ES2930151T3 - Moduladores heterocíclicos de NLRP3, para su uso en el tratamiento del cáncer - Google Patents

Moduladores heterocíclicos de NLRP3, para su uso en el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I): en la que todas las variables son como se definen aquí. Estos compuestos son moduladores de NLRP3, que pueden usarse como medicamentos para el tratamiento de trastornos proliferativos, como el cáncer en un sujeto (p. ej., un ser humano). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores heterocíclicos de NLRP3, para su uso en el tratamiento del cáncer
Campo técnico
La presente divulgación presenta entidades químicas (por ejemplo, un compuesto o una sal y/o un hidrato y/o un cocristal y/o una combinación de fármacos del compuesto farmacéuticamente aceptable) que modulan (por ejemplo, agonizan o agonizan parcialmente) la proteína NLRP3 que son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno en el que un aumento de la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata que contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance y/o al estado refractario al tratamiento de la afección, enfermedad o trastorno (por ejemplo, cánceres con baja infiltración de linfocitos T) en un sujeto (por ejemplo, un ser humano).
Antecedentes
Los receptores de tipo dominio de oligomerización de unión a nucleótidos ("NLR, Nudeotide-binding oligomerization domain-like receptors") incluyen una familia de receptores intracelulares que detectan patrones moleculares asociados a patógenos ("PAMP, pathogen-associated molecularpatterns") y moléculas endógenas (véase, por ejemplo, Ting, J. P. Y. et al., "The NLR gene family: a standard nomenclature," Immunity, 28(3):285-287, (2008)).
Las NLRP representan una subfamilia de los NLR que incluyen un dominio de pirina y están constituidos por proteínas tales como Nl RP1, NLRP3, NLRP4, NLRP6, NLRP7 y Nl RP12. Se cree que las NLRP están implicadas en la formación de complejos multiproteicos denominados inflamasomas (véase, por ejemplo, Chaput, C. et al., "NOD-like receptors in lung diseases," Frontiers in Immunology, 4: artículo 393, (2013)). Estos complejos normalmente incluyen una o dos proteínas NLR, la molécula adaptadora asociada a la apoptosis en forma de mota que contiene un dominio CARD (ASC) y pro-caspasa-1 F (véase, por ejemplo, Bauernfeind, F y Hornung, V. "Of inflammasomes and pathogenssensing of microbes by the inflammasome," Em BO Molecular Medicine, 5(6):814-826, (2013)).
Uno de estos inflamasomas está formado por el armazón de NLRP3, el adaptador ASC y la pro-caspasa 1 (véase, por ejemplo, Hirota, J. A., et al., "The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter," Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(4): 1116.e6-1125.e6, (2012)), y se cree que su expresión es inducida por citocinas inflamatorias y agonistas de TLR en células mieloides y células epiteliales bronquiales humanas (Id.). Se cree que el inflamasoma NLRP3 media en la conversión dependiente de caspasa 1 de pro-lL-1 p y pro-IL-18 en IL-1 p e IL-18. Adicionalmente, IL-1p e IL-18 tienen potencial en el tratamiento de varios tipos de cáncer (véase, por ejemplo, Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012) y Tse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)). Se ha demostrado que la IL-18 anula la resistencia a los inhibidores de puntos de control en modelos de tumores animales con cáncer de colon (véase, por ejemplo, Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. 11 de enero. (2016) DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1655).
Sumario
La invención se refiere a compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
en donde todas las variables son como se definen en el presente documento a continuación.
También están dentro del alcance de la invención sales, estereoisómeros, tautómeros y solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I).
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención. La invención también se refiere a los compuestos de esta invención para su uso en el tratamiento de cáncer. Los compuestos de la invención pueden usarse en terapia.
Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención se pueden usar solos, en combinación con otros compuestos de la presente invención, o en combinación con uno o más agentes.
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y de las reivindicaciones.
Descripción detallada
COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN
En un primer aspecto, la presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -Y-R6, -Q-Y-R6, -Q-R6a y R6b;
Q se selecciona independientemente entre: NR5, CHR5, O y S;
Y se selecciona independientemente entre: alquileno C1-10, alquenileno C2-10 y
alquinileno C2-10, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 Rey/o cada uno de los cuales está opcionalmente interrumpido por uno de los siguientes:
(i) O;
(ii) N(Rf);
(iii) cicloalquileno C3-6 sustituido con 0 a 4 Rg;
(iv) fenileno sustituido además con 0 a 4 Rd;
(v) heteroarileno que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S y que está sustituido con 0 a 4 Rd; o
(vi) heterocicloalquileno que incluye de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2 y que está sustituido con 0 a 4 Rg;
X1 y X2 son, en cada caso, independientemente N o CR1;
X3 es independientemente N o Cr 3;
X4 es independientemente N o CR4;
con la condición de que al menos uno de X1, X3 y X4 es N y no más de dos de X1, X3 y X4 son N;
R1 y R3 se seleccionan, en cada caso, independientemente entre: H, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4;
R2 es independientemente un heteroarilo que incluye 5 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, NH, O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rd;
R4 se selecciona independientemente entre: H, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, N(alquilo C1-4)2 y -(alquilen Cü.3)-heteroarilo que incluyen 5 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rd;
R5 es independientemente H o alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre: -ORa, haloalcoxi C1-4, -C(O)Ra, -CO2Ra, -SO1-2(Rh), -CONRiRj, ciano y R6a; R6a se selecciona independientemente entre: fenilo sustituido con 0 a 4 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd; cicloalquilo C3-10 sustituido con 0 a 4 Rg; y heterociclilo que incluye de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2, en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 4 Rg; R6b se selecciona independientemente entre: alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-4, -C(O)Ra, -CO2Ra, -SO1-2(Rh), -CONRRi, fenilo sustituido con 0 a 4 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd; cicloalquilo C3-10 sustituido con 0 a 4 Rg; y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
y
Figure imgf000004_0002
en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 2 Rg;
Ra se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-8 sustituido con 0 a 2 Re; -(alquilen Co-3)-cidoalquilo C3-10, en donde el cicloalquilo está sustituido con 0 a 4 Rg; -(alquilen C0-3)-heterociclilo que incluye de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo se seleccionan cada uno independientemente entre N(Rf), O y S, en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 4 Rg; -(alquilen C0-3)-(arilo C6-10), en donde el arilo está sustituido con 0 a 4 Rd; y -(alquilen C0-3)-heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd;
Rb y Rc son, en cada caso, independientemente Ra o -C(O)Ra;
Rd se selecciona independientemente entre: halógeno, OH, ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1-4), NH2, N(alquilo 0 ^)2, -C(O)NH2, -C(O)N(alquilo C1-4)2, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilo C1.6 sustituido con 0 a 2 Re;
Re se selecciona independientemente entre: F, OH, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1.4, haloalcoxi C1-4 y alquilo C1. 4 sustituido con 0 a 1 Rn;
Rf se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-4 sustituido con 0 a 1 OH, -C(O)(alquilo C1-4) y -C(O)O(alquilo C1.4); Rg es independientemente oxo o Rd;
Rh se selecciona independientemente entre: alquilo C1-6, haloalquilo C1.4,
-(alquilen C0-3)-fenilo y -(alquilen C0-3)-heteroarilo que incluyen de 5 a 6 átomos en el anillo, en donde de 1-4 átomos en el anillo se selecciona cada uno independientemente entre N, N(Rf), O y S;
Ri y Rj son, en cada caso, independientemente H o Rh; o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forma un anillo que incluye de 5 a 6 átomos en el anillo, en donde el anillo incluye: (a) de 3 a 5 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente H y Rm; y (b) de 0 a 2 heteroátomos en el anillo (además del átomo de nitrógeno unido Ri y Rj), que cada uno de se selecciona independientemente entre N(Rf), O y S; Rm es independientemente oxo o Re; y
Rn se selecciona independientemente entre: OH, CONH2 y alcoxi C1-4.
En un segundo aspecto, dentro del alcance del primer aspecto, en donde:
Q se selecciona independientemente entre: NH, N(alquilo C1-4), CH2 y O;
Y se selecciona independientemente entre: alquileno C1-10, alquenileno C2-6 y
alquinileno C2-6, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 Re y/o cada uno de los cuales está opcionalmente interrumpido por uno de los siguientes:
(i) O;
(ii) N(Rf);
(iii) cicloalquileno C3-6 sustituido con 0 a 4 Rg;
(iv) fenileno sustituido con 0 a 4 Rd;
(v) heteroarileno que incluye de 5 a 6 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S y que está sustituido con 0 a 4 Rd; o
(vi) heterocicloalquileno que incluye de 3 a 7 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2 y que está sustituido con 0 a 4 Rg;
R2 es independientemente heteroarilo de 5 miembros que incluye de 1 a 2 átomos en el anillo, cada uno de se selecciona independientemente entre N, NH, O y S;
R4 se selecciona independientemente entre: H, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, N(alquilo 01.4)2, y heteroarilo de 5 miembros que incluye de 1 a 2 átomos en el anillo, cada uno se selecciona independientemente entre N, NH, O y S;
Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo 0-6 sustituido con 0 a 2 Re y bencilo;
Rh es independientemente alquilo 0-6 o bencilo;
Ri y Rj son, en cada caso, independientemente H o Rh.
En otro aspecto, dentro del alcance del primer o del segundo aspecto, en donde:
R2 es independientemente pirazolilo, tienilo o isotiazolilo; y
R4 se selecciona independientemente entre: H, halógeno, ciano, alquilo 0-4, haloalquilo 0-4, alcoxi 0-4, haloalcoxi C1-4, N(alquilo Ci-4)2 y heteroarilo seleccionado entre: pirazolilo, tienilo e isotiazolilo.
En un tercer aspecto, dentro del alcance del primer o del segundo aspecto, la invención proporciona un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000005_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -Y-R6, -O-R6a, -NH-R6a, -O-Y-R6, -NH-Y-R6 y R6b;
Y es independientemente alquileno C1-8 o alquinileno C2-6, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 Re; X 1 y X2 son, en cada caso, independientemente N o CR1;
X3 es independientemente N o CR3;
X4 es independientemente N o CR4;
siempre que solo uno de X 1, X3 y X4 sean N;
R1, R3 y R4 se seleccionan, en cada caso, independientemente entre: H, halógeno y alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre: H, OH, alcoxi C1-6, N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-6, ciano y R6a; R6a se selecciona independientemente entre: fenilo sustituido con 0 a 3 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rd; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 a 3 Rg; heterociclilo que incluye de 3 a 8 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2, en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 3 Rg; y
Figure imgf000005_0002
R6b se selecciona independientemente entre: haloalquilo C1-6, ciano, fenilo sustituido con 0 a 4 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd; cicloalquilo C3-10 sustituido con 0 a 4 Rg; y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000005_0003
, en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 2 Rg;
Rd se selecciona independientemente entre: halógeno, ciano, OH, CH2OH, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y alquilo C1-4 sustituido con 0 a 2 alcoxi C1-4;
Re se selecciona independientemente entre: F, OH, -(CH2K 4OH, -CH2CONH2 y alquilo C1-4 sustituido con 1 alcoxi C1-4;
Rf es independientemente H o alquilo C1-4; y
Rg es independientemente oxo o Rd
En un cuarto aspecto, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos primero a tercero, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -Y-R6, -NH-R6a, -NH-Y-R6, R6b y
Figure imgf000005_0004
Y es independientemente alquileno C1-6 sustituido con 0 a 1 Re;
X 1 y X2 son, en cada caso, independientemente N o CH;
X3 es independientemente N o CH;
X4 es independientemente N o CH;
siempre que solo uno de Xi, X3 y X4 sean N;
R6 se selecciona independientemente entre: H, OH, alcoxi C1-6, CN, haloalquilo C1-6 y R6a;
R6a se selecciona independientemente entre: pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, cicloalquilo C3-6 y
Figure imgf000006_0001
en donde cada resto del anillo está sustituido con 0 a 2 Rg;
R6b es independientemente heteroarilo de 5 miembros, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo, cada uno de se seleccionan independientemente entre N, NH, O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 2 Rd; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 a 2 Rg; y Re es independientemente F u OH.
En un quinto aspecto, dentro del alcance de cualquiera de los aspectos primero a cuarto, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -NH-R6a, -NH-Y-R6,
Figure imgf000006_0002
, y
Figure imgf000006_0003
Y es independientemente alquileno C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre: OH, OCH3 y R6a;
R6a se selecciona independientemente entre: pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, ciclopentilo sustituido con OH; y
Figure imgf000006_0004
En un sexto aspecto, dentro del alcance del quinto aspecto, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -NH(CH2^ -4OH,
Figure imgf000006_0005
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1 a 31 ejemplificados o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre cualquier lista de subconjuntos de compuestos o un único compuesto entre los ejemplos representados dentro del alcance de cualquiera de los anteriores aspectos.
En algunas realizaciones, R2 es independientemente pirazolilo, tienilo o isotiazolilo. En otras realizaciones, R2 es pirazolilo. En otras realizaciones, R2 es tienilo. En otras realizaciones, R2 es isotiazolilo.
El experto en la materia reconocerá que algunas estructuras químicas descritas en este documento pueden estar representadas en papel por una o más formas de resonancia; o puede existir en una o más formas tautoméricas, incluso cuando cinéticamente, el experto reconoce que tales formas tautoméricas representan solo una porción muy pequeña de una muestra de tal o tales compuestos. Tales compuestos se contemplan claramente dentro del alcance de esta divulgación, aunque tales formas de resonancia o tautómeros no estén representados explícitamente en el presente documento.
OTROS ASPECTOS Y REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la invención son los compuestos de esta invención para su uso en la modulación (por ejemplo, agonizante, parcialmente agonizante, antagonizante) de la actividad de NLRP3. Se presentan métodos para modular la actividad de NLRP3 que incluyen, poner en contacto la NLRP3 con una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito de forma genérica o específica en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contengan). Los métodos para modular la actividad de NLRP3 pueden ser agonizantes y parcialmente agonizantes. Los métodos para modular la actividad de NLRP3 pueden ser agonizantes. Los métodos para modular la actividad de NLRP3 pueden ser parcialmente agonizantes. Los métodos incluyen métodos in vitro, por ejemplo, poner en contacto con la entidad química una muestra que incluya una o más células que comprendan NLRP3 (por ejemplo, células THP-1). Los métodos también pueden incluir métodos in vivo; por ejemplo, administrar la entidad química a un sujeto (por ejemplo, un ser humano) que tiene una enfermedad en la que un aumento de la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata que contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance de la enfermedad (por ejemplo, cáncer; por ejemplo, un cáncer refractario).
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de una afección, enfermedad o trastorno en el que una disminución de la actividad de NLRP3 (por ejemplo, una afección, enfermedad o trastorno asociado a la señalización reprimida o deteriorada de NLRP3) contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance de la afección, enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer) en un sujeto (por ejemplo, un ser humano).
Se dice que un cáncer es refractario cuando no responde (o es resistente) al tratamiento del cáncer. El cáncer refractario también se conoce como cáncer resistente.
Otro aspecto de la invención son los compuestos de esta invención para uso en el tratamiento del cáncer. Los métodos de tratamiento del cáncer pueden incluir, administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz de una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito de forma genérica o específica en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contengan). El cáncer puede ser un cáncer refractario.
Los métodos de tratamiento de una enfermedad en la que un aumento de la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata que contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance de la enfermedad, pueden incluir, administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad de una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito de forma genérica o específica en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contengan).
Los métodos de tratamiento pueden incluir, administrar a un sujeto que tiene una enfermedad en la que un aumento de la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata que contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance de la enfermedad, una cantidad eficaz de una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito de forma genérica o específica en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contengan).
Los métodos de tratamiento pueden incluir, administrar a un sujeto, una entidad química descrita en el presente documento (por ejemplo, un compuesto descrito de manera genérica o específica en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones que lo contengan), en donde la entidad química se administra en una cantidad eficaz para tratar una enfermedad en la que un aumento de la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata que contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance de la enfermedad, tratando de este modo la enfermedad.
Las realizaciones pueden incluir una o más de las siguientes características.
La entidad química puede administrarse junto con una o más terapias adicionales contra el cáncer (por ejemplo, cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia con toxinas, inmunoterapia, crioterapia o genoterapia, o una combinación de las mismas; por ejemplo, terapias contra el cáncer que incluyen la administración de uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más) agentes adicionales contra el cáncer. Los ejemplos no limitantes de agentes adicionales contra el cáncer (agentes quimioterápicos) se seleccionan de un agente alquilante (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida y/u oxaliplatino); un antimetabolito (por ejemplo, azatioprina y/o mercaptopurina); un terpenoide (por ejemplo, un alcaloide de la vinca y/o un taxano; por ejemplo, vincristina, vinblastina, vinorelbina y/o vindesina, taxol, paclitaxel y/o docetaxel); una topoisomerasa (por ejemplo, una topoisomerasa de tipo I y/o una topoisomerasa de tipo 2); por ejemplo, camptotecinas, tales como irinotecán y/o topotecán; amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y tenipósido); un antibiótico citotóxico (por ejemplo, actinomicina, antraciclinas, doxorrubicina, daunorrubicina, valrrubicina, idarrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina y/o mitomicina); una hormona (por ejemplo, un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante; por ejemplo, leuprolidina, goserelina, triptorelina, histrelina, bicalutamida, flutamida y/o nilutamida); un anticuerpo (por ejemplo, Abciximab, Adalimumab, Alemtuzumab, Atlizumab, Basiliximab, Belimumab, Bevacizumab, Brentuximab vedotina, Canakinumab, Cetuximab, Certolizumab pegol, Daclizumab, Denosumab, Eculizumab, Efalizumab, Gemtuzumab, Golimumab, Ibritumomab tiuxetano, Infliximab, Ipilimumab, Muromonab-CD3, Natalizumab, Ofatumumab, Omalizumab, Palivizumab, Panitumumab, Ranibizumab, Rituximab, Tocilizumab, Tositumomab y/o Trastuzumab); un agente antiangiogénico; una citocina; un agente trombótico; un agente inhibidor del crecimiento; un agente antihelmíntico; y un inhibidor de punto de control inmunitario que se dirige a un receptor de punto de control inmunitario seleccionado de CTLA-4, p D-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1, p D-1 - PD-L2, inmunoglobulina de linfocitos T y mucina 3 (TIM3 o HAVCR2), Galectina 9 - TIM3, Fosfatidilserina - TIM3, proteína del gen de activación de linfocitos 3 (LAG3, siglas del inglés), MHC clase II -LAG3, ligando 4-1BB-4-1BB, ligando OX40-OX40, GITR, ligando GITR -GITR, CD27, CD70-CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, ligando CD40-CD40, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM-BTLA, HVEM-CD160, HVEM-LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80- PDL-1, PDL2-CD80, CD244, CD48-CD244, CD244, ICOS, ligando ICOS-ICOS, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2- TMIGD2, Butirofilinas, incluyendo BTNL2, familia Siglec, miembros de la familia TIGIT y PVR, KIR, ILT y LIR, NKG2D y NKG2A, MICA y MICB, CD244, CD28, CD86-CD28, CD86-CTLA, CD80-CD28, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina-TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30 y CD155 (por ejemplo, CTLA-4 o PD1 o PD-L1) y otros agentes inmunomoduladores, tales como interleucina-2 (IL-2), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), IL-10, factor de crecimiento transformante p (TGFP-p), CD39, CD73 Adenosina-CD39-CD73 y CXCR4-CXCL12.
El sujeto puede tener cáncer; por ejemplo, el sujeto se ha sometido y/o se somete y/o se someterá a una o más terapias contra el cáncer.
Los ejemplos no limitantes de cáncer incluyen leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, sarcoma de Kaposi, linfoma, cáncer anal, cáncer del apéndice, tumor teratoideo/rabdoideo, carcinoma basocelular, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de mama, tumores bronquiales, tumor carcinoide, tumores cardíacos, cáncer de cuello uterino, cordoma, leucemia linfocítica crónica, neoplasias mieloproliferativas crónicas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, cáncer ocular, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, tumor de células germinales, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cardíaco, cáncer de hígado, cáncer hipofaríngeo, cáncer pancreático, cáncer de riñón, cáncer laríngeo, leucemia mielógena crónica, cáncer de labios y de la cavidad bucal, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de boca, cáncer bucal, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de pene, cáncer faríngeo, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de testículo, cáncer de garganta, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, cáncer de vagina y cáncer de vulva.
En otras realizaciones, se ha identificado que el mamífero tiene un cáncer o una enfermedad infecciosa. Las enfermedades infecciosas representativas incluyen, sin limitación, infección por Acinobacter, actinomicosis, tripanosomiasis africana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, amibiasis, anaplasmosis, carbunco, infección por Arcanobacterium haemolyticum, fiebre hemorrágica argentina, ascariasis, aspergilosis, infección por astrovirus, babesiosis, infección por Bacillus cereus, neumonía bacteriana, vaginosis bacteriana, infección por Bacteroides, balantidiasis, infección por Baylisascaris, infección por el virus BK, piedra negra, infección por Blastocystis hominis, blastomicosis, fiebre hemorrágica boliviana, botulismo, fiebre hemorrágica brasileña, brucelosis, placa bubónica, infección por Burkholderia, úlcera de Buruli, infección por Calicivirus, camptobacteriosis, candidiasis, linfadenitis regional (enfermedad por arañazo de gato), celulitis, enfermedad de Chagas, chancroide, varicela, virus de Chikungunya, clamidia, infección por Chlamydophila pneumoniae, cólera, cromoblastomicosis, clonorquiasis, infección por Clostridium difficile, coccidioidomicosis, fiebre del Colorado por garrapatas, resfriado común, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, criptococosis, criptosporidiosis, larva migratoria cutánea, ciclosporiasis, cisticercosis, infección por citomegalovirus, fiebre del dengue, infección por Desmodesmus, dientamoebiasis, difteria, difilobotriasis, dracunculiasis, fiebre hemorrágica del Ébola, equinococosis, erliquiosis, enterobiasis, infección por Enterococcus, infección por Enterovirus, tifus epidémico, infección por eritema, exantema súbito, fasciolopsiasis, fasciolosis, insomnio familiar letal, filariosis, intoxicación alimentaria por Clostridium myonecrosis, infección amebiana independiente, infección por Fusobacterium, gangrena gaseosa, geotricosis, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, giardiasis, muermo, gnatostomiasis, gonorrea, granuloma inguinal, infección por estreptococos del Grupo A, infección por estreptococos del Grupo B, infección por Haemophilus influenzae, exantema vírico de manos, pies y boca, síndrome pulmonar por hantavirus, enfermedad por Heartland virus, infección por Helicobacterpylori, síndrome urémico hemolítico, fiebre hemorrágica con síndrome renal, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, herpes simple, histoplasmosis, infección por anquilostoma, infección por bocavirus humano, erliquiosis humana por Ehrlichia ewingii, anaplasmosis de granulocitos humanos, infección por metapneumovirus humano, erliquiosis monocítica humana, infección por el virus del papiloma humano, infección por el virus paragripal humano, himenolepiasis, mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein-Barr, gripe, isosporiasis, enfermedad de Kawasaki, queratitis, infección por Kingella kingae, kuru, fiebre de Lassa, enfermedad del legionario, fiebre de Pontiac, leishmaniosis, lepra, leptospirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme, filariasis linfática, coriomeningitis linfocítica, paludismo, fiebre hemorrágica de Marburgo, sarampión, síndrome respiratorio de oriente medio, melioidosis, meningitis, enfermedad meningocócica, metagonimiasis, microsporidiosis, molusco contagioso, viruela del simio, paperas, tifus murino, neumonía por micoplasma, micetoma, miasis, conjuntivitis neonatal, variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, nocardiosis, oncocercosis, paracoccidioidomicosis, paragonimiasis, pasteurelosis, pediculosis capilar, pediculosis corporal, pediculosis del pubis, enfermedad inflamatoria pélvica, tos ferina, peste, neumonía, poliomielitis, infección por Prevotella, meningoencefalitis amebiana primaria, leucoencefalopatía multifocal progresiva, psitacosis, fiebre Q, rabia, fiebre recurrente, infección por el virus sincicial respiratorio, rinosporidiosis, infección por rinovirus, infección por rickettsia, rickettsiosis pustulosa, fiebre del valle del Rift, fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, infección por rotavirus, rubéola, salmonelosis, síndrome respiratorio agudo grave, sarna, esquistosomiasis, septicemia, shigelosis, culebrilla, viruela, esporotricosis, envenenamiento alimenticio por estafilococos, infección por estafilococos, estrongiloidiasis, panencefalitis esclerosante subaguda, sífilis, teniasis, tétanos, tiña de la barba, tiña capilar, tiña corporal, tiña inguinal, tiña de la mano, tiña negra, tiña de los pies, onicomicosis, tiña versicolor, toxocariasis, tracoma, toxoplasmosis, triquinosis, tricomoniasis, tricuriasis, tuberculosis, tularemia, fiebre tifoidea, infección por Ureaplasma urealyticum, fiebre del valle, fiebre hemorrágica venezolana, neumonía vírica, fiebre del Nilo Occidental, piedra blanca, infección por Yersinia pseudotuberculosis, yersiniosis, fiebre amarilla y cigomicosis.
La entidad química puede administrarse por vía intratumoral.
La entidad química puede administrarse por vía sistémica (incluyendo, pero sin limitación, por vía oral, subcutánea, intramuscular, intravenosa).
Los métodos pueden incluir además la identificación del sujeto.
Otras realizaciones incluyen las descritas en la descripción detallada y/o en las reivindicaciones.
Definiciones
Para facilitar la comprensión de la divulgación que se expone en el presente documento, a continuación se definen diversos términos adicionales. En general, la nomenclatura utilizada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en química orgánica, química médica y farmacología descritos en el presente documento son los bien conocidos y empleados habitualmente en la técnica. A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen en general el mismo significado que el que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente divulgación.
A menos que se indique específicamente de otro modo en el presente documento, las referencias hechas en el singular también pueden incluir el plural. Por ejemplo, "un" y "uno(a)" pueden referirse a uno(a), o a uno(a) o más.
A menos que se indique otra cosa, se supone que cualquier heteroátomo con valencias no completas tiene átomos de hidrógeno suficientes para completar las valencias.
Con fines de claridad y según convención estándar en la técnica, en la fórmulas y en las tablas el símbolo i— se usa para mostrar el enlace que es el punto de unión del residuo o sustituyente al centro/núcleo de la estructura.
Además, por razones de claridad, donde un sustituyente tiene un guion (-) que no está entre dos letras o símbolos; este se usa para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -OCH3 está unido a través del átomo de oxígeno.
Como se usa en el presente documento, el término "NLRP3" pretende incluir, sin limitación, ácidos nucleicos, polinucleótidos, oligonucleótidos, cadenas polinucleotídicas con sentido y antisentido, secuencias complementarias, péptidos, polipéptidos, proteínas, moléculas NLRP3 homólogas y/u ortólogas, isoformas, precursores, mutantes, variantes, derivados, variantes de corte y empalme, alelos, diferentes especies y fragmentos activos de los mismos.
Un "agonista" de NLRP3 incluye compuestos que, a nivel de proteína, unen directamente o modifican NLRP3 de tal manera que aumenta la actividad de NLRP3, por ejemplo, mediante activación, estabilización, distribución alterada o de otra manera.
Determinados compuestos descritos en el presente documento, que agonizan a NLRP3 en menor medida que un agonista completo de NLRP3, pueden funcionar en los ensayos como antagonistas y agonistas. Estos compuestos antagonizan la activación de NLRP3 por un agonista completo de NLRP3 porque impiden el efecto completo de la interacción de NLRP3. Sin embargo, por sí mismos, los compuestos también activan alguna actividad de NLRP3, normalmente menos que una cantidad correspondiente del agonista completo de NLRP3. Dichos compuestos pueden denominarse "agonistas parciales de NLRP3".
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son agonistas (por ejemplo, agonistas completos) de NLRP3. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son agonistas parciales de NLRP3.
En general, existe un receptor en una conformación activa (Ra) e inactiva (Ri). Determinados compuestos que afectan al receptor pueden alterar la relación de Ra con respecto a Ri (Ra/Ri). Por ejemplo, un agonista completo aumenta la relación de Ra/Ri y puede causar un efecto de saturación "máxima". Cuando un agonista parcial se une al receptor, da una respuesta que es menor que la provocada por un agonista completo (por ejemplo, un agonista endógeno). Por tanto, la relación Ra/Ri para un agonista parcial es menor que para un agonista completo. Sin embargo, la fuerza de un agonista parcial puede ser mayor o menor que la del agonista completo.
El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto que se esté tratando.
"API" (siglas del inglés active pharmaceutical ingredient)se refiere a un principio activo.
Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de una entidad química (por ejemplo, un compuesto que presenta actividad como agente de desacoplamiento mitocondrial o una sal y/o hidrato y/o cocristal del mismo farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, un compuesto, tal como niclosamida o una sal y/o hidrato y/o cocristal de la misma farmacéuticamente aceptable; por ejemplo, un compuesto, tal como un análogo de niclosamida, o una sal y/o hidrato y/o cocristal del mismo farmacéuticamente aceptables) que se administra y que aliviará en cierta medida uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de las señales, síntomas o causas de una enfermedad, o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se desvela en el presente documento que se requiere para proporcionar una disminución clínicamente significativa de los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual se determina utilizando cualquier técnica adecuada, tal como un estudio de aumento escalonado de la dosis.
El término "excipiente" o la expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" significa un material, una composición o un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga, un diluyente, un trasportador, un disolvente o un material encapsulante líquido o sólido. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de que es compatible con los otros ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para su uso en contacto con tejidos u órganos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, Pharmaceutical Press, Londres, UK (2012); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3a ed.; Ash y Ash Eds.; Gower Publishing Company: (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2a ed; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Ratón, FL, (2009).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una formulación de un compuesto que no provoca irritación significativa a un organismo al que se administra y no abroga la actividad biológica y propiedades del compuesto. En ciertos casos, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en el presente documento, con ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. En algunos casos, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto que tiene un grupo ácido descrito en el presente documento con una base para formar una sal, tal como una sal de amonio, una sal de metal alcalino, tal como una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalinotérreo, tal como una sal de calcio o de magnesio, una sal de bases orgánicas tales como diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, tris(hidroximetil)metilamina, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares o mediante otros métodos previamente determinados. La sal farmacológicamente aceptable no está específicamente limitada en la medida en que pueda usarse en medicamentos. Los ejemplos de una sal que los compuestos descritos en este documento forman con una base incluyen los siguientes: sales de los mismos con bases inorgánicas, tales como sodio, potasio, magnesio, calcio y aluminio; sales de los mismos con bases orgánicas, tales como metilamina, etilamina y etanolamina; sales de los mismos con aminoácidos básicos, tales como lisina y ornitina; y sal de amonio. Las sales pueden ser sales de adición de ácido, que se ejemplifican específicamente por sales de adición de ácido con lo siguiente: ácidos minerales, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y ácido fosfórico:ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico y ácido etanosulfónico; aminoácidos ácidos, tales como ácido aspártico y ácido glutámico.
La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una mezcla de un compuesto descrito en el presente documento con otros componentes químicos (denominados colectivamente en este documento como "excipientes"), tales como vehículos, estabilizantes, diluyentes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes. La composición farmacéutica facilita la administración del compuesto a un organismo. Existen en la técnica múltiples técnicas de administración de un compuesto, que incluyen, pero no se limitan a: administración rectal, oral, intravenosa, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar y tópica.
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a, un primate (por ejemplo, ser humano), mono, vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata o ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un ser humano.
Los términos "tratar", "que trata", y "tratamiento", en el contexto del tratamiento de una enfermedad o trastorno, pretenden incluir aliviar o abrogar un trastorno, enfermedad o afección, o uno o más de los síntomas asociados al trastorno, enfermedad o afección; o ralentizar la progresión, propagación o empeoramiento de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más de sus síntomas. El "tratamiento del cáncer", se refiere a uno o más de los siguientes efectos: (1 ) inhibición, hasta cierto punto, del crecimiento tumoral, incluyendo, (i) desaceleración y (ii) detención completa del crecimiento; (2) reducción en el número de células tumorales; (3) mantener el tamaño del tumor; (4) reducción del tamaño del tumor; (5) inhibición, incluyendo (i) reducción, (ii) ralentización o (iii) prevención completa, de infiltración de células tumorales en órganos periféricos; (6 ) inhibición, incluyendo (i) reducción, (ii) ralentización o (iii) prevención completa, de metástasis; (7) mejora de la respuesta inmune antitumoral, lo que puede resultar en (i) el mantenimiento del tamaño del tumor, (ii) reducir el tamaño del tumor, (iii) ralentizar el crecimiento de un tumor, (iv) reducir, retardar o prevenir la invasión y/o (8) alivio, hasta cierto punto, de la gravedad o el número de uno o más síntomas asociados al trastorno.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o yodo (I).
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C1-10 indica que el grupo puede tener de 1 a 10 (inclusive) átomos de carbono en él. Ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, /so-propilo, ferc-butilo, n-hexilo.
El término "alquileno" se refiere a un alquilo divalente, ramificado o sin ramificar (por ejemplo, -CH2-).
El término "haloalquilo" se refiere a un alquilo, en el cual uno o más átomos de hidrógeno está/están reemplazados con un halo seleccionado independientemente.
El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo (por ejemplo, -OCH3).
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo --O-haloalquilo como se define anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "haloalcoxi C1-6", pretende incluir los grupos alquilo C1, C2, C3, C4, grupos haloalcoxi C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi y pentafluorotoxi.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada, que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. El resto alquenilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-6 indica que el grupo puede tener de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono en él.
El término "alquinilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo que puede ser una cadena lineal o una cadena ramificada que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. El resto alquinilo contiene el número indicado de átomos de carbono. Por ejemplo, C2-6 indica que el grupo puede tener de 2 a 6 (inclusive) átomos de carbono en él.
El término "aromático" se refiere generalmente a un anillo que incluye una matriz cíclica de electrones 4n 2 pi estabilizados por resonancia, en donde n es un número entero (por ejemplo, 1 o 2). Los restos aromáticos incluyen grupos arilo y heteroarilo. El término "no aromático" describe cualquier fracción que no entra dentro de la definición de "aromático".
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos o tricíclico de 14 carbonos en el que 0, 1,2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente, y en donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y en donde al menos uno de los anillos condensados que comprende un radical bicíclico o tricíclico es aromático, por ejemplo tetrahidronaftilo. Ejemplos de grupos arilo también incluyen fenilo, naftilo y similares.
El término "cicloalquilo" como se usa en el presente documento incluye grupos de hidrocarburo cíclicos saturados que tienen de 3 a 10 carbonos, preferentemente de 3 a 8 carbonos y más preferentemente, de 3 a 6 carbonos, en donde el grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen, sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El término "cicloalquileno", como se usa en el presente documento, se refiere a cicloalquilo divalente.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1, 2, 3 o 4 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente, y donde el anillo que comprende un radical monocíclico es aromático y donde al menos uno de los anillos condensados que comprenden un radical bicíclico o tricíclico es aromático (pero no tiene que ser un anillo que contiene un heteroátomo, por ejemplo tetrahidroisoquinolinilo. Ejemplos de grupos heteroarilo también incluyen piridilo, furilo o furanilo, imidazolilo, bencimidazolilo, pirimidinilo, tiofenilo o tienilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo y similares.
El término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros o tricíclico de 11-14 miembros que tiene 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, dichos heteroátomos seleccionados entre O, N o S (por ejemplo, átomos de carbono y 1-3, 1-6 o 1-9 heteroátomos de N, O o S si es monocíclico, bicíclico o tricíclico, respectivamente), en donde 0, 1,2 o 3 átomos de cada anillo pueden estar sustituidos por un sustituyente. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, tetrahidrofuranoílo y similares. El término "heterocicloalquileno" se refiere a un heterociclilo divalente.
Además, los átomos que forman los compuestos de las presentes realizaciones pretenden incluir todas las formas isotópicas de tales átomos. Los isótopos, como se usa en el presente documento, incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero distintos números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos del carbono incluyen 13C y 14C.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se indican en los dibujos adjuntos y la descripción que se presenta a continuación. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de los dibujos, así como de las reivindicaciones.
Esta divulgación presenta entidades químicas (por ejemplo, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, y/o hidrato, y/o cocristal, y/o combinación de fármacos del compuesto) que modulan (por ejemplo, agonizan o agonizan parcialmente) NLRP3 que son útiles, por ejemplo, para tratar una afección, enfermedad o trastorno en el cual un aumento en la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmune innata (por ejemplo, una afección, enfermedad o trastorno asociado a una respuesta inmune insuficiente) que contribuye a la patología y/o síntomas y/o progresión de la condición, enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer) en un sujeto (por ejemplo, un ser humano). Esta divulgación también presenta composiciones, así como otros métodos de uso y fabricación de la misma.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN
En algunas realizaciones, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la presente invención o una sal del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica comprende un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, una composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, las entidades químicas pueden administrarse en combinación con uno o más excipientes farmacéuticos convencionales. Los excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas de suministro de fármacos autoemulsionantes (SEDDS, por sus siglas en inglés), tales como succinato de d-a-tocoferol polietilenglicol 1000, tensioactivos utilizados en formas de dosificación farmacéuticas tales como Tweenes, poloxámeros u otras matrices de suministro poliméricas similares, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, tris, glicina, ácido sórbico, sorbato potásico, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disódico, hidrogenofosfato potásico, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno y lanolina. Las ciclodextrinas, tales como a-, p- y Y-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-p-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, también pueden utilizarse para potenciar el suministro de compuestos descritos en el presente documento. Se pueden preparar formas de dosificación o composiciones que contienen una entidad química como se describe en el presente documento en el intervalo de 0,005 % a 100% con el resto compuesto por un excipiente no tóxico. Las composiciones contempladas pueden contener 0,001 %-100% de una entidad química proporcionada en el presente documento, en una realización 0,1-95 %, en otra realización 75-85 %, en una realización adicional 20-80 %. Los procedimientos específicos de preparación de dichas formas farmacéuticas son conocidos, o resultarán evidentes, para los expertos en la materia; por ejemplo, véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición (Pharmaceutical Press, Londres, Reino Unido. 2012).
Vías de administración y componentes de la composición
Las entidades químicas descritas en el presente documento o una composición farmacéutica de las mismas pueden administrarse a un sujeto que lo necesite mediante cualquier vía de administración aceptada. Las vías de administración aceptables incluyen, pero sin limitación, bucal, cutánea, endocervicouterina, endosinusal, endotraqueal, entérica, epidural, intersticial, intraabdominal, intraarterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronaria, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intragingival, intraileal, intralinfática, intramedular, intrameníngea, intramuscular, intraovárica, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinusal, intraespinal, intrasinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intrauterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutánea, peridural, rectal, respiratoria (inhalación), subcutánea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosal, transtraqueal, ureteral, uretral y vaginal. Una vía de administración preferida es la parenteral (por ejemplo, intratumoral). Una vía de administración preferida es la sistémica.
Las composiciones pueden formularse para administración parenteral, por ejemplo, formularse para inyección a través de las vías intravenosa, intramuscular, subcutánea o incluso intraperitoneal. Normalmente, dichas composiciones pueden prepararse como inyectables, ya sea en forma de soluciones o suspensiones líquidas; también pueden prepararse formas sólidas adecuadas para su uso en la preparación de soluciones o suspensiones tras la adición de un líquido antes de la inyección; y las preparaciones también pueden emulsionarse. Los expertos en la técnica conocerán la preparación de dichas formulaciones a la luz de la presente divulgación.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles; incluyendo formulaciones de aceite de sésamo, aceite de cacahuete o propilenglicol acuoso; y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la medida en que pueda inyectarse fácilmente. También debería ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y debe protegerse frente a la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos.
El transportador también puede ser un medio disolvente o de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, usando un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula necesario en caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede lograrse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se preferirá incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede lograrse mediante el uso en las composiciones de agentes retardadores de la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad necesaria en el disolvente apropiado con otros diversos ingredientes enumerados anteriormente, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se preparan incorporando los diversos principios activos esterilizados en un vehículo estéril que contenga el medio de dispersión básico y los otros ingredientes necesarios de los enumerados anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de liofilización, que producen un polvo del principio activo, más cualquier ingrediente adicional deseado de una solución del mismo previamente esterilizada por filtración.
Se comenta acerca de inyecciones intratumorales, por ejemplo, en Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia.
10:788-795 (2006).
Los excipientes farmacológicamente aceptables que pueden utilizarse en la composición rectal en forma de gel, crema, enema o supositorio rectal, incluyen, sin limitación, uno cualquiera o más de glicéridos de manteca de cacao, polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona, PEG (como pomadas de PEG), glicerina, gelatina glicerinada, aceites vegetales hidrogenados, poloxámeros, mezclas de polietilenglicoles de diversos pesos moleculares y ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol, vaselina, lanolina anhidra, aceite de hígado de tiburón, sacarinato de sodio, mentol, aceite de almendras dulces, sorbitol, benzoato de sodio, SBN anóxido, aceite esencial de vainilla, aerosol, parabenos en fenoxietanol, metil p-oxibenzoato de sodio, propil p-oxibenzoato de sodio, dietilamina, carbómeros, carbopol, metiloxibenzoato, éter cetoestearílico de macrogol, caprilocaprato de cocoílo, alcohol isopropílico, propilenglicol, parafina líquida, goma xantana, carboximetabisulfito, edetato de sodio, benzoato de sodio, metabisulfito de potasio, extracto de semilla de pomelo, metil sulfonil metano (MSM), ácido láctico, glicina, vitaminas, tales como vitamina A y E y acetato de potasio.
En determinadas realizaciones, pueden prepararse supositorios mezclando las entidades químicas descritas en el presente documento con excipientes o transportadores no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se derriten en el recto y liberan el compuesto activo. En otras realizaciones, las composiciones para administración rectal están en forma de enema.
En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento o una composición farmacéutica de los mismos, son adecuados para el suministro local al aparato digestivo o tubo GI mediante administración oral (por ejemplo, formas farmacéuticas sólidas o líquidas).
Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, la entidad química se mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) cargas o expansores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polvinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes, tales como glicerol, d) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonítica e i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato sódico y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica también puede comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcar lácteo, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
En una realización, las composiciones tomarán la forma de una forma farmacéutica unitaria, tal como una píldora o un comprimido y, por tanto, la composición puede contener, junto con una entidad química proporcionada en el presente documento, un diluyente, tal como lactosa, sacarosa, fosfato de dicalcio o similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio o similares; y un aglutinante, tal como almidón, goma arábiga, polivinilpirrolidina, gelatina, celulosa, derivados de celulosa o similares. En otra forma farmacéutica sólida, un polvo, marume, solución o suspensión (por ejemplo, en carbonato de propileno, aceites vegetales, PEG, poloxámero 124 o triglicéridos) se encapsula en una cápsula (cápsula a base de gelatina o celulosa). También se contemplan formas farmacéuticas unitarias en las que una o más entidades químicas proporcionadas en el presente documento o agentes activos adicionales, están separados físicamente; por ejemplo, cápsulas con gránulos (o comprimidos en una cápsula) de cada fármaco; comprimidos de dos capas; cápsulas de gelatina de dos compartimentos, etc. También se contemplan formas farmacéuticas orales gastrorresistentes o de liberación retardada.
Otros compuestos fisiológicamente aceptables incluyen agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes dispersantes o conservantes que son particularmente útiles para impedir el crecimiento o la acción de microorganismos. Diversos conservantes son bien conocidos e incluyen, por ejemplo, fenol y ácido ascórbico.
En determinadas realizaciones, los excipientes son estériles y generalmente están exentos de materias indeseables. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante técnicas de esterilización convencionales, bien conocidas. Para varios excipientes de formas de dosificación oral, como tabletas y cápsulas, no se requiere esterilidad. Normalmente basta con aplicar la norma de la USP (Farmacopea de los Estados Unidos de América)/NF (Formulario Nacional).
En determinadas realizaciones, las formas farmacéuticas sólidas orales pueden incluir además uno o más componentes que predisponen química y/o estructuralmente a la composición para el suministro de la entidad química al estómago o al tubo GI inferior; por ejemplo, al colon ascendente y/o transverso y/o distal y/o al intestino delgado. Se describen técnicas de formulación ilustrativas, por ejemplo, en Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802.
Los ejemplos incluyen técnicas dirigidas al tubo GI superior, por ejemplo, Accordion Pill (Intec Pharma), cápsulas flotantes y materiales capaces de adherirse a las paredes mucosas.
Otros ejemplos incluyen técnicas dirigidas al tubo GI inferior. Para dirigirse a varias regiones del tubo intestinal, se dispone de varios recubrimientos y excipientes entéricos/sensibles al pH. Estos materiales son normalmente polímeros que están diseñados para disolverse o reducirse a intervalos de pH específicos, seleccionados en función de la región del tubo GI donde se desee liberar el fármaco. Estos materiales también sirven para proteger los fármacos lábiles del líquido gástrico o limitar la exposición en los casos en que el principio activo puede ser irritante para el tubo GI superior (por ejemplo, la serie de ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, Coateric (acetato ftalato de polivinilo), acetato ftalato de celulosa, acetato succinato de hidroxipropil metilcelulosa, la serie Eudragit (copolímeros de ácido metacrílicometacrilato de metilo) y Marcoat). Otras técnicas incluyen formas farmacéuticas que responden a la flora local en el tubo GI, cápsula de suministro al colon controlada por presión y Pulsincap.
Las composiciones oculares pueden incluir, sin limitación, uno o más de los siguientes: viscógenos (por ejemplo, carboximetilcelulosa, glicerina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol); estabilizadores (por ejemplo, Pluronic (copolímeros en tribloque), ciclodextrinas); conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, ETDA, SofZia (ácido bórico, propilenglicol, sorbitol y cloruro de zinc; Alcon Laboratories, Inc.), Purite (complejo de oxicloro estabilizado; Allergan, Inc.)).
Las composiciones tópicas pueden incluir pomadas y cremas. Las pomadas son preparaciones semisólidas que se basan normalmente en vaselina u otros derivados del petróleo. Las cremas que contienen el agente activo seleccionado son normalmente emulsiones viscosas líquidas o semisólidas, con frecuencia de aceite en agua o de agua en aceite. Las bases de crema normalmente son lavables con agua y contienen una fase oleaginosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleaginosa, también denominada en ocasiones fase "interna", generalmente comprende vaselina y un alcohol graso tal como alcohol cetílico o estearílico; la fase acuosa, habitualmente, aunque no necesariamente, supera en volumen a la fase oleaginosa y, generalmente, contiene un humectante. El emulsionante en una formulación de crema es generalmente un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero. Al igual que con otros transportadores o vehículos, una base para pomadas debería ser inerte, estable, no irritante y no sensibilizante.
En cualquiera de las realizaciones anteriores, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento pueden incluir uno o más de uno o más de los siguientes: lípidos, vesículas multilaminares reticuladas entre bicapas, nanopartículas o micropartículas biodegradables basadas en ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) [PLGA] o basadas en polianhídrido y bicapas lipídicas sustentadas por partículas nanoporosas.
Dosis
Las dosis pueden variar dependiendo de las necesidades del paciente, de la gravedad de la afección que se esté tratando y del compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular puede determinarla un experto en el campo de la medicina. La dosis diaria total puede dividirse y administrarse en partes a lo largo del día o mediante un suministro continuo.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse en una dosis de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg (por ejemplo, de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente I mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg; de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 0,1 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 150 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg; de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 0,5 mg/kg).
Pautas posológicas
Las dosis anteriores pueden administrarse a diario (por ejemplo, como una sola dosis o como dos o más dosis divididas) o no (por ejemplo, cada dos días, cada dos días, cada tres días, una vez a la semana, dos veces a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes).
El periodo de administración de un compuesto descrito en el presente documento puede ser de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o mayor. Un período durante el cual se detiene la administración puede ser de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, I I días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o mayor. Un compuesto terapéutico puede administrarse a un individuo durante un periodo de tiempo seguido de un periodo de tiempo distinto. Un compuesto terapéutico puede administrase durante un primer periodo y un segundo periodo después del primer periodo, deteniéndose la administración durante el segundo periodo, seguido de un tercer periodo en el que se inicia la administración del compuesto terapéutico y después un cuarto periodo después del tercer periodo en el que se detiene la administración. Por ejemplo, el periodo de administración de un compuesto terapéutico seguido de un periodo en el que se detiene la administración puede repetirse durante un periodo de tiempo determinado o indeterminado. Un período de administración puede ser de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o mayor. Un período durante el cual se detiene la administración puede ser de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 14 días, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses, 12 meses o mayor.
MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar a un sujeto que tiene una afección, enfermedad o trastorno en el cual un aumento en la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata (por ejemplo, una afección, enfermedad o trastorno asociado a una respuesta inmunitaria insuficiente) que contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance de la afección, enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer).
Indicaciones
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto puede tener un cáncer. En algunos ejemplos de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, se ha identificado que el mamífero tiene un cáncer, o se ha diagnosticado que tiene un cáncer.
Ejemplos no limitantes de cáncer incluyen: leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, sarcoma de Kaposi, linfoma, cáncer anal, cáncer del apéndice, tumor teratoideo/rabdoideo, carcinoma basocelular, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de mama, tumores bronquiales, tumor carcinoide, tumores cardíacos, cáncer de cuello uterino, cordoma, leucemia linfocítica crónica, neoplasias mieloproliferativas crónicas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, cáncer ocular, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, tumor de células germinales, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cardíaco, cáncer de hígado, cáncer hipofaríngeo, cáncer pancreático, cáncer de riñón, cáncer laríngeo, leucemia mielógena crónica, cáncer de labios y de la cavidad bucal, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de boca, cáncer bucal, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de pene, cáncer faríngeo, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de testículo, cáncer de garganta, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, cáncer de vagina y cáncer de vulva.
Ejemplos no limitantes de cáncer incluyen: cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.
En la técnica se conocen bien métodos para diagnosticar que un sujeto tiene cáncer o para identificar que un mamífero que tiene cáncer. Por ejemplo, un profesional médico (por ejemplo, un médico, un auxiliar o un técnico en medicina) puede diagnosticar un cáncer en un mamífero observando uno o más síntomas de cáncer en un mamífero. Los ejemplos no limitantes de síntomas de cáncer incluyen: cansancio, bulto o zona de engrosamiento que se percibe bajo la piel, cambios de peso, ictericia, oscurecimiento o enrojecimiento de la piel, llagas que no sanan, cambios en lunares existentes, cambios en los hábitos intestinales o vesicales, tos persistente o dificultad para respirar, dificultad para tragar, disfonía, indigestión o malestar persistente después de las comidas, dolor muscular o articular persistente e inexplicable, fiebre o sudores nocturnos persistentes e inexplicables y sangrado o equimosis inexplicables. Los métodos para diagnosticar que un sujeto tiene cáncer o para identificar que un sujeto tiene cáncer, pueden incluir además realizar una o más pruebas diagnósticas (por ejemplo, realizar una o más pruebas de diagnóstico en una biopsia o una muestra de sangre).
En algunos ejemplos de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, un sujeto puede ser un sujeto que tiene un cáncer, un sujeto al que se le ha diagnosticado un cáncer, o un sujeto al que se le ha identificado un cáncer que no ha respondido a un tratamiento para el cáncer administrado previamente. En la técnica se conocen pruebas diagnósticas para diagnosticar que un sujeto tiene cáncer o para identificar que un mamífero tiene cáncer.
Los compuestos de la invención pueden usarse en métodos para tratar a un sujeto que tiene una afección, enfermedad o trastorno en el cual un aumento en la señalización de NLRP3 puede corregir una deficiencia en la actividad inmunitaria innata (por ejemplo, una afección, enfermedad o trastorno asociado a una respuesta inmunitaria insuficiente) que contribuye a la patología y/o a los síntomas y/o al avance de la afección, enfermedad o trastorno (por ejemplo, cáncer).
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona los compuestos de esta invención para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer puede ser cualquier cáncer que no provoque una respuesta óptima del sistema inmunitario innato.
Sistema inmunitario innato, se refiere a una parte del sistema inmunitario que consta de células que reaccionan contra amenazas, tales como infecciones o cáncer, producidas en el organismo, de manera inespecífica de antígeno y que estimulan el sistema inmunitario adaptativo específico de antígeno. En general, la eliminación completa de la amenaza y la protección duradera (=inmunidad) requiere actividad del sistema inmunitario adaptativo, específico de antígeno, que a su vez depende de la estimulación del sistema inmunitario innato.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona los compuestos de esta invención para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona en función de la resistencia a la inhibición del punto de control de los linfocitos T, ya sea independiente del tipo de cáncer y en función de la falta de respuesta a la terapia previa con inhibidores del punto de control de linfocitos T o en función del tipo de cáncer que generalmente es resistente a la terapia con inhibidores del punto de control de linfocitos T, tal como el cáncer de mama positivo a receptores hormonales, cáncer microsatelial estable de colon o rectal, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.
En otras realizaciones determinadas, la presente invención proporciona los compuestos de esta invención para su uso en un método de tratamiento del cáncer, que comprende usar un agonista de NLPR3 de la presente invención para tratar tumores no inflamados con infiltración baja de linfocitos T CD8+ para mejorar la inmunogenicidad del tumor y promover respuestas inflamatorias. Por ejemplo, la combinación puede usarse para tratar un tumor sólido en función de los resultados de una biopsia que demostró una infiltración baja de linfocitos T CD8+ o una expresión baja de genes producidos por linfocitos T CD8+.
Resistencia a inhibición del punto de control de linfocitos T, se refiere al avance del cáncer durante la terapia o a la falta de respuesta en los 6 meses de terapia según los criterios de respuesta de consenso para el cáncer respectivo, tal como RECIST1.1 para la mayoría de los tumores sólidos.
Infiltración de linfocitos T se refiere al porcentaje de linfocitos T de todas las células nucleadas mediante inmunohistoquímica de muestras de biopsia tumoral.
Infiltración de linfocitos T CD8+ se refiere al porcentaje de linfocitos CD8+ de todas las células nucleadas mediante inmunohistoquímica de muestras de biopsia tumoral.
Además de la inmunohistoquímica para cuantificar los linfocitos T CD8+ en muestras de biopsia, la expresión de genes producidos por linfocitos T CD8+ como el interferón-y, puede medirse mediante la cuantificación de ARNm utilizando, por ejemplo, secuenciación de próxima generación e informando sobre la infiltración de linfocitos T CD8+. Varios grupos están desarrollando umbrales para la infiltración baja y alta de linfocitos T CD8+ mediante técnicas de cuantificación de ARNm por inmunohistoquímica y tienen en cuenta el espectro de la infiltración de linfocitos T CD8+ en todos los cánceres, así como en cánceres específicos.
En cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto puede tener una enfermedad infecciosa. En algunos ejemplos de cualquiera de los métodos descritos en el presente documento, se ha identificado que el sujeto tiene una enfermedad infecciosa, o se ha diagnosticado que tiene una enfermedad infecciosa. Por ejemplo, una bacteria, un virus, un hongo, un parásito o una micobacteria, puede ocasionar una enfermedad infecciosa.
Ejemplos no limitantes de virus infecciosos incluyen: infección por Acinobacter, actinomicosis, tripanosomiasis africana, síndrome de inmunodeficiencia adquirida, amibiasis, anaplasmosis, carbunco, infección por Arcanobacterium haemolyticum, fiebre hemorrágica argentina, ascariasis, aspergilosis, infección por astrovirus, babesiosis, infección por Bacillus cereus, neumonía bacteriana, vaginosis bacteriana, infección por Bacteroides, balantidiasis, infección por Baylisascaris, infección por el virus BK, piedra negra, infección por Blastocystis hominis, blastomicosis, fiebre hemorrágica boliviana, botulismo, fiebre hemorrágica brasileña, brucelosis, placa bubónica, infección por Burkholderia, úlcera de Buruli, infección por Calicivirus, camptobacteriosis, candidiasis, linfadenitis regional (enfermedad por arañazo de gato), celulitis, enfermedad de Chagas, chancroide, varicela, virus de Chikungunya, clamidia, infección por Chlamydophila pneumoniae, cólera, cromoblastomicosis, clonorquiasis, infección por Clostridium difficile, coccidioidomicosis, fiebre del Colorado por garrapatas, resfriado común, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, criptococosis, criptosporidiosis, larva migratoria cutánea, ciclosporiasis, cisticercosis, infección por citomegalovirus, fiebre del dengue, infección por Desmodesmus, dientamoebiasis, difteria, difilobotriasis, dracunculiasis, fiebre hemorrágica del Ébola, equinococosis, erliquiosis, enterobiasis, infección por Enterococcus, infección por Enterovirus, tifus epidémico, infección por eritema, exantema súbito, fasciolopsiasis, fasciolosis, insomnio familiar letal, filariosis, intoxicación alimentaria por Clostridium myonecrosis, infección amebiana independiente, infección por Fusobacterium, gangrena gaseosa, geotricosis, síndrome de Gerstmann-Straussler-Scheinker, giardiasis, muermo, gnatostomiasis, gonorrea, granuloma inguinal, infección por estreptococos del Grupo A, infección por estreptococos del Grupo B, infección por Haemophilus influenzae, exantema vírico de manos, pies y boca, síndrome pulmonar por hantavirus, enfermedad por Heartland virus, infección por Helicobacter pylori, síndrome urémico hemolítico, fiebre hemorrágica con síndrome renal, hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E, herpes simple, histoplasmosis, infección por anquilostoma, infección por bocavirus humano, erliquiosis humana por Ehrlichia ewingii, anaplasmosis de granulocitos humanos, infección por metapneumovirus humano, erliquiosis monocítica humana, infección por el virus del papiloma humano, infección por el virus paragripal humano, himenolepiasis, mononucleosis infecciosa por el virus de Epstein-Barr, gripe, isosporiasis, enfermedad de Kawasaki, queratitis, infección por Kingella kingae, kuru, fiebre de Lassa, enfermedad del legionario, fiebre de Pontiac, leishmaniosis, lepra, leptospirosis, listeriosis, enfermedad de Lyme, filariasis linfática, coriomeningitis linfocítica, paludismo, fiebre hemorrágica de Marburgo, sarampión, síndrome respiratorio de oriente medio, melioidosis, meningitis, enfermedad meningocócica, metagonimiasis, microsporidiosis, molusco contagioso, viruela del simio, paperas, tifus murino, neumonía por micoplasma, micetoma, miasis, conjuntivitis neonatal, variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, nocardiosis, oncocercosis, paracoccidioidomicosis, paragonimiasis, pasteurelosis, pediculosis capilar, pediculosis corporal, pediculosis del pubis, enfermedad inflamatoria pélvica, tos ferina, peste, neumonía, poliomielitis, infección por Prevotella, meningoencefalitis amebiana primaria, leucoencefalopatía multifocal progresiva, psitacosis, fiebre Q, rabia, fiebre recurrente, infección por el virus sincicial respiratorio, rinosporidiosis, infección por rinovirus, infección por rickettsia, rickettsiosis pustulosa, fiebre del valle del Rift, fiebre maculosa de las Montañas Rocosas, infección por rotavirus, rubéola, salmonelosis, síndrome respiratorio agudo grave, sarna, esquistosomiasis, septicemia, shigelosis, culebrilla, viruela, esporotricosis, envenenamiento alimenticio por estafilococos, infección por estafilococos, estrongiloidiasis, panencefalitis esclerosante subaguda, sífilis, teniasis, tétanos, tiña de la barba, tiña capilar, tiña corporal, tiña inguinal, tiña de la mano, tiña negra, tiña de los pies, onicomicosis, tiña versicolor, toxocariasis, tracoma, toxoplasmosis, triquinosis, tricomoniasis, tricuriasis, tuberculosis, tularemia, fiebre tifoidea, infección por Ureaplasma urealyticum, fiebre del valle, fiebre hemorrágica venezolana, neumonía vírica, fiebre del Nilo Occidental, piedra blanca, infección por Yersinia pseudotuberculosis, yersiniosis, fiebre amarilla y cigomicosis.
En la técnica se conocen bien métodos para diagnosticar que un sujeto tiene una enfermedad infecciosa o para identificar que un sujeto tiene una enfermedad infecciosa. Por ejemplo, un profesional médico (por ejemplo, un médico, un auxiliar o un técnico en medicina) puede diagnosticar una enfermedad infecciosa en un sujeto observando uno o más síntomas de enfermedad infecciosa en un sujeto. Los ejemplos no limitantes de síntomas de enfermedad infecciosa incluyen: fiebre, diarrea, cansancio y mialgias. Los métodos para diagnosticar que un mamífero tiene una enfermedad infecciosa o para identificar que un sujeto tiene una enfermedad infecciosa pueden incluir además realizar una o más pruebas diagnósticas (por ejemplo, realizar una o más pruebas diagnósticas en una biopsia o una muestra de sangre). En la técnica se conocen pruebas diagnósticas para diagnosticar que un sujeto tiene una enfermedad infecciosa o para identificar que un sujeto tiene una enfermedad infecciosa.
Terapia combinada
La presente divulgación contempla pautas posológicas monoterapéuticas así como pautas posológicas de terapia combinada.
Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir además, la administración de una o más terapias adicionales (por ejemplo, uno o más agentes terapéuticos adicionales y/o una o más pautas posológicas terapéuticas) junto con la administración de los compuestos descritos en el presente documento.
Los métodos descritos en el presente documento pueden incluir además la administración de una o más terapias adicionales contra el cáncer.
La una o más terapias adicionales contra el cáncer pueden incluir, sin limitación, cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia con toxinas, inmunoterapia, crioterapia, vacunas contra el cáncer (por ejemplo, vacuna contra el VPH, vacunas contra la hepatitis B, Oncophage, Provenge) y genoterapia, así como combinaciones de las mismas. Inmunoterapia, incluyendo, sin limitación, terapia celular adoptiva, la derivación de células madre y/o células dendríticas, transfusiones de sangre, lavados, y/u otros tratamientos, incluyendo, sin limitación, la congelación de un tumor.
La una o más terapias adicionales contra el cáncer pueden ser quimioterapia, que puede incluir la administración de uno o más agentes quimioterápicos adicionales.
En determinadas realizaciones, la terapia adicional contra el cáncer comprende (agente quimioterápico) una fracción inmunomoduladora, por ejemplo, un inhibidor del punto de control inmunitario. En algunas de estas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario se dirige a un receptor del punto de control inmunitario seleccionado de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1-PD-L1, PD-1-PD-L2, inmunoglobulina de linfocitos T y mucina 3 (TIM3 o HAVCR2), Galectina-9-TIM3, Fosfatidilserina-TIM3, proteína del gen de activación de linfocitos 3 (LAG3), m Hc clase II - LAG3, ligando 4-1BB-4-1BB, ligando OX40-OX40, GITR, ligando GITR - GITR, CD27, CD70CD27, TNFRSF25, TNFRSF25-TL1A, CD40L, ligando CD40-CD40, HVEM-LIGHT-LTA, HVEM, HVEM - BTLA, HVEM - CD 160, HVEM - LIGHT, HVEM-BTLA-CD160, CD80, CD80 - PDL-1, PDL2 -CD80, CD244, CD48 - CD244, CD244, ICOS, ligando ICOS-ICOS, B7-H3, B7-H4, VISTA, TMIGD2, HHLA2-TMIGD2, Butirofilinas, incluyendo BTNL2, familia Siglec, miembros de la familia TIGIT y PVR, KIR, ILT y LIR, NKG2D y NKG2A, MICA y MICB, CD244, CD28, CD86 - CD28, CD86 - CTLA, CD80 -CD28, Fosfatidilserina, TIM3, Fosfatidilserina -TIM3, SIRPA-CD47, VEGF, Neuropilina, CD160, CD30 y CD155 (por ejemplo, CTLA-4 o PD1 o PD-L1) y otros agentes inmunomoduladores, tales como interleucina-2 (IL-2), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), IL-10, factor de crecimiento transformante p (TGFP-p), CD39, CD73 Adenosina-CD39-CD73 y CXCR4-CXCL12. Véase, por ejemplo, Postow, J. Clin. Oncol. 33, 1 (2015).
En determinadas realizaciones, el inhibidor del punto de control inmunitario se dirige a un receptor del punto de control inmunitario seleccionado de CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-1 - PD-L1 y PD-1 - PD-L2.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de: nivolumab (también conocido como "OPDIVO"; anteriormente denominado 5C4, BMS-936558, MDX-1106 u ONO-4538), pembrolizumab (también conocido como "KEYTRUDA", lambrolizumab y MK-3475. Véase el documento WO 2008/156712, PDR001 (Novartis; véase el documento WO 2015/112900), MEDI-0680 (AstraZeneca; AMP-514; véase el documento WO 2012/145493), cemiplimab (REGN-2810) (Regeneron; véase el documento WO 2015/112800), JS001 (TAIZHOU JUNSHI PHARMA; véase Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), BGB-A317 (Beigene; véanse los documentos WO 2015/35606 y US 2015/0079109), INCSHR1210 (SHR-1210; Jiangsu Hengrui Medicine; véase el documento WO 2015/085847; Si Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), TSR-042 (ANB011; Tesaro Biopharmaceutical; véase el documento WO2014/179664), GLS-010 (WBP3055; Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; véase Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)), AM-0001 (Armo), STI-1110 (Sorrento Therapeutics; véase el documento WO 2014/194302), AGEN2034 (Agenus; véase el documento WO 2017/040790), MGD013 (Macrogenics); IBI308 (Innovent; véanse los documentos WO 2017/024465, WO 2017/025016, WO 2017/132825, WO2017/133540); Bm S-936559 (anteriormente 12A4 o MDX-1105; véase, por ejemplo, la patente estadounidense n.° 7.943.743 y el documento WO 2013/173223), MPDL3280A (también conocido como RG7446, atezolizumab y TECENTRIQ; documento US 8217149; véase, también, Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000), durvalumab (IMFINZI; MEDI-4736; AstraZeneca; véase el documento WO 2011/066389), avelumab (Pfizer; MSB-0010718C; BAVENCIO; véase el documento WO 2013/079174), STI-1014 (Sorrento; véase el documento WO2013/181634), CX-072 (Cytomx; véase el documento WO2016/149201), KN035 (3D Med/Alphamab; véase Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (marzo de 2017), LY3300054 (Eli Lilly Co.; véase, por ejemplo, el documento WO 2017/034916), CK-301 (Checkpoint Therapeutics; véase Gorelik et al., AACR: Resumen 4606 (abril de 2016)); urelumab, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumab, CP-870893, BMS-986016, MGA271, lirilumab, IPH2201, emactuzumab, INCB024360, galunisertib, ulocuplumab, BKT140, Bavituximab, CC-90002, bevacizumab, MNRP1685A, ipilimumab (YERVOY; Patente estadounidense n.° 6.984.720), MK-1308 (Merck), AGEN-1884 (Agenus Inc.; documento WO 2016/196237) y tremelimumab (anteriormente ticilimumab, CP-675,206; AstraZeneca; véase, por ejemplo, el documento WO 2000/037504 y Ribas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)).
En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de: nivolumab, pembrolizumab, JS001, BGB-A317, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, STI-1110, MGD013, IBI308, BMS-936559, atezolizumab, durvalumab, avelumab, STI-1014, CX-072, KN035, LY3300054, CK-301, urelumab, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumab, BMS-986016, ipilimumab, AGEN-1884 y tremelimumab.
En algunas de estas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de: Urelumab, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, Varlilumab, CP-870893, Pembrolizumab (PD1), Nivolumab (PD1), Atezolizumab (anteriormente MPDL3280A) (PDL1), MEDI4736 (PD-L1), Avelumab (PD-L1), PDR001 (PD1), BMS-986016, MGA271, Lirilumab, IPH2201, Emactuzumab, INCB024360, Galunisertib, Ulocuplumab, BKT140, Bavituximab, CC-90002, bevacizumab y MNRP1685A.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de: nivolumab, ipilimumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab y avelumab.
En determinadas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario se selecciona de: nivolumab e ipilimumab.
En determinadas realizaciones, el agente adicional contra el cáncer (agente quimioterápico) es un agonista de STING. Por ejemplo, el agonista de STING puede incluir dinucleótidos cíclicos, tales como AMPc, GMPc y GAMPc, así como dinucleótidos cíclicos modificados que incluyen una o más de las siguientes características de modificación (enlace 2 '-O/3'-O, enlace fosforotioato, análogo de adenina y/o guanina, modificación de 2'-OH (por ejemplo, -OCH3 o reemplazo, por ejemplo, -F o N3). Véase, por ejemplo, el documento WO 2014/189805.
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional es un agente alquilante. Los agentes alquilantes se denominan así por su capacidad para alquilar muchos grupos funcionales nucleófilos en las condiciones presentes en las células, incluyendo, pero sin limitación, células cancerosas. En una realización adicional, un agente alquilante incluye, pero sin limitación, cisplatino, carboplatino, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, ifosfamida y/u oxaliplatino. En una realización, los agentes alquilantes pueden funcionar alterando la función celular al formar enlaces covalentes con los grupos amino, carboxilo, sulfhidrilo y fosfato en moléculas biológicamente importantes o pueden actuar modificando el ADN de una célula. En otra realización, un agente alquilante es un compuesto sintético, semisintético o derivado.
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional es un antimetabolito. Los antimetabolitos representan a purinas o pirimidinas, que son los componentes principales del ADN y, en general, impiden que estas sustancias se incorporen al ADN durante la fase "S" (del ciclo celular), deteniendo el desarrollo y la división normales. Los antimetabolitos también pueden afectar a la síntesis de ARN. En una realización, un antimetabolito incluye, pero sin limitación, azatioprina y/o mercaptopurina. En una realización adicional un antimetabolito es un compuesto sintético, semisintético o derivado.
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional es un alcaloide y/o terpenoide vegetal. Estos alcaloides se obtienen de las plantas y bloquean la división celular, en general, impidiendo la función de los microtúbulos. En una realización, un alcaloide y/o terpenoide vegetal es un alcaloide de la vinca, una podofilotoxina y/o un taxano. En general, los alcaloides de la vinca, se unen a sitios específicos en la tubulina, inhibiendo el ensamblaje de la tubulina en los microtúbulos, generalmente durante la fase M del ciclo celular. En una realización, un alcaloide de la vinca se obtiene, sin limitación, del bígaro de Madagascar, Catharanthus roseus (conocida anteriormente como Vinca rosea). En una realización, un alcaloide de la vinca incluye, sin limitación, vincristina, vinblastina, vinorrelbina y/o vindesina. En una realización, un taxano incluye, pero sin limitación, taxol, paclitaxel y/o docetaxel. En una realización adicional, un alcaloide o terpernoide vegetal es un compuesto sintético, semisintético o derivado. En una realización adicional, una podofilotoxina es, sin limitación, un etopósido y/o tenipósido. En una realización, un taxano es, sin limitación, docetaxel y/u ortataxel. En una realización, un agente terapéutico contra el cáncer es una topoisomerasa. Las topoisomerasas son enzimas que mantienen la topología del ADN. La inhibición de las topoisomerasas de tipo I o de tipo II interfiere con la transcripción y la replicación del ADN alterando el superenrollamiento de ADN adecuado. En una realización adicional, una topoisomerasa es, sin limitación, un inhibidor de topoisomerasa de tipo I o un inhibidor de topoisomerasa de tipo II. En una realización, un inhibidor de topoisomerasa de tipo I es, sin limitación, una camptotecina. En otra realización, una camptotecina es, sin limitación, exatecán, irinotecán, lurtotecán, topotecán, BNP 1350, CKD 602, DB 67 (AR67) y/o ST 1481. En una realización, un inhibidor de topoisomerasa de tipo II es, sin limitación, epipodofilotoxina. En una realización adicional, una epipodofilotoxina es, sin limitación, una amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido y/o tenipósido. En una realización adicional, una topoisomerasa es un compuesto sintético, semisintético o derivado, incluyendo los que se encuentran en la naturaleza, tales como, sin limitación, epipodofilotoxinas, sustancias naturales que se encuentran en la raíz de la mandrágora americana (Podophyllum peltatum).
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional es un estilbenoide. En una realización adicional, un estilbenoide incluye, pero sin limitación, Resveratrol, Piceatanol, Pinosilvina, Pteroestilbeno, Alfa-Viniferina, Ampelopsina A, Ampelopsina E, Diptoindonesina C, Diptoindosina F, Épsilon-Vinferina, Flexuosol A, Gnetin H, Hemsleyanol D, Esperanzafenol, Trans-Diptoindonesina B, Astringina, Piceid y Diptoindonesina A. En una realización adicional, un estilbenoide es un compuesto sintético, semisintético o derivado.
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional es un antibiótico citotóxico. En una realización, un antibiótico citotóxico es, sin limitación, una actinomicina, una antracenodiona, una antraciclina, talidomida, ácido dicloroacético, ácido nicotínico, 2-desoxiglucosa y/o clorfazimina. En una realización, una actinomicina es, sin limitación, actinomicina D, bacitracina, colistina (polimixina E) y/o polimixina B. En otra realización, una antracenediona es, sin limitación, mitoxantrona y/o pixantrona. En una realización adicional, una antraciclina es, sin limitación, bleomicina, doxorrubicina (Adriamicina), daunorrubicina (daunomicina), epirrubicina, idarrubicina, mitomicina, plicamicina y/o valrrubicina. En una realización adicional un antibiótico citotóxico es un compuesto sintético, semisintético o derivado.
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional se selecciona de endostatina, angiogenina, angiostatina, quimiocinas, angioarrestina, angiostatina (fragmento de plasminógeno), factores antiangiogénicos derivados del colágeno de la membrana basal (tumstatina, canstatina o arrestina), antitrombina III antiangiogénica, inhibidores de la transducción de señales, inhibidor derivado de cartílago (CDI), fragmento de complemento CD59, fragmento de fibronectina, grobeta, heparinasa, fragmento hexasacarídico de heparina, gonadotropina coriónica humana (hCG), interferón alfa/beta/gamma, proteína inducible por interferón (IP-10 ), interleucina-12 , kringle 5 (fragmento de plasminógeno), inhibidores de la metaloproteinasa (TIMP), 2-metoxiestradiol, inhibidor de la ribonucleasa placentaria, inhibidor activador del plasminógeno, factor plaquetario 4 (PF4), fragmento de prolactina de 16 kD, proteína relacionada con la proliferina (PRP), varios retinoides, tetrahidrocortisol-S, trombospondina-1 (TSP-1), factor de crecimiento transformante beta (TGF-p), vasculostatina, vasostatina (fragmento de calreticulina) y similares.
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional se selecciona de acetato de abiraterona, altretamina, anhidrovinblastina, auristatina, bexaroteno, bicalutamida, BMS 184476, 2,3,4,5,6-pentafluoro-N-(3-fluoro-4-metoxifenil)benceno-sulfonamida, bleomicina, N,N-dimetil-L-valil-L-valil-N-metil-L-valil-L-prolil-L-prolina-t-butilamida, cachectina, cemadotina, clorambucilo, ciclofosfamida, 3',4'-didehidro-4'-desoxi-8'-norvin-caleucoblastina, docetaxol, docetaxel, ciclofosfamida, carboplatino, carmustina, cisplatino, criptoficina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina (DTIC), dactinomicina, daunorrubicina, decitabina, dolastatina, doxorrubicina (adriamicina), etopósido, 5-fluorouracilo, finasterida, flutamida, hidroxiurea e hidroxiureataxanos, ifosfamida, liarozol, lonidamina, lomustina (CCNU), MDV3100, mecloretamina (mostaza nitrogenada), melfalán, isetionato de mivobulina, rizoxina, sertenef, estreptozocina, mitomicina, metotrexato, taxanos, nilutamida, onapristona, paclitaxel, prednimustina, procarbazina, RPR109881, fosfato de estramustina, tamoxifeno, tasonermina, taxol, tretinoína, vinblastina, vincristina, sulfato de vindesina y vinflunina.
En determinadas realizaciones, el agente quimioterápico adicional es platino, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, mecloretamina, ciclofosfamida, clorambucilo, azatioprina, mercaptopurina, vincristina, vinblastina, vinorelbina, vindesina, etopósido y tenipósido, paclitaxel, docetaxel, irinotecán, topotecán, amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, tenipósido, 5-fluorouracilo, leucovorina, metotrexato, gemcitabina, taxano, leucovorina, mitomicina C, tegafur-uracilo, idarrubicina, fludarabina, mitoxantrona, ifosfamida y doxorrubicina. Los agentes adicionales incluyen inhibidores de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos), incluyendo, pero sin limitación, rapamicina, everolimus, temsirolimus y deforolimus.
En otras realizaciones adicionales, el agente quimioterápico adicional puede seleccionarse entre los descritos en la patente estadounidense 7.927.613.
Los métodos pueden incluir además la administración de uno o ambos de: (i) uno o más agentes antifúngicos (por ejemplo, seleccionados del grupo de bifonazol, butoconazol, clotrimazol, econazol, ketoconazol, luliconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol, albaconazol, efinaconazol, epoziconazol, fluconazol, isavuconazol, itraconazol, posaconazol, propiconazol, ravusconazol, terconazol, voriconazol, abafungina, amorolfina, butenafina, naftifina, terbinafina, anidulafungina, caspofungina, micafungina, ácido benzoico, ciclopirox, flucitosina, 5-fluorocitosina, griseofulvina, haloprogina, tolnaflato, ácido undecilénico y bálsamo de Perú) y (ii) uno o más antibióticos (por ejemplo, seleccionados del grupo de amikacina, gentamicina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina, paromomicina, estreptomicina, espectinomicina, geldanamicina, herbimicina, rifaximina, loracarbef, ertapenem, doripenem, imipenem, cilastatina, meropenem, cefadroxilo, cefazolina, cefalotina, cefalotina, cefalexina, cefaclor, cefamandol, cefoxitina, cefprozilo, cefuroxima, cefixima, cefdinir, cefditoreno, cefoperazona, cefotaxima, cefpodoxima, ceftazidima, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefepima, ceftarolina fosamilo, ceftobiprol, teicoplanina, vancomicina, telavancina, dalbavancina, oritavancina, clindamicina, lincomicina, daptomicina, azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, roxitromicina, troleandomicina, telitromicina, espiramicina, aztreonam, furazolidona, nitrofurantoína, linezolid, posizolida, radezolid, torezolida, amoxicilina, ampicilina, azlocilina, carbenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, mezlocilina, meticilina, nafcilina, oxacilina, penicilina G, penicilina V, piperacilina, penicilina G, temocilina, ticarcilina, amoxicilina, calvulanato, ampicilina, sulbactam, piperacilina, tazobactam, ticarcilina, clavulanato, bacitracina, colistina, polimixina B, ciprofloxacina, enoxacino, gatifloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, lomefloxacino, moxifloxacino, ácido nalidíxico, norfloxacino, ofloxacino, trovafloxacino, grepafloxacino, esparfloxacino, temafloxacino, mafenida, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfadiazina de plata, sulfadimetoxina, sulfametoxazol, sulfanilimida, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfamidocrisoidina, desmeclociclina, minociclina, oitetraciclina, tetraciclina, clofazimina, dapsona, dapreomicina, cicloserina, etambutol, etionamida, isoniazid, pirazinamida, rifampicina, rifabutina, rifapentina, estreptomicina, arsfenamina, cloranfenicol, fosfomicina, ácido fusídico, metronidazol, mupirocina, platensimicina, quinupristina, dalopristina, tianfenicol, tigeciclina, tinidazol, trimetoprima y teixobactina).
En determinadas realizaciones, el segundo agente o pauta posológica terapéutico(a), se administra al sujeto antes de administrar la entidad química o de ponerse en contacto con ella (por ejemplo, aproximadamente una hora antes, o aproximadamente 6 horas antes, o aproximadamente 12 horas antes, o aproximadamente 24 horas antes, o aproximadamente 48 horas antes, o aproximadamente 1 semana antes o aproximadamente 1 mes antes).
En otras realizaciones, el segundo agente o pauta posológica terapéutico(a), se administra al sujeto aproximadamente al mismo tiempo que se administra la entidad química o de ponerse en contacto con ella. A modo de ejemplo, el segundo agente o pauta posológica terapéutico(a) y la entidad química, se proporcionan al sujeto simultáneamente en la misma forma farmacéutica. Como ejemplo adicional, el segundo agente o pauta posológica terapéutico(a) y la entidad química, se proporcionan al sujeto simultáneamente en formas farmacéuticas distintas.
En otras realizaciones adicionales, el segundo agente o pauta posológica terapéutico(a), se administra al sujeto después de administrar la entidad química o de ponerse en contacto con ella (por ejemplo, aproximadamente una hora después, o aproximadamente 6 horas después, o aproximadamente 12 horas después, o aproximadamente 24 horas después, o aproximadamente 48 horas después, o aproximadamente 1 semana después o aproximadamente 1 mes después).
Selección de pacientes
En algunas realizaciones, los métodos descritos en el presente documento incluyen además la etapa de identificar un sujeto (por ejemplo, un paciente) que necesita dicho tratamiento (por ejemplo, mediante biopsia, endoscopia u otro método conocido en la técnica). En determinadas realizaciones, la proteína NLRP3 puede actuar como biomarcador en determinados tipos de cáncer.
En algunas realizaciones, las entidades químicas, los métodos y las composiciones que se describen en el presente documento, pueden administrarse a determinas poblaciones de pacientes resistentes al tratamiento (por ejemplo, pacientes resistentes a inhibidores de puntos de control).
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en terapia. En determinadas realizaciones, la presente invención proporciona una preparación combinada de un compuesto de la presente invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales para su uso simultáneo, por separado o secuencial en terapia.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que lo contenga, puede usarse como medicamento. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para modular la actividad de NLRP3. En determinadas realizaciones, la modulación comprende la agonización de NLRP3.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN
Como puede apreciar el experto en la técnica, resultarán evidentes métodos de síntesis de los compuestos de las fórmulas del presente documento para los expertos habituales en la técnica. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden sintetizarse, por ejemplo, usando uno o más de los métodos descritos en el presente documento y/o usando métodos descritos en, por ejemplo, US 2015/0056224. En la técnica se conocen transformaciones de química sintética y metodologías de grupo protector (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento e incluyen, por ejemplo, aquellas como las descritas en Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2a edición, Wiley-VCH, Nueva York, NY (1999); Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5a edición, Wiley (2014); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos. Los materiales de partida usados en la preparación de los compuestos de la invención son conocidos, elaborados por métodos conocidos o están disponibles comercialmente. El experto en la materia también reconocerá las condiciones y reactivos descritos en el presente documento que pueden intercambiarse con equivalentes alternativos reconocidos en la técnica. Por ejemplo, en muchas reacciones, la trietilamina puede intercambiarse con otras bases, tales como bases no nucleófilas (por ejemplo, diisopropilamina, 1,8-diazabicicloundec-7-eno, 2,6-di-terc-butilpiridina o tetrabutilfosfazeno).
El experto en la materia reconocerá varios métodos analíticos que pueden usarse para caracterizar los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo, por ejemplo, RMN 1H, RMN heteronuclear, espectrometría de masas, cromatografía líquida y espectroscopía infrarroja. La lista anterior es un subconjunto de métodos de caracterización disponibles para un experto y no pretende ser limitante.
Las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados:
ACN = acetonitrilo
AcOH = ácido acético
BOP = Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio
CDCl3 = cloroformo-d
CD3OD = metanol-d4
CH2Cl2 = diclorometano
CH3ReO3 = metiltrioxorhenio
Cs2CO3 = carbonato de cesio
CuI = yoduro de cobre (I)
d = doblete
DCM = diclorometano
DIEA = W,A/-dietilisopropilamina
DMF = W,W-dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
ES = ionización por electronebulización
Et2O = éter dietílico
EtOAc = acetato de etilo
EtOH = etanol
equiv. = equivalentes
g = gramo o gramos
h = hora(s)
HCl = cloruro de hidrógeno (normalmente como una solución)
H2O = agua
H2O2 = peróxido de hidrógeno
HATU = Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento
I2 = yodo
K2CO3 = carbonato potásico
K2HPO4 = fosfato potásico, dibásico
KI = yoduro potásico
kg = kilogramo(s)
CL/EM = Cromatografía líquida espectrómetro de masas
LiBH4 = borohidruro de litio
m = multiplete
m/z = relación masa/carga
M = molar
m-CPBA = ácido meta-cloroperoxibenzoico
mg = miligramo o miligramos
MeOH = metanol
MHz = megahercio
ml = mililitro(s)
mmol = milimol o milimoles
min = minuto o minutos
NaHCO3 = hidrogenocarbonato sódico
Na2CO3 = carbonato sódico
NaOH = hidróxido sódico
Na2SO4 = sulfato sódico
NEt3 y TEA = trietilamina
NH4OH o NH3H2O = hidróxido de amonio
NH4HCO3 = hidrogenocarbonato de amonio
nm = nanómetro
PdCl2(PPh3)2 = dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II)
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)
Pd(dppf)Cl2DCM = Complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) diclorometano
Pd(OH)2 = hidróxido de paladio
PMB = para-metoxibencilo
POCl3 = oxicloruro de fósforo
ppm = partes por millón
Pt = platino
Pt/C = platino sobre carbono
s = singlete
t = triplete
TFA = ácido trifluoroacético
TLC = cromatografía en capa fina
TsCl = cloruro de para-toluenosulfonilo
°C = grados Celsius
pmol = micromole(s)
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de diversas formas bien conocidas por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética o variaciones de los mismos según apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los descritos a continuación.
Los compuestos de esta invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en la presente sección. Las reacciones se realizan en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y son adecuados para las transformaciones que se realizan. Además, en la descripción de los métodos de síntesis que se describen a continuación, se entenderá que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de elaboración, se escogen para que sean las condiciones convencionales para esa reacción, lo que debe ser fácilmente reconocido por un experto en la materia. Un experto en la materia de la síntesis orgánica entenderá que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán muy evidentes para un experto en la materia y por tanto, deben usarse métodos alternativos. Esto requerirá en ocasiones una valoración para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso concreto frente a otro para obtener un compuesto deseado de la presente invención. También se reconocerá que otra consideración principal al planear cualquier ruta sintética en este campo es la elección juiciosa del grupo protector usado para la protección de grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden prepararse por referencia a los métodos ilustrados en los siguientes esquemas. Como se muestra en el presente documento, el producto final es un compuesto que tiene la misma fórmula estructural que la Fórmula (I). Se entenderá que puede producirse cualquier compuesto de fórmula (I) por los esquemas mediante la selección adecuada de los reactivos con la sustitución apropiada. Los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto habitual en la materia. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o se preparan fácilmente por un experto en la materia. Los constituyentes de los compuestos son como se definen en el presente documento o en cualquier otro lugar en la memoria descriptiva.
La síntesis de los compuestos de Fórmula (I) puede efectuarse usando los métodos resumidos en los esquemas 1 y 2.
Esquema 1 (X2 = CR1)
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Etapa 1: La primera etapa del esquema 1 comienza con un 2-aminonicotinato, 4-aminonicotinato, 3-aminopicolinato funcionalizado adecuadamente o un anillo de heteroarilo apropiado que contiene múltiples nitrógenos (i). Si se desea, los grupos X1, X3, X4, y R7 pueden ser los grupos X1, X3, X4, y R2 encontrados en el producto final. Como alternativa, uno o más de estos grupos pueden ser grupos que pueden modificarse en una etapa posterior de la síntesis, tal como bromo. El material de partida (i) puede adquirirse comercialmente o puede sintetizarse mediante métodos conocidos por un experto en la materia. En la etapa 1, el grupo éster del compuesto (i) puede transformarse en oxobutanitrilo (ii) a través de un desplazamiento con un nucleófilo como un litiato, tal como el litiato de acetonitrilo generado por la adición de una base como n-BuLi en un disolvente, tal como THF.
Etapa 2: En la etapa 2 del esquema 1, el compuesto (ii) puede transformarse en el compuesto (iii) mediante una ciclación catalizada por una base con exposición de (ii) a una base como el etóxido sódico en un disolvente, tal como el etanol a una temperatura de hasta 100 °C.
Las etapas 3 a 7 del esquema 1 consisten en una serie de manipulaciones de grupos funcionales, algunas opcionales, para convertir los sustituyentes X1 (si CR11), X3 (si CR12), X4 (si CR13), R7, R9 y OH en el intermedio (iii) a los sustituyentes X1 (si CR1), X3 (si CR3), X4 (si Cr 4), R2, R1 y W deseados en el compuesto final (viii). Un experto en la materia reconocerá que algunas o todas estas etapas pueden no ser necesarias dependiendo de los grupos encontrados en los compuestos (iii) y (viii). Un experto en la materia también reconocerá que, para algunos sustratos, estas etapas se pueden realizar en un orden alternativo.
Etapa 3: La etapa 3 del esquema 1 es una etapa opcional o una serie de etapas para transformar el grupo R7 del intermedio (iii) en el grupo R2 que se encuentra en la molécula (iv). Por ejemplo, si R7 es bromo y el grupo deseado R2 es un grupo aromático o heteroaromático, esta transformación puede efectuarse haciendo reaccionar el compuesto (iii) con un ácido borónico aromático o heteroaromático opcionalmente protegido o éster borónico, un catalizador, tal como el complejo PdCl2(dppf)-DCM y una base como el fosfato tripotásico en una mezcla de disolventes como dioxano y agua. Si el grupo instalado contiene un grupo protector, se puede realizar una etapa opcional adicional para retirar ese grupo protector en condiciones apropiadas si se desea. Por ejemplo, si el grupo instalado era un pirazol con un grupo protector de tetrahidropirano, el tetrahidropirano puede retirarse por reacción con un ácido como el ácido trifluoroacético en un disolvente, tal como el diclorometano. Como alternativa, si R7 es bromo y el grupo deseado R2 es un grupo aromático o heteroaromático, esta transformación puede efectuarse haciendo reaccionar el intermedio (iii) primero con un compuesto como bis(pinacolato)diboro, un reactivo, tal como acetato de potasio y un catalizador tal como un complejo de PdCh(dppf)-DCM en un disolvente, tal como dioxano, y después hacer reaccionar el éster borónico resultante con un haluro de arilo o heteroarilo apropiado, una base como carbonato sódico y un catalizador como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en una mezcla de disolventes apropiada, tal como dioxano y agua. Como alternativa, si R7 es bromo y el grupo deseado R2 es un heterociclo enlazado a través de un átomo de nitrógeno, esta etapa puede efectuarse mediante la reacción del intermedio (iii) con el heterociclo apropiado en presencia de una fuente de cobre, tal como yoduro de cobre (I), una base, tal como carbonato sódico y un ligando, tal como W,W-dimetiletano-1,2-diamina en un disolvente apropiado, tal como DMSO.
Etapa 4: En una etapa 4 del esquema 1, el grupo alcohol del compuesto (iv) puede transformarse en un grupo halógeno o éster sulfonato, tal como cloro, bromo o triflato. Si el grupo Z deseado es cloro, esta transformación puede efectuarse tratando el compuesto (iv) con un reactivo como cloruro de fosforilo en un disolvente, tal como tolueno. Como alternativa, si el grupo Z deseado es bromo, esta transformación puede efectuarse tratando el compuesto (iv) con un reactivo como tribromuro de fósforo en un disolvente, tal como DMF. Como alternativa, si el grupo Z deseado es triflato, esta transformación puede efectuarse tratando el compuesto (iv) con un reactivo, tal como cloruro de trifluorometanosulfonilo, un reactivo tal como 4-dimetilaminopiridina y una base, tal como la base de Hunig en un disolvente, tal como diclorometano.
Etapa 5: En la etapa 5 del esquema 1, el halógeno Z del compuesto (v) se transforma en el grupo R10 del compuesto (vi). El grupo R10 puede ser el grupo W deseado en el compuesto final; como alternativa, puede ser un grupo que pueda transformarse en el grupo W en una etapa posterior de la síntesis. Un experto en la materia reconocerá que los medios para efectuar esta transformación dependerán de la naturaleza de los grupos R10 y Z. Por ejemplo, si Z es cloro y el grupo deseado R10 es una amina, esta transformación puede efectuarse calentando el compuesto (v) a una temperatura adecuada, tal como 120 °C, con una amina apropiada y una base como la base de Hunig en disolventes, tales como DMSO o NMP. Como alternativa, si Z es cloro y el grupo R10 deseado es un éter, esta transformación puede efectuarse calentando el compuesto (v) a una temperatura adecuada, tal como 100 °C, con un alcohol apropiado y una base como el ferc-butóxido potásico en un disolvente, tal como NMP. Como alternativa, si Z es bromo y el grupo R10 deseado es un alquino, esta transformación puede efectuarse calentando el compuesto (v) a una temperatura adecuada, tal como 70 °C, con un alquino apropiado, yoduro de cobre (I), una base apropiada, tal como base de Hunig y una fuente de paladio adecuado, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), en un disolvente adecuado, tal como THF. Como alternativa, si Z es un triflato y el grupo deseado R10 es un grupo alquilo opcionalmente sustituido, esta etapa se puede lograr tratando el compuesto (v) con un éster o ácido alquilborónico apropiado, un catalizador como el complejo PdCh(dppf)-DCM y una base, tal como el carbonato de cesio en un disolvente, tal como el dioxano.
Etapa 6 : La etapa 6 del esquema 1 es una etapa opcional o una serie de etapas para transformar el grupo R10 del compuesto (vi) a el grupo W que se encuentra en la molécula (vii). Por ejemplo, si el grupo R10 contiene una amina protegida con Boc y el grupo W deseado contiene una amida, esta transformación se puede lograr retirando primero el grupo Boc con una combinación adecuada de ácido y disolvente, tal como ácido clorhídrico y dioxano, y después formando la amida deseada por reacción con el ácido carboxílico apropiado, un agente de acoplamiento, tal como T3P y una base, tal como trietilamina en un disolvente, tal como DMF. Como alternativa, si el grupo R10 contiene un grupo insaturado como un alquino, y el grupo W deseado está completamente saturado, esta transformación puede efectuarse por reacción con hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono.
Etapa 7: La etapa 7 del esquema 1 es una etapa opcional o una serie de etapas para transformar los grupos X1 (si CR11), X3 (si CR12), X4 (si CR13) y R9 en el intermedio (vii) a los grupos X1 (si CR1), X3 (si CR3), X4 (si CR4) y R1 se encuentran en la molécula (viii).
Un experto en la materia reconocerá que varios de estas etapas se pueden realizar en un orden alternativo, dependiendo de los grupos deseados en la molécula final (viii). Por ejemplo, para algunas moléculas, la transformación del grupo R7 en R2 descrita en la etapa 3 puede realizarse después de la transformación del grupo Z en el grupo R10 descrita en la etapa 5 o antes de la transformación descrita en la etapa 1.
Esquema 2 (X2 = N)
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Etapa 1: La primera etapa del esquema 2 comienza con un 2-(halógeno)nicotinato, 4-(halógeno)nicotinato, 3-(halógeno)picolinato, o un anillo de heteroarilo apropiado que contiene múltiples nitrógenos (i) adecuadamente funcionalizados. Si se desea, los grupos X1, X3, X4, y R7 pueden ser los grupos X1, X3, X4, y R2 encontrados en el producto final. Como alternativa, uno o más de estos grupos pueden ser grupos que pueden modificarse en una etapa posterior de la síntesis, tal como bromo. El material de partida (i) puede adquirirse comercialmente o puede sintetizarse mediante métodos conocidos por un experto en la materia. En la etapa 1, el compuesto (i) puede transformarse en pirimidinona (ix) cuando se trata con clorhidrato de guanidina en presencia de una base adecuada, tal como NaH en un disolvente, tal como DMA o NaOtBu en un disolvente, tal como 2-propanol a una temperatura en el intervalo de 90­ 160 °C.
Las etapas 2 a 5 del esquema 2 consisten en una serie de manipulaciones de grupos funcionales, algunas opcionales, para convertir los sustituyentes X1 (si CR11), X3 (si CR12), X4 (si CR13), R7 y OH en el intermedio (ix) a los sustituyentes X1 (si CR1), X3 (si CR3), X4 (si CR4), R2 y W deseados en el compuesto final (xiii). Un experto en la materia reconocerá que algunos o todas estas etapas pueden no ser necesarios dependiendo de los grupos encontrados en los compuestos (x) y (xiii). Un experto en la materia también reconocerá que, para algunos sustratos, estas etapas se pueden realizar en un orden alternativo.
Etapa 2: La etapa 2 del esquema 2 es una etapa opcional o una serie de etapas para transformar el grupo R7 en el compuesto (iii) a el grupo R2 que se encuentra en la molécula (x). Por ejemplo, si R7 es bromo y el grupo deseado R2 es un grupo aromático o heteroaromático, esta transformación puede efectuarse haciendo reaccionar el intermedio (ix) con un ácido borónico aromático o heteroaromático opcionalmente protegido o éster borónico, un catalizador, tal como el complejo PdCh(dppf)-DCM y una base como el fosfato tripotásico en una mezcla de disolventes como dioxano y agua. Si el grupo instalado contiene un grupo protector, se puede realizar una etapa opcional adicional para retirar ese grupo protector en condiciones apropiadas si se desea. Por ejemplo, si el grupo instalado era un pirazol con un grupo protector de tetrahidropirano, el tetrahidropirano puede retirarse por reacción con un ácido como el ácido trifluoroacético en un disolvente, tal como el diclorometano. Como alternativa, si R7 es bromo y el grupo deseado R2 es un grupo aromático o heteroaromático, esta transformación puede efectuarse haciendo reaccionar primero el compuesto (ix) con un compuesto como bis(pinacolato)diboro, un reactivo, tal como el acetato de potasio y un catalizador, tal como el complejo PdCh(dppf)-DCM en un disolvente, tal como el dioxano, después hacer reaccionar el éster borónico resultante con un haluro de arilo o heteroarilo apropiado, una base, tal como carbonato sódico y un catalizador, tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en un disolvente apropiado, tal como una mezcla de dioxano y agua. Como alternativa, si R7 es bromo y el grupo deseado R2 es un heterociclo unido a través de un átomo de nitrógeno, esta etapa puede efectuarse mediante una reacción del intermedio (ix) con el heterociclo apropiado en presencia de una fuente de cobre, tal como yoduro de cobre (I), una base, tal como carbonato de sodio y un ligando como N,W-dimetiletano-1,2-diamina en un disolvente apropiado, tal como DMSO.
Etapa 3: En la etapa 3 del esquema 2, la pirimidinona del compuesto (x) se transforma en el grupo R10 del compuesto (xi). El grupo R10 puede ser el grupo W deseado en el compuesto final; como alternativa, puede ser un grupo que pueda transformarse en el grupo W en una etapa posterior de la síntesis. Un experto en la materia reconocerá que los medios para efectuar esta transformación dependerán de la naturaleza del grupo R10 Por ejemplo, si el grupo deseado R10 es una amina, esta transformación puede efectuarse haciendo reaccionar el compuesto (x) con una amina apropiada, un reactivo de acoplamiento. tal como BOP y una base, tal como DBU en un disolvente, tal como DMF.
Etapa 4: La etapa 4 del esquema 2 es una etapa opcional o una serie de etapas para transformar el grupo R10 del compuesto (xi) a el grupo W que se encuentra en la molécula (xii). Por ejemplo, si el grupo R10 contiene una amina protegida con Boc y el grupo W deseado contiene una amida, esta transformación se puede lograr retirando primero el grupo Boc con una combinación adecuada de ácido y disolvente, tal como ácido clorhídrico y dioxano, y después formando la amida deseada por reacción con el ácido carboxílico apropiado, un agente de acoplamiento, tal como T3P y una base, tal como trietilamina en un disolvente, tal como DMF. Como alternativa, si el grupo R10 contiene un grupo insaturado como un alquino, y el grupo W deseado está completamente saturado, esta transformación puede efectuarse por reacción con hidrógeno y un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono.
Etapa 5: La etapa 5 del esquema 2 es una etapa opcional o una serie de etapas para transformar los grupos X1 (si CR11), X3 (si CR12) y X4 (si Cr 13) en el intermedio (xii) a los grupos X1 (si CR1), X3 (si CR3) y X4 (si CR4) encontrados en la molécula (xiii).
Un experto en la materia reconocerá que varios de estas etapas se pueden realizar en un orden alternativo, dependiendo de los grupos deseados en la molécula final (xiii). Por ejemplo, para algunas moléculas, la transformación del grupo R7 en R2 descrita en la etapa 2 puede realizarse después de la transformación de la piridona en el grupo R10 descrita en la etapa 3.
EVALUACIÓN DE LA ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Medición de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA
Se adquirieron células THP-1 en la colección americana de cultivos tipo (American Type Culture Collection) y se subcultivaron siguiendo las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 que contenía FBS al 10% termoinactivado, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100|jg/ml), y se conservaron en fase logarítmica antes de realizar el procedimiento experimental. Antes del experimento, las células THP-1 se trataron con PMA (forbol 12-miristato-13-acetato) (10 jg/m l) durante 24 horas. El día del experimento se retiró el medio y las células unidas se trataron con tripsina durante 2 minutos, después, las células se recogieron, se lavaron con PBS (solución salina tamponada con fosfato), se centrifugaron, se resuspendieron en FBS al 2 % termoinactivado con RPMI a una concentración de 1 x 106 células/ml y se sembraron 100 j l en una placa de 96 pocillos. Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron al medio de cultivo para obtener la concentración deseada (por ejemplo, 100, 30, 10, 3, 1, 0,3 o 0,1 jM ). Las células se incubaron con los compuestos durante 4 horas. Se recogió el sobrenadante acelular y mediante un ensayo ELISA se evaluó la producción de IL-1p. En cada experimento se realizó un control solo con vehículo. La concentración final de DMSO fue del 1 %. Los compuestos presentan un aumento, relacionado con la dosis, de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA. Medición de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con p Ma (procedimiento alternativo)
Se adquirieron células THP-1 en la colección americana de cultivos tipo y se subcultivaron siguiendo las instrucciones del proveedor. Antes de los experimentos, las células se cultivaron en RPMI 1640 que contenía FBS al 10% termoinactivado, penicilina (100 unidades/ml, estreptomicina (100 jg/ml), HEPES (10 mM) y piruvato de sodio (1 mM) y se conservaron en fase logarítmica antes de realizar el procedimiento experimental. Antes del experimento, las células THP-1 se trataron con PMA (forbol 12-miristato 13-acetato) (20 jg/m l) durante la noche. El día del experimento, se retiró el medio y las células unidas se trataron con tripsina durante 2 minutos, después, las células se recogieron, se lavaron con PBS (solución salina tamponada con fosfato), se sedimentaron por centrifugación y se resuspendieron en FBS al 2 % termoinactivado con RPMI a una concentración de 50000 células/pocillo en una placa de 384 pocillos. Se recogió el sobrenadante acelular y mediante un ensayo ELISA se evaluó la producción de IL-1p. Los compuestos se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se añadieron al medio de cultivo para obtener la concentración deseada (por ejemplo, 100 , 30, 10 , 3, 1 , 0,3 o 0,1 jM ). Las células se incubaron con los compuestos durante 2 horas. En cada experimento se realizó un control solo con vehículo. La concentración final de DMSO fue del 1 %. Los compuestos presentan un aumento, relacionado con la dosis, de la producción de IL-1p en células THP-1 diferenciadas con PMA.
Medición de la producción de IL-1p - Protocolo hTRF (segundo procedimiento alternativo)
Utilizando un dispensador acústico ECHO 550 (Labcyte), se añadieron diluciones en serie de los compuestos en DMSO a placas de 384 pocillos de bajo volumen a 100 nl/pocillo, para obtener una concentración final de partida de 10 jM en el ensayo.
Para la diferenciación, se trataron células THP-1 en medio RPMI (Gibco, 11875) con FBS al 10 % a una densidad de 1x106 células/ml en un matraz T175 con una concentración final de forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) (Sigma, P1585) de 50 ng/ml durante la noche a 37 °C con CO2 al 5 %. Las células se recogieron al día siguiente después de enjuagar bien con dPBS usando tripsina al 0,5 %. Se preparó una solución celular de 1x106 células/ml para 50.000 células en 50 jl/pocillo en medio RPMI con FBS al 2 %. Con una pipeta multicanal, las células se sembraron sobre las diluciones del compuesto en placas Greiner de 384 pocillos, de fondo negro transparente tratadas para cultivo tisular (781090). Las placas se incubaron en una incubadora a 37 °C con CO2 al 5 % durante 2 horas.
Después de incubar durante 2 horas, las placas con células se centrifugaron durante 5 minutos a 1200 rpm. Usando el manipulador de líquidos Felix (CyBio), 8 j l del sobrenadante se transfirieron a placas proxy blancas de 384 pocillos de bajo volumen. (Perkin Elmer, 6008230). Para analizar el sobrenadante, se usó un kit de hTRF de ILIbeta humana (CISBIO, 62HIL1BPEG). Se siguieron las instrucciones del kit para preparar la curva estándar de IL1Beta y después los anticuerpos del kit se diluyeron a 1:40 en lugar de a 1:20 según las instrucciones del kit). Una vez combinados, los anticuerpos se añadieron a las placas a razón de 5 pl/pocillo. Las placas se sellaron y se incubaron a 4 °C durante la noche. A continuación, las placas se leyeron en el lector Perkin Elmer EnVision a 665/615 nm utilizando el láser de hTRF. Los compuestos presentaron un aumento relacionado con la dosis de la producción de IL-1p.
Medición de la producción de Il-1p - ensayo con sangre entera humana
Utilizando un dispensador acústico ECHO 550 (Labcyte), se añadieron diluciones en serie de los compuestos en DMSO a placas de 384 pocillos de bajo volumen a 100 nl/pocillo, para obtener una concentración final de partida de 10 uM en el ensayo.
Durante cuatro horas, sangre entera venosa humana, obtenida de donantes sanos, se trató previamente con LPS (Invivogen, n.° de catálogo tlrl-eblps) a 1 ng/ml a 37 °C en una incubadora humidificada con aire al 95 %/CO2 al 5 %. Se añadió sangre preparada a la placa con compuesto y se incubó durante 4 horas más a 37 °C. La IL-1beta de los sobrenadantes, se midió utilizando el kit AlphLISA (n.° de catálogo AL220) siguiendo las instrucciones del fabricante. Los compuestos presentaron un aumento relacionado con la dosis de la producción de IL-1p. La CE50 se determinó usando como referencia sangre preparada pero sin tratar.
Medición de la producción de IL-1p - Protocolo hTRF de ratón
Se obtuvieron macrófagos de ratón inmortalizados procedentes de ratones C57BL/6 de Ericke Latz, Universidad de Bonn/Universidad de Massachusetts Worchester, MA. Las células se recogieron con tripsina al 0,05 % y se lavaron con PBS. Las células se sembraron en placa a 30000 células por pocillo en 25 ul en DMEM (Gibco, 11965) complementado con FBS al 2 % y se incubaron durante 10 minutos a 37 °C con CO2 al 5 %. Se añadió LPS-EB (Invivogen, tlr-eblps) a una concentración final de 200 ng/ml a 5 ul/pocillo y las células se incubaron durante 2 horas a 37 °C con CO2 al 5 %.
Utilizando un dispensador acústico ECHO 550 (Labcyte), se añadieron diluciones en serie de los compuestos en DMSO a las células en placas de 384 pocillos de bajo volumen a 60 nl/pocillo, para obtener una concentración final de partida de 50 uM en el ensayo y se incubaron con los compuestos durante 2 horas más a 37 °C con CO2 al 5 %.
Después de incubar durante 2 horas, las placas con células se centrifugaron durante 5 minutos a 1200 rpm. Usando el manipulador de líquidos Felix (CyBio), 8 ul del sobrenadante se transfirieron a placas proxy blancas de 384 pocillos de volumen bajo. (Perkin Elmer, 6008230). Para analizar el sobrenadante, se usó un kit de hTRF de IL1beta humana (CISBIO, 62MIL1BPEH). Se siguieron las instrucciones del kit para preparar la curva estándar de IL1Beta (los anticuerpos del kit se diluyeron a 1:40 en lugar de a 1:20 según las instrucciones del kit). Una vez combinados, los anticuerpos se añadieron a las placas a razón de 5 ul/pocillo. Las placas se sellaron y se incubaron a 4 °C durante la noche. Las placas se leyeron en el lector Perkin Elmer EnVision a 665/615 nm utilizando el láser de hTRF. A continuación, los datos se convirtieron a pg/ml de IL1Beta. Los compuestos presentaron un aumento relacionado con la dosis de la producción de IL-1p.
Ensayos indicadores de unión a TLR7 y TLR8 humanos in vitro
Células HEK-Blue humanas de crecimiento logarítmico, que coexpresan un gen de TLR7 o TLR8 y un gen indicador SEAP (siglas del inglés secreteó embryonic alkaline phosphatase, fosfatasa alcalina embrionaria secretada; Invivogen, San Diego, CA) inducible por NF-kB/AP1, se añaden a pocillos individuales de una placa de 384 pocillos (15000 células por 20 pl por pocillo) y se conservan durante 24 h a 37 °C, con CO2 al 5 %. Al día siguiente, los compuestos de prueba o el DMSO se distribuyen en pocillos distintos utilizando tecnología acústica de manipulación de líquidos (100 nl por pocillo) y las células se incuban posteriormente durante 18 h a 37 °C, con CO2 al 5 %. La producción de SEAP celular se mide utilizando un instrumento lector de placas Envision treinta minutos después de añadir el reactivo Quanti-Blue recién preparado (preparado siguiendo las instrucciones del fabricante; Invivogen, San Diego, CA) a las reacciones celulares HEK-Blue t Lr Nf-kB-SEAP. Todos los valores de CE50 (la mitad de la concentración eficaz máxima) se determinan utilizando un programa informático de análisis de datos patentado. Valor de CE50 normalizado = valor absoluto determinado ajustando la Ymáx al 10 % utilizando un patrón estándar de valores de ULR (unidad de luz relativa) de células tratadas con 50 pM del estándar de referencia.
Ejemplos
Para ilustrar más a fondo lo anterior, se incluyen los siguientes esquemas sintéticos ilustrativos no limitativos. Las variaciones de estos ejemplos dentro del ámbito de las reivindicaciones están dentro del alcance de un experto en la materia y se consideran dentro del ámbito de la invención como se describe y se reivindica en el presente documento. El lector reconocerá que el experto en la materia, provisto con la presente divulgación, y la habilidad en la técnica pueden preparar y usar la invención sin ejemplos exhaustivos.
Datos biológicos de los compuestos que se analizaron usando uno o más de los procedimientos anteriores. A menos que se indique otra cosa, la CE50 del agonista de TRL7 y la CE50 del agonista de TLR8 de los siguientes compuestos se midieron a valores >100 pM.
HPLC/EM Y MÉTODOS DE HPLC PREPARATORIOS/ANALÍTICOS EMPLEADOS EN LA CARACTERIZACIÓN O PURIFICACIÓN DE EJEMPLOS
La HPLC/EM analítica se realizó usando los siguientes métodos:
Método A: Columna: Waters XBridge C18, 2,1 mm x 50 mm, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo:agua con acetato amónico 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo:agua con acetato de amonio 10 mM; Temperatura: 50 °C; Gradiente: de B al 0 % a B al 100 % durante 3 min, a continuación, una retención de 0,50 min en B al 100 %; Flujo: 1 ml/min; Detección: EM y UV (220 nm).
Método B: Columna: Acquity UPLC BEH C18, partículas de 1,7 pm; Fase móvil A: 99,95:0,05 de agua:TFA; Fase móvil B: 99,95:0,05 de acetonitrilo:TFA; Temperatura: 50 °C; Gradiente: B al 2% a B al 98% durante 1,00 min, después, una retención de 0,50 min en B al 98%; Flujo: 0,8 ml/min; Detección: EM y UV (254 nm).
Espectroscopia por resonancia magnética nuclear (RMN)
Los desplazamientos químicos se reportan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano interno (TMS) o de la posición de TMS inferida por el solvente de r Mn deuterado. Las multiplicidades aparentes se reportan como: singlete-s, doblete-d, triplete-t, cuarteto-q, o multiplete-m. Los picos que exhiben ensanchamiento se denotan como a. Las integraciones son aproximadas. Cabe señalar que las intensidades de integración, formas del pico, los cambios químicos y las constantes de acoplamiento pueden depender del disolvente, concentración, temperatura, pH y otros factores. Además, los picos que se superponen o se intercambian con agua o picos de disolventes en el espectro de RMN pueden no proporcionar intensidades de integración confiables. En algunos casos, los espectros de RMN se obtienen usando la supresión de picos de agua, lo que puede provocar que los picos superpuestos no sean visibles o que tengan una forma y/o integración alterada.
Ejemplo 1. 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)-1,8-naftiridin-4-il)amino)propan-1-ol
Figure imgf000029_0001
1A. 2-Amino-6-bromonicotinato de metilo
Figure imgf000029_0002
A una solución de ácido 2-amino-6-bromonicotínico (1,00 g, 4,61 mmol) en una mezcla de diclorometano (30 ml) y metanol (15 ml) enfriada a 0 °C, se le añadió trimetilsilildiazometano (2 M en hexano, 2,76 ml, 5,53 mmol) lentamente. Una vez completada la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. El análisis indicó que el material de partida todavía estaba presente. Se añadieron 1,2 ml adicionales del trimetilsilildiazometano (2 M en hexano), y la reacción se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró y se secó bien a presión reducida para dar 2-amino-6-bromonicotinato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL/EM [M+H]+ = 230,9 y 232,9.
1B. 3-(2-Amino-6-bromopiridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000029_0003
A una solución de acetonitrilo (1,20 ml, 22,9 mmol) en tetrahidrofurano (12 ml), enfriada a -78 °C con un baño de hielo seco/acetona, se le añadió n-butil litio (11M en hexano) (1,34 ml, 14,7 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 0,5 h. A la solución, se le añadió 2-amino-6-bromonicotinato de metilo (1,06 g, 4,59 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (12 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. El análisis indicó que aún quedaba material de partida, por lo que se añadió nBuLi adicional (1,0 ml). Después de 30 min, la reacción se interrumpió con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio, y la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución saturada acuosa de cloruro de amonio y se lavó con salmuera. La capa orgánica se recogió y las capas acuosas se extrajeron secuencialmente con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (columna de 80 g; acetato de etilo al 0-100% en hexano) proporcionó 3-(2-amino-6-bromopiridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo (0,672 g, 2,80 mmol, rendimiento del 61%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CL/e M [M+H]+ = 240,0 y 242,0.
1C. 2-Amino-7-bromo-1,8-naftiridin-4-ol
Figure imgf000030_0001
A una mezcla de 3-(2-amino-6-bromopiridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo (0,672 g, 2,80 mmol) en etanol (15 ml) en un tubo cerrado herméticamente de 30 ml, se le añadió una solución de etóxido sódico (21 % en peso en etanol) (1,1 ml, 2,80 mmol). La mezcla de reacción homogénea se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante una noche. El precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con etanol y se secó bien para dar 2-amino-7-bromo-1,8-naftiridin-4-ol (0,479 g, 1,98 mmol, rendimiento del 71%) en forma de un sólido de color blanquecino. El filtrado contenía producto adicional. CL/EM [M+1]+ = 240,0 y 242,0.
1D. 2-Amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,8-naftiridin-4-ol
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de 2-amino-7-bromo-1,8-naftiridin-4-ol (0,479 g, 2,00 mmol), 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,110 g, 3,99 mmol) y carbonato potásico (2 M en agua, 2,99 ml, 5,99 mmol) en dioxano (12 ml) se desgasificó (3x; vacío/nitrógeno). A la mezcla se le añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (0,146 g, 0,200 mmol) y la mezcla se desgasificó (3x; vacío/nitrógeno). La reacción se sumergió en un baño de aceite a 100 °C y se agitó 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua, y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío, se lavó con agua, se lavó con acetato de etilo y se secó bien para dar 2-amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,8-naftiridin-4-ol (0,604 g, 1,92 mmol, rendimiento del 96%) en forma de un sólido de color gris claro. CL/EM [M+H]+ = 312,3.
1E. 4-Cloro-7-(1H-pirazol-5-il)-1,8-naftiridin-2-amina
Figure imgf000030_0003
Una mezcla de 2-amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,8-naftiridin-4-ol (0,200 g, 0,642 mmol) y POCI3 (2,036 ml, 21,84 mmol) se sumergió en un baño de aceite a 100 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción de color negro se concentró a presión reducida y el residuo se absorbió previamente sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía ISCO sobre gel de sílice (columna de 24 g; metanol al 0-30% en diclorometano) para dar 4-cloro-7-(1H-pirazol-5-il)-1,8-naftiridin-2-amina (0,116 g, 0,472 mmol, rendimiento del 74%) en forma de un sólido de color amarillo. CL/EM [M+H]+= 246,1.
Ejemplo 1
Una mezcla de 4-cloro-7-(1H-pirazol-3-il)-1,8-naftiridin-2-amina (0,023 g, 0,094 mmol), 3-aminopropan-1-ol (0,036 ml, 0,468 mmol) y base de Hunig (0,16 ml, 0,936 mmol) en N-metil-2-pirrolidinona (1,0 ml) en un vial cerrado herméticamente de 7,39 ml (2 dram) se calentó a 120 °C durante una noche. El material en bruto se purificó por CL/EM preparativa de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 |jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: un mantenimiento de 0 minutos de B al 0%, 0-30 % de B durante 20 minutos, de un mantenimiento de 4 minutos de B al 100%; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar 3-((2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)-1,8-naftiridin-4-il)amino)propan-1-ol (12,4 mg).
Ejemplo 2. (1S,3S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol
Figure imgf000031_0001
2A. 4-Amino-6-cloronicotinato de metilo
Figure imgf000031_0002
A una suspensión de ácido 4-amino-6-cloronicotínico (500 mg, 2,90 mmol) en diclorometano (5 ml) y metanol (5 ml), se le añadió TMS-diazometano (2,90 ml, 5,79 mmol, 2,0 M en hexanos). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se concentró a presión reducida y el sólido resultante de color gris se usó en la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+ = 187,0. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,89 (s, 1H), 6,78 (s, 1H) y 3,97 (s, 3H).
2B. 4-Amino-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)nicotinato de metilo
Figure imgf000031_0003
A una solución de 4-amino-6-cloronicotinato de metilo (110 mg, 0,590 mmol) en dioxano (10 ml), se le añadieron 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (180 mg, 0,648 mmol) y fosfato potásico, tribásico (0,590 ml, 1,18 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante 5 min y después, se añadió PdCh(dppf) (26 mg, 0,035 mmol), seguido de burbujeo adicional con (5 min). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la reacción se agitó a 100 °C durante 3 h. La reacción se filtró a través de una capa de Celite y se concentró. La purificación por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 50%/hexanos) proporcionó el 4-amino-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)nicotinato de metilo (160 mg, rendimiento del 90%). CL/EM [M+H -THP]+ = 303,3; [M-THP+H]+ =219,1.
2C. 3-(4-Amino-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000032_0001
A una solución agitada de acetonitrilo (0,216 ml, 4,13 mmol) en THF (10 ml) a -78 °C, se le añadió n-butil litio (0,38 ml, 4,13 mmol), 11,0 M en hexanos). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. Una solución de 4-amino-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)nicotinato de metilo (250 mg, 0,827 mmol) en 5 ml de THF se añadió gota a gota durante 15 min. La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y se calentó a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada acuosa de NH4Cl y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NH4O saturado, se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 10% ~ 50%/hexanos) proporcionó 3-(4-amino-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo (200 mg, rendimiento del 78%). CL/EM [M+H]+ = 312,2; [M-THP+H]+ = 228,1.2D.
2-Amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-4-ol
Figure imgf000032_0002
Una solución de 3-(4-amino-6-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)-3-oxopropanonitrilo (110 mg, 0,353 mmol) en EtOH (3 ml) y etóxido sódico (0,132 ml, 0,353 mmol) se calentó a 100 °C durante 12 h. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó 2-amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-4-ol (80 mg, rendimiento del 73%). CL/EM [M+H]+ = 312,2; [M-THP+H]+ = 228,1.
2E. 4-Cloro-7-(1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-2-amina
Figure imgf000032_0003
Una solución de 2-amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-4-ol (60 mg, 0,193 mmol) y POCh (0,5 ml, 5,36 mmol) se calentó a 105 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para retirar la mayoría del POCh y después el residuo se añadió a 2 ml de agua enfriada con hielo. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 4-cloro-7-(1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-2-amina (30 mg, rendimiento del 63,4%) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM [M+H]+ = 246,0. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 89,19 -9,11 (m, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 1H), 7,91 -7,84 (m, 1H), 7,26 -7,20 (m, 1H) y 7,15 -7,07 (m, 1H).
Ejemplo 2
Una solución de 4-cloro-7-(1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-2-amina (8 mg, 0,033 mmol), NMP (1 ml) y DIEA (0,057 ml, 0,326 mmol) se calentó a 160 °C durante 15 h. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa produjo (1S,3S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)-1,6-naftiridin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol (6 mg, rendimiento del 54%).
Ejemplo 3. 2-((2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol
Figure imgf000033_0001
3A. 5-(((5-Bromopiridin-3-il)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona
Figure imgf000033_0002
Una mezcla de ácido de Meldrum, 2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (7,21 g, 50,0 mmol) y trietoximatano (7,98 ml, 48,0 mmol) se calentó a 90 °C durante 1 h. La solución resultante de color oscuro se enfrió a 70 °C y se trató con 5-bromopiridin-3-amina (6,92 g, 40,0 mmol) durante 10 min (inyección de EtOH). Esta mezcla se agitó 30 min a 70 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró (EtOH después enjuagues con Et2O) y se secó para proporcionar 5-(((5-bromopiridin-3-il)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (9,8 g, rendimiento del 75%) en forma de un polvo de color amarillo. CL/EM [M+H]+ = 328,3. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 88,64 - 8,58 (m, 2H), 8,56 -8,52 (m, 1H), 7,89 -7,74 (m, 1H), 7,34 -7,17 (m, 1H) y 1,87 - 1,72 (m, 6H).
3B. 7-Bromo-1,5-naftiridin-4-ol
Figure imgf000033_0003
A un DowThermA (100 ml), calentado a 240 °C, se le añadió en porciones pequeñas durante 5 min 5-(((5-bromopiridin-3-il)amino)metileno)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4,6-diona (10 g, 30,6 mmol). Con cada porción, se observó un burbujeo vigoroso (presumiblemente a medida que se producía la descarboxilación). A la mitad de la adición, el producto comenzó a precipitar. Una vez completada la adición, se continuó calentando durante 5 min y después durante 1 h adicional mientras se enfriaba a 45 °C. El precipitado se recogió mediante filtración al vacío, se enjuagó con hexanos y se secó al aire para producir un polvo de color pardo. Este material se suspendió en 150 ml de una mezcla 9:1 de EtOH y agua y se llevó a reflujo. La mezcla se filtró en caliente y se enjuagó con EtOH. El sólido se secó para proporcionar 7-bromo-1,5-naftiridin-4-ol (4,8 g, rendimiento del 70%) en forma de un sólido de color pardo. c L/EM [M+H]+ = 224,8.
3C. 3-Bromo-8-cloro-1,5-naftiridina
Figure imgf000033_0004
Una mezcla de 7-bromo-1,5-naftiridin-4-ol (2 g, 8,89 mmol) y POCh (10 ml, 107 mmol) se calentó a 105 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió con una pipeta a agua helada agitada. El pH se ajustó a ~5 con solución sat. de bicarbonato sódico acuoso y el precipitado resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó para proporcionar la 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (1,2 g, rendimiento del 50%) en forma de un sólido. CL/EM [M+H]+ = 244,0. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,13 - 9,05 (m, 1H), 8,90 - 8,83 (m, 1H), 8,69 - 8,60 (m, 1H) y 7,81 -7,75 (m, 1H).
3D. 1-Óxido de 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridina
Figure imgf000034_0001
Una solución de 3-bromo-8-cloro-1,5-naftiridina (150 mg, 0,616 mmol) en diclorometano (3 ml) se trató con m-CPBA (207 mg, 0,924 mmol) 1,02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml), se lavó dos veces con K2CO3 acuoso diluido, y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para proporcionar 1-óxido de 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridina (120 mg, rendimiento del 68%) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM [M+H]+ = 244,0. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 89,30 - 9,24 (m, 1H), 9,19 -9,11 (m, 1H), 8,52 -8,43 (m, 1H) y 7,69 -7,62 (m, 1H).
3E. 7-Bromo-4-cloro-1,5-naftiridina
Figure imgf000034_0002
Una solución de 1-óxido de 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridina (112 mg, 0,432 mmol) en POCh (1 ml, 10,73 mmol) se calentó a 90 °C con agitación durante 1 h. La reacción se concentró a presión reducida y después se añadió a agua enfriada con hielo. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano (3x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. CL/EM [M+H]+ = 279,0.
3F. 2-((7-Bromo-2-cloro-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol
Figure imgf000034_0003
Una solución de 7-bromo-2,4-dicloro-1,5-naftiridina (161 mg, 0,578 mmol) y 2-aminoetan-1-ol (0,5 ml, 0,578 mmol) en NMP (2 ml) se agitó a 120 °C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se recogió, y la capa acuosa fue con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para dar un aceite pegajoso de color pardo. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó 2-((7-bromo-2-cloro-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol (60 mg, rendimiento del 31%) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EM [M+H]+ = 303,9.
3G. 2-((2-Cloro-7-(1H-pirazol-3-il)-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol
Figure imgf000034_0004
A una solución de 2-((7-bromo-2-cloro-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol (20 mg, 0,066 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se le añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (15,39 mg, 0,079 mmol) y fosfato potásico, dibásico (0,099 ml, 0,198 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno a través de durante 5 min y después se añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (3,38 mg, 6,61 pmol), con burbujeo adicional de nitrógeno (5 min). El recipiente de reacción se cerró herméticamente, y la reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 2-((2-cloro-7-(1H-pirazol-3-il)-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol (10 mg, rendimiento del 52%). CL/EM [M+H]+ = 289,8. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 89,41 9,29 (m, 1H), 8,45 - 8,35 (m, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 1H), 7,09 - 6,92 (m, 2H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,72 - 3,64 (m, 2H).
Ejemplo 3
A una solución de 2-((2-cloro-7-(1H-pirazol-3-il)-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol (15 mg, 0,052 mmol) en NMP (1 ml), se le añadió 4-metoxibencilamina (0,034 ml, 0,259 mmol). La mezcla resultante se calentó a 150 °C durante 3 h. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó 2-((2-((4-metoxibencil)amino)-7-(1H-pirazol-3-il)-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol. El grupo PMB se retiró en TFA puro (1 ml) al calentar a 80 °C durante 3 h. La purificación del producto en bruto por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó 2-((2-amino-7-(1H-pirazol-3-il)-1,5-naftiridin-4-il)amino)etan-1-ol (1,3 mg, rendimiento del 9,3%).
Ejemplo 4. (1S,3S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)-1,5-naftiridin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol
Figure imgf000035_0001
4A. 3-(3-Amino-5-bromopiridin-2-il)-3-oxopropanonitrilo
Figure imgf000035_0002
A una solución agitada de acetonitrilo (1,13 ml, 21,6 mmol) en THF (20 ml) a -78 °C, se le añadió n-butil litio (1,97 ml, 21,6 mmol), 11,0 M en hexanos). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. Se añadió gota a gota 3-amino-5-bromopicolinato de metilo (500 mg, 2,16 mmol) en 10 ml de THF durante 15 min y la reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de NH4Cl y la mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica combinada se lavó con NH4Cl saturado y agua, se secó (Na2SO4) y se concentró. La purificación por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (columna de 40 g, EtOAc al 10% ~ 50%/hexanos) proporcionó 3-(3-amino-5-bromopiridin-2-il)-3-oxopropanonitrilo (500 mg, rendimiento del 96%). CL/EM [M+1]+ = 240,1. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 87,99 - 7,85 (m, 1H), 7,56 - 7,34 (m, 1H) y 4,57 -4,37 (m, 2H).
4B. 2-Amino-7-bromo-1,5-naftiridin-4-ol
Figure imgf000035_0003
Una solución de 3-(3-amino-5-bromopiridin-2-il)-3-oxopropanonitrilo (200 mg, 0,833 mmol) y etóxido sódico (0,261 ml, 0,833 mmol) en EtOH (20 ml) se calentó a 100 °C durante 12 h. El etanol se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 2-amino-7-bromo-1,5-naftiridin-4-ol (160 mg, rendimiento del 80%). CL/EM [M+1]+ = 241,9. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,84 - 8,75 (m, 1H), 8,29 - 8,19 (m, 1H) y 6,54 -6,40 (m, 1H).
4C. 7-Bromo-4-cloro-1,5-naftiridin-2-amina
Figure imgf000036_0001
Una solución de 2-amino-7-bromo-1,5-naftiridin-4-ol (10 mg, 0,042 mmol) en POCI3 (1 ml, 10,73 mmol) se calentó a 100 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir el producto deseado 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridin-2-amina (10 mg, rendimiento del 93%) en forma de un sólido de color rosa claro. CL/EM [H+M]+ = 258,0. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 88,78 - 8,66 (m, 1H), 8,26 - 8,16 (m, 1H) y 7,36 - 7,27 (m, 1H).
4D. (1S,3S)-3-((2-Amino-7-bromo-1,5-naftiridin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol
Figure imgf000036_0002
Una solución de 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridin-2-amina (10 mg, 0,039 mmol) y (1S,3S)-3-aminociclopentan-1-ol (11,74 mg, 0,116 mmol) en NMP (1 ml) y DIEA (0,034 ml, 0,193 mmol) se calentó a 150 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir el producto deseado (8 mg, rendimiento del 64%) en forma de un sólido de color blanco. CL/EM [M+H]+ = 324,0.
Ejemplo 4
A una solución de (1S,3S)-3-((2-amino-7-bromo-1,5-naftiridin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol (8 mg, 0,025 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml), se le añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,8 mg, 0,030 mmol), fosfato potásico, tribásico(0,037 ml, 0,074 mmol) (2 M en agua), se purgó burbujeando nitrógeno durante 5 min. Se añadió aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (2,0 mg, 2,475 pmol), con purga adicional y el recipiente de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 100 °C durante 12 h. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó (1S,3S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)-1,5-naft hyridin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol (3,5 mg, rendimiento del 46%). Ejemplo 5. 4-(1H-pirazol-3-il)-7-(1H-pirazol-5-il)-1,5-naftiridin-2-amina
Figure imgf000036_0003
5A. 4-(1-(Tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-7-(1-tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,5-naftiridin-2-amina
Figure imgf000036_0004
Una solución de 7-bromo-4-cloro-1,5-naftiridin-2-amina (0,026 g, 0,101 mmol) en dioxano (3,35 ml) se purgó con nitrógeno/vacío (3x). A esta solución se le añadieron fosfato potásico, tribásico (0,151 ml, 0,302 mmol, 2 M en agua), 1- (tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,034 g, 0,121 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (3,7 mg, 5,03 pmol). La solución resultante se purgó con nitrógeno/vacío y después se agitó a 100 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con MeOH y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-7-(1-tetrahidro-2H-piran-2- il)-1H-pirazol-5-il)-1,5-naftiridin-2-amina (9,0 mg, rendimiento del 20%) en forma de un sólido de color amarillo claro. CL/EM m [M+H]+ = 446,2.
Ejemplo 5
Una solución de 4-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-3-il)-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)-1,5-naftiridin-2-amina (9,0 mg, 0,020 mmol) en TFA puro (1 ml, 13,0 mmol) se agitó a 50 °C durante 2 h. El TFA se retiró a presión reducida y el producto en bruto resultante se disolvió en DMF, se filtró y se purificó por CL/EM preparativa de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: un mantenimiento de 5 minutos de B al 0 %, 0-30 % de B durante 20 minutos, de un mantenimiento de 4 minutos de B al 100%; Caudal: 20 ml/min para proporcionar 4-(1H-pirazol-3-il)-7-(1H-pirazol-5-il)-1,5-naftiridin-2-amina (4,5 mg, rendimiento del 57%).
Ejemplo 6. (R)-7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(tetrahidrofurano-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina
Figure imgf000037_0001
6A. 2-Amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Figure imgf000037_0002
Se suspendió clorhidrato de guanidina (612 mg, 6,41 mmol) en DMA (10,7 ml) a temperatura ambiente. Se añadió hidruro sódico (282 mg, 7,05 mmol) y la reacción se agitó en atmósfera de N2 durante 1 h. Se añadió en una porción 5-bromo-3-fluoropicolinato de metilo (500 mg, 2,137 mmol) y la reacción se calentó lentamente a 160 °C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió una solución acuosa al 5% de ácido cítrico (50 ml) enfriada con hielo a la mezcla de reacción para precipitar el producto. Se recogió 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona por filtración al vacío y se secó durante una noche (528 mg). CL/EM [M+H]+ = 241/243. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 11,30 (d a, J=0,7 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,0 Hz, 1H) y 6,72 (s a, 2H).
6B. (R)-7-Bromo-N4-(tetrahidrofurano-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina
Figure imgf000037_0003
Se suspendió 2-amino-7-bromopirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (30 mg, 0,124 mmol) en DMF (622 pl) a temperatura ambiente. Se añadió (R)-tetrahidrofuran-3-amina (32,5 mg, 0,373 mmol) seguido de DBU (28 pl, 0,187 mmol) y BOP (72 mg, 0,162 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y H2O. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (3 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para proporcionar (R)-7-bromo-N4-(tetrahidrofurano-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (40,7 mg, rendimiento del 52%). c L/EM [M+H]+ = 310/312.
Ejemplo 6
En un vial de 7,39 ml (2 dram), se suspendieron (R)-7-bromo-N4-(tetrahidrofurano-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (38 mg, 0,123 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (28,5 mg, 0,147 mmol) en dioxano (1,2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió una solución acuosa de fosfato tripotásico (2 M, 184 pl, 0,368 mmol) y se burbujeó N2 a través de la mezcla de reacción durante 2 minutos. Se introdujo un aducto de PdCh(dppf)-CH2Cl2 (10,0 mg, 0,012 mmol) y la reacción se purgó con N2 durante otro minuto antes de cerrar herméticamente y calentar a 100 °C durante 90 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se filtró a través de una frita de PTFE y se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en DMF y se purificó por CL/EM preparativa de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: un mantenimiento de 0 minutos de B al 0 %, 0-40 % de B durante 22 minutos, de un mantenimiento de 4 minutos de B al 100%; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (R)-7-(1H-pirazol-3-il)-N4-(tetrahidrofurano-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-2,4-diamina (3,7 mg, rendimiento del 9,8%).
Ejemplo 7. (1S,3S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol
Figure imgf000038_0001
7A. 2-Amino-7-cloropirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
Figure imgf000038_0002
A una suspensión de 2,6-dicloronicotinato de metilo (1,0 g, 4,85 mmol) y clorhidrato de guanidina (2,32 g, 24,3 mmol) en 2-propanol (32 ml), se le añadió ferc-butóxido sódico (2,33 g, 24,3 mmol). La reacción se calentó a 90 °C. Después de 6,5 horas, la reacción se concentró. El residuo se suspendió en agua y el sólido se retiró por filtración. El pH de la capa acuosa se ajustó a aproximadamente 5 con HCl 1 M y una solución saturada de bicarbonato. Se recogió el sólido mediante filtración al vacío, se enjuagó con agua y se secó para dar 2-amino-7-cloropirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (0,375 g, 1,907 mmol, rendimiento del 39%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 811,52 - 11,40 (m, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (d, J=8,1 Hz, 1H) y 7,05 - 6,96 (m, 2H).
7B. 2-Amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol
Figure imgf000038_0003
Una mezcla de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (184 mg, 0,661 mmol), 2-amino-7-cloropirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (100 mg, 0,509 mmol), aducto de PdCh(dppf)-CH2Ch (42 mg, 0,051 mmol) y K2CO3 (211 mg, 1,53 mmol) se pusieron en un vial de presión. El vial se puso al vacío y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. Se añadieron dioxano (1,9 ml) y agua (0,64 ml), se burbujeó nitrógeno a través de la solución, y después, la reacción se calentó a 110 °C. La reacción se enfrió, se diluyó con agua (el pH es ~11) y se filtró. El sólido se aclaró con MeOH y EtOAc y después se secó a presión reducida. El filtrado se acidificó a pH 7 con HCl 1 M, y el precipitado resultante se recogió por filtración al vacío para dar 2-amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (88 mg, rendimiento del 55%). CL/EM [M+H - THP]+ = 229,0.
Ejemplo 7
A una suspensión de 2-amino-7-(1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-ol (36 mg, 0,115 mmol) y (1S,3S)-3-aminociclopentan-1-ol, HCl (39,7 mg, 0,288 mmol) en DMF (0,8 ml), se le añadieron DBU (0,069 ml, 0,461 mmol) y BOP (66 mg, 0,150 mmol). Después de aproximadamente 1 h, la reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron y el residuo se disolvió en 0,5 ml de DCM y 0,5 ml de TFA. Después de aproximadamente 1 h, la reacción se concentró, se sometió a azeotropía con DCM, se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó por CL/EM preparativa de fase inversa con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18, 200 mm x 19 mm, partículas de 5 pm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con ácido trifluoroacético al 0,1 %; Gradiente: un mantenimiento de 0 minutos de B al 0 %, 0-40 % de B durante 25 minutos, de un mantenimiento de 4 minutos de B al 100%; Caudal: 20 ml/min; Temperatura de la columna: 25 °C. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se secaron a través de evaporación centrífuga para dar (1S,3S)-3-((2-amino-7-(1H-pirazol-5-il)pirido[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)ciclopentan-1-ol, TFA (1,1 mg).
Comenzando con el material de partida apropiado, los Ejemplos 8 a 10 se prepararon de manera similar a la descrita en los procedimientos del Ejemplo 1; los Ejemplos 11 a 12 se prepararon de manera similar a la descrita en los procedimientos del Ejemplo 2; los Ejemplos 13 a 14 se prepararon de manera similar a la descrita en los procedimientos del Ejemplo 3; los Ejemplos 15 a 16 y 23 a 29 se prepararon de manera similar a la descrita en los procedimientos del Ejemplo 4; los Ejemplos 17 a 21 y 30 a 31 se prepararon de manera similar a la descrita en los procedimientos del Ejemplo 6; y el Ejemplo 22 se preparó de manera similar a la descrita en los procedimientos para el Ejemplo 7.
Datos biológicos de los compuestos que se analizaron usando uno o más de los procedimientos anteriores. A menos que se indique otra cosa, la CE50 del agonista de TRL7 y la CE50 del agonista de TLR8 de los siguientes compuestos se midieron a valores >100 pM.
Figure imgf000039_0001
(co n tin u a c ió n )
),
Figure imgf000040_0001
(co n tin u a c ió n )
(m, 2H), (m, 1H), (m, 2H), y
),
Figure imgf000041_0001
(continuación)
Figure imgf000042_0001
(co n tin u a c ió n )
Figure imgf000043_0001
(continuación)
Figure imgf000044_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000045_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -Y-R6, -Q-Y-R6, -Q-R6a y R6b;
Q se selecciona independientemente entre: NR5, CHR5, O y S;
Y se selecciona independientemente entre: alquileno C1-10, alquenileno C2-10 y alquinileno C2-10, cada uno de los cuales está sustituido con de 0 a 4 Re y/o cada uno de los cuales está opcionalmente interrumpido por uno de los siguientes:
(i) O;
(ii) N(Rf);
(iii) cicloalquileno C3-6 sustituido con 0 a 4 Rg;
(iv) fenileno sustituido además con 0 a 4 Rd;
(v) heteroarileno que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S, y que está sustituido con 0 a 4 Rd; o
(vi) heterocicloalquileno que incluye de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2, y que está sustituido con 0 a 4 Rg;
X1 y X2 son, en cada caso, independientemente N o CR1;
X3 es independientemente N o CR3;
X4 es independientemente N o CR4;
con la condición de que al menos uno de X1, X3 y X4 es N y no más de dos de X1, X3 y X4 son N;
R1 y R3 se seleccionan, en cada caso, independientemente entre: H, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4 y haloalcoxi C1-4;
R2 es independientemente un heteroarilo que incluye 5 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, NH, O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rd;
R4se selecciona independientemente entre: H, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, N(alquilo C1-4)2 y -(alquilen C0-3)-heteroarilo que incluyen 5 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rd;
R5 es independientemente H o alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre: -ORa, haloalcoxi C1-4, -C(O)Ra, -CO2Ra, -SO1-2(Rh), -CONRiRj, ciano y R6a;
R6a se selecciona independientemente entre: fenilo sustituido con 0 a 4 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd; cicloalquilo C3-10 sustituido con 0 a 4 Rg; y heterociclilo que incluye de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2, en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 4 Rg; R6b se selecciona independientemente entre: alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-4, -C(O)Ra, -CO2Ra, -SO1-2(Rh), -CONRiRj, fenilo sustituido con 0 a 4 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd; cicloalquilo C3-10 sustituido con 0 a 4 Rg; y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000045_0002
45
en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 2 Rg;
Ra se selecciona independientemente entre: H; alquilo C1-8 sustituido con 0 a 2 Re; -(alquilen Co-3)-cidoalquilo C3-10, en donde el cicloalquilo está sustituido con 0 a 4 Rg; -(alquilen C0-3)-heterociclilo que incluye de 3 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N(Rf), O y S, en donde el heterociclilo está sustituido con de 0 a 4 Rg; -(alquilen C0-3)-(arilo C6-10), en donde el arilo está sustituido con 0 a 4 Rd; y -(alquilen C0-3)-heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd;
Rb y Rc son, en cada caso, independientemente Ra o -C(O)Ra;
Rd se selecciona independientemente entre: halógeno, OH, ciano, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, -C(O)O(alquilo C1.4), NH2, N(alquilo C1-4)2, -C(O)NH2, -C(O)N(alquilo ^ - 4)2, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alquilo C1-6 sustituido con 0 a 2 Re;
Re se selecciona independientemente entre: F, OH, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1.4 y alquilo C1. 4 sustituido con 0 a 1 Rn;
Rf se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-4 sustituido con de 0 a 1 OH, -C(O)(alquilo C1.4) y -C(O)O(alquilo C1.4);
Rg es independientemente oxo o Rd;
Rh se selecciona independientemente entre: alquilo C1-6, haloalquilo C1.4, -(alquilen C0-3)-fenilo y -(alquilen C0-3)-heteroarilo que incluyen de 5 a 6 átomos en el anillo, en donde de 1-4 átomos en el anillo se selecciona cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S;
Ri y Rj son, en cada caso, independientemente H o Rh; o Ri y Rj junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, forman un anillo que incluye de 5 a 6 átomos en el anillo, en donde el anillo incluye: (a) de 3 a 5 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales está sustituido con 1 a 2 sustituyentes independientemente H y Rm; y (b) de 0 a 2 heteroátomos en el anillo (además del átomo de nitrógeno unido Ri y Rj), que cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre N(Rf), O y S;
Rm es independientemente oxo o Re; y
Rn se selecciona independientemente entre: OH, CONH2 y alcoxi C1-4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde:
Q se selecciona independientemente entre: NH, N(alquilo C1-4), CH2 y O;
Y se selecciona independientemente entre: alquileno C1-10, alquenileno C2-6 y alquinileno C2-6, cada uno de los cuales está sustituido con de 0 a 4 Re y/o cada uno de los cuales está opcionalmente interrumpido por uno de los siguientes:
(i) O;
(ii) N(Rf);
(iii) cicloalquileno C3-6 sustituido con 0 a 4 Rg;
(iv) fenileno sustituido con 0 a 4 Rd;
(v) heteroarileno que incluye de 5 a 6 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S, y que está sustituido con 0 a 4 Rd; o
(vi) heterocicloalquileno que incluye de 3 a 7 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2, y que está sustituido con 0 a 4 Rg;
R2 es independientemente heteroarilo de 5 miembros que incluye de 1 a 2 átomos en el anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre N, NH, O y S;
R4 se selecciona independientemente entre: H, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, N(alquilo ^ - 4)2, y heteroarilo de 5 miembros que incluye de 1 a 2 átomos en el anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente entre N, NH, O y S;
Ra se selecciona independientemente entre: H, alquilo C1-6 sustituido con 0 a 2 Re y bencilo;
Rh es independientemente alquilo C1-6 o bencilo;
Ri y Rj son, en cada caso, independientemente H o Rh.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o de la reivindicación 2, en donde el compuesto es de Fórmula (II):
Figure imgf000046_0001
o un estereoisómero, un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -Y-R6, -O-R6a, -NH-R6a, -O-Y-R6, -NH-Y-R6 y R6b;
Y es independientemente alquileno C1-8 o alquinileno C2-6, cada uno de los cuales está sustituido con 0 a 4 Re; X 1 y X2 son, en cada caso, independientemente N o CR1;
X3 es independientemente N o CR3;
X4 es independientemente N o CR4;
siempre que solo uno de X 1, X3 y X4 sean N;
R1, R3 y R4 se seleccionan, en cada caso, independientemente entre: H, halógeno y alquilo C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre: H, OH, alcoxi C1-6, N(alquilo C1-4)2, haloalquilo C1-6, ciano y R6a; R6a se selecciona independientemente entre: fenilo sustituido con 0 a 3 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 3 Rd; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 a 3 Rg; heterociclilo que incluye de 3 a 8 átomos en el anillo, en donde de 1 a 3 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S(O)1-2, en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 3 Rg; y
Figure imgf000047_0001
R6b se selecciona independientemente entre: haloalquilo C1-6, ciano, fenilo sustituido con 0 a 4 Rd; heteroarilo que incluye de 5 a 10 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, N(Rf), O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 4 Rd; cicloalquilo C3-10 sustituido con 0 a 4 Rg; y heterociclilo seleccionado entre
Figure imgf000047_0002
en donde el heterociclilo está sustituido con 0 a 2 Rg;
Rd se selecciona independientemente entre: halógeno, ciano, OH, CH2OH, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2 y alquilo C1-4 sustituido con de 0 a 2 alcoxi C1-4;
Re se selecciona independientemente entre: F, OH, -(CH2K 4OH, -CH2CONH2 y alquilo C1-4 sustituido con 1 alcoxi C1-4;
Rf es independientemente H o alquilo C1-4; y
Rg es independientemente oxo o Rd.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -Y-R6, -NH-R6a, -NH-Y-R6, R6b y
Figure imgf000047_0003
Y es independientemente alquileno C1-6 sustituido con 0 a 1 Re;
X 1 y X2 son, en cada caso, independientemente N o CH;
X3 es independientemente N o CH;
X4 es independientemente N o CH;
siempre que solo uno de X 1, X3 y X4 sean N;
R6 se selecciona independientemente entre: H, OH, alcoxi C1-6, CN, haloalquilo C1-6 y R6a;
R6a se selecciona independientemente entre: pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, cicloalquilo C3-6 y
Figure imgf000047_0004
en donde cada resto del anillo está sustituido con 0 a 2 Rg;
R6b es independientemente heteroarilo de 5 miembros, en donde de 1 a 4 átomos en el anillo se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre N, NH, O y S, en donde el heteroarilo está sustituido con 0 a 2 Rd; cicloalquilo C3-6 sustituido con 0 a 2 Rg; y
Re es independientemente F u OH.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -NH-R6a, -NH-Y-R6,
y
Figure imgf000048_0001
Y es independientemente alquileno C1-4;
R6 se selecciona independientemente entre: OH, OCH3 y R6a;
R6a se selecciona independientemente entre: pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, ciclopentilo sustituido con OH; y
Figure imgf000048_0002
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde:
W se selecciona independientemente entre: -NH(CH2)2-4OH,
Figure imgf000048_0003
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona entre
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000049_0001

Figure imgf000050_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para su uso como medicamento.
10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una composición farmacéutica según la reivindicación 8, para uso en el tratamiento del cáncer.
11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso según la reivindicación 10, en donde el cáncer se selecciona de leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical, sarcoma de Kaposi, linfoma, cáncer anal, cáncer del apéndice, tumor teratoideo/rabdoideo, carcinoma basocelular, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de huesos, cáncer de cerebro, cáncer de mama, tumores bronquiales, tumor carcinoide, tumores cardíacos, cáncer de cuello uterino, cordoma, leucemia linfocítica crónica, neoplasias mieloproliferativas crónicas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, cáncer ocular, cáncer de las trompas de Falopio, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal, tumor de células germinales, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, cáncer cardíaco, cáncer de hígado, cáncer hipofaríngeo, cáncer pancreático, cáncer de riñón, cáncer laríngeo, leucemia mielógena crónica, cáncer de labios y de la cavidad bucal, cáncer de pulmón, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de boca, cáncer bucal, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de pene, cáncer faríngeo, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de las glándulas salivales, cáncer de piel, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de testículo, cáncer de garganta, cáncer de tiroides, cáncer de uretra, cáncer de útero, cáncer de vagina y cáncer de vulva.
12. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso según la reivindicación 10, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.
13. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso según la reivindicación 10, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de mama positivo a receptores hormonales, cáncer microsatelial estable de colon o rectal, cáncer de páncreas y cáncer de próstata.
14. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, en donde el compuesto se administra junto con una o más terapias adicionales contra el cáncer, preferentemente en donde la una o más terapias adicionales contra el cáncer comprenden cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia con toxinas, inmunoterapia, crioterapia o genoterapia, o una combinación de las mismas.
15. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica, para su uso según la reivindicación 14, en donde la terapia adicional contra el cáncer comprende uno o más agentes seleccionados de nivolumab, pembrolizumab, PDR001, MEDI-0680, cemiplimab, JS001, BGB-A317, INCSHR1210, TSR-042, GLS-010, AM-0001, STI-1110, AGEN2034, MGD013, IBI308, BMS-936559, atezolizumab, durvalumab, avelumab, STI-1014, CX-072, LY3300054, CK-301, urelumab, PF-05082566, MEDI6469, TRX518, varlilumab, CP-870893, BMS-986016, MGA271, lirilumab, IPH2201, emactuzumab, INCB024360, galunisertib, ulocuplumab, BKT140, Bavituximab, CC90002, bevacizumab, MNRP1685A, ipilimumab, MK-1308, AGEN-1884 y tremelimumab, preferentemente en donde la terapia adicional contra el cáncer comprende uno o más agentes seleccionados de nivolumab, ipilimumab, pembrolizumab, atezolizumab, durvalumab y avelumab.
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