ES2929899T3 - Formulaciones en polvo seco - Google Patents

Abstract

Un polvo seco adecuado para la inhalación en un inhalador de polvo seco, el polvo que comprende un vehículo, un agente activo y al menos 0,5 % en peso de estearato de magnesio, el polvo se caracteriza además porque menos del 10 % de la superficie del vehículo El material está cubierto con partículas de estearato de magnesio. La invención también se refiere a un método para preparar polvos secos mezclando los ingredientes mencionados en un mezclador de difusión durante un período de tiempo inferior a 60 minutos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones en polvo seco

La presente invención se refiere a un método de preparación de formulaciones en polvo seco, por ejemplo, para su uso en inhaladores de polvo seco.

Los inhaladores de polvo seco (DPI) representan una alternativa a los inhaladores de dosis medidas (MDI) para la administración de medicamentos al pulmón.

Las sustancias activas para su uso en los polvos secos para inhalación se deben proporcionar en forma de partículas muy finas con el fin de que puedan penetrar profundamente dentro del pulmón. De hecho, si el pulmón se va a usar para administrar principios activos por vía sistémica, la sustancia activa debe ser suficientemente fina para que penetre en los conductos y sacos alveolares, tras lo cual puede ser eficientemente absorbido en la sangre.

Sin embargo, las partículas finas pueden presentar dificultades de formulación importantes. Por ejemplo, dichas partículas poseen fuertes propiedades adhesivas y cohesivas que pueden provocar que las partículas activas se agreguen y puedan conducir a malas propiedades del polvo suelto, tal como mala fluidez.

Las propiedades mecánicas de los polvos secos se pueden mejorar mezclando las partículas finas de sustancia activa con partículas relativamente más gruesas de un material de vehículo inerte. La mezcla ordenada de vehículo y activo permite que el polvo seco sea manipulado más fácilmente durante la fabricación y durante el envasado del polvo en dispositivos de DPI. Además, la sustancia activa se mantiene en un estado relativamente dispersado sobre la superficie de las partículas de vehículo. Sin embargo, la fuerza adhesiva entre el vehículo y el activo no debe ser tan grande que tras la activación del DPI se prevenga la eficiente y reproducible redispersión del activo en finas partículas dispersables.

Un enfoque común usado por los formuladores para lograr un equilibrio apropiado entre las fuerzas de adhesión competidoras y la redispersión es tratar el vehículo con un componente ternario para cubrir o recubrir las partículas de vehículo y así modular la fuerza adhesiva entre las partículas activas y la superficie del vehículo.

En la técnica se han sugerido numerosos componentes ternarios. Todavía hay sugerencias adicionales en el estado de la técnica en cuanto a la cantidad de componente ternario que se debe emplear, y al grado al que el componente ternario debe recubrir o cubrir la superficie del vehículo para lograr un compromiso apropiado entre adhesión y redispersión de forma que las partículas activas no sean susceptibles a segregarse prematuramente de la superficie del vehículo (por ejemplo, durante el almacenamiento y la manipulación), sino que sean fácilmente liberadas tras la activación iniciada y conducida en inhaladores pasivos de polvo seco por la inspiración de un paciente.

El documento de patente US 6.521.260 describe el uso de componentes ternarios en formulaciones en polvo seco que contienen activo y vehículo. La naturaleza y cantidad del componente ternario se selecciona para alterar las propiedades superficiales del vehículo con el fin de promover la liberación de partículas activas tras la activación de un inhalador. Sin embargo, la cantidad de componente ternario no debe ser tan grande de forma que las partículas de activo y vehículo se segreguen prematuramente durante el almacenamiento.

Esta referencia menciona que se pueden emplear materiales tensioactivos como componentes ternarios. A este respecto, se puede usar estearato de magnesio, pero se manifiesta claramente que no es preferido. Esta referencia no expone cuánto estearato de magnesio se debe emplear para lograr el fin de promover la liberación del activo tras la activación. Solo se nos dice que el 1,5 % en peso de estearato de magnesio es demasiado, ya que promueve la segregación prematura. El único otro comentario referente al uso de estearato de magnesio es que es altamente tensioactivo y se debe usar solo en "cantidades particularmente pequeñas". Por el contrario, las fosfatidilcolinas, que son menos tensioactivas que el estearato de magnesio, se pueden usar en mayores cantidades. Llamativamente, esta referencia ejemplifica una formulación que emplea lecitina (una mezcla de fosfatidilcolinas naturales) en una cantidad del 0,5 % en peso.

En tanto que el experto estuviera motivado para usar estearato de magnesio a pesar del claro prejuicio hacia su uso, se emplearía en solo una "cantidad particularmente pequeña" con respecto al 0,5 % en peso indicado para la lecitina y otros materiales menos tensioactivos. De hecho, en un artículo (J. Pharm. Pharmacol. 1982, 34: 141-145, un inventor mencionado en el documento de patente US 6.521.260 enseña que el estearato de magnesio puede afectar la adhesión de sustancias activas a las partículas de vehículo, y que su uso en cantidades del 0,5 % al 4,0 % en peso desestabiliza las formulaciones hasta el punto de que ocurre una significativa segregación.

Los beneficios de uso del estearato de magnesio en polvos secos se enseñan en el documento de patente US 6.528.096. Específicamente enseña que se puede usar para alterar las propiedades superficiales de las partículas de vehículo y así mejorar las propiedades de formulaciones en polvo seco. Sin embargo, el experto está informado de que se debe usar en cantidades inferiores al 0,5 % en peso, y no se logra mejora significativa en la fracción de partículas finas de una dosis suministrada con concentraciones superiores al 0,25 % en peso. Además, esta referencia informa de una "relación ventajosa" entre el grado de recubrimiento de la superficie del vehículo por estearato de magnesio y la fracción respirable de una dosis suministrada. Es crítico para el trabajo de la presente invención la necesidad de garantizar un recubrimiento continuo de estearato de magnesio de más del 10 % de la superficie de las partículas del vehículo. El recubrimiento requerido se puede lograr por mezcla convencional de vehículo y estearato de magnesio, o alternativamente se pueden emplear técnicas de mezcla de mayor cizallamiento. La mezcla de alto cizallamiento puede lograr el recubrimiento requerido en aproximadamente 0,5 horas, sin embargo, el experto sabe claramente que, si se va a emplear mezcla convencional, el tiempo de mezcla debe ser superior a 2 horas.

En The Journal of Aerosol Medicine Vol 11, No.3, 1998 a 143-152, un inventor del documento de patente US 6.528.096 enseña que el pretratamiento de partículas de lactosa con 0,25 % de estearato de magnesio mejora significativamente la desagregación de dipropionato de beclametasona sin causar segregación durante el envasado, transporte o uso.

Es evidente del estado de la técnica que cualquier propiedad beneficiosa que derive del uso de estearato de magnesio se basa en su aparente capacidad para alterar las propiedades superficiales de las partículas del vehículo. A este respecto, el experto sabe que, para influir ventajosamente en la fracción de partículas finas de una dosis suministrada, se debe obtener un recubrimiento superficial tan alto como sea posible con la menor cantidad de estearato de magnesio.

Se enseñan ciertas técnicas de mezcla para alcanzar este resultado, que implican o mezcla de alta energía, o mezcla de baja energía de larga duración. Otras sugerencias implican combinar mezcla de baja energía acoplada con etapas de tratamiento con vehículo que implican molienda o mezcla de alta energía.

El problema con las sugerencias hechas en el estado de la técnica es que no se considera la naturaleza de la sustancia activa empleada, y las limitaciones que las propiedades físicas y químicas pueden imponer a las cantidades de estearato de magnesio que se pueden usar en la práctica. Por ejemplo, se sabe que los polvos secos son sensibles a la humedad atmosférica, y que son difíciles de usar por ese motivo en los dispositivos de inhalador de polvo seco multidosis. También se sabe que muchas sustancias activas pueden ser higroscópicas y pueden agravar la sensibilidad a la humedad de los polvos secos. Los polvos secos para inhalación se deben excluir de las condiciones húmedas al mayor grado posible. La sensibilidad a la humedad se manifiesta frecuentemente en una espectacular reducción de la proporción inhalable de una dosis emitida (la denominada "fracción de partículas finas"), que se puede determinar según mediciones in vitro descritas más adelante. La humedad también puede influir adversamente en la exactitud y la reproducibilidad de la uniformidad del peso de disparo y del contenido de dosis emitida.

El uso de estearato de magnesio para mejorar la resistencia a la humedad de polvos secos se describe en el documento de patente WO 00/28979.

No es solo la naturaleza higroscópica de ciertas sustancias activas las que pueden tener un efecto desestabilizante sobre polvos secos. La cantidad de sustancia activa que necesita ser suministrada en una única inhalación de un dispositivo de DPI viene dada por la afección médica que se pretende tratar, y en ciertas situaciones la carga de fármaco puede ser bastante alta. Esto también puede afectar adversamente las propiedades mecánicas de los polvos secos, por ejemplo, la fluidez, la ausencia de uso de estearato de magnesio suficiente, por ejemplo, para fines lubricantes.

Por consiguiente, mientras que el estado de la técnica enseña al experto que solo pequeñas cantidades, es decir, inferiores al 0,5 % de estearato de magnesio pueden ser toleradas en formulaciones en polvo seco, esta es, en general, una cantidad inaceptablemente baja teniendo en cuenta las exigencias impuestas por la cantidad y las propiedades de la sustancia activa empleada.

El solicitante ha descubierto sorprendentemente que el efecto de la cobertura superficial de estearato de magnesio sobre el rendimiento de los polvos secos parece ser menor en comparación con la protección de la humedad y las propiedades lubricantes de esta sustancia, en términos de la uniformidad de la dosis suministrada y la fracción de partículas finas de la dosis suministrada. Por consiguiente, siempre que se garantice que durante la preparación de un polvo seco para inhalación la cobertura superficial de las partículas del vehículo por estearato de magnesio se mantendrá baja, se pueden emplear cantidades relativamente grandes de estearato de magnesio y aún obtener una fracción de partículas finas reproduciblemente alta, incluso después de prolongados periodos de almacenamiento, y durante toda la vida de un dispositivo.

Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención proporciona un método de preparación de una composición en polvo seco que comprende una sustancia activa en una cantidad del 0,01 al 10 % en peso de la composición, estearato de magnesio en una cantidad de al menos el 0,5 % en peso de la composición y un material de vehículo, comprendiendo dicho método las etapas consecutivas de:

(i) en una primera etapa, mezclar estearato de magnesio con un material de vehículo en una mezcladora de polvo durante un periodo inferior a 30 minutos para formar una mezcla;

(ii) en una segunda etapa, mezclar una pequeña porción de la mezcla de la etapa (i) con la sustancia activa para formar una mezcla en polvo concentrada durante un periodo que no supere una hora; y

(iii) en una tercera etapa, mezclar la cantidad restante de la mezcla de la etapa (i) con la mezcla en polvo concentrada de la etapa (ii) en una mezcladora de polvo durante un periodo que no supere una hora.

La cantidad de estearato de magnesio empleada debe ser al menos del 0,5 % en peso. El límite superior depende de la aceptabilidad toxicológica de grandes cantidades de estearato de magnesio suministradas a los pulmones. Se prefiere un nivel de hasta el 2,0 %. Dentro de estos límites, la cantidad de estearato de magnesio empleada dependerá de la naturaleza de la sustancia activa y la cantidad a emplear. El experto tendrá en consideración las propiedades físicas y químicas de la sustancia activa y será capaz de seleccionar una cantidad apropiada sin excesiva carga o sin tener que recurrir a actividad inventiva.

En una realización particular, el estearato de magnesio se puede emplear en una cantidad del 0,5 al 2,0 % en peso, más particularmente 0,5 al 1,5 % en peso, todavía más particularmente 0,5 al 1,0 % en peso, incluso más particularmente 0,6 al 1,0 % en peso.

El grado al que el estearato de magnesio cubre la superficie de las partículas del vehículo se puede determinar a partir de imágenes de microscopio electrónico de barrido (SEM). La microscopía electrónica de barrido es una de las técnicas analíticas más versátiles y se conoce bien en la técnica. En comparación con los microscopios ópticos convencionales, un microscopio electrónico ofrece ventajas que incluyen alto aumento, gran profundidad del foco, gran resolución y facilidad de preparación de muestras y observación. Los electrones generados de una pistola de electrones entran en una superficie de una muestra y generan muchos electrones secundarios de baja energía. La intensidad de estos electrones secundarios está gobernada por la topografía superficial de la muestra. Por lo tanto, se construye una imagen de la superficie de la muestra midiendo la intensidad de electrones secundarios en función de la posición del haz de electrones primario de barrido.

Dichos microscopios se pueden equipar con un analizador de EDX (un analizador de rayos X dispersivo de electrones), que puede producir una imagen selectiva hacia ciertos tipos de átomos, por ejemplo, átomos de magnesio. De este modo es posible obtener un claro conjunto de datos sobre la distribución del estearato de magnesio sobre la superficie de las partículas del vehículo.

Se usan obtención de imágenes de electrones retrodispersados (BSE) y análisis de rayos X dispersivo de energía (EDX) para el análisis químico. La intensidad de electrones retrodispersados generados por bombardeo de electrones se puede correlacionar con el número atómico de un elemento dentro de un volumen de muestreo. Por lo tanto, la información elemental cualitativa puede ser revelada. Los rayos X característicos emitidos de una muestra sirven de huellas dactilares y dan información elemental de muestras que pueden ser un análisis semicuantitativo, un análisis cuantitativo, perfil de líneas y distribución espacial de elementos. La SEM con análisis de rayos X es un método de análisis de superficies eficiente, económico y no destructivo.

Para llevar a cabo mediciones de BSE y EDX, normalmente se dispersan partículas de polvo seco sobre un medio, tal como una cinta de carbono, y entonces la cinta se oculta con oro o platino antes del análisis. Entonces se lleva a cabo el análisis en una muestra representativa de partículas de polvo.

BSE proporciona información sobre el contraste atómico dentro de una muestra. En las imágenes de BSE, elementos de alto número atómico aparecen como puntos brillantes mientras que elementos de bajo número atómico son oscuros. Este contraste da información adicional en cuanto a la posición de diferentes elementos en la muestra y, por lo tanto, se revelan la naturaleza y el grado de cobertura del estearato de magnesio.

EDX proporciona una cartografía de rayos X para elementos elegidos. De esta forma, se puede ver dónde en el material de muestra se concentran átomos de magnesio (y, por lo tanto, estearato de magnesio).

De este modo se puede mostrar que el estearato de magnesio forma agregados sobre la superficie de las partículas del vehículo. Estos agregados no se pueden considerar como formadores de un "recubrimiento" superficial en ningún sentido convencional de la palabra. También es evidente que los agregados cubren menos del 10 % de la superficie incluso con cargas relativamente altas de estearato de magnesio, por ejemplo 2 % en peso. Más particularmente, la cobertura es inferior al 5 %, aún más particularmente inferior al 2 %, por ejemplo, desde el 0,5 hasta el 2 %.

Contrario a la enseñanza en el documento de patente US 6.528.096 que es ventajoso para obtener la mayor cobertura superficial posible (y en cualquier caso superior al 10 %) para lograr una mejor fracción respirable, el solicitante ha encontrado que se requiere una baja cobertura, inferior al 10 %. De hecho, usando condiciones de mezcla particulares, es posible lograr cobertura muy baja a pesar de que se emplean altas cantidades de estearato de magnesio, es decir, al menos del 0,5 %.

Las formulaciones se preparan de un modo que se garantice la cobertura más baja posible de estearato de magnesio sobre las partículas del vehículo.

Mezcladoras de polvo adecuadas incluyen mezcladoras por difusión y mezcladoras de tambor.

El solicitante ha encontrado que se puede mejorar la fracción de partículas finas de una dosis suministrada de un polvo seco si el método de formación del polvo es de energía relativamente baja y de corta duración. Preferentemente, la operación de mezcla se lleva a cabo por mezcla por difusión, que es una operación por la cual diferentes partículas se reorientan en relación entre sí cuando se ponen en movimiento aleatorio, y la fricción interpartícula se reduce como resultado de la expansión del lecho. La expansión del lecho se logra usando un recipiente giratorio. Las mezcladoras de polvo o mezcladoras por difusión adecuadas se distinguen principalmente por sus formas geométricas y posición del eje de rotación. Las mezcladoras por difusión adecuadas se pueden seleccionar del grupo que consiste en mezcladoras en V, mezcladoras de cono doble, mezcladoras de cono inclinado, mezcladoras de cubo, mezcladoras de contenedor, mezcladoras de tambor horizontal o vertical, mezcladoras continuas estáticas y mezcladoras continuas dinámica.

Las mezcladoras por difusión adecuadas para su uso en la presente invención funcionan preferentemente con un consumo de baja energía, tal como 0,1 - 1 kW por 100 litros. El periodo de mezcla no debe superar una hora y preferentemente es inferior a 30 minutos, más particularmente inferior a 20 minutos, por ejemplo, aproximadamente 15 a 20 minutos.

El solicitante ha descubierto que la mezcla de baja energía durante el tiempo más corto posible tiene la función primaria de asegurar una baja cobertura superficial, a pesar de las cantidades relativamente altas de estearato de magnesio que se emplean. Además, la mezcla de baja energía y corta duración reduce la cantidad de energía alimentada en el polvo y, por lo tanto, reduce la posibilidad de separación de la mezcla del polvo.

Como se conoce bien por el experto en la técnica, las mezcladoras de polvo son distintas del equipo de mezcla de alto cizallamiento, tal como mezcladoras de convección que funcionan basándose en el principio de reorientar partículas como resultado del movimiento mecánico (por ejemplo, mezcla con paletas o palas), o mezcla neumática, por el cual las partículas se reorientan como resultado de la expansión de un lecho de polvo por gas.

Las mezcladoras de alto cizallamiento funcionan, en general, con unos órdenes de magnitud de consumo de energía superiores a los de las mezcladoras de polvo (por ejemplo 10-100 kW/100 litros), y así ejercen una fuerza de cizallamiento mucho mayor, introduciéndose mucha más energía en los polvos, que puede tener el efecto de aglomerar las partículas de sustancia activa.

La etapa de mezcla descrita anteriormente se lleva a cabo como una de una serie de etapas de mezcla descritas a continuación.

En una primera etapa, se mezclan el vehículo y el estearato de magnesio en una mezcladora de polvo, durante un periodo inferior a 30 minutos, más particularmente inferior a 20 minutos, por ejemplo, aproximadamente 15 a 20 minutos.

En una segunda etapa, una porción pequeña de la mezcla de la primera etapa se mezcla en una mezcladora de polvo con la sustancia activa, durante un periodo que no supera una hora y preferentemente menos de 30 minutos, más particularmente menos de 20 minutos, por ejemplo, aproximadamente 15 a 20 minutos.

Como la cantidad de sustancia activa usada en la mezcla es baja, concretamente 0,01 al 10 % en peso de la composición, después de la primera etapa, una porción pequeña de la mezcla, por ejemplo, aproximadamente el 10 % de la mezcla, se mezcla con la sustancia activa en la segunda etapa, para formar una mezcla en polvo relativamente concentrada con respecto a la sustancia activa. Esto es para garantizar la mezcla adecuada de la sustancia activa con el material de vehículo.

Posteriormente, se emplea una tercera etapa de mezcla para mezclar el material restante de la etapa 1 con la mezcla concentrada de la etapa 2 en una mezcladora de polvo, durante un periodo que no supera una hora y preferentemente menos de 30 minutos, más particularmente menos de 20 minutos, por ejemplo, aproximadamente 15 a 20 minutos.

Se prefiere que no se lleven a cabo otras etapas de mezcla. Además, no se debe llevar a cabo mezcla de alto cizallamiento o etapas de molienda en relación con cualquiera de los componentes de polvo si se quieren observar mejoras en la fracción de partículas finas. Sin embargo, para garantizar que los componentes en polvo sean del tamaño de partículas apropiado, es habitual preparar los componentes por cribado a través de tamices de tamaño apropiado, por ejemplo, tamaño de 25 a 500 micrómetros (500 a 30 de malla según BS 410), más particularmente 63 a 250 micrómetros (240 a 60 de malla según BS 410).

La rotación de la mezcladora puede ser llevada a cabo adecuadamente a una velocidad en el intervalo de desde 20 rpm hasta 120 rpm, preferentemente, desde 50 rpm hasta 100 rpm.

Donde la concentración de principio activo en la formulación final sea baja, por ejemplo inferior al 5 % p/p, puede ser conveniente preparar la formulación mezclando la sustancia activa con una cantidad de estearato de magnesio en el intervalo de desde el 10 % hasta el 50 % de la cantidad final, adecuadamente de desde el 15 % hasta el 45 %, preferentemente de desde el 20 % hasta el 40 %, después de que se añada el resto del estearato de magnesio.

La sustancia activa puede ser prácticamente cualquier compuesto farmacéuticamente activo que se pueda administrar por inhalación en polvos secos.

Las sustancias activas se pueden elegir de beta-miméticos, tales como levalbuterol, terbutalina, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, clembuterol, bambuterol, tulobuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina o hexoprenalina; un anticolinérgico, tal como tiotropio, ipratropio, oxitropio o glicopirronio; un corticosteroide, tal como butixocart, rofleponida, budesonida, ciclosenida, mometasona, fluticasona, beclometasona, loteprednol o triamcinolona; un antagonista de leucotrieno, tal como andolast, iralukast, pranlukast, imitrodast, seratrodast, zileuton, zafirlukast o montelukast; un inhibidor de fosfodiesterasa, tal como filaminast o piclamilast; un inhibidor de PAF, tal como apafant, forapafant o israpafant; un abridor de los canales de potasio, tal como amilorida o furosemida; un analgésico, tal como morfina, fentanilo, pentazocina, buprenorfina, petidina, tilidina, metadona o heroína; un agente de potencia, tal como sildenafilo, alprostadilo o fentolamina; o un derivado farmacéuticamente aceptable o sal de cualquiera de los compuestos o clases de compuestos anteriores. En tanto que cualquiera de estos compuestos posea centros quirales, los compuestos se pueden usar en forma ópticamente pura, o se pueden presentar como mezclas diaestereoméricas o mezclas racémicas.

Los polvos secos de la presente invención también pueden emplear proteínas, péptidos, oligopéptidos, polipéptidos, poliaminoácidos ácido nucleico, polinucleótidos, oligonucleótidos y polisacáridos de alto peso molecular.

Ejemplos de macromoléculas que encuentran uso en la presente invención son:-

Albúminas (preferentemente, insulina sérica humana; albúmina); BSA; IgG; IgM; insulina; GCSF; GMCSF; LHRH; VEGF; hGH; lisozima; alfa-lactoglobulina; factor de crecimiento de fibroblastos básico factor de crecimiento de fibroblastos básico; (bFGF); asparaginasa; tPA; urocinasa VEGF; quimotripsina; tripsina; estreptocinasa; interferón; anhidrasa carbónica; ovoalbúmina; glucagón; ACTH; oxitocina; fosforilasa b; fosfatasa alcalina secretina; vasopresina; levotiroxina; fatasa; beta-galactosidasa; hormona paratiroidea, calcitonina; fibrinógeno; poliaminoácidos (por ejemplo, DNasa, alfa1 antitripsina; polilisina, poliarginina); inhibidores de la angiogénesis o proinmunoglobulinas (por ejemplo, anticuerpos); promotores; somatostatina y análogos; caseína; colágeno; gelatina; proteína de soja; y citocinas (por ejemplo, interferón, interleucina); inmunoglobulinas;

proteínas fisiológicamente activas, tales como hormonas peptídicas, citocinas, factores de crecimiento, factores que actúan sobre el sistema cardiovascular, factores que actúan sobre los sistemas nerviosos central y periféricos, factores que actúan sobre electrolitos humorales y sustancias hemáticas, factores que actúan sobre el hueso y el esqueleto, factores que actúan sobre el sistema gastrointestinal, factores que actúan sobre el sistema inmunitario, factores que actúan sobre el aparato respiratorio, factores que actúan sobre los órganos genitales y enzimas;

hormonas y moduladores hormonales que incluyen insulina, proinsulina, péptido C de insulina, una mezcla de insulina y péptido C de insulina, cocristales de insulina híbridos (Nature Biotechnology, 20, 800-804, 2002), hormona de crecimiento, hormona paratiroidea, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LH-RH), hormona adrenocorticotrópica (ACTH), amilina, oxitocina, hormona luteinizante, (D-Tryp6)-LHRH, acetato de nafarelina, acetato de leuprolida, hormona foliculoestimulante, glucagón, prostaglandinas, estradioles, testosterona y otros factores que actúan sobre los órganos genitales y sus derivados, análogos y congéneres. Como análogos de dicho LH-RH, se pueden mencionar sustancias conocidas, tales como aquellas descritas en las patentes de EE. UU. N.24.008.209, 4.086.219, 4.124.577, 4.317.815 y 5.110.904;

factores hematopoyéticos o trombopoyéticos incluyen, entre otros, eritropoyetina, factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulante de granulocitos y macrófagos (GM-CSF) y factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF), preparación del factor de proliferación leucocitaria (Leucoprol, Morinaga Milk), trombopoyetina, factor estimulante de la proliferación plaquetaria, factor (estimulante) de proliferación de megacariocitos y factor VIII;

factores terapéuticos que actúan sobre el hueso y el esqueleto y agentes para tratar la osteoporosis, que incluyen péptido GLa óseo, hormona paratiroidea y sus fragmentos activos (osteostatina, Endocrinology 129, 324, 1991), formación de hueso relacionada con la histona H4 y péptido de proliferación (OGP, The EMBO Journal 11, 1867, 1992) y sus muteínas, derivados y sus análogos;

enzimas y cofactores de enzima que incluyen pancreasa, L-asparaginasa, hialuronidasa, quimotripsina, tripsina, tPA, estreptocinasa, urocinasa, pancreatina, colagenasa, tripsinógeno, quimotripsinógeno, plasminógeno, estreptocinasa, adenilciclasa y superóxido dismutasa (SOD);

las vacunas incluyen vacunas contra la hepatitis B, MMR (sarampión, paperas y rubeola) y la poliomielitis;

los factores de crecimiento incluyen factores de crecimiento nervioso (NGF, NGF-2/NT-3), factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), factor de crecimiento transformante (TGF), factor de crecimiento celular derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento de hepatocitos (HGF);

los factores que actúan sobre el sistema cardiovascular que incluyen factores que controlan la tensión arterial, arteriosclerosis, etc., tales como endotelinas, inhibidores de endotelina, antagonistas de endotelina descritos en los documentos de patente EP 436189, 457195, 496452 y 528312, JP [abierto a inspección pública] N.° H-3-94692/1991 y 130299/1991, inhibidores de la enzima productora de endotelina, vasopresina, renina, angiotensina I, angiotensina II, angiotensina III, inhibidor de angiotensina I, antagonista del receptor de angiotensina II, péptido natriurético auricular (ANP) y péptido antiarrítmico;

factores que actúan sobre los sistemas nerviosos central y periférico que incluyen péptidos opioides (por ejemplo, encefalinas, endorfinas), factor neurotrópico (NTF), péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), hormona liberadora de hormona tiroidea (TRH), sales y derivados de TRH [JP [abierto a inspección pública] N.° 50-121273/1975 (patente de EE. UU. N.23.959.247), JP [abierto a inspección pública] N.252-116465/1977 (patente de EE. UU. N° 4.100.152)] y neurotensina;

factores que actúan sobre el sistema gastrointestinal que incluyen secretina y gastrina;

factores que actúan sobre los electrolitos humorales y sustancias hemáticas que incluyen factores que controlan la hemaglutinación, nivel de colesterol plasmático o las concentraciones de iones metálicos, tales como calcitonina, apoproteína E e hirudina. La laminina y la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM 1) representan factores de adhesión celular a modo de ejemplo;

factores que actúan sobre el riñón y las vías urinarias que incluyen sustancias que regulan la función del riñón, tales como péptido natriurético derivado del cerebro (BNP) y la urotensina;

factores que actúan sobre los órganos sensoriales que incluyen factores que controlan la sensibilidad de los diversos órganos, tales como la sustancia P;

agentes quimioterapéuticos, tales como paclitaxel, mitomicina C, BCNU y doxorubicina;

factores que actúan sobre el sistema inmunitario que incluyen factores que controlan la inflamación y neoplasias malignas y factores que atacan a microorganismos infecciosos, tales como péptidos quimiotácticos y bradicininas; y

péptidos o proteínas que existen de forma natural, químicamente sintetizados o recombinantes que pueden actuar de antígenos, tales como polen de cedro y polen de ambrosía, y estos materiales solos o junto con acoplados a haptenos, o junto con un adyuvante.

La presente invención es particularmente útil en la formulación de sustancias activas sensibles a la humedad, tales como cualquier compuesto mencionado anteriormente que esté en forma de sal, tal como un cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, carbonato, sulfato, metilsulfato, fosfato, acetato, benzoato, bencenosulfonato, fumarato, malonato, tartrato, succinato, citrato, lactato, gluconato, glutamato, edentato, mesilato, pamoato, pantotenato o hidroxinaftoato; o una forma de éster, tal como un acetato, propionato, fosfato, succinato o etabonato.

Las formulaciones que contienen un beta-mimético, un anticolinérgico o un corticosteroide, solos o en cualquier combinación de los mismos, constituyen realizaciones particulares de la presente invención. Estos activos pueden estar presentes en forma de sal o de éster, tales como un beta-mimético en forma de sal, por ejemplo sulfato de levalbuterol, fumarato de formoterol, tartrato de formoterol, sulfato de salbutamol o xinafoato de salmeterol (1 -hidroxi-2-naftoato de salmeterol); un anticolinérgico en forma de sal, tal como bromuro de oxitropio, bromuro de glicopirronio, bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio; o un corticosteroide en forma de un éster, tal como dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, 16,21 -diacetato de triamcinolina, 21 -acetato de acetónido de triamcinolina, 21-difosfato sódico de acetónido de triamcinolina, 21-hemisuccinato de acetónido de triamcinolina, furoato de mometasona o etabonato de loteprednol.

Con el fin de que la sustancia activa sea inhalable, es decir, pueda pasar al pulmón profundo, tal como los bronquiolos terminales y respiratorios y los conductos y sacos alveolares, debe estar en forma de partícula que tiene un diámetro de partículas medio (medido como el diámetro aerodinámico medio másico) de como máximo aproximadamente 10 micrómetros, por ejemplo, desde 1 hasta 10 micrómetros, y preferentemente 1 a 6 micrómetros. Dichas partículas microfinas se pueden obtener de un modo en sí conocido, por ejemplo, por micronización, precipitación controlada de disolventes seleccionados, o secando por pulverización.

La cantidad de sustancia activa empleada puede variar dentro de amplios límites, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, el tipo y la intensidad de la afección que se va a tratar y la afección del paciente en necesidad de tratamiento.

Para las sustancias activas empleadas para tratar afecciones locales del pulmón, tales como todos los modos de asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, se pueden emplear dosis relativamente bajas de sustancia activa, por ejemplo, aproximadamente 5 a 5000 microgramos, más particularmente 5 a 500 microgramos.

Para sustancias activas que pretenden ser suministradas por vía sistémica a través del pulmón, se pueden necesitar dosis más altas para tener en cuenta cuestiones relacionadas con la absorción a través del pulmón y en el plasma sanguíneo. Normalmente, se podrían emplear sustancias activas a niveles de aproximadamente 20 microgramos a 50 miligramos, más particularmente 50 microgramos a 20 miligramos. Expresado como una concentración basada en el peso total de la formulación, la sustancia activa está presente en cantidades del 0,01 al 10 % en peso, más particularmente 0,1 al 5 % en peso. Por lo tanto, no es sorprendente que, para lograr la exactitud de la dosis, la sustancia activa se deba diluir con material de vehículo. En una formulación típica el material de vehículo puede estar presente en cantidades de hasta el 99 % en peso o más, en particular del 50 al 99 % en peso, dependiendo de la dilución particular deseada y de la cantidad de estearato de magnesio empleada en la formulación. La dilución se elige de forma que un peso de disparo aceptable suministrado desde un inhalador contenga exactamente la dosis deseada de sustancia activa. A este respecto, la dosis exacta se puede suministrar en un único disparo o múltiples disparos. La dilución también se usa para afectar las mezclas en polvo que tienen buenas propiedades macroscópicas, tales como fluidez, y para equilibrar fuerzas adhesivas o cohesivas de la sustancia activa microfina para garantizar la buena homogeneidad de la formulación.

El material de vehículo puede ser cualquier material de vehículo que habitualmente encuentra uso en formulaciones en polvo seco. Como ejemplos del mismo, se pueden mencionar mono- o di-sacáridos, tales como glucosa, glucosa monohidratada, lactosa, lactosa monohidratada, sacarosa o trehalosa; alcoholes de azúcar, tales como manitol o xilitol; ácido poliláctico o ciclodextrina; o mezclas de los mismos. Preferentemente se emplea lactosa monohidratada.

Los ácidos nucleicos, que incluyen polinucleótido bicatenario o monocatenario, oligonucleótido o secuencias del ácido nucleico cortas, también se pueden formular según la presente invención. El término ácido nucleico incluye tanto ARN (por ejemplo, ARNip, ARNm, ribozimas, aptámeros) como ADN (por ejemplo, ADNc o ADN genómico). El ácido nucleico puede estar presente en forma de un vector (por ejemplo, un plásmido u otra construcción), con secuencias adecuadas para dirigir o controlar la expresión (es decir, una secuencia promotora).

Los materiales de vehículo deben estar en la forma de tamaño de partículas suficientemente grandes de forma que puedan ser fácilmente manipulados durante las operaciones de fabricación y envasado. También deben ser lo suficientemente grandes de forma que no sean inhalables en el pulmón profundo. Normalmente, un material de vehículo tendrá un diámetro de partículas medio (medido como el diámetro aerodinámico medio másico) de aproximadamente 10 a 500 micrómetros, y preferentemente 50 a 300 micrómetros.

Las formulaciones en polvo seco preparadas según la presente invención son particularmente adecuadas para su uso en inhaladores de polvo seco multidosis. En particular, las formulaciones son adecuadas para su uso en dichos inhaladores, que comprenden un depósito del que se pueden retirar dosis terapéuticas individuales a demanda mediante la activación del dispositivo. Sin embargo, las formulaciones de la presente invención también son útiles en inhaladores multidosis que contienen una pluralidad de cápsulas que contienen unidades predosificadas individuales o múltiples.

Dicho dispositivo inhalador multidosis adecuado para su uso con las formulaciones de la presente invención se describe en el documento de patente US 6.182.655. En el presente documento se desvelan dichos inhaladores multidosis que contienen la formulación preparada según la presente invención.

Los inhaladores multidosis pueden contener un depósito de polvo seco que contiene decenas o incluso cientos de dosis terapéuticas. El término "dosis terapéutica(s)", como se usa en el presente documento, significa una cantidad de formulación de inhalación que contiene una cantidad requerida de sustancia activa para provocar un efecto terapéutico, por ejemplo, para aliviar, prevenir o inhibir la afección particular que se va a tratar, cuando se suministra a un paciente. Una dosis terapéutica se puede suministrar con una o más activaciones de un dispositivo de DPI. Esto es debido a que la cantidad de polvo que se puede suministrar a un paciente sin irritar al paciente, por ejemplo, haciendo toser al paciente, o que se puede administrar razonablemente o cómodamente dentro de una única inspiración, está limitada a aproximadamente 50 mg por activación, más particularmente 25 mg por activación. Por consiguiente, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa y la naturaleza e intensidad de la afección que se va a tratar, pueden ser necesarias una o más actuaciones por número de horas, por día, durante cualquier número de días, semanas, meses, etc.

La dosis terapéutica dependerá en gran parte de la naturaleza de la sustancia activa, la afección del paciente y la naturaleza e intensidad de la afección que se va a tratar. Una dosis terapéutica puede variar entre tan solo 1 ng/kg, por ejemplo, cuando se trata una afección local, tal como asma, con una sustancia activa potente hasta 10 mg/kg, más particularmente la dosis oscilará desde 20 ng/kg hasta 1 mg/kg. La dosis terapéutica se indicará en el envase o etiqueta que acompaña al dispositivo de DPI y se menciona específicamente en las especificaciones declaradas del producto.

Para garantizar la calidad y reproducibilidad entre lotes, las formulaciones se deben probar para garantizar que la dosis media de formulación emitida de un MDI no varíe considerablemente de las especificaciones declaradas del producto. A este respecto, las formulaciones de la presente invención son particularmente estables, por ejemplo, cumplen los siguientes criterios:

La dosis suministrada media está dentro de /- 15 % de las especificaciones declaradas del producto, y al menos 9 de 10 dosis únicas no están fuera de /- 25 % de la media, y todas las dosis únicas están dentro de /- 35 % de la media; o

al menos 9 de 10 dosis únicas están dentro de /- 20 % de las especificaciones declaradas del producto, y todas las dosis únicas están dentro de /-25 % de las especificaciones declaradas del producto.

El peso de disparo y la dosis suministrada y su varianza se pueden medir usando el aparato de muestreo de uniformidad de la dosis (DUSA). La fracción de partículas finas (FPF) se puede medir usando un impactador en cascada de Andersen (ACI). Por lo tanto, la metodología de medición y el aparato se conocen bien en la técnica, y se describen en la Farmacopea de los Estados Unidos Capítulo <601>, o en la monografía de inhalantes de la Farmacopea Europea. La USP establece que el aparato 1 se debe usar para la medición de FPF. La USP también establece que la uniformidad de las dosis suministradas se deben medir con DUSA o su equivalente. Sin embargo, la dosis suministrada y la uniformidad de las dosis suministradas se miden preferentemente usando el denominado método del embudo. El método del embudo se describe en Drug Delivery to the Lungs, VIII p116 a 119.

En resumen, el método del embudo consiste en descargar una formulación de un DPI en un aparato de embudo, que básicamente consiste en un embudo Buchner convencional. La dosis descargada se captura sobre vidrio sinterizado del embudo, y se puede lavar, y la dosis se determina usando análisis de HPLC. El método del embudo da resultados comparables al aparato convencional de la USP y, en general, se considera que es un equivalente del aparato DUSA.

La fracción de partículas finas medida según la metodología anteriormente descrita se considera que consiste en las fracciones combinadas recogidas de las etapas 2 a la etapa de filtración de un impactador de cascada de Andersen calibrado a un caudal de aire de 60 l/min. Estas fracciones tienen un tamaño aerodinámico de partículas inferior a 4,7 micrómetros.

Alternativamente, la fracción de partículas finas se puede medir por el método del impactador doble y el método del impactador de líquidos de múltiples etapas como se describen en la farmacopea, y como se exponen en los ejemplos que siguen.

Las formulaciones preparadas según la presente invención cumplen los requisitos de la farmacopea en cuanto a la uniformidad de dosis suministradas como se expone, por ejemplo, en las farmacopeas de los Estados Unidos y europea. Por ejemplo, las formulaciones preparadas según la presente invención cumplen el requisito expuesto en la USP26-NF21 capítulo <601 > "Uniformidad de dosis suministradas". De hecho, las formulaciones parecen ser tan estables que incluso pueden cumplir los requisitos de uniformidad de dosis suministradas relativamente más rigurosos expuestos en el actual borrador de orientación de la FDA, publicado por el CDER en octubre de 1998.

Todavía más, la dosis suministrada de las formulaciones contiene una alta fracción de partículas finas, es decir, partículas que son capaces de penetrar en el pulmón profundo, por ejemplo, que tienen un diámetro de inferior a aproximadamente 4,7 micrómetros, como se mide por el ACI; inferior a 6,4 como se mide por el impactador doble; e inferior a 6,8 como se mide por el impactador de líquidos de múltiples etapas.

Características preferidas para el segundo aspecto y posteriores de la invención son como para el primer aspecto, cambiando lo que haya que cambiar.

A continuación, sigue una serie de ejemplos que sirven para ilustrar la invención.

Método

Método de medición del tamaño de partículas de la fracción

Ensamblar el impactador de cascada de Andersen según las instrucciones del fabricante con un filtro adecuado en su lugar y garantizar que el sistema sea hermético al aire. Para garantizar la eficiente captura de partículas, recubrir cada placa con un líquido de alta viscosidad depositado de un disolvente volátil. El pre-separador se debe recubrir de la misma forma o debe contener 10 ml de un disolvente adecuado. Conectar el aparato a un sistema de flujo que comprenda válvula de control de flujo, válvula de dos vías, cronómetro y bomba de vacío.

La prueba se realiza con un caudal adaptado a la resistencia interna del dispositivo inhalador que hace pasar 4 litros de aire por el aparato. A altos caudales puede ser necesario retirar las etapas más bajas de la pila. Para ajustar el caudal, conectar un medidor de flujo, calibrado para el flujo volumétrico que abandona el medidor, al puerto de inducción. Ajustar la válvula de control de flujo para lograr el flujo estacionario a través del sistema a la velocidad requerida. Garantizar que el flujo crítico ocurra en la válvula de control de flujo midiendo la presión absoluta en ambos lados de la válvula de control de flujo. Apagar el flujo de aire.

Preparar el inhalador de polvo seco para su uso según las instrucciones del paciente. Con la bomba en funcionamiento y la válvula de dos vías cerrada, colocar la boquilla del inhalador en el adaptador de boquilla. Descargar el polvo en el aparato abriendo la válvula durante el tiempo necesario para hacer pasar 4 litros de aire. Repetir la secuencia de descarga. El número de descargas se debe reducir al mínimo y normalmente no será superior a diez. El número de descargas debe ser suficiente para garantizar una determinación exacta y precisa de la dosis de partículas finas. Tras la última descarga, esperar 5 s y apagar la bomba.

Desmontar el aparato. Retirar cuidadosamente el filtro y extraer el principio activo en una alícuota del disolvente. Retirar el pre-separador, el puerto de inducción y el adaptador de la boquilla del aparato y extraer el fármaco en una alícuota del disolvente. Extraer el principio activo de las paredes interiores y de la placa de recogida de cada una de las etapas del aparato en alícuotas de disolvente. Usando un método de análisis adecuado, determinar la cantidad de principio activo contenida en cada uno de los nueve volúmenes de disolvente.

Calcular la masa de principio activo depositada en cada etapa por descarga y la masa de principio activo por descarga depositada en el puerto de inducción, el adaptador de boquilla y, si se utiliza, el pre-separador. La masa total del principio activo no es inferior al 75 por ciento ni superior al 125 por ciento de la dosis media suministrada, determinada durante las pruebas de uniformidad de la dosis suministrada. Si la masa total está fuera de este intervalo, la prueba debe repetirse.

Empezando por el filtro, obtener una masa acumulada frente al diámetro de corte de las etapas respectivas. Calcular la dosis de partículas finas (FPD) interpolando la masa de principio activo inferior a 5 pm. Si es necesario, y cuando proceda, trazar la fracción acumulada de principio activo frente al diámetro de corte en papel de probabilidad logarítmica, y usar este gráfico para determinar los valores de la mediana del diámetro aerodinámico másico (MMAD) y la desviación geométrica estándar (GSD).

Ejemplo 1

Formulación 1

Una formulación en polvo seco que consiste en 2,5 % p/p de sulfato de salbutamol, 2,0 %p/p de estearato de magnesio y 95,5 % p/p de lactosa monohidratada.

Todos los componentes se criban a través de un tamiz de 180 micrómetros antes de la mezcla.

Se mezclan estearato de magnesio y lactosa monohidratada en una mezcladora de polvo Turbula T2C y 62 rpm durante 20 minutos.

La sustancia activa se añade al 20 % de la mezcla de estearato de magnesio-lactosa en la mezcladora y la mezcla se mezcla durante 20 minutos adicionales a 62 rpm.

Se añade la mezcla restante de estearato de magnesio-lactosa y la mezcla se mezcla durante 20 minutos adicionales a 62 rpm en la mezcladora.

Formulación 2

Una formulación en polvo seco que consiste en 4 % p/p de budesonida; 95 %p/p de lactosa monohidratada; y 1 % de estearato de magnesio. La operación de mezcla es idéntica a la descrita para la formulación 1.

Las mezclas de polvo así producidas se pueden llenar en inhaladores de polvo seco patentados de SkyePharma Skyehaler™ como se describe más completamente en la patente de EE. UU. 6.182.655 para la evaluación de la uniformidad del contenido de dosis y la fracción de partículas finas de la dosis suministrada.

Ejemplo 2

Partículas de la formulación 1 del Ejemplo 1 se dispersan y se pegan sobre una cinta de carbono y se ocultan con oro/platino. Entonces se llevan a cabo micrografías de electrones retrodispersados y mapeo de rayos X usando Entonces se analizan en un microscopio electrónico de barrido StereoScan 360/EDX.

BSE y el análisis de mapas de rayos X muestran solo cobertura muy localizada del estearato de magnesio y una cobertura superficial muy baja (inferior al 10 %).

Ejemplo 3: Medición de la fracción de partículas finas

Las formulaciones 1 y 2 empleadas son las formadas según el Ejemplo 1 anterior.

Después de envasar las formulaciones en los dispositivos de DPI, los dispositivos se dejan reposar al menos 24 horas antes de la prueba.

La distribución del tamaño de partículas aerodinámico de la formulación 1 se determina usando el impactador doble a un caudal de 60 l/min (aparato A de la Farmacopea Europea 4.4 sección 2.9.18). El diámetro de corte eficaz para la etapa 3 de este aparato que recoge la fracción de partículas finas es 6,4 micrómetros. La dosis de partículas finas es la cantidad de fármaco que se encuentra en la cámara de impacto inferior de este aparato (etapa 2).

La distribución del tamaño de partículas aerodinámico de la formulación 2 se determina usando un impactador de líquidos multietapa a un caudal de 60 l/min (aparato C de la Farmacopea Europea 4.4 sección 2.9.18). El diámetro de corte eficaz para la etapa 3 de este aparato es 6,8 micrómetros. La dosis de partículas finas se calcula determinando y añadiendo la cantidad de fármaco encontrada en la etapa 3,4 y la etapa de filtración. 10 disparos de las formulaciones del Ejemplo 1 se descargan en el aparato de tamizado de partículas especificado anteriormente a un caudal fijo de 60 l/min. Las partículas de fármaco suministradas y aerosolizadas se clasifican según su momento de partícula logrado en el flujo que depende del tamaño de partículas aerodinámico equivalente. Por lo tanto, las fracciones de la dosis se depositan en diferentes partes o etapas de recogida del aparato, según el tamaño de partículas aerodinámico de las partículas de fármaco. Cada fracción se recoge, se ajusta al volumen y se analiza usando HPLC.

El análisis de HPLC de la formulación 1 mostró que la fracción de partículas finas (inferior a 6,4 micrómetros) de la dosis suministrada al aparato impactador doble es aproximadamente del 37 %.

El análisis de HPLC de la formulación 2 mostró que la fracción de partículas finas (inferior a 6,8 micrómetros) de la dosis suministrada al aparato multietapa es aproximadamente del 32 %.

Ejemplo 4: Se examinan los efectos del método de mezcla o combinación de los polvos secos.

Se preparan ejemplos comparativos mezclando los componentes de la fórmula 1 y los ingredientes de la fórmula 2 en condiciones de mezcla de alto cizallamiento según la siguiente metodología representativa: -

Se mezclan lactosa y estearato de magnesio en una mezcladora de alto cizallamiento (Aeromatic-Fielder PP1) a 600 rpm durante 6 minutos. A partir de aquí, la sustancia activa se añade a la mezcladora y todo se mezcla durante 6 minutos adicionales a 600 rpm.

Estas formulaciones comparativas se llenan en dispositivos de DPI como se han definido anteriormente y la fracción de partículas finas de la dosis suministrada determinada como en el Ejemplo 3 usando el impactador de líquidos multietapa a un caudal de 60 l/min (Aparato C).

Para ambas formulaciones, el análisis de HPLC muestra una fracción de partículas finas inferior al 20 %.

Ejemplo 5

La formulación 1 del Ejemplo 1 se prueba para la fracción de partículas finas según el método apropiado para la formulación 1 definida en el Ejemplo 3. Como ejemplos comparativos, se producen mezclas de polvo sustancialmente como se describe en la formulación 1, excepto que se omite el estearato de magnesio, y la masa se compone de lactosa.

La formulación 1 y la formulación comparativa se almacenan durante 24 horas antes hacer las mediciones de la fracción de partículas finas. Las formulaciones se mantienen en almacenamiento abierto durante la duración del experimento. La primera medición después de este periodo es considerar tiempo = 0. Se llevan a cabo mediciones similares en dispositivos de DPI en intervalos semanales hasta 6 semanas. Durante el periodo de prueba, las formulaciones se almacenan a 40 °C y 75 % de HR.

A tiempo = 0, la fracción de partículas finas de la formulación 1 que contiene estearato de magnesio es aproximadamente del 37 %. Para la formulación comparativa, la fracción de partículas finas es prácticamente la misma al 38 %. Sin embargo, mientras que para la formulación que contiene estearato de magnesio la fracción de partículas finas no se diferencia en más de aproximadamente el 2 % con respecto al periodo de prueba, la fracción de partículas finas de la formulación que no contiene estearato de magnesio se reduce en más del 25 % en la primera semana, y en aproximadamente el 50 % durante el transcurso del periodo de prueba.

Los resultados demuestran el efecto estabilizador del estearato de magnesio sobre la fracción de partículas finas de las formulaciones en polvo seco. Sin embargo, es interesante que no exista prácticamente diferencia en la fracción de partículas finas de las dos formulaciones a tiempo = 0. Esto es posiblemente una indicación de que la cobertura superficial del estearato de magnesio es tan baja que prácticamente no desempeña una función en afectar las propiedades adhesivas de la sustancia activa con respecto al vehículo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un método de preparación de una composición en polvo seco que comprende una sustancia activa en una cantidad del 0,01 al 10 % en peso de la composición, estearato de magnesio en una cantidad de al menos el 0,5 % en peso de la composición y un material de vehículo, comprendiendo dicho método las etapas consecutivas de:

(i) en una primera etapa, mezclar el estearato de magnesio con un material de vehículo en una mezcladora de polvo durante un periodo inferior a 30 minutos para formar una mezcla;

(ii) en una segunda etapa, mezclar una porción pequeña de la mezcla de la etapa (i) con la sustancia activa para formar una mezcla en polvo concentrada durante un periodo que no supere una hora; y

(iii) en una tercera etapa, mezclar la cantidad restante de la mezcla de etapa (i) con la mezcla concentrada en polvo de la etapa (ii) en una mezcladora de polvo durante un periodo que no supere una hora.

2. Un método según la reivindicación 1, que no comprende etapas de mezcla de alto cizallamiento o de molienda.

3. Un método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde los componentes en polvo se criban a través de un tamiz de 25-500 micrómetros de tamaño (500 a 30 de malla según BS 410).

4. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la mezcla se lleva a cabo a una velocidad de rotación de la mezcladora en el intervalo de desde 20 rpm hasta 120 rpm.

5. Un método según la reivindicación 1, en donde durante la etapa de mezcla (i) el vehículo y el estearato de magnesio se mezclan en una mezcladora de polvo durante menos de 20 minutos.

6. Un método según la reivindicación 1, en donde durante la etapa de mezcla (ii) la mezcla de la etapa de mezcla (i) se mezcla en una mezcladora de polvo con la sustancia activa durante menos de 30 minutos.

7. Un método según la reivindicación 1, en donde durante la etapa de mezcla (ii) la mezcla de la etapa de mezcla (i) se mezcla en una mezcladora de polvo con la sustancia activa durante menos de 20 minutos.

8. Un método según la reivindicación 1, en donde la etapa de mezcla (iii) se emplea durante un periodo inferior a 30 minutos.

9. Un método según la reivindicación 1, en donde la etapa de mezcla (iii) se emplea durante un periodo inferior a 20 minutos.

10. Un método según la reivindicación 1, en donde la sustancia activa es un beta-mimético, un anticolinérgico o un corticosteroide, solo o en cualquier combinación.

11. Un método según la reivindicación 1, en donde la sustancia activa está presente en cantidades del 0,01 al 30 % en peso como una concentración basada en el peso total de la formulación.

12. Un método según la reivindicación 1, en donde la sustancia activa está presente en cantidades del 0,1 al 10 % en peso como una concentración basada en el peso total de la formulación.

13. Un método según la reivindicación 1, en donde la sustancia activa está presente en cantidades del 0,1 al 5 % en peso como una concentración basada en el peso total de la formulación.

14. Un método según la reivindicación 1, en donde el material de vehículo tiene un diámetro de partículas medio (medido como el diámetro aerodinámico medio másico) de aproximadamente 10 a 500 micrómetros.

15. Un método según la reivindicación 1, en donde el material de vehículo tiene un diámetro de partículas medio (medido como el diámetro aerodinámico medio másico) de aproximadamente 50 a 300 micrómetros.