ES2930140T3 - Preparación liofilizada de dipéptidos citotóxicos - Google Patents
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Abstract
La presente invención está dirigida a nuevas preparaciones farmacéuticas liofilizadas que comprenden dipéptidos citotóxicos tales como melfalán flufenamida y uno o más excipientes seleccionados del grupo que comprende un polisorbato; un polietilenglicol; β-ciclodextrina; α-ciclodextrina; hidroxipropil-β-ciclodextrina; sulfobutiléter-β-ciclodextrina; lactosa; alcohol de bencilo; succinato disódico; propilenglicol; Cremóforo EL; Dimetilsulfóxido; D-manitol; trehalosa; Sacarosa y un aminoácido. Esta preparación puede formularse adicionalmente y es útil en la terapia del cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Preparación liofilizada de dipéptidos citotóxicos
Campo técnico
La presente invención se refiere a preparaciones farmacéuticas liofilizadas que comprenden flufenamida de melfalán o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a procedimientos para su preparación, a composiciones que comprenden las preparaciones farmacéuticas liofilizadas y a su uso en el tratamiento del cáncer.
Antecedentes de la técnica
El cáncer es una enfermedad que es difícil de curar y que puede ser letal. En consecuencia, se están realizando constantemente intentos de desarrollar nuevas terapias para cáncer en la sociedad de investigación. La amplia mayoría de cánceres están presentes como tumores sólidos, por ejemplo cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de próstata, mientras que el resto son tumores malignos hematológicos y linfoides, por ejemplo leucemias y linfomas.
Se usa con frecuencia quimioterapia en un intento de curar o paliar la enfermedad. Ya que las células de cáncer se dividen típicamente de forma rápida, la quimioterapia habitualmente actúa destruyendo rápidamente células en división. En el sentido amplio, la mayoría de fármacos quimioterapéuticos actúan alterando la mitosis (es decir la división celular), dirigiéndose eficazmente a células de división rápida. Ya que estos fármacos provocan daño a células se denominan citotóxicos. Algunos fármacos provocan que las células experimenten apoptosis (denominada “muerte celular programada”). Con frecuencia se usa quimioterapia de combinación, cuando se usan dos o más fármacos que tienen modos de acción diferentes juntos para optimizar el efecto antitumoral, minimizar efectos secundarios y evitar el desarrollo de resistencia. Los resultados obtenidos con quimioterapia varían según el tipo tumoral. Algunos tumores son muy sensibles y el tratamiento tiene entonces una alta probabilidad de conducir a cura.
Los fármacos quimioterapéuticos pueden generalmente dividirse en agentes alquilantes, antimetabolitos, antraciclinas, alcaloides vegetales, inhibidores de topoisomerasa y otros agentes antitumorales. Los fármacos afectan a la división celular o la síntesis de ADN.
Como fármacos quimioterapéuticos en el tratamiento de una amplia diversidad de enfermedades neoplásicas, se usan agentes alquilantes, tales como fármacos derivados de mostaza de nitrógeno, es decir derivados de bis(2-cloroetil)amina. Los agentes alquilantes tienen la capacidad de unir covalentemente grupos alquilo a sitios electronegativos en células. Por lo tanto, estos agentes actúan alternado la función celular formando enlaces covalentes con heteroátomos en moléculas importantes biológicamente como ARN, ADN y proteínas. Son ejemplos de agentes alquilantes mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida, temozolomida y melfalán que modifican químicamente el ADN de una célula.
El documento WO01/96367 desvela di y tripéptidos alquilantes y uno o dos aminoácidos adicionales o derivados de aminoácidos. Se ha demostrado que estos derivados tienen una eficacia mejorada en una diversidad de tipos tumorales.
Melfalán, es decir, p-[bis-(2-cloroetil)amino]fenilalanina, es un conjugado de mostaza de nitrógeno y el aminoácido fenilalanina, que se sintetizó a mediados de los años cincuenta (Patente de Estados Unidos n.° 3.032.584). Esta sustancia alquilante clásica se convirtió pronto en un fármaco valioso en el campo quimioterapéutico y aún es importante en el tratamiento de, por ejemplo, mieloma. El uso clínico de melfalán en el tratamiento de tumores sólidos de estadio tardío ha tenido, sin embargo, eficacia limitada. En la búsqueda de una acción más selectiva en células malignas se han sintetizado por lo tanto análogos de melfalán.
Larionov L. F., Cancer Res (1961), 21, 99-104 desvela diversos derivados relacionados con melfalán.
Los archivos de registro STN RN: 1060633-95-5, RN: 887609-28-1, RN 790650-89-4, RN: 781606-39-1, RN: 773046 98-3, RN: 767621-58-9, RN: 760165-58-0 y RN: 757941-61-0 desvelan diversos derivados relacionados con melfalán.
Koltun, M y col., Biopharmaceutics & Drug disposition (210), 31, 450-454 desvela formas de melfalán.
Ma D Q y col., International Journal of Pharmaceutics (1999), 189, 227-234 desvela formas de melfalán.
Murav'ev I y col., Farmatsiya (1978), 27, (2), 13-15 (con resumen en Chemical Abstracts n.° 1978: 412066) desvela derivados relacionados con melfalán.
La liofilización o criodesecación es un procedimiento para deshidratar muestras usadas para preservar o aumentar la estabilidad o para detener la degradación. Debido al bajo contenido de agua de productos liofilizados, típicamente aproximadamente 1-4 %, la acción de microorganismos y enzimas se inhibe y se aumenta de este modo la vida del producto. En liofilización, la muestra para liofilizar se disuelve en una solución acuosa y se congela posteriormente después de lo cual se reduce la presión circundante. La muestra se somete después a sublimación, opcionalmente mediante la aplicación de calor, para sublimar el agua congelada directamente de la fase sólida a la fase gaseosa. El contenido de agua final en el producto es muy bajo, típicamente de aproximadamente 1 % a 4 %. La liofilización se
usa habitualmente en el campo farmacéuti
Baheti y col (J. Excipients and Food Chem, 2010, 1(1), 41-54) describe excipientes usados en diversas formulaciones liofilizadas de moléculas pequeñas.
El documento WO 03/077882 A2 se dirige a un proceso para la producción de una nanodispersión estéril y estabilizada o una micela cargada que comprende un polímero y una composición biológicamente activa.
El documento WO 03/072082 A1 desvela composiciones farmacéuticas que pueden ser liofilizadas. Dichas composiciones pueden incluir flufenamida de melfalán. El documento propone incluir un agente de carga que puede ser la sacarosa.
Sumario de la invención
La invención se expone en las reivindicaciones.
Breve descripción de los dibujos
Las Figuras 1A-D contienen gráficas de cuatro mediciones de velocidad de disolución repetidas de melfalán flufenamida liofilizada sin excipientes por el procedimiento A de acuerdo con el Ejemplo 2. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determinó la cantidad de melfalán flufenamida disuelta por medio de HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalán flufenamida en mg/ml.
Las Figuras 2A-E contienen gráficas de mediciones de velocidad de disolución de melfalán flufenamida liofilizada en presencia de excipientes como se indica en las figuras por el procedimiento A de acuerdo con el Ejemplo 2. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determinó la cantidad de melfalán flufenamida disuelta por medio de HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalán flufenamida en mg/ml.
La Figura 3 es una gráfica de medición de velocidad de disolución de melfalán flufenamida sin excipientes mediante el procedimiento B de acuerdo con el Ejemplo 2. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determinó la cantidad de melfalán flufenamida disuelta por medio de HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalán flufenamida en mg/ml.
Las Figuras 4A-E contienen gráficas de mediciones de velocidad de disolución de melfalán flufenamida liofilizada en presencia de excipientes como se indica en las figuras por el procedimiento B. Se extrajeron muestras en los puntos temporales indicados y se determinó la cantidad de melfalán flufenamida disuelta por medio de HPLC. El eje y muestra la cantidad de melfalán flufenamida en mg/ml.
La Figura 5 contiene gráficas de mediciones de velocidad de disolución de la siguiente manera, A: melfalán flufenamida liofilizada sin Polisorbato 80; B melfalán flufenamida liofilizada en presencia de Polisorbato 80 10 %; C melfalán flufenamida liofilizada en presencia de Polisorbato 80 al 50 %; D melfalán flufenamida liofilizada en presencia de Polisorbato 80 al 100 %. Las cantidades son relativas a la cantidad de melfalán flufenamida. El eje y muestra la cantidad disuelta de melfalán flufenamida en relación con el patrón interno como se determina usando HPLC.
La Figura 6 es una fotografía de tubos de vidrio con melfalán flufenamida (J1) que después de la liofilización se disuelve en una concentración de 1 mg/ml en una solución de glucosa al 5 % que contiene Polisorbato 80 50 % (mol) (izquierda) y sin Polisorbato 80 (derecha).
La Figura 7 contiene fórmulas estructurales para melfalán flufenamida (etil éster de L-melfalanil-L-pfluorofenilalanina), isopropil éster de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina (JV28), etil éster de L-melfalanil-L-pfluorofenilalanina (J3).
Descripción detallada de la invención
Los dipéptidos citotóxicos no liofilizados o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden tener una baja solubilidad en soluciones acuosas, que pueden necesitar el uso de disolventes orgánicos, tales como DMA (dimetilacetamida), para disolver dichos dipéptidos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Por lo tanto, cuando se va a administrar un dipéptido citotóxico a un paciente, la sustancia tiene que disolverse en primer lugar en un disolvente orgánico, tal como DMA, y a continuación diluirse en una solución para infusión antes de la administración al paciente. El paciente se expone por este procedimiento a disolventes orgánicos, cuya exposición puede ser peligrosa para el paciente. Además, el disolvente orgánico puede destruir los dispositivos médicos usados para la administración de melfalán flufenamida a sujetos, tales como pacientes de cáncer.
Los presentes inventores han descubierto ahora sorprendentemente que cuando ciertos dipéptidos citotóxicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se liofilizan en presencia de un excipiente, la preparación farmacéutica liofilizada resultante puede tener una solubilidad aún mayor en una solución fisiológicamente aceptable. De hecho, la solubilidad puede ser tan alta que la etapa de disolver el dipéptido citotóxico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en un disolvente orgánico puede omitirse y el dipéptido citotóxico puede disolverse directamente en una
solución acuosa fisiológicamente aceptable, y administrarse a un paciente. Preferentemente, dicho dipéptido citotóxico es melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En preparaciones previas, se obtuvo melfalán flufenamida de síntesis como un polvo blanco en forma cristalina. La forma cristalina solamente puede disolverse en soluciones acuosas altamente ácidas, lo que para fines de fabricación prácticos es imposible. La presencia de excipientes como tales, no ha mejorado suficientemente la solubilidad. Por lo tanto, previamente la melfalán flufenamida se había disuelto en su lugar en DMA (dimetilacetamida) en una solución de glucosa. La preparación es factible pero inestable: 7 % de degradación/h. Además, se produce dimerización y la solución se vuelve amarillo brillante. Esa preparación fue, sin embargo, inestable y la velocidad de polimerización varió de una manera inaceptable.
En consecuencia, existe la necesidad de identificar vías alternativas para proporcionar una preparación que comprende melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que sea soluble con estabilidad aumentada. Además, la preparación debería ser soluble en agua para evitar asuntos negativos de tener un disolvente orgánico en el producto que se proporciona al paciente (tal como DMA).
Un aspecto de la presente invención es una preparación farmacéutica liofilizada que comprende
(i) flufenamida de melfalán, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
(ii) sacarosa.
La invención proporciona una preparación liofilizada que es estable en forma seca y soluble en una solución acuosa sin presencia de un disolvente orgánico. Aunque ha sido posible previamente preparar una preparación liofilizada de melfalán flufenamida solamente, esta preparación se disolvió demasiado lentamente en soluciones acuosas en comparación con el momento de degradación. La incorporación de un excipiente en la preparación de melfalán flufenamida liofilizada (mediante solución inicial en un disolvente orgánico) mejora el tiempo de reconstitución considerablemente, pero no altera significativamente la estabilidad de melfalán flufenamida reconstituida. Como resultado, se amplía la ventana temporal para la melfalán flufenamida reconstituida, y esto mejora los tratamientos de pacientes, por ejemplo permitiendo velocidades de infusión más bajas, cuando sea necesario. Una preparación “sin presencia de un disolvente orgánico” podría incluir cantidades traza de disolvente orgánico, típicamente menor de 0,5 % (p/p).
La preparación farmacéutica liofilizada de melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se describe en el presente documento, es un polvo blanco, suave, a diferencia de una melfalán flufenamida no liofilizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que puede estar en forma de un polvo denso, ligeramente amarillento.
Típicamente, la liofilización comprende cuatro etapas, pretratamiento, congelación, secado primario y secado secundario. En la etapa de pretratamiento, la sustancia para liofilizar se prepara para la liofilización por ejemplo preparando una solución que tiene la concentración deseada o mezclando la sustancia con componentes adicionales para obtener un resultado aceptable. La etapa de congelación puede realizarse en un matraz de liofilización en un baño enfriado por ejemplo por refrigeración mecánica, hielo seco y metanol, o nitrógeno líquido. Están disponibles máquinas de liofilización para liofilización a mayor escala. Habitualmente, las temperaturas de congelación son de entre -50 °C y -80 °C.
En la etapa de secado primaria, la presión se redujo hasta el intervalo de algunos kilopascales, y se puede proporcionar calor para que el agua se sublime desde el material. La cantidad de calor necesaria puede calcularse usando el calor de sublimación latente de las moléculas que se van a sublimar. La duración de este periodo depende, pero puede durar varios días para conservar la estructura de los materiales.
El objetivo de la etapa de secado secundario final es retirar cualquier molécula de agua no congelada. En esta fase, la temperatura puede ser de hasta por encima de 0 °C, para romper cualquier interacción físico-química que se haya formado entre las moléculas de agua y el material congelado.
En el contexto de la presente invención, se debe entender que se liofiliza clorhidrato de melfalán flufenamida (J1). Se entiende por lo tanto que la expresión “una preparación farmacéutica liofilizada de una melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma”, significa que la melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está liofiliza.
Otros aspectos de la presente invención proporcionan flufenamida de melfalán liofilizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un kit de piezas que comprende dicha flufenamida de melfalán, y procedimientos para la preparación de dicha flufenamida de melfalán o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. También se desvelan, pero no se reivindican, composiciones que comprenden dicha flufenamida de melfalán liofilizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y sus usos.
“Liofilización”, “liofilizado”, etc. se puede usar en el presente contexto indistintamente con “criodesecación”, “criodesecado”, etc.
Se exponen ejemplos de dipéptidos citotóxicos que pueden liofilizarse como se describe en el presente documento en el documento WO01/96367. El extremo N terminal de una molécula debería preferentemente no estar protegido como amida o carbamato. Esto significa que R4 en fórmula I en el mismo no debería preferentemente ser un grupo protector, tal como formilo, acetilo o propionilo, o benzoilo, ya que la forma protegida del compuesto en general tiene una actividad citotóxica menor que la forma libre correspondiente. Los aminoácidos naturales se refieren a aminoácidos que existen normalmente y ejercen sus funciones en organismos vivos. Los aminoácidos modificados se refieren a aminoácidos que se han modificado de alguna manera en una estructura química y composición química diferentes de un aminoácido natural. Un ejemplo de un aminoácido cíclico natural es la prolina. Son ejemplos de aminoácidos aromáticos fenilalanina, tirosina, triptófano e histidina.
Los dipéptidos citotóxicos, tales como melfalán flufenamida, también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de sus átomos. Por ejemplo, los compuestos pueden radiomarcarse con isótopos radiactivos, tales como, por ejemplo, tritio (3H), deuterio (2H), yodo-125 (125l) o carbono-14 (14C).
El dipéptido citotóxico melfalán flufenamida difiere claramente de melfalán:
■ Diferencia en estructura (melfalán flufenamida es un etil éster en el extremo C terminal en lugar del ácido carboxílico en melfalán. Melfalán es por lo tanto un zwiterión, pero melfalán flufenamida no).
■ Diferencia en tamaño (melfalán flufenamida es un dipéptido, es decir, aproximadamente el doble del tamaño de melfalán).
■ Diferencia en la lipofilia, en la que melfalán flufenamida es claramente más lipófila.
■ Diferencia en la estabilidad en soluciones acuosas. El melfalán es 10.000 veces más estable en soluciones acuosas en comparación con J1. J1 se hidroliza rápidamente en agua.
■ Diferencia en las rutas de degradación. La principal ruta de degradación en melfalán flufenamida implica hidrólisis del etil éster, mientras que la principal degradación en melfalán se refiere a la reactividad de los grupos de (cloro)alquilo.
En base a, pero sin limitación, las diferenciaciones anteriores, está claro que las enseñanzas sobre el melfalán y, en particular, preparaciones y formulaciones del mismo, no se aplican a melfalán flufenamida y preparaciones y formulaciones de la misma.
La preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con la invención puede contener solamente melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una mezcla de melfalán flufenamida con uno o más dipéptidos citotóxicos diferentes o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la preparación farmacéutica liofilizada puede contener una mezcla de dos o más sales farmacéuticamente aceptables diferentes.
Se desvela, pero no se reivindica, una preparación farmacéutica liofilizada, que comprende
(i) melfalán flufenamida; y
(ii) una combinación de dos o más excipientes seleccionados del grupo que comprende un polisorbato; un polietilenglicol; p-ciclodextrina, a-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina, lactosa; alcohol bencílico; succinato disódico; propilenglicol; Cremofor EL; Dimetilsulfóxido; D-manitol; Trehalosa; Sacarosa; y un aminoácido.
Las sales farmacéuticamente aceptables para todos los aspectos de la presente invención pueden ser, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto descrito en el presente documento que es suficientemente básica, por ejemplo, una sal de adición de ácidos, por ejemplo, con un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, metanosulfónico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, paratolueno sulfónico, 2-mesitileno sulfónico, cítrico, acético, tartárico, fumárico, láctico, succínico, málico, malónico, maleico, 1,2-etanodisulfónico, adípico, aspártico, bencenosulfónico, benzoico, etanosulfónico o nicotínico.
En este documento, cuando se usa la expresión “melfalán flufenamida”, también se pretende incluir sal o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, incluso si esto no se indica explícitamente.
Un aspecto más de la invención es una preparación farmacéutica liofilizada de la invención en la que la cantidad de sacarosa es de 10-100 % en peso de melfalán flufenamida.
Como se ha mencionado anteriormente en el presente documento, un efecto de la presencia de un excipiente durante la liofilización es que la preparación farmacéutica liofilizada resultante que comprende melfalán flufenamida tiene una solubilidad potenciada en soluciones acuosas, tales como una solución fisiológicamente aceptable, en comparación con cuando melfalán flufenamida se liofiliza sin un excipiente como se describe en el presente documento. En particular, la solubilidad en soluciones acuosas de melfalán flufenamida cuando se liofiliza en presencia de un excipiente o excipientes es mayor en comparación con la solubilidad del producto no liofilizado. Esta solubilidad aumentada de melfalán flufenamida, en particular cuando se liofiliza en presencia de un excipiente como se describe
en el presente documento, en comparación con el producto no liofilizado, tiene ventajas sustanciales cuando se llega a la administración de melfalán flufenamida a un paciente.
Debido a una baja solubilidad de melfalán flufenamida no liofilizada en soluciones fisiológicamente aceptables acuosas usadas para administración del fármaco a un paciente, es necesario disolver en primer lugar la melfalán flufenamida no liofilizada en un disolvente orgánico, tal como DMA. Melfalán flufenamida se almacena con frecuencia por lo tanto disuelta en DMA. Previamente no ha sido posible disolver directamente la melfalán flufenamida en una solución acuosa, sino que se han tenido que usar disolventes orgánicos. Una vez disuelta en el disolvente orgánico, esta solución de melfalán flufenamida y disolvente orgánico puede disolverse en soluciones fisiológicamente aceptables para administración a un sujeto.
Dado que la melfalán flufenamida es muy tóxica, para minimizar la exposición del personal médico a dichos fármacos, se usan dispositivos especiales para transferir los fármacos después de disolución en disolventes orgánicos a la solución para administración. Estos dispositivos de transferencia son con frecuencia tubos de plástico que comprenden policarbonato. Sin embargo, dichos tubos son sensibles a y pueden ser destruidos por disolventes orgánicos, tales como DMA. Por lo tanto, en los casos en los que el fármaco para administrar está disuelto en dicho disolvente orgánico, es posible que no pueda usarse el dispositivo de transferencia, y en su lugar el fármaco disuelto tiene que añadirse directamente a la solución fisiológicamente aceptable usada para administración justo antes del momento de la administración al paciente. Esto puede ser peligroso para el personal médico, que están por lo tanto en riesgo de exponerse al fármaco tóxico.
Como se ha mencionado anteriormente, la liofilización de melfalán flufenamida aumenta su solubilidad en soluciones fisiológicamente aceptables. Este aumento puede ser aún más pronunciado cuando se liofiliza melfalán flufenamida en presencia de uno o más excipientes. Como se describe en el presente documento, cuando se liofiliza melfalán flufenamida en presencia de un excipiente como se desvela en el presente documento, la solubilidad de melfalán flufenamida puede aumentarse, en comparación con la melfalán flufenamida no liofilizada. Puede evitarse el uso de un disolvente orgánico, tal como DMA, para disolver en primer lugar melfalán flufenamida.
Melfalán flufenamida que se ha liofilizado en presencia de al menos un excipiente, tal como polisorbato que por ejemplo puede ser polisorbato 80; un polietilenglicol que por ejemplo puede ser PEG 400 o PEG 300; p-ciclodextrina; aciclodextrina; hidroxipropil-p-ciclodextrina; sulfobutiléter-p-ciclodextrina; lactosa; alcohol bencílico; succinato disódico; propilenglicol; Cremofor EL; Dimetilsulfóxido; D-manitol; Trehalosa; Sacarosa; o un aminoácido tal como histidina; o una combinación de dos o más de estos excipientes; puede disolverse directamente en una solución fisiológicamente aceptable, tal como solución de glucosa 4,5-5,5 % en peso, por ejemplo aproximadamente 5 %, o una solución de NaCl acuosa (por ejemplo NaCl aproximadamente 0,9 % en peso). Por lo tanto, es posible usar dispositivos que comprenden policarbonato y que se usan para la administración de melfalán flufenamida, minimizando el riesgo de exposición del personal médico al fármaco. Además, de esta manera se evita administrar la DMA tóxica al paciente. Esto permite preparar directamente la solución que comprende melfalán flufenamida a una concentración adecuada para administración al paciente. Como alternativa, puede prepararse en primer lugar una solución concentrada que comprende una preparación farmacéutica liofilizada de melfalán flufenamida en una solución fisiológicamente aceptable y después transferirse a la bolsa para infusión usando los dispositivos de transferencia usados habitualmente.
Además, cuando se disuelve melfalán flufenamida en DMA, se puede formar un aducto entre la melfalán flufenamida y la DMA. Usando una preparación farmacéutica liofilizada proporcionada de acuerdo con la invención, es posible disolver la melfalán flufenamida liofilizada directamente en una solución fisiológicamente aceptable, evitando en primer lugar disolver la melfalán flufenamida en DMA. Por lo tanto, puede evitarse la formación de aductos de DMA-melfalán flufenamida y no hay que administrar al paciente ni el aducto ni la DMA.
También se desvela, pero no se reivindica, en el presente documento una composición farmacéutica que comprende una preparación farmacéutica liofilizada de melfalán flufenamida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se define en el presente documento, que se puede obtener opcionalmente por el procedimiento para preparar dicha preparación liofilizada desvelada en el presente documento. Dicha composición farmacéutica puede comprender además una solución fisiológicamente aceptable, tal como una solución acuosa de NaCl (por ejemplo aproximadamente 0,9 % en peso) o glucosa (por ejemplo glucosa 4,5-5,5 % en peso, tal como aproximadamente 5 % en peso). Esta composición farmacéutica puede ser una solución concentrada que se pretende diluir antes de la administración a un sujeto o como una solución que permita la administración directa a un paciente.
Debido a la solubilidad aumentada de melfalán flufenamida después de liofilización en presencia de uno o más excipientes como se describe en el presente documento, es posible preparar una solución de melfalán flufenamida disuelta, tal como una composición farmacéutica que comprenda una melfalán flufenamida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma, que esté sustancialmente sin disolventes orgánicos tales como DMA, diclorometano, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, etil acetato, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, dioxano, dietil éter, ácido acético, n-butanol, isopropanol , n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, etanol y ácido acético. Por “sustancialmente sin” se entiende en el presente documento que la composición farmacéutica comprende solamente cantidades traza de un disolvente orgánico, tal como menos de un total de aproximadamente 0,1 % en peso de un disolvente orgánico. En un aspecto, la preparación liofilizada o la composición farmacéutica no
contienen ninguna cantidad medible de un disolvente orgánico. Dichas preparaciones serían menos tóxicas y por lo tanto más toleradas por un paciente, es decir que proporcionarían menos efectos secundarios tales como vómitos, náuseas u otros síntomas generales cuando se infundan.
En un aspecto de la invención, se proporciona una preparación farmacéutica liofilizada como se describe en la presente memoria, que está libre de, o sustancialmente libre de disolventes orgánicos.
La composición farmacéutica (que no se reivindica en el presente documento) puede consistir en una preparación farmacéutica liofilizada como se desvela en el presente documento, que comprende flufenamida de melfalán o sal farmacéutica de la misma, y la solución fisiológicamente aceptable, tal como una solución de glucosa. Como se ha descrito anteriormente, el derivado de melfalán puede ser flufenamida de melfalán o una mezcla de flufenamida de melfalán y uno o más dipéptidos citotóxicos diferentes, liofilizados juntos o por separado.
La composición farmacéutica se puede obtener por medio de la disolución de melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente de la misma en una solución fisiológicamente aceptable. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende la etapa de disolver la preparación farmacéutica liofilizada que comprende melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una solución fisiológicamente aceptable es desvelada, pero no reivindicada en la presente memoria.
La expresión “solución fisiológicamente aceptable” como se define en el presente documento, es una solución acuosa, tal como una solución de NaCl (tal como NaCl aproximadamente 0,9 % en peso) o solución de glucosa, tal como glucosa 4,5-5,5 % en peso, por ejemplo aproximadamente 5 % en peso, u otra solución fisiológicamente aceptable. Cualquiera de dichas soluciones puede estar opcionalmente tamponada.
Una composición farmacéutica que comprende melfalán flufenamida liofilizada y una solución fisiológicamente aceptable para administración directa a un individuo, generalmente comprende melfalán flufenamida a una concentración de aproximadamente 1 mg/ml o menos, tal como aproximadamente 0,2 mg/ml. Sin embargo, la composición farmacéutica puede comprender melfalán flufenamida en una concentración de hasta aproximadamente 4 mg/ml para dilución en una solución fisiológicamente aceptable antes de su administración a un paciente.
Un aspecto de la invención proporciona un procedimiento para preparar una preparación farmacéutica liofilizada, por el que:
a) se disuelve melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente orgánico para obtener una solución de melfalán flufenamida;
b) se añade agua a la solución de melfalán flufenamida a fin de obtener una solución de melfalán flufenamida acuosa, en una concentración de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se añade sacarosa a la solución de melfalán flufenamida ; y
d) la solución de melfalán flufenamida acuosa que contiene excipiente(s) se somete a liofilización.
En una realización de este aspecto, se proporciona un procedimiento, por el que:
a) se disuelve melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente orgánico;
b) se añade agua a la solución obtenida en la etapa a) para obtener una solución de dicha melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una concentración de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se añade sacarosa a la solución obtenida en la etapa b); y
d) la solución obtenida en la etapa c) se somete a liofilización
El disolvente orgánico se puede seleccionar de cualquiera de etanol, ácido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bencílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc-butiléter, propilenglicol, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, npropanol, terc-butanol , sec-butanol, metanol y una mezcla de etanol y agua. Preferentemente, dicho disolvente orgánico es etanol.
Se desvela, pero no se reivindica, en el presente documento un procedimiento para la preparación de una preparación farmacéutica liofilizada como se describe en el presente documento, por el que
a) se disuelve melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente orgánico;
b) se añade agua a la solución obtenida en la etapa a) para obtener una solución de dicha melfalán flufenamida o
una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una concentración de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se añade al menos un excipiente como se define en el presente documento, a la solución obtenida en la etapa b); y
d) la solución obtenida en la etapa c) se somete a liofilización
Preferentemente, dicho disolvente orgánico es etanol.
Los ejemplos de disolventes orgánicos útiles para disolver melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la etapa a), puede ser uno seleccionado de etanol, ácido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bencílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc-butil éter, propilenglicol, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, npropanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol, y una mezcla de etanol y agua.
Un aspecto más de la presente invención es un procedimiento para la preparación de una preparación farmacéutica liofilizada como se describe en el presente documento, por el que:
a) se disuelve melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente orgánico seleccionado de uno cualquiera de etanol, ácido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bencílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc-butil éter, propilenglicol, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol , n-propanol, terc-butanol, secbutanol, metanol, y una mezcla de etanol y agua;
b) se añade agua a la solución obtenida en la etapa a) para obtener una solución de dicha melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una concentración de 0,2-3,0 mg/ml;
c) se añade al menos un excipiente como se define en el presente documento, a la solución obtenida en la etapa b); y
d) la solución obtenida en la etapa c) se somete a liofilización
Cuando se usa ácido que contiene etanol para disolver melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la etapa a) en el procedimiento anterior, el ácido puede ser HCl, en una concentración de por ejemplo 5-20 mM, o la concentración de HCl puede ser por ejemplo 10 mM, en el etanol.
Cuando se disuelve melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en etanol y agua, la concentración de etanol puede ser de 10-100 % vol, tal como 10-90 % vol, 50-90 % vol, o aproximadamente 70 % vol.
El agua usada para disolver y/o diluir muestras de una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con la presente invención, es agua estéril o purificada, o agua para inyección (WFI).
Cuando se usa etanol para disolver melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, la solución obtenida en la etapa a) se diluye en la etapa b) de forma que la concentración de etanol sea de 2 %-100 % en volumen, tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 %, o tal como 5-15 %, o tal como 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 %. Típicamente, la concentración de etanol después de la etapa de dilución b) es del 9 %.
La solución obtenida en la etapa b) se puede esterilizar por filtración antes de la etapa de liofilización c).
La etapa de liofilización c) comprende las etapas típicas de congelación y secado primario y secundario como se describe en el presente documento. Puede encontrarse información acerca de cómo se realiza la liofilización por ejemplo en Rey, L. y May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4. En la etapa de congelación, la muestra se congela por ejemplo en un baño de hielo seco-acetona a una temperatura de -70 °C a -90 °C, tal como -70 °C, -75 °C, -78 °C, -80 °C, -82 °C, -85 °C, -88 °C o -90 °C, por ejemplo, durante 10 minutos a 120 minutos.
Como alternativa, la muestra se puede congelar en un congelador a una temperatura de -14 °C a -25 °C, tal como -14 °C, -16 °C, -18 °C, -20 °C, -22 °C o -25 °C, por ejemplo durante 10 minutos a 24 horas. También es posible congelar la muestra en nitrógeno líquido.
La etapa c) se puede llevar a cabo por medio de la aplicación de técnicas convencionales para la liofilización, véase por ejemplo Rey, L. y May, J. Freeze Drying/Lyophilization of Pharmaceutical and Biological Products (2010), ISBN 978-1439B2575-4.
Por ejemplo, en la etapa de secado primario, la presión se puede reducir hasta 0,01 kPa a 5 kPa, tal como 0,1 kPa a 1 kPa. La temperatura está típicamente por debajo de 0 °C, tal como -50 a 0 °C o -20 a -1 °C, por ejemplo -50 °C, -40 °C, -30 °C, -20 °C, -10 °C o -5 °C. Esta fase puede durar, por ejemplo, de 4 horas a 48 horas, por ejemplo de 12
horas a 24 horas.
En la etapa de secado secundario final, cuando se ha evaporado la mayoría del agua, la temperatura puede ser como en la etapa de secado primario o por encima de 0 °C.
Cuando deben estar presentes uno o más excipientes como se define en el presente documento durante la liofilización, estos se pueden añadir en la etapa b) antes o después de la dilución de la solución obtenida en la etapa a) y antes de llevar a cabo la liofilización. Los excipientes pueden añadirse en forma de polvo pero generalmente se añaden como una solución acuosa. Los excipientes pueden estar por lo tanto presentes durante la liofilización.
También se desvela, pero no se reivindica, en el presente documento una preparación farmacéutica liofilizada como se define en el presente documento que se puede obtener por medio del procedimiento anteriormente desvelado.
También se desvela, pero no se reivindica, en el presente documento un kit de piezas que comprende:
(i) un primer recipiente que comprende una preparación farmacéutica liofilizada que comprende melfalán flufenamida como se describe en el presente documento; y
(ii) un segundo recipiente que comprende una solución fisiológicamente aceptable, tal como una solución de NaCl (tal como NaCl aproximadamente 0,9 % en peso) o una solución de glucosa, tal como solución de glucosa 4,5 5,5 % en peso, por ejemplo solución de glucosa de aproximadamente 5 % en peso, u otra solución fisiológicamente aceptable.
Dicho kit puede también puede comprender un dispositivo para mezclar los contenidos de los dos recipientes entre sí y/o para transferir la mezcla resultante a un dispositivo, tal como una bolsa que comprende una solución de glucosa, para la administración a un paciente.
Dicho kit puede consistir en el primer recipiente que comprende una preparación farmacéutica liofilizada que comprende melfalán flufenamida como se describe en el presente documento y el segundo recipiente que comprende la solución fisiológicamente aceptable. La melfalán flufenamida en el kit también puede estar en mezcla con un vehículo y/o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un ejemplo es glucosa al 5 % con, por ejemplo, albúmina 1 % u otra proteína o compuesto. La cantidad de solución fisiológicamente aceptable puede ser una cantidad pequeña para preparar una solución concentrada de la preparación farmacéutica liofilizada que comprende melfalán flufenamida, o una cantidad mayor para permitir la preparación de una solución que tenga la concentración deseada para administración a un paciente. Como alternativa, el kit puede comprender tanto un recipiente que comprende una solución fisiológicamente aceptable para preparar una solución concentrada de la preparación farmacéutica liofilizada como un segundo recipiente, tal como una bolsa para infusión, que comprende una cantidad mayor de una solución fisiológicamente aceptable para la preparación de la solución más diluida para administración a un sujeto.
Una preparación farmacéutica liofilizada, composición farmacéutica o kit desvelado en el presente documento pueden comprender solamente melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como un agente antitumoral. Sin embargo, también puede combinarse melfalán flufenamida con uno o más agentes antitumorales, tales como otras sustancias antitumorales tales como gemcitabina, etopósido, doxorrubicina o taxanos u otras sustancias terapéuticamente eficaces. Cuando se combina con otros agentes antitumorales estos pueden mezclarse con melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma antes de liofilización y posteriormente liofilizarse junto con melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o combinarse con la melfalán flufenamida liofilizada o sal farmacéuticamente aceptable de la misma después de liofilización, tal como en un kit o una composición farmacéutica. La melfalán flufenamida liofilizada también puede mezclarse con una o más sustancias antitumorales en forma seca, incluso aunque no esté liofilizada, después de liofilización de melfalán flufenamida o sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La melfalán flufenamida proporcionada en el presente documento tiene una actividad citotóxica y se puede por lo tanto usar en la prevención y/o el tratamiento de cáncer como se describe en otra parte (véase por ejemplo documento WO 01/96367). En el documento WO 01/96367 se demostró una reducción de la supervivencia de células tumorales del compuesto para diferentes tumores hematológicos y/o sólidos, por ejemplo cáncer de pulmón, mieloma, linfoma, leucemia, cáncer de mama y carcinoma ovárico. Además, en el documento WO 01/96367 se demostró que el compuesto evitaba la resistencia al melfalán. El compuesto se puede usar por lo tanto en la prevención y/o el tratamiento de cáncer, reducir el crecimiento tumoral y/o destruir células tumorales. De este modo, el compuesto se puede usar para curar y/o prolongar la supervivencia de pacientes aquejados de enfermedades cancerosas.
También se proporciona aquí la preparación farmacéutica liofilizada o el kit
como se desvela y reivindica en el presente documento, para su uso como medicamento. La invención también se dirige a una preparación farmacéutica liofilizada o kit
de este tipo para el tratamiento de y/o la prevención de cáncer, tal como cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer de mama y/o cualquier otro cáncer sólido o hematológico.
También se desvela, pero no se reivindica, la composición farmacéutica tal como se desvela en el presente documento,
para su uso como medicamento. También se desvela, pero no se reivindica en la presente memoria dicha o composición farmacéutica, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de cáncer, tal como cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer de mama y/o cualquier otro cáncer sólido o hematológico.
La administración de una preparación farmacéutica liofilizada, un kit o una composición farmacéutica a un sujeto que lo necesite puede tener lugar por inyecciones intravenosas. También es posible administrar melfalán flufenamida liofilizada o una composición farmacéutica que comprende dicha melfalán flufenamida liofilizada en cavidades corporales, tal como instilación en la vejiga, o en cavidades peritoneales o pleurales.
Se puede administrar melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una cantidad de 20-130 mg, tal como 30-75 mg, por ejemplo 50 mg de cantidad total de melfalán flufenamida por administración. La composición farmacéutica o el kit proporcionado en el presente documento que comprende melfalán flufenamida puede tener por lo tanto una cantidad de melfalán flufenamida liofilizada tal que se pueda administrar esta cantidad.
Se puede administrar melfalán flufenamida liofilizada o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma diariamente, cada dos o tres días, semanalmente, cada dos, tres o cuatro semanas o incluso como una única dosis alta (por ejemplo antes del trasplante) dependiendo del individuo y la forma de cáncer para tratar.
Se pretende que la palabra “prevención” como se usa en el presente documento, incluya terapia en un paciente que se ha sometido a quimioterapia contra cualquier forma de cáncer como se describe en el presente documento, y que se somete a terapia continuada con el objetivo de prevenir que se produzca cualquier metástasis de dicho cáncer.
Se desvela, pero no se reivindica, el uso de un excipiente seleccionado del grupo que comprende Polisorbato 80; PEG 400; p-ciciodextrina; a-ciclodextrina; hidroxipropil-p-ciciodextrina; sulfobutil-p-ciclodextrina; lactosa; alcohol bencílico; succinato disódico; propilenglicol; PEG 300; Cremophor EL; dimetilsulfóxido; D-manitol; trehalosa; sacarosa; e histidina, en una preparación liofilizada de flufenamida de melfalán, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para disminuir el tiempo de reconstitución de la preparación liofilizada de flufenamida de melfalán, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, cuando se reconstituye en un disolvente acuoso.
Dicho excipiente se selecciona preferentemente entre Polisorbato 80 y PEG 400.
Dicho melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se disuelve preferentemente en etanol antes de someter dicho melfalán flufenamida a dicho excipiente.
En este documento se pueden usar indistintamente “liofilización”, “criodesecación”, “liofilizado”, “criodesecado” y similares.
El polisorbato 80 (con el nombre químico de monooleato de sorbitán polioxietileno 20 y el número de registro CAS 9005-65-6) está disponible comercialmente, por ejemplo, en Fluka o Sigma-Aldrich.
El PEG 400 tiene la fórmula empírica HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, en la que m es 8,7, y el peso molecular medio es 380-420, y está disponible comercialmente, por ejemplo, en Fluka o Sigma-Aldrich.
El PEG 300 tiene la fórmula empírica HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH, en la que m es 6,4, y el peso molecular medio es 285-315, y está disponible comercialmente, por ejemplo, en Fluka o Sigma-Aldrich.
Cremophor EL® es una marca comercial vendida por Sigma-Aldrich, y es un aceite de ricino polioxietileno con el número de registro CAS 61791-12-6.
Algunos ejemplos de dipéptidos citotóxicos que se pueden utilizar como se describe en el presente documento también se dan a conocer en WO01/96367 y pueden tener la fórmula V
en la que
Ri es alquiloxia, cicloalquiloxia, ariloxia, arilalquiloxia, NH2, alquilamino, cicloalquilamino o arilamino;
Ra es NH2, OH, O-alquilo, N-alquilo, O-acil, NH-acil, N(CH2CH2Cl)2, NO2, F, CF3 o H; y
R4 es un aminoácido cíclico o aromático natural o modificado, o H; así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Además, los péptidos citotóxicos que se pueden utilizar como se describe en el presente documento incluyen péptidos de la fórmula I o V, en los que R3 es F. Los dipéptidos son ejemplos de péptidos de la fórmula I o V, en los que R1 es alquiloxi; R3 es F, CF3, H, OH, O-alquilo, NO2, N(CH2CH2Cl)2, NH-acil o NH2; y R4 es H.
Los tripéptidos son ejemplos de péptidos de la fórmula I o V, en los que Ri es alquiloxi; R3 es F, CF3, H, OH, O-alquilo, NH-acil, NO2, N(CH2CH2Cl)2 o NH2; y R4 es un aminoácido cíclico o aromático natural o modificado.
Se puede preparar melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se desvela en el documento WO 01/96367. El ejemplo 1 del documento WO 01/96367 desvela un procedimiento sintético para preparar melfalán flufenamida (etil éster de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina), así como su sal de clorhidrato, clorhidrato de melfalán flufenamida J1 (etil éster de L-melfalanil-L-p-fluorofenilalanina, compuesto J1).
Los derivados dipeptídicos desvelados en el documento WO01/96367 se pueden sintetizar a partir de melfalán protegido por ferc-butoxicarbonilo (Boc) como se desvela en el mismo y se pueden liofilizar y usar como se describe en el presente documento. Además, el documento WO01/96367 desvela la preparación de derivados tripeptídicos, en los que se acoplaron aminoácidos protegidos por Boc con el derivado dipeptídico que contiene melfalán usando EDC/NMM/HOBt como reactivos de acoplamiento (EDC es trietilamina o clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida, NMM es N-metilmorfolina y HOBt es 1-hidroxibenzotriazol). Dichos derivados tripeptídicos se pueden liofilizar y usar como se describe en el presente documento.
La invención se describirá además por medio de los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención.
Sección experimental
Ejemplo 1: Liofilización de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) en diferentes condiciones
En este experimento se ensayó la liofilización de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) en diversas condiciones.
Ejemplo 1A
Se disolvieron cantidades pesadas de J1 en diversos volúmenes de agua desionizada en un baño de ultrasonidos con calentamiento ligero para conseguir soluciones transparentes. Las muestras se congelaron en un baño de hielo secoacetona (-78 °C, muestras A1-A3) o en un congelador a -16 °C (muestras B1-B3). Después se realizó liofilización durante 16 horas a una presión de 0,1 kPa a temperatura ambiente con una trampa de hielo seco-acetona (-78 °C) entre el matraz de secado y la bomba.
La apariencia visual después del secado fue como se resume en la Tabla 1.
Tabla 1. Seis soluciones diferentes de J1 a diversas concentraciones o temperaturas de congelación.
Exp n.° mg de J1 ml de agua conc (mg/ml) apariencia después del secado J1A1 2,4 6 0,4 suave blanco
J1A2 2,7 27 0,1 suave blanco - parte no completamente seco
J1A3 2,5 10 0,25 suave blanco
J1B1 2,7 6,75 0,4 sólido blanco
J1B2 2,5 25 0,1 polvo amarillo claro
J1B3 2,8 11,2 0,25 suave blanco
Ejemplo 1B
Se disolvieron muestras de los compuestos secos en acetonitrilo acuoso 50 % y se analizaron por medio de HPLC (columna de ACE, C8, 50x3 mm, CH3CN 10-97 % en 3 min, 1 ml/min). En un caso (J1A1) la solución acuosa se analizó mediante HPLC antes de liofilización (J1A1-inicio). Las purezas después de secar fueron como se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Pureza después de la liofilización. Tr = tiempo de retención
Exp n.° J1: Tr 2,27 (%) Tr 1,87 (%) Tr 1,44 (%)
J1A1- inicio 88 12
J1A1 79 21
J1A2 80 20
J1A3 41 45 14
J1B1 34 42 25
J1B2 36 43 21
J1B3 79 21
Ejemplo 1C
A continuación se ensayó el uso de agua ligeramente ácida (por ejemplo HCl 0,01 %) para potenciar la velocidad de disolución o para disolver en primer lugar J1 en etanol, antes de añadir agua (neutra o ligeramente acida).
Se prepararon tres muestras de J1 disolviendo melfalán flufenamida (aproximadamente 3 mg) en etanol acuoso 70 % (0,5 ml). Las soluciones se diluyeron con HCl 5 mM para proporcionar una concentración de 0,4 mg/ml. Ya que la melfalán flufenamida se disuelve rápidamente en etanol acuoso no fue necesario usar baño de ultrasonidos o calentar para obtener una solución transparente. Las soluciones se congelaron después en un baño de trampa de hielo secoacetona (-78 °C) entre el matraz de secado y la bomba. La apariencia visual después de secar fue como se resume en la Tabla 3.
Tabla 3. Tres repeticiones de J1 disueltas en etanol y ácido
Exp no mg J1 mL HCI conc (mg/mL) aspecto tras el secado
J1C1 3,0 7,0 0,4 sólido blando parte del cual está adherido al vidrio
J1C2 3,2 7. 0,4 sólido blando parte del cual está adherido al vidrio
J1C3 2,9 6,75 0,4 sólido blando parte del cual está adherido al vidrio
Ejemplo 1D
Se llevaron a cabo dos ciclos de HPLC en cada muestra: uno del compuesto sólido que se podría retirar del matraz y uno disolviendo el resto en compuesto en el matraz (tabla 4)
Tabla 4. Pureza después de la liofilización.
Ciclo 1
Exp n.° J1: Tr (%) Tr (%) Tr (%)
J1C1 2,25 (97%) 2,32 (3%)
J1C2 2,24 (
1,98 (1 %)
J1C3 2,22 (99%) 1,87 (1 %)
Ciclo 2
Exp n.° J1: Tr (%) Tr (%) Tr (%)
Ciclo 1
Exp n.° J1: Tr (%) Tr (%) Tr (%)
J1C1 2,25 (100 %)
J1C2 2,25 (95 %) 1,88 (3% ) 1,98 (2%)
J1C3 2,25 (97 %) 1,87 (3%)
En conclusión, disolviendo J1 en etanol al 70 %, diluyendo con HCl 5 mM y liofilizando se obtuvieron tres muestras con pureza >95 %.
Ejemplo 1E
Se ensayó después la omisión del ácido y la dilución en su lugar del etanol con agua desionizada. Se prepararon tres muestras de J1 disolviendo J1 (aproximadamente 3 mg) en etanol acuoso 70 % (0,5 ml) a temperatura ambiente. Las soluciones se diluyeron con agua desionizada para proporcionar una concentración de 0,4 mg/ml. La soluciones se congelaron después en un baño de hielo seco-acetona (-78 °C). Después se realizó liofilización durante 16 h a una presión de 0,1 kPa a temperatura ambiente con una trampa de hielo seco-acetona (-78 °C) entre el matraz de secado y la bomba. La apariencia visual después de secar fue como se resume en la Tabla 5 y las purezas en la Tabla 6.
Tabla 5. Tres replicaciones de J1 disuelto en etanol y agua.
Exp n.° mg de J1 ml de agua conc (mg/ml) apariencia después del secado
J1D1 3,15 7,37 0,4 sólido suave blanco
J1D2 3,11 7,27 0,4 sólido suave blanco
J1D3 3,17 7,42 0,4 sólido suave blanco
Tabla 6. Pureza después de la liofilización.
Exp n.° J1:Tr (%)
J1D1 2,26 (aproximadamente 100 %)
J1D2 2,26 (aproximadamente 100 %)
J1D3 2,25 (aproximadamente 100 %)
Por medio de la disolución de J1 en etanol al 70 %, diluyendo con agua y liofilizando se obtuvieron tres muestras repetidas con la misma pureza que el material de partida.
Ejemplo 2: Efecto de los excipientes en la velocidad de disolución de melfalán flufenamida liofilizada En este experimento se ensayó el efecto en la velocidad de disolución por medio de la adición de excipientes al proceso de liofilización del clorhidrato de melfalán flufenamida (J1). Se usaron los siguientes excipientes, todos los cuales son agentes de formulación comunes generalmente considerados seguros (GRAS) de acuerdo con la FDA (Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos):
- D-manitol, trehalosa y sacarosa;
- clorhidrato de trizma y L-histidina;
- Polisorbato 80, p-ciclodextrina;
En todos los experimentos se usó J1.
D-manitol se obtuvo de Sigma n.° 33440;
D-(+)-Trehalosa dihidrato se obtuvo de Sigma n.° T9449-25 g;
clorhidrato de Trizma se obtuvo de Sigma n.° T3253-100 g;
p-ciclodextrina hidrato se obtuvo de Sigma n.° 856088-5 g;
Polisorbato 80 se obtuvo de Fluka 59924-100 g.
Se llevó a cabo la liofilización en un equipamiento Leybold Lyovac GT2. Se realizó CLEM (cromatografía líquidaespectrometría de masas) en un sistema HP1100 usando acetonitrilo-ácido trifluoroacético 0,1 % en agua como eluyente. Se utilizó una columna ACE C8, de 50 x 3 mm y un gradiente 10-97% de acetonitrilo en 3 min. Los frascos de filtro eran de Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 |jm.
(i) Procedimiento A, liofilización
Se disolvió melfalán flufenamida (30,1 mg) en 5 ml de etanol al 70 % con HCl 1 mM, disolución total en un periodo de 12 min a 18-19 °C. La solución se diluyó con agua (70 ml) y se distribuyó (10 ml) en matraces de fondo redondo de 250 ml con y sin excipiente (por ejemplo p-ciclodextrina, 9 mg). Cuando se hubo disuelto todo el material, las soluciones se congelaron por inmersión en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C. Las soluciones congeladas se liofilizaron después a <0,01 kPa durante una noche y a temperatura ambiente, manteniendo la evaporación las muestras congeladas hasta su secado.
(ii) Procedimiento A, medición de la velocidad de disolución
Se añadió una solución de glucosa al 5 % (10 ml) en una porción a 18,5-19 °C al material liofilizado y se agitó con un imán. Se tomaron alícuotas (aproximadamente 0,3 ml) con una jeringa de 1 ml a diversos tiempos y se filtraron a través de un vial de filtro (0,45 jm ). Se analizó el filtrado (8 j l ) mediante HPLC.
(iii) Procedimiento B, liofilización
Se disolvió melfalán flufenamida (10,2 mg) en 1,67 ml de etanol al 70 % con HCl 5 mM, disolución total en un periodo de 5 minutos a 25 °C. La solución se diluyó con agua (23,3 ml) y se distribuyó (10 ml) a matraces con y sin excipientes (por ejemplo p-ciclodextrina, 9 mg). La solución de J1 y excipiente se distribuyó en viales de plástico con un filtro de 0,45 jm encajado (0,25 ml a cada vial). Los viales se congelaron por inmersión en un baño de hielo seco/acetona a -78 °C y se mantuvieron después a -20 °C durante una noche en una rejilla apropiada para los viales. Los viales congelados se cubrieron con papel de aluminio para evitar la contaminación cruzada y se mantuvieron en la rejilla preenfriada a -20 °C, exponiendo al mismo tiempo la rejilla en un desecador a <0,01 kPa durante una noche, manteniendo la evaporación las muestras congeladas hasta su secado.
(iv) Procedimiento B, medición de la velocidad de disolución
Se añadió una solución de glucosa al 5 % (0,5 ml), que contenía un patrón interno (ácido 3-metoxibenzoico, 0,08 mg/ml). Después de diversos tiempos (15 s-12 min) se filtraron los contenidos de los viales, el filtrado se transfirió directamente a viales de vidrio para evitar la filtración de material no disuelto al filtrado y se inyectaron 8 j l del filtrado al CLEM.
Determinación de la velocidad de disolución
En un primer enfoque, Procedimiento A, se liofilizaron soluciones acuosas de J1 con diferentes aditivos en matraces de fondo redondo. A cada compuesto liofilizado, se añadió una solución de glucosa con agitación controlada. Se extrajeron alícuotas pequeñas con una jeringa a tiempos específicos y se filtraron a través de un filtro de jeringa GHP de 0,45 jm . El grado de disolución de J1 en el filtrado se determinó después por HPLC. Este procedimiento se usó con melfalán flufenamida liofilizada solamente y junto con D-manitol, trehalosa, sacarosa, Polisorbato 80 y pciclodextrina. El resultado de estos ensayos mostró que J1 se disolvió completamente en un periodo de 2-4 min independientemente del excipiente (véase Figura 1, sin excipientes, y Figura 2, con excipientes. Véase también Tabla 7). De hecho, la velocidad de disolución para J1 liofilizado con excipientes fue en realidad más rápida que lo que podría medirse usando este procedimiento.
Tabla 7. Adiciones de excipientes a J1 (4 mg) en liofilización, Procedimiento A.
A fin de mejorar la precisión y permitir la medición de la disolución a intervalos más cortos, se desarrolló el Procedimiento B. En este procedimiento, se añadieron soluciones acuosas de flufenamida de melfalán y excipientes (véase la Tabla 2) a viales de plástico de 2 mL y se liofilizaron. Después se añadió una solución de glucosa con el patrón interno ácido 3-metoxibenzoico sin agitación. Después de diversos tiempos (15 s-6 min) los contenidos del vial se insertaron con un inserto de vial GHP de 0,45 |jm, el filtrado se transfirió a un vial de vidrio y se determinó el grado de disolución de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) mediante HPLC con patrón interno. La falta de agitación hizo posible un procedimiento de disolución más lento, tanto más clínicamente relevante como con más facilidad para medir su cinética.
Con este procedimiento la cinética de disolución de J1 liofilizado pudo seguirse hasta la disolución completa después de 3-4 min (véase Figura 3, sin excipientes y la Figura 4, con excipientes, véase también Tabla 8).
Tabla 8. Adiciones de excipientes a J1 (4 mg) en liofilización, Procedimiento B.
La velocidad de disolución de J1, con y sin aditivos, determinada con el Procedimiento A y el Procedimiento B, se resume en la Tabla 9.
Tabla 9. Sumario de tiempos de disolución de J1 con y sin aditivos, Procedimientos A y B.
Pureza y recuperación de J1
Se disolvió una muestra de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) en 50% de acetonitrilo acuoso y se analizó inmediatamente con CLEM (cromatografía líquida-espectrometría de masas), mostrando solamente un pico (> 99 %). Se descubrió que la pureza de J1 directamente después de disolución en etanol 70 % que contenía HCl 1 mM o HCl 5 mM era aproximadamente 97 %, con un producto secundario menor de aproximadamente 3 %. La cantidad de este producto secundario aumentó si la solución se dejó a temperatura ambiente.
Los resultados demuestran que la velocidad de disolución de J1 liofilizado en solución de glucosa con agitación fue más rápida de lo que pudo medirse (Procedimiento A), lo que no permite ver el efecto de las adiciones de excipientes. Usando un Procedimiento B clínicamente más relevante sin agitación, la disolución de melfalán flufenamida liofilizada en solución de glucosa pudo seguirse hasta su compleción después de 3-4 minutos. La adición de los excipientes pciclodextrina*, Polisorbato 80*, Manitol* y Trehalosa* a la solución de melfalán flufenamida antes de la liofilización proporcionó en todos los casos disolución completa en menos de 1 minuto. La disolución más rápida fue proporcionada por la adición de Polisorbato 80*, que proporcionó disolución completa en el primer punto temporal de 15 segundos. (*= Ejemplo fuera de las reivindicaciones)
Ejemplo 3: Ensayo del efecto de la concentración del excipiente Polisorbato 80 en la velocidad de disolución de melfalán flufenamida (Ejemplo fuera de las reivindicaciones)
Lo siguiente se llevó a cabo para ensayar la cantidad del excipiente Polisorbato 80 para añadir en el procedimiento de liofilización de melfalán flufenamida y para maximizar la velocidad de disolución en una solución de glucosa al 5 %. Se usó 0, 10, 50 y 100% en peso en relación con melfalán flufenamida de Polisorbato 80. Los experimentos se procesaron por duplicado.
Se usó clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) en todos los experimentos. El Polisorbato 80 usado se obtuvo de Fluka, 59924-100 g.
Se llevó a cabo la liofilización en un equipamiento Leybold Lyovac GT2. Se llevó a cabo CLEM en un sistema HP1100 mediante el uso de acetonitrilo-ácido trifluoroacético 0,1 % en agua como eluyente. Se utilizó una columna ACE C8, de 50 x 3 mm y un gradiente 10-97% de acetonitrilo en 3 min. Los frascos de filtro eran de Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 |jm.
Se llevó a cabo una preparación general de solución de reserva 2 mg/ml de melfalán flufenamida antes de liofilización de la siguiente manera: se suspendieron 11,0 mg de melfalán flufenamida en solución 10 mM de HCl en EtOH absoluto (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadirse 0,2 ml de agua. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente (solución transparente) antes de añadirse a una solución a 0 °C de agua (4,8 ml). Se transfirieron 0,25 ml de la solución a un vial de plástico que contenía 10 %, 50 % o 100 % en peso de polisorbato 80. El vial se agitó, se enfrió y se liofilizó.
Se preparó una solución de glucosa al 5 % con un patrón interno de ácido 3-metoxibenzoico disolviendo ácido 3-metoxibenzoico (1,2 mg) en agua (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de añadirse 750 mg de glucosa agitando al mismo tiempo. Se añadieron 0,5 ml de la solución de glucosa al 5 % a cada vial de plástico liofilizado y las mezclas se filtraron, en diferentes puntos temporales, se transfirieron a un vial de vidrio y la disolución de J1 se determinó por HPLC.
Determinación de la velocidad de disolución
Se suspendió J1 (11 mg) en EtOH (0,5 ml) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de añadirse agua (5 ml). La solución se dividió en 4 matraces diferentes que contenían 0 %, 10 %, 50 % o 100 % en peso (en relación con J1) de Polisorbato 80. Las soluciones se transfirieron a viales de plástico de 2 ml y se liofilizaron durante una noche.
Se añadió una solución de glucosa al 5 % con un patrón interno de ácido 3-metoxibenzoico a cada vial sin agitar y las
mezclas se filtraron a través de un inserto de vial de GHP de 0,45 |jm en diferentes puntos temporales (2-300 segundos). El filtrado se transfirió inmediatamente a un vial de vidrio para evitar la filtración de material no disuelto. La cantidad de J1 disuelto en relación con el patrón interno se determinó usando HPLC.
Resultados
La velocidad de disolución de J1 (1 mg/ml en solución de glucosa al 5 %) con y sin polisorbato 80 se resume en la Tabla 10 y se representa en la Figura 5
Tabla 10.
La Tabla 10 muestra que todas las muestras que contienen J1 liofilizado y el excipiente Polisorbato 80 se disuelven mucho más rápido que J1 liofilizado en ausencia de excipiente. Se prestó especial atención a la muestra que contenía Polisorbato 80 al 10 % y los puntos temporales en este experimento fueron:
filtración inmediata, 2 segundos, 15 segundos, 30 segundos y 5 minutos. En el primer punto temporal en el que la muestra se filtró inmediatamente, se disolvió aproximadamente el 40 % y después de 2 segundos se disolvió aproximadamente el 70 %. Se consiguió disolución completa después de 30-60 segundos.
La velocidad de disolución de J1 liofilizado a 1 mg/ml que contenía diversas cantidades de Polisorbato 80 en una solución de glucosa al 5 % fue de menos de 1 minuto para todas las muestras. La cantidad más baja de Polisorbato 80 para disolución rápida fue de entre el 10 y el 50 % en peso.
Ejemplo 4: Ensayo del efecto de concentraciones de los excipientes Polisorbato 80, PEG 400 y B-ciclodextrina en la velocidad de disolución de melfalán flufenamida
Este ejemplo se llevó a cabo para estudiar el efecto de diferentes concentraciones de los excipientes Polisorbato 80, PEG 400 y p-ciclodextrina añadidos en el procedimiento de liofilización de melfalán flufenamida para maximizar la solubilidad y velocidad de disolución en una solución de glucosa al 5 % para el objetivo a largo plazo de desarrollar un material liofilizado, estable al almacenamiento y con fácil preparación para dosificación.
Se usó clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) en todos los experimentos.
El polisorbato 80 usado se obtuvo de Fluka (59924-100 g), p-ciclodextrina de Aldrich (856088) y PEG 400 de Clariant (100316).
* Ejemplo fuera de las reivindicaciones
Se llevó a cabo la liofilización en un equipamiento Leybold Lyovac GT2. Se llevó a cabo CLEM en un sistema HP1100 mediante el uso de acetonitrilo-ácido trifluoroacético 0,1 % en agua como eluyente. Se utilizó una columna ACE C8, de 50 x 3 mm y un gradiente 10-97% de acetonitrilo en 3 min. Los frascos de filtro eran de Whatman, Mini-UniPrep, 0,45 |jm.
Preparación general de solución de reserva 2 mg/ml de melfalán flufenamida para liofilización
Se suspendieron 11,1 mg de melfalán flufenamida en solución 10 mM de HCl en EtOH absoluto (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos antes de añadirse 0,2 ml de agua. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente (solución transparente) antes de añadirse en gotas a una solución a 0 °C de agua (4,8 ml). Se transfirieron 0,25 ml o 0,5 ml de la solución a un vial de plástico que contenía los excipientes. El vial se agitó, se enfrió y se liofilizó.
Experimento de solubilidad
Se preparó una solución de glucosa al 5 % con un patrón interno disolviendo ácido 3-metoxibenzoico (1,2 mg) en agua (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora antes de añadirse 750 mg de glucosa agitando al mismo tiempo. Se añadieron 0,2 ml de la solución de glucosa al 5 % a cada vial de plástico liofilizado y las mezclas se agitaron durante 10-15 segundos y se filtraron después de 5 minutos. El filtrado se transfirió a un vial de vidrio y la solubilidad de melfalán flufenamida se determinó por HPLC y una curva de calibración.
Determinación de la solubilidad
Se usó una solución de reserva 2 mg/ml de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) como en experimentos previos.
A fin de una solubilidad de 2,5 mg/ml de J1 en solución de glucosa al 5 %, se distribuyeron 0,25 ml de la solución de reserva en viales de plástico de 2 ml que contenían una mezcla de los excipientes determinados por diseño experimental y las mezclas se enfriaron inmediatamente y se liofilizaron.
Los niveles altos/bajos de cada excipiente (en peso-% en relación con la flufenamida de melfalán) fueron los siguientes: Polisorbato 80 (8%-80%), PEG 400 (80%-400%) y p-ciclodextrina (10%-50%). La cantidad más alta de cada excipiente se determinó a partir de la base de datos de ingredientes inactivos de la FDA de los fármacos administrados IV registrados. La p-ciclodextrina está en la lista de GRAS (Reconocidos en General Como Seguros) de la FDA pero no se proporcionan recomendaciones para inyecciones intravenosas hasta donde alcanza el conocimiento los inventores, lo que ha provocado que se establezca un nivel alto bastante conservador. El porcentaje en peso de cada excipiente en relación con clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) (peso) se muestra en la Tabla 1 l.
Tabla 11. Porcentaje en peso de cada excipiente en relación con J1.
Como se demuestra en otros experimentos del presente documento, la velocidad de disolución de J1 aumentó notablemente con la adición de Polisorbato 80 en el procedimiento de liofilización. Se realizaron tres experimentos para intentar alcanzar una solubilidad de 5 mg/ml. Se añadió una solución de reserva de J1 a 3 viales de plástico diferentes (exp 12, 13 y 14) que contenían Polisorbato 80 (10 %, 50 % y 100 % en peso en relación con melfalán flufenamida). Las mezclas se enfriaron inmediatamente y se liofilizaron.
Se añadió una solución de glucosa al 5 % con un patrón interno (ácido 3-metoxibenzoico) a cada vial y los viales se agitaron y se permitió que reposaran durante 5 minutos. Las mezclas se filtraron a través de un vial de filtro de GHP de 0,45 |jm y el filtrado se transfirió inmediatamente a un vial de vidrio para evitar la filtración de material no disuelto. La cantidad de J1 disuelto se determinó usando HPLC y una curva de calibración.
Resultados
Las solubilidades de J1 en mg/ml con niveles altos/bajos de los excipientes Polisorbato 80, PEG 400 y p-ciclodextrina se resumen en la Tabla 12.
Tabla 12. Solubilidad de J1 en mg/ml.
Los resultados proporcionados en la Tabla 12 demuestran que la solubilidad de J1 aumentó en todos los experimentos que contenían excipientes en comparación con J1 no liofilizado (entrada 15 y 16). La gran discrepancia en la solubilidad de J1 no solubilizado se debe probablemente al diferente tamaño de partículas en el lote, ya que la entrada 15 fue una suspensión de polvo blanco fino, mientras que la entrada 16 fue trozos mayores que proporcionaban menor tasa de disolución y por lo tanto mayor solubilidad de J1 en 5 minutos. La precisión del análisis se muestra en los experimentos centrales 9-11 (1,9, 1,8 y 1,7) con concentraciones de excipiente idénticas. Las 3 muestras con Polisorbato 80 como el excipiente (10, 50 y 100 %) mostraron una solubilidad de 1,0, 1,2 y 1,4 mg/ml, respectivamente.
Las entradas con una mezcla de los excipientes Polisorbato 80, Peg 400 y p-ciclodextrina mostraron varias combinaciones con solubilidades en o cerca de 2,0 mg/ml. Las mayores solubilidades determinadas 2,0 (entradas 3, 5 y 7) pudieron obtenerse solamente con altos niveles de PEG 400, que proporcionaban líquidos o semisólidos después de la liofilización.
Las muestras con menor cantidad de PEG 400 (entradas 2, 4, 6 y 8) formaron un polvo suave blanco después de liofilización, con la mayor solubilidad determinada de 1,9 mg/ml en la entrada 8. Esto condujo a ensayar si pudiera obtenerse una mayor solubilidad reduciendo la cantidad de PEG 400 y aumentando la cantidad de p-ciclodextrina. Se liofilizó una muestra adicional (fila 17 en la Tabla 12) que contenía Polisorbato 80 al 50 %, 80 % de PEG 400 y 100 % de p-ciclodextrina. La solubilidad de J1 con esta mezcla de excipientes fue de 1,2 mg/ml.
Los resultados demuestran que la solubilidad máxima de J1 con combinaciones de excipientes es cercana a 2 mg/ml.
Con el experimento 13 se mostró que una solución de J1 con polisorbato 50% proporcionaba una solubilidad de aproximadamente 1,2 mg/ml solamente, suficiente para una formulación de 1,0 mg/ml y que permitía la exclusión de PEG 400 y p-ciclodextrina.
Experimentos de confirmación visual
A fin de confirmar la disolución en un entorno clínicamente más relevante, se llevó a cabo un experimento a mayor escala en viales de vidrio transparente en lugar de viales de plástico. El vial 1 contenía una solución de 4,8 mg de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) y 2,4 mg de polisorbato 80. Como control el vial 2 contenía 4,8 mg de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) y no contenía Polisorbato 80. Los viales se liofilizaron durante una noche.
A cada vial que contenía el melfalán J1 liofilizado como material suave blanco, se añadieron 4,70 ml de una solución de glucosa al 5 % para proporcionar una concentración de J1 de 1,02 mg/ml. Las mezclas se agitaron durante 10-15 segundos y los tubos de ensayo que contenía J1 y Polisorbato 80 al 50 % mostraron una solución transparente después de 15 segundos, véase Figura 6, vial izquierdo. El tubo de referencia con J1 liofilizado sin el Polisorbato mostró pequeñas partículas y no estaba totalmente disuelto después de 30 minutos, véase Figura 6, vial derecho. El
análisis de CL-EM reveló que la pureza de melfalán flufenamida después de 30 minutos era de >95 % en ambos viales. Los resultados proporcionados en el presente documento demuestran que la solubilidad de J1 en solución de glucosa al 5 % podría potenciarse mediante el uso de una mezcla de los excipientes Polisorbato 80, Peg 400 y p-ciclodextrina hasta 1,9 mg/ml. Dicha mezcla de excipientes con J1 dio como resultado un sólido blanco suave tras la liofilización. La liofilización de J1 con polisorbato 80 al 50 % en peso, dio como resultado un sólido suave blanco que se disuelve rápidamente en solución de glucosa al 5 %. La concentración de saturación de 1,2 mg/ml es suficiente para usar en un entorno clínico para la preparación de dosificación a 1,0 mg/ml.
Ejemplo 5: Ensayo de estabilidad (Ejemplo fuera de las reivindicaciones)
El fin de la primera parte de este estudio fue investigar la velocidad de disolución de clorhidrato de melfalán flufenamida (J1) (liofilizado junto con Polisorbato 80) en solución de glucosa al 5 %.
La velocidad de disolución de J1 (liofilizado) en solución de glucosa al 5 % que contenía Polisorbato 80 se medirá en otro experimento.
Finalmente se medirá la velocidad de disolución de J1 no liofilizado en solución de glucosa al 5 % que contiene polisorbato 80.
La segunda parte es una investigación de la degradación de J1 en dos preparaciones diferentes a temperatura elevada. La primera preparación fue un sólido liofilizado que contenía polisorbato 80 y la segunda fue una solución 25 mg/ml de J1 en N,N-dimetilacetamida (DMA). La degradación se siguió durante 1 mes a 40 °C, usando dos preparaciones.
(i) Determinación de la velocidad de disolución.
Se añadió una solución de glucosa al 5 % a cada vial de plástico que contenía J1. Los viales se agitaron y se filtraron en diferentes puntos temporales. El filtrado se transfirió a viales de vidrio y la cantidad de J1 disuelto se determinó por HPLC.
(ii) Diseño de estudio de estabilidad acelerado.
Se almacenaron 10 viales con J1 liofilizado y Polisorbato 80 y 10 viales de solución de J1 en DMA a 40 °C durante 1 mes. Se extrajeron dos viales del material liofilizado (denominado liofilizado 1 y 2 en la tabla posterior) y un vial de la solución DMA (denominada DMA en la Tabla 1 posterior) de la cámara a 40 °C y se almacenaron a -20 °C y se analizaron al mismo tiempo para el ensayo y pureza de J1. Los tiempos de toma de muestras fueron de 0, 1, 3, 10 y 30 días. Cada vial liofilizado contenía 0,25 mg de J1. La solución de 25 mg/ml en DMA fue de Oncopeptides.
(iii) Análisis y resultados
Las muestras liofilizadas se disolvieron en 500 pl de DMA en viales de filtro de 0,45 pm Whatman. Las muestras se agitaron verticalmente brevemente antes de presionar las dos partes del vial entre sí y de este modo filtrar la muestra. Las muestras de solución de 25 mg/ml se diluyeron con DMA separando en alícuotas 20 pl de solución a viales de HPLC y diluyendo con 980 pl de DMA. Se inyectaron 4 pl en el sistema cromatográfico.
La estabilidad se evaluó como la pureza relativa, dado que hubo una ligera variación en la cantidad de J1 en los viales liofilizados. Usando pureza relativa, cada muestra se normalizó frente a sí misma y se minimizó el efecto de variar la cantidad de J1 en el resultado de estabilidad.
La velocidad de disolución de J1 en glucosa al 5 % en presencia de PS se resume en la tabla 13:
Tabla 13. Sumario de experimentos de disolución.
Resultados del ensayo de estabilidad
Tabla 14. Resultados del ensayo de estabilidad a 40 °C, comparación entre la solución de DMA y J1 liofilizado a 40 °C/humedad ambiental relativa
Los resultados de la tabla 14 muestran que el material liofilizado esencialmente no cambia durante el periodo de ensayo. Solamente puede observarse un pequeño cambio de pureza. Además la velocidad de disolución de J1 liofilizado a 1 mg/ml en una solución de glucosa al 5 % fue de menos de 1 minuto en presencia de Polisorbato 80. La velocidad de disolución de J1 no liofilizado a 1 mg/ml en una solución de glucosa al 5 % que contenía polisorbato 80 se estimó en 1-2 minutos.
J1 en solución de DMA se degradó significativamente durante el almacenamiento a 40 °C durante un mes. La cantidad relativa se redujo de 96,8% a 86,9%. J1 almacenado como un sólido liofilizado solamente mostró una pequeña degradación del 98,7 % al 98,3 % durante el mismo periodo de tiempo.
Claims (12)
1. Una preparación farmacéutica liofilizada que comprende
(i) melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
(ii) sacarosa.
2. Una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la cantidad de excipiente es de l0 - l0 o % en peso de dicho melfalán flufenamida.
3. Una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que comprende además una solución fisiológicamente aceptable.
4. Una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, que está libre de, o sustancialmente libre de disolventes orgánicos.
5. Un kit de piezas compuesto por
(i) una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, y:
(ii) una solución fisiológicamente aceptable.
6. Una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso como un medicamento.
7. Una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, para su uso en el tratamiento y/o la prevención de cáncer.
8. Una preparación farmacéutica liofilizada para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que dicho cáncer es uno cualquiera de cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer de mama o cáncer hematológico.
9. Un kit de piezas de acuerdo con la reivindicación 5, para su uso en el tratamiento del cáncer, por ejemplo en el que dicho cáncer es uno cualquiera de cáncer de ovario, cáncer de pulmón, cáncer de vejiga, mesotelioma, mieloma múltiple, cáncer de mama o cáncer hematológico.
10. Un procedimiento para preparar una preparación farmacéutica liofilizada de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, mediante el cual:
a. se disuelve melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente orgánico a fin de obtener una solución de melfalán flufenamida;
b. se añade agua a la solución de melfalán flufenamida a fin de obtener una solución acuosa de melfalán flufenamida, a una concentración de 0,2-3,0 mg/ml;
c. se añade sacarosa a la solución de melfalán flufenamida; y
d. la solución acuosa de melfalán flufenamida que contiene sacarosa se somete a liofilización.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, mediante el cual:
a) se disuelve melfalán flufenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en un disolvente orgánico;
b) se añade agua a la solución obtenida en la etapa a) a fin de obtener una solución de dicha melfalán flufenamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en una concentración de 0,2-3,0 mg/ml; c. se añade sacarosa a la solución obtenida en la etapa b); y
d. la solución obtenida en la etapa c) se somete a liofilización.
12. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10 o 11, en el que el disolvente orgánico se selecciona de uno cualquiera de etanol, ácido que contiene etanol, glicerina, propilenglicol, alcohol bencílico, dimetilacetamida (DMA), N-metil-2-pirrolidona, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, metil terc-butil éter, propilenglicol, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, 2-metil tetrahidrofurano, acetona, dimetilformamida, acetonitrilo, dioxano, ácido acético, ácido láctico, ácido propiónico, n-butanol, isopropanol, n-propanol, terc-butanol, sec-butanol, metanol y una mezcla de etanol y agua.
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