró a presión reducida y la mezcla acuosa residual se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(5-bromo-2-formil-4-metoxifenoxi)acético en forma de un sólido de color amarillo (3,447 g, 94 %). CL-EM A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 288,98.
Una mezcla de ácido 2-(5-bromo-2-formil-4-metoxifenoxi)acético (3,447 g, 11,90 mmol) en anhídrido acético (14,1 ml, 149,0 mmol) a TA se trató con acetato de sodio (2,935 g, 35,80 mmol) y se calentó después a reflujo (150 °C), en nitrógeno, durante 15 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se diluyó con tolueno (50 ml) y se trató con NaOH 1 M ac. (100 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, la RM se diluyó adicionalmente con agua y EtOAc. Una filtración ulterior dio ácido 6-bromo-5-metoxibenzofuran-2-carboxílico en forma de un sólido de color gris que se secó adicionalmente a alto vacío (2,09 g). CL-EM A: tR = 0,75 min; sin ionización. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio 6­ bromo-5-metoxibenzofurano en forma de un sólido incoloro (838 mg, 31 %). CL-EM A: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.39. 6-Cloro-N-(2-(2-fluor-5-metoxibenzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(2-fluor-5-metoxibenzofuran-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 322,04.
A.1.39.1. Clorhidrato 2-(2-fluor-5-metoxibenzofuran-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(2-fluor-5-metoxibenzofuran-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 210,13.
A.1.39.2. (2-(2-Fluoro-5-metoxibenzofuran-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-2-fluor-5-metoxibenzofurano. CL-EM A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 310,09.
A.1.39.3.6-Bromo-2-fluor-5-metoxibenzofuran
Una mezcla bien agitada de ácido 6-bromo-5-metoxibenzofuran-2-carboxílico (1,60 g, 5,90 mmol, preparación descrita en A.1.38.3.), bis(tetrafluoroborato) de 1-clorometil-4-fluor-1,4-diazoniabiciclo[2,2.2]octano (3,30 g, 8,85 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (1,438 g, 17,10 mmol) en EtOAc (18 ml) y agua (18 ml) se calentó a 50 °C durante 3 h. Después se realizó una segunda adición de Selectfluor (3,30 g, 8,85 mmol), y la RM se agitó adicionalmente a 50 °C durante 2,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se diluyó con EtOAc y se trató con NaOH 1 M ac. Después de la filtración sobre celite y la separación de las capas, la capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio 6-bromo-2-fluor-5-metoxibenzofurano en forma de un aceite de color amarillo (240 mg, 17%). CL-EM A: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.40. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 318,06.
A.1.40.1. Clorhidrato de 2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 206,13.
A.1.40.2. (2-(6-Metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-metoxi-4-metil-benzofurano. CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 305,98.
A.1.40.3. 5-Bromo-6-metoxi-4-metil-benzofuran
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.36.3. usando 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxi-2-metilbenzaldehído. CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.1.40.4. 3-Bromo-6-hidroxi-4-metoxi-2-metilbenzaldehído
Una solución de 2-hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldehído (3,90 g, 23,50 mmol) en MeCN anh. (75 ml) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidratado (228 mg, 1,18 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Después se añadió N-bromosuccinimida (4,18 g, 23,50 mmol) en porciones y la RM se agitó a TA durante 15 h. Se añadieron Et2O y tiosulfato de sodio al 10 % ac. a la RM y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con tiosulfato de sodio al 10 % ac. y agua, se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio 3-bromo-6-hidroxi-4-metoxi-2-metilbenzaldehído en forma de un sólido incoloro (4,10 g, 71 %). CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 245,07.
A.1.40.5. 2-Hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldehído
Una solución de 2,4-dihidroxi-6-metilbenzaldehído (4,01 g, 25,80 mmol) en acetona anh. (180 ml) se trató con carbonato de potasio (3,57 g, 25,80 mmol) y yodometano (24,2 ml, 387,0 mmol), y la RM se agitó a TA durante 15 h. Se añadieron agua y EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 9/1) dio 2-hidroxi-4-metoxi-6-metilbenzaldehído en forma de un sólido incoloro (3,90 g, 91 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 167,03.
A.1.41. N-(2-(1H-Indol-6-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(1H-indol-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 273,09.
A.1.41.1. 2-(1H-Indol-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 1H-indol-6-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 161,19.
A.1.42. N-(2-(1H-Indol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(1H-indol-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 273,05.
A.1.42.1. 2-(1H-Indol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 1H-indol-5-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,40 min; [M+H]+ = 161,46.
A.1.43. 6-Cloro-N-(2-(1-metil-1H-indol-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(1-metil-1H-indol-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 287,08.
A.1.43.1. 2-(1-Metil-1H-indol-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 1-metiMH-indol-6-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 175,35.
A.1.44. 6-Cloro-N-(2-(1-metil-1H-indol-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(1-metil-1H-indol-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 287,14.
A.1.44.1. 2-(1-Metil-1H-indol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 1-metil-1H-indol-5-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 175,36.
A.1.45. 6-Cloro-N-(2-(1-etil-1H-indol-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(1-etil-1H-indol-6-il)etan-1 -amina. CL-EM A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 301,10.
A.1.45.1. 2-(1-Etil-1H-indol-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 1-etil-1H-indol-6-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 189,27.
A.1.46. 6-Cloro-N-(2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(1,3-dimetil-1H-indol-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 301,08.
A.1.46.1. 2-(1,3-Dimetil-1H-indol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 1,3-dimetil-1H-indol-5-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 189,20.
A.1.46.2.1,3-Dimetil-1H-indol-5-carbaldehído
A una solución enfriada (-78 °C) de 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indol (1,31 g, 5,85 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añadió una solución de BuLi (2,5 M en hexanos, 2,45 ml, 6,12 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 4 min. Después se añadió DMF anh. (641 mg, 8,77 mmol) a la mezcla anterior y la agitación a -50 °C se continuó durante 20 min. La RM se trató con NH4Cl sat. ac. y se dejó calentar hasta TA. Después se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 4/1) dio 1,3-dimetil-1H-indol-5-carbaldehído en forma de un aceite de color amarillo (0,56 g, 55 %). CL-EM A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 174,27.
A.1.46.3. 5-Bromo-1,3-dimetil-1H-indol
A una solución de 5-bromo-3-metil-1H-indol (2,00 g, 9,52 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añadió hidruro de sodio en porciones (60 % de dispersión en aceite mineral, 419 mg, 10,47 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 30 min. Después se añadió yodometano (1,2 ml, 19,27 mmol) gota a gota a la mezcla anterior y la agitación a TA se continuó durante 1,5 h. La RM enfriada (0 °C) se trató con agua y se dejó calentar a TA. La RM se extrajo a continuación tres veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 1 / 1 ) dio 5-bromo-1,3-dimetil-1H-indol en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,86 g, 87 %). CL-e M A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 224,07.
A.1.47. 6-Cloro-N-(2-(6-fluor-1-metil-1H-indol-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-fluor-1-metil-1H-indol-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 305,01.
A.1.47.1. Clorhidrato de 2-(6-fluor-1-metil-1H-indol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-fluor-1-metil-1H-indol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 193,21.
A.1.47.2. (2-(6-Fluoro-1-metil-1H-indol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-fluor-1 -metil-1H-indol. CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 293,15.
A.1.47.3. 5-Bromo-6-fluor-1 -metil-IH-indol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.46.3. usando 5-bromo-6-fluoMH-indol. CL-EM A: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 227,93.
A.1.48. N-(2-(Benzo[d]tiazol-6-il)etil)-6-cloropirimidm-4-amma
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 291,01.
A.1.48.1. Clorhidrato de 2-(benzo[d]tiazol-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(benzo[d]tiazol-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-e M A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 179,24.
A.1.48.2. (2-(Benzo[d]tiazol-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 6-bromobenzo[d]tiazol. CL-EM A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 279,16.
A.1.49. N-(2-(Benzo[d]tiazol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 290,97.
A.1.49.1. Clorhidrato de 2-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(benzo[d]tiazol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-e M B: tR = 0,44 min; [M+H]+ = 179,22.
A.1.49.2. (2-(Benzo[d]tiazol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 5-bromobenzo[d]tiazol. CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 279,08.
A.1.50. N-(2-(Benzo[d] oxazol-6-il)etil)-6-cloropirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzo[d]oxazol-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 275,06.
A.1.50.1. Clorhidrato de 2-(benzo[d]oxazol-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(benzo[d] oxazol-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-Em A: tR = 0,39 min; [M+H]+ = 163,51.
A.1.50.2. (2-(Benzo[d] oxazol-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 6-bromobenzo[d]oxazol. CL-Em A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 263,19.
A.1.51. N-(2-(Benzo[d]isotiazol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzo[d]isotiazol-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 290,96.
A.1.51.1. Clorhidrato de 2-(benzo[d]isotiazol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(benzo[d]isotiazol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 179,21.
A.1.51.2. (2-(Benzo[d]isotiazol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 5-bromobenzo[d]isotiazol. CL-e M B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 279,08.
A.1.52. 6-Cloro-N-(2-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 318,03.
A.1.52.1. Clorhidrato de 2-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(5-metoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 206,16.
A.1.52.2. (2-(5-Metoxi-1-metil-1H-indazol-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-5-metoxi-1-metil-1H-indazol. CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 306,02.
A.1.52.3. 6-Bromo-5-metoxi-1-metil-1H-indazol
A una solución de 6-bromo-1-metil-1H-indazol-5-ol (1,00 g, 4,27 mmol) en DMF anh. (21 ml) a TA se le añadió carbonato de cesio (1,67 g, 5,13 mmol) y yodometano (0,537 ml, 8,54 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 45 min. Se añadieron agua y DCM y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 6-bromo-5-metoxi-1-metil-1H-indazol en forma de un sólido de color rosa (1,00 g, 98 %). CL-EM A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 241,04.
A.1.53. 6-Cloro-N-(2-(5-fluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(5-fluoroquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-e M A: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 303,02.
A.1.53.1. Clorhidrato de 2-(5-fluoroquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(5-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-Em A: tR = 0,35 min; [M+H]+ = 191,23.
A.1.53.2. (2-(5-Fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-5-fluoroquinolina. c L-EM A: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 291,10.
A.1.54. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-fluoroquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-e M A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 303,02.
A.1.54.1. Clorhidrato de 2-(7-fluoroquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-Em A: tR = 0,28 min; [M+H]+ = 191,22.
A.1.54.2. (2-(7-Fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-fluoroquinolina. c L-EM A: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 291,10.
A.1.55. 6-Cloro-N-(2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 321,01.
A.1.55.1. Clorhidrato de 2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. Cl-EM A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 209,11.
A.1.55.2. (2-(5,7-Difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-5,7-difluoroquinolina. CL-EM A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 309,08.
A.1.56. 6-Cloro-N-(2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 321,02.
A.1.56.1. Clorhidrato de 2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(5,8-difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. Cl-EM A: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 209,13.
A.1.56.2. (2-(5,8-Difluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-5,8-difluoroquinolina. CL-EM A: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 309,11.
A.1.57. 6-Cloro-N-(2-(7-metilquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-metilquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 299,04.
A.1.57.1. Clorhidrato de 2-(7-metilquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,26 min; [M+H]+ = 187,19.
A.1.57.2. (2-(7-Metilquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-metilquinolina. CL-e M A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 287,16.
A.1.58. 6-Cloro-N-(2-(4-cloro-7-metilquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(4-cloro-7-metilquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 332,99.
A.1.58.1. Clorhidrato de 2-(4-cloro-7-metilquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(4-cloro-7-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 221,04.
A.1.58.2. (2-(4-Cloro-7-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-4-cloro-7-metilquinolina. CL-EM A: tR = 0,78 min; [M+H]+ = 321,05.
A.1.59. 6-Cloro-N-(2-(7-cloro-8-metilquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-cloro-8-metilquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 333,01.
A.1.59.1. Clorhidrato de 2-(7-cloro-8-metilquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-cloro-8-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,44 min; [M+H]+ = 221,06.
A.1.59.2. (2-(7-Cloro-8-metilquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-cloro-8-metilquinolina. CL-EM A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 321,05.
A.1.60. 6-cloro-N-(2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 336,96.
A.1.60.1. Clorhidrato de 2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 225,13.
A.1.60.2. (2-(7-Cloro-8-fluoroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-cloro-8-fluoroquinolina. CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 325,08.
A.1.61. 6-Cloro-N-(2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,56 min; [M+H]+ = 303,03.
A.1.61.1. Clorhidrato de 2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-fluoroisoquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,23 min; [M+H]+ = 191,22.
A.1.61.2. (2-(7-Fluoroisoquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-fluoroisoquinolina. CL-EM A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 291,15.
A.1.62. 6-Cloro-N-(2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,55 min; [M+H]+ = 303,04.
A.1.62.1. Clorhidrato de 2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-fluoroisoquinolin-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,21 min; [M+H]+ = 191,18.
A.1.62.2. (2-(6-Fluoroisoquinolin-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 7-bromo-6-fluoroisoquinolina. CL-EM A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 291,12.
A.1.63. 6-Cloro-N-(2-(8-metilquinolin-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(8-metilquinolin-7-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 299,08.
A.1.63.1. Clorhidrato de 2-(8-metilquinolin-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(8-metilquinolin-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,28 min; [M+H]+ = 187,27.
A.1.63.2. (2-(8-Metilquinolin-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 7-bromo-8-metilquinolina. CL-e M A: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 287,17.
A.1.64. 6-Cloro-N-(2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 353,95.
A.1.64.1. 2-(4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 242,02.
A.1.64.2. 4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-carbaldehído
A una solución enfriada (0 °C) de 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofurano (1,482 g, 7,48 mmol) en DCM anh. (15 ml) se le añadió cloruro de estaño (IV) gota a gota (1,75 ml, 15,00 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a 0 °C, en nitrógeno, durante 15 min. Después se añadió diclorometil metil éter (0,828 ml, 8,97 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 3 h. Esta formilación condujo a la formación de 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-carbaldehído blanco y 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-3-carbaldehído isomérico. Después, la RM resultante se vertió sobre hielo-agua (50 ml) y se añadió HCl 1M ac. (20 ml). Se separaron las capas y la fase capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 7/3 a heptano/DCM = 3/7) dio 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-carbaldehído en forma de un sólido incoloro. CL-EM A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 227,06. A.1.64.3. 4,5-Difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofurano
A una solución de 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldehído (5,35 g, 28,40 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se le añadieron sucesivamente acetato de 2-bromopropanoato (3,69 ml, 28,40 mmol), carbonato de potasio (4,127 g, 29,90 mmol) y yoduro de potasio (236 mg, 1,42 mmol). La RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Después se dejó a la RM enfriar a TA. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoxifenoxi)propanoato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (5,66 g, 69 %). CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 289,13.
A una solución de acetato de 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoxifenoxi)propanoato de etilo (5,66 g, 17,30 mmol) en MeOH (90 ml) y agua (23 ml) a TA se le añadió NaOH 1 M ac. (19,0 ml, 19,0 mmol) y la RM se calentó a 50 °C, en nitrógeno, durante 3 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se trató con HCl 1 M ac. (19,0 ml). MeOH se retiró a presión reducida y la mezcla acuosa residual se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoxifenoxi)propanoico en forma de un sólido de color amarillo (6,05 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 261,12.
Una mezcla de ácido 2-(3,4-difluoro-2-formil-6-metoxifenoxi)propanoico (6,05 g, 17,30 mmol) en anhídrido acético (19,80 ml, 209,00 mmol) a TA se trató con acetato de sodio (4,12 g, se calentó 50,20 mmol) y después a reflujo (150 °C), en nitrógeno, durante 16 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se diluyó con tolueno (35 ml) y se trató con NaOH 1 M ac. (60 ml). Después de agitar a TA durante 1 h, la RM se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 8/2) dio 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metilbenzofurano en forma de un aceite incoloro (1,482 g, 43%). CL-EM A: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.64.4. 2,3-Difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldehído
A una solución enfriada (-78 °C) de 2,3-difluoro-5,6-dimetoxibenzaldehído (4,72 g, 21,70 mmol) en DCM anh. (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de tricloruro de boro (1 M en DCM, 23,90 ml, 23,90 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 h. La RM se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con agua (40 ml), y se agitó adicionalmente a TA durante 1,5 h. Se añadieron agua y DCM y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2,3-difluoro-6-hidroxi-5-metoxibenzaldehído en forma de un sólido de color amarillo (4,38 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,74 min; sin ionización.
A.1.64.5. 2,3-Difluoro-5,6-dimetoxibenzaldehido
A una solución enfriada (-78 °C) de 1,2-difluoro-4,5-dimetoxibenceno (4,00 g, 23,00 mmol) en THF anh. (80 ml) se le añadió una solución de BuLi (2,5 M en hexanos, 10,10 ml, 25,25 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Después se añadió DMF anh. (2,67 ml, 34,50 mmol) a la mezcla anterior y la agitación a -78 °C se continuó durante 1 h. Después la RM se trató gota a gota con NH4Cl sat. ac. (50 ml) y se dejó calentar a TA. Después se añadieron agua (50 ml) y EtOAc (100 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2,3-difluoro-5,6-dimetoxibenzaldehído en forma de un sólido de color amarillo (4,72 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 203,08.
A.1.65. 6-Cloro-N-(2-(4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 352,07.
A.1.65.1. 2-(4-Fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-carbaldehído. c L-EM A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 240,12.
A.1.65.2. 4-Fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-carbaldehído
A una solución enfriada (0 °C) de 4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno (3,75 g, 19,10 mmol) en DCM anh. (45 ml) se le añadió cloruro de estaño (IV) gota a gota (4,47 ml, 38,20 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a 0 °C, en nitrógeno, durante 15 min. Después se añadió diclorometil metil éter (2,12 ml, 22,90 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Este formilación condujo a la formación de 4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-carbaldehído blanco y 4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-3-carbaldehído isomérico (relación 1:1). Después, la RM resultante se vertió sobre hielo-agua (200 ml) y se añadió HCl 1M ac. (50 ml). Se separaron las capas y la fase capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 4/1 a heptano/DCM = 3/7) dio 4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofen-6-carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM A: tR = 0,91 min;
[M+H]+ = 225,11.
A.1.65.3.4-Fluoro-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno
A una solución de 5-fluor-2-metoxibencenotiol (4,77 g, 30,20 mmol) en acetona anh. (50 ml) se le añadieron sucesivamente carbonato de potasio (5,472 g, 39,20 mmol) y 2,3-dicloroprop-1-eno (2,84 ml, 30,20 mmol). La RM se calentó a reflujo (60 °C), en nitrógeno, durante 2 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se concentró a presión reducida. Se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (100 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando (2-cloroalil)(5-fluor-2-metoxifenil)sulfano en forma de un aceite de color amarillo pálido (8,00 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,93 min; sin ionización.
Una solución del (2-cloroalil)(5-fluor-2-metoxifenil)sulfano en bruto obtenido con anterioridad (8,00 g, 30,20 mmol) en N,N-dietilanilina (90 ml) se calentó a 185 °C, en nitrógeno, durante 48h. Se dejó a la RM resultante enfriar a TA, se diluyó con EtOAc (300 ml) y se lavó con HCl 1 M aq. (4 x 150 ml). A continuación se secó la capa orgánica sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 19/1 a heptano/EtOAc = 1/1) dio 4-fluor-7-metoxi-2-metilbenzo[b]tiofeno en forma de un aceite de color amarillo (3,75 g, 63 %). CL-EM A: tR = 0,94 min; sin ionización.
A.1.66. 6-Cloro-N-(2-(croman-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(croman-7-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 290,01.
A.1.66.1. Clorhidrato de 2-(croman-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(croman-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 178,31.
A.1.66.2. (2-(Croman-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 7-bromocromano. CL-EM A: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.1.67. 6-Cloro-N-(2-(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 336,13.
A.1.67.1. 2-(8-Metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepina-7-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 223,97.
A.1.68. 6-Cloro-N-(2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM C: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 292,11.
A.1.68.1. 2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído. CL-EM C: tR = 0,35 min; [M+H]+ = 180,29.
A.1.69. 6-Cloro-N-(2-(7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 321,97.
A.1.69.1. 2-(7-Metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído. CL-EM B: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 210,32.
A.1.70. 6-Cloro-N-(2-(7-etoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(7-etoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 336,10.
A.1.70.1. 2-(7-Etoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 7-etoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído. CL-EM B: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 223,94.
A.1.70.2. 7-Etoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído
Una solución de 7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído (730 mg, 4,05 mmol) en DMF anh. (20 ml) se trató a temperatura ambiente con carbonato de cesio (1,584 g, 4,86 mmol) y yodoetano (0,358 ml, 4,46 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 4/1) dio 7-etoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído en forma de un sólido de color amarillo (800 mg, 95 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; [M+H]+= 209,19.
A.1.70.3. 7-Hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído
Una suspensión de cloruro de aluminio (2,372 g, 17,60 mmol) en DCM anh. (25 ml) se trató a temperatura ambiente con una solución de 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído (1,000 g, 4,89 mmol) en DCM anh. (20 ml) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 2 h. Después se añadió HCl 1 M ac. y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron después sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 7-hidroxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído en forma de un sólido de color beis (730 mg, 83 %). CL-EM B: tR = 0,74 min; [M+H]+ = 181,25.
A.1.71. 6-Cloro-N-(2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 305,95.
A.1.71.1. 2-(7-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 194,22.
A.1.72. 6-Cloro-N-(2-(7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 337,97.
A.1.72.1. 2-(7-(Metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 7-(metiltio)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 226,01.
A.1.73. 6-Cloro-N-(2-(8-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(8-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 326,04.
A.1.73.1. 2-(8-Cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 8-cloro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído. CL-EM B: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 214,13.
A.1.74. 6-Cloro-N-(2-(8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 306,00.
A.1.74.1. 2-(8-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído. CL-EM B: tR = 0,50 min; [M+H]+ = 194,27.
A.1.74.2. 8-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído
Una mezcla de 8-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído (2,00 g, 7,82 mmol) y Cs2CO3 (7,718 g, 23,50 mmol) en DMF (18 ml) se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron Pd(PPh3)4 (903 mg, 0,78 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (1,021 g, 8,13 mmol) y la mezcla se desgasificó nuevamente con nitrógeno. Después se calentó la RM a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, y se diluyó con Et2O y agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 8-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído en forma de un aceite incoloro (1,120 g, 80 %). CL-EM B: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 179,25.
A.1.75. 6-Cloro-N-(2-(8-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(8-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: t R = 0,91 min; [M+H]+ = 310,10.
A.1.75.1. Clorhidrato de 2-(8-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(8-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 198,13. A.1.75.2. (2-(8-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 7-bromo-5-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina. CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.1.75.3. 7-Bromo-5-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
A una solución de 5-bromo-3-fluorobenceno-1,2-diol (500 mg, 2,29 mmol) en DMF anh. (7 ml) a TA se le añadieron carbonato de potasio (634 mg, 4,59 mmol) y 1,2-dibromoetano (0,242 ml, 2,75 mmol) y la RM se calentó a 100 °C durante 2 h. Después se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 7-bromo-5-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un sólido incoloro (323 mg, 61 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.1.76. 7-(2-((6-Cloropirim idin-4-il)amino)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbonitrilo
Se trató (6-cloropirimidin-4-il)(2-(7-ciano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (900 mg, 2,16 mmol) con HCl 4 M en dioxano (10 ml, 40,00 mmol) y la Rm se agitó a TA durante 5 h. Después, la RM se concentró a presión reducida y el residuo se repartió entre DCM y NaHCO3 sat. ac. La capa acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 7-(2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)etil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbonitrilo en forma de un sólido de color amarillo (630 mg, 92 %). CL-EM B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 317,08.
A.1.76.1. (6-Cloropirimidin-4-il)(2-(7-ciano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-6-il dioxina)etil)carbamato de tere-butilo Una solución enfriada (15 °C) (2-(7-ciano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (690 mg, 2,27 mmol) en dioxano anh. (22 ml) se trató en porciones con hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 363 mg, 9,07 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 min. Después se añadió a la mezcla resultante enfriada (15 °C) 4,6-dicloropirimidina (844 mg, 5,67 mmol) y el calentamiento a 90 °C se continuó durante 6 h. Se añadieron agua y EtOAc y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (6-cloropirimidin-4-il)(2-(7-ciano-2,3-dihidrobenzo[b]dioxin[1,4]-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (900 mg, 95 %). CL-EM B: tR = 1,15 min; [M+H]+ = 417,04.
A.1.76.2. (2-(7-Ciano-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbonitrilo. CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 305,11.
A.1.76.3. 7-Bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbonitrilo
Una suspensión bien agitada de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído (1,00 g, 4,11 mmol) y azida de sodio (401 mg, 6,17 mmol) en MeCN anh. (10 ml) se trató a t A con una solución de ácido trifluorometanosulfónico (1,11 ml, 12,30 mmol) en MeCN anh. (5 ml). La RM se agitó adicionalmente a TA, en nitrógeno, durante 0,5 h. Después se añadió agua y se filtró la mezcla. El sólido recogido se lavó con agua y después se disolvió en EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida dando 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbonitrilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (920 mg, 93 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.1.77. 6-Cloro-N-(2-(croman-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(croman-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 289,90.
A.1.77.1. Clorhidrato de 2-(croman-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando fercbutilo (2-(croman-6-il)etil)carbamato. CL-EM B: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 178,26.
A.1.77.2. (2-(Croman-6-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromocromano. CL-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 278,16.
A.1.78. 6-Cloro-N-(2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 318,06.
A.1.78.1. 2-(3-Metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidronaftaleno-2-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 206,18.
A.1.79. 6-Cloro-N-(2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 319,09. A.1.79.1. Clorhidrato de 2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,32 min; [M+H]+ = 207,42. A.1.79.2. (2-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 307,15.
A.1.80. N-(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)-6-cloropirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 278,19.
A.1.80.1. 2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído. CL-EM B: tR = 0,43 min; [M+H]+ = 166,13.
A.1.81. 6-Cloro-N-(2-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 308,15.
A.1.81.1. 2-(6-Metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 6-metoxibenzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído. CL-EM B: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 196,29.
A.1.82. 6-Cloro-N-(2-(6-(difluorometoxi)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)pirim idin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando 2-(6-(difluorometoxi)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina. Cl-EM A: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 343,95.
A.1.82.1. 2-(6-(Difluorometoxi)benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.4.1. usando 6-(difluorometoxi)benzo[d][1,3]dioxol-5-carbaldehído. CL-EM A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 232,04.
A.1.83. 6-(2-((6-Cloropirim idin-4-il)amino)etil)benzo[d][1,3]dioxol-5-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.76. usando (6-cloropirimidin-4-il)(2-(6-cianobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 303,02.
A.1.83.1. (6-Cloropirim idin-4-il)(2-(6-cianobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.76.1. usando (2-(6-cianobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 403,02.
A.1.83.2. (2-(6-Cianobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.2.2. usando 6-bromobenzo[d][1,3]dioxol-5-carbonitrilo. CL-EM A: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 291,08.
A.1.84. 6-Cloro-N-(2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 291,98.
A.1.84.1. Clorhidrato de 2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 180,12.
A.1.84.2. (2-(2,3-Dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 280,14.
A.1.85. 6-Cloro-N-(2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 274,03.
A.1.85.1. Clorhidrato de 2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,45 min; sin ionización.
A.1.85.2. (2-(2,3-Dihidro-1H-inden-5-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-2,3-dihidro-1H-indeno. CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 262,13.
A.1.86. 6-Cloro-N-(2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 276,28.
A.1.86.1. Clorhidrato de 2-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 164,07.
A.1.86.2. (2-(2,3-Dihidro-benzofuran-6-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-2,3-dihidrobenzofurano. CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 264,10.
A.1.87. 6-Cloro-N-(2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 276,06.
A.1.87.1. Clorhidrato de 2-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,46 min; [M+H]+ = 164,08.
A.1.87.2. (2-(2,3-Dihidro-benzofuran-5-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-2,3-dihidrobenzofurano. CL-EM B: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.1.88. 6-Cloro-N-(2-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 276,01.
A.1.88.1. Clorhidrato de 2-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,41 min; [M+H]+ = 164,08.
A.1.88.2. (2-(1,3-Dihidroisobenzofuran-5-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5 bromo-1,3-dihidroisobenzofurano. CL-EM B: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.1.89. 6-Cloro-N-(2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-M)etil)pirimidm-4-amma
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 347,99. A.1.89.1. Clorhidrato de 2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 236,00. A.1.89.2. (2-(6-Cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-cloro-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol. CL-EM A: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.90. 6-Cloro-N-(2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(benzo 6-cloro-3,4-dihidro-2H-[b][1,4]oxazin-7-il)-etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 324,97.
A.1.90.1. Clorhidrato de 2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,45 min; [M+H]+ = 213,12. A.1.90.2. (2-(6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo-[b][1,4]oxazin-7-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 7-bromo-6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina. CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 313,05.
A.1.91. 6-Cloro-N-(2-(7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)etan-1-amina. CL-EM A: tR = 0,85 min; [M+H]+ = 323,04.
A.1.91.1. Clorhidrato de 2-(7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,49 min; [M+H]+ = 211,15.
A.1.91.2. (2-7-Fluoro-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 311,16.
A.1.91.3. 6-Bromo-7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina
A una suspensión enfriada (0 °C) de hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 194 mg, 4,84 mmol)) en DMF anh. (15 ml) se le añadió una solución de 6-bromo-7-fluor-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina (1,00 g, 3,72 mmol) en DMF anh. (10 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 min., y después se añadió yodometano (0,937 ml, 14,90 mmol). La RM se agitó a 0 °C durante 15 min., y después a TA durante la noche. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/DCM = 1/1) dio 6-bromo-7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina en forma de un aceite de color amarillo (311 mg, 34 %). CL-EM A: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.1.92. 6-(2-((6-Cloropirimidin-4-il)amino)etil)-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 6-(2-aminoetil)-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2 (1H)-ona. CL-EM A: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 346,94.
A.1.92.1. Clorhidrato de 6-(2-aminoetil)-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2(7-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,47 min; [M+H]+ = 235,11.
A.1.92.2. (2-(7-Metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-metoxi-1-metil-3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona. CL-EM A: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 335,10.
A.1.93. 6-Cloro-N-(2-(7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etan-1-amina.
A.1.93.1. Clorhidrato de 2-(7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM A: tR = 0,52 min; [M+H]+ = 209,26. A.1.93.2. (2-(7-Fluoro-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 309,19.
A.1.93.3. 6-Bromo-7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.91.3. usando 6-bromo-7-fluor-1,2,3,4-tetrahidroquinolina.
A.1.94. 6-Cloro-N-(2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina. Cl-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 304,11.
A.1.94.1. Clorhidrato de 2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(6-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,58 min; [M+H]+ = 192,18.
A.1.94.2. (2-(6-Metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.94.3. 5-Bromo-6-metilbenzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.31.3. usando ácido 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico. CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.1.94.4. Ácido 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.31.4. usando 5-bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo. CL-EM B: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.1.94.5. 5-Bromo-6-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.31.5. usando 5-bromo-2-fluor-4-metilbenzaldehído. CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.95. 6-Cloro-N-(2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina. Cl-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 304,11.
A.1.95.1. Clorhidrato de 2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(4-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 192,29.
A.1.95.2. (2-(4-Metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando trifluorometanosulfonato de 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo. CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.95.3. Trifluorometanosulfonato de 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.20.3. usando 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ol. c L-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.95.4. 4-metilbenzo[b]tiofen-5-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.4. usando 5-(metoximetoxi)-4-metil-benzo-[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 0,82 min; sin ionización.
A.1.95.5. 5-(Metoximetoxi)-4-metil-benzo-[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.5. usando 4-bromo-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 209,19.
A.1.95.6. 4-Bromo-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.6. usando 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol. CL-EM B: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.1.95.7. 4-Bromobenzo[b]tiofen-5-ol
Una solución enfriada (0 °C) de benzo[b]tiofen-5-ol (3,00 g, 19,40 mmol) y diisopropilamina (0,272 ml, 1,94 mmol) en DCM anh. (60 ml) se trató gota a gota con una solución de N-bromosuccinimida (3,621 g, 20,30 mmol) en DCM anh. (135 ml). La RM se agitó adicionalmente a 0°C durante 2 h. Se añadió agua y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó sucesivamente con NaHCOasat. ac. y con solución salina, se secó sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 4-bromobenzo[b]tiofen-5-ol en forma de un sólido de color naranja (3,13 g, 71 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.1.96. 6-Cloro-N-(2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 320,13.
A.1.96.1. Clorhidrato de 2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(5-metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 208,15.
A.1.96.2. (2-(5-Metoxibenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 308,20.
A.1.96.3. 6-Bromo-5-metoxibenzo[b]tiofeno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.31.3. usando ácido 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico. CL-EM B: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.96.4. Ácido 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.31.4. usando 6-bromo-5-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo. CL-EM B: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.96.5. 6-Bromo-5-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.31.5. usando 4-bromo-2-fluor-5-metoxibenzaldehído. CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.1.97. 6-Cloro-N-(2-(3-etoxi-1-fluoronaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(3-etoxi-1-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 346,19.
A.1.97.1. Clorhidrato de 2-(3-etoxi-1-fluoronaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-etoxi-1-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,71 min; [M+H]+ = 234,26.
A.1.97.2. (2-(3-Etoxi-1-fluoronaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando trifluorometanosulfonato de 3-etoxi-1-fluoronaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 334,23.
A.1.97.3. Trifluorometanosulfonato de 3-etoxi-1-fluoronaftalen-2-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.3.3. usando 3-etoxi-1-fluoronaftalen-2-ol. CL-EM B: tR = 1,13 min; sin ionización.
A.1.97.4. 3-Etoxi-1-fluoronaftalen-2-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.4. usando 3-etoxi-1-fluor-2-(metoximetoxi)naftaleno. CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.97.5. 3-Etoxi-1-fluor-2-(metoximetoxi)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.20.5. usando 1-bromo-3-etoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno. CL-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 251,23.
A.1.97.6.1-Bromo-3-etoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.21.5. usando 2-etoxi-3-(metoximetoxi)naftaleno. CL-EM B: tR= 1,.7 min; sin ionización. RMN 1H 8: 8,02-8,05 (m, 1 H), 7,85-7,87 (m, 1 H), 7,49-7,51 (m, 3 H), 5,25 (s, 2 H), 4,21 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3 H).
A.1.97.7. 2-Etoxi-3-(metoximetoxi)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.6. usando 2-hidroxi-3-etoxinaftaleno. c L-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 233,37
A.1.98. 6-cloro-N-(2-(3-etoxi-1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1. usando clorhidrato de 2-(3-etoxi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina. CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 34.,31.
A.1.98.1. Clorhidrato de 2-(3-etoxi-1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.1. usando (2-(3-etoxi-1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 230,42.
A.1.98.2. (2-(3-Etoxi-1-metilnaftalen-2-il)etil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.1.2. usando trifluorometanosulfato de 3-etoxi-1-metilnaftalen-2-ilo. CL-EM B: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 330,31.
A.1.98.3. Trifluorometanosulfato de 3-etoxi-1-metilnaftalen-2-ilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.3.3. usando 3-etoxi-1-metilnaftalen-2-ol. CL-EM B: tR = 1,16 min; [M+H]+ = 335,07.
A.1.98.4. 3-Etoxi-1-metilnaftalen-2-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.19.4. usando 3-etoxi-1-metil-2-(metoximetoxi)naftaleno. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 202,3.
A.1.98.5. 3-Etoxi-1-metil-2-(metoximetoxi)naftaleno
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito con anterioridad en A.1.20.5. usando 1-bromo-3-etoxi-2-(metoximetoxi)naftaleno (A.1.97.6.). Cl-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 247,34.
A.1.99. 6-Cloro-N-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (3,970 g, 17,10 mmol) en 2-propanol (170 ml) a TAse le añadieron TEA (8,35 ml, 60,00 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (3,063 g, 20,60 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 1,5 h y después se realizó una segunda adición de 4,6-dicloropirimidina (2,547 g, 17,10 mmol). La RM se puso a reflujo adicionalmente (90 °C), en nitrógeno, durante 4 h y se dejó enfriar a TA. El disolvente se retiró parcialmente a presión reducida, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 7/3 a EtOAc) dio 6-doro-N-(2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo (4,96 g, 94 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; [M+H]+ = 308,12.
A.1.99.1. Clorhidrato de 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (12,090 g, 40,00 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (100,0 ml, 400,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La RM se concentró a continuación a presión reducida dando clorhidrato de 2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro que se secó adicionalmente a alto vacío (5,030 g, 54 %). CL-e M B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 196,19.
A.1.99.2. (2-(7-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de íerc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno (10,222 g, 44,20 mmol), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (12,861 g, 48,70 mmol) y carbonato de cesio (43,237 g, 133,00 mmol) en tolueno (120 ml) y agua (40 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (497 mg, 2,21 mmol) y RuPhos (2,173 g, 4,42 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio (2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro (12,09 g, 93 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.1.99.3. 5-Bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (19,350 g, 64,50 mmol) y óxido de cobre (I) (5,033 g, 35,20 mmol) en DMF (200 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La r M se dejó enfriar a TA y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofeno en forma de un sólido incoloro (11,985 g, 80 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.1.99.4. Ácido 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en bruto (24,140 g, 64,50 mmol) en THF (180 ml), MeOH (23 ml) y agua (58 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (5,998 g, 250,00 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI 2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y se lavó el sólido obtenido con agua y se secó a alto vacío para dar el ácido 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico en bruto en forma de un sólido incoloro (19,350 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.99.5. 5-Bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0 °C) de 5-bromo-2,3-difluorobenzaldehído (15,000 g, 64,50 mmol) y carbonato de potasio (13,640 g, 96,70 mmol) en d Mf (150 ml) se le añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (7,28 ml, 77,40 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La RM se trató después con agua y se agitó a TA durante 15 min. La suspensión resultante se filtró y se lavó el sólido obtenido con agua y se secó a alto vacío para dar 5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en bruto en forma de un sólido incoloro (24,140 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.100. 6-Cloro-N-(2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (468 mg, 1,81 mmol) en 2-propanol (20 ml) a TA se le añadieron TEA (0,88 ml, 6,34 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (324 mg, 2,17 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 1,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-cloro-N-(2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 324,05.
A.1.100.1. Clorhidrato de 2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (568 mg, 1,77 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (4,5 ml, 18,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La RM se concentró después a presión reducida para dar clorhidrato de 2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro (468 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 212,10.
A.1.100.2. (2-(7-Clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de íerc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno (672 mg, 2,52 mmol), (2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (734 mg, 2,78 mmol) y carbonato de cesio (2,468 g, 7,57 mmol) en tolueno (20 ml) y agua (7 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (II) (28,4 mg, 0,12 mmol) y RuPhos (124 mg, 0,25 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio (2-(7-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (568 mg, 72 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.100.3. 5-Bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (1,004 g, 3,41 mmol) y óxido de cobre (I) (1,903 g, 13,30 mmol) en DMF (17 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TAy se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofeno en forma de un sólido incoloro (672 mg, 80 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.100.4. Ácido 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (1,137 g, 3,61 mmol) en THF (30 ml), MeOH (4 ml) y agua (10 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (259 mg, 10,80 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y se lavó el sólido obtenido con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico en forma de un sólido de color beis (1,003 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.1.100.5. 5-Bromo-7-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0 °C) de 5-bromo-3-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,000 g, 4,13 mmol) y carbonato de potasio (873 mg, 6,19 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (0,466 ml, 4,95 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h, y después a 60 °C durante 1 h. La RM se trató con agua y se agitó a TA durante 15 min. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 5-bromo-7-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (1,137 g, 90 %). CL-EM B: tR = 1, 11 min; sin ionización.
A.1.101. 6-Cloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (1,985 g, 8,72 mmol) en 2-propanol (40 ml) a TA se le añadieron TEA (4,25 ml, 30,50 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (1,558 g, 10,50 mmol). La mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 2,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio 6-cloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (2,379 g, 90 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 304,15.
A.1.101.1. Clorhidrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo (2,882 g, 9,89 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (25,0 ml, 100,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La RM se enfrió en un baño de hielo durante 15 min y el sólido obtenido se separó por filtración y se secó adicionalmente a alto vacío para dar clorhidrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro (1,985 g, 88 %). CL-EM B: tR = 0,60 min; [M+H]+ = 192,30.
A.1.101.2. (2-(7-Metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno (2,360 g, 9,91 mmol), (2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (2,882 g, 10,90 mmol) y carbonato de cesio (9,689 g, 29,70 mmol) en tolueno (24 ml) y agua (12 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (111 mg, 0,49 mmol) y RuPhos (487 mg, 0,99 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (2,882 g, 99 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.101.3. 5-Bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico (3,440 g, 12,70 mmol) y óxido de cobre (I) (1,812 g, 12,70 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TAy se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno en forma de un aceite claro (2,361 g, 82 %). CL-e M B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.1.101.4. Ácido 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (4,000 g, 13,50 mmol) en THF (60 ml), MeOH (8 ml) y agua (20 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (1,002 g, 41,80 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar el ácido 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (3,442 g, 94 %). CL-EM B: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.1.101.5. 5-Bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una suspensión enfriada (0 °C) de 5-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído (3,000 g, 13,50 mmol) y carbonato de potasio (2,865 g, 20,30 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (1,53 ml, 16,30 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h, y después a 60 °C durante 3 h. La RM se trató con agua y se agitó a TA durante 15 min. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 5-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (4,000 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.102. 6-Cloro-N-(2-(7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (0,986 g, 3,77 mmol) en 2-propanol (20 ml) a TA se añadieron TEA (1,84 ml, 13,20 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,673 g, 4,52 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 1,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-cloro-N-(2-(7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color blanquecino (1,141 g, 90 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 337,98.
A.1.102.1. Clorhidrato de 2-(7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butilo (1,398 g, 4,28 mmol) en DCM (11 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (11,0 ml, 44,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La RM después se concentró hasta secarse a presión reducida dando clorhidrato de 2-(7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido de color amarillo claro (0,986 g, 88 %). CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 226,21.
A.1.102.2. (2-(7-Fluoro-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofeno (1,413 g, 5,41 mmol), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (1,573 g, 5,95 mmol) y carbonato de cesio (5,289 g, 16,20 mmol) en tolueno (24 ml) y agua (12 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (II) (60,8 mg, 0,27 mmol) y RuPhos (266 mg, 0,54 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio terc-butilo (2-(7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato en forma de un sólido de color amarillo claro (1,398 g, 79 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 326,19.
A.1.102.3. 5-Bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico (4,082 g, 12,70 mmol) y óxido de cobre (I) (1,915 g, 13,40 mmol) en DMF (40 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio 5-bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofeno en forma de un sólido de color amarillo (1,413 g, 42 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.1.102.4. Ácido 5-bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (4,066 g, 12,70 mmol) en THF (60 ml), MeOH (8 ml) y agua (20 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (0,915 g, 38,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI 2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión obtenida se filtró y el sólido separado se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar el ácido 5-bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxílico en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (4,082 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.1.102.5. 5-Bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una suspensión enfriada (0 °C) de 5-bromo-2,3-difluoro-4-metoxibenzaldehído (3,635 g, 13,70 mmol) y carbonato de potasio (2,904 g, 20,60 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (1,55 ml, 16,50 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h, y después se calentó a 60 °C durante 1,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la suspensión resultante se agitó a TA durante 15 min. Después de la filtración, el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 5-bromo-7-fluor-6-metoxibenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (4,066 g, 93 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.102.6. 5-Bromo-2,3-difluoro-4-metoxibenzaldehído
A una solución de 5-bromo-2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (4,700 g, 19,10 mmol) en DMF anh. (50 ml) a TA se le añadió carbonato de cesio (7,475 g, 22,90 mmol) y yodometano (2,40 ml, 38,20 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromo-2,3-difluoro-4-metoxibenzaldehído en forma de un sólido de color blanquecino (3,635 g, 76 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.1.102.7. 5-Bromo-2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldehído
Una solución enfriada (0 °C) de 2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (4,600 g, 27,90 mmol) y diisopropilamina (0,391 ml, 2,79 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trató gota a gota con una solución de N-bromosuccinimida (5,220 g, 29,30 mmol) en DCM anh. (130 ml). La mezcla resultante se agitó adicionalmente a 0 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadió agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromo-2,3-difluoro-4-hidroxibenzaldehído en forma de un sólido de color beis (4,575 g, 69 %). CL-EM B: tR = 0,77 min; sin ionización.
A.1.103. 6-Cloro-N-(2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (0,537 g, 1,94 mmol) en 2-propanol (15 ml) a TA se le añadieron TEA (0,947 ml, 6,80 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,347 g, 2,33 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla (90 °C), en nitrógeno, durante 2 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-cloro-N-(2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo claro (0,574 g, 91 %). CL-e M B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 324,03.
A.1.103.1. Clorhidrato de 2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución (2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo (943 mg, 2,57 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (6,5 ml, 26,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La RM se enfrió en un baño de hielo durante 15 min y el sólido obtenido se separó por filtración y se secó adicionalmente a alto vacío para dar clorhidrato de 2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido de color naranja claro (537 mg, 84 %). CL-EM B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 212,16.
A.1.103.2. (2-(3-Clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno (1,275 g, 3,78 mmol), (2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (0,957 g, 3,81 mmol) y carbonato de cesio (3,690 g, 11,30 mmol) en tolueno (24 ml) y agua (12 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (42,4 mg, 0,18 mmol) y RuPhos (185 mg, 0,37 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio (2-(3-clorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro (0,943 g, 80 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.103.3. 5-Bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (1,529 g, 3,89 mmol) y óxido de cobre (I) (0,278 g, 1,95 mmol) en DMF (35 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofeno en forma de un sólido incoloro (1,275 g, 96 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.103.4. Ácido 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una solución de 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (1,604 g, 4,56 mmol) en THF (44 ml), MeOH (5 ml) y agua (15 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (0,334 g, 13.,70 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI 2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y se lavó el sólido obtenido con agua y se secó a alto vacío para dar el ácido 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico en bruto en forma de un sólido de color amarillo claro (1,529 g, 82 %). CL-EM B: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.1.103.5. 5-Bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-amino-5-bromobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (4,000 g, 13,30 mmol) en MeCN anh. (70 ml) se le añadió cloruro de cobre (II) (1,841 g, 13,30 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C, en atmósfera de nitrógeno. Después se añadió una solución de nitrito de terc-butilo (1,74 ml, 14,60 mmol) en MeCN anh. (2 ml) gota a gota y la mezcla resultante se calentó a 45 °C, en nitrógeno, durante 1 h. se dejó a la RM enfriar a TA y se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadió DCM, los sólidos se retiran por filtración y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio metilo 5-bromo-3-clorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo (1,604 g, 40 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.104. 6-Cloro-N-(2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (1,109 g, 4,79 mmol) en 2-propanol (24 ml) a TA se le añadieron TEA (1,67 ml, 12,00 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,856 g, 5,74 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla (90 °C), en nitrógeno, durante 1 h. Después se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 6-cloro-N-(2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (1,269 g, 86 %). CL-EM B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 308,13.
A.1.104.1. Clorhidrato de 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo (1,620 g, 5,48 mmol) en DCM (27 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8,2 ml, 32,8 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La RM se filtró posteriormente para dar clorhidrato de 2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro que se secó adicionalmente a alto vacío (1,109 g, 87 %). CL-EM B: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 196,07.
A.1.104.2. (2-(4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de trifluorometanosulfato de 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ilo (2,160 g, 7,19 mmol), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (1,987 g, 7,91 mmol) y carbonato de cesio (7,032 g, 21,60 mmol) en tolueno (34 ml) y agua (8,5 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (80,8 mg, 0,36 mmol) y RuPhos (353 mg, 0,71 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (2-(4-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (1,620 g, 76 %). CL-EM B: tR = 1,02 min;
A.1.104.3. Trifluorom etanosulfonato de 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ilo
Una solución de 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ol (1,230 g, 7,31 mmol) y TEA (2,65 ml, 19,00 mmol) en DCM anh. (38 ml) se trató en porciones a TA con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (3,167 g, 8,78 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. La RM se concentró después hasta secarse a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio trifluorometanosulfonato de 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ilo en forma de un sólido de color amarillo (2,160 g, 98%). CL-EM B: tR = 1,10 min; sin ionización.
A.1.104.4. 4-Fluorobenzo[b]tiofen-5-ol
Una mezcla de 4-fluor-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno (2,050 g, 9,84 mmol) en MeOH (22 ml) y DCM (22 ml) se trató con HCl 12 M ac. (1,64 ml; 19,68 mmol) y la suspensión resultante se agitó a TAdurante la noche. Se añadieron agua y DCM y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/2) dio 4-fluorobenzo[b]tiofen-5-ol en forma de un aceite de color naranja (1,230 g, 74 %). CL-EM B: tR = 0,77 min; sin ionización.
A.1.104.5. 4-Fluoro-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno (2,730 g, 9,99 mmol; preparación descrita en A.1.95.6.) en Et2O anh. (100 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 6,20 ml, 9,92 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 10 min. Una solución de N-fluor-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (3,249 g, 9,99 mmol) en THF anh. (100 ml) se añadió gota a gota a la mezcla anterior y la agitación se continuó a -78 °C, en nitrógeno, durante 25 min. La RM enfriada (0 °C) se trató gota a gota con agua y se dejó calentar a TA. Se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 4-fluor-5-(metoximetoxi)benzo[b]tiofeno en forma de un aceite de color amarillo (1,906 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.1.105. 6-Cloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina (0,448 g, 1,97 mmol) en 2-propanol (10 ml) a TA se le añadieron TEA (0,685 ml, 4,92 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,352 g, 2,36 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 4 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 6-cloro-N-(2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (0,302 g, 51 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 304,21.
A.1.105.1. Clorhidrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (0,362 g, 1,24 mmol) en DCM (12 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,86 ml, 7,44 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La RM se concentró a continuación a presión reducida dando clorhidrato de 2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro que se secó adicionalmente a alto vacío (0,254 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,59 min; [M+H]+ = 192,19.
A.1.105.2. (2-(7-Metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno (0,338 g, 1,49 mmol), (2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (0,411 g, 1,64 mmol) y carbonato de cesio (1,456 g, 4,47 mmol) en tolueno (8 ml) y agua (2 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (16,7 mg, 0,074 mmol) y RuPhos (73,2 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (2-(7-metilbenzo[b]tiofen-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (0,362 g, 83 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.1.105.3. 6-Bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico (0,492 g, 1,81 mmol) y óxido de cobre (I) (64,9 mg, 0,45 mmol) en DMF (9 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofeno en forma de un aceite de color amarillo (0,338 g, 82 %). CL-e M B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.1.105.4. Ácido 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (0,538 g, 1,83 mmol) en THF (15 ml), MeOH (1,5 ml) y agua (5 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (0,131 g, 5,49 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 45 min. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI 2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxílico en forma de un sólido incoloro (0,492 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.1.105.5. 6-Bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0 °C) de 4-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído (1,638 g, 7,40 mmol) y carbonato de potasio (1,565 g, 11,10 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (0,835 ml, 8,88 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. se añadieron agua y EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 6-bromo-7-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (0,538 g, 26 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.1.105.6. 4-Bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído
A una suspensión enfriada (0 °C) de clorocromato de piridinio (2,509 g, 11,60 mmol) en DCM anh. (30 ml) se le añadió una solución de (4-bromo-2-fluor-3-metilfenil)metanol (1,700 g, 7,76 mmol) en DCM anh. (25 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C, en nitrógeno, durante 15 min y, posteriormente a TA durante 4 h. La RM se filtró a través de celite lavando con DCM, y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (DCM) dio 4-bromo-2-fluor-3-metilbenzaldehído en forma de un sólido incoloro (1,638 g, 97 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.1.105.7. (4-Bromo-2-fluor-3-metilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-fluor-3-metilbenzoato de metilo (2,000 g, 7,85 mmol) en tolueno anh. (55 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 23,6 ml, 23,6 mmol). La mezcla resultante se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 45 min, y después a 0°C durante 30 min. La RM enfriada se trató sucesivamente con agua (22 ml) y con NaOH 2,8 N ac. (0,5 ml), y se continuó la agitación a TA durante 1 h. Se añadieron EtOAc y agua, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando (4-bromo-2-fluor-3-metilfenil)metanol en forma de un sólido incoloro que se secó adicionalmente a alto vacío (1,700 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,81 min; sin ionización.
A.1.106. 6-Cloro-N-(2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirim idin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina (1,000 g, 3,55 mmol) en 2-propanol (20 ml) a TA se le añadió TEA (1,24 ml, 8,88 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,635 g, 4,26 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla resultante (95 °C), en nitrógeno, durante 2,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 6-cloro-N-(2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4 -amina en forma de un sólido incoloro (1,290 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 358,07.
A.1.106.1. Clorhidrato de 2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butilo (1,970 g, 5,70 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (8,55 ml, 34,20 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1,5 h. La RM se concentró a presión reducida dando clorhidrato de 2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro que se secó adicionalmente a alto vacío (1,480 g, 92 %). CL-EM B: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 246,10.
A.1.106.2. (2-(7-(Difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 6-bromo-7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (1,900 g, 6,76 mmol), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (1,867 g, 7,44 mmol) y carbonato de cesio (6,608 g, 20,30 mmol) en tolueno (45 ml) y agua (15 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (76 mg, 0,33 mmol) y RuPhos (332 mg, 0,67 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (2-(7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,970 g, 84 %). CL-e M B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.1.106.3. 6-Bromo-7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
A una solución enfriada (0 °C) de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (1,850 g, 8,01 mmol) en MeCN (45 ml) y agua (45 m l) se le añadió hidróxido de potasio (8,986 g, 160,00 mmol), y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. La mezcla resultante se enfrió a -30 °C, se trató con (bromodifluorometilo)fosfonato de dietilo (2,9 ml, 16,00 mmol) en una porción y se agitó a TA durante 75 min. La RM se diluyó con Et2O, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaOH 1 M ac., agua y solución salina y después se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por Fc (de heptano a heptano/EtOAc = 3/7) dio 6-bromo-7-(difluorometoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un sólido incoloro (1,900 g, 84 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.1.106.4. 7-Bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol
A una solución de 2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (5,000 g, 31,20 mmol) en DMF anh. (50 ml) a TA se le añadió en porciones N-bromosuccinimida (5,557 g, 31,22 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 2 h. Una segunda adición de N-bromosuccinimida (1,111 g, 6,24 mmol) se lleva a cabo y la mezcla resultante se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 30 min. La RM se trató con agua y se extrajo tres veces con Et2O/EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/2) dio 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol en forma de un aceite rojo (4,120 g, 57 %). CL-e M B: tR = 0,75 min; sin ionización.
A.1.107. 6-Cloro-N-(2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirim idin-4-amina
A una solución de 2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina (0,770 g, 2,14 mmol) en 2-propanol (21 ml) a TA se le añadieron TEA (0,745 ml, 5,35 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,383 g, 2,57 mmol) y se calentó a reflujo la mezcla resultante (90 °C), en nitrógeno, durante 2 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 6-cloro-N-(2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,723 g, 72 %). CL-EM B: tR = 1,29 min; [M+H]+ = 472,21.
A.1.107.1. 2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (0,870 g, 1,89 mmol) en MeOH (9,5 ml) se le añadió clorotrimetilsilano (1,21 ml, 9,46 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4,5 h. La RM se trató cuidadosamente con NaHCO3 sat. ac. y la mezcla resultante se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina en forma de un aceite de color naranja (0,679 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 360,20.
A.1.107.2. (2-(7-((TrMsopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de (2-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (1,340 g, 3,31 mmol) en TEA (22 ml) se le añadieron sucesivamente yoduro de cobre (I) (88 mg, 0,46 mmol) y PdCh(PPh3)2 (117 mg, 0,16 mmol), y la mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno. Después se añadió (triisopropilsilil)acetileno (1,48 ml, 6,61 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C, en nitrógeno, durante 2 h. La RM se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio (2-(7-((triisopropilsilil)etinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (1,060 g, 70 %). CL-EM B: tR = 1,30 min; [M+H]+ = 460,28.
A.1.107.3. (2-(7-Yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una solución de (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (0,950 g, 3,40 mmol) en MeCN (9 ml) y agua (9 m l) se trató con N-yodosuccinimida (3,222 g, 13,60 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La RM se trató con tiosulfato de sodio sat. ac. y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/7) dio (2-(7-yodo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de fercbutilo en forma de un sólido de color blanquecino (1,340 g, cuantitativo). CL-Em B: tR = 1,01 min; [m H]+ = 406,05.
A.1.107.4. (2-(2,3-Dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 6-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (1,081 g, 4,87 mmol), (2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (1,417 g, 5,36 mmol) y carbonato de cesio (4,764 g, 14,60 mmol) en tolueno (33 ml) y agua (11 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (II) (54,8 mg, 0,244 mmol) y RuPhos (239 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se calentó a 90 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (2-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,230 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.1.108. 6-Cloro-N-(2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina (0,300 g, 1,16 mmol) en 2-propanol (20 ml) a TA se le añadieron TEA (0,40 ml, 2,89 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,206 g, 1,39 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (95 °C), en nitrógeno, durante 2 h. Después se dejó a la RM enfriar a TA, Se añadieron DCM y agua, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a EtOAc) dio 6-doro-N-(2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]-6-il dioxina)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (0,343 g, 88 %). CL-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 336,14.
A.1.108.1. Clorhidrato de 2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (1,520 g, 4,70 mmol) en DCM (25 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (7,0 ml, 28,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La RM se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se tritura en DCM. El sólido se filtró, se lavó con DCM y se secó a alto vacío para dar clorhidrato de 2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro (0,625 g, 51 %). CL-EM B: tR = 0,57 min; [M+H]+ = 224,26.
A.1.108.2. (2-(7-Metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de tere-butilo
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo (1,600 g, 4,87 mmol), (2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (1,417 g, 5,36 mmol) y carbonato de cesio (4,764 g, 14,60 mmol) en tolueno (33 ml) y agua (11 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (II) (54,8 mg, 0,24 mmol) y RuPhos (239 mg, 0,48 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1, 4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido incoloro (1,520 g, 96%). CL-EM B: tR = 1,01 min;
[M+H]+ = 324,22.
A.1.108.3. Trifluorom etanosulfonato de 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo
Una solución de 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (1,140 g, 5,81 mmol) y TEA (2,11 ml, 15,10mmol) en DCM anh. (54 ml) se trató en porciones a TAcon 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (2,516 g, 6,97 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. La RM se concentró hasta secarse a presión reducida y la purificación por FC posterior (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio trifluorometanosulfonato de 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo en forma de un aceite incoloro (1,600 g, 84 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; sin ionización.
A.1.108.4. 7-Metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol
Una mezcla de 7-metoxi-6-(metoximetoxi)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (1,423 g, 5,92 mmol) en MeOH (13 ml) y DCM (13 ml) se trató con HCl 12 M ac. (1,0 ml; 12,0 mmol) y la suspensión resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadieron agua y DCM y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol en forma de un sólido incoloro (1,140 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,74 min; sin ionización.
A.1.108.5. 7-Metoxi-6-(metoximetoxi)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Una mezcla de 5-bromo-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,909 g, 2,98 mmol) y Cs2CO3 (2,941 g, 8,94 mmol) en DMF (13 ml) se desgasificó con nitrógeno. Pd(PPÍi3)4 (344 mg, 0,29 mmol) y 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (393 mg, 3,10 mmol) se añadió y la mezcla se desgasificó nuevamente con nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con Et2O y agua. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 7-metoxi-6-(metoximetoxi)-5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un aceite incoloro (0,599 g, 84 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 241,16.
A.1.108.6. 5-Bromo-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Una solución enfriada (0 °C) de 5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (2,516 g, 9,64 mmol) en DMF anh. (24 ml) se trató en porciones con hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 501 mg, 12,50 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 min. La mezcla enfriada (0 °C) se trató con clorometil metil éter (1,46 ml, 19,30 mmol) y se agitó a continuación a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante la noche. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromo-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un aceite incoloro (2,360 g, 80 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.1.108.7. 5-Bromo-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol
Una solución enfriada (0 °C) de 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (2,790 g, 15,30 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trató con una solución de N-bromosuccinimida (2,998 g, 16,80 mmol) en DCM anh. (80 ml), y la mezcla se agitó a 0 °C, en nitrógeno, durante 5 min. Se añadió agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-bromo-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol en forma de un sólido de color naranja pálido (2,353 g, 59 %). CL-EM B: tR = 0,75 min; sin ionización.
A.1.108.8. 7-Metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol
A una solución enfriada (0 °C) de 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído (5,000 g, 25,70 mmol) en DCM anh. (100 ml) se le añadió ácido 3-cloroperbenzoico (11,541 g, 51,50 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. La RM se filtró a través de celite lavando con d Cm , y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadieron MeOH y NaOH ac. 4N (56 ml), y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1,5 h. MeOH se retiró a presión reducida y el residuo se diluyó con NH4Cl sat. ac. y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol en forma de un aceite de color amarillo (3,030 g, 65 %). CL-EM B: tR = 0,61 min; sin ionización.
A.1.109. 6-Cloro-N-(2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina (0,120 g, 0,44 mmol) en 2-propanol (10 ml) a TA se le añadieron TEA (0,158 ml, 1,14 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (81,4 mg, 0,54 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 3 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 6-cloro-N-(2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (0,124 g, 81 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 340,13.
A.1.109.1. Clorhidrato de 2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo (0,145 g, 0,44 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,665 ml, 2,66 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La RM se concentró hasta secarse a presión reducida y se secó el sólido obtenido a alto vacío para dar clorhidrato de 2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro (0,120 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,54 min; [M+H]+ = 228,23.
A.1.109.2. (2-(5-Fluoro-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo (0,173 g, 0,52 mmol), (2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (0,152 g, 0,57 mmol) y carbonato de cesio (0,510 g, 1,56 mmol) en tolueno (3,5 ml) y agua (1,2 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (II) (6 mg, 0,026 mmol) y RuPhos (25,6 mg, 0,052 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,145 g, 85 %). CL-e M B: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.109.3. Trifluorom etanosulfonato de 5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo
Una solución de 5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (0,121 g, 0,60 mmol) y TEA (0,219 ml, 1,57 mmol) en DCM anh. (10 ml) se trató en porciones a TAcon 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,262 g, 0,72 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. La RM se concentró hasta secarse a presión reducida y la purificación por FC posterior (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo en forma de un aceite incoloro (0,173 g, 86 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.1.109.4. 5-Fluoro-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol
Una mezcla de 5-fluor-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,257 g, 1,05 mmol) en MeOH (2,5 ml) y DCM (2,5 ml) se trató con HCl 12 M ac. (0,176 ml; 2,11 mmol) y la suspensión resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadieron agua y DCM y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/2) dio 5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol en forma de un sólido incoloro (0,121 g, 57 %). CL-EM B: tR = 0,66 min; sin ionización.
A.1.109.5. 5-Fluoro-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
A una solución enfriada (-78 °C) de 5-bromo-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,498 g, 1,82 mmol) en Et2O anh. (18 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 1,14 ml, 1,82 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 10 min. Después se añadió una solución de N-fluor-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (0,592 g, 1,82 mmol) en THF anh. (18 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 25 min. La RM se trató gota a gota con agua y se dejó calentar a tA. Se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-fluor-7-metoxi-6-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,257 g, 58 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 245,25.
A.1.110. 6-Cloro-N-(2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (0,965 g, 3,43 mmol) en 2-propanol (20 ml) a TA se le añadieron TEA (1,67 ml, 12,00 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,612 g, 4,11 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 2 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-cloro-N-(2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (1,019 g, 83 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 358,07.
A.1.110.1. Clorhidrato de 2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo (1,686 g, 4,86 mmol) en DCM (15 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (12,2 ml, 48,8 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La RM se enfrió en un baño de hielo durante 15 min. y el sólido obtenido se separó por filtración y se secó adicionalmente a alto vacío para dar clorhidrato de 2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro (0,965 g, 71 %). CL-EM B: tR = 0,69 min; [M+H]+ = 246,20.
A.1.110.2. (2-(7-(Trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno (1,690 g, 5,51 mmol), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (1,601 g, 6,06 mmol) y carbonato de cesio (5,383 g, 16,50 mmol) en tolueno (24 ml) y agua (12 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (62 mg, 0,27 mmol) y RuPhos (0,271 g, 0,55 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio (2-(7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro (1,686 g, 89 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.110.3. 5-Bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-carboxílico (2,658 g, 8,12 mmol) y óxido de cobre (I) (1,162 g, 8,12 mmol) en DMF (30 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La r M se dejó enfriara t A y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofeno en forma de un aceite claro (1,690 g, 74 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.110.4. Ácido 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (2,930 g, 8,64 mmol) en THF (45 ml), MeOH (6 ml) y agua (15 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (0,621 g, 25,90 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI 2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-carboxílico en forma de un sólido incoloro (2,658 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.1.110.5. 5-Bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0 °C) de 5-bromo-2-fluor-3-(trifluorometil)benzaldehído (3,000 g, 10,80 mmol) y carbonato de potasio (2,295 g, 16,30 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió gota a gota 2-mercaptoacetato de metilo (1,23 ml, 13,00 mmol) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h, y después a 60 °C durante 1,5 h. La RM se trató con agua y se agitó a TA durante 15 min. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 5-bromo-7-(trifluorometil)benzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanquecino (2,930 g blanquecino, 80 %). CL-EM B: tR = 1,13 min; sin ionización.
A.1.111. 6-Cloro-N-(2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)-etan-1-amina (0,548 g, 2,05 mmol) en 2-propanol (15 ml) a TA se le añadieron TEA (1,00 ml, 7,18 mmol) y 4,6-didoropirimidina (0,367 g, 2,46 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 2 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-cloro-N-(2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (0,649 g, 92 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 341,99.
A.1.111.1. Clorhidrato de 2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo (0,690 g, 2,08 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (5,2 ml, 20,8 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La RM se concentró a presión reducida para dar clorhidrato de 2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro (0,548 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 230,13.
A.1.111.2. (2-(3-Cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno (1,928 g, 7,26 mmol), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (2,111 g, 7,99 mmol) y carbonato de cesio (7,097 g, 21,80 mmol) en tolueno (45 ml) y agua (15 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (82 mg, 0,36 mmol) y RuPhos (0,357 g, 0,72 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio (2-(3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido de color amarillo (0,690 g, 29 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.111.3. 5-Bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno
Una mezcla de ácido 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico (3,632 g, 11,70 mmol) y óxido de cobre (I) (0,839 g, 5,87 mmol) en DMF (70 ml) se calentó a 140 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró sobre celite para retirar las sales de cobre que se lavaron con Et2O. Se añadieron agua y Et2O al filtrado y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 9/1) dio 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofeno en forma de un sólido incoloro (2,228 g, 72 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.1.111.4. Ácido 5-Bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico
Una mezcla de 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (3,813 g, 11,80 mmol) en THF (44 ml), MeOH (5 ml) y agua (15 ml) se trató en porciones con hidróxido de litio (0,864 g, 35,40 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. La RM enfriada (0 °C) se acidifica posteriormente por adición de HCI 2 M ac. y los disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar ácido 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo claro (3,632 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.1.111.5. 5-Bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo (5,291 g, 17,40 mmol) en MeCN anh. (60 ml) se le añadió cloruro de cobre (II) (2,411 g, 17,40 mmol) y la mezcla se calentó a 45 °C, en nitrógeno. Después se añadió una solución de nitrito de ferc-butilo (2,27 ml, 19,10 mmol) en MeCN anh. (15 ml) gota a gota y la mezcla resultante se calentó a 45 °C, en nitrógeno, durante 1,5 h. La RM se dejó enfriar a TA y se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadió DCM, los sólidos se retiran por filtración y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 5-bromo-3-cloro-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color amarillo claro (3,671 g, 65 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.1.111.6. 3-Amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de metilo
A una mezcla enfriada (0 °C) de 5-bromo-2,3-difluorobenzonitrilo (4,010 g, 17,70 mmol) y carbonato de potasio (4,930 g, 35,30 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-mercaptoacetato de metilo (1,66 ml, 17,70 mmol) en DMF (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. La r M se trató con agua y se agitó a TA durante 15 min. La suspensión resultante se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó a alto vacío para dar 3-amino-5-bromo-7-fluorobenzo[b]tiofen-2-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color blanquecino (5,489, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 304,01.
A.1.112. 6-Cloro-N-(2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina
A una solución de 2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina (1,774 g, 7,17 mmol) en 2-propanol (25 ml) a TA se le añadieron TEA (1,57 ml, 11,20 mmol) y 4,6-didoropirimidina (0,574 g, 3,86 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 1,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 6-cloro-N-(2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido de color amarillo (1,080 g, 49 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 305,94.
A.1.112.1. 2-(5-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
A una solución de 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído (1,387 g, 7,72 mmol) en nitrometano (15 ml) se le añadieron sucesivamente tamices moleculares 4Á (180 mg), butilamina (0,091 ml, 0,91 mmol) y ácido acético (0,090 ml, 1,58 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante 30 min. La RM se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando (E)-5-metil-6-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina bruta en forma de un sólido de color naranja (1,978 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,95 min; sin ionización.
A una solución enfriada (0 °C) de (E)-5-metil-6-(2-nitrovinil)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina bruta (1,978 g, 7,72 mmol) en THF anh. (15 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de litio y aluminio (2 M en THF, 12,5 ml, 25,0 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (70 °C), en nitrógeno, durante 15 min. La RM enfriada (0 °C) se trató sucesivamente con agua, NaOH al 15% ac., y agua y se agitó adicionalmente a 0°C durante 1 h. La mezcla heterogénea resultante se filtró y los sólidos separados se lavaron con Et2O. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar2-(5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina bruta en forma de un aceite color ámbar (1,774 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 194,28
A.1.112.2. 5-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído
A una suspensión enfriada (0 °C) de clorocromato de piridinio (3,051 g, 14,20 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió una solución de (5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanol (1,723 g, 9,44 mmol) en DCM (25 ml). La suspensión resultante se agitó adicionalmente a 0 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después a TA durante 1 h. La RM se filtró sobre celite y el filtrado se concentró a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carbaldehído en forma de un sólido de color blanquecino (1,387 g, 83 %). CL-EM B: tR = 0,81 min; [M+H]+ = 179,32.
A.1.112.3. (5-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato de metilo (2,054 g, 9,78 mmol) en tolueno anh. (55 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 29,6 ml, 29,6 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 30 min. y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 45 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (22 ml) y con NaOH 2,8 N ac. (0,5 ml). La mezcla se dejó a calentar a TA y se agitó adicionalmente durante 1 h. La mezcla resultante se filtró sobre celite, se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar (5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metanol en forma de un aceite incoloro (1,723 g, 97 %). CL-EM B: tR = 0,65 min; sin ionización.
A.1.112.4. 5-Metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxílico (2,000 g, 9,78 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadió carbonato de cesio (6,376 g, 19,60 mmol) y yodometano (1,23 ml, 19,60 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 5-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina-6-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (2,054 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 209,20.
A.1.113. 6-Cloro-N-(2-(7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirim idin-4-amina
A una solución de clorhidrato de 2-(7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina (0,206 g, 0,88 mmol) en 2-propanol (10 ml) a TA se le añadieron TEA (0,43 ml, 3,09 mmol) y 4,6-dicloropirimidina (0,158 g, 1,06 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (90 °C), en nitrógeno, durante 2 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron DCM y agua, y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 6-cloro-N-(2-(7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)pirimidin-4-amina en forma de un sólido incoloro (0,224 g, 82 %). CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 310,18.
A.1.113.1. Clorhidrato de 2-(7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina
A una solución de (2-(7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butilo (0,321 g, 1,08 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1,62 ml, 6,48 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante la noche. La RM se concentró hasta secarse a presión reducida y se secó el sólido obtenido a alto vacío para dar clorhidrato de 2-(7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina en forma de un sólido incoloro (0,206 g, 82%). CL-EM B: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 198,20.
A.1.113.2. (2-(7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo (0,358 g, 1,18 mmol), (2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)trifluoroborato de potasio (0,327 g, 1,30 mmol) y carbonato de cesio (1,157 g, 3,55 mmol) en tolueno (9 ml) y agua (3 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Se añadió acetato de paladio (II) (13 mg, 0,059 mmol) y RuPhos (58 mg, 0,118 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/7) dio (2-(7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,321 g, 91 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; sin ionización.
A.1.113.3. Trifluorom etanosulfonato de 7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo
Una solución de 7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (0,242 g, 1,42 mmol) y TEA (0,516 ml, 3,70 mmol) en DCM anh. (15 ml) se trató en porciones a TA con 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,617 g, 1,71 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. La RM se concentró hasta secarse a presión reducida y una posterior purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio trifluorometanosulfonato de 7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ilo en forma de un aceite incoloro (0,357 g, 83 %). CL-EM B: tR = 1,01 min; sin ionización.
A.1.113.4. 7-Fluoro-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol
Una mezcla de 6-fluor-7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,524 g, 2,45 mmol) en MeOH (5 ml) y DCM (5 ml) se trató con HCl 12 M ac. (0,407 ml; 4,88 mmol) y la suspensión resultante se agitó a TA durante la noche. Se añadieron agua y DCM y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/2) dio 7-fluor-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol en forma de un sólido incoloro (0,325 g, 78 %). CL-EM B: tR = 0,63 min; sin ionización.
A.1.113.5. 6-Fluoro-7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
A una solución enfriada (-78 °C) de 6-bromo-7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina (0,500 g, 1,82 mmol) en THF anh. (15 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,6 M en hexanos, 1,14 ml, 1,82 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 1 min. Después se añadió una solución de N-fluor-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida (0,650 g, 2,00 mmol) en THF anh. (10 ml) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 10 min. La RM se trató gota a gota con agua y se dejó calentar a TA. Se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/7) dio 6-fluor-7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un aceite de color amarillo (0,229 g, 59 %). CL-EM B: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 215,12.
A.1.113.6. 6-Bromo-7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina
Una solución enfriada (0 °C) de 7-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-ol (6,260 g, 27,10 mmol, preparación descrita en A.1.106.4.) en DMF anh. (72 ml) se trató en porciones con hidruro de sodio (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,300 g, 32,50 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 min. La mezcla enfriada (0 °C) se trató con clorometil metil éter (4,12 ml, 54,20 mmol) y se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1,5 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 6-bromo-7-(metoximetoxi)-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxina en forma de un aceite incoloro (7,140 g, 96 % ). CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+= 275,01.
A.2. Síntesis de derivados de ácido borónico de fórmula (A4)
A.2.1. 2-(2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetato de metilo (1,45 g, 5,27 mmol) en DMF anh. (12 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,352 g, 5,27 mmol), acetato de potasio (2,069 g, 21,10 mmol) y Pd(dppf)Ch (428 mg, 0,58 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante 17 h. Se dejó a la RM enfriar a Ta y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 2-(2-(metiltio)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (664 mg, 39 %). CL-EM B: tR = 1,04 min;
A.2.1.1. 2-(4-Bromo-2-(metiltio) fenil)acetato de etilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético (1,86 g, 7,12 mmol) en DMF anh. (17 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (2,901 g, 8,90 mmol) y yodometano (0,667 ml, 10,70 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(2-4-bromo(metiltio)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,45 g, 74 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.2.1.2. Ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrilo (1,76 g, 7,27 mmol), agua (7 ml), ácido sulfúrico 95 % (7,8 ml) y ácido acético (5,4 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante 4,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acético en forma de un sólido de color amarillo (1,86 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 260,70.
A.2.1.3. 2-(4-Bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrilo
Una solución de (5-bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano (2,45 g, 9,74 mmol) en MeCN (26 ml) y agua (3,4 ml) se trató con cianuro de sodio (646 mg, 12,70 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante 16 h. Después se añadió cianuro de sodio adicional (238 mg, 4,85 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la RM se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-(metiltio)fenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (1,76 g, 75%). CL-EM B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 241,81.
A.2.1.4. (5-Bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-(metiltio) fenil)metanol (2,31 g, 9,91 mmol) y cloruro de cinc (33,8 mg, 0,248 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,45 ml, 19,80 mmol) y la RM se agitó a 0°C durante 3 h, y después a TA durante 15 h. La RM se concentró a presión reducida dando el compuesto (5-bromo-2-(clorometil)fenil)(metil)sulfano en forma de un aceite de color amarillo (2,45 g, 98%). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.2.1.5. (4-Bromo-2-(metiltio)fenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo (2,87 g, 11,00 mmol) en THF anh. (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 33,0 ml, 33,0 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 15 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (31 ml) y con NaOH 2,8 N ac. (22 ml). Después, la mezcla se dejó a calentar a TA, se añadió EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc = 1/1 / heptano) dio (4-bromo-2-(metiltio)fenil)metanol en forma de un sólido incoloro (2,31 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,83 min; [M+H]+ = 232,99.
A.2.1.6. 4-Bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-mercaptobenzoico (3,00 g, 12,20 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadió carbonato de cesio (11,952 g, 36,70 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. La mezcla enfriada (0 °C) se trató después con yodometano (1,92 ml, 30,60 mmol) y la RM se agitó a TA durante 16 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 4-bromo-2-(metiltio)benzoato de metilo en forma de un sólido de color naranja pálido (2,87 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,96 min;
[M+H]+ = 261,06.
A.2.2. 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2-carboxilato de metilo
A una solución de 6-bromobenzofurano-2-carboxilato de metilo (528 mg, 1,97 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añadieron a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (505 mg, 1,97 mmol), acetato de potasio (773 mg, 7,87 mmol) y Pd(dppf)Ch (160 mg, 0,21 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante 17 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (286 mg, 48 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 303,19.
A.2.3. 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5-bromobenzofurano-2-carboxilato de metilo (510 mg, 1,96 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añadieron a TA 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (503 mg, 1,96 mmol), acetato de potasio (769 mg, 7,84 mmol) y Pd(dppf)Ch (159 mg, 0,21 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante 17 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (298 mg, 50 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 303,16.
A.2.4. 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etilo
A una solución de 6-bromobenzofurano-3-carboxilato de etilo (430 mg, 1,60 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (410 mg, 1,60 mmol), acetato de potasio (627 mg, 6,39 mmol) y Pd(dppf)Ch (130 mg, 0,17 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante 17 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido incoloro (238 mg, 47 %). CL-EM B: tR = 1,12 min; [M+H]+ = 317,23.
A.2.5. 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo
A una solución de 6-bromo-1H-indol-3-carboxilato de metilo (500 mg, 1,97 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (505 mg, 1,97 mmol), acetato de potasio (773 mg, 7,87 mmol) y Pd(dppf)Ch (160 mg, 0,21 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante 17 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido incoloro (186 mg, 31 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 302,25.
A.2.6. 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilato de etilo
A una solución de 2-(4-bromofenil)acrilato de etilo (500 mg, 1,86 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (478 mg, 1,86 mmol), acetato de potasio (731 mg, 7,45 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (151 mg, 0,20 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante 16 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acrilato de etilo en forma de un aceite incoloro (128 mg, 23 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 303,21.
A.2.7. 2-(2-Etoxi-4-(1,3,2-dioxaborolan-2-il 4,4,5,5-tetrametil)fenil)propanoato de etilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)propanoato de etilo (359 mg, 1,19 mmol) en DMF anh. (5 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (306 mg, 1,19 mmol), acetato de potasio (468 mg, 4,77 mmol) y Pd(dppf)Ch (97 mg, 0,13 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante 17 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(2-etoxi-4-(1,3,2-dioxaborolan-2-il 4,4,5,5-tetrametil)fenil)propanoato de etilo en forma de un aceite incoloro (249 mg, 60 %). CL-EM B: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 349,30.
A.2.7.1. 2-(4-Bromo-2-etoxifenil)propanoato de etilo
A una solución enfriada (-78 °C) de diisopropilamida de litio (1,0 M en THF/hexanos, 7,80 ml, 7,80 mmol) en THF anh. (15 ml) se le añadió gota a gota una solución de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo (2,01 g, 7,76 mmol) en THF anh. (5 ml), y la RM se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 30 min. Después se añadió yodometano (0,745 ml, 10,10 mmol) a la mezcla anterior y la agitación se continuó a -78 °C durante 10 min, y después a 0°C durante 30 min. Después la RM se trató gota a gota con NH4Cl sat. ac. y se dejó calentar hasta TA. Se añadieron agua y EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 4/1) dio 2-(4-bromo-2-etoxifenil)propanoato de etilo en forma de un sólido incoloro. CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 301,09.
A.2.7.2. 2-(4-Bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)acético (2,00 g, 8,66 mmol) en DMF anh. (35 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (5,641 g, 17,30 mmol) y yodoetano (2,44 ml, 30,30 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 16 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,01 g, 81 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 287,14.
A.2.8. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.7., usando 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 307,27.
A.2.8.1. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético
Se disolvió 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo (4538 mg, 16,6 mmol) en etanol (30 ml), se añadió NaOH 10 % (27,7 ml, 73,1 mmol) y la mezcla se agitó durante la noche a TA. La mezcla se trató por adición gota a gota de HCl al 37 % (6,37 ml, 76,3 mmol), se extrajo con 60 ml de DCM y después dos veces con 30 ml de EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se evaporó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (2,5 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.2.8.2. 2-(4-Bromo-2-etoxifenil)acetato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para A.2.7.2., usando ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético y yodoetano, el compuesto del título se obtiene en forma de un aceite claro. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 287,18.
A.2.9. Ácido 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
Se añadió una solución de diisopropilamida de litio (2,0 M en THF/hexanos, 2,53 ml, 5,05 mmol) gota a gota a una solución de ácido 3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico (330 mg, 1,68 mmol) en THF (7 ml) a -78 °C. La RM se agitó durante 30 min a -78 °C, después a 0 °C durante 10 min. Nuevamente a -78 °C, se añadió gota a gota una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,771 ml, 3,7 mmol) en THF (15 ml) y la RM se dejó calentar lentamente a TA durante la noche. Se añadió HCl 0,5 N (20 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4y se retiró el disolvente. El producto en bruto se purificó por FC (DCM/MeOH 1:0 a 19:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro (443 mg, 82 %). CL-EM A: tR = 0,59 min; sin ionización.
A.2.9.1. Ácido 3-(trifluorometil)tiofen-2-carboxílico
A una solución -78 °C de 3-(trifluorometil)tiofeno (0,4 ml, 3,68 mmol) en THF seco (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de BuLi (1,38 millones en hexano, 2,93 ml, 4,05 mmol) y la RM se agitó durante 30 min. La RM se vertió posteriormente sobre un exceso de dióxido de carbono en hielo seco recién triturado. Una vez que la RM volvió a TA, se añadió HCl 1 N hasta pH <3 y la mezcla se extrajo con DCM (3x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (0,72 g, cuantitativo). CL-EM A: tR = 0,69 min; sin ionización.
A.2.10. Ácido 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la síntesis de A.2.9. usando ácido 3-etoxitiofen-2-carboxílico. CL-EM A: tR = 0,48 min; [M+H]+ = 217,07 (ácido borónico, de la hidrólisis del éster de pinacol en la CL-EM-columna).
A.2.11. 5-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-tetrazol
Una mezcla de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (500 mg, 1,83 mmol), azidotributilestaño (IV) (0,768 ml, 2,75 mmol), y tolueno seco (4 ml) se calentó a 180 °C durante 1 h en un vial MW sellado bajo irradiación de MW. La mezcla se enfrió a TA, se trató con HCl 0,1 N y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó a través de FC, eluyendo con un gradiente de heptano: EtOAc 100:0 a 10:90. Esto dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (135 mg, 23 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 317,26.
A.2.11.1. 2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Una solución de 2-hidroxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,50 g, 6,12 mmol), K2CO3 (1,69 g, 12,2 mmol) en DMF (4 ml) y yodoetano (0,596 ml, 7,34 mmol) se calentó a 120 °C durante 30 min. La RM se enfrió a TA, se repartió entre DCM y NaHCO3 1N. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida. Esto dio el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (1,31 g, 78 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+CH3CN+H]+ = 315,26.
A.2.12. Ácido 2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2-(difluoroirietoxi)benzoico (1,00 g, 3,56 mmol) en DMF (20 ml) se le añadieron a TA bis(pinacolato)diboro (1,355 g, 5,34 mmol), KOAc (1,047 g, 10,7 mmol) y Pd(dppf)Ch (208 mg, 0,285 mmol). La RM se agitó a 100 °C durante 17 h, después se enfrió a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo (x2) con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por FC eluyendo con DCM para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (846 mg, 76%). CL-EM A: tR = 0,37 min; [M+H]+= 313,11.
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de A.2.12. descrito anteriormente, los siguientes derivados de ácido borónico se sintetizan, a partir de los haluros correspondientes (consulte la tabla 3).
Tabla 3: Derivados de ácido borónico A.2.13. -A.2.16.
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A.2.17. Ácido 2-fluor-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12. a partir de ácido 4-bromo-2-fluor-6-propilbenzoico. CL-EM E: tR = 0,48 min; [M-H]+= 307,11.
A.2.17.1. Ácido 4-bromo-2-fluor-6-propilbenzoico
A una solución de ácido 4-bromo-2,6-difluoro-benzoico (5,00 g, 21,1 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota durante 30 min bromuro de n-propilmagnesio (2 M en THF, 21,6 ml, 43,2 mmol). Se dejó a la RM alcanzar TA y se agitó durante 17 h, después se inactiva cuidadosamente a 0 °C con MeOH (10 ml). Después de agitar durante 5 min, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2N. La fase acuosa se re­ extrae con EtOAc (2x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por FC (heptano/EtOAc 100: 0 a 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (4,45 g, 81 %). CL-EM A: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.2.18. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acético
Una solución de 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi) acetato de etilo (1,285 g, 3,82 mmol) en EtOH (15 ml) se trató con NaOH al 10 % (7,64 ml, 19,1 mmol) y la Rm se agitó a 50 °C durante 30 min. La RM se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. Se añadió HCl 2 N (15 ml) para alcanzar un pH ácido (<1). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4y se concentró, dando el compuesto del título en forma de una pasta de color naranja (1,10 g, 90 %). CL-EM A: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 323,12.
A.2.18.1. 2-(2-Etoxi-4-(1,3,2-dioxaborolan-2-il 4,4,5,5-tetrametil)fenoxi)acetato de etilo
Una solución de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (3,47 g, 12,5 mmol) en DMF anhidro (50 ml) se trató sucesivamente con carbonato de cesio (6,10 g, 18,7 mmol) y bromoacetato de etilo (1,48 ml, 13,1 mmol). La RM se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con Et2O (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente sucesivamente con agua (x 2 ) y solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el producto puro en forma de un aceite incoloro (1,46 g, 77 %). CL-EM A: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 351,18.
A.2.19. (2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicina
A una solución de (2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de metilo (207 mg, 0,61 mmol) en THF/H2O (4:1) (5 ml) se le añadió LiOHH2O (51 mg, 1,21 mmol) y la r M se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se trató con HCl 1 N (1 ml) y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (0,151 g, 78 %). CL-EM A: tR = 0,82 min; [M+H]+ = 322,07.
A.2.19.1. (2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)glicinato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de (4-bromo-2-etoxifenil)glicinato de metilo. c L-EM A: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 336,28.
A.2.19.2. (4-Bromo-2-etoxifenil)glicinato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (0,60 g, 2,64 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió DIPEA (0,673 ml, 3,96 mmol) seguido de bromoacetato de metilo (0,275 ml, 2,9 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h en el aparato de microondas. El DMF se evaporó a alto vacío y el residuo se purificó por FC, eluyendo con Hept/EtOAc 1:0 a 17:3 dando el compuesto del título en forma de un aceite rojo oscuro (0,71 g, 94 %). CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 288,08.
A.2.20. 3-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 3-(4-bromo-2-etoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 333,06.
A.2.20.1. 3-(4-Bromo-2-etoxifenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
Una solución de 4-bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida (1,395 g, 5,38 mmol), 1,1'-carbonildiimidazol (1,31 g, 8,08 mmol) y 1,8-diazabiciclo[5,4.0]undec-7-eno (1,23 ml, 8,08 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 90 °C durante 4h 30min. Una vez a TA, el producto se precipitó tras la adición de HCl 1M. El dioxano se evaporó parcialmente a través de corriente de N2 antes de separar por filtración el sólido al vacío, lavando con agua. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco (1,375 g, 90 %). CL-EM A: tR = 0,81 min, [M+MeCN]+ = 325,89.
A.2.20.2. 4-Bromo-2-etoxi-N'-hidroxibencimidamida
Una suspensión de 4-bromo-2-etoxibenzonitrilo (1,50 g, 6,5 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (913 mg, 13 mmol) y NaHCO3 (1,365 g, 16,3 mmol) en agua (1,32 ml) y EtOH (26,6 ml) se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 3 h. Una vez a TA, el producto se precipitó de la mezcla de reacción tras la adición de agua. El sólido se separó por filtración a alto vacío, lavado con agua y un poco de Et2O. Una primera cosecha del compuesto del título puro (947mg) se obtiene así en forma de un sólido de color blanco. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó después dos veces con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por FC (hept/EtOAc 5:5) para producir otro cultivo del compuesto del título puro en forma de un sólido de color blanco (448 mg), combinado con la primera partida de la precipitación. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco (1,395 g, 83 %). CL-EM A: tR = 0,53 min, [M+H]+ = 259,03.
A.2.21. Ácido 3-(4-2-etoxi-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de ácido (4-bromo-2-etoxifenoxi)3-propanoico. CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 337,32.
A.2.21.1. Ácido 3-(4-bromo-2-etoxifenoxi)propanoico
Un vial MW se carga con 4-bromo-2-etoxifenol (1,300 mg, 5,98 mmol), H2O (5 ml), NaOH 32 % (1,332 ml, 14,38 mmol) y ácido 3-cloropropiónico (674 mg, 6,08 mmol). Se selló y se irradió a 120 °C, durante 40 min a alto nivel de energía. La RM se diluyó en agua y el pH se reduce a pH 9 con HCl 2 N y después se extrajo dos veces con EtOAc. La capa acuosa básica se acidifica posteriormente a pH 2 y se extrajo dos veces con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporan hasta secarse, dando el compuesto del título como un polvo blanco (0,448 g, 56 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 289,10.
A.2.22. (£J-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acrilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.9. a partir (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo. CL-EM A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 339,14.
A.2.22.1. (Ej-3-(3-etoxitiofen-2-N)acrilato de metilo
Una suspensión de 3-etoxitiofen-2-carbaldehído (2,90 g, 18,6 mmol), bromoacetato de metilo (3,07 ml, 33,4 mmol), y trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol) en NaHCO3 saturado ac. (100 ml) se agitó a TA durante 5h. Se añadió THF (30 ml) y la RM se agitó durante la noche a TA. A continuación se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por FC (Hept/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (2,9 g, 100 %). CL-EM A: tR = 0,69 min; [M+MeCN]+ = 198,26.
A.2.23. Ácido 3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)propanoico
A una solución de (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acrilato de metilo [A.2.22.] (250 mg, 0,786 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió Pd/C al 5 % húmedo (50 mg). A continuación, el recipiente se hizo inerte con N2 y se purgó con H2. La mezcla se colocó en una autoclave y se agitó durante la noche a TA en 0,4 MPa de H2, después durante 1 d a 50 °C a 0,4 MPa de H2. Después de la filtración sobre filtro Whatman, se añadió NaOH al 10 % (1,18 ml, 11,8 mmol) y la RM se agitó durante 1 hora a TA. Se trata a continuación con HCl 2 N hasta pH <1 y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo oscuro (287 mg, 74 %). CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 327,09.
A.2.24. 2-(3-Etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una suspensión de 2-(3-etoxitiofen-2-il)acetato de metilo (815 mg, 4,07 mmol), bis(pinacolato)diboro (633 mg, 2,44 mmol), dímero (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) (28,9 mg, 0,0437 mmol) y 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo (26,8 mg, 0,0999 mmol) en THF (19,3 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 15 min y después se agitó a 80 °C durante la noche. La RM se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por FC (Hept a Hept/EtOAc 9: 1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro que se cristalizó tras reposo (908 mg, 68 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 327,14.
A.2.24.1. 2-(3-Etoxitiofen-2-il)acetato de metilo
Se añadió benzoato de plata (1,800 mg, 7,78 mmol) en porciones a una solución de 2-diazo-1-(3-etoxitiofen-2-il)etan-1- ona (2025 mg, 10,3 mmol) y TEA (4,31 ml, 31 mmol) en MeOH (52,7 ml) y la RM se agitó a TA durante 2 h. Después, se diluyó con EtOAc y se filtró sobre celite. El filtrado se lavó dos veces con NaHCO3 sat. ac. y una vez con solución salina. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por FC (Hept a Hept/EtOAc 95:5) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (817 mg, 40 %). CL-EM B:tR = 0,86 min, [M+H]+ = 201,14.
A.2.24.2. 2-Diazo-1-(3-etoxitiofen-2-il)etan-1-ona
Una solución de ácido 3-etoxitiofen-2-carboxílico (2500 mg, 14,1 mmol) en DCM (120 ml) se trató con cloruro de tionilo (1,56 ml, 21,1 mmol), gota a gota. La RM se agitó a TA durante la noche, después se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en MeCN (80 ml). Se añadió TEA (2,2 ml, 15,8 mmol) gota a gota y la solución se enfrió a 0 °C. Se añadió (trimetilsilil)diazometano (solución 2 M, 15 ml, 30 mmol) gota a gota y la RM se agitó a TA durante 2d. Después, se enfrió cuidadosamente por adición gota a gota de AcOH, hasta que no se observó más burbujeo. Después se concentró la RM y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO3 sat. ac. y con solución salina, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por FC (Hept a Hept/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo intenso (2,028 g, 73 %). CL-EM B: tR = 0,78 min, [M+H]+ = 197,15.
A.2.25. 2-((2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)-2-oxoacetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12. a partir de acetato de 2-((4-bromo-2-etoxifenil)amino)-2-oxoacetato de etilo. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H] = 364,21.
A.2.25.1. 2-((4-Bromo-2-etoxifenil)amino)-2-oxoacetato de etilo
A una solución de 4-bromo-2-etoxianilina (1,10 g, 4,84 mmol) en DCM (35 ml) se le añadió TEA (0,748 ml, 5,32 mmol) a TA. La RM se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de etil oxalilo (0,61 ml, 5,32 mmol) gota a gota. La RM se agitó durante 30 min a 0 °C y después se dejó calentar a TA y se agitó durante 30 min. La RM se repartió entre EtOAc y NaHCO3 sat. ac. Las dos capas se separaron y las capas orgánicas se lavaron con agua, solución salina y después se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (1,52 g, 99 %). CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+MeCN]+ = 316,04.
A.2.26. Ácido 2-butoxi-6-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de ácido 4-bromo-2- butoxi-6-fluorobenzoico. CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 339,21.
A.2.26.1. Ácido 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoico
Se disolvió 4-bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metilo (1246 mg, 3,94 mmol) en EtOH (15 ml). Se añadió NaOH al 32 % (1,82 ml, 19,7 mmol) y la RM se calentó hasta 60 °C durante 1 h. Después se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. Se añadió HCl 2 N (10 ml) para alcanzar un pH ácido (<2). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM E: tR = 0,52 min; [M-H]+ = 290,89.
A.2.26.2. 4-Bromo-2-butoxi-6-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluor-6-hidroxibenzoato de metilo (1,00 g, 4,02 mmol) en DMF (10 ml), se le añadió Cs2CO3 (2,62 g, 8,03 mmol) seguido de 1-yodobutano (0,685 ml, 6,02 mmol). La r M se agitó a 120 °C durante 2 h bajo irradiación de MW. La RM se concentró a presión reducida, el residuo se repartió entre DCM y agua. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (Hept/EtOAc 1:0 a 19:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,24 g, 99 %). CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 306,84.
A.2.27. 2-(2-Hidroxietoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 4-bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de metilo. CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 323,26.
A.2.27.1. 4-Bromo-2-(2-hidroxietoxi)benzoato de metilo
Se añadió NaH (101 mg, 4,2 mmol) en porciones a una solución a 0 °C de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (500 mg, 2,1 mmol) en DMF (5 ml). La RM se agitó durante unos pocos minutos a 0 °C, después, se añadió 2-bromoetanol (0,235 ml, 3,15 mmol) y la RM se agitó a 90 °C durante 2h 45, después se enfrió a TA. Se añadió agua a la RM y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por FC (heptano/EtOAc, 1:0 a 6:4), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (358 mg, 62 %). CL-EM B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 275,14.
A.2.28. 7-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.24., a partir de 2,3-dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona. CL-EM B: tR = 0,51 min; [M+H]+ = 215,41 (masa de ácido borónico de la escisión de éster de pinacol durante el análisis de CL-EM).
A.2.28.1. 2,3-Dihidro-5H-tieno[3,2-e][1,4]dioxepin-5-ona
Un vial MW se carga con K2CO3 (623 mg, 4,5 mmol), 3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (250 mg, 1,5 mmol) y DMF (5 ml). La RM se agitó durante unos minutos y después se añadió 2-bromoetanol (0,146 ml, 1,95 mmol), el vial se tapó y se calentó a 100 °C durante 2h bajo irradiación de MW. Se añadió 2-bromoetanol (0,0319 ml, 0,45 mmol) y la RM se agitó a 90 °C durante la noche, bajo condiciones térmicas. Una vez a TA, se añadió agua y la RM se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color pardo (338 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,61 min; [M+H]+ = 170,94.
A.2.29. 2-(2-Etoxi-4-(1,3,2-dioxaborolan-2-il 4,4,5,5-tetrametil)fenoxi)propanoato de metilo
A una solución de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (390 mg, 1,48 mmol) en DMF (15 ml) a TA, se le añadió K2CO3 (427 mg, 3,03 mmol). La RM se agitó 15 min a 60 °C, después se añadió 2-bromopropionato de metilo (0,2 ml, 1,77 mmol) y la RM se agitó durante la noche a 60 °C. La RM se enfrió a TA, se concentró al vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó una vez más con agua, después con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta secarse, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido que se cristaliza al dejarlo en reposo (447 mg, 86 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 351,08.
A.2.30. 3-(3-Metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)oxetan-3-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.9., a partir de 3-(3-metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol. CL-EM A: tR = 0,78 min; [M-H2O]+ = 295,12.
A.2.30.1. 3-(3-Metoxitiofen-2-il)oxetan-3-ol
A una solución agitada de 3-metoxitiofeno (1,00 g, 8,58 mmol) y N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina (1,55 ml, 10,3 mmol) en Et2O (30 ml) se le añadió BuLi (1,6 M en hexano, 6,4 ml, 10,3 mmol) gota a gota a 0 °C. La RM se agitó a t A durante 30 min, después se añadió 3-oxetanona (0,761 ml, 12,9 mmol) gota a gota y la RM se agitó a TA durante 35 min, después se diluyó con agua, se extrajo la capa acuosa tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por FC (Hept a Hept/EtOAc 8:2) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,123 g, 70 %). CL-EM A: tR = 0,53 min; [M-H2O]+ = 169,04.
A.2.31. 3-Rtoxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobut-3-eno-1,2-diona
Se disolvieron 3-etoxi-4-(tributilestannil)ciclobut-3-eno-1,2-diona (335 mg, 0,807 mmol) y ácido 4-yodofenilborónico, éster de pinacol (298 mg, 0,904 mmol) en DMF (4 ml) con burbujeo de N2 durante 5 min. Se añadieron transbencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio(II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) y CuI (15,4 mg, 0,0807 mmol) y la RM se agitó a TA durante 3 h. Después se filtró sobre un filtro de microvidrio, se concentró al vacío y se purificó por FC (Hept: EtOAc 100:0 a 80:20) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (127 mg, 48 %). CL-EM A: tR = 0,97 min; [M+MeCN]+ = 370,07.
A.2.32. Ácido 2,6-dimetoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de ácido 4-bromo-2 ,6-dimetoxibenzoico. CL-Em B: tR = 0,84 min; [M+H]+ = 309,10.
A.2.33. 2-Etoxi-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoato de metilo. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 337,18.
A.2.33.1. 4-Bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoato de metilo
Al ácido 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoico (3080 mg, 11,2 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió en porciones Cs2CO3 (4742 mg, 14,6 mmol), seguido de yoduro de metilo (0,836 ml, 13,4 mmol), gota a gota. La RM se agitó a TA durante 2 h, después se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por FC (Hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) para dar el producto en forma de un sólido de color blanco (2,87 g, 89 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 288,99.
A.2.33.2. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzoico
Se suspendió 4-bromo-2-etoxi-6-metoxibenzaldehído (2950 mg, 11,4 mmol) en f-BuOH (48 ml) y se añadió gota a gota una solución de clorito de sodio (2574 mg, 22,8 mmol) y fosfato de sodio monobásico monohidratado (7,935 mg, 56,9 mmol) en agua (24 ml). Después de la adición completa, se añadió 2-metil-2-buteno (10,2 ml, 91,1 mmol). La RM se agitó a TA durante 30 min y después se concentró a presión reducida. El residuo se supendió en agua, se acidifica con HCl 1 N acuoso y se extrajo 3 veces con Et2O. Los extractos combinados se lavaron con NaOH acuoso 1 N (3 veces). Las capas acuosas combinadas se acidifican con HCl acuoso 6 N y se extrajon 3 veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,08 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 274,91.
A.2.33.3. 4-Bromo-2-etoxi-6-metoxibenzaldehído
A una solución de 4-bromo-2-hidroxi-6-metoxibenzaldehído (2880 mg, 12,5 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió carbonato de cesio (4,874 mg, 15 mmol), seguido de yodoetano (1,1 ml, 13,7 mmol). La RM se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua y la capa acuosa se extrajo con Et2O (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se concentraron. La purificación por FC (Hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2,95 g, 91 %). CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 258,95.
A.2.34. 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenoxi)-2-metilpropanoato de etilo. CL-EM B: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 379,22.
A.2.34.1. 2-(4-Bromo-2-etoxifenoxi)-2-metilpropanoato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.18.1., usando 4-bromo-2-etoxifenol y 2-bromoisobutirato de etilo. CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 331,09.
A.2.35. 2-(2-Etoxi-6-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metilo (1,370 g, 4,71 mmol) en DMF anh. (12 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,207 g, 4,71 mmol), acetato de potasio (1,847 g, 18,80 mmol) y Pd(dppf)Ch (383 mg, 0,51 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(2-etoxi-6-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un sólido incoloro (0,970 g, 61 %). CL-e M B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 339,21.
A.2.35.1. 2-(4-Bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético (1,440 g, 5,20 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (2,117 g, 6,50 mmol) y yodometano (0,48 ml, 7,80 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,370 g, 91 %). CL-EM B: tR = 1,01 min; [M+H]+ = 290,99.
A.2.35.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrilo (1,440 g, 5,58 mmol), agua (5 ml), ácido sulfúrico 95 % (6 ml) y ácido acético (7 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante 3 h. Se dejó a la RM enfriar a TAy se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acético en forma de un sólido incoloro (1,440 g, 93 %). CL-EM B: tR = 0,88 min; sin ionización.
A.2.35.3. 2-(4-Bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-2-(clorometil)-1-etoxi-3-fluorobenceno (2,860 g, 10,10 mmol) en MeCN (27 ml) y agua (3,5 ml) se trató con cianuro de sodio (669 mg, 13,10 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (1,440 g, 55 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.2.35.4. 5-Bromo-2-(clorometil)-1-etoxi-3-fluorobenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol (2,180 g, 8,75 mmol) y cloruro de cinc (29,8 mg, 0,219 mmol) en DCM anh. (17 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,28 ml, 17,50 mmol) y la RM se agitó a 0 °C durante 2 h. La RM se concentró a presión reducida, dando 5-bromo-2-(clorometil)-1-etoxi-3-fluorobenceno en bruto en forma de un aceite de color rosa pálido (2,330 g, 99 %). CL-EM B: tR = 1,.7 min; sin ionización.
A.2.35.5. (4-Bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato (3,150 g, 11,40 mmol) en THF anh. (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 34,1 ml, 34,1 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 45 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (35 ml) y NaOH 2,8 N ac. (25 ml). La mezcla se dejó calentarse a TA y se agitó adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de celite, lavando con THF. Se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio (4-bromo-2-etoxi-6-fluorofenil)metanol en forma de un sólido incoloro (2,680 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.2.35.6. 4-Bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-fluor-6-hidroxibenzoato de metilo (2,930 g, 11,20 mmol) en DMF anh. (14 ml) a TA se le añadieron sucesivamente carbonato de cesio (3,642 g, 11,20 mmol) y yodoetano (0,90 ml, 11,20 mmol) y la RM se agitó a TA durante 30 min. Después se añadieron carbonato de cesio (3,729 g, 11,40 mmol) y yodoetano (0,92 ml, 11,40 mmol) adicional y la RM se agitó a TA durante 20 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 4-bromo-2-etoxi-6-fluorobenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (3,150 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 277,08.
A.2.36. 2-(2-Isopropoxi-(4-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de isopropilo
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (1618 mg, 6,31 mmol) seguido de acetato de potasio (2,477 mg, 25,2 mmol) a una solución a TA de isopropilo 2-(4-bromo-2-isopropoxifenil)acetato de etilo (2046 mg, 6,31 mmol) en DMF (25 ml). La RM se purgó con N2 y se añadió dicloro(1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) (513 mg, 0,694 mmol). La RM se calentó a 95 °C durante la noche, después se enfrió a TA, se filtró sobre una almohadilla de celite y se enjuagó con Et2O. Se añadieron agua y Et2O, y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con Et2O (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x), solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporan al vacío. El residuo se purificó por FC (Hept: EtOAc 100:0 a 70:30) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (1,604 g, 70 %). CL-EM B: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 363,25.
A.2.36.1. 2-(4-Bromo-2-isopropoxifenil)acetato de isopropilo
Al ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético (2000 mg, 8,22 mmol) en DMF (25 ml) se le añadieron carbonato de cesio (5,359 mg, 16,4 mmol) y 2-bromopropano (2,73 ml, 28,8 mmol) a 0 °C. La RM se calentó hasta TA y se agitó durante 1 h, después se calentó a 45 °C y se agitó durante 24 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con Et2O (3x). Las capas orgánicas se mezclan y se lavaron con agua adicional (2x), solución salina, después se secaron sobre un separador de fases y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por FC (Hept: EtOAc 100:0 a 75:25) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color verde claro (2,046 g, 79 %). CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 315,11.
A.2.37. 2-(2-Isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetato de metilo (2,271 g, 7,13 mmol) en DMF anh. (25 ml) se le añadieron a TA4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,828 g, 7,13 mmol), acetato de potasio (2,798 g, 28,50 mmol) y Pd(dppf)Ch (579 mg, 0,78 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante 16 h. Se dejó a la RM enfriar a Ta y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(2-isobutil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,822 g, 77 %). CL-EM B: tR = 1,13 min; [M+H]+ = 333,24.
A.2.37.1. 2-(4-Bromo-2-isobutilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético (2,457 g, 8,64 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (5,633 g, 17,30 mmol) y yodometano (1,09 ml, 17,30 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite claro (2,271 g, 92 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.2.37.2. Ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetonitrilo (2,162 g, 8,41 mmol), agua (8 ml), ácido sulfúrico 95 % (9 ml) y ácido acético (6 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acético en forma de un aceite color ámbar (2,457 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.2.37.3. 2-(4-Bromo-2-isobutilfenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-isobutilbenceno (2,381 g, 9,00 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trató con cianuro de sodio (597 mg, 11,70 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la RM se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-isobutilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite claro (2,162 g, 95 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.2.37.4. 4-Bromo-1-(clorometil)-2-isobutilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-isobutilfenil)metanol (2,192 g, 8,83 mmol) y cloruro de cinc (30,1 mg, 0,221 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,29 ml, 17,70 mmol) y la RM se agitó a 0°C durante 4 h. La RM se concentró a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-isobutilbenceno en bruto en forma de un aceite de color rosa claro (2,381 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,13 min; sin ionización.
A.2.37.5. (4-Bromo-2-isobutilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-isobutilbenzoato de metilo (2,712 g, 9,71 mmol) en THF anh. se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 29,1 ml, 29,1 mmol) THF (60 ml). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 30 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (1 ml), NaOH 2,8 N ac. (1 ml) y agua (3 ml). Después la mezcla se dejó a calentar a TA y se agitó adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (4-bromo-2-isobutilfenil)metanol (2,192 g, 93 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.2.37.6. 4-Bromo-2-isobutilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico (4,254 g, 14,30 mmol) en DMF anh. (50 ml) a TA se le añadieron sucesivamente carbonato de cesio (9,304 g, 28,60 mmol) y yodometano (1,80 ml, 28,60 mmol) y la RM se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 4-bromo-2-isobutilbenzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (3,462 g, 89 %). CL-EM B: tR = 1,11 min; sin ionización.
A.2.37.7. Ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de isobutilmagnesio (2,0 M en Et2O, 33,5 ml, 67,0 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante la noche. Después se añadió MeOH (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agitó adicionalmente a 0 °C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentró hasta secarse a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2 M ac. Se separaron las capas, y la fase capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio ácido 4-bromo-2-isobutilbenzoico en forma de un sólido de color amarillo claro (4,254 g, 74 %). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.2.38. 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometoxi) fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo (1,896 g, 5,58 mmol) en DMF anh. (25 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,432 g, 5,58 mmol), acetato de potasio (2,192 g, 22,30 mmol) y Pd(dppf)Ch (454 mg, 0,61 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite verde (1,574 g, 78 %). CL-EM B: tR = 1,09 min; [M+H]+ = 361,13.
A.2.38.1. 2-(4-Bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-( trifluorometoxi)fenil)acético (2,000 g, 6,56 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (4,277 g, 13,10 mmol) y yodometano (0,82 ml, 13,10 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite claro (1,896 g, 92%). CL-EM B: tR = 1,01 min; sin ionización.
A.2.39. 2-(2-(Difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo (800 mg, 2,71 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (695 mg, 2,71 mmol), acetato de potasio (1,064 g, 10,80 mmol) y Pd(dppf)Ch (220 mg, 0,29 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio 2-(2-(difluorometoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (367 mg, 40 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.2.39.1. 2-(4-Bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acético (3,560 g, 12,70 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (6,191 g, 19,00 mmol) y yodometano (0,95 ml, 15,20 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (2,390 g, 64%). CL-EM B: tR = 0,94 min; sin ionización.
A.2.39.2. Ácido 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acético
A una mezcla de 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetonitrilo (3,460 g, 13,20 mmol) en EtOH (100 ml) y agua (100 ml) a TA se le añadió hidróxido de potasio (2,222 g, 39,60 m m ol) y la RM se calentó a reflujo, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y el etanol se retiró a presión reducida. La mezcla resultante se trató con HCl 1 M ac. y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (3,560 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,82 min; sin ionización.
A.2.39.3. 2-(4-Bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-(difluorometoxi)benceno (3,890 g, 14,30 mmol) en MeCN (38 ml) y agua (5 ml) se trató con cianuro de sodio (913 mg, 18,60 mmol) y la RM se calentó a 85 °C, en nitrógeno, durante 3 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 2-(4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,560 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.2.39.4. 4-Bromo-1-(clorometil)-2-(difluorometoxi)benceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)metanol (3,580 g, 14,10 mmol) y cloruro de cinc (48,2 mg, 0,354 mmol) en DCM anh. (28 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (2,06 ml, 28,30 mmol) y la RM se agitó a 0°C durante 3,5 h. La RM se concentró a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-(difluorometoxi)benceno en forma de un aceite incoloro (3,890 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.2.39.5. (4-Bromo-2-(difluorometoxi)fenil)
A una solución enfriada (0 °C) de 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzaldehído (3,820 g, 15,20 mmol) en MeOH anh. (75 ml) se le añadió borohidruro de sodio en porciones (1,727 g, 45,70 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a 0 °C, en nitrógeno, durante 1 h. El metanol se retiró posteriormente a presión reducida. Se añadieron DCM y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (4-bromo-2-(difluorometoxi)fenil)metanol en forma de un aceite incoloro (3,890 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,81 min; sin ionización.
A.2.39.6. 4-Bromo-2-(difluorometoxi) benzaldehído
A una solución enfriada (0 °C) de 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (5,000 g, 24,40 mmol) en MeCN (135 ml) y agua (135 ml) se le añadió hidróxido de potasio (27,355 g, 488,00 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 30 min, y después se enfrió a -30 °C. Se añadió (bromodifluorometilo)fosfonato de dietilo (13,283 g, 48,80 mmol) en una porción a la mezcla enfriada y la agitación se continuó a TA durante 2 h. Se añadió Et2O, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con NaOH 1 M ac., agua y solución salina y después se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 4-bromo-2-(difluorometoxi)benzaldehído en forma de un sólido de color amarillo pálido (3,820 g, 62 %). CL-EM B: tR = 0,92 min; sin ionización.
A.2.40. 2-(2-Propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acetato de metilo (2,380 g, 8,78 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,251 g, 8,78 mmol), acetato de potasio (3,446 g, 35,10 mmol) y Pd(dppf)Ch (714 mg, 0-96 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante 16 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite incoloro (2,230 g, 80 %). CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 319,31.
A.2.40.1. 2-(4-Bromo-2-propil-fenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acético (2,770 g, 10,80 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (5,265 g, 16,20 mmol) y yodometano (1,02 ml, 16,20 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (2,380 g, 81 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.2.40.2. Ácido 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acetonitrilo (2,570 g, 10,80 mmol), agua (10 ml), ácido sulfúrico 95 % (11,5 ml) y ácido acético (8 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante 3 h. Se dejó a la RM enfriar a TAy se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-propilfenil)acético en forma de un sólido gris pálido (3,390 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.2.40.3. 2-(4-Bromo-2-propil-fenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-propilbenceno (2,980 g, 12,00 mmol) en MeCN (32 ml) y agua (3,9 ml) se trató con cianuro de sodio (767 mg, 15,60 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la RM se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a EtOAc) dio 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (2,570 g, 90 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.2.40.4. 4-Bromo-1-(clorometil)-2-propilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-propil-fenil)metanol (2,650 g, 11,60 mmol) y cloruro de cinc (39,4 mg, 0,289 mmol) en DCM anh. (23 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,69 ml, 23,10 mmol) y la RM se agitó a 0°C durante 3 h, y después a TA durante la noche. La RM se concentró a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-propilbenceno en bruto en forma de un aceite gris (2,98 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,10 min; sin ionización.
A.2.40.5. (4-Bromo-2-propilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-propilbenzoato de metilo (3,300 g, 12,80 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 38,5 ml, 38,5 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 45 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (1,5 ml), NaOH 2,8 N ac. (1,5 ml) y agua (4 ml). Después la mezcla se dejó a calentar a TA y la agitación se continuó durante 30 min. La mezcla resultante se filtró sobre celite, lavando con t Hf y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio (4-bromo-2-propil-fenil)metanol en forma de un aceite incoloro (2,650 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; sin ionización.
A.2.40.6. 4-Bromo-2-propilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-propilbenzoico (3,590 g, 14,80 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añadieron sucesivamente carbonato de cesio (9,623 g, 29,50 mmol) y yodometano (1,86 ml, 29,50 mmol) y la RM se agitó a TA durante 16 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio metilo 4-bromo-2-propilbenzoato en forma de un aceite incoloro (3,300 g, 87 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.2.40.7. Ácido 4-bromo-2-propilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de propilmagnesio (2,0 M en THF, 33,50 ml, 67,00 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante la noche. Después se añadió MeOH (10 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agitó adicionalmente a 0°C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentró hasta secarse a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2 M ac. Se separaron las capas, y la fase capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/2) dio ácido 4-bromo-2-propilbenzoico en forma de un sólido incoloro (3,590 g, 66 %). CL-Em B: tR = 0,93 min; sin ionización.
A.2.41. 2-(2-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metilo (900 mg, 3,24 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (832 mg, 3,24 mmol), acetato de potasio (1,274 g, 13,00 mmol) y Pd(dppf)Ch (264 mg, 0,35 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 2-(2-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (708 mg, 72 %). CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 305,22.
A.2.41.1. 2-(4-Bromo-2-etilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético (2,118 g, 8,05 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (5,246 g, 16,10 mmol) y yodometano (1,01 ml, 16,10 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (2,043 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.2.41.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrilo (1,859 g, 7,99 mmol), agua (7,5 ml), ácido sulfúrico 95 % (8,3 ml) y ácido acético (5,8 ml) se calentó a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etilfenil)acético en forma de un sólido de color ámbar (2,118 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.2.41.3. 2-(4-Bromo-2-etilfenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-etilbenceno (2,050 g, 8,34 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trató con cianuro de sodio (553 mg, 10,80 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la RM se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-etilfenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (1,859 g, 99 %). c L-EM B: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.2.41.4. 4-Bromo-1-(clorometil)-2-etilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etilfenil)metanol (1,854 g, 8,30 mmol) y cloruro de cinc (28,3 mg, 0,208 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,21 ml, 16,60 mmol) y la RM se agitó a 0°C durante 2 h. La RM se concentró a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-etilbenceno en bruto en forma de un aceite de color púrpura claro (2,050 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.2.41.5. (4-Bromo-2-etilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-benzoato de etilo (2,219 g, 9,01 mmol) en THF anh. se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 27,0 ml, 27,0 mmol) THF (60 ml). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 45 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (1 ml), NaOH 2,8 N ac. (1 ml) y agua (3 ml). Después, la mezcla se dejó calentarse a TA y se agitó adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación por FC (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (4-bromo-2-etilfenil)metanol (1,854 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,84 min; sin ionización.
A.2.41.6. 4-bromo-2-etilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-etilbenzoico (3,003 g, 12,80 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (8,355 g, 25,60 mmol) y yodometano (1,61 ml, 25,60 mmol) y la RM se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 4-bromo-2-benzoato de metilo en forma de un aceite claro (2,735 g, 88 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.2.41.7. Ácido 4-bromo-2-etilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (5,000 g, 22,40 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 67,1 ml, 67,1 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 3 h. Después se añadió MeOH (15 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agitó adicionalmente a 0°C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentró hasta secarse a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2 M ac. Se separaron las capas, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio ácido 4-bromo-2-etilbenzoico en forma de un sólido incoloro (3,003 g, 59 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.2.42. Ácido 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acético
A una solución de 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de propilo (308 mg, 0,85 mmol) en EtOH (9 ml) se le añadió NaOH (solución ac. al 10 %, 3,4 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. EtOH se retiró al vacío. El pH de la capa acuosa básica resultante se ajusta a pH = 3-4 usando HCl 1 N y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío, dando el compuesto del título como un polvo blanco (0,238 g, 87 %). CL-EM A: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 321,08.
A.2.42.1. 2-(2-propoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de propilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 2-(4-bromo-2-propoxifenil)acetato de propilo. CL-EM A: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 363,12.
A.2.42.2. 2-(4-Bromo-2-propoxifenil)acetato de propilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-hidroxifenilacético (1,50 g, 6,37 mmol) en DMF (50 ml) se le añadieron 1-yodopropano (1,38 ml, 14 mmol, 2,2 eq.) y Cs2CO3 (6,23 g, 19,1 mmol). La Rm se agitó a 100 °C durante la noche, después se enfrió a TA. Se añadió agua, y la DMF se retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se volvió a extraer dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10), dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,775 g, 39 %). CL-EM A: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 315,07.
A.2.43. 3-Etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de diisopropilamida de litio (2,0 M en THF/heptano/etilbenceno, 10 ml, 9,6 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C se le añadió gota a gota una solución de 3-etiltiofen-2-carboxilato de metilo (1123 mg, 6,4 mmol) en THF (15 ml). La RM se agitó durante 10 min a -78 °C después una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2 ml, 9,6 mmol) en THF (25 ml) se añadió gota a gota, la RM se agitó durante 20 min a -78 °C, después se dejó calentar a TA y se agitó durante 1,5 h. Se añadió HCl 2 N (25 ml, 51,2 mmol) a la RM a 0 °C, y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron hasta secarse, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja, que se cristaliza tras reposo (2,00 g, cuant.); CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 297,27.
A.2.44. 2-(2-Propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de rac-metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 2-(4-bromo-2-propil-fenil)propanoato de rac-metilo. CL-EM B: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 333,25.
A.2.44.1. 2-(4-Bromo-2-propil-fenil)propanoato de rac-metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-propil-fenil)acético (A.2.40.2., 2150 mg, 8,36 mmol) se le añadió en DMF anhidro (10 ml) Cs2COa (5449 mg, 16,7 mmol) seguido de yodometano (1,05 ml, 16,7 mmol). La RM se agitó a TA durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et2O (3 x). Las capas orgánicas se mezclan y se lavaron con agua (2 x), después se secó sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta secarse. La purificación por FC (Hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,60 g, 76 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; sin ionización.
A.2.45. Ácido 3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)propanoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de ácido 3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propanoico. CL-EM B: tR = 0,85 min; [m H]+ = 323,16.
A.2.45.1. Ácido 3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propanoico
A una suspensión de NaH (60 % en aceite, 1,431 mg, 35,8 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió gota a gota 4-bromo-2-metoxifenol (2,850 mg, 13,8 mmol) en DMF (10 ml). Después de 30 min, se añadió gota a gota ácido 3-bromopropiónico (2,525 mg, 16,5 mmol) en DMF (8 ml), y la RM se agitó a TA durante la noche. Se añadió cuidadosamente HCl 2M ac. y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas se mezclan y se lavaron con agua (x 2), después se secaron sobre separador de fases y se concentraron hasta secarse. La purificación por FC (Hept/EtOAc de 1:0 a 1:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,29 g, 34 %). CL-EM B: tR = 0,78 min; sin ionización.
A.2.46. Ácido 1-(2-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclopropano-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de ácido 1-(4-bromo-2-propil-fenil)ciclopropano-1-carboxílico. CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+MeCN]+ = 372,47.
A.2.46.1. Ácido 1-(4-bromo-2-propilfenil)ciclopropano-1-carboxílico
En un matraz que contiene 1-(4-bromo-2-propil-fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo (465 mg, 1,69 mmol) y equipado con un condensador, se añadieron sucesivamente H2O (1,6 ml), AcOH (1,2 ml) y H2SO4 (1,8 ml). La RM se agitó a 110 °C durante 3 d, después se enfrió a TA. La RM se vertió en agua con hielo y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1N. La capa acuosa básica se extrajo una vez más con EtOAc. La capa acuosa se acidifica hasta pH 2-3 mediante la adición de HCl 2N. Esta capa acuosa ácida se extrajo después dos veces con EtOAc. Estas capas orgánicas (extracción ácida) se combinaron, se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (283 mg, 65 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8: 12,13­ 12,49 (m, 1 H), 7,36-7,41 (m, 1 H), 7,23-7,33 (m, 1 H), 7,13-7,22 (m, 1 H), 2,59-2,67 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,43-1,56 (m, 2 H), 1,06-1,15 (m, 2 H), 0,81-0,98 (m, 3 H).
A.2.46.2.1-(4-Bromo-2-propil-fenil)ciclopropano-1-carbonitrilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-propilfenil)acetonitrilo (A.3,42,3., 1180 mg, 4,81 mmol) en tolueno (25 ml) a se añadieron TA en atmósfera de argón 1,2-dibromoetano (1,26 ml, 14,4 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (89,4 mg, 0,385 mmol) y NaOH (1,346 mg, 33,6 mmol). La RM se agitó durante 2 noches a 110 °C, después se enfrió a TAy se añadieron 1,2-dibromoetano (1,26 ml, 14,4 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (89,4 mg, 0,385 mmol) y NaOH (1,346 mg, 33,6 mmol) y la RM se agitó durante la noche a 110 °C. Una vez a TA, la RM se inactiva con agua y se concentró al vacío. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por FC (Hept: EtOAc, 100:0 a 95:5), dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (468 mg 37 %). CL-EM B: tR = 1,06 min; [M+H]+ = 263,92.
A.2.47. 3-Hidroxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de 3-hidroxitiofen-2-carboxilato de metilo (815 mg, 5,15 mmol) en THF (36 ml) enfriada a -78 °C se le añadió diisopropilamida de litio (2,0 M en THF/hexanos, 7,75 ml, 15,5 mmol) gota a gota. La RM se agitó 10 min a -78 °C después se añadió gota a gota una solución de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,36 ml, 11,3 mmol) en THF (12 ml) y la RM se mantuvo en agitación 15 min a -78 °C, después se dejó calentar a TA durante 2 h. Se añadió HCl 1 M (42 ml, 41,2 mmol) a la RM y se extrajo con EtOAc (3*40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 y el disolvente se retiró al vacío dando el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo que se cristaliza tras reposo (1,7 g, cuant.). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización. A.2.48. Ácido 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acético
Una solución de 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de etilo (1,285 g, 3,82 mmol) en EtOH (15 ml) se trató con NaOH al 10 % (7,64 ml, 19,1 mmol) y la RM se agitó a 50 °C durante 30 min. La RM se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc. Se añadió HCl 2 N (15 ml) para alcanzar un pH ácido (<1). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el compuesto del título en forma de una pasta de color naranja (1,11 g, 90 %). CL-EM A: tR = 0,80 min; [M+H]=323,12.
A.2.48.1. 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil)-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)acetato de etilo
Una solución de 2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (3,47 g, 12,5 mmol) en DMF anhidro (50 ml) se trató sucesivamente con Cs2CO3 (6,10 g, 18,7 mmol) y bromoacetato de etilo (1,48 ml, 13,1 mmol). La RM se agitó a TA durante 1 h. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con Et2O (x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron posteriormente sucesivamente con agua (x 2 ) y solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta secarse a presión reducida para dar el producto puro en forma de un aceite incoloro (1,46 g, 77 %). CL-EM A: tR = 0,94 min; [M+H] = 351,18.
A.2.49. 5-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ol
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 5-(4-bromofenil)-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ona. CL-EM A: tR = 0,82 min; [M+MeCN]+ = 330,07.
A.2.50. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol-7-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 4-bromo-1H-indol-7-carboxilato de metilo. CL-EM A: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 302,23.
A.2.51. Ácido 3-((4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il-5-3-etoxi) propanoico
A una solución de (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acrilato de etilo (250 mg, 0,786 mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió Pd/C al 5 % húmedo (50 mg). A continuación, el recipiente se hizo inerte con N2 y se purgó con H2. La mezcla se colocó en una autoclave y se agitó durante la noche a TA a 0,4 MPa de H2, después, durante 1 d a 50 °C a 0,4 Mpa de N2. Después de la filtración sobre filtro Whatman, se añadió NaOH al 10 % (1,18 ml, 11,8 mmol) y la RM se agitó durante 1 hora a TA. Se trata a continuación con HCl 2 N hasta pH <1 y se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo oscuro (287 mg, 74 %). CL-e M A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 327,09.
A.2.51.1. (E)-3-(3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acrilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.47., a partir de (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo. CL-EM A: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 339,14.
A.2.51.2. (E)-3-(3-etoxitiofen-2-il)acrilato de metilo
Una suspensión de 3-etoxitiofen-2-carbaldehído (2,90 g, 18,6 mmol), bromoacetato de metilo (3,07 ml, 33,4 mmol), y trifenilfosfina (7,305 g, 27,8 mmol) en NaHCO3 saturado ac. (100 ml) se agitó a TA durante 5h. Se añadió THF (30 ml) y la RM se agitó durante la noche a TA. A continuación se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por FC (Hept/EtOAc 9:1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro (2,9 g, 100 %). CL-EM A: tR = 0,69 min; [M+MeCN]+ = 198,26.
A.2.52. Ácido 2-etoxi-6-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de ácido 4-bromo-2-etoxi-6-propilbenzoico. CL-EM A: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 335,11.
A.2.52.1. Ácido 4-bromo-2-etoxi-6-propilbenzoico
Al ácido 4-bromo-2-fluor-6-propilbenzoico (3430 mg, 13,9 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió hidruro de sodio (60 % en aceite, 1222 mg, 30,5 mmol) en porciones. Cuando se desaceleró el desprendimiento vigoroso de gas, se añadió etanol seco (0,891 ml, 15,3 mmol) en 5 ml de DMF y la RM se calentó a 100 °C durante 1 h. Una vez enfriada, la mezcla se vertió en agua, el pH se ajusta a 3 y después se extrajo 3 veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas fases se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por FC (heptano/acetato de etilo de 100:0 a 80:20), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (2,19 g, 95 %) CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 286,98.
A.2.53. 5-(2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)isoxazol-3-ol
Se añadió gota a gota butil-litio (1,6 M en hexano, 1,1 ml, 1,76 mmol), a -78 °C en atmósfera de nitrógeno, a una solución agitada de 5-(4-bromo-2-metoxifenil)isoxazol-3-ol (158 mg, 0,585 mmol) en THF seco (4 ml). La RM se agitó a -78 °C durante 25 min, después se añadió gota a gota ácido isopropoxiborónico, éster de pinacol (0,418 ml, 2,05 mmol) y la RM se agitó a -78 °C durante 45 min y después a TA durante 40 min. La RM se inactiva con NH4Cl sat. ac. y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por FC (Hept:EtOAc 9:1 a 8:2) para dar el producto esperado en forma de un sólido de color blanco (42 mg, 23 %). CL-EM A: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 318,14.
A.2.53.1. 5-(4-Bromo-2-metoxifenil)isoxazol-3-ol
Se añadió gota a gota HCl conc. (6,8 ml) a TA a una suspensión agitada de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida (284 mg, 0,.63 mmol) en MeOH (1,7 ml). La RM se agitó a TA durante 30 min. Se añadió agua (4 ml) y el precipitado se separó por filtración, se lavó con 1,2 ml de agua para dar el producto esperado en forma de un sólido de color blanco (169 mg, 82 %) CL-EM A: tR = 0,79 min, [M+H]+ = 271,99.
A.2.53.2. 3-(4-Bromo-2-metoxifenil)-3-oxo-N-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propanamida
A una solución de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo (971 mg, 1,33 mmol) en NMP (15,7 ml) se le añadieron secuencialmente O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (512 mg, 4,19 mmol) y DMAP (433 mg, 3,55 mmol) a TA. La RM se calentó a 115 °C y se agitó durante la noche, después se enfrió a tA. La mezcla se repartió entre 40 ml de HCl 0,5 M (pH 2) y 40 ml de EtOAc. La capa orgánica se lavó tres veces con 40 ml de NaCl sat. La capa acuosa se extrajo nuevamente con 40 ml de EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por FC (Hept:EtOAc), dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (301 mg, 25 %). c L-EM A: tR = 0,76 min, [M+H]+ = 373,98.
A.2.53.3. 3-(4-Bromo-2-metoxifenil)-3-oxopropanoato de etilo
1-(4-Bromo-2-metoxifenil)etanona (1,00 g, 4,37 mmol) se disolvió en carbonato de dietilo (5,6 ml, 46,2 mmol). Se añadió cuidadosamente NaH (66 % suspensión en aceite, 384 mg, 9,6 mmol). La RM se agitó durante la noche a TA. Se añadió cuidadosamente agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con agua, solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por FC (Hept-EtOAc, dando el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (933mg, 71 %) CL-EM A: tR = 0,87min, [M+H]+ = 303,01.
A.2.54. 2-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-2-oxoacetato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)-2-oxoacetato de etilo. CL-EM A: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 349,19.
A.2.54.1. 2-(4-Bromo-2-etoxifenil)-2-oxoacetato de etilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-hidroxifenil)-2-oxoacético (1,00 g, 3,88 mmol) y K2CO3 (1,605 g,) en DMF (10 ml) se le añadió yodoetano (0,799 ml, 9,69 mmol) y la RM se agitó a 50 °C durante 2 d. Se añadieron K2CO3 (1,605 g, 11,6 mmol) y yodoetano (0,799 ml, 9,69 mmol) y la RM se agitó a 60 °C durante 20 h. La RM se filtró, se enjuagó con DCM y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por FC (Hept/EtOAc 1:0 a 4:1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (0,921 g, 79 %). CL-EM A: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 303,03.
A.2.55.1-Metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 7-bromo-1-metil-3,4-dihidroquinazolin-2(1H)-ona. CL-EM A: tR = 0,80 min; [M+H]+ = 289,18.
A.2.56. 6-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etilo
A una solución de 6-bromobenzofurano-3-carboxilato de etilo (1,850 g, 6,87 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,763 g, 6,87 mmol), acetato de potasio (2,699 g, 27,50 mmol) y Pd(dppf)Ch (559 mg, 0,75 mmol). La RM se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzofuran-3-carboxilato de etilo en forma de un sólido de color amarillo claro (1,528 g, 70%). CL-EM B: ír = 1,11 min; [M+H]+ = 317,23.
A.2.57. 3-Etoxi-4-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)ciclobut-3-eno-1,2-diona
Se disolvieron 3-etoxi-4-(tributilestannil)ciclobut-3-eno-1,2-diona (335 mg, 0,807 mmol) y ácido 4-yodofenilborónico, éster de pinacol (298 mg, 0,904 mmol) en DMF (4 ml) con burbujeo de N2 durante 5 min. Se añadieron transbencil(cloro)bis(trifenilfosfina)paladio (II) (36,7 mg, 0,0484 mmol) y Cul (15,4 mg, 0,0807 mmol) y la RM se agitó a TA durante 3 h, después se filtró sobre un filtro de microvidrio, se concentró al vacío y se purificó por FC (Hept.:EtOAc 100:0 a 80:20) para obtener el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (127 mg, 48 %). CL-EM A: ír = 0,97 min; [M+MeCN]+ = 370,07.
A.2.58. 5-(2-Etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)isoxazol-3-ol
Se añadió gota a gota una solución de butil-litio 2,5 M (2 ml, 5,03 mmol), a -78 °C en nitrógeno, a una solución agitada de 5-(4-bromo-2-etoxifenil)isoxazol-3-ol (286 mg, 1,01 mmol) y 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,733 ml, 3,52 mmol) en THF seco (15 ml). La RM se agitó a -78 °C durante 15 min y después se añadió agua a -78 °C y la mezcla se dejó en agitación a TA durante 40 min. Se añadió una solución saturada de NH4Cl y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó dos veces con solución salina, después se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por FC (Hept a Hept/EtOAc 1:1), para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (390 mg, cuant.). CL-Em B: ír = 0,98 min; [M+H]+ = 332,34 y [M+H+MeCN]+ = 373,55.
A.2.58.1. 5-(4-Bromo-2-etoxifenil)isoxazol-3-ol
A una solución de 3-(4-bromo-2-etoxifenil)propiolato de etilo (1017 mg, 342 mmol) en EtOH (30 ml), se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (721 mg, 10,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de NaOH 10 % (6,85 ml, 18,8 mmol); la RM se agitó durante la noche a TA. El disolvente se separó por destilación a presión reducida, el residuo obtenido se supendió en agua, y la suspensión se ajusta a pH 2-3 con HCl 2 N ac. El sólido resultante se separó por filtración para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (380 mg, 39 %). CL-EM B: ír = 0,91 min; [M+H]+= 284,17/286,25.
A.2.58.2. 3-(4-Bromo-2-etoxifenil)propiolato de etilo
Una entrada de CO2 (gaseoso) se configura en el aparato de reacción y CO2 se burbujea continuamente en una solución agitada de ((4-bromo-2-etoxifenil)etinil)trimeíilsilano (1,950 mg, 6,56 mmol) en DMSO (20 ml). Se añadió fluoruro de cesio (1,220 mg, 7,87 mmol) y la RM se agitó a TA durante 2 h. El burbujeo de CO2 se detiene y se añadió yodoetano (0,639 ml, 7,87 mmol) gota a gota. La RM se agitó adicionalmente a TA durante 3 h y después se vertió en agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con agua y finalmente con solución salina. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró hasta secarse. Por la purificación por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 85:15) se obtiene el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,017 g, 52%). CL-EM B: ír = 1,08 min; [M+H]+= 297,20/299,23.
A.2.58.3. ((4-Bromo-2-etoxifenil)etinil)trimetilsilano
A una solución de 4-bromo-2-etoxi-1-yodobenceno (2,120 mg, 6,48 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron TEA (2,71 ml, 19,5 mmol), etiniltrimetilsilano (1,12 ml, 7,78 mmol) y yoduro de cobre (61,7 mg, 0,324 mmol). La RM se desgasificó y se colocó en atmósfera de argón 3 veces. Después se añadió trans-diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (91 mg, 0,13 mmol) y la RM se desgasificó una última vez, se colocó en atmósfera de argón y se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió a TA y se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo resultante se purificó por FC (Hept:EtOAc 100:0 a 90:10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja (1,95 g, 100%). CL-EM B: ír = 1,18 min; sin ionización; RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 5: 7,31 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,10 (dd, J1 = 1,7 Hz, J2 = 8,1 Hz, 1 H), 4,09 (q, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,22 (s, 9 H).
A.2.59. 3-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 3-(4-bromofenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona. CL-EM B: ír = 0,90 min; [M+MeCN]+ = 330,12.
A.2.60. 2-(2-Cloro-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metilo (254 mg, 0,87 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (223 mg, 0,87 mmol), acetato de potasio (342 mg, 3,48 mmol) y Pd(dppf)Ch (70 mg, 0,095 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante 5,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(2-cloro-6-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (126 mg, 43 %). CL-EM B: tR = 1,14 min; [M+H]+ = 339,35.
A.2.60.1. 2-(4-Bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético (259 mg, 0,93 mmol) en DMF anh. (9 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (456 mg, 1,40 mmol) y yodometano (70 pl, 1,12 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 30 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido (254 mg, 93 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.2.60.2. Ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrilo (511 mg, 1,98 mmol), hidróxido de potasio (333 mg, 5,93 mmol) en EtOH (15 ml) y agua (15 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante 24 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se concentró a presión reducida. Se añadieron sucesivamente HCI 1M ac. y DCM, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (259 mg). CL-EM B: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.2.60.3. 2-(4-Bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenceno (740 mg, 2,76 mmol) en MeCN (14 ml) y agua (2 ml) se trató con cianuro de sodio (176 mg, 3,59 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite incoloro (511 mg, 72 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.2.60.4. 5-Bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol (645 mg, 2,58 mmol) y cloruro de cinc (9 mg, 0,064 mmol) en DCM anh. (10 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,37 ml, 5,17 mmol) y la RM se agitó a 0 °C durante 3 h, y después a TA durante la noche. La RM se concentró a presión reducida, dando crudo 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-etilbenceno en forma de un aceite gris (740 mg, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,09 min; sin ionización.
A.2.60.5. (4-Bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-cloro-6-benzoato de metilo (2,115 g, 7,62 mmol) en THF anh. se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 45,7 ml, 45,7 mmol) THF (50 ml). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 45 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (2 ml), NaOH 2,8 N ac. (2 ml) y agua (5 ml). Después, la mezcla se dejó a calentar a TA y se agitó adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (4-bromo-2-cloro-6-etilfenil)metanol puro (645 mg, 34 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; sin ionización.
A.2.60.6. 4-Bromo-2-cloro-6-benzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico (2,660 g, 10,10 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (4,933 g, 15,10 mmol) y yodometano (0,76 ml, 12,10 mmol) y la RM se agitó a TA durante 1,5 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 4-bromo-2-cloro-6-benzoato de metilo en forma de un aceite incoloro (1,930 g, 69 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.2.60.7. Ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-cloro-6-fluorobenzoico (4,530 g, 17,00 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 67,9 ml, 67,9 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante 50 min. Después se añadió MeOH (20 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agitó adicionalmente a 0 °C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentró hasta secarse a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2 M ac. Se separaron las capas, y la fase capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc =1/1) dio ácido 4-bromo-2-cloro-6-etilbenzoico en forma de un sólido incoloro (2,660 g, 59 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.2.61. 2-(2-Etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metilo (1,176 g, 4,34 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,112 g, 4,34 mmol), acetato de potasio (1,703 g, 17,30 mmol) y Pd(dppf)Ch (353 mg, 0,47 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante 16 h. Se dejó a la RM enfriar a Ta y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(2-etil-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color verde claro (895 mg, 65 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 319,28.
A.2.61.1. 2-(4-Bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético (2,993 g, 11,60 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (7,585 g, 23,30 mmol) y yodometano (1,46 ml, 23,30 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 5 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,176 g, 37%). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.2.61.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrilo (2,477 g, 10,40 mmol), agua (10 ml), ácido sulfúrico 95 % (11 ml) y ácido acético (7,5 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante 1,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (2,993 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,81 min; sin ionización.
A.2.61.3. 2-(4-Bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-2-(clorometil)-1-etil-3-metilbenceno (2,849 g, 11,50 mmol) en MeCN (30 ml) y agua (3,7 ml) se trató con cianuro de sodio (764 mg, 15,00 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la RM se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-etil-6-metilfenil)acetonitrilo en forma de un aceite claro (2,477 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.2.61.4. 5-Bromo-2-(clorometil)-1-etil-3-metilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol (2,525 g, 11,00 mmol) y cloruro de cinc (37,6 mg, 0,276 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,61 ml, 22,00 mmol) y la RM se agitó a 0 °C durante 1 h. La RM se concentró a presión reducida, dando 5-bromo-2-(clorometil)-1-etil-3-metilbenceno en bruto en forma de un aceite de color pardo claro (2,849 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,08 min; sin ionización.
A.2.61.5. (4-Bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metilo (3,355 g, 13,00 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 39,0 ml, 39,0 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 1 h, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (1 ml), NaOH 2,8 N ac. (1 ml) y agua (3 ml). Después, la mezcla se dejó a calentar a TA y se agitó adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (4-bromo-2-etil-6-metilfenil)metanol (2,525 g, 84 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; sin ionización.
A.2.61.6. 4-Bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico (3,465 g, 14,30 mmol) en DMF anh. (35 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (9,288 g, 28,50 mmol) y yodometano (1,79 ml, 28,50 mmol) y la RM se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite claro (3,355 g, 92 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; sin ionización.
A.2.61.7. Ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-fluor-6-metilbenzoico (4,000 g, 16,30 mmol) en THF anh. (40 ml) se le añadió gota a gota una solución de bromuro de etilmagnesio (1,0 M en THF, 49,0 ml, 49,0 mmol) y la RM se agitó adicionalmente a temperatura ambiente, en nitrógeno, durante la noche. Después se añadió MeOH (15 ml) gota a gota a la mezcla de reacción enfriada (0 °C) que se agitó adicionalmente a 0°C durante 5 min. Después, la mezcla resultante se concentró hasta secarse a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2 M ac. Se separaron las capas, y la fase capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio ácido 4-bromo-2-etil-6-metilbenzoico en forma de un sólido incoloro (3,465 g, 87 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.2.62. 2-(3-Etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metilo (1,340 g, 7,27 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,119 g, 4,36 mmol), dicloruro de bis(1,5-ciclooctadieno)diiridio (I) (50,4 mg, 0,0727 mmol) y 4,4'-diferc-butil-2,2'-bipiridina (47,8 mg, 0,175 mmol) en THF (35 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno y después se agitó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) para dar 2-(3-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,781 g, 79 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 311,22.
A.2.62.1. 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético (1,248 g, 7,33 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (3,581 g, 11,00 mmol) y yodometano (0,55 ml, 8,79 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 40 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(3-etiltiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,340 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,87 min; [M+H]+ = 185,19.
A.2.62.2. Ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético
Se añadió hidróxido de potasio a una mezcla de 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrilo (1,150 g, 7,60 mmol) en EtOH (6 ml) y agua (6 ml) a TA (1,280 g, 22,80 mmol) y la RM se calentó a reflujo, en nitrógeno, durante 75 min. Se dejó a la r M enfriar a TA y el etanol se retiró a presión reducida. La mezcla resultante se trató con HCl 1 M ac. y se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(3-etiltiofen-2-il)acético en forma de un aceite de color amarillo (1,247 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,72 min; [M+H]+ = 170,94.
A.2.62.3. 2-(3-Etiltiofen-2-il)acetonitrilo
Una solución de 2-(clorometil)-3-etiltiofeno (506 mg, 3,15 mmol) en DMSO anhidro (20 ml) se trató con cianuro de sodio (617 mg, 12,60 mmol) y la RM se calentó a 80 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 40 min. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo tres veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 2-(3-etiltiofen-2-il)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo (360 mg, 76 %). CL-EM B: tR = 0,83 min; sin ionización.
A.2.62.4. 2-(Clorometil)-3-etiltiofeno
A una solución enfriada (0 °C) de (3-etiltiofen-2-il)metanol (500 mg, 3,52 mmol) en DCM anh. (18 ml) se le añadieron sucesivamente trietilamina (0,63 ml, 4,57 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (43 mg, 0,35 mmol). Después se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,32 ml, 4,22 mmol) gota a gota y la mezcla resultante se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Después, la RM se diluyó con agua, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 2-(clorometil)-3-etiltiofeno en bruto en forma de un aceite de color amarillo (505 mg, 90 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.2.62.5. (3-Etiltiofen-2-il)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 3-etiltiofen-2-carboxilato de metilo (2,270 g, 13,30 mmol) en THF anh. Se añadió gota a gota THF (80 ml) a una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 40,0 ml, 40,0 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 10 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 30 min, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (1,5 ml), NaOH ac. 15 % (1,5 ml) y agua (4 ml). La mezcla se dejó a calentar a TA y se agitó adicionalmente durante 1 h. La mezcla resultante se filtró a través de celite, lavando con THF. Se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (3-etiltiofen-2-il)metanol en forma de un aceite incoloro (2,030 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,66 min; sin ionización.
A.2.62.6. 3-Etiltiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 3-etiltiofen-2-carboxílico (3,130 g, 19,00 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron sucesivamente carbonato de cesio (9,303 g, 28,60 mmol) y yodometano (1,44 ml, 22,80 mmol) y la RM se agitó a TA durante 1,5 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 3-etiltiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (3,340 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 171,04.
A.2.63. 2-(2-Cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metilo (2,614 g, 9,42 mmol) en DMF anh. (25 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,416 g, 9,42 mmol), acetato de potasio (3,697 g, 37,70 mmol) y Pd(dppf)Ch (766 mg, 1,04 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(2-cloro-6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color verde claro (1,939 g, 63 %). CL-EM B: tR = 1,08 min; [M+H]+ = 325,19.
A.2.63.1. 2-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético (2,648 g, 10,00 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TAse le añadieron carbonato de cesio (6,548 g, 20,10 mmol) y yodometano (1,26 ml, 20,10 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetato de metilo en forma de un aceite claro (2,614 g, 94 %). CL-EM B: tR = 1,00 min; sin ionización.
A.2.63.2. Ácido 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrilo (2,504 g, 10,20 mmol), agua (9 ml), ácido sulfúrico 95 % (11 ml) y ácido acético (7 ml) se calentó a 110 °C, en atmósfera de nitrógeno, durante 4 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2 -(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acético en bruto en forma de un sólido de color blanquecino (2,648 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.2.63.3. 2-(4-Bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrilo
Una solución de 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-metilbenceno (2,752 g, 10,80 mmol) en MeCN (30 ml) y agua (4 ml) se trató con cianuro de sodio (719 mg, 14,10 m m ol) y la RM se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante 1 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (2,504 g, 94 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.2.63.4. 5-Bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-metilbenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)metanol (2,529 g, 10,70 mmol) y cloruro de cinc (36,6 mg, 0,268 mmol) en DCM anh. (30 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,57 ml, 21,50 mmol) y la RM se agitó a 0 °C durante 4 h. La RM se concentró a presión reducida, dando 5-bromo-1-cloro-2-(clorometil)-3-metilbenceno en bruto en forma de un sólido de color rosa oscuro (2,752 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,05 min; sin ionización.
A.2.63.5. (4-Bromo-2-cloro-6-metilfenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metilo (3,450 g, 12,60 mmol) en THF anh. (60 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 38,0 ml, 38,0 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 30 min y después se dejó calentar a TA. La agitación a TA se continuó durante 1,5 h, y la RM enfriada se trató sucesivamente con agua (1 ml), NaOH 2,8 N ac. (1 ml) y agua (3 ml). La mezcla se dejó a calentar a TA y se agitó adicionalmente durante 30 min. La mezcla resultante se filtró a través de celite, lavando con THF y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. Se añadieron EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (4-bromo-2-cloro-6-metilfenil)metanol puro (2,529 g, 85%). CL-EM B: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.2.63.6. 4-Bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoico (3,500 g, 13,30 mmol) en DMF anh. (35 ml) a TA se le añadieron sucesivamente carbonato de cesio (8,685 g, 26,70 mmol) y yodometano (1,68 ml, 26,70 mmol) y la RM se agitó a TA durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 4-bromo-2-cloro-6-metilbenzoato de metilo en forma de un aceite de color naranja oscuro (3,450 g, 98 %). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.2.64.1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,567 g, 6,75 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,715 g, 6,75 mmol), acetato de potasio (2,651 g, 27,00 mmol) y Pd(dppf)Ch (494 mg, 0,67 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (841 mg, 45 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 280,24.
A.2.64.1. 4-Bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,500 g, 7,21 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se le añadieron carbonato de potasio (1,494 g, 10,80 mmol) y yodoetano (1,43 ml, 8,65 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante 2,5 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 4-bromo-1-etil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite claro (1,567 g, 94 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; sin ionización.
A.2.65.1-Propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,721 g, 6,99 mmol) en DMF anh. (15 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,776 g, 6,99 mmol), acetato de potasio (2,745 g, 28,00 mmol) y Pd(dppf)Ch (512 mg, 0,69 mmol). La RM se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio 1-propil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirrol -2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,036 g, 51 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 294,33.
A.2.65.1. 4-Bromo-1-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo (1,500 g, 7,21 mmol) en DMF anh. (15 ml) a TA se le añadieron carbonato de potasio (1,494 g, 10,80 mmol) y 1-yodopropano (0,84 ml, 8,65 mmol) y la RM se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 4-bromo-1-propil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite claro (1,721 g, 97%). CL-EM B: tR = 0,99 min; sin ionización.
A.2.66. Ácido 2-etoxi-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoico
Se disolvió 2-etoxi-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo (960 mg, 2,38 mmol) en MeOH/THF (1:1) (10 ml). Después se añadió NaOH al 10 % (4,77 ml, 11,9 mmol) y la RM se agitó a TA durante 4 h. Se trata con HCl 2 N (~10 ml) para alcanzar un pH ácido (<2) y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (0,735 g, 81 %). CL-EM B: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 311,26.
A.2.66.1. 2-Etoxi-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de etilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato. CL-EM B: tR = 1,10 min; [M+H]+ = 339,26.
A.2.66.2. 4-Bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo
A una solución de ácido 4-bromo-3-fluor-2-hidroxibenzoico (750 mg, 3,1 mmol) y K2CO3 (1070 mg, 7,74 mmol) en DMF (6 ml), se le añadió yoduro de etilo (0,508 ml, 6,35 mmol). La reacción se agitó durante 2,5 d a TA, después se repartió entre DCM y solución salina. La capa acuosa se volvió a extraer con DCM, los extractos orgánicos combinados se lavaron con solución salina. Después se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color naranja oscuro. CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 291,01.
A.2.67. 3-(2-Metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo
A una solución de 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoato de metilo (0,899 g, 3,26 mmol) en DMF anh. (10 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,835 g, 3,26 mmol), acetato de potasio (1,278 g, 13,00 mmol) y Pd(dppf)Ch (265 mg, 0,35 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 3-(2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)propanoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (0,752 g, 72 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 321,22.
A.2.67.1. 3-(4-Bromo-2-metoxifenil)propanoato de metilo
A una solución de ácido 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoico (1,000 g, 3,86 mmol) en DMF anh. (10 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (2,515 g, 7,72 mmol) y yodometano (0,485 ml, 7,72 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 3-(4-bromo-2-metoxifenil)propanoato de metilo en forma de un aceite claro (0,899 g, 85 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; sin ionización.
A.2.68. 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidrobenzofuran-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxilato de metilo (1,513 g, 5,86 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,504 g, 5,86 mmol), acetato de potasio (2,301 g, 23,40 mmol) y Pd(dppf)Ch (477 mg, 0,64 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a Ta y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con Et2O. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (1,168 g, 66 %). CL-EM B: tR = 0,98 min; [M+H]+ = 305,22.
A.2.68.1. 5-Bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxílico (1,500 g, 5,86 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (2,388 g, 7,33 mmol) y yodometano (0,547 ml, 8,79 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante la noche. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 5-bromo-2,3-dihidro-benzofuran-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,513 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,90 min; sin ionización.
A.2.69. 2-(3-Propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de metilo (0,600 g, 3,03 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,470 g, 1,82 mmol), (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) dímero (21,5 mg, 0,0325 mmol) y 4,4-di-tercbutil-2,2'-bipiridina (20 mg, 0,074 mmol) en THF (15 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno y se agitó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) para dar2-(3-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite claro (0,671 g, 68 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 325,24.
A.2.69.1. 2-(3-Propiltiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de etilo (1,655 g, 7,04 mmol), n-propiltrifluorborato de potasio (1,223 g, 7,74 mmol) y carbonato de cesio (6,881 g, 21,10 mmol) en tolueno (24 m l) y agua (12 ml) se desgasificó tres veces con nitrógeno. Después se añadieron acetato de paladio (II) (79 mg, 0,35 mmol) y RuPhos (0,346 g, 0,70 mmol) y la mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadió agua y la mezcla se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(3-propiltiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,336 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 199,26.
A.2.69.2. 2-(3-Bromotiofen-2-il)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(3-bromotiofen-2-il)acético (2,000 g, 9,05 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (5,895 g, 18,10 mmol) y yodometano (1,14 ml, 18,10 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(3-bromotiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (2,183 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,86 min; sin ionización.
A.2.70. 2-(4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo (2,556 g, 8,60 mmol) en DMF anh. (30 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,207 g, 8,60 mmol), acetato de potasio (3,378 g, 34,40 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,700 g, 0,94 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (2,256 g, 76 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; sin ionización.
A.2.70.1. 2-(4-Bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acético (2,694 g, 9,52 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (6,202 g, 19,00 mmol) y yodometano (1,20 ml, 19,00 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 1 h. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(2-4-bromo (trifluorometil)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro (2,556 g, 90 %). CL-EM B: tR = 0,98 min; sin ionización.
A.2.70.2. Ácido 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acético
Una mezcla de ácido 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo (2,385 g, 9,03 mmol), agua (8,5 ml), ácido sulfúrico 95 % (9,5 ml) y ácido acético (6,5 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo tres veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2 -(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acético en forma de un sólido de color amarillo claro (2,694 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.2.70.3. 2-(4-Bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo
Una solución de 4-bromo-1-(clorometil)-2-(trifluorometil)benceno (2,707 g, 9,81 mmol) en MeCN (32 ml) y agua (4 ml) se trató con cianuro de sodio (0,651 g, 12,80 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)acetonitrilo en forma de un sólido de color amarillo claro (2,385 g, 92 %). CL-EM B: tR = 0,95 min; sin ionización.
A.2.70.4. 4-Bromo-1-(clorometil)-2-(trifluorometil)benceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-(trifluorometil)fenil)metanol (2,500 g, 9,62 mmol) y cloruro de cinc (32,8 mg, 0,24 mmol) en DCM anh. (25 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,40 ml, 19,20 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 h, y después a TA durante la noche. La RM se concentró a presión reducida, dando 4-bromo-1-(clorometil)-2-(trifluorometil)benceno en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro (2,707 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,03 min; sin ionización.
A.2.71. 2-(2-Etoxi-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetato de metilo
A una solución de 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metilo (1,939 g, 6,66 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,708 g, 6,66 mmol), acetato de potasio (2,615 g, 26,60 mmol) y Pd(dppf)Ch (0,542 g, 0,73 mmol). La mezcla se calentó a 90 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(2-etoxi-3-fluor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)fenil)acetato de metilo en forma de un aceite verde oscuro (1,254 g, 56 %). Cl-EM B: tR 1,05 min; [M+H]+ = 339,23.
A.2.71.1. 2-(4-Bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético (2,186 g, 7,28 mmol) en DMF anh. (20 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (3,213 g, 9,86 mmol) y yodometano (0,738 ml, 11,80 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 15 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetato de metilo en forma de un aceite claro (1,939 g, 91 %). CL-EM B: tR = 0,99 min;
[M+H]+ = 291,10.
A.2.71.2. Ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético
Una mezcla de 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrilo (1,879 g, 7,28 mmol), agua (7 ml), ácido sulfúrico 95 % (8 ml) y ácido acético (9 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante 1,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se vertió sobre hielo/agua. La mezcla se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acético en forma de un sólido de color blanquecino (2,186 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.2.71.3. 2-(4-Bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrilo
Una solución de 1-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2-fluorobenceno (2,124 g, 7,94 mmol) en MeCN (24 ml) y agua (3 ml) se trató con cianuro de sodio (0,527 g, 10,30 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se diluyó con agua. El acetonitrilo se retiró a presión reducida y la mezcla se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-(4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)acetonitrilo en forma de un sólido incoloro (1,879 g, 92%). CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización.
A.2.71.4.1-Bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2-fluorobenceno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol (1,947 g, 7,82 mmol) y cloruro de cinc (26,6 mg, 0,19 mmol) en DCM anh. (25 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (1,14 ml, 15,60 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 h. La RM se concentró a presión reducida dando 1-bromo-4-(clorometil)-3-etoxi-2-fluorobenceno en forma de un aceite claro (2,124 g, cuantitativo). CL-EM B: tR = 1,06 min; sin ionización.
A.2.71.5. (4-Bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo (2,920 g, 10,00 mmol) en THF anh. (30 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en tolueno, 30,1 ml, 30,1 mmol) y la mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 45 min. Se dejó a la RM calentar a 0 °C y se trató sucesivamente con agua y con NaOH 2,8 N ac. Se añadió EtOAc, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio (4-bromo-2-etoxi-3-fluorofenil)metanol en forma de un sólido incoloro (1,947 g, 78 %). CL-EM B: tR = 0,85 min; sin ionización.
A.2.71.6. 4-Bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo
A una solución de ácido 4-bromo-3-fluor-2-hidroxibenzoico (3,000 g, 12,80 mmol) en DMF anh. (25 ml) a TA se le añadieron carbonato de potasio (3,529 g, 25,50 mmol) y yodoetano (2,05 ml, 25,50 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio 4-bromo-2-etoxi-3-fluorobenzoato de etilo en forma de un aceite de color amarillo (2,920 g, 79%). CL-EM B: tR = 1,04 min;
[M+H]+ = 291,09.
A.2.72. 2-(3-(Difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-il)acetato de metilo
Una mezcla de 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metilo (0,365 g, 1,64 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,253 g, 0,98 mmol), dímero de (1,5-ciclooctadieno)(metoxi)iridio(I) (11 mg, 0,0,164 mmol) y 4,4'-di-ferc-butil-2,2'-bipiridina (11 mg, 0,039 mmol) en THF (8 ml) se desgasificó con una corriente de nitrógeno y se agitó a 80 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) para dar 2-(3-(difluorometoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (0,473 g, 83 %). CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 349,15.
A.2.72.1. 2-(3-(Difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metilo
A una solución de ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acético (0,401 g, 1,93 mmol) en DMF anh. (8 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (0,941 g, 2,89 mmol) y yodometano (0,145 ml, 2,31 mmol) y la mezcla se agitó a TA, en nitrógeno, durante 30 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetato de metilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,364 g, 85 %). CL-EM B: tR = 0,83 min; sin ionización.
A.2.72.2. Ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acético
Una mezcla de 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrilo (0,306 g, 1,62 mmol), hidróxido de potasio (0,272 g, 4,85 mmol) en EtOH (3 ml) y agua (3 ml) se calentó a 110 °C, en nitrógeno, durante 2,5 h. Se dejó a la RM enfriar a TA y se concentró a presión reducida. Se añadieron sucesivamente HCI 1M ac. y DCM, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida dando ácido 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acético en forma de un aceite de color naranja (0,296 g, 88 %). CL-EM B: tR = 0,68 min; sin ionización.
A.2.72.3. 2-(3-(Difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrilo
Una solución de 2-(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno (0,426 g, 2,14 mmol) en DMSO anhidro (10,5 ml) se trató con cianuro de sodio (0,217 g, 4,29 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C, en nitrógeno, durante 75 min. La RM se dejó enfriar a TA y se diluyó con agua. La mezcla resultante se extrajo tres veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 2-(3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)acetonitrilo en forma de un aceite de color amarillo pálido (0,306 g, 75 %). CL-EM B: tR = 0,78 min; sin ionización.
A.2.72.4. 2-(Clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno
Una mezcla enfriada (0 °C) de (3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol (0,360 g, 2,00 mmol) y cloruro de cinc (7 mg, 0,049 mmol) en DCM anh. (20 ml) se trató gota a gota con cloruro de tionilo (0,291 ml, 3,99 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0 °C, gota a gota con cloruro de tionilo (0,291 ml, 3,99 mmol) y se agitó adicionalmente a TA durante 1 h. La RM se concentró a presión reducida para dar 2-(clorometil)-3-(difluorometoxi)tiofeno en forma de un aceite negro (0,328 g, 83 %). CL-EM B: tR = 0,82 min; sin ionización.
A.2.72.5. (3-(Difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol
A una solución enfriada (-78 °C) de 3-(difluorometoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo (1,450 g, 6,97 mmol) en THF anh. (50 ml) se le añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M en THF, 21,0 ml, 21,0 mmol). La mezcla se agitó adicionalmente a -78 °C, en nitrógeno, durante 20 min y después se dejó calentar a 0 °C. La agitación a 0 °C se continuó durante 20 min, y la RM se trató sucesivamente con agua (1 ml), NaOH 2,8 N ac. (1 ml) y agua (2 ml). Después, la mezcla se dejó a calentar a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se filtró sobre celite, lavando con THF y el filtrado se concentró hasta secarse a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio (3-(difluorometoxi)tiofen-2-il)metanol en forma de un aceite de color amarillo pálido (1,075 g, 86 %). CL-EM B: tR = 0,63 min; sin ionización.
A.2.72.6. 3-(Difluorometoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo
A una solución de ácido 3-(difluorometoxi)tiofen-2-carboxílico (0,500 g, 2,45 mmol) en DMF anh. (4 ml) a TA se le añadió carbonato sucesivamente de cesio (1,196 g, 3,67 mmol) y yodometano (0,185 ml, 2,94 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 40 min. Se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 1/1) dio 3-(difluorometoxi)tiofen-2-carboxilato de metilo en forma de un aceite incoloro (0,495 g, 97 %). CL-EM B: tR = 0,81 min; sin ionización.
A.2.73. 2-Ciclopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-ciclopropoxibenzoato de metilo (0,991 g, 3,65 mmol) en 1,4-dioxano anh. (20 ml) se le añadieron a TA, 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,936 g, 3,65 mmol), acetato de potasio (1,432 g, 14,60 mmol) y Pd(dppf)Ch (297 mg, 0,40 mmol). La mezcla se calentó a 95 °C, en nitrógeno, durante la noche. La RM se dejó enfriar a TA y se filtró a través de una almohadilla de celite, lavando con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 2-ciclopropoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo en forma de un aceite color ámbar (1,004 g, 87 %). CL-EM B: tR = 1,03 min; [M+H]+ = 319,25.
A.2.73.1. 4-Bromo-2-ciclopropoxibenzoato de metilo
Una solución enfriada (0 °C) de dietilzinc (1 M en hexanos, 14,5 ml, 14,5 mmol) en DCM anh. (10 ml) se trató gota a gota con ácido trifluoroacético (0,767 ml, 9,92 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C, en nitrógeno, durante 10 min. Se añadió diyodometano (2,38 ml, 29,00 mmol) gota a gota a la mezcla enfriada y la agitación a 0 °C se continuó durante 10 min. Una solución de 4-bromo-2-(viniloxi)benzoato de metilo (0,981 g, 3,82 mmol) en DCM anh. (15 ml) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se agitó adicionalmente a 0 °C durante 30 min, y después a TA durante la noche. La RM se trató con NH4Cl sat. ac. y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 4-bromo-2-ciclopropoxibenzoato de metilo en forma de un aceite claro (0,991 g, 96 %). CL-Em B: tR = 0,95 min; [M+H]+ = 271,11.
A.2.73.2. 4-Bromo-2-(viniloxi) benzoato de metilo
A una solución enfriada (0 °C) de ácido 4-bromo-2-(viniloxi)benzoico (1,161 g, 4,78 mmol) en DMF anh. (20 ml) se le añadieron carbonato de cesio (2,023 g, 6,21 mmol) y yodometano (0,452 ml, 7,17 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C, en nitrógeno, durante 15 min y después a TA durante 1 h. Se añadieron agua y EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 7/3) dio 4-bromo-2-(viniloxi)benzoato de metilo en forma de un aceite de color amarillo (1,181 g, 96 %). CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 256,99.
A.2.73.3. Ácido 4-bromo-2-(viniloxi)benzoico
Una solución enfriada (0 °C) de 4-bromo-2-(2-cloroetoxi)benzoato de metilo (5,440 g, 18,50 mmol) en THF anh. (50 ml) se trató en porciones con ferc-butóxido de potasio (2,485 g, 22,10 mmol) y la solución resultante se agitó a 0 °C, en nitrógeno, durante 45 min y después a TA durante 30 min. Después se añadió más ferc-butóxido de potasio (1,037 g, 9,241 mmol) en porciones a la mezcla enfriada (0 °C) y la agitación a TA se continuó durante 4 h. Se añadieron agua y EtOAc y se separaron las capas. La capa acuosa se acidifica con HCl 1 M ac. y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 3/1) dio ácido 4-bromo-2-(viniloxi)benzoico en forma de un sólido de color naranja claro (1,161 g, 26 %). CL-EM B: tR = 0,79 min; sin ionización.
A.2.73.4. 4-Bromo-2-(2-cloroetoxi)benzoato de metilo
A una solución de 4-bromo-2-hidroxibenzoato de metilo (5,000 g, 21,00 mmol) en DMF anh. (30 ml) a TA se le añadieron carbonato de cesio (10,363 g, 31,50 mmol) y p-toluenosulfonato de 2-cloroetilo (4,71 ml, 25,20 mmol) y la mezcla se calentó a 65 °C, en nitrógeno, durante 2 h. Se dejó a la RM enfriar a TA, se añadieron agua y Et2O y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo tres veces con Et2O y las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4 anh., se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación por FC (de heptano a heptano/EtOAc = 4/1) dio 4-bromo-2-(2-cloroetoxi)benzoato de metilo en forma de un sólido incoloro (5,840 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,96 min; [M+H]+ = 293,10.
B-Preparación de ejemplos
Procedimiento general A: acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina respectivo (A3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico respectivo (A4) (0,18 mmol), y K2CO32 M (0,3 ml, 0,6 mmol) en etanol (3 ml) se purgó con argón, se añadió Pd(PPh3)4 (0,0075 mmol) y la RM se calentó a 90 °C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un aparato de MW, a 120 °C durante 15-30 min. La RM se filtró a través de un filtro de 0,45 um de microfibra de vidrio, se lavó con EtOH/MeCN y DMF. El filtrado se purificó ya sea por HPLC preparativa o FC. Alternativamente, se diluyó con agua, si es necesario se ajusta el pH, y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa o por FC.
Procedimiento general B: acoplamiento de Suzuki con Pd(PPh3)4, seguido de hidrólisis del éster
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina respectivo (A3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico respectivo (A4) (0,18 mmol), y K2CO32 M (0,3 ml, 0,6 mmol) en EtOH (3 ml) se purgó con argón, se añadió Pd(PPh3)4 (0,0075 mmol) y la RM se calentó a 90 °C durante la noche. Alternativamente, la reacción puede realizarse en un aparato de MW, a 120 °C durante 15-30 min. Se añadió NaOH (solución 32 %, 0,5 ml), y la RM se agitó a TA durante 2 -20 horas o a 90 °C durante 0,5-20 h. Después se filtró a través de un filtro de 0,45 um de microfibra de vidrio, se lavó con EtOH y agua. El filtrado se purificó ya sea directamente por HPLC preparativa o se diluyó con HCl 1 N, y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa o por FC.
Procedimiento general C: acoplamiento de Suzuki con PdCl2(dppf), seguido de hidrólisis del éster
Una mezcla del derivado de haluro de pirimidina respectivo (A3) (0,15 mmol), el derivado de ácido borónico respectivo (A4) (0,18 -0,3 mmol), y Cs2CO3 (0,75 mmol) en THF (4 ml) y agua (0,5 ml) se purgó con argón, se añadió Pd(dppf)ChDCM (0,015 mmol), y la RM se calentó a 80 °C durante la noche. Se añadió NaOH (solución 32 %, 0,5 ml), y la RM se agitó a 80 °C durante 2 h. Después se filtró a través de un filtro de 0,45 um de microfibra de vidrio, se lavó con EtOH y agua. El filtrado se purificó ya sea directamente por HPLC preparativa o se diluyó con HCl 1 N, y se extrajo 3x con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa o por FC.
Procedimiento general D: SNAr mediado por fosfonio
A una solución de derivado de 6-hidroxi-pirimidina (0,1 mmol) en DMF (1 ml) y TEA (0,4 mmol) se le añadió PyBOP (0,16 mmol). La solución se agitó a TA durante 15 min -1 h, después se añadió aril-etilamina respectiva (0,125 mmol) y la RM se agitó a 80 °C durante la noche. La RM se enfrió a TA y se trató con unas pocas gotas de agua y se purificó por HPLC preparativa. Alternativamente, la RM se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con solución salina. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa o por FC si es necesario. Alternativamente, una solución de derivado de 6-hidroxi-pirimidina (0,1 mmol) en DMF (1 ml) se trató con DBU (0,15 mmol) y BOP (0,13 mmol). La solución se agitó a TA durante 15 min -1 h, después se añadió la aril-etilamina respectiva (0,125 mmol), y la RM se agitó a 80 °C durante 2 -20 h. La RM se enfrió a TA y se trató con unas pocas gotas de agua y se purificó por HPLC preparativa. O la RM se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con solución salina. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa o por FC si es necesario.
Los compuestos de los Ejemplos 1 -337 enumerados en la Tabla 4 a continuación se preparón mediante la aplicación de cualquiera de los procedimientos mencionados con anterioridad A, B o C para los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. - A.1.96. acoplados con derivados de ácido borónico comercialmente disponibles o con derivados de ácido borónico A.2.1. - A.2.34.
Tabla 4: Ejemplos 1 -337
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Ejemplo 338: 3-{3-Etoxi-5-[6-(2-quinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(quinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y di­ clorhidrato de 2-(quinolin-6-il)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL-EM B: tR = 0,67 min; [M+H]+ = 461,07.
a) 3-(3-Etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Una suspensión de 3-(3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (5180 mg, 12,1 mmol) en HCl (4 M en dioxano, 100 ml) se calentó a 100 °C durante la noche, se enfrió a TA y el disolvente se retiró parcialmente. El residuo sólido se separó por filtración lavando con agua y se secó a alto vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 307,01.
b) 3-(3-Etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
A una mezcla de 3-etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboximidamida (6930 mg, 22,6 mmol) y DBU (8,62 ml, 56,5 mmol) en dioxano/DMsO (3: 2, 220 ml) se le añadió CDI (5498 mg, 33,9 mmol). La RM se agitó a 100 °C durante 30 min, después se enfrió a TA. La evaporación del disolvente y la trituración en HCl 2N dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,15 g, 99 %). CL-EM A: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 321,14.
c) 3-Etoxi-N'-hidroxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboximidamida
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo (6860 mg, 24,7 mmol), TEA (10,3 ml, 74 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (2,59 ml, 61,7 mmol) en EtOH (220 ml) se calentó a reflujo durante 3 h, después se enfrió a TA y se trató con agua (30 ml). El sólido de color amarillo se separó por filtración y se secó a alto vacío. El filtrado se concentró y el sólido se tritura en agua, se filtró y se combina con la primera cosecha. El compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo (6,93 g, 95 %). CL-EM B: tR = 0,62 min; [M+H]+ = 295,23.
d) 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Se añadió cloruro cianúrico (6248 mg, 33,5 mmol) en porciones a 0°C a una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxamida (6940 mg, 22,4 mmol) en DMF (130 ml). Después, la RM se agitó a TA durante 45 min. Se enfrió a 0 °C y se diluyó con agua. El sólido se separó por filtración, se lavó con agua y después con EtOAc, y se secó a alto vacío. El filtrado se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución salina, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Ambos sólidos se combinaron para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color beis (5,49 g, 94 %). CL-EM B: tR = 1,00 min; [M+H]+ = 262,26.
e) 3-Etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxamida
Se añadió CDI (4861 mg, 29,1 mmol) a una solución de ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxílico (7410 mg, 26,4 mmol) en THF (140 ml) a TA. La RM se agitó durante 30 min, después se añadió NH4OH (solución al 25 %, 61,1 ml, 397 mmol) y la RM se agitó a TA durante 30 min, después se concentró a presión reducida, y el residuo se tritura en HCl 2N. El compuesto del título se separó por filtración, se secó a alto vacío, y se obtiene en forma de un sólido de color amarillo (6,94 g, 94 %). CL-EM B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 280,22.
f) Ácido 3-etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxílico
Una suspensión de 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (7870 mg, 26,2 mmol) en MeOH (210 ml) y NaOH 2 M (38,8 ml, 419 mmol) se agitó durante la noche a TA. Después, se acidifica con HCl 24,5 % (8N) (60 ml), MeOH se retiró al vacío y la suspensión se filtró, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,41 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,77 min; [M+H]+ = 281-19.
g) 3-Etoxi-5-(6-metoxipirim idin-4-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
Una mezcla de 3-etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo (10520 mg, 30 mmol), 4-cloro-6-metoxipirimidina (4645 mg, 31,5 mmol), Pd(dppf)ChDCM (2,449 mg, 3 mmol) y fosfato de potasio tribásico monohidratado (20719 mg, 90 mmol) en agua (4 ml) y DMF (150 ml) se desgasificó durante 20 min bajo una corriente de nitrógeno, después se agitó a TA durante 1 h 15 min. La RM se filtró a través de celite, el filtrado se concentró bajo vacío, el residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lavó adicionalmente con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. La purificación por FC (heptano/EtOAc, de 1:0 a 0:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (7,87 g, 89 %). CL-e M B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 295,18.
h) 3-Etoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiofen-2-carboxilato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con la síntesis de A.2.9. usando 3-etoxitiofen-2-carboxilato de metilo, y se obtiene en forma de un sólido de color blanco; CL-EM B: tR = 0,63 min; [M+H]+ = 313,13.
Ejemplo 339: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-5-ol] (* 2 )
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y 2-(1H-indol-5-il)etan-1-amina, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo muy pálido. CL-EM B: tR = 0,86 min; [M+H]+ = 449-04.
Ejemplo 340: 3-{5-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirim idin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-il}-[1,2, 4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(benzo[b]tiofen-5-N)etil)ammo)pirimidm-4-M)-3-etoxitiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y clorhidrato de 2-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (A.1.26.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: ír = 0,94 min; [M+H]+ = 465,72.
Ejemplo 341: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-metN-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)amino)pirim idin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y 2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etan-1-amina (A.1.71.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-e M B: ír = 0,90 min; [M+H]+ = 481,73.
Ejemplo 342: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-M)-etilammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil) amino)pirim idin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y clorhidrato de 2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-amina (A.1.31.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: ír = 0,96 min; [M+H]+ = 495,97.
Ejemplo 343: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2, 4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(1H-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y 2-(1H-indol-6-il)etan-1-amina (A.1.41.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanquecino. CL-EM B: ír = 0,86 min; [M+H]+ = 449,08.
Ejemplo 344: 3-{5-[6-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamino)-pirim idin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-il}-[1, 2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)pirimidin 4-il)-3-etoxitiofen-2-M)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etan-1-amina (A.1.80.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 454,02.
Ejemplo 345: 3-{3-Etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(naftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y 2-(naftalen-2-il)etan-1-amina (A.1.5.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 460,05.
Ejemplo 346: 3-(5-{6-[2-(5,7-Difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(5-(6-((2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etil)amino)pirim idin-4-ilo)-3-etoxitiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D con 3-(3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol (Ejemplo 338-a) y clorhidrato de 2-(5,7-difluoroquinolin-6-il)etan-1-amina (A.1.55.1.), se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: ír = 0,90 min; [M+H]+ = 496,70.
Ejemplo 347: 3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirim idin-4-il}-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina
Una mezcla de 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo (50 mg, 0,119 mmol), clorhidrato de hidroxiamina (16,7 mg, 0,238 mmol) y NaHCO3 (25 mg, 0,298 mmol) en agua (0,026 ml) y EtOH (1,00 ml) se agitó en un tubo sellado a 90 °C durante 1,5 h. Una vez a TA, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó después dos veces con solución salina, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por CL-EM prep al compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. (17,3 mg, 32 %). CL-EM A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 479,02.
a) 3-Etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino)pirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento general D con 3-etoxi-5-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo y clorhidrato de 2-(7-fluoroquinolin-6-il)etan-1-amina (A.1.54.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM A: ír = 0,78 min; [M+H]+ = 420,16.
b) 3-etoxi-5-(6-hidroxipirim idin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 338-a con 3-etoxi-5-(6-metoxipirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo (Ejemplo 338-d), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,69 min;
[M+H]+ = 289,01.
Ejemplo 348: 3-(3-Etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirim idin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroqumolm-6-N)etil)ammo)pirimidm-4-No)tiofen-2-N)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 338-b con 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-hidroxi-tiofen-2-carboxamidina (ejemplo 347), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM A: tR = 0,70 min; [M+H]+ = 479,02.
Ejemplo 349: {6-[4-Etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-tiofen-2-il]-pirim idin-4-il}-[2-(7-fluor-quinolin-6-ilo)-etil]-amina
A una suspensión de 3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-carbonitrilo (Ejemplo 347-a, 35 mg, 0,0834 mmol) en tolueno (0,63 ml) se le añadieron trimetilsililazida (0,0173 ml, 0,125 mmol) y óxido de dibutilestaño (2,08 mg, 0,00834 mmol). La RM se agitó a 110 °C durante 16 h en un tubo sellado, se enfrió a TA y se repartió entre solución salina y EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (6 mg, 15 %). CL-EM A: tR = 0,66 min; [M+H]+ = 463,06.
Ejemplo 350: Ácido 4-etoxi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirim idin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
A una solución de 4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (59 mg, 0,2 mmol) en DMF (2 ml) se le añadieron TEA (0,14 ml, 1,0 mmol) y PyBop (156 mg, 0,3 mmol). La RM se agitó a TA durante unos pocos minutos hasta la disolución completa y se añadió clorhidrato de 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina (A.1.2.1., 56 mg, 0,25 mmol). La RM se calentó a 100 °C durante 30 min en el aparato de microondas. Se añadió NaOH al 10 % (0,721 ml, 2 mmol) y la RM se agitó a 70 °C durante la noche. La purificación por CL-EM prep. dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 435,21.
a) 4-Etoxi-2-(6-hidroxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 338-a con 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 0,78 min;
[M+H]+ = 296,15.
b) 4-Etoxi-2-(6-metoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 4-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (1730 mg, 6,15 mmol) en DMF (40 ml) a TA en atmósfera de argón se le añadió K2CO3 (2168 mg, 15,4 mmol), y la RM se calentó a 60 °C. Se añadió yodoetano (0,749 ml, 9,23 mmol) y la RM se agitó a 75 °C durante la noche. Posteriormente se enfrió a TA, y se añadió agua (75 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM, los extractos orgánicos se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título en bruto en forma de un sólido de color naranja (1,75 g, 76 %). CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 310,24.
c) 4-Hidroxi-2-(6-metoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 6-metoxipirimidina-4-carbotioamida (1,000 mg, 5,85 mmol) en tolueno (40 ml) se le añadió piridina (1,9 ml, 23,4 mmol) a TA, seguido de bromomalonato de dietilo (1,52 ml, 8,19 mmol). La RM se calentó a reflujo durante la noche, después se enfrió a TA y se trató con HCl 2N. El producto se separó por filtración. Las capas del filtrado se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporan hasta secarse. El residuo se combina con el primer cultivo, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (1,73 g, 99 %). CL-EM B: tR = 0,89 min; [M+H]+ = 282,18.
Ejemplo 351: Ácido 4-etil-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirim idin-4-il}-tiazol-5-carboxílico
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 350, usando clorhidrato de2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina (A.1.2.1.) y 4-etil-2-(6-hydroxypirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. c L-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 419,05.
a) 4-Etil-2-(6-hidroxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 350-a con acetato de 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,73 min; [M+H]+ = 266,26.
b) 4-Etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo
A una solución de 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (0,96 ml, 6,5 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió 6-metoxipirimidina-4-carbotioamida (1000 mg, 5,91 mmol) y la mezcla se sometió a reflujo durante la noche. Se añadió 2-cloro-3-oxovalerato de metilo (1,31 ml, 8,86 mmol) y la RM se calentó a reflujo adicionalmente durante 24 h, después se enfrió a TAy se trató con agua (15 ml), se enfrió hasta 0 °C. El precipitado se separó por filtración, se enjuagó con MeOH y se secó a alto vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa (485 mg, 28 %). CL-EM B: tR = 1,07 min; [M+H]+ = 294,20.
Ejemplo 352: 3-(4-Etoxi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1, 2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etoxi-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)ammo)pirimidm-4-il)tiazol-5-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol] (*1)
Siguiendo el procedimiento general D con clorhidrato de 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina (A.1.2.1.) y 3-(4-etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,11 min; [M+H]+ = 475,16.
a) 3-(4-Etoxi-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 338-a con 3-(4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido amarillento. CL-EM B: tR = 0,68 min;
[M+H]+ = 308,17.
b) 3-(4-Etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 338-b con 4-etoxi-N'-hidroxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida, se obtiene el compuesto del título en forma de un sólido de color beis. CL-EM B: tR = 0,94 min; [M+H]+ = 321,93.
c) 4-Etoxi-N'-hidroxi-2-(6-metoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 338-c con 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo profundo. CL-EM B: tR = 0,67 min; [M+H]+= 296,17.
d) 4-Etoxi-2-(6-metoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
Se añadieron NH4OH (25 %, 4,05 ml, 26,3 mmol) e I2 (1,824 mg, 7,19 mmol) a 0 °C a una solución de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldehído (465 mg, 1,75 mmol) en THF (15 ml) y la RM se agitó a TA durante 3 h. Después se vertió en 10 ml de NaHSO3 al 40 % (15 ml) y se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío, para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja. CL-EM B: tR = 1,02 min; [M+H]+ = 263,25.
e) 4-Etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbaldehído
Una mezcla de 4-etoxi-2-(6-metoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 350-b, 706 mg, 2,64 mmol) en THF (20 ml) se enfrió a -78 °C y se añadió DiBAl-H (1 M en THF, 5,28 ml, 5,28 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a TA durante la noche. La mezcla se inactiva a 0°C mediante la adición gota a gota de agua (200 pl), y después de NaOH al 10 % (400 pl) y finalmente agua (600 pl). El precipitado de aluminio se filtró sobre una almohadilla de Celite y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se añadió MnO2 (2701 mg, 26,4 mmol). La mezcla se agitó 5 h a TA, después se filtró sobre una almohadilla de Celite y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja claro. CL-EM B: tR = 0,97 min; [M+H]+ = 266,25.
Ejemplo 353: 3-(4-Etil-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1, 2,4]oxadiazol-5(4H)-ona [forma tautomérica: 3-(4-etil-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-ilo) tiazol-5-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol]
Siguiendo el procedimiento general D, usando 3-(4-etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol y clorhidrato de 2-(1-metilnaftalen-2-il)etan-1-amina (A.1.2.1.), el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo. CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 459,16.
a) 3-(4-Etil-2-(6-hidroxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 338-a con 3-(4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido gris. CL-EM B: tR = 0,64 min; [M+H]+ = 292,17.
b) 3-(4-Etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 338-b con 4-etil-N'-hidroxi-2-(6-etoxipirimidin-4 il)tiazol-5-carboximidamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color naranja claro. CL-EM B: tR = 0,92 min; [M+H]+ = 320,21.
c) 4-Etil-N '-hidroxi-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboximidamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 338-c con 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color amarillo claro. CL-EM B: tR = 0,66 min;
[M+H]+ = 294,21.
d) 4-Etil-2-(6-etoxipirim idin-4-il)tiazol-5-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 338-d con 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color beige. CL-EM B: tR = 1,04 min; [M+H]+ = 261,29.
e) 2-(6-Etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 338-e con ácido 2-(6-etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color naranja. CL-EM B: tR = 0,79 min; [M+H]+ = 279,25.
f) 2-(6-Etoxipirimidin-4-il)-4-etiltiazol-5-carboxílico
Una solución enfriada con hielo de 4-etil-2-(6-etoxipirimidin-4-il)tiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 351-b, 1000 mg, 3,09 mmol) en THF/MeOH 1:1 (15 ml) se trató con NaOH al 10 % (5,58 ml, 15,5 mmol) y se agitó a TA durante 20 h. Los disolventes se retiraron a presión reducida, la fase acuosa se extrajo una vez con Et2O. Después la fase acuosa se acidifica con HCl 2N y se extrajo con EtOAc (x 3). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido verdoso (522 mg, 64 %). CL-EM B: tR = 0,88 min; [M+H]+ = 280,24.
Ejemplo 354: 3-Etoxi-5-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida Se disolvió ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 7, 50 mg, 0,15 mmol) en DMSO/THF (2:1) (3,3 ml) y se añadió CDI (28,1 mg, 0,173 mmol). La RM se calentó a 60 °C durante 1 h, se enfrió a TA y se trató con sulfamida (24,4 mg, 0,254 mmol) y DBU (0,0431 ml, 0,288 mmol). La RM se agitó a TA durante 1 h. HCl 2 M (5 ml) se añadió, el precipitado se filtró, después se purificó por HPLC prep para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (52 mg, 88 %). Cl-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 512,13.
Ejemplo 355: N-(3-Etoxi-5-{6-[2-(1-metN-naftalen-2-M)-etNammo]-pirimidm-4-M}-tiofen-2-carbonil)metanosulfonamida
Siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Ejemplo 354, con ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico (Ejemplo 7) y metanosulfonamida, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: ír = 1,06 min; [M+H]+ = 511,16.
Los compuestos de los Ejemplos 356 - 456 enumerados en la Tabla 5 a continuación se preparón mediante la aplicación de uno cualquiera de los procedimientos mencionados con anterioridad A, B o C a los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. - A.1.xx. acoplados con derivados de ácido borónico comercialmente disponibles o con derivados de ácido borónico A.2.1. - A.2.45.
Tabla 5: Ejemplos 356-456
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Ejemplo 457: 4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirim idin-4-il}-2-propil-benzamida
A una solución de ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico (Ejemplo 389, 0,08 m m ol), cloruro de amonio (5,7 mg, 0,096 mmol), DIp Ea (0,0438 ml, 0,256 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadió una solución de HATU (31,9 mg, 0,084 mmol) en DMF (0,2 ml). La RM se agitó durante 3 d a TA, después se purificó directamente por CL-EM prep, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (16 mg, 46 %). CL-EM C: tR = 0,834 min; [M+H]+ = 435,0.
Siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 457, con ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico (Ejemplo 389) o ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}benzoico (Ejemplo 361) y las aminas comercialmente disponibles correspondientes, se sintetizan los siguientes ejemplos:
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Los compuestos de los Ejemplos 465-564 enumerados en la Tabla 6 a continuación se preparón mediante la aplicación de cualquiera de los procedimientos mencionados con anterioridad A, B o C para los derivados de haluro de pirimidina A.1.1. - A.1.xx. acoplados con derivados de ácido borónico comercialmente disponibles o con derivados del ácido borónico A.2.1. - A.2.xx.
Tabla 6:
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Ejemplo 565: 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona (forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-tio l)
A una solución de (E/Z)-2-etoxi-N'-hidroxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)bencimidamida (79 mg, 0,166 mmol) en dioxano (0,8 ml) y DMSO (0,8 ml) se le añadieron 1,1'-tiocarbonildiimidazol (46,8 mg, 0,25 mmol) y DBU (0,0989 ml, 0,649 mmol). La RM se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. El dioxano se retiró al vacío y después se filtró la solución a través de un filtro PTFE, se lavó con MeCN y DMF, y se purificó por CL-EM prep., dando el compuesto del título como un polvo amarillo pálido (45 mg, 56 %). CL-Em C: tR = 1,141 min; [M+H]+ = 484,1.
a) (E/Z)-2-Etoxi-N'-hidroxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)bencimidamida
Una solución de 2-etoxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrilo (87 mg, 0,213 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,0224 ml, 0,532 mmol), TEA (0,0745 ml, 0,532 mmol) y EtOH (2 ml) se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La RM se enfrió a TA, y el precipitado se recoge por filtración, se lavó con agua, EtOH y finalmente Et2O, y se secó a alto vacío, dando el compuesto del título como un polvo de color beige (79 mg, 84 %). CL-EM B: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 442,0.
b) 2-Etoxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)benzonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A, con 6-cloro-N-(2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.2.) y ácido 4-ciano-3-etoxifenilborónico, el título compuesto se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,93 min; [M+H]+ = 408,97.
Ejemplo 566: 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona (forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(1-metN-naftalen-2-M)-etNammo]-pirimidm-4-M}-bencM)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol)
Un vial MW se carga con (E/Z)-2-(2-etoxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroxiacetimidamida (35 mg, 0,077 mmol), DBU (0,035 ml, 0,23 mmol) y 1,1'-carbonildiimidazol (26 mg, 0,154 mmol), dioxano (1 ml) y DMSO (1 ml). El vial se tapó y se calentó a 110 °C durante 30 min en el aparato de microondas. Una vez a TA se retiró el dioxano y la mezcla se purificó por CL-EM prep, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (23 mg, 62 %). CL-EM C: tR = 0,91 min; [M+H]+ = 482,2.
a) (E/Z)-2-(2-Etoxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroxiacetimidamida Se disolvió 2-(2-etoxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)acetonitrilo (32 mg, 0,076 mmol) en EtOH (1 ml) y después se añadió una solución de hidroxilamina (50 % en H2O, 0,023 ml, 0,379 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante 30 min en el aparato de microondas, se enfrió a TAy se concentró a presión reducida, dando el compuesto del título en forma de un sólido marrón (35 mg, cuant.). CL-EM B: tR = 0,68 min; [M+H]+ = 456,5.
b) 2-(2-Etoxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)acetonitrilo
Siguiendo el procedimiento general A, con 6-cloro-N-(2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)pirimidin-4-amina (A.1.2.) y 2-(2-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo, el compuesto del título se obtiene en forma de un sólido de color blanco. CL-EM B: tR = 0,90 min; [M+H]+ = 423,4.
c) 2-(2-etoxi-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para A.2.12., a partir de 2- (4-bromo-2-etoxifenil)acetonitrilo. CL-EM B: tR = 1,05 min; [M+H]+ = 288,4.
d) 2-(4-Bromo-2-etoxifenil)acetonitrilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 338-d, a partir de 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetamida. CL-EM B: tR = 0,97 min; sin ionización. RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 8: 7,22-7,42 (m, 2 H), 6,96-7,21 (m, 1 H), 4,13 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,78-3,86 (m, 2 H), 1,36 (m, 3 H).
e) 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acetamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 338-e, a partir de ácido 2-(4-bromo-2-etoxifenil)acético. CL-EM B: tR = 0,76 min; [M+H]+ = 257,85.
Ejemplo 567: 3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-M)-etilamino]-pirimidin-4-M}-bencM)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)tiona (forma tautomérica: 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-M)-etilamino]-pirimidin-4-M}-bencM)-[1,2,4]oxadiazol-5-tiol)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para el Ejemplo 566, usando (E/Z)-2-(2-etoxi-4-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-N'-hidroxiacetimidamida (Ejemplo 566-a) y 1,1'-tiocarbonildiimidazol. CL-EM C: tR = 0,995 min; [M+H]+ = 498,2.
II. Ensayos Biológicos
Los compuestos de la presente invención se pueden caracterizar adicionalmente con respecto a sus propiedades farmacocinéticas y farmacológicas generales usando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, tal como ensayos de angiogénesis o ensayos de inhibición de crecimiento del tumor, o por ejemplo con relación a su biodisponbilidad en diferentes especies (tal como rata o perro); o por sus propiedades con respecto a la seguridad del fármaco y/o propiedades toxicológicas usando ensayos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo con relación a la inhibición de la enzima P450 citocromo y la inhibición dependiente del tiempo, la activación del receptor de pregnano X (PXR), unión de glutatión, o comportamiento fototóxico.
Modelo de tumor EMT-6 en ratón
La línea celular EMT-6 se establece de un carcinoma mamario murino trasplantable que surgió en un ratón BALB/cCRGL después de la implantación de un nódulo alveolar mamario hiperplásico (Volence FJ, y col., J Surg Oncol. 1980, 13(1):39-44), obtenido de ATCC (American Type culture collection, Manassas, Virginia, e E.UU.).
Se cultivan células tumorales EMT-6 como monocapa a 37 °C en una atmósfera humidificada (CO2 5 %, aire 95 %) en medio RPMI 1640 que contiene 2 mM de L-glutamina suplementada con suero bovino fetal 10%. Para uso experimental, las células tumorales se desprenden del matraz de cultivo con tripsina. Las células se recuentan en un hemocitómetro y su viabilidad se evalúa por exclusión de azul de tripano.
Se inducen tumores en ratones BALB/c hembra por inyección subcutánea de 1x106 células EMT-6 en 200 pl de RPMI 1640 en el flanco derecho o por inyección de 2,5x105 células EMT-6 en 50 pl de RPMI1640 en tejido de la almohadilla de grasa mamaria. Para la última inyección, los ratones BALB/c hembra se anestesiaron con isoflurano y se realizó una incisión de 5 mm en la piel sobre el tórax lateral para exponer el tejido de la almohadilla de grasa mamaria. Después de la inyección de células tumorales la superficie torácica se secó suavemente con un hisopo de algodón humedecido con etanol 95 % para retirar las células tumorales que puedan gotear desde el sitio de inyección. La piel de los ratones se cierra con suturas crinerce 4-0.
Los animales son monitoreados diariamente por el comportamiento y la supervivencia y dos veces por semana para el peso corporal y el crecimiento tumoral. El tamaño del tumor se mide con calibradores y se calcula el volumen del tumor de acuerdo con la siguiente fórmula: Volumen del tumor = (ancho2 x longitud)/2.
Cuando los tumores alcanzan entre 60 y 100mm3 (dependiendo del experimento), se inicia el tratamiento con antagonistas EP2 y/o EP4 y se administra diariamente compuesto durante al menos 3 semanas.
El peso del tumor se mide al final del estudio.
Ensayos biológicos in vitro
Las actividades antagonistas de los compuestos de fórmula (I) en los receptores EP2 y EP4 se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
En el ensayo se usan las líneas celulares de b-arrestina PathHunterTM HEK 293 PTGER2 y PTGER4 de DiscoverX. El sistema se basa en la Tecnología de Complementación de Fragmento de Enzimas. Dos fragmentos complementarios de la enzima b-galactosidasa se expresan dentro de las células transfectadas de manera estable. La porción más grande de b-gal, denominada EA para Aceptor de Enzima, se fusiona con el extremo C-terminal de barrestina 2. El fragmento más pequeño, denominado etiqueta ProLinkTM, se fusiona a PTGER2 (EP2) o PTRGER4 (EP4) en el extremo C-terminal. Tras la activación, se recluta b-arrestina que fuerza la interacción de ProLinky EA, lo que permite la complementación de los dos fragmentos de b-gal y la formación de una enzima funcional que es capaz de hidrolizar el sustrato y generar una señal quimioluminiscente.
Ensayo de b-arrestina hEP2:
Las células de b-arrestina PTGER2 HEK 293 (DiscoverX 93-021-4C1) se separaron de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430)/FCS 10 %, Penicilina/estreptomicina 1 %). 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocillos (blanca con fondo blanca Greiner 781080) se siembran en 20 pl por pocillo de GM. La placa se incuba a 37 °C, CO2 5 % durante 24 horas.
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado 10pM-2nM o 1pM-0,2nM).
PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 10 mM en DMSO) se usa como agonista a una concentración final 5 pM, que corresponde a EC80.
Cinco microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 15 minutos a 37 °C. Después se transfieren cinco microlitros de PGE2 (conc final. 5 pM) a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37 °C.
Los componentes del Kit de Detección de Luminosidad PathHunter se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM, y 19 partes de Tampón de Ensayo Celular PathHunter, respectivamente. Doce pl de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a TA en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para cada concentración de compuesto calcular el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± DESC. EST. (Cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) usando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Ensayo de b-arrestina hEP4:
Las células de b-arrestina PTGER4 HEK 293 (DiscoverX 93-030-4C1) se separaron de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: DMEM Glutamax-I (Invitrogen 32430)/ FCS 10 %, Penicilina/estreptomicina 1 %). 5000 células por pocillo de una placa de 384 pocillos (blanca con fondo blanco Greiner 781080) se siembran en 20 pl por pocillo de GM. La placa se incuba a 37 °C, CO2 5 % durante 24 horas.
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración probado 10pM-2nM o 1pM-0,2nM).
Se usa PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 100 uM en DMSO) como agonista en 20 nM de concentración final, que corresponde a EC80.
Cinco microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 15 minutos a 37 °C. Después cinco microlitros de PGE2 (conc. final 20 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 120 minutos a 37 °C.
Los componentes del Kit de Detección de Luminosidad PathHunter se descongelan y se mezclan de acuerdo con las instrucciones del fabricante: 1 parte de Sustrato Galacton Star con 5 partes de Solución Emerald IITM, y 19 partes de Tampón de Ensayo Celular PathHunter, respectivamente. Doce |jl de reactivo se transfieren a la placa de ensayo y se incuban durante 1 hora a TA en la oscuridad. Los conteos de luminiscencia se leen en un lector BMG Fluostar Optima de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Para cada concentración de compuesto calcular el porcentaje de actividad en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± DESC.EST. (Cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) usando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Las actividades antagonistas de los compuestos de fórmula (I) en los receptores EP2 y EP4 también se determinan de acuerdo con el siguiente procedimiento experimental.
Se usan líneas celulares tumorales humanas que expresan de forma endógena EP4 o EP2 y se monitorea la acumulación de cAMP en las células tras la estimulación de PGE2. Las células de glioblastoma SF295 expresan EP2 alto endógeno y sin EP4, mientras que las células de cáncer de mama BT549, expresan altos niveles de EP4 endógeno y niveles muy bajos de EP2.
Como un procedimiento de detección para cAMP se usa el kit Cisbio HTRF (fluorescencia resuelta en tiempo homogéneo) (kit HTRF cAMP Dynamic 220'000 pruebas Cisbio Cat. # 62AM4PEC), que se basa en un inmunoensayo competitivo usando un anticuerpo anti-cAMP marcado con criptato y cAMP marcado con d2. cAMP nativo producido por células o cAMP sin marcar (para la curva estándar) compiten con cAMP marcado con d2 añadido exógenamente (aceptor) para la unión a anticuerpos monoclonales anti-cAMP-Eu3 criptato (donante). Se obtiene una señal de FRET (Transferencia de Energía de Resonancia Fluorescente) sólo si el anticuerpo anti-cAMP marcado se une a cAMP marcado con d2, por lo que la señal específica (es decir, la transferencia de energía) es inversamente proporcional a la concentración de cAMP en el estándar o muestra.
Ensayo cAMP hEP2:
Las células SF295 (NCI/No. 0503170) se separaron de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875) /FCS 10%, Penicilina/estreptomicina 1 %). Las células se cuentan, se lavaron y se resuspenden en tampón de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, BSA 0,2 %; iBmX 2 mM). 4000 células en 5 jl de Ab se siembran por pocillo de una placa de volumen pequeño de 384 pocillos (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración ensayado 30jM -0,4 nM; 30jM -0,015nM o 1jM -0,01 nM).
Se usa PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 75jM en DMSO) como agonista en 75 nM de concentración final, que corresponde a EC80.
2,5 microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 45 minutos a TA. Posteriormente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. final 75 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 30 minutos a TA. Se añadieron 5 j l de cada donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2) y la placa se incuba otra hora a TA en la oscuridad y después se lee usando un lector BMG LABTECH PHERAstar (excitación: 337 nm, emisión: 620 y 665 nm).
Los valores obtenidos (665 nm/620 nm) Delta F (fluorescencia) se convierten en valores cAMP % usando las mediciones de calibrador cAMP proporcionadas en el kit. Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de cAMP en comparación con el valor de control DMSO como promedio ± DESV. EST. (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) usando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Ensayo cAMP hEP4:
Las células BT549 (NCI/No. 0507282) se separaron de las placas de cultivo con un tampón de disociación celular (Invitrogen, 13151-014), y se recogen en medio de cultivo (GM: RPMI1640 (Invitrogen 21875)/FCS 10%, Penicilina/estreptomicina 1 %). Las células se cuentan, se lavaron y se resuspenden en tampón de ensayo (AB; HBSS, HEPES 20 mM, BSA 0,2 %; iBmX 2 mM). Se siembran 4000 células en 5 j l de AB por pocillo de una placa de volumen pequeño de 384 pocillos (negra con fondo plano, Greiner 784076).
Las soluciones madre de compuestos de prueba se realizan a una concentración de 10 mM en DMSO, y se diluyen en serie en DMSO a las concentraciones requeridas para las curvas de respuesta a la dosis de inhibición (intervalo de concentración ensayado 30jM -0,4 nM; 30jM -0,015nM o 1jM -0,01nM).
Se usa PGE2 (Cayman 14010, solución madre: 6 |j M en DMSO) como agonista a una concentración final de 6nM, correspondiente a EC80.
2,5 microlitros de compuestos diluidos se transfieren a la placa de ensayo. La placa se pre-incuba 45 minutos a TA. Posteriormente, 2,5 microlitros de PGE2 (conc. final 75 nM) se transfieren a la placa de ensayo. La placa se incuba 30 minutos a TA. Se añadieron 5 j l de cada donante (criptato anti-cAMP) y aceptor (cAMP-d2) y la placa se incuba otra hora a TA en la oscuridad y después se lee usando un lector BMG LABTECH pHERAstar (excitación: 337 nm, emisión: 620 y 665 nm).
Los valores obtenidos (665 nm/620 nm) Delta F (fluorescencia) se convierten en valores cAMP % usando las mediciones de calibrador cAMP proporcionadas en el kit. Para cada concentración de compuesto se calcula el porcentaje de cAMP en comparación con el valor de control de DMSO como promedio ± DESV. EST. (cada concentración se mide por duplicado).
Los valores y curvas de IC50 se generan con el software XLfit (IDBS) usando modelo de Dosis-Respuesta One Site 203. Cuando los compuestos se midieron varias veces, se dan los valores promedio.
Las actividades antagonistas (IC50 en nM) en los ensayos de beta-arrestina y cAMP de compuestos ejemplificados se muestran en la Tabla 7:
Tabla 7:
Figure imgf000177_0001
(continuación)
Figure imgf000178_0001
(continuación)
Figure imgf000179_0001
(continuación)
Figure imgf000180_0001
(continuación)
Figure imgf000181_0001
(continuación)
Figure imgf000182_0001
(continuación)
Figure imgf000183_0001
(continuación)
Figure imgf000184_0001
(continuación)
Figure imgf000185_0001
(continuación)
Figure imgf000186_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000187_0001
Fórmula (I)
para usarse en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer se trató mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor;
en la que dicho compuesto se usa opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida;
en la que en compuestos de la fórmula (I):
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000187_0002
representa un anillo de 5 o 6 miembros aromático o un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo de forma independiente (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre;
en el que dicho fragmento está opcionalmente sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
R3 representa hidrógeno, metilo o trifluorometilo;
R4a y R4b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R4a y R4b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
R5a y R5b representan independientemente hidrógeno, metilo, o R5a y R5b junto con el átomo de carbono al que están unidos representan un grupo cicloprop-1,1-diilo;
A r1 representa
• fenilo, o heteroarilo de 5 o 6 miembros; en el que dicho fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros es independientemente mono-, di- o trisustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de
■ alquilo (C1-6);
■ alcoxi (C1-4);
■ fluoroalquilo (C1-3), en el que dicho fluoroalquilo (C1-3) está opcionalmente sustituido con hidroxi;
■ fluoroalcoxi (C1-3);
■ halógeno;
■ ciano;
■ cicloalquilo (C3-6), en el que dicho cicloalquilo (C3-6) está no sustituido o monosustituido con amino;
■ cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi;
■ cicloalquil (C3-6)-oxi;
■ hidroxi;
■ -X1-CO-RO1, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O- alquilen (C1-3)-*, -NH-alquileno(C1-3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, eten-1,1 -diilo, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-RO1; y
> RO1 representa
• -OH;
• -O-alquilo (C1-4);
• -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3.6) en el que el cicloalquilo (C3.6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
• -O-CH2-CO-R04, en el que RO4 representa hidroxi, o alcoxi (C1.4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
• -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
• -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o
• (5 -metil-2 -oxo-[1 ,3 ]dioxol-4 -il)-metiloxi-;
■ -CO-CH2-OH;
Figure imgf000188_0001
■ 2 -hidroxi-3 ,4 -dioxo-ciclobut-1-enilo;
■ hidroxi- alquilo (C1.4);
■ dihidroxi-alquilo (C2-4);
■ hidroxi-alcoxi (C2-4);
■ alcoxi (C1-4)-alcoxi (C2-4);
■ -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1.3)-aiquiio (C2-4), o hidroxi;
■ -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa -(CH2)m-, en el que m representa el número entero 0 o 1 ; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en los que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y en el que
> RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4)-alquilo (C2-4), cicloalquilo (C3-6), o fluoroalquilo (C2-3);
> o RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1-3), -CO-alquilen (C1-3)-OH, o -CO-O-alquilo (C1.3);
> o RN1 y RN2 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4 , 5 o 6 miembros que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo o de azufre del anillo, en el que dicho anillo no está sustituido, o está monosustituido con oxo en un átomo de carbono del anillo, o disustituido con oxo en un átomo de azufre del anillo;
■ -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
■ -SO2-RS1 en el que RS1 representa, hidroxi, alquilo (C1-4), o NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
■ -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
■ -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0 , 1 o 2 ; y en el que HET1 representa 5 -oxo-4 ,5-dihidro-[1 ,2 ,4 ]oxadiazol-3 -ilo, 3-oxo-2 ,3 -dihidro-[1 ,2 ,4 ]oxadiazol-5 -ilo, o 5 -tioxo-4 ,5-dihidro-[1 ,2 ,4 ]oxadiazol-3 -ilo;
■ -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1 ; y en el que HET representa un heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 o 6 miembros está no sustituido, o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3) o hidroxi-alquilo (C2-4);
• o Ar1 representa heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4); alcoxi (C1-4); fluoroalquilo (C1-3); fluoroalcoxi (C1-3); halógeno; ciano; hidroxi, o -alquilen (Cü-3)-COORO2 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
• o Ar1 representa un grupo de la estructura (Ar-MI):
Figure imgf000188_0002
(Ar-III)
en el que el anillo (B) representa un anillo no aromático de 5 o 6 miembros condensado al grupo fenilo, en el que el anillo (B) comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno y oxígeno; en el que dicho anillo (B) es independientemente no sustituido, mono-, o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de oxo, alquilo (C1-6) y -alquilen (Cü-3)-COOR03 en el que RO3 representa hidrógeno o alquilo (C1-3);
o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000189_0003
en la que en compuestos de la fórmula (II)
anillo (A) en el fragmento:
Figure imgf000189_0001
representa un anillo aromático de 5 o 6 miembros o un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, dicho anillo (A) está condensado al grupo fenilo, en el que dicho anillo (A) contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno, y azufre; en el que dicho fragmento está opcionalmente sustituido con n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes opcionales, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, -n RN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
R3 representa hidrógeno, o metilo;
A r1 representa
• un grupo fenilo de la estructura (Ar-I):
Figure imgf000189_0002
en la que
■ Rp representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi;
> hidroxi;
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquilen (C1-3)-*, -NH-alquileno (C1-3)*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH -, eten-1,1 -diilo, -CHeCH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> RO1 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3.6) en el que el cicloalquilo (C3. 6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1-3) en el que el cicloalquilo (C3-6) contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que RO4 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo (C1-4)]2; o
■ (5 -metil-2 -oxo-[1 ,3 ]dioxol-4 -il)-metiloxi-;
>
Figure imgf000190_0001
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4);
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi; > -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 representa independientemente -CO-H, -CO-alquilo (C1.3), o -CO-alquilen (C i-3)-OH;
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); > -SO2-Rs1 en el que RS1 representa alquilo (C1.4), o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2; y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1; y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3), o hidroxi-alquilo (C2-4);
■ Rm1 representa
> hidrógeno;
> alquilo (C1-6);
> alcoxi (C1.4);
> fluoroalquilo (C1.3);
> fluoroalcoxi (C1-3);
> halógeno;
> cicloalquilo (C3-6);
> cicloalquil(C3-6)-oxi;
> hidroxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en los que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1.4), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
■ Rm2 representa hidrógeno, metilo, flúor, o cloro; y
■ Ro1 representa hidrógeno; o, en el caso en que Rm2 representa hidrógeno, Ro1 representa hidrógeno o flúor;
• o Ar1 representa un grupo heteroarilo de 5 miembros de la estructura (Ar-II):
Figure imgf000191_0001
(Ar-II)
en la que
■ Y representa CR8 en el que R8 representa hidrógeno o halógeno; o Y representa N;
■ R7 representa
> cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo, en el que dicho cicloalquilo (C4-6) que contiene un átomo de oxígeno del anillo no está sustituido o está monosustituido con hidroxi;
> -X1-CO-R01, en el que
> X1 representa un enlace directo, alquileno (C1-3), -O-alquilen (C1-3)-*, -NH-alquilen (C1-3)-*, -S-CH2-*, -CF2-, -CH=CH-, -CH=CH-, -NH-CO-*, -CO-, o cicloalquileno (C3-5); en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo -CO-R01; y
> R01 representa
■ -OH;
■ -O-alquilo (C1-4);
■ -NH-SO2-RS3 en el que RS3 representa (C1-4) alquilo, cicloalquilo (C3-6) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, cicloalquil (C3-6)-alquileno (C1.3) en el que el cicloalquilo (C3-6) opcionalmente contiene un átomo de oxígeno del anillo, fluoroalquilo (C1-3), o -NH2;
■ -O-CH2-CO-R04, en el que R04 representa hidroxi, o alcoxi (C1-4), o -N[alquilo(C1-4)]2;
■ -O-CH2-O-CO-R05, en el que R05 representa alquilo (C1-4) o alcoxi (C1.4);
■ -O-CH2-CH2-N[alquilo(C1-4)]2; o
■ (5 -metil-2 -oxo-[1 ,3 ]dioxol-4 -il)-metiloxi-;
>
Figure imgf000191_0002
> 2-hidroxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enilo;
> hidroxi-alquilo (C1.4);
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -(CH2)r-CO-NRN3RN4 en el que r representa el número entero 0 o 1; y en el que RN3 y RN4 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4), hidroxi-alquilo (C2-4), alcoxi (C1-3)-alquilo (C2-4), o hidroxi;
> -NRN1RN2, en el que RN1 representa independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4), y RN2 independientemente representa -CO-H, -CO-alquilo (C1.3), o -CO-alquilen (C1-3)-OH;
> -NH-CO-NRN5RN6 en el que RN5 y RN6 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
> -SO2-RS1 en el que RS1 representa alquilo (C1-4), o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-3);
> -(CH2)q-HET1, en el que q representa el número entero 0, 1 o 2; y en el que HET1 representa 5-oxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo, 3-oxo-2,3-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-5-ilo, o 5-tioxo-4,5-dihidro-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo;
> -(CH2)p-HET, en el que p representa el número entero 0 o 1; y en el que HET representa un heteroarilo de 5 miembros, en el que dicho heteroarilo de 5 miembros está no sustituido, o mono- o disustituido, en el que los sustituyentes se seleccionan independientemente de alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4), -COOH, hidroxi, hidroxi-alquilo (C1-3), cicloalquilo (C3-5) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo, o -NRN9RN10 en el que RN9 y RN10 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-3), o hidroxi-alquilo (C2-4);
■ R6 representa
> alquilo (C1-6);
> alcoxi (C1-4);
> fluoroalquilo (C1-3);
> fluoroalcoxi (C1-3);
> halógeno;
> hidroxi;
> cicloalquilo (C3-6);
> cicloalquil(C3-6)-oxi;
> hidroxi-alcoxi (C2-4);
> -X2-NRN1RN2, en el que X2 representa un enlace directo; o X2 representa -O-CH2-CH2-*, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo -NRN1RN2; y en el que RN1 y RN2 representan independientemente hidrógeno, alquilo (C1-4) o cicloalquilo (C3-6);
> -S-RS2 en el que RS2 representa alquilo (C1-4), cicloalquilo (C3-6) que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno del anillo;
• o A r1 representa un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros; en el que dicho heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros independientemente está monosustituido con -alquilen (C0-3)-COORO2 en el que RO2 representa hidrógeno o alquilo (C1-4);
• o A r1 representa un grupo de la estructura (Ar-III):
Figure imgf000192_0001
que se selecciona de 2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-6-ilo, 3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-benzooxazol-5-ilo, 1-metil-3-oxo-2,3-dihidro-1H-indazol-6-ilo, 2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolin-6-ilo, 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, 1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinazolin-7-ilo, y 1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2; en el que A r1 representa un grupo seleccionado de:
Figure imgf000192_0002
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2; en el que A r1 representa un grupo seleccionado de
Figure imgf000198_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4; en el que el fragmento
Figure imgf000199_0001
representa
■ un grupo seleccionado de benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, indolilo, indazolilo, naftilo, quinolinilo e isoquinolinilo; dicho grupo independientemente no está sustituido o está sustituido con (R1) n; en el que (R1)n representa uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, o -Nr N7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4); o
■ un grupo seleccionado de 2,3-dihidro-benzo[b]tiofenilo, benzo[1,3]dioxolilo, 1,3-dihidro-isobenzofuranilo, 2.3- dihidro-benzofuranilo, indanilo, 5,6,7,8-tetrahidro-naftalenilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo, cromanilo, 3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, y 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo; dicho grupo independientemente no está sustituido, o está sustituido con (R1)n; en el que (R1)n representa uno, dos, o tres sustituyentes, en el que dichos sustituyentes R1 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-3), alquenilo (C2-3), alquinilo (C2-3), alcoxi (C1-3), halógeno, -S-alquilo (C1-3), fluoroalquilo (C1-3), fluoroalcoxi (C1-3), ciano, oxo, o -NRN7RN8 en el que RN7 y RN8 representan independientemente hidrógeno o alquilo (C1-4);
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4; en el que el fragmento
Figure imgf000199_0002
representa un grupo seleccionado de los siguientes grupos a), b), c) y d), o los siguientes grupos e), f) y g):
a) benzotiofen-5-ilo, benzotiofen-6-ilo, 6-metil-benzotiofen-5-ilo, 3-metil-benzotiofen-5-ilo, 4-metil-benzotiofen-5- ilo, 6-metoxi-benzotiofen-5-ilo, 5-metoxi-benzotiofen-6-ilo, 6-ciano-benzotiofen-5-ilo, 3-ciano-benzotiofen-5-ilo, 6-etoxi-benzotiofen-5-ilo, 4-fluor-7-metoxi-2-metil-benzotiofen-6-ilo, benzoisotiazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzotiazol-6-ilo, benzofuran-5-ilo, benzofuran-6-ilo, 6-fluor-benzofuran-5-ilo, 6-metoxi-benzofuran-5-ilo, 5-metoxi-benzofuran-6-ilo, 2-fluor-5-metoxi-benzofuran-6-ilo, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ilo, 4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-ilo, benzooxazol-6-ilo, 1H-indol-5-ilo, 1H-indol-6-ilo, 1-metil-1H-indol-6-ilo, 1-metil-1H-indol-5-ilo, 6-fluor-1-metil-1H-indol-5-ilo, 1,3-dimetil-1H-indol-5-ilo, 1-etil-1H-indol-6-ilo, o 5-metoxi-1-metil-1H-indazol-6-ilo;
b) naftalen-2-ilo, 3-cloro-naftalen-2-ilo, 1-cloro-naftalen-2-ilo, 8-fluor-naftalen-2-ilo, 1-fluor-naftalen-2-ilo, 3-metil-naftalen-2-ilo, 1-metil-naftalen-2-ilo, 1-amino-naftalen-2-ilo, 3-etinil-naftalen-2-ilo, 1-etinil-naftalen-2-ilo, 1-vinil-naftalen-2-ilo, 1,3-difluoro-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-ciano-naftalen-2-ilo, 1-ciano-naftalen-2-ilo, 3-metilamino-naftalen-2-ilo, 1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-ilo, 4-cloro-3-metoxi-naftalen-2-ilo, 4-fluor-3-metoxinaftalen-2-ilo, 3-etoxi-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-1-metil-naftalen-2-ilo, 3-ciano-1-fluor-naftalen-2-ilo, 3-ciano-1-metil-naftalen-2-ilo, 3-isopropoxi-naftalen-2-ilo, o 3-difluorometoxi-naftalen-2-ilo;
c) quinolin-6-ilo, 6-fluor-isoquinolin-7-ilo, 7-fluor-isoquinolin-6-ilo, 5-fluor-quinolin-6-ilo, 7-metil-quinolin-6-ilo, 8-metil-quinolin-7-ilo, 4-cloro-7-metil-quinolin-6-ilo, 7-cloro-8-metil-quinolin-6-ilo, 5,8-difluoro-quinolin-6-ilo, o 7-cloro -8-fluor-quinolin-6-ilo, 5,7-difluoro-quinolin-6-ilo;
d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-ciano-benzo[ 1,3]dioxol-5-ilo, 6-cloro-2,2-difluoro-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 1,3-dihidroisobenzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ilo, indan-5-ilo, 3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ilo, 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 8-fluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6- ilo, 7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, croman-7-ilo, croman-6-ilo, 6-cloro-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-ilo, 7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo, 7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, 7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, 7-metoxi-1-metil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-ilo, u 8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-ilo;
e) 7-metil-benzotiofen-5-ilo, 7-metil-benzotiofen-6-ilo, 4-fluor-benzotiofen-5-ilo, 7-fluor-benzotiofen-5-ilo, 7-cloro-benzotiofen-5-ilo, 3-cloro-benzotiofen-5-ilo, 3-cloro-7-fluor-benzotiofen-5-ilo, 7-fluor-6-metoxibenzotiofen-5-ilo, 7-trifluorometil-benzotiofen-5-ilo;
f) 3-etoxi-1-fluor-naftalen-2-ilo, 3-etoxi-1-metil-naftalen-2-ilo; y
g) 7-fluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-etinil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilo, 5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metoxi-5-metil-2,3-dihidrobenzo[l,4]dioxin-6-ilo, 7-difluorometoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4; en el que el fragmento
Figure imgf000200_0001
representa
representa un grupo seleccionado de los siguientes grupos a), b), c) y d):
a) benzotiofen-5-ilo, 6-metil-benzotiofen-5-ilo, 4-metil-benzotiofen-5-ilo, 6-metoxi-benzotiofen-5-ilo, 5-metoxibenzotiofen-6-ilo, 3-ciano benzotiofen-5-ilo, 6-etoxi-benzotiofen-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, benzofuran-5-ilo, 6-fluor-benzofuran-5-ilo, 6-metoxi-benzofuran-5-ilo, 5-metoxi-benzofuran-6-ilo, 6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-ilo, 1H-indol-5-ilo, o 1H-indol-6-ilo;
b) 1-metil-naftalen-2-ilo, 1-etinil-naftalen-2-ilo, 3-metoxi-naftalen-2-ilo, 1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-ilo, 3-etoxinaftalen 2-ilo, 3-metoxi-1-metil-naftalen-2-ilo, o 3-ciano-1-metil-naftalen-2-ilo;
c) 7-cloro-8-fluor-quinolin-6-ilo, o 5,7-difluoro-quinolin-6-ilo;
d) 2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-ilo, benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 6-ciano-benzo[ 1,3]dioxol-5-ilo, 6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-ilo, 7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, 7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilo, o 7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{6-[2-(3-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-fluor-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofurano-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(5,7-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(3-difluorometoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-6-il-etilai r iino)-piriiT iidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-(2-hidroxi-etoxi)-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-etoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-[6-(2-croman-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propiónico;
Ácido 4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(6-ciano-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-fluor-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(6-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico; Ácido 2-difluorometoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 6-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-benzofurano-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-8-metil-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-benzotiazol-5-il-etilair iino)-piriiT iidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-2-carboxílico; Ácido 5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilai r iino)-2-iT ietil-piriiT iidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico; Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etila i r iino]-piriiT iidin-4-il}-fenoxi-acético;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)e-tilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-etinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 5-[6-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico; Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-8-fluor-quinolin-6-il)e-tilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(6-difluorometoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi-acético; Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-etoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-1H-indol-4-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 5-[6-(2-benzo[d]isotiazol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico; Ácido 4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-[6-(2-benzooxazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(5-metoxi-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-etoxi-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(5-metoxi-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
(2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(1,3-dihidro-isobenzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(2,3-dihidro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-naftalen-2-il)-etilai r i ino]-pir iiT iidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(4-cloro-7-metil-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi-acético; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-(6-((2-(1H-indol-5-il)etil)amino)-pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-{5-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-(6-((2-(benzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-metil-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1.2.4] oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; 3-(3-etoxi-5-(6-((2-(6-metoxibenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol; 3-(3-etoxi-5-{6-[2-(lH-indol-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-(6-((2-(1H-indol-6-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-{5-[6-(2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(5-(6-((2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)etil)amino)-pirimidin-4-il)-3-etoxitiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6-((2-(7-fluoroquinolin-6-il)etil)amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
{6-[4-etoxi-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofen-2-il]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etil]-amina;
Ácido 4-etoxi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-carboxílico;
3-(4-Etoxi-2-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(4-Etoxi-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-(4-Etil-2-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(4-Etil-2-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)tiazol-5-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-etoxi-5-(6-((2-(1-metilnaftalen-2-il)etil)amino)pirimidin-4-il)-N-sulfamoiltiofen-2-carboxamida;
N-(3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carbonil)metanosulfonamida;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 6-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzofuran-3-carboxílico; Ácido 4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[1,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-4-metil-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-(2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido 4-{6-[2-(6-fluor-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzofuran-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-[6-(2-benzofuran-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[l,3]dioxol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluor-1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(4-cloro-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-metoxi-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2 carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-metil-quinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(1-ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-[6-(2-indan-5-il-etilai r iino)-piriiT iidin-4-il]-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(8-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico; Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(4,5-difluoro-7-metoxi-2-metil-benzofuran-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-[6-(2-croman-7-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(3-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(3-cloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-metil-1H-indol-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(5-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 5-{6-[2-(1-amino-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 5-{6-[2-(7-fluor-1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-1-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(1-vinil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metilsulfanil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(6-ciano-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(5,8-difluoro-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-isopropoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(1-cloro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
5-[6-(2-benzotiazol-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(3-ciano-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-fluor-7-metoxi-2-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(8-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico; Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-quinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(6-fluor-isoquinolin-7-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(1,3-difluoro-naftalen-2-il)-etilaiT iino]-piriiT iidin-4-il}-2-etoxi-feml)-acético;
Ácido 5-{6-[2-(7-fluor-isoquinolin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-trifluorometil-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-ciano-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(2,3-dihidro-benzofuran-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(1-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-fenil)-acético;
Ácido {4-[6-(2-benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-piriiT iidin-4-il]-2-etoxi-fenoxi}-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-3-metoxi-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
5-{6-[2-(1,3-difluoro-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-quinolin-6-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3-(3-etoxi-5-(6-((2-(quinolin-6-il)etil)amino)-pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
3-{3-etoxi-5-[6-(2-naftalen-2-il-etilamino)-pirimidin-4-il]tiofen-2-il}-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona; y
3-(3-etoxi-5-(6-((2-(-2-il naftalen)etil)amino)pirimidin-4-il)-tiofen-2-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-ol;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 seleccionado del grupo que consiste en:
Ácido 5-{6-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(4-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido 4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético; Ácido (4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-metil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[l,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido 4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanilbenzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-6-fluor-fenil)-acético; Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido (2-isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético; Ácido 4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-etoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético; Ácido (2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético; Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxifenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanil-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-ciclobutoxi-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-isopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 5-{6-[2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-3-etoxi-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (2-metoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(3-etoxi-1-fluor-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(5-fluor-7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etil-4-{6-[2-(7-metoxi-5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido (2-etil-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido 2-etil-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
3-(2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3- (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
{6-[3-Etoxi-4-(1H-tetrazol-5-il)-fenil]-pirimidin-4-il}-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etil]-amina;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutoxi-benzoico;
Ácido (3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
4- {6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzamida;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-benzoico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido 2-(4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenilo)-propiónico; Ácido 4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-difluorometoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metilsulfanilbenzoico;
Ácido (4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-cloro-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-etinil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (2-difluorometoxi-4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético; Ácido 2-etil-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico; Ácido 2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (3-difluorometoxi-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-acético;
3-(2-etoxi-4-{6-[2-(1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5(4H)-tiona;
3-(2-etoxi-4-{6-[2-(l-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-tiol;
Ácido (4-{6-[2-(6-metoxi-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-butoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-etoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-trifluorometoxi-fenil)-acético; Ácido (4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-fenil)-acético;
Ácido 2-etil-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 4-{6-[2-(7-etoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etil-benzoico;
2-Ciclopropoxi-4-{6-[2-(5-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido (4-{6-[2-(7-metil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(3-ciano-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-etoxi-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(3-metoxi-1-metil-naftalen-2-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (2-etoxi-6-fluor-4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-acético;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-fenil)-acético;
Ácido 4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isobutil-benzoico;
Ácido 2-isobutil-4-{6-[2-(7-metoxi-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenoxi)propiónico;
Ácido (4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-isopropoxi-fenil)-acético;
Ácido 3-(4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenoxi)-propiónico;
Ácido 3-etil-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida;
Ácido (4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-metoxi-fenil)-acético;
Ácido 2-{4-[6-(2-Benzo[b]tiofen-5-il-etilamino)-pirimidin-4-il]-2-propil-fenil}-propiónico;
Ácido 2-(4-{6-[2-(4-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2-propil-fenil)-propiónico;
Ácido 3-etoxi-5-{6-[2-(7-trifluorometil-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-carboxílico;
3-(4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-il)etil)amino)pirimidin-4-il)fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5(4H)-ona;
3- (4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-[l,2,4]oxadiazol-5-ol;
7-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-N)-etNamino]-pirimidin-4-N}-1-metN-3,4-dihidro-1H-quinazoNn-2-ona;
4- {6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-2,6-dimetil-fenol;
Ácido 2-etilsulfanil-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 2-ciclobutoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-benzoico;
Ácido 3-(5-3-etoxi {6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etilamino]-pirimidin-4-il}-tiofen-2-il)-propiónico;
3-(4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etiiamino]-pirimidin-4-il}-fenil)-4-hidroxi-ciclobut-3-eno-1,2-diona;
Ácido (2-etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-il)-etNamino]-pirimidin-4-N}-fenN)-oxo-acético;
Metil éster del ácido 2-cidopropoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-N)-etilamino]-pirimidin-4-N}-benzoico; Ácido (2-doro-6-etil-4-[6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-N)-etNamino]-pirimidin-4-N}-fenN)-acético;
Ácido (2-etil-4-[6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-N)-etNamino]-pirimidin-4-N}-6-metN-fenN)-acético;
Ácido (3-EtN-5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-N)-etilamino]-pirimidin-4-N}-tiofen-2-N)-acético;
5- (2-Etoxi-4-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-N)-etilamino]-pirimidin-4-N}-fenN)isoxazol-3-ol;
5-(2-Etoxi-4-(6-((2-(7-fluorobenzo[b]tiofen-5-N)etil)amino)pirimidin-4-N)fenN)isoxazol-3(2H)-ona;
5-(4-{6-[2-(7-Fluoro-benzo[b]tiofen-5-N)-etilamino]-pirimidin-4-N}-2-metoxi-fenN)isoxazol-3-ol;
5-(4-(6-((2-(7-Fluorobenzo[b]tiofen-5-N)etil)amino)pirimidin-4-N)-2-metoxifenN)isoxazol-3(2H)-ona; y Ácido (5-{6-[2-(7-fluor-benzo[b]tiofen-5-N)-etNamino]-pirimidin-4-N}-3-propil-tiofen-2-N)-acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende, como principio activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente terapéuticamente inerte.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un medicamento.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en cáncer; dolor; endometriosis; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía; y enfermedades neurodegenerativas; o para usarse en el control de la fertilidad femenina.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en la prevención o el tratamiento de un cáncer seleccionado de melanoma; cáncer de pulmón; cáncer de vejiga; carcinomas renales; cánceres gastrointestinales; cáncer endometrial; cáncer de ovarios; cáncer de cuello uterino y neuroblastoma.
14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en cáncer; dolor; endometriosis; enfermedad renal poliquística autosómica dominante; síndromes isquémicos agudos en pacientes ateroscleróticos; neumonía; y enfermedades neurodegenerativas; o para el control de la fertilidad femenina.
15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de un cáncer, en el que dicho cáncer se trató mediante la modulación de una respuesta inmune que comprende una reactivación del sistema inmune en el tumor; en el que dicho compuesto se usa opcionalmente en combinación con uno o más agentes de quimioterapia y/o radioterapia y/o terapia dirigida.
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