ES2929888T3

ES2929888T3 - Procedimiento para preparar cabozantinib marcado con flúor 18 y sus análogos

Info

Publication number: ES2929888T3
Application number: ES15762798T
Authority: ES
Inventors: Wei Xu; David J Donnelly; Patrick L Chow; Benjamin J Henley
Original assignee: Exelixis Inc
Current assignee: Exelixis Inc
Priority date: 2014-07-31
Filing date: 2015-07-31
Publication date: 2022-12-02
Anticipated expiration: 2035-07-31
Also published as: CN106715397B; EA201790286A1; US20170217896A1; US20220194902A1; CA2956810C; EP3174854A1; EP3174854B1; JP2017523195A; JP6789923B2; JP2020186261A; EA033834B1; CA2956810A1; CN106715397A; US11124481B2; WO2016019285A1; MA40386A

Abstract

La presente invención se refiere a un método para preparar cabozantinib (ciclopropano-ácido 1,1-dicarboxílico [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilo]amida (4-fluoro-fenil)amida) y 18F etiquetado como cabozantinib. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Procedimiento para preparar cabozantinib marcado con flúor 18 y sus análogos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0001] La presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de Cabozantinib ([4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]amida (4-fluorofenil)amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico) y Cabozantinib marcado con 18F.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

[0002] La obtención de imágenes moleculares proporciona una evaluación no invasiva de procesos biológicos y bioquímicos en sujetos vivos. El uso de la tomografía por emisión de positrones (TEP) tiene el potencial de mejorar el entendimiento de un fármaco potencial durante el desarrollo preclínico y clínico del fármaco. Esta información sería especialmente importante en la determinación de si un fármaco potencial alcanza su tejido diana en entornos desafiantes, tales como tumores cerebrales por glioblastoma multiforme (GBM).

[0003] El Cabozantinib ([4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]amida (4-fluoro-fenil)amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico, (1) es un inhibidor de cinasa multidiana con actividad inhibitoria contra receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR-2) (IC50 de 0,035 nM), tirosina cinasa MET (IC50 de 1,3 nM), receptor de tirosina cinasa codificado por protooncogén reorganizado durante la transfección (RET) (IC50 de 4 nM), y c-KIT (factor de células madre) (IC50 de 4,6 nM).

[0004] En ensayos celulares, el Cabozantinib inhibe la fosforilación de receptores VEGFR-2, RET y MET, así como c-KIT, con valores de IC50 de 1,9, 7,8, 5,0 y 42 nM, respectivamente. El Cabozantinib inhibe la fosforilación de MET y VEGFR-2 en modelos tumorales in vivo y demuestra una actividad antimetastática, antitumoral y antiangiogénica potente en modelos preclínicos. El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) son mediadores pootentes de angiogénesis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos y es uno de los requisitos claves de crecimiento tumoral durante la evolución del cáncer. Los estudios recientes sugieren que la activación de VEGF a través del VEFGR-2 y el receptor de HGF MET cinasa, desempeña funciones sinérgicas en progresión tumoral.

[0005] En 2012, la FDA aprobó el Cabozantinib como la sal de L-malato (COMETRIQ®, Exelixis, Inc.) para el tratamiento de pacientes con cáncer de tiroides medular metastásico progresivo (MTC) y actualmente está siendo evaluado en pacientes con glioblastoma multiforme. La sobreexpresión de MET y VEGFR-2 ha demostrado la correlación con pronósticos pobres en GBM, uno de los tumores cerebrales más comunes y agresivos.

[0006] La síntesis de Cabozantinib (1) se ha descrito previamente en la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Número WO 2005/030140 presentada 9 de septiembre de 2004. Sigue existiendo la necesidad de nuevos procesos de síntesis de Cabozantinib y Cabozantinib marcado isotópicamente, [18F]-Cabozantinib, con un número mínimo de etapas y rendimientos altos asociados.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA INVENCIÓN

[0007] Estas y otras necesidades son satisfechas por la presente invención que está dirigida a un procedimiento para sintetizar Cabozantinib mediante la incorporación de un resto de fluoroanilina como la última etapa de la síntesis. De acuerdo con la presente invención, el ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-3-iloxi)fenilcarbamoil) ciclopropanocarboxílico se acopla a 4-fluoro-anilina o [18F]-fluoroanilina.

[0008] Por consiguiente, la presente invención se refiere a un procedimiento de preparación de un compuesto de Fórmula 1a:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R4 es F o 18F;

comprendiendo el procedimiento:

hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula 15 con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de un reactivo de acoplamiento y en presencia de un disolvente aprótico que es N,N-dimetilformamida para generar un compuesto de la Fórmula 1a:

en el que la reacción se calienta con radiación de microondas de 10 Vatios a 20 Vatios.

DESCRIPCIÓN RESUMIDA DE LA DIVULGACIÓN

[0009] La presente divulgación da a conocer un procedimiento para generar un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente alcoxi o haloalcoxi; R3 es H, F, Cl, I o Br; y R4 es F, 18F, Cl, I o Br; que comprende:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 8 con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de un reactivo de acoplamiento para generar un compuesto de la Fórmula I:

[0010] En algunas realizaciones de la presente divulgación, el reactivo de acoplamiento se selecciona entre el grupo que consiste en N,N'-dicidohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uranio (HBTU), tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolino-carbenio (COMU) o una combinación de los mismos.

[0011] También se da a conocer un procedimiento para generar un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente alcoxi o haloalcoxi; R3 es H, F, Cl, I o Br; y R4 es F, 18F, Cl, I o Br; que comprende:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 8 con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de un reactivo de acoplamiento y calentar la reacción con radiación de microondas para generar un compuesto de la Fórmula I:

[0012] En algunos ejemplos, el calentamiento de la mezcla de reacción durante la reacción de acoplamiento utilizando radiación de microondas da lugar a tiempos de reacción más cortos en comparación con la reacción de acoplamiento sin calentamiento con microondas. En algunos casos, la radiación de microondas puede aplicarse a la reacción de acoplamiento en una cantidad que oscila entre aproximadamente 10 vatios y aproximadamente 20 vatios, generando de este modo un rendimiento mayor de un compuesto de la Fórmula I en comparación con el rendimiento de un compuesto de la Fórmula I en ausencia de calentamiento con microondas. De acuerdo con la presente invención, la reacción se calienta con de 10 vatios a 20 vatios de radiación de microondas.013*

[0013] También se da a conocer un procedimiento de la síntesis de un compuesto de la Fórmula I, el procedimiento comprende:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 8 con un agente halogenante para generar un compuesto de haluro de ácido de la Fórmula 8a, seguido de la reacción del compuesto de haluro de ácido de la Fórmula 8a con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de una base para generar el compuesto de

[0014] En algunas realizaciones, la base puede incluir: carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, N,N-dimetilamino-4-piridina (DMAP) y N-metilmorfolina (NMO), o combinaciones de los mismos.

[0015] También se da a conocer en el presente documento un procedimiento para generar un compuesto de la Fórmula 9a, en el que R4 es 01678F, comprendiendo el procedimiento:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 18 con un reactivo de fluoración para generar un compuesto de la Fórmula 22a:

y

ii) reducir el compuesto de la Fórmula 22a para generar un compuesto de la Fórmula 9a:

[0016] En algunas realizaciones, el reactivo de fluoración es K[18F] unido a criptando. En algunas realizaciones, los compuestos de criptando adecuados pueden incluir: 1,10-diaza-4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix® 2.2.2. o Kryptofix 2.2.2 o Kryptofix 222). En algunas realizaciones, un reactivo de fluoración de ejemplo es Kryptofix 2.2.2/K18[F].

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

[0017]

FIGURA 1 muestra la purificación con extracción en fase sólida (SPE) de 1,4-[18F]-fluoronitrobenceno.

FIGURA 2 muestra un cromatograma de radio-HPLC mostrando una co-elución de [18F]-Cabozantinib inyectado conjuntamente con patrón de referencia no radioactivo.

FIGURA 3 muestra las imágenes de Tomografía por Emisión de Positrones (TEP) de ratones inyectados con [18F]-Cabozantinib.

FIGURA 4 muestra el análisis de radiometabolitos de [18F]-Cabozantinib en plasma de ratones.

FIGURA 5 muestra el análisis de biodistribución de [18F]-Cabozantinib en ratones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN

[0018] Tal como se utiliza en el presente documento, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario.

[0019] Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, generalmente las siguientes palabras y frases pretenden tener los significados tal como se establecen a continuación, a excepción de que el contexto en el que se utilizan indique lo contrario o se definan expresamente para significar algo diferente.

[0020] Cuando las estructuras químicas se representan o se describen, a menos que se indique explícitamente lo contrario, se asume que todos los carbonos presentan sustitución en los hidrógenos para ajustarse a una valencia de cuatro. Por ejemplo, en la estructura en la parte izquierda del esquema a continuación existen nueve hidrógenos implicados. Los nueve hidrógenos se representan en la estructura de la parte derecha. A veces un átomo particular en una estructura se describe en la fórmula textual como que tiene un hidrógeno o hidrógenos como sustitución (hidrógeno definido expresamente), por ejemplo, -CH2CH2-. Un experto en la técnica entiende que las técnicas descriptivas mencionadas anteriormente son comunes en las técnicas de la química para proporcionar brevedad y simplicidad a la descripción de estructuras que en cualquiera caso son complejas.

[0021] Si un grupo "R" está representado como "flotante" en un sistema de anillos, como, por ejemplo, en la fórmula:

entonces, a menos que se defina lo contrario, un sustituyente “R” puede residir sobre cualquier átomo del sistema de anillos, asumiendo la sustitución de un hidrógeno representado, implicado o definido expresamente de uno de los átomos de anillo, siempre y cuando se forme una estructura estable.

[0022] “Alcoxi” o “alcoxilo” hace referencia al grupo -O-alquilo, por ejemplo, que incluye desde uno hasta ocho átomos de carbono de una configuración lineal, ramificada o cíclica, cadenas insaturadas y combinaciones de los mismos unidos a la estructura original a través de un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos se incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi, ciclohexiloxi y similares. Alcoxi inferior hace referencia a grupos que contienen desde uno hasta seis carbonos.

[0023] “Alquilo” pretende incluir estructuras lineales, ramificadas o cíclicas de hidrocarburos y las combinaciones de los mismos, de manera inclusiva. Por ejemplo, “alquilo C8” puede referirse a un n-octilo, /so-octilo, ciclohexiletilo y similares. El alquilo inferior hace referencia a grupos alquilo de uno a seis átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos alquilo inferior se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo, f-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo y similares. El alquilo superior hace referencia a grupos alquilo que contienen más de ocho átomos de carbono. Los grupos alquilo de ejemplo son aquellos de C20 o inferiores. Cicloalquilo es un subconjunto de alquilo e incluye grupos hidrocarburo cíclicos de desde tres hasta trece átomos de carbono. Entre los ejemplos de grupos cicloalquilo se incluyen c-propilo, c-butilo, c-pentilo, norbornilo, adamantilo y similares. En esta solicitud, alquilo hace referencia a residuos de alcanilo, alquenilo y alquinilo (y combinaciones de los mismos); se pretende incluir ciclohexilmetilo, vinilo, alilo, isoprenilo y similares. Por consiguiente, cuando se nombra un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos, se pretende incluir todos los isómeros geométricos que tienen aquel número de carbonos; por lo tanto, por ejemplo, o “butilo” o “alquilo C4” pretenden incluir radicales m-butilo, sec-butilo, isobutilo, f-butilo, isobutenilo y but-2-ino; y, por ejemplo, “propilo” o “alquilo C3” cada uno incluye n-propilo, propenilo e isopropilo.

[0024] Tal como se utiliza en el presente documento, un grupo “halógeno” o "halo" hace referencia a flúor, cloro, bromo o yodo.

[0025] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi que se sustituye por uno o más átomos de halógeno.

[0026] Criptandos son una familia de ligandos multidentados sintéticos y policíclicos para una variedad de cationes. Un criptando de ejemplo puede incluir: 1,10-diaza-4,7,13,16,21,24-hexaoxabiciclo[8.8.8]hexacosano, que es un [2.2.2]criptando. Los criptandos están disponibles en el mercado bajo el nombre comercial Kryptofix®. Los criptandos con un átomo o átomos de nitrógeno muestran alta afinidad para cationes de metal alcalino.

[0027] Los adsorbentes son materiales que adsorben diferentes productos químicos y/o gases. Los ejemplos de adsorbentes incluyen gel de sílice (químicamente inerte, no tóxico, polar y estable hasta 399 °C) zeolitas, alúmina básica, alúmina neutra, columna de sílice unida a cadena de carbonos de octadecilo (C18), sílice unida a C8, sílice unida a ciano y sílice unida a fenilo.

[0028] Las resinas de intercambio iónico son intercambiadores de iones que intercambian los iones de una solución y un complejo. Son intercambiadores de cationes que intercambian iones cargados positivamente (cationes) o intercambiadores de aniones que intercambian iones cargados negativamente (aniones). Existen también intercambiadores anfotéricos que son capaces de intercambiar tanto cationes como aniones de manera simultánea.

[0029] «Sal farmacéuticamente aceptable» de un compuesto significa una sal que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Se entiende que las sales farmacéuticamente aceptables son no tóxicas. La información adicional sobre sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se puede encontrar en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, o S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.

[0030] Los ejemplos de sales de adición ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; así como ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2 hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2 naftalenosulfónico, ácido 4 toluenosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenbis-(ácido 3-hidroxi-2-en-1-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido ptoluenosulfónico y ácido salicílico y similares.

[0031] «Sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable» hace referencia a aquellas sales que retienen la eficacia biológica de las bases libres y que no son biológicamente o, en cualquier caso, indeseables, formadas con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, así como también ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares.

[0032] «Sales de adición de base farmacéuticamente aceptables» incluyen aquellas derivadas de bases inorgánicas, tales como sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las sales de ejemplo son las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina y similares. Las bases orgánicas de ejemplo son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína. (Véanse, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977; 66:1-19.)

[0033] «Metabolito» hace referencia al producto de descomposición o producto final de un compuesto o su sal producida mediante el metabolismo o la biotransformación en el animal o el cuerpo humano; por ejemplo, biotransformación en una molécula más polar, tal como mediante oxidación, reducción o hidrólisis o en un conjugado (véase Goodman y Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics" 8a Edición, Pergamon Press, Gilman et al. (eds), 1990 para un análisis de biotransformación). Tal como se utiliza en el presente documento, el metabolito de un compuesto de la presente invención o su sal puede ser la forma biológicamente activa del compuesto en el cuerpo. En un ejemplo, se puede utilizar un profármaco de tal modo que la forma biológicamente activa, un metabolito, se libera in vivo. En otro ejemplo, un metabolito biológicamente activo se descubre de manera fortuita, es decir, no se realizó ningún diseño de profármaco de por sí. Un ensayo de actividad de un metabolito de un compuesto de la presente invención es conocido por un experto en la técnica a la vista de la presente divulgación.

[0034] Las estructuras y la nomenclatura químicas divulgadas y descritas en el presente documento se obtienen a partir de ChemDraw, versión 11.0.1, CambridgeSoft (Perkin Elmer) Cambridge, MA.

ABREVIATURAS UTILIZADAS HABITUALMENTE Y SUS DEFINICIONES

[0035] Las siguientes abreviaturas y términos tienen los significados indicados a lo largo de toda la memoria.

PROCECIMIENTOS DE SÍNTESIS

[0036] La presente divulgación da a conocer un procedimiento para generar un compuesto de Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1 y R2 es independientemente alcoxi o haloalcoxi; R3 es H, F, Cl, I o Br; y R4 es F, 18F, Cl, I o Br; comprendiendo el procedimiento:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 8 con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de un reactivo de acoplamiento

para generar un compuesto de la Fórmula I.

[0037] En algunas realizaciones de la presente divulgación, el reactivo de acoplamiento puede incluir: N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uranio (HBTU), tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio

(TOTU) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU) o una combinación de los mismos.

[0038] En algunos ejemplos, la reacción de acoplamiento que comprende un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 tiene lugar en presencia de una base de amina terciaria. En algunos ejemplos, la base de amina terciaria puede incluir: diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), N-metilimidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 3,4-lutidina, 4-metoxipiridina, N-metilmorfolina (NMO), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazacicloundec-7-eno (DBU), o una combinación de los mismos.

[0039] En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento que comprende un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 tiene lugar en presencia de un disolvente aprótico. En algunos ejemplos, el disolvente aprótico puede incluir: acetonitrilo, dietil éter, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, 1,2-dimetoxietano, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, a,a,a-trifluorotolueno, ciclohexano, metilciclohexano, tetracloruro de de carbono, cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y N-metil-2-pirrolidona o una combinación de los mismos. De acuerdo con la presente invención, la reacción tiene lugar en presencia de N,N-dimetilformamida.

[0040] En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento que comprende un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 se realiza a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 20°C y aproximadamente 100 °C, por ejemplo, entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 100 °C. En algunos ejemplos, la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente, es decir, desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 25 °C. En algunos ejemplos, la reacción de acoplamiento que comprende un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 se realiza a una temperatura elevada que oscila entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 90 °C. En otros ejemplos, la reacción de acoplamiento que comprende un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 se realiza a una temperatura de aproximadamente 85 °C. Los tiempos necesarios para las reacciones de acoplamiento de ejemplo que comprenden un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9, pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida.

[0041] En el presente documento también se da a conocer un procedimiento para sintetizar un compuesto de la Fórmula I:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 8 con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de un reactivo de acoplamiento y aplicar radiación de microondas a la reacción para generar el compuesto de la Fórmula I:

[0042] En algunos ejemplos, cuando la reacción de acoplamiento se calienta con radiación de microondas, los tiempos de reacción de acoplamiento son más cortos que cuando la reacción de acoplamiento se realiza en ausencia de calentamiento con microondas. En algunos ejemplos, la reacción de acoplamiento se realiza con radiación de microondas aplicada a niveles de potencia que oscilan entre aproximadamente 10 vatios y aproximadamente 50 vatios. En otros ejemplos, la reacción de acoplamiento se realiza utilizando el calentamiento con radiación de microondas en donde la cantidad de radiación de microondas oscila entre aproximadamente 10 vatios y aproximadamente 20 vatios. Los tiempos necesarios para las reacciones de acoplamiento de ejemplo que comprenden un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9, pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida. De acuerdo con la presente invención, la reacción se calienta con de 10 Vatios a 20 Vatios de radiación de microondas.

[0043] En algunas realizaciones, el reactivo de acoplamiento puede incluir: N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uranio (HBTU), tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) y hexafluorofosfato de (1-ciano- 2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU), o una combinación de los mismos.

[0044] En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de calentamiento con microondas comprende además la adición de una base de amina terciaria. En algunos ejemplos, la base de amina terciaria puede incluir: diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), N-metilimidazol, piridina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP), 3,4-lutidina, 4-metoxipiridina, N-metilmorfolina (NMO), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazacicloundec-7-eno (DBU), o una combinación de los mismos.

[0045] En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de calentamiento con microondas comprende además la adición de un disolvente aprótico. En algunos ejemplos, el disolvente aprótico puede incluir: acetonitrilo, dietil éter, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, 1,2-dimetoxietano, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, benceno, tolueno, a,a,a,-trifluorotolueno, ciclohexano, metilciclohexano, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y N-metil-2-pirrolidona o una combinación de los mismos. De acuerdo con la presente invención, la reacción tiene lugar en presencia de N,N-dimetilformamida.

[0046] En algunas realizaciones, la reacción de acoplamiento de un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 se calienta hasta una temperatura que oscila entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 100 °C, o entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 90 °C, o aproximadamente 85°C utilizando radiación de microondas. Los tiempos necesarios para las reacciones de acoplamiento de ejemplo que comprenden un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida.

[0047] En el presente documento también se da a conocer un procedimiento para generar un compuesto de la Fórmula I:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 8 con un agente de cloración o bromación para generar haluro de ácido 8a, en el que X es cloro o bromo:

y

ii) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula 8a con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de una base para generar un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[0048] En algunas realizaciones, el agente de cloración o bromación puede incluir: cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo y tricloruro de fósforo. En algunos ejemplos, el agente de cloración es cloruro de oxalilo.

[0049] En algunas realizaciones, la base puede incluir: carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) y N-metilmorfolina (NMO), o combinaciones de los mismos. En algunos ejemplos, la base es carbonato de potasio.

[0050] En algunas realizaciones, las reacciones anteriores pueden realizarse a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunos ejemplos, cada reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. Los tiempos necesarios para las reacciones de ejemplo mencionadas anteriormente pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida.

[0051] También se da a conocer en el presente documento un procedimiento para generar el compuesto de la Fórmula 9a, en el que R4 es 18F, comprendiendo el procedimiento:

y

[0052] En algunas realizaciones, el reactivo de fluoración es K[18F] unido a un criptando. En algunos ejemplos, un criptando adecuado es 1,10-diaza-4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix® 2.2.2. o Kryptofix 2.2.2 o Kryptofix 222). En algunas realizaciones, el agente fluoración es Kryptofix 2.2.2/K18[F].

[0053] En algunas realizaciones, la reacción de fluoración tiene lugar en presencia de un disolvente aprótico polar. En algunas realizaciones, el disolvente aprótico polar puede incluir: N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, N-metil- 2-pirrolidona, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano o una combinación de los mismos.

[0054] En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula 9a se purifica al pasar a través de una serie de columnas empaquetadas con adsorbentes y/o resinas de intercambio iónico. En algunos ejemplos, los adsorbentes pueden incluir: gel de sílice, alúmina neutra, alúmina básica, columna de sílice unida a cadena de carbonos de octadecilo (C18), sílice unida a C8, sílice unida a ciano, sílice unida a fenilo o una combinación de los mismos. En otros ejemplos, la resina de intercambio iónico puede incluir resinas de intercambio ácido o catiónico, por ejemplo, resinas de intercambio iónico de cationes que contienen aniones de sulfonato.

[0055] En algunos ejemplos, la mezcla de reacción en bruto, que contiene el compuesto de la Fórmula 9a, se purifica adicionalmente al pasar la mezcla de reacción en bruto a través de tres cartuchos de Sep-Pak conectados en serie. En la primera etapa, la mezcla de reacción en bruto se pasa a través de un cartucho de Sep-Pak de alúmina básica para eliminar el reactivo de fluoración (por ejemplo, K[18F]F. En la segunda etapa, el eluato resultante se pasa a través de un cartucho de SCX Sep-Pak para eliminar la sal de trimetilanilina que no ha reaccionado (18). En la etapa final, el eluato enriquecido que contiene el compuesto de la Fórmula 9a se pasa a través de un cartucho de C-18 Sep-Pak para eliminar el disolvente de reacción (por ejemplo, dimetilsulfóxido). El cartucho de C-18 Sep-Pak se lava posteriormente con ácido clorhídrico 0,1 N para eliminar cualquier criptando residual (por ejemplo, Kryptofix®). En algunos ejemplos, la purificación final del compuesto de la Fórmula 9a se consigue eluyendo el compuesto de la Fórmula 9a a través del cartucho de C-18 Sep-Pak con metanol.

[0056] En algunas realizaciones, la reducción del grupo nitro del compuesto de la Fórmula 22 se realiza en presencia de un catalizador metálico, un ácido e hidrógeno. En algunas realizaciones, el catalizador metálico se deriva de paladio, platino, rodio o níquel. En otros ejemplos, el catalizador metálico es negro de paladio. En algunos ejemplos, el ácido es ácido mineral. Más particularmente, el ácido mineral es ácido fosforoso. En algunos ejemplos, la reducción del grupo nitro del compuesto de la Fórmula 22 se lleva a cabo a temperaturas que oscilan entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 80 °C. En algunos ejemplos, la reducción del grupo nitro del compuesto de la Fórmula 22 se realiza a 60 °C.

[0057] En el presente documento también se da a conocer un procedimiento para generar un compuesto de la Fórmula 1a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en el que R4 es F o 18F; comprendiendo el procedimiento:

i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 10 con un agente de cloración para generar un compuesto de la Fórmula 11:

ii) acoplar el compuesto de la Fórmula 11 con un compuesto de la Fórmula 23 en presencia de una base para generar un compuesto de la Fórmula 12:

iii) acoplar el compuesto de la Fórmula 12 con un compuesto de la Fórmula 13 en presencia de un reactivo de acoplamiento para generar un compuesto de la Fórmula 14:

iv) saponificar el compuesto de la Fórmula 14 en presencia de una base para generar un compuesto de la Fórmula 15:

y

v) acoplar el compuesto de la Fórmula 15 con un compuesto de la Fórmula 9 en presencia de un reactivo de acoplamiento para generar un compuesto de la Fórmula 1a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0058] En el presente documento también se da a conocer un procedimiento para generar un compuesto de la Fórmula 1a o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en el que R4 es F o 18F; comprendiendo el procedimiento:

iii) acoplar el compuesto de la Fórmula 12 con un compuesto de la Fórmula 13 en presencia de un agente de acoplamiento para generar un compuesto de la Fórmula 14:

iv) saponificar un compuesto de la Fórmula 14 en presencia de una base para generar un compuesto de la Fórmula 15:

v) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula 15 con un reactivo halogenante para generar un compuesto de la Fórmula 15a;

en el que X es cloro o bromo; y

vi) hacer reaccionar el compuesto de la Fórmula 15a con un compuesto de la Fórmula 9 para generar un compuesto de la Fórmula 1a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[0059] Las rutas sintéticas ilustrativas para preparar un compuesto de la Fórmula I mostradas y descritas en el presente documento sirven solamente de ejemplo. Aquellos procedimientos que no están incluidos en el alcance de las reivindicaciones se exponen únicamente con fines ilustrativos o de comparación.

[0060] En el Esquema 1 ilustrativo, el compuesto de la Fórmula 2, en el que R1 y R2 son tal como se definen anteriormente, pueden convertirse en un compuesto de la Fórmula 3 , en el que LG representa un grupo saliente. Los ejemplos no limitativos de grupos salientes que pueden utilizarse incluyen grupos halo (por ejemplo, Cl, Br o F) que pueden añadirse mediante agentes halogenantes, tales como SOCh, SO2CI2, COCI2, PCI5, POCI3 y similares. La reacción se lleva a cabo de manera ventajosa bajo condiciones adecuadas de reacción. Los ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas en el Esquema 1 pueden incluir el uso de disolventes adecuados. Los ejemplos no limitativos de disolventes adecuados que se pueden utilizar durante la halogenación del compuesto de la Fórmula 2 incluyen un disolvente polar aprótico, tal como CH3CN, DMF y similares o las mezclas de los mismos. En otros ejemplos, la cloración puede llevarse a cabo utilizando POCI3 en acetonitrilo, COCI2 en DMF o SOCI2 en DMF. La adición del agente de cloración se lleva a cabo de manera ventajosa a una temperatura que oscila entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 90 °C. En otro ejemplo, la adición de un agente de cloración puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 85 °C. En otro ejemplo, la adición del agente de cloración puede llevarse a cabo a una temperatura que oscila entre aproximadamente 74 °C y aproximadamente 80 °C. A continuación, se puede recoger el producto mediante filtración y purificarse utilizando las técnicas estándares.

[0061] En el Esquema 2 ilustrativo, un compuesto de la Fórmula 3 en el que R1 y R2 son tal como se definen anteriormente, reacciona con un 4-aminofenol sustituido 4 en el que R3 es tal como se define anteriormente, para generar un compuesto de la Fórmula 5. Un ejemplo no limitativo de un grupo saliente (LG) incluye un grupo halo, tal como CI, Br o F. Diferentes compuestos de la Fórmula 4 están disponibles en el mercado, tales como 2-fluoro-4-aminofenol y 4-aminofenol. También, el experto en la técnica sería capaz de realizar cualquier variación de un compuesto de la Fórmula 4 utilizando materiales de partida disponibles comercialmente y utilizando técnicas conocidas para modificar estos materiales de partida disponibles en el mercado para proporcionar diferentes compuestos dentro del alcance de un compuesto de la Fórmula 4.

[0062] La reacción del Esquema 2 en este ejemplo se lleva a cabo de manera ventajosa bajo condiciones de reacción adecuadas. Los ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuadas incluyen el uso de disolventes adecuados, tales como disolventes polares. Los ejemplos no limitativos de disolventes polares que pueden utilizarse incluyen tetrahidrofurano (THF), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida (DMF), acetato de etilo, N-metilpirrolidona (NMP), carbonato de propileno y similares o las mezclas de los mismos. En otro ejemplo, el disolvente polar es dimetilacetamida (DMA). En otro ejemplo, el disolvente polar es dimetilsulfóxido (DMSO). En otro ejemplo, el disolvente polar es dimetilformamida (DMF). En otro ejemplo, el disolvente polar es acetato de etilo. En otro ejemplo, el disolvente polar es N-metilpirrolidona (NMP). En otro ejemplo, el disolvente polar es carbonato de propileno. En otro ejemplo, el disolvente es una mezcla de disolventes, tal como una mezcla que comprende THF y DMA.

[0063] Los compuestos reactivos de las Fórmulas 3 y 4 pueden añadirse conjuntamente a una temperatura que oscila entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C, o alternativamente, entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 28 °C, o alternativamente, entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C. A continuación, la mezcla se calienta hasta una temperatura que oscila entre aproximadamente 80 °C y aproximadamente 125 °C, o alternativamente, entre aproximadamente 95 °C y aproximadamente 110 °C, o alternativamente, entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 105 °C, y la temperatura seleccionada se mantiene hasta que la reacción sea completada.

[0064] Otros ejemplos no limitativos de condiciones de reacción adecuados en el Esquema 2 incluyen el uso de una base adecuada, tal como hidróxido de metal o una base no nucleófila. Los ejemplos de hidróxidos de metal incluyen hidróxido de sodio o hidróxido de potasio. Los ejemplos no limitativos de bases no nucleófilas que pueden utilizarse incluyen diisopropilamida de litio, tetrametilpiperidida de litio y alcóxidos de metal alcalino, tales como terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, pentóxido de sodio y similares, o las mezclas de los mismos. Preferiblemente, la base es terc-butóxido de sodio o terc-pentóxido de sodio. En un ejemplo, la base es terc-pentóxido de sodio. Típicamente, el terc-pentóxido de sodio está disponible en el mercado como una solución con un porcentaje del 35 % en peso de base en tetrahidrofurano, o como un reactivo sólido con un porcentaje del 95 %en peso. Preferiblemente, el tercpentóxido de sodio es un sólido con un 95 por ciento en peso.

[0065] Típicamente, se utilizan aproximadamente de 1,1 a 3,0 equivalentes molares de base en relación con los moles del compuesto de la Fórmula 3 que se utilizan. Más preferiblemente, se utilizan de 1,3 a 2,5 equivalentes molares de base en relación con los moles de 3 que se utilizan. Más preferiblemente, se utilizan de 1,5 a 2,2 equivalentes molares de base en relación con los moles del compuesto de la Fórmula 3 que se utilizan. Más preferiblemente, se utilizan de 1,7 a 2,1 equivalentes molares de base en relación con los moles del compuesto de la Fórmula 3 que se utilizan.

[0066] Típicamente, la cantidad de equivalentes molares de aminofenol que se utilizan excede los equivalentes molares de base que se utiliza. En un ejemplo, se utilizan de 1,1 a 2 equivalentes molares de aminofenol en relación con los equivalentes molares de base que se utilizan.

[0067] Cuando la reacción se completa de manera sustancial, se puede enfriar la mezcla de reacción hasta una temperatura que oscila entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C. El agua enfriada previamente puede cargarse a una velocidad que mantiene una temperatura que oscila entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 35 °C. Alternativamente, el agua enfriada previamente puede cargarse a una velocidad que mantiene la temperatura que oscila entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 25 °C. A modo de ejemplo no limitativo, el agua enfriada previamente puede estar a una temperatura que oscila entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C. A modo de otro ejemplo no limitativo, el agua enfriada previamente puede estar a una temperatura que oscila entre aproximadamente 2 °C y aproximadamente 7 °C. Se puede recoger el precipitado mediante filtración bajo condiciones estándares y purificar mediante técnicas de purificación estándar.

Esquema 3

[0068] En el Esquema 3 ilustrativo, un compuesto de amina de la Fórmula 5, en el que R1 y R2 son tal como se definen anteriormente, se acopla a ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico 6 en presencia de un reactivo de acoplamiento para generar un compuesto de amida de la Fórmula 7. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen: N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uranio (HBTU), tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolino-carbenio (COMU) o una combinación de los mismos. Los disolventes de reacción adecuados incluyen, pero no se limitan a, disolventes apróticos. Los ejemplos adecuados de disolventes apróticos útiles en la reacción mostrados en el Esquema 3, pueden incluir: acetonitrilo, dietil éter, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, 1,2-dimetoxietano, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, benceno, tolueno, a,a,a-trifluorotolueno, ciclohexano, metilciclohexano, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP) o una combinación de los mismos. Los tiempos necesarios para las reacciones de acoplamiento de ejemplo que comprenden un compuesto de la Fórmula 5 y un compuesto de la Fórmula 6, pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida. Los tiempos de reacción de ejemplo pueden oscilar de aproximadamente 2 horas a aproximadamente 10 horas. En algunos ejemplos, el tiempo de reacción es de aproximadamente 5 horas. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas que oscilan de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.

[0069] En el Esquema 4 ilustrativo, el compuesto de éster de la Fórmula 7 en el que R1 y R2 son tal como se definen anteriormente, se saponifica en presencia de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo para generar un compuesto de ácido de la Fórmula 8. Los ejemplos de hidróxidos de alcalino o metal alcalino pueden incluir: hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de cesio e hidróxido de potasio. Los disolventes adecuados pueden incluir metanol, etanol, isopropanol, isopropanol, agua o combinaciones de los mismos. Los tiempos necesarios para la reacción de saponificación de ejemplo que comprende un compuesto de la Fórmula 7 puede variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida. Los tiempos de reacción de ejemplo pueden oscilar de aproximadamente 5 horas a aproximadamente 32 horas. En algunos ejemplos, el tiempo de reacción es de aproximadamente 24 horas. La reacción puede llevarse a cabo a temperaturas que oscilan de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 45 °C.

[0070] En el Esquema 5 ilustrativo, el acoplamiento del compuesto de ácido de la Fórmula 8, en el que R1 y R2 son tales como se definen anteriormente, con el compuesto de anilina de la Fórmula 9, en el que R4 es F, 18F, I, Cl, o Br, puede realizarse en presencia de un reactivo de acoplamiento para generar el compuesto de amida de la Fórmula I. Los ejemplos de reactivos de acoplamiento adecuados incluyen: N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uranio (HBTU), tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU), hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolino-carbenio (COMU) o una combinación de los mismos.

[0071] Los disolventes adecuados para el uso en la reacción de acoplamiento del Esquema 5 pueden incluir, pero no se limitan a, disolventes apróticos. Los ejemplos de disolventes apróticos incluyen: acetonitrilo, dietil éter, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, 1,2-dimetoxietano, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, benceno, tolueno, a,a,a-trifluorotolueno, ciclohexano, metilciclohexano, tetracloruro de carbono, cloruro de metileno (DCM), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), N-metil-2-pirrolidona (NMP) o una combinación de los mismos. De acuerdo con la presente invención, el disolvente es N,N-dimetilformamida.

[0072] La reacción de acoplamiento del Esquema 5 puede estimularse mediante el calentamiento de los reactivos utilizando radiación de microondas que oscila entre aproximadamente 10 vatios y aproximadamente 50 vatios. De acuerdo con la presente invención, la cantidad de radiación de microondas es de 10 vatios a 20 vatios. En algunos ejemplos, la reacción de acoplamiento del Esquema 5 puede tener lugar en presencia de una base, por ejemplo: diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (TEA), N-metilimidazol, piridina, N,N-dimetilamino-4-piridina (DMAP), 3,4-lutidina, 4-metoxipiridina (NMO), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (^dA ^bCO) y 1,8-diazacicloundec-7-eno (DBU) o una combinación de los mismos.

[0073] La reacción de acoplamiento del Esquema 5 puede calentarse hasta una temperatura deseada que varía desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 100 °C. En algunos ejemplos, la reacción de acoplamiento del Esquema 5 se puede calentar hasta la temperatura deseada utilizando radiación de microondas. En algunos ejemplos, la reacción de acoplamiento, cuando se calienta hasta una temperatura que oscila de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 100 °C utilizando radiación de microondas, da lugar a tiempos de reacción más cortos en comparación con la reacción de acoplamiento sin calentamiento con microondas. Los tiempos de reacción necesarios para la reacción de acoplamiento de ejemplo que comprende un compuesto de la Fórmula 8 y un compuesto de la Fórmula 9 pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida. En algunos ejemplos, los reactivos de la reacción de acoplamiento del Esquema 5 pueden calentarse utilizando desde aproximadamente 10 vatios hasta aproximadamente 20 vatios de radiación de microondas para conseguir la temperatura deseada de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 100 °C, que proporciona un rendimiento superior del producto deseado.

[0074] En el Esquema ilustrativo 6, el compuesto de ácido de la Fórmula 8, en el que R1 y R2 son tal como se definen anteriormente, reacciona con un agente halogenante para generar el compuesto de haluro de ácido correspondiente 8a, en el que X es cloro o bromo. Los ejemplos de agentes halogenantes adecuados incluyen: cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, pentacloruro de fósforo o tricloruro de fósforo. Los disolventes adecuados para la reacción incluyen: dietil éter, diisopropil éter, 2-metoxietil éter, 1,2-dimetoxietano, terc-butil metil éter, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxano, benceno, tolueno, a,a,a-trifluorotolueno, ciclohexano, metilciclohexano o una combinación de los mismos. Los tiempos de reacción necesarios para la reacción de halogenación de ejemplo del Esquema 6 que comprende un compuesto de la Fórmula 8 pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida. En algunos ejemplos, la reacción del Esquema 6 puede tener lugar a una temperatura deseada que oscila entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C.

[0075] En el Esquema ilustrativo 7, el compuesto de la Fórmula 8a, en el que R1 y R2 son tal como se definen anteriormente y X es cloro o bromo, se acopla a una anilina del compuesto 9 en presencia de una base para proporcionar un compuesto de la Fórmula I. Las bases adecuadas para su uso en la reacción del Esquema 7 pueden incluir carbonato de potasio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, trietilamina (TEA), diisopropiletilamina (DIPEA), piridina, N,N-dimetilamino-4-piridina (DMAP) o N-metilmorfolina (NMO). Los disolventes adecuados incluyen agua, etanol, isopropanol, dimetilsulfóxido o una combinación de los mismos. Los tiempos de reacción necesarios para la reacción de acoplamiento de ejemplo del Esquema 7 que comprende un compuesto de la Fórmula 8a y un compuesto de la Fórmula 9, pueden variar con las identidades de los reactivos, el sistema de disolventes y la temperatura elegida. En algunos ejemplos, la reacción del Esquema 7 puede llevarse a cabo a una temperatura deseada que oscila entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 25 °C.

EJEMPLOS

[0076] Los ejemplos adicionales se dan a conocer con más detalle en los siguientes ejemplos, en los que cualquier procedimiento no cubierto por las reivindicaciones se presenta solamente con fines de ilustración o comparación.

Materiales y procedimientos generales

[0077] [18F]-Fluoruro se adquirió en P.E.T. Net® Pharmaceuticals. Inc. Todos los reactivos se obtuvieron de Aldrich Chemical Company o Lancaster® y eran de grado ACS o del material de mayor calidad disponible en el mercado. Las columnas de HPLC semi-preparativas, analíticas de Zorbax C18, filtros de jeringuillas de nailon de 25 mm (0,45 |jm) (Pall P.N. 4438T), cartuchos Merck LiChrolut® SCX (P.N. 48219-242) y Merck LiChrolut® EN (P.N. 48219-232200 mg) se obtuvieron de VWR Inc. Los cartuchos ligero de alúmina básica (Waters P.N. WAT023555, 280 mg), C18-plus (Waters P.N. WAT 020515, 360 mg) y QMA (Waters P.N. WAT023525, 130 mg) se obtuvieron de Waters. Los microviales (5 ml) se obtuvieron de Kontes. El modelo de calentamiento con microondas RI 520A se obtuvo de Resonance Instruments Inc. (Skokie, IL). Los espectros de masas se obtuvieron con un espectrómetro de masas de Finnigan TSQ o Finnigan LCQ. Los espectros de RMN de protón se registraron en un RMN de Jeol EC+ 500 MHz.

[0078] Todos los rendimientos radioquímicos indicados se corrigieron en “decay” hasta el inicio de la síntesis radioquímica. Se llevó a cabo la purificación y el análisis con HPLC en un sistema de HPLC Varian Prostar que consistía en dos bombas, un detector de UV Varian y un detector de flujo continuo radioactivo Lab Logic y-RAM. La pureza radioquímica se determinó mediante HPLC analítica. Sistema A, en este sistema las muestras analíticas se cargaron en una columna Zorbax SB C18 (4,6 x 250 mm) con una fase móvil de 50 % de MeCN y 50 % de solución dibásica de fosfato de potasio 25 mM (pH 9,0) a un caudal de 1 ml/min. El detector de UV se fijó a 254 nm. Sistema B, en este sistema, las muestras analíticas se cargaron en una columna Luna C-8(2) (4,6 x 150 mm) con un programa de gradiente que utiliza una fase móvil que fue de 5 % de MeCN y 95 % de TFA al 0,1 % a un caudal de 1 ml/min a un tiempo de 0 min hasta 95 % de MeCN y 5 % de TFA al 0,1% a un caudal de 1 ml/min a un tiempo de 30 minutos. El detector de UV se fijó a 254 nm. La radioCCF se completó en un Bioscan AR2000 utilizando uniplaca - Gel de Sílice GHLF, ranurado 10 x 20 cm, placas de CCF de 250 micrones y metanol al 8 % en diclorometano como disolvente.

Ejemplo 1. Síntesis de 4-cloro-6.7-dimetox¡qu¡nolona (11) a partir de 6.7-D¡metox¡-quinol¡n-4-ol (10)

[0079]

[0080] Un reactor se cargó de manera secuencial con 6,7-dimetoxi-quinolina-4-ol (47,0 kg) y acetonitrilo (318,8 kg). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 60 °C y se añadió oxicloruro de fósforo (POCh, 130,6 kg). Después de la adición de POCh, la temperatura de la mezcla de reacción se elevó hasta aproximadamente 77 °C. La reacción se consideró completada (aproximadamente 13 horas) cuando quedó menos del 3 % del material de partida restante (análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento en proceso [HPLC]). La mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 2-7 °C y, a continuación, se desactivó en una solución enfriada de diclorometano (DCM, 482,8 kg), NH4OH al 26 % (251,3 kg) y agua (900 litros). La mezcla resultante se calentó hasta aproximadamente 20-25 °C y se separaron las fases. La fase orgánica se filtró a través de un lecho de AW hiflo super-cel NF (Celite; 5,4 kg) y el lecho del filtro se lavó con DCM (118,9 kg). La fase orgánica combinada se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (282,9 kg) y se mezcló con agua (120 litros). Las fases se separaron y la fase orgánica se concentró mediante destilación al vacío con la extracción de disolvente (aproximadamente 95 litros de volumen residual). Se cargó DCM (686,5 kg) en el reactor que contenía la fase orgánica y se concentró utilizando destilación al vacío con la extracción de disolvente (aproximadamente 90 litros de volumen residual). A continuación, se añadió metil t-butil éter (MTBE, 226,0 kg) y la temperatura de la mezcla se ajustó hasta -20 a -25 °C y se mantuvo durante 2,5 horas, lo que dio como resultado un precipitado sólido, que se filtró a continuación y se lavó con n-heptano (92,0 kg) y se secó sobre un filtro a aproximadamente 25 °C bajo nitrógeno para proporcionar el compuesto principal. (35,6 kg).

Ejemplo 2. Síntesis de 4-(6.7-d¡metox¡qu¡nol¡n-3-¡lox¡)an¡l¡na (12)

[0081]

[0082] Se cargó 4-aminofenol (24,4 kg) disuelto en N,N-dimetilacetamida (DMA, 184,3 kg) en un reactor que contenía 4-doro-6,7-dimetoxiquinolina (35,3 kg), t-butóxido de sodio (21,4 kg) y DMA (167,2 kg) a 20-25 °C. A continuación, esta mezcla se calentó hasta 100-105 °C durante aproximadamente 13 horas. Después de que la reacción se consideró completada tal como se determinó utilizando un análisis de HPLC en el proceso (quedó menos de un 2 % de material inicial), el contenido del reactor se enfrió hasta una temperatura de 15 a 20 °C y se cargó agua (enfriada previamente, de 2 a 7 °C, 587 litros) a una velocidad para mantener la temperatura de 15 a 30 °C. El precipitado sólido resultante se filtró, se lavó con una mezcla de agua (47 litros) y DMA (89,1 kg) y finalmente con agua (214 litros). A continuación, la torta de filtración se secó a aproximadamente 25 °C sobre un filtro para producir 4-(6,7-dimetoxiquinolina-4-iloxi)-fenilamina en bruto (59,4 kg en húmedo, 41,6 kg en seco calculados basándose en LOD). 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina en bruto se puso a reflujo (aproximadamente 75 °C) en una mezcla de tetrahidrofurano (THF, 211,4 kg) y DMA (108,8 kg) durante aproximadamente 1 hora y, a continuación, se enfrió hasta 0-5 °C y se envejeció durante aproximadamente 1 hora, después de lo cual el sólido se filtró, se lavó con THF (147,6 kg) y se secó sobre un filtro al vacío a aproximadamente 25 °C para producir 4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-anilina (34,0 kg).

Ejemplo 3. Síntesis de 1-(4-(6.7-d¡metox¡qu¡nol¡n-3-¡loxi)fen¡lcarbamo¡l) ciclopropanocarboxilato de metilo (14)

[0083]

[0084] Se añadieron ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (13, 0,2 g, 1,2 mmol), 1,3-diisopropilcarbodiimida (0,2 ml, 1,2 mmol) y monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,2 g, 1,2 mmol) a un matraz con fondo redondo de 25 ml y se disolvió en d Mf (3,2 ml). La mezcla de reacción se dejó agitándose a una temperatura ambiente durante 10 minutos. Se le añadió 4-(6,7-dimetoxiquinolin-3-iloxi)anilina (12, 0,3 g, 1,0 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4,5 horas. Después de este periodo de tiempo, se añadieron 100 ml de agua DI y la mezcla de reacción se extrajo con 3 x 50 ml de acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para producir un sólido amarillo/blanco. La mezcla de reacción en bruto se purificó utilizando cromatografía de columna en gel de sílice “flash” utilizando acetato de etilo como la fase móvil. Se obtuvo 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-3-iloxi)fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (14, 0,4 g, 0,9 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco. RMN 1H (CDCla 500 MHZ) 810,95 (s, 1H); 8,45 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 7,67 (d, 2H, J = 6,6 Hz); 7,54 (s, 1H); 7,41(s, 1H); 7,15(d, 2H, J = 6,6 Hz); 6,43 (d, 1H, J = 5,5 Hz); 4,04 (s, 6H); 3,75(s, 3H); 1,85-1,82 (m, 2H), 1,71-1,69(m, 2H); LCMS (m/z) C23H23N2O6 (M+H) Calculado: 423,16; Encontrado: 423.1; RMN 13C (CDCla, 125 mHz) 8 174,4, 166,9, 160,9, 152,9, 150,4, 149,5, 148,8, 146,8, 135,6, 121,9, 121,6, 116,1, 107,8, 103,3, 99,5, 56,1, 52,5, 26,5, 20,9.

Ejemplo 4. Síntesis de ácido 1-(4-(6.7-d¡metox¡qu¡nol¡n-3-¡lox¡)fen¡lcarbamo¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co (15)

[0085]

[0086] Se disolvió 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-3-iloxi)fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxilato de metilo (14, 0,3 mg, 0,6 mmol) en metanol (5,0 ml) y se calentó a 35-45 °C, a continuación, se añadió hidróxido de sodio (1,0 N, 1,0 ml, 1,0 mmol) a la mezcla de reacción y se dejó agitándose a 35-45 °C durante un periodo de 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró para producir el ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-3-iloxi)fenilcarbamoil) ciclopropanocarboxílico (15, 0,2 g, 0,5 mmol, 88 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. El producto en bruto se absorbió en agua DI (5,0 ml) y el pH de la solución se ajustó hasta 3 con ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml, 1,0 mmol), produciendo un precipitado blanco. El precipitado blanco se filtró, se lavó con 3 partes de agua DI (5,0 ml) y, a continuación, se liofilizó durante un periodo de 24 horas y finalmente se secó en un horno al vacío a 70 °C durante 24 horas para generar ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-3-iloxi)fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (15, 0,2 mg, 0,5 mmol, 88 % de rendimiento). HRMS (m/z) C22H21N2O6 (M+H) Calculado 409,13992; encontrado 409,14007; RMN 1H (da-DMSO, 500 MHZ) 88,64 (d, 1H, J = 6,6 Hz); 7,83 (s, 1H); 7,81 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 7,44 (s, 1H); 7,33 (d, 2H, J = 8,8 Hz); 6,91(d, 1H, J = 6,6 Hz); 4,13 (s, 3H); 4,08 (s, 3H); 1,83-1,68 (m, 4H); RMN 13C (da-DMSO, 125 mHz) 8 168,3,163,7,158,5,154,3,153,5, 150,1, 143,4, 138,8, 135,9, 123,6, 122,7, 117,5, 108,2, 101,6, 100,2, 57,4, 57,1, 20,9, 20,2.

^{Ejemplo 5. Preparación de ácido 1-[4-(6.7-d¡metox¡-qu¡nol¡n-4-¡lox¡)-fen¡lcarbamo¡}n^{-ciclopropanocarboxíl¡co}(15).

[0087]

[0088] Preparación de ácido 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilcarbamoil]-ciclopropanocarboxílico (15). Al ácido ciclopropil di-carboxílico 12a (449 mg, 3,45 mmol) en THF (3,5 ml) se añadió TEA (485 pl, 3,45 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 40 minutos antes de añadir cloruro de tionilo (250 pl, 3,44 mmol). La reacción se controló mediante LCMS para la formación de cloruro de monoácido 12 (se inactivó la muestra con MeOH y se buscó un éster de monometilo correspondiente). Después de 3 horas de agitación a temperatura ambiente, se añadió 4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilamina 16 (1,02 g, 3,44 mmol) como un sólido, seguido de más THF (1,5 ml). Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión densa resultante se diluyó con EtOAc (10 ml) y se extrajo con NaOH 1 N. La suspensión bifásica se filtró y la fase acuosa se acidificó con HCl concentrado hasta pH = 6 y se filtró. Ambos sólidos se combinaron y se lavaron con EtOAc, a continuación, se secaron al vacío. El producto deseado, ácido 1-[4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenilcarbamoil]-ciclopropanocarboxílico, 15, se obtuvo (962 mg, 68,7 % de rendimiento, 97 % de pureza) como un sólido blanco. RMN 1H (D2O/NaOH): 7,97 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,76 (m, 4H), 6,08 (d, IH), 3,73 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 1,15 (d, 4H).

Ejemplo 6. Síntesis de Cabozant¡n¡b (1)

[0089]

[0090] Procedimiento A: Se obtuvo Cabozantinib (1) mediante una reacción asistida por microondas con 4-fluoroanilina, HATU, DIPEA, y ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (15) con 80% de rendimientos aislados. Utilizando un microvial tapado en el aparato de microondas, las potencias de microondas superiores a 50W condujo a un reflujo vigoroso de estas soluciones; por consiguiente, se investigaron las potencias de 10-50 W. Se determinó que utilizando potencias inferiores de 10-20 W, se permitía que la temperatura de reacción alcanzara 85 °C durante un periodo de tiempo de 20 minutos.

[0091] Procedimiento B: A una solución de ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)fenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (15, 123 mg, 0,30 mmol), 4-fluoroanilina (40 mg, 0,36 mmol), DIPEA (234 mg, 1,81 mmol) y DMF (3 ml) se añadió hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio (PyBOP, 470 mg, 0,90 mmol) con agitación a 25 °C. La solución resultante se agitó a 25 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NaOH 0,2 N, y solución salina, se secó con MgSO4. La eliminación de EtOAc y cromatografía de columna generaron el producto deseado 1 (133 mg, 88 % de rendimiento). 1H RMN (DMSO-d6): 810,20 (s, 1H), 10,07 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,24 (dd, 2H), 7,16 (m, 2), 6,42 (d, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,47 (s, 4H) ppm. LC/MS: Calculado para [M+H]+ 502,2, encontrado 502,2. HPLC analítica (gradiente de 10 minutos): 97,5 % de pureza, 6,62 minutos.

Ejemplo 7. Síntesis de Cabozantinib (1)-

[0092]

[0093] A una mezcla del ácido carboxílico (15, 123 mg, 0,30 mmol), THF (1,0 ml) y DMF (5 j l ) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (38 mg; 0,30 mmol) a temperatura ambiente. Después de 15 minutos, se añadió la suspensión de cloruro de ácido (15a) a otro matraz que contenía una suspensión agitada de 4-fluoroanilina (37 mg, 0,33 mmol), K2CO3 (104 mg, 0,75 mmol), en THF (1,0 ml) y agua (0,5 ml) durante aproximadamente 2 minutos. Después de 45 minutos, la capa acuosa inferior se extrajo. La capa orgánica superior se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía de columna para generar el producto deseado 1 (108 mg, 72% de rendimiento). LC/m S: Calculado para [M+H]+ 502,2, encontrado 502,2. HPLC analítica (gradiente de 10 minutos): 99 % de pureza, 6,62 minutos.

Ejemplo 8. Síntesis de trifluorometanosulfonato de 4-n¡tro-N.N.N-tr¡met¡lan¡l¡n¡o (18)

[0094]

[0095] Se añadieron W,A/-dimetil-4-nitroanilina (17, 0,7 g, 4,0 mmol) y benceno (10 ml) a un matraz purgado con nitrógeno equipado con una barra de agitación. A esta solución agitada se le añadió trifluorometanosulfonato de metilo (0,7 ml, 6,1 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la reacción se calentó hasta 40 °C durante un periodo de 24 horas. Al final de la reacción el trifluorometanosulfonato de W,W,W-trimetil-4-nitrobencenaminio (18, 1,0 g, 3,0 mmol, 75 % de rendimiento) se precipitó de la solución como un sólido naranja. El producto se filtró, se lavó con éter (3 x 20 ml) y se colocó en un tubo de secado a alto vacío a 100 °C durante 1 hora. LCMS C9H13N2O2 (M+) Calculado 181,10; Encontrado 181,1; RMN 1H (d6-DMSO, 500 mHz) 88,45 (d, 2H, J = 9,4 Hz); 8,26 (d, 2H, J =9,3 Hz); 3,66 (s, 12H); RMN 13C (d6-DMSO, 125 mHz) 8151,0, 147,6, 124,9, 122,5, 56,24.

Síntesis Radioquímica

Ejemplo 9. Síntesis del complejo de K.2.2.2 /Kr18F!F (19)

[0096] La solución acuosa de [18F]-Fluoruro (1,0 ml, 18,5GBq/ 500 mCi) se adquirió en P.E.T. Net® Pharmaceuticals en West Point PA y se transportó a la instalación. El tiempo promedio de suministro al final de bombardeo fue de 80 minutos, y una vez suministrado, se transfirió a nuestro aparato de síntesis controlada a distancia y se suministró a Sep-Pak light QMA [El cartucho de Sep-Pak light QMA se preacondicionó secuencialmente con 5 ml de 0,5 M de bicarbonato de potasio, 5 ml de agua desionizada y 5 ml de MeCN antes del uso]. Al finalizar esta transferencia, el [18F]- fluoruro acuoso se liberó del QMA Sep-Pak mediante la adición secuencial de carbonato de potasio (15 mg/ml; 0,1 ml) seguido de una mezcla de carbonato de potasio (30 mg/ml, 0,1 ml), 4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix® 2.2.2., 15 mg, 0,04 mmol) y 1,2 ml de MeCN. El disolvente se evaporó bajo un flujo suave de nitrógeno a 90 °C y vacío. El secado azeotrópico se repitió dos veces con partes de 1 ml de acetonitrilo para generar el complejo de Kryptofix 2.2.2/K[18F]F anhidro.

Ejemplo 10. Radiosíntesis de [18F1-fluoroanil¡na (9a) utilizando trifluorometanosulfonato de 4-nitro-N.N.N-trimetilanilinio (18)

[0097]

[0098] Se disolvió trifluorometanosulfonato de 4-nitro-W,A/,W-tnmetilanilinio (18) (5,0 mg, 0,02 mmol) en 0,3 ml de DMSO y se añadió a la sal seca de Kryptofix 2.2.2/K[18F]-F (19). La solución resultante se calentó a 120 °C durante 3 minutos. Después del calentamiento, el contenido de este vial de reacción se diluyó con 10 ml de agua DI. Esta solución pasó a través de tres cartuchos de Sep-Pak que estaban conectados en series. En la primera etapa, la mezcla de reacción en bruto se pasa a través de un cartucho ligero de alúmina básica seguido de un cartucho Merck LiChrolut® SCX para extraer K[18F]F que no ha reaccionado. En la segunda etapa, la mezcla de reacción se pasa a través de un cartucho de SCX Sep-Pak para extraer la sal de trimetilanilinio que no ha reaccionado (18). En la etapa final, el compuesto se pasa a través de un cartucho de C-18 Sep-Pak (Waters P.N. WAT 020515, 360 mg) que se preacondicionó con 10 ml de etanol y 10 ml de agua DI para extraer el disolvente de reacción (por ejemplo, dimetilsulfóxido). El [18F]-1,4-fluoronitrobenceno (22a) se retuvo en C-18 Plus Sep-Pak. El Kryptofix 2.2.2 residual se enjuagó del C-18 Plus Sep-Pak mediante la adición de 10 ml de HCl 0,1 N. Se eluyó [18F]-1,4-fluoronitrobenceno de este Sep-Pak mediante la adición de 2 ml de metanol anhidro. El diagrama esquemático que muestra diferentes etapas de purificación de [18F]-1,4-fluoronitrobenceno se muestra en la FIGURA 1. La solución en metanol eluida que contenía [18F]-1,4-fluoronitrobenceno se transfirió en un microvial sellado de 5 ml que contenía negro de paladio (11,0 mg, 0,1 mmol), ácido fosforoso (0,10 g, 1,3 mmol) y barra cónica de agitación. A continuación, la solución resultante se calentó a 60 °C durante 15 minutos y, a continuación, esta mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringuilla de 25 mm de membrana de nailon de 0,45 pm para eliminar cualquier negro de paladio. La solución resultante se diluyó con 25 ml de NaOH 1 N y se transfirió a Merck EN Sep-Pak (este Sep-Pak se activó previamente con 5 ml de EtOH, seguido de 10 ml de NaOH 1 N). Se añadieron 2 ml de DCM al EN Sep-Pak para eluir la [18F]-4-fluoroanilina (9a) en la estación de microondas con el microvial de 5 ml. El volumen de DCM se redujo con una corriente suave de nitrógeno y se calentó a 40 °C hasta que quedaron aproximadamente 0,2 ml de esta solución. A esta mezcla de reacción se le añadieron 0,5 ml de DMF y la mezcla se secó de manera azeotrópica dos veces con porciones de 1 ml de DCM para generar la [18F]-fluoroanilina anhidra (9a) en DMF. Los intentos por reducir el volumen de (9a) por debajo de 0,2 ml dieron lugar a una volatilización significativa del producto y se evitaron posteriormente.

Ejemplo 11. Radiosíntesis de [18F]-Cabozantinib. [4-(6.7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-[18F1-fluorofenil)amida) del ácido c¡clopropano-1.1-d¡carboxíl¡co (1b)

[0099]

[0100] Se disolvió una mezcla de ácido 1-(4-(6,7-dimetoxiquinolin-3-iloxi)fenilcarbamoil)cidopropanocarboxílico (10 mg, 0,024 mmol,15), hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) ( l9 mg, 0,05 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (20 pl, 0,1 mmol) en 0,3 ml de DMF y se añadió al microvial de 5 ml que contenía [18F]-4-fluoroanilina (9a). A continuación, la reacción se calentó con el aparato de microondas a 85 °C con 10-20 W durante 20 minutos. Después de este periodo de calentamiento, se añadieron 5,0 ml de solución dibásica de fosfato de potasio 25 mM, 1,5 ml de acetonitrilo, al microvial y esta solución se cargó en una columna de 9,4 x 250 mm, 5 micrones de Zorbax SB- C18 utilizando una fase móvil isocrática de 45 % de acetonitrilo y 65 % de solución dibásica de fosfato de potasio 25 mM (pH 9,0). El detector de UV se fijó a 254 nm. [18F]-Cabozantinib se aisló en la marca del minuto 30 utilizando estas condiciones. A continuación, esta muestra se diluyó con 25 ml de solución dibásica de fosfato de potasio 25 mM y la muestra completa se cargó en un cartucho de Waters Sep-Pak C18 Plus Short, 360 mg de Sorbente por Cartucho, Tamaño de Partícula 55-105 pm (parte número WAT020515) que se activó previamente con 5 ml de etanol, seguido de 10 ml de agua DI. Después de cargar la solución completa en el C18 Sep-Pak el producto final se liberó con 0,5 ml de etanol para proporcionar 902,8 MBq/24,4 mCi de [18F]-Cabozantinib, [4-(6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi)-fenil]-amida (4-[18F]-fluoro-fenil)amida del ácido ciclopropano-1,1-dicarboxílico, 1b. Se confirmó que el pico era [18F]- Cabozantinib ib a través de una coinyección del patrón de referencia en HPLC analítica y la pureza radioquímica fue > 99% (FIGURA 2). En el sistema A, [18F]-Cabozantinib 1b se eluyó conjuntamente con el patrón no radioactivo 1 y tuvo un Rt de 10,2-10,5 minutos y en el sistema B, [18F]-Cabozantinib 1b se eluyó conjuntamente con el patrón no radiactivo 1 y tuvo un Rt de 14,5-14,8 minutos. La actividad específica se midió utilizando una columna de HPLC Zorbax SB C18 utilizando una fase móvil isocrática de 50 % de acetonitrilo y 50 % de fosfato de potasio dibásico 25 mM en agua destilada. UV se controló a 254 nM y el caudal fue de 1 ml/min, generando una retropresión de 1100 PSI. Se midió la actividad específica utilizando este procedimiento frente a una curva de calibración de 6 puntos y se determinó que fue de 42,2 /-10 GBq/pmol (1,14 /- 0,2 Ci/pmol).

Ejemplo 12. Radiosíntesis de [18F]-Cabozantinib: Variación de condiciones de reacción de microondas.

[0101] La reacción de acoplamiento tal como se describe en el Ejemplo 11 se llevó a cabo mediante un calentamiento con microondas variable a diferentes vatajes y disolventes. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se observó una cantidad importante de descomposición de precursor cuando las reacciones se llevaron a cabo a potencias superiores a 20 W. Se observó un aumento en la cantidad aislada de [18F]-Cabozantinib 1b utilizando DMF como el disolvente de reacción y se disminuyó con DMSO, THF o una mezcla de d Mf/DMSO. Los experimentos en los que la reacción no se calienta con 10 Vatios hasta 20 Vatios de radiación de microondas, o en las que la reacción no se lleva a cabo en presencia de DMF se proporcionan únicamente con fines de comparación. [18F]-Cabozantinib 1b se aisló (903 MBq /-120 MBq ; 24,4 mCi /- 3,2 mCi, n=10) en rendimientos radioquímicos (13%, descomposición corregida) después de la purificación por HPLC en alta pureza radioquímica (>99%). La actividad específica fue de 42,2 GBq/pmol /- 7,5 GBq/pmol (1,14 Ci/pmol /- 0,2 Ci/pmol). Los tiempos de retención de este producto radioactivo se confirmó mediante la inyección conjunta del Cabozantinib estándar no radioactivo tal como se muestra en la FIGURA 2, utilizando dos sistemas de HPL^canalíticas separadas (Sistemas A y B).

Tabla 1. Investigación de [18F]-Cabozantinib utilizando calentamiento con microondas

Ejemplo 13. Análisis de radiometabolitos en plasma

[0102] Se inyectaron 7,4-6,4 MBq (0,2-0,17 mCi) de [18F]-Cabozantinib en ratones BALB/C atímicos (Harlan) y estos animales se mantuvieron en isofluorano al 1-2 % durante la inyección, captación del trazador y toma de muestras de sangre. Se recogieron 100 pl de muestras alícuotas de sangre en tubos recubiertos con heparina de litio o de la vena caudal contralateral o del plexo retro-orbital a los 15 y 60 minutos después de la inyección de [18F]- Cabozantinib. Estas muestras se centrifugaron durante 10 minutos a 10.000 rpm para la separación de plasma a 4 °C, se lavaron con cantidades iguales de metanol. Se colocaron conjuntamente 10 pl del extracto en metanol de plasma y el compuesto de referencia no radioactivo sobre y a través de las placas de CCF (Gel de Sílice GHLF; Ranurado 2,5 x 10 cm; 250 micrones), se secaron con secador con aire templado y se revelaron en una cámara de CCF. La solución de CCF utilizada en este estudio era metanol al 8 % en diclorometano que proporcionó un Rf de aproximadamente 0,55. Cuando se finalizó el revelado, la placa de CCF se colocó sobre un escáner radio-CCF (Bioscan AR2000), que escaneó la placa de CCF durante 15 minutos. Las áreas de pico se calcularon para proporcionar el perfil de metabolitos de [18F]-Cabozantinib.

Ejemplo 14. Visualización mediante PET en Ratones

[0103] Los experimentos de visualización en roedores se llevaron a cabo en un escáner microPET® F120™ destinado a animales pequeños (Siemens Preclinical Solutions, Knoxville, TN). Ambos estudios de visualización mediante PET estática y dinámica se realizaron en ratones BALB/C atímicos (Harlan) y células tumorales U87 implantadas de manera estereotáctica. A los ratones se les administraron aproximadamente 6,4-7,4 MBq (0,17-0,2 mCi) de [18F]-Cabozantinib a través de la vena caudal. Los ratones se anestesiaron (2% de isofluorano en O2 a un caudal de 1 ml/min) durante la inyección del rastreador y a lo largo del periodo de visualización. Después de la inyección, cada ratón se colocó sobre el escáner microPET. Se obtuvo un escaneado de transmisión de 10 minutos utilizando una fuente de puntos de 57Co antes del escáner dinámico de 2 horas o el escáner estático de 45 minutos empezando aproximadamente 15 minutos después de la inyección. Los ratones se controlaron visualmente para la respiración y se utilizó una almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal durante el procedimiento completo. Los datos de PET se reconstruyeron utilizando un algoritmo de OSEM 2D en una matriz de imagen de 128 x 128 x 95 (dando lugar a dimensiones finales de vóxel de 0,79 x 0,79 x 0,8 mm). Se aplicaron el tiempo muerto, corrección de “decay”, corrección de atenuación y normalización a todos los datos de PET. Los datos se analizaron mediante volúmenes estandarizados trazados manualmente de interés utilizando el programa informático Siemens ASIPro VM versión 6.6.

Ejemplo 15. Visualización mediante PET in vivo de [18F]-Cabozantinib (1b)

[0104] Las adquisiciones de PET dinámico se llevaron a cabo en 3 ratones con células tumorales U87 implantadas ortotópicamente 19 días después de que las células se implantaron de manera estereotáctica y 2 animales libres de tumor durante un periodo de 2 horas. Tal como se puede observar en la FIGURA 3, las imágenes por PET sumadas de los ratones de control libres de tumor después de la inyección de 0,62 MBq (0,17 mCi) de [18F]-Cabozantinib, muestra poca o ninguna captación de [18F]-Cabozantinib (SUV medio 0,19) en el cerebro de estos animales de control. Un aumento significativo en la captación de [18F]-Cabozantinib se observó en la imagen de TEP de los ratones con U87 implantadas ortotópicamenta (SUV medio 0,50 (n=3)) produciendo una proporción elevada de tumor:cerebro de 2,4-2,6 medida en estos animales. La MRI confirmó la localización de estos tumores. En los 3 animales con células tumorales U87 implantadas ortotópicamente, se puede observar la visualización del tumor con este rastreador. Estos resultados sugieren que este rastreador no cruza la barrera hematoencefálica en ratones libres de tumor y posee alta captación en U87 implantadas ortotópicamente en ratones. A partir de curvas de actividad-tiempo, se puede observar una acumulación estable del rastreador durante un periodo de 2 horas, con una captación máxima de tumor en un periodo de 60 minutos después de la inyección.

[0105] La FIGURA 3 muestra las imágenes de Tomografía por Emisión de Positrones (PET, Positrón Emission Tomography) de ratones inyectados con [18F]-Cabozantinib. La fotografía muestra la imagen por PET de ratones de control, es decir, que no albergan tumor. La fotografía B muestra la imagen por PET de ratones con células tumorales U87 implantadas de manera estereotáctica. Las imágenes son fotografías sumadas durante sobre 15-45 después de la inyección de 6,3 MBq (0,17 mCi) de [18F]-Cabozantinib. Se midió una proporción de tumor:cerebro, que es la proporción de la cantidad de [18F]-Cabozantinib en el tumor en comparación con la cantidad de [18F]-Cabozantinib en el cerebro en regiones no tumorales, de 2,6 a 2,8 para células tumorales U87 implantadas de manera estereotáctica. La fotografía C muestra la imagen por MRI del mismo ratón que alberga el tumor U87 implantado de manera estereotáctica tal como se muestra en la fotografía B. La fotografía D muestra la imagen por PET en el mismo animal, en la misma vista que MRI (fotografía C) para confirmar la localización de tumor y la captación del rastreador de PET en la región tumoral.

Ejemplo 16. Procedimientos quirúrgicos intracraneales estereotácticos.

[0106] Todos los procedimientos con animales se realizaron de acuerdo con la política y protocolos establecidos. Se anestesiaron (2% de isofluorano en O2 a un caudal de 1 l/min) ratones BALB/C atímicos (Harlan) y se colocaron en un atlas estereotáxico antes de la cirugía. Se realizó una incisión craneal de línea media y se localizó el bregma. Desde el bregma, se utilizaron las coordenadas 2 mm lateral x 2 mm posterior, y se realizó un orificio de pequeño diámetro con un perforador dental. Utilizando una jeringuilla Hamilton (30 g) insertada a una profundidad de 3 mm, se inyectaron 2,5x105 de células U87 (ATCC) en 10 pl de RPMI durante un periodo de 3 minutos. Se utilizó cera para huesos (Ethicon) para sellar el orificio de trépano seguido de Adhesivo de Tejido Veterinario (3M) para cerrar la incisión. Los ratones se recuperaron de la anestesia, se observaron para cualquier signo de dolor o aflicción, y si fuera necesario, se les proporcionó la asistencia veterinaria correspondiente. Después de 7 días, los ratones se sometieron a protocolos de visualización para controlar la progresión de la enfermedad.

Ejemplo 17. Biodistribución

[0107] A los grupos de ratones BALB/C atímicos se les implantaron células tumorales U87 por la vía subcutánea (N = 6), se anestesiaron y se les administró [18F]-Cabozantinib (4-10 MBq) en 100 j l de etanol al 10 % en solución salina. Después de la sedación aguda con isofluorano (2%), los animales se sacrificaron mediante decapitación a los 15 y 60 minutos después de la inyección del rastreador. Se recogieron muestras de sangre y las partes de hígado, riñones, corazón, pulmones, músculos, estómago, intestino grueso, intestino delgado, vejiga, bazo, cerebro y fémur se diseccionaron y se pesaron. Se medió la radioactividad de cada muestra utilizando un contador gamma (Contador 1480 Wizard™ 3 Automático Gamma, PerkinElmer). Las concentraciones de radioactividad corregidas en “decay” se calcularon como el porcentaje de dosis inyectada por gramo de tejido (%ID/g).

Datos de biodistribución y metabolismo in vivo de í18F1l-Cabozantinib

Ejemplo 18. Metabolismo in vivo de [18F]-Cabozantinib (1b)

[0108] Los resultados de estabilidad in vivo de [18F]-Cabozantinib se resumen en la FIGURA 4. [18F]-Cabozantinib se extrajo en las muestras de plasma recogidas de los ratones sin diferencias significativas en el metabolismo de este rastreador en ratones con tumores o salvaje. Se colocaron conjuntamente 10 j l del extracto en metanol de plasma de ratón y el compuesto de referencia no radioactivo sobre y a través de placas de CCF, se secaron con secador con aire templado y se revelaron en una cámara de CCF. La solución de CCF utilizada en este estudio es metanol al 8 % en diclorometano que proporcionó un Rf ~ 0,55. Cuando se finalizó el revelado, la placa de CCF se colocó sobre un escáner radio-CCF (Bioscan AR2000), que escaneó la placa de CCF durante 15 minutos. Las áreas de pico se calcularon para proporcionar el perfil de metabolito de [18F]-Cabozantinib. El contenido de la radioactividad extraída se analizó en CCF y mostró que más del 80 % de este rastreador permanecía intacto a lo largo del tiempo de este estudio. En este análisis se observó solamente un radiometabolito y era más polar que su original, lo que sugiere que [18F]-Cabozantinib es estable in vivo. Se investigó la biodistribución de [18F]-Cabozantinib en ratones a través del ensayo de radioactividad de tejidos de ratones postmórtem recogidos después de finalización de los estudios de visualización en un periodo de 15 y 60 minutos después de la inyección (n = 6).

[0109] La FIGURA 5 muestra el análisis de biodistribución de [18F]-Cabozantinib en ratones. El gráfico de barras representa la biodistribución (% ID/g) de [18F]-Cabozantinib en ratones (n=6) a los 15 minutos después de la inyección (azul) y 60 minutos después de la inyección (rojo). En la marca de 15 minutos después de la inyección, se encontró la captación más alta del rastreador en el hígado (14,4 ± 3,1 %ID/g), seguido de los riñones (14,2 ± 3,0 %ID/g), corazón (12,9 ± 3,2 %ID/g), vejiga (7,1 ± 6,5 %ID/g), intestino delgado (7,0 ± 2,4 %ID/g), pulmones (6,5 ± 1,1 %ID/g), estómago (5,2 ± 1,7 %ID/g), bazo (4,7 ± 1,2 %ID/g), intestino grueso (4,7 ± 2,1 %ID/g), fémur (2,9 ± 1,0 %ID/g), músculos (4,4 ± 1,1 %ID/g), sangre (1,8 ± 0,2 %Id/g) y cerebro (0,9 ± 0,2 %ID/g). En el punto de tiempo de 60 minutos después de la inyección, se encontró la captación más alta del rastreador en el hígado (14,0 ± 1,9 %ID/g), seguido de riñones (11,7 ± 1,5 %ID/g), intestino delgado (10,7 ± 1,1 %ID/g), corazón (9,5 ± 1,5 %ID/g), estómago (8,4 ± 1,5 %ID/g), pulmones (4,9 ± 0,8 %ID/g, vejiga (4,3 ± 1,2 %Id/g), intestino grueso (4,6 ± 0,9 %ID/g), músculos (4,2 ± 0,3 %ID/g), bazo (3,6 ± 0,6 %ID/g), sangre (2,2 ± 0,3 %ID/g), fémur (1,8 ± 0,8 %ID/g) y cerebro (0,9 ± 0,1 %ID/g). Estos resultados sugieren que se observó una cantidad mínima de radioactividad en el fémur y el flúor localizado en el hueso no representó un problema importante con este compuesto y, por consiguiente, apoyaba la buena estabilidad del radiomarcador. Adicionalmente, estos resultados muestran que este compuesto no parecía cruzar la barrera hematoencefálica.

Ejemplo 19. MRI

[0110] Todos los análisis MRI se realizaron en un sistema de MRI Biospec horizontal de Bruker 7.0T/20 cm (Bruker BioSpin, Ettlingen, Alemania) y se utilizó una antena para ratón de cuadratura de 25 mm de Bruker para transmitir/recibir RF. La anestesia en ratones se indujo con 2% de isofluorano en 100% de O2 para la preparación de catéter de la vena caudal. El contraste con Gadopentetato de Dimeglumina (Gd-DTPA, Magnevist, Bayer) se diluyó de 0,5 M con agua destilada a 0,0625 M para inyección en la vena caudal de ratón a 1 ml/kg de peso corporal. Después de la inyección con Magnevist, el ratón bajo la anestesia (mantenido a 1-2% de isofluorano en 100% de O2) se trasladó de inmediato a un recipiente para animales fabricado a medida que incluía un cono de nariz y una barra de morder para la visualización con MRI. La respiración se controló durante el registro de la visualización. Las imágenes de exploración se recogieron utilizando un RARE Tripliot de la cabeza para la localización del tumor ortotópico. Se obtuvieron imágenes axiales posteriores utilizando los siguientes parámetros para cubrir el tumor identificado: TR/TE = 1000/30ms, FOV=1,8 cm2, matriz de 1282, para 6 tiras continuas de 1 mm de grosor por tira. El ratón se mantuvo en el mismo recipiente para animales y se trasladó con precaución a un escáner PET para la visualización por PET de 18F- Cabozantinib 1b. Las imágenes de MRI axiales después de Gd se utilizaron para el registro conjunto con las imágenes PET.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de la Fórmula 1a:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

R4 es F o 18F;

comprendiendo el procedimiento:

en el que la reacción se calienta con una radiación de microondas de 10 Vatios a 20 Vatios .

2. Procedimiento, según la reivindicación 1, en el que la reacción se calienta hasta de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C, preferiblemente en el que la reacción se calienta hasta aproximadamente 85 °C.

3. Procedimiento, según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la reacción se calienta con 20 Vatios de radiación de microondas.

4. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el reactivo de acoplamiento se selecciona entre el grupo que consiste en: N,N'-diciclohexilcarbodiimida (DCC), N,N'-diisopropilcarbodiimida (DIC), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), hidroxibenzotriazol (HOBt), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio (reactivo BOP), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP), 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N'N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uranio (HBTU), tetrafluoroborato de O-[(etoxicarbonil)cianometilenamino]-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TOTU) y hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilaminomorfolino-carbenio (COMU) o una combinación de los mismos.

5. Procedimiento, según la reivindicación 4, en el que el reactivo de acoplamiento es 3-óxido hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU) o hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio (PyBOP)

6. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la preparación de un compuesto de fórmula 9, en el que R4 es 18F comprende además:

y

7. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que el reactivo de fluoración es criptando/K[18F], y en el que el criptando es 1,10-diaza-4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix 2.2.2).

8. Procedimiento, según la reivindicación 6, en el que el agente de fluoración es 1,10-diaza-4,7,13,16,21,24-hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]hexacosano (Kryptofix 2.2.2)/K[18F].

9. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que la reducción del grupo nitro del compuesto de fórmula 22a se realiza en presencia de un catalizador metálico, un ácido e hidrógeno.

10. Procedimiento, según la reivindicación 9, en el que el catalizador metálico deriva de paladio, platino, rodio o níquel.

11. Procedimiento, según la reivindicación 9 o la reivindicación 10, en el que el ácido es ácido fosforoso.

12. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en el que el compuesto de fórmula 9a se purifica a través de una o más columnas, cada una de dichas columnas empaquetadas con un adsorbente y/o una resina de intercambio iónico.

13. Procedimiento, según la reivindicación 12, en el que el adsorbente comprende gel de sílice, alúmina neutra, alúmina básica, columna de sílice unida a cadena de carbonos de octadecilo (C18), sílice unida a C8, sílice unida a ciano o sílice unida a fenilo.

14. Procedimiento, según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento comprende además i) hacer reaccionar un compuesto de la Fórmula 10 con un agente de cloración para generar un compuesto de la Fórmula 11:

iv) saponificar el compuesto de la Fórmula 14 en presencia de hidróxido de sodio para generar el compuesto de la Fórmula 15, en el que se utiliza un disolvente que es metanol, etanol, isopropanol, agua o una combinación de los mismos.