ES2930199T3 - Método y sistema para formar una forma farmacéutica dentro de un envase - Google Patents

Abstract

Un metodo y sistema para formar una forma de dosificacion farmaceutica dentro de una porcion de un empaque tipo blister. El método incluye los pasos de proporcionar un envase tipo blíster para la forma de dosificación con depresiones. Una cantidad predeterminada de un material en polvo que contiene fármaco que comprende partículas que contienen fármaco se deposita en una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de las depresiones. Luego se deposita un líquido aglutinante en un patrón sobre la capa de polvo dentro de las depresiones, para unir las partículas de la capa de polvo y formar una capa humedecida incremental. El exceso de disolvente en el material aglutinante se puede eliminar para formar una capa de unión incremental. Estos pasos se repiten en secuencia al menos una o más veces para formar la forma de dosificación farmacéutica dentro del envase tipo blíster. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método y sistema para formar una forma farmacéutica dentro de un envase

Campo de la invención

Esta invención se refiere al campo de la fabricación de formas farmacéuticas o comprimidos para medicamentos u otros ingredientes activos.

Antecedentes de la invención

En los últimos años, los productores farmacéuticos han recurrido al uso de envases de tipo blíster para su uso tanto en la formación como en la distribución de comprimidos farmacéuticos. Estos envases de tipo blíster consisten generalmente en una lámina de blíster o una película de blíster y una lámina de sellado. La lámina de blíster contiene depresiones espaciales para contener dosis individuales, incluidos comprimidos, cápsulas, pastillas, etc.

En un proceso convencional para la fabricación de comprimidos liofilizados, una dosis única, en forma líquida, se introduce en cada depresión de la lámina de blíster. La lámina de blíster, junto con las dosis líquidas, luego se coloca en un ambiente refrigerado donde las dosis se someten a bajas temperaturas para congelarlas. A continuación, las láminas de blíster se transfieren a un liofilizador, donde el hielo se elimina por sublimación. Cuando se completa la liofilización, las láminas se retiran de la cámara de secado y se cubren con una lámina de sellado adhesiva, que sella las dosis sólidas en sus depresiones individuales. La publicación internacional WO/1994/012142 describe procesos conocidos para la fabricación de comprimidos liofilizados en un envase de tipo blíster.

No obstante, un método de secado por congelación o liofilización puede tener impactos negativos significativos en la actividad del producto, la estabilidad en almacenamiento, y la coherencia y repetibilidad del lote. El proceso es inherentemente costoso en términos de recursos de energía y mano de obra, y los requisitos reglamentarios y de control de calidad presentan desafíos adicionales. En algunos casos, el método de secado por congelación o liofilización es simplemente inadecuado para un fármaco o medicamento en particular.

La creación rápida de prototipos describe diversas técnicas para fabricar un prototipo tridimensional de un objeto a partir de un modelo informático del objeto. Una técnica es la impresión tridimensional, por lo cual se utiliza una impresora para fabricar el prototipo 3D a partir de una pluralidad de capas bidimensionales. En concreto, una representación digital de un objeto 3D se almacena en la memoria de un ordenador. El software del ordenador divide la representación del objeto en una pluralidad de capas bidimensionales distintas. Como alternativa, un flujo (serie secuencial) de instrucciones para cada capa incremental se puede ingresar directamente, p. ej., una serie de imágenes. Luego, una impresora 3D fabrica una capa delgada de material aglutinado para cada capa de imagen 2D cortada en secciones por el software. Juntas, las capas se imprimen una encima de la otra y se adhieren entre sí para formar el prototipo deseado.

La tecnología de impresión tridimensional de polvo-líquido se ha utilizado para preparar artículos, tales como formas farmacéuticas de dosificación, prototipos mecánicos y modelos conceptuales, moldes para la fundición de piezas mecánicas, implantes que promueven el crecimiento óseo, placas de circuitos electrónicos, andamios para ingeniería de tejidos, compuestos biomédicos sensibles, implantes que promueven el crecimiento de tejidos, restauraciones dentales, joyas, filtros de fluidos y otros artículos similares.

La impresión tridimensional puede incluir una técnica de fabricación de geometrías libres sólidas/técnica de creación rápida de prototipos en la que se extienden capas delgadas de polvo sobre una superficie y una región seleccionada del polvo se aglutina mediante el depósito controlado ("impresión") de un líquido. Esta operación básica se repite capa por capa, en la que cada nueva capa se forma por encima de la capa previamente impresa y se adhiere a ella, para terminar fabricando objetos tridimensionales dentro de un lecho de polvo sin aglutinar. Cuando los objetos impresos tienen suficiente cohesión, pueden separarse del polvo sin aglutinar.

Los sistemas y conjuntos de equipos para la impresión tridimensional de artículos están disponibles en el mercado o ya están siendo utilizados, por ejemplo: Laboratorio de Impresión Tridimensional del Instituto Tecnológico de Massachusetts (Cambridge, MA), los sistemas 3DP y HD3DP™ de Z Corporation (ahora parte de 3D Systems) (Burlington, MA), The Ex One Company, LLC (Irwin, Pensilvania), Soligen (Northridge, CA), Specific Surface Corporation (Franklin, MA), TDK Corporation (Chiba-ken, Japón), Therics LLC (Akron, OH, ahora parte de Integra Lifesciences), Phoenix Analysis & Design Technologies (Tempe, AZ), el sistema Dimension™ de Stratasys, Inc. (Eden Prairie, MN), Objet Geometries (Billerica, MA o Rehovot, Israel), Xpress3D (Mineápolis, MN) y el sistema Invision™ de 3D Systems (Valencia, CA).

Los sistemas de impresión tridimensionales que emplean polvo y líquido aglutinante normalmente forman artículos depositando líquido aglutinante sobre las capas de polvo individuales aplicadas secuencialmente. El líquido aglutinante se aplica en patrones a regiones predeterminadas del polvo en cada capa de polvo, de manera que el material en polvo sin aglutinar permanece en la periferia exterior de los patrones. El polvo sin aglutinar normalmente rodea los artículos impresos que se están formando. Los artículos impresos, que comprenden polvo aglutinado, luego se separan de cantidades sustanciales de polvo sin aglutinar. Dichos procesos requieren desperdiciar o reciclar el polvo sin aglutinar, lo cual resulta indeseable. Sería una mejora sustancial en el campo proporcionar un conjunto de equipos, un sistema y un método para reducir sustancialmente o eliminar la necesidad de desperdiciar o reciclar polvo sin aglutinar.

La publicación de patente de EE. UU. 2018/0141275 describe sistemas de fabricación, conjuntos de equipos y sus usos para la preparación de artículos por impresión tridimensional de cavidades. Las cavidades pueden ser parte de módulos de construcción en la máquina dentro de los cuales se forman artículos que se aproximan a la periferia de la cavidad. Los artículos están formados por una sucesión de capas incrementales plurales formadas dentro de las cavidades. Después de la finalización, un artículo 3DP se descarga de la cavidad. El artículo 3DP se seca opcionalmente, se desempolva opcionalmente y/o se envasa opcionalmente. La publicación de patente de EE. UU.

2009/0060983 se refiere a formas farmacéuticas bucodispersables que se forman directamente en el envase mediante la aglutinación de un polvo depositado en una depresión.

Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de formas farmacéuticas de dosificación mejoradas y más convenientes, y de un método para prepararlas.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un método y un sistema según las reivindicaciones para la formación de un artículo de partículas aglutinadas o de polvo aglutinado dentro de un volumen de una depresión de un material de envasado, y para un artículo de fabricación que se forma in situ dentro de la depresión de su envase. En algunas realizaciones, el artículo es una forma farmacéutica, que puede ser un medicamento, un fármaco, o un comprimido o pastilla farmacéutica, incluidos los fármacos recetados orales sólidos. Los métodos descritos en la presente memoria también se denominan impresión tridimensional en depresión o 3DP en depresión. El envase puede comprender una o más depresiones y, en algunas realizaciones, un patrón de una pluralidad de depresiones. El método y el sistema se pueden utilizar para la fabricación por lotes, semicontinua o continua de alto rendimiento con mínima pérdida de producto, alta eficiencia y alta reproducibilidad del producto.

Las realizaciones y características descritas en la presente memoria proporcionan un método para la formación de comprimidos que contienen medicamentos y fármacos directamente dentro de su envase, como un blíster y, en una realización concreta, un método para fabricar comprimidos farmacéuticos de disgregación rápida en envases de tipo blíster desechables de dosis única.

Las realizaciones descritas en la presente memoria pueden proporcionar una reducción sustancial o la eliminación de polvos sin aglutinar desechables o reciclables en comparación con otros procesos de impresión tridimensional (3DP). La depresión 3DP proporciona la mayor parte, sustancialmente toda o la totalidad del material en partículas que entra en una depresión para ser incorporado en una única forma farmacéutica impresa en 3D correspondiente.

Las realizaciones descritas en la presente memoria proporcionan un método para formar una forma farmacéutica dentro de una parte de un envase para la forma farmacéutica. El método comprende las etapas de: 1) proporcionar una parte de un envase para la forma farmacéutica, comprendiendo la parte del envase al menos una depresión, comprendiendo la depresión una pared lateral, 2) depositar una primera cantidad predeterminada de un material en polvo que comprende partículas para formar una primera capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión, en donde la pared lateral tiene una profundidad de depresión, y la primera capa de polvo sustancialmente uniforme tiene un espesor de al menos el 5 % y hasta el 50 % de la profundidad de la depresión, 3) depositar un líquido aglutinante en un patrón sobre la primera capa de polvo dentro de dicha al menos una depresión, aglutinar al menos una parte de las partículas de la primera capa de polvo para formar una primera capa de polvo humedecido incremental, 4) depositar una segunda cantidad predeterminada de un material en polvo que comprende partículas para formar una segunda capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión y sobre la primera capa de polvo humedecido, en donde la segunda capa de polvo sustancialmente uniforme tiene un espesor de al menos el 5 % y hasta el 50 % de la profundidad de la depresión, 5) depositar un líquido aglutinante en un patrón sobre la segunda capa de polvo dentro de dicha al menos una depresión, para aglutinar al menos una parte de las partículas de la segunda capa de polvo para formar una segunda capa de polvo humedecido incremental, y 6) opcionalmente repetir las etapa 4) y 5) en secuencia al menos una o más veces, formando así la forma farmacéutica dentro de la parte del envase para la forma farmacéutica. La capa de polvo depositada es una capa de polvo sustancialmente uniforme.

El material en polvo se puede depositar en dicha al menos una depresión en una región (o sistema) de depósito de polvo de un conjunto de aparatos o sistema, y el material en polvo se puede colocar en capas o conformarse en una capa incremental de material en polvo en la región (o sistema) de depósito de polvo, o en una región (o sistema) de nivelación de polvo dedicada de un conjunto de aparatos o sistema. El líquido aglutinante se puede aplicar a la capa de polvo incremental cuando el receptáculo está en la región (o sistema) de aplicación del líquido aglutinante de un conjunto de aparatos o sistema. La conformación o compactación de un material en polvo o una capa de material humedecido se puede completar en la región (o sistema) de depósito de polvo o en la región (o sistema) de nivelación de polvo de un conjunto de aparatos o sistema, o en una región (o sistema) de conformación dedicada de un conjunto de aparatos o sistema.

El envase de la forma farmacéutica que comprende dichas una o más depresiones se puede mover entre dos o más de las regiones (o sistemas) mencionados anteriormente en cualquier orden. En algunas realizaciones no limitadas, los recipientes se mueven: a) desde la región de depósito de polvo hasta la región de aplicación del líquido aglutinante, repetidamente y luego opcionalmente a la región de conformación; b) desde la región de formación de capas de polvo a la región de conformación, y luego a la región de aplicación del líquido aglutinante; c) desde la región de formación de capas de polvo a la región de aplicación del líquido aglutinante, luego de regreso a la región de formación de capas de polvo y luego a la región de conformación; o d) desde la región de formación de capas de polvo hasta la región de nivelación, luego a la región de aplicación del líquido aglutinante, luego a una región de secado. Se puede colocar una región de descarga después de la región de formación de capas de polvo, la región de aplicación del líquido aglutinante, la región de conformación y/o la región de secado.

El envase del producto fabricado puede comprender un material de película que tiene una o más depresiones en el mismo, conteniendo dichas una o más depresiones una forma farmacéutica de polvo aglutinado conformada, formada dentro de dichas una o más depresiones, y una lámina de cobertura desprendible o retirable adherida al material de película, para encerrar la forma farmacéutica dentro de dichas una o más depresiones.

La forma farmacéutica es una matriz de polvo aglutinado que se forma dentro de dichas una o más depresiones mediante la aglutinación de un polvo depositado dentro de dichas una o más depresiones con un líquido aglutinante.

En una realización, una parte de la matriz de polvo aglutinado conformada se adapta a una superficie interna de dichas una o más depresiones.

Una realización también puede proporcionar un envase que comprende un material de película que tiene una o más depresiones en el mismo, conteniendo dichas una o más depresiones una matriz de polvo aglutinado conformada que se ha formado dentro de dichas una o más depresiones, y una lámina de cobertura desprendible adherida al material de película, para encerrar la matriz de polvo aglutinado dentro de dichas una o más depresiones.

En una realización, la matriz de polvo aglutinado se forma dentro de dichas una o más depresiones mediante la aglutinación de un polvo depositado dentro de dichas una o más depresiones con un líquido aglutinante. Una parte de la matriz de polvo aglutinado conformada puede adaptarse a una superficie interna de dichas una o más depresiones. Un parte periférica de la matriz de polvo aglutinado que se enfrenta a la superficie interna de dichas una o más depresiones puede incluir una cantidad adicional de un líquido aglutinante.

En una realización, la matriz de polvo aglutinado comprende una dosis de disgregación rápida impresa en 3D, y puede formarse dentro de dichas una o más depresiones mediante la aglutinación de un polvo depositado dentro de dichas una o más depresiones con un líquido aglutinante.

En una realización, la matriz de polvo aglutinado comprende un ingrediente activo farmacéutico ("active pharmaceutical ingredient", API).

En otra realización, una parte periférica de la matriz de polvo aglutinado que se enfrenta a la superficie interna de dichas una o más depresiones incluye una cantidad adicional de un líquido aglutinante.

En una realización, dicha al menos una depresión tiene una forma y un volumen fijos, que no cambian ni varían con el uso y la manipulación normales del envase.

En una realización, el envase comprende uno o más blísteres, copas, vainas u otros recipientes.

En una realización, el envase está preformado y/o precortado antes del proceso de formación de la dosis.

En una realización, el envase comprende una lámina que incluye una pluralidad de depresiones formadas en la lámina, y donde la depresión incluye una pared lateral que se extiende desde la lámina hasta el extremo cerrado.

En una realización, la etapa 4) se repite al menos tres veces.

En una realización, una parte del material en polvo comprende partículas de un material aglutinante, y el líquido aglutinante aglutina las partículas del material aglutinante.

En una realización, el método puede incluir una etapa, anterior a la etapa 2), de depositar un líquido aglutinante sobre al menos el extremo cerrado de la depresión.

En una realización, dicha al menos una depresión incluye una superficie interna que incluye un agente de liberación.

En una realización, el líquido aglutinante comprende un disolvente volátil, y el método puede incluir una etapa de eliminación por evaporación de una parte del disolvente volátil de la capa de aglutinada incremental.

La pared lateral tiene una profundidad de depresión, y cada capa de polvo tiene un espesor de al menos el 5 % y hasta aproximadamente el 100 % y, en algunas realizaciones, hasta aproximadamente el 50 % de la profundidad de la depresión.

En alguna realización, el número de capas de polvo que se depositan en una depresión y se conforman en una capa de polvo aglutinado incremental puede ser una capa o una pluralidad de capas, incluidas dos o más capas, tres o más capas, cuatro o más capas, cinco o más capas, seis o más capas, siete o más capas, u ocho o más capas, y hasta cincuenta o menos capas, cuarenta o menos capas, treinta o menos capas, veinte o menos capas, dieciocho o menos capas, dieciséis o menos capas, catorce o menos capas, doce o menos capas, diez o menos capas, ocho o menos capas, seis o menos capas, o cuatro o menos capas, en cualquier combinación.

Una capa de polvo incremental puede tener un espesor diana o promedio en peso de un espesor predeterminado (altura vertical). En algunas realizaciones, el espesor predeterminado puede variar de 0,0127 cm a 0,0381 cm (de 0,005 a 0,015 pulgadas), de 0,02032 cm a 0,03048 cm (de 0,008 a 0,012 pulgadas), de 0,02286 cm a 0,02794 cm (de 0,009 a 0,011 pulgadas), aproximadamente 0,0254 cm (0,01 pulgadas), 100-300 gm, 100-500 gm, aproximadamente 200 gm, o aproximadamente 250 gm. En algunas realizaciones, el espesor de las capas de polvo incrementales varía entre 100 y 400 micrómetros, 150-300 micrómetros, o 200-250 micrómetros. En una realización, el espesor de la capa de polvo es de 200 micrómetros. En otra realización, el espesor de la capa de polvo es de 250 micrómetros. Se observa que 1 pulgada corresponde a 2,54 cm.

En algunas realizaciones, el espesor predeterminado es de al menos 0,127 cm (0,05 pulgadas), al menos 0,02032 cm (0,008 pulgadas), al menos 0,0254 cm (0,010 pulgadas), al menos 0,03048 cm (0,012 pulgadas), al menos 0,03556 cm (0,014 pulgadas), o al menos 0,04064 cm (0,016 pulgadas), y hasta 0,0508 cm (0,020 pulgadas), hasta 0,04572 cm (0,018 pulgadas), hasta 0,04064 cm (0,016 pulgadas), hasta 0,03556 cm (0,014 pulgadas), hasta 0,03048 cm (0,012 pulgadas) o hasta 0,0254 cm (0,010 pulgadas). A medida que se utilizan capas incrementales más espesas, se deposita una cantidad creciente de fluido de impresión sobre esa capa para asegurar una aglutinación adecuada tanto dentro del plano de la capa como de una capa a otra capa. Por el contrario, para una capa incremental más delgada, se deposita una menor cantidad de líquido de impresión para obtener el mismo grado de aglutinación. Para una cantidad dada de líquido de impresión depositado por capa, el uso de una capa de mayor espesor reducirá (empeorará) la manejabilidad de la forma farmacéutica y reducirá (mejorará) el tiempo de dispersión. Si se usa una capa demasiado espesa para una cantidad dada de fluido, pueden formarse defectos laminares que hacen que la forma farmacéutica se rompa fácilmente a lo largo del plano de las capas (deslaminación), o la forma farmacéutica en sí misma puede no tener la resistencia adecuada para manipularla.

Las formas farmacéuticas producidas por un proceso 3DP descrito en la presente memoria pueden variar en diámetro (del diámetro equivalente de un área no circular) desde aproximadamente 13-14 mm hasta aproximadamente 20-25 mm, y en altura (espesor total) desde aproximadamente 5-6 mm a aproximadamente 8-10 mm.

En una realización, el patrón del líquido aglutinante depositado sobre la capa de polvo tiene una periferia que está dispuesta contra la pared lateral del envase o en contacto con esta.

En una realización, el patrón del líquido aglutinante depositado sobre la capa de polvo tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en un anillo anular y un círculo.

En una realización, el método puede incluir una etapa de aplicar una capa de sellado sobre la forma farmacéutica y dicha al menos una depresión para formar un envase sellado para la forma farmacéutica.

En una realización, el líquido aglutinante se deposita mediante impresión por inyección de tinta para formar la capa de polvo humedecido o aglutinado.

La etapa 2) de depositar la cantidad predeterminada del material en polvo que comprende partículas en la capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión comprende: 1) depositar una cantidad predeterminada de un material en polvo que comprende partículas en dicha al menos una depresión, y 2) formar la cantidad depositada y predeterminada del material en polvo en una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión.

En una realización, la etapa de conformación incluye dar forma y/o compactar la cantidad depositada y predeterminada del material en polvo en la capa de polvo conformada que tiene una superficie superior. En otra realización, la etapa de conformación incluye compactar una última cantidad depositada y predeterminada del material en polvo en una última capa de polvo conformada que tiene una superficie superior.

En una realización, el método incluye una etapa, que sigue a una etapa de depositar un líquido aglutinante en un patrón sobre la capa de polvo dentro de dicha al menos una depresión, que comprende una etapa de conformar y/o compactar la capa humedecida incremental en una capa humedecida conformada o compactada. La capa humedecida conformada tiene una superficie superior que en una realización es plana u horizontal, y en otra realización es convexa o cóncava.

En una realización, el método incluye una etapa, que sigue a la formación de una pluralidad de capas humedecidas incrementales en una estructura más húmeda que comprende múltiples capas humedecidas, que comprende una etapa de conformar y/o compactar la capa humedecida múltiple en una estructura humedecida conformada o compactada.

En una realización, la etapa de conformar y/o compactar emplea un sello o pisón. En algunas realizaciones, el sello tiene una superficie cóncava inferior.

En una realización, el material en polvo puede comprender uno o más tipos de partículas que contienen fármaco. La presente invención también puede proporcionar un sistema y conjunto de equipos 3DP para proporcionar y ubicar una depresión o un patrón de depresiones, por ejemplo, asociado con el envasado de formas farmacéuticas, y para la formación de formas farmacéuticas 3DP dentro de las depresiones. El sistema y conjunto de equipos puede comprender, sin limitación, un sistema de depósito de polvo, dispuesto en una región de depósito de polvo, un sistema de nivelación de polvo, dispuesto en una región de nivelación de polvo, un sistema de aplicación de líquido aglutinante, dispuesto en una región de aplicación de líquido aglutinante, un sistema de conformación, dispuesto en la región de conformación, y un sistema de secado, dispuestos en una región de secado.

En algunas realizaciones, el conjunto de equipos 3DP puede comprender un sistema de control que comprende uno o más controladores informatizados, uno o más ordenadores, y una o más interfaces de usuario para uno o más ordenadores. En algunas realizaciones, uno o más componentes del conjunto de equipos están controlados por ordenador. En algunas realizaciones, uno o más componentes del sistema de construcción 3DP están controlados por ordenador. En algunas realizaciones, el sistema de depósito de polvo, el sistema de nivelación de polvo, el sistema de aplicación de líquido aglutinante, el sistema de conformación, dispuesto en la región de conformación, y el sistema de secado, están controlados por ordenador.

En algunas realizaciones, un conjunto de equipos 3DP también puede comprender uno o más sistemas de recolección, uno o más sistemas de eliminación de líquidos, uno o más sistemas de recuperación de polvos, uno o más sistemas de transferencia de artículos, uno o más sistemas de inspección. El conjunto de equipos, aparatos o sistema 3DP puede comprender algunos o todos los sistemas anteriores. Por ejemplo, en ciertas realizaciones de un conjunto de equipos, aparatos o sistemas 3DP de cavidades no es necesario tener un sistema de recolección ya que sustancialmente todo el material en polvo que ingresa en una depresión se incorpora en una forma farmacéutica respectiva formada dentro de la depresión, con poco o ningún exceso de polvo para la separación.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 ilustra un blíster con una parte de la lámina de sellado desprendida, mostrando formas farmacéuticas dispuestas dentro de las depresiones.

La figura 2 ilustra una vista en sección transversal de una forma farmacéutica dentro de una depresión cubierta con la lámina de sellado.

La figura 3 ilustra una vista en sección transversal de una forma farmacéutica dentro de una depresión, con la lámina de sellado quitada.

La figura 4 ilustra una vista en sección transversal de una depresión de la que se ha extraído la forma farmacéutica. La figura 5 ilustra un líquido aglutinante depositado sobre el extremo cerrado de una depresión.

La figura 6 ilustra el depósito de una pila de material en polvo desde una fuente de polvo hacia la depresión. La figura 7 ilustra un ejemplo de un aparato de administración que puede administrar una cantidad predeterminada de material en polvo dentro de una depresión de un envase de tipo blíster que incluye, pero no se limita a un peso en masa predeterminado y un volumen predeterminado.

La figura 8 ilustra una vista en sección transversal del aparato de administración de la figura 7, ubicado para depositar una cantidad predeterminada de material en polvo sobre una capa de polvo aglutinado en la depresión de un envase de tipo blíster.

La figura 9 ilustra el aparato de administración de la figura 7 que tiene una cavidad de llenado que contiene la cantidad predeterminada de material en polvo que se aísla del suministro de polvo.

La figura 10 ilustra el aparato de administración de la figura 7 en donde la cantidad predeterminada de material en polvo se deposita en la depresión.

La figura 11 ilustra un aparato de administración rotatorio para distribuir un material en polvo hacia depresiones en una lámina de blíster 2.

La figura 12A muestra una vista en alzado en sección a través del aparato de administración rotatorio y la lámina de blíster de la figura 11.

La figura 12B muestra una vista en alzado en sección a través de otra realización de un aparato de administración rotatorio y una lámina de blíster.

La figura 13 ilustra un aparato de administración automático para rellenar una pluralidad de depresiones en un paquete de administración, incluido un bolsillo de distribución volumétrica.

La figura 14 muestra una vista en alzado en sección a través del aparato de administración automático y el bolsillo de distribución volumétrica de la figura 13.

La figura 15 muestra una vista en sección en alzado a través del aparato de administración automático y el bolsillo de distribución volumétrica de la figura 14, con un contenedor de polvo y el bolsillo de llenado lleno de material en polvo.

La figura 16 muestra el aparato de administración automático de la figura 15 con el bolsillo lleno movido desde la posición de llenado hacia la posición de distribución, con el bolsillo lleno solapando parcialmente la abertura de distribución.

La figura 17 muestra el aparato de administración automático de la figura 16 con el material en polvo vaciado del bolsillo de llenado y distribuido hacia la depresión concordante.

La figura 18 muestra el aparato de administración automático de la figura 17 con una depresión vacía de la lámina de blíster movida para hacer que concuerde con la abertura de distribución.

La figura 19 ilustra otra realización de un aparato de administración automático para llenar una pluralidad de depresiones en un paquete de administración, que incluye un bolsillo de distribución volumétrica y un pisón. La figura 20 muestra una vista en alzado en sección a través del aparato de administración automático y el bolsillo de distribución volumétrica de la figura 19.

La figura 21 muestra una vista en sección en alzado a través del aparato de administración automático y el bolsillo de distribución volumétrica de la figura 20, con un contenedor de polvo y el bolsillo de llenado lleno de material en polvo.

La figura 22 muestra el aparato de administración automático de la figura 21 con el material en polvo sustancialmente vaciado del bolsillo de llenado y distribuido hacia la depresión concordante.

La figura 23 muestra el aparato de administración automático de la figura 22 con el pisón que se extiende a través del bolsillo de llenado y la abertura de distribución.

La figura 24 muestra el aparato de administración automática de la figura 23 con el pisón retraído y con una depresión vacía de la lámina de blíster movida para que concuerde con la abertura de distribución.

La figura 25 ilustra diversos medios para esparcir una pila de material en polvo en una capa sustancialmente uniforme mediante sacudidas y/u oscilaciones de la depresión.

La figura 26 ilustra una placa de soporte que tiene aberturas que concuerdan con el patrón de depresiones para el envase de blíster.

La figura 27 ilustra una placa de soporte que tiene aberturas que concuerdan con el patrón de depresiones para el envase de blíster y un medio de vacío para sujetar una lámina de blíster a la placa de soporte.

La figura 28 ilustra un aparato vibratorio de oscilación lateral para nivelar el material en polvo en las depresiones de una lámina de blíster.

La figura 29 ilustra un conjunto de cepillo para nivelar la pila de polvo dentro de la depresión de la figura 28. La figura 30 ilustra el conjunto de cepillo de la figura 29 siendo bajado hacia dentro de la pila de polvo.

La figura 31 ilustra el conjunto de cepillo de la figura 29, arrojando las partículas del polvo radialmente hacia el exterior, hacia la pared de la depresión.

La figura 32 ilustra el conjunto de cepillo retirado del interior de la depresión después de que la pila de polvo se haya formado en una capa de polvo sustancialmente uniforme.

La figura 33 ilustra un aparato de depósito de capas colocado para recoger una cantidad de material en polvo de una tolva de polvo.

La figura 34 ilustra un vacío aplicado al interior del aparato de depósito de capas de la figura 33 para rellenar el extremo de entrada con un volumen de polvo procedente de la tolva de polvo.

La figura 35 ilustra el vacío aplicado que retiene el volumen de polvo dentro de la entrada del aparato de depósito de capas después de que el aparato de depósito de capas se alce de la tolva de polvo.

La figura 36 ilustra el aparato de depósito de capas que retiene el volumen de polvo, mientras se coloca sobre una depresión.

La figura 37 ilustra el aparato de depósito de capas con el volumen de polvo retenido en la entrada, colocado dentro de la depresión.

La figura 38 ilustra el volumen de polvo depositado dentro de la depresión como una capa uniforme de polvo después de eliminar el vacío y sacar el aparato de depósito de capas de la depresión.

La figura 39 ilustra una realización alternativa de un aparato de depósito de capas, que proporciona un volumen de polvo adicional en la periferia del volumen de recogida de polvo.

La figura 40 ilustra el aparato de depósito de capas de la figura 39 colocado dentro de la depresión.

La figura 41 ilustra el volumen y el volumen periférico adicional de polvo depositado dentro de la depresión como una capa uniforme de polvo después de eliminar el vacío y sacar el aparato de depósito de capas de la depresión. La figura 42 ilustra la aplicación de un líquido aglutinante sobre la capa uniforme de polvo para formar una capa de polvo humedecido.

La Figura 43 ilustra varios medios para aplicar calor a la capa de polvo humedecido para eliminar el exceso de líquido disolvente, para secar la capa de polvo humedecido y formar una capa de polvo aglutinado.

La figura 44 ilustra un secador de aire caliente para evaporar la humedad y el disolvente de las capas de polvo humedecido.

La figura 45 ilustra el depósito de un material en polvo en la depresión para formar una segunda capa de polvo sustancialmente uniforme sobre una primera capa de polvo aglutinado.

La figura 46 ilustra la aplicación del líquido aglutinante sobre la segunda capa de polvo sustancialmente uniforme para formar una segunda capa de polvo humedecido.

La figura 47 ilustra la formación de una capa de polvo sustancialmente uniforme superior sobre el capas de polvo aglutinadas incrementales secas, humedecidas y previamente depositadas.

La figura 48 ilustra la aplicación de un líquido aglutinante sobre la capa de polvo sustancialmente uniforme superior para formar una capa de polvo humedecido superior.

La figura 49 ilustra la capa de polvo humedecido superior que se ha secado para formar una capa aglutinada superior, y la aplicación de una lámina de sellado y el sellado la forma farmacéutica terminada dentro de la depresión.

La figura 50 ilustra una realización alternativa en donde el líquido aglutinante se aplica solo en las partes periféricas de la segunda capa de polvo sustancialmente uniforme, dejando una parte central de polvo sin humedecer/sin aglutinar.

La figura 51 ilustra la aplicación de una tercera capa sustancialmente uniforme de polvo sobre la segunda capa que tiene la parte central de polvo sin humedecer y sin aglutinar ilustrada en la figura 50.

La figura 52 ilustra la aplicación de un líquido aglutinante sobre la tercera capa de polvo sustancialmente uniforme para formar una tercera capa de polvo humedecido sobre la segunda capa que tiene la parte central de polvo sin humedecer y sin aglutinar.

La figura 53 ilustra la tercera capa de polvo humedecido superior que se ha secado para formar una tercera capa aglutinada.

La figura 54 ilustra una realización alternativa en donde se aplica un líquido aglutinante solo en las partes periféricas de la primera capa de polvo para formar un recubrimiento exterior en una parte periférica o de borde de la primera capa de polvo.

La figura 55 ilustra la aplicación del líquido aglutinante sobre una parte central de la primera capa de polvo para formar una primera parte de polvo humedecido rodeada por el recubrimiento en la parte periférica o de borde de la primera capa de polvo.

La figura 56 ilustra la aplicación del líquido aglutinante en las partes periféricas de una capa de polvo sustancialmente uniforme superior para formar un recubrimiento exterior en una parte periférica o de borde de la capa de polvo superior.

La figura 57 ilustra la aplicación del líquido aglutinante sobre la parte superior de la capa de polvo sustancialmente uniforme superior para formar una capa de polvo humedecido superior con un recubrimiento exterior periférico.

La figura 58 ilustra la capa de polvo humedecido superior que se ha secado para formar una capa aglutinada superior y la aplicación del líquido aglutinante sobre la parte superior de la capa de polvo superior para formar un recubrimiento humedecido.

La figura 59 ilustra la forma farmacéutica terminada, después de secar o curar el recubrimiento humedecido en la parte superior de la capa de polvo superior, para formar un recubrimiento exterior que rodea las capas de polvo aglutinadas incrementales.

La figura 60 ilustra un pisón que tiene una superficie inferior de forma cóncava, colocado encima de una capa superior del material en polvo en una depresión.

La figura 61 ilustra el pisón colocado dentro de la depresión y presionando la superficie superior de la capa de polvo.

La figura 62 ilustra la superficie superior convexa de la capa de polvo superior, conformada por el pisón.

La figura 63 ilustra el depósito de un líquido aglutinante sobre el material en polvo de forma convexa para formar la última capa de polvo humedecido conformado.

La figura 64 ilustra el humedecimiento de una capa de polvo superior para formar una capa de polvo humedecido superior.

La figura 65 ilustra un pisón utilizado para conformar la capa de polvo humedecido superior de la figura 64. La figura 66 ilustra un aparato de compactación giratorio que tiene pisones para compactar la capa de polvo en un patrón de depresiones de una lámina de blíster.

La figura 67 muestra una vista en sección en alzado a través del aparato de compactación giratorio y la lámina de blíster de la figura 66.

La figura 68 ilustra un conjunto de equipos 3DP lineal que incluye un contenedor de polvo y un aparato de administración rotatorio, un dispositivo de nivelación de polvo, un dispositivo de impresión y un aparato de secado. La figura 69 ilustra un conjunto de equipos 3DP que tiene dos conjuntos en serie, cada uno dispuesto en un bucle continuo que incluye un contenedor de polvo y un aparato de administración rotatorio, un aparato de nivelación de polvo, un aparato de impresión y un aparato de secado.

La figura 70 ilustra un conjunto de equipos 3DP que tiene un transportador de bucle continuo, que consiste en un contenedor de polvo y un aparato de administración giratorio, un aparato de nivelación de polvo, un aparato de impresión y un aparato de secado en diferentes partes del transportador en bucle.

La figura 71 ilustra un conjunto de equipos 3DP que tiene un primer y un segundo bucle continuo con una parte común del transportador que incluye un contenedor de polvo y un aparato de administración giratorio, y un aparato de impresión. Un aparato de nivelación de polvo y un aparato de secado están situados a lo largo de los bucles exteriores de los respectivos bucles continuos primero y segundo.

La figura 72 ilustra un conjunto de equipos 3DP que tiene un primer bucle continuo, que comparte una parte común del transportador. El primer bucle continuo incluye un aparato de distribución de polvo y un aparato de nivelación a lo largo de una parte exterior, y el segundo bucle continuo incluye un aparato de impresión y un par de aparatos de secado.

Descripción detallada de la invención

Definiciones:

Como se emplea en esta memoria, el término "depresión" se refiere a una cavidad espacial formada en una parte de un envase para una forma farmacéutica. Los ejemplos no limitantes de la parte de depresión de un envase incluyen un blíster, una copa, una vaina u otro receptáculo de envase capaz de recibir y contener materiales fluidos, como polvo o líquido.

Como se emplea en esta memoria, "3DP" significa impresión tridimensional, impreso tridimensionalmente u otra conjugación similar de los mismos.

Como se emplea en esta memoria, el término "compactación" se refiere al acto de reducir la porosidad o volumen de poro dentro de un volumen de una masa de polvo bajo una fuerza que reduce el volumen de la masa de polvo. La compactación se puede efectuar con un sistema de pisón, por lo que se conforma y/o reduce un volumen de una o más capas de polvo formadas en incrementos formadas dentro de una depresión.

Como se emplea en esta memoria, "conformar" se refiere al acto de alterar la forma de una o más superficies de una capa incremental de un material, o la forma de una pluralidad de una o múltiples capas. La alteración de la forma puede ser de toda la superficie o solo de una parte de la superficie, y suele ser la superficie superior en la etapa de conformación. La forma alterada puede ser horizontal o plana, convexa, cóncava o cualquier otra forma que se desee. La forma alterada de la superficie superior puede ser diferente de la forma de la superficie inferior.

Un proceso de la invención puede comprender una o más etapas de compactación, una o más etapas de conformación y/o una o más etapas de marcado.

Como se emplea en esta memoria, un "sistema de construcción de impresión tridimensional" o "sistema de construcción 3DP" generalmente comprende un sistema (región) de formación de capas de polvo, en el que un material en polvo se deposita y/o se estratifica en una capa de polvo incremental dentro de una depresión, y un sistema (región) de impresión, en donde se aplica un líquido aglutinante a la capa de polvo incremental según un patrón predeterminado formando así una capa de polvo aglutinado parcial o totalmente (una capa impresa incremental).

La figura 1 muestra un envase de blíster 1 que incluye una lámina de blíster 2 en la que se forman un número deseado de depresiones 4 en una lámina 6 de una película o material laminado deseado mediante formación en frío convencional. Se muestra una lámina de sellado 8 sellada a la lámina 6, incluso en las ubicaciones 3 sobre las depresiones que contienen las formas farmacéuticas 10 (también ilustradas en la vista en sección de la figura 2). La parte frontal del envase de blíster 1 ilustra la lámina de sellado 8 doblada hacia atrás desde la lámina 6 para ilustrar la exposición de las formas farmacéuticas 10 dispuestas dentro de las depresiones 4 (ilustradas en la vista en sección de la figura 3) o extraídas de las depresiones 4 (ilustradas en la vista en sección de la figura 4). El tamaño y la forma de las depresiones 4 es una cuestión de elección que puede ser dictada por el tamaño y la naturaleza de la tableta que se va a formar, así como otras consideraciones bien conocidas por los expertos en la técnica. El número y la disposición de las depresiones 4 en la lámina de blíster 2 son una cuestión de elección o selección que puede basarse en la dosis y la duración de la administración de los comprimidos, en cuestiones económicas y en el tipo de API activo en el caso de un medicamento o comprimido farmacéutico, así como otras consideraciones bien conocidas por los expertos en la técnica. La película o lámina laminada 6 comprende un material conformable en el que se pueden formar una o más depresiones. En una realización, la película o lámina laminada 6 puede comprender una capa de plástico termoconformable, por ejemplo, sustancias poliméricas, incluida poliamida, poli(cloruro de vinilo), polipropileno u otras sustancias similares. En otra realización, la película o lámina laminada 6 puede comprender una lámina metálica conformable en frío, como una película de aluminio. Un material laminado puede incluir dos o más capas que pueden estar fabricadas del mismo material o de diferentes materiales, y tener el mismo o diferente espesor. La película o material laminado puede tener un espesor entre 25 y 100 micrómetros (pm).

La figura 4 ilustra una sola parte de un envase de tipo blíster para una forma farmacéutica, que consta de una depresión 4 formada en la lámina 6 y que tiene un extremo cerrado 7 y una pared exterior 9 que define un espacio 5 dentro de la depresión 4. Las depresiones 4 en la lámina de blíster 2 se ilustran en una realización no limitante con una forma de planta circular y una pared exterior que se estrecha hacia adentro desde la lámina hacia el extremo cerrado 7. Algunas realizaciones de una depresión en un envase de lámina de blíster tienen formas alargadas o formas complejas. Algunas realizaciones tienen paredes exteriores redondeadas, arqueadas o perpendiculares a la lámina del envase. Un experto en la técnica reconocerá y entenderá que cualquier realización de un material de envase o una depresión de cualquier tipo, forma o tamaño, se puede combinar, directa e inequívocamente, con cualquier otra realización perteneciente a la invención descrita en la presente memoria.

La figura 5 ilustra una etapa inicial, aunque, en algunas realizaciones, opcional, de depositar una capa inicial 31 de un líquido aglutinante sobre el fondo o extremo cerrado 7 de la depresión 4, para proporcionar la unión del material en polvo inicial 20 que se deposita en la depresión 4. La capa inicial 31 de un líquido aglutinante se puede depositar pulverizando gotitas 30 del líquido aglutinante, por ejemplo, desde las boquillas de impresión 32 de un conjunto de boquillas de impresión de inyección de tinta 33. Una capa o película inicial de líquido aglutinante asegura que la superficie inferior de la forma farmacéutica 10 aglutina de forma segura las partículas a lo largo de la superficie inferior 12. En algunas realizaciones, se usa una cantidad excesiva de líquido aglutinante, más de una cantidad suficiente para al menos aglutinar las partículas del material en polvo, para formar un recubrimiento humedecido, que al secarse o curarse forma un recubrimiento inferior duro y elástico. En algunas realizaciones, el líquido aglutinante utilizado para formar el recubrimiento humedecido es un líquido diferente al líquido aglutinante utilizado para formar las capas de polvo aglutinado.

Las figuras 6 a 24 ilustran métodos y aparatos para depositar un material en polvo en una o más depresiones de un envase de tipo blíster.

La figura 6 ilustra una etapa de depositar una primera cantidad predeterminada 40 de un material en polvo 20 que comprende partículas dentro de la depresión 4 o dentro de cada una de una pluralidad de depresiones 4. El polvo 20 se descarga desde un recipiente de alimentación o tolva, 22 a través de un aparato de administración de polvo 24. El aparato de administración de polvo 24 está diseñado y configurado para distribuir una cantidad predeterminada 40 de polvo desde el recipiente de alimentación 22, que puede incluir una cantidad volumétrica predeterminada de polvo o una cantidad de masa predeterminada de polvo. En la realización ilustrada, una cantidad predeterminada de polvo 40 se deposita sobre el extremo cerrado 7 de la depresión 4 en forma de una pila 40 de polvo. Una parte inferior de la primera pila depositada 40 de polvo 20 se humedece con la capa inicial opcional 31 de líquido aglutinante, como se ve en la figura 5, para formar un recubrimiento 50 en el fondo 12 de la forma farmacéutica.

En una realización, la cantidad predeterminada de polvo 40 puede ser un volumen predeterminado de un material en polvo, teniendo el material en polvo presumiblemente una densidad de polvo sustancialmente uniforme, de manera que el volumen predeterminado proporcione un peso en masa sustancialmente fijo del material en polvo. Un peso en masa preciso y reproducible de una cantidad depositada de material en polvo es importante para garantizar que la forma farmacéutica terminada, que consiste en dos o más depósitos del material en polvo, tenga una cantidad precisa y homogénea del material en polvo total. En una realización en la que el material en polvo comprende un ingrediente activo en forma de partículas, como un medicamento o fármaco en partículas, y el material en polvo comprende uno o más materiales en partículas, se prefiere que el ingrediente activo en partículas no se separe de los otros materiales en partículas.

En otra realización, la cantidad predeterminada de polvo puede ser un peso en masa predeterminado de un material en polvo. De nuevo, suponiendo una densidad de polvo sustancialmente uniforme, el peso en masa predeterminado suministra un volumen sustancialmente fijo del material en polvo. En la realización ilustrada, el peso en masa predeterminado de un material en polvo proporciona un volumen de material en polvo suficiente para formar una capa de polvo sustancialmente uniforme del volumen fijo, dentro de la parte inferior del espacio disponible dentro de la depresión 4. Según el tamaño y la forma de la parte inferior del espacio disponible dentro de la depresión 4, se forma una primera capa de polvo que consiste en una capa de polvo sustancialmente uniforme de una profundidad predeterminable.

Un ejemplo representativo de un aparato de administración 24 se muestra en la figura 7 como un dispositivo de administración manual 75. El dispositivo de administración manual 75 comprende un recipiente de alimentación o tolva 71 que contiene un suministro a granel de material en polvo 20, un cilindro exterior 73 montado en la parte inferior de la tolva 71 y que tiene una abertura superior que comunica con la tolva 71 y una abertura inferior 173, y un cilindro interior 79 que gira axialmente dentro del cilindro exterior 73, como lo muestran las flechas de rotación R-R en la figura 7. El cilindro interior 79 está configurado para girar dentro del cilindro exterior 73 entre una posición de rotación de llenado que se muestra en la figura 8 y una posición de rotación de distribución que se muestra en la figura 10. El cilindro interior 79 tiene una cavidad de llenado cilíndrica 77 formada en la pared cilíndrica del cilindro interior 79, que se abre hacia el volumen de la tolva de alimentación 71 cuando se gira a la posición de rotación de llenado, como se muestra en la figura 8, y se abre hacia la abertura inferior 173 del cilindro exterior 73 cuando se gira a la posición de rotación de distribución, como se muestra en la figura 10.

La figura 8 muestra una vista en sección a lo largo de las líneas 8-8 del dispositivo de administración manual 75 de la figura 7. En la posición de llenado, la cavidad de llenado 77 del cilindro interior 79 se comunica con el espacio interior de la tolva 71 para permitir que el polvo 20 fluya por gravedad y llene completamente el volumen de la cavidad de llenado 77 con un volumen predeterminado de polvo 177. El volumen de la cavidad de relleno 77 es un volumen predeterminado para contener un volumen requerido de material en polvo necesario para una capa de depósito de polvo. En algunas realizaciones, el cilindro interno 79 y su cavidad de llenado 77 se pueden reemplazar con otro cilindro interno que tenga una cavidad de llenado de diferente tamaño para depositar un volumen de polvo predeterminado diferente. En otra realización de la invención, el sistema puede incluir un segundo (o más) dispositivo de administración manual que tenga una cavidad de llenado de un tamaño volumétrico diferente para alojar la formación de capas iniciales e incrementales de polvo de diferentes volúmenes predeterminados, o para alojar un material en polvo que tenga una densidad específica diferente para lograr una cantidad de masa diana del material en polvo.

La figura 9 muestra el cilindro interior 79 en una posición de rotación aislada entre la posición de rotación de llenado y la posición de rotación de distribución, en el que el material en polvo 177 en la cavidad de llenado 77 está aislado de la tolva 71. La figura 10 muestra el cilindro interno 79 girado a la posición de rotación de distribución para descargar por gravedad el volumen predeterminado de polvo 177 (líneas discontinuas) desde la cavidad de llenado 77, a través de la abertura 173 en la parte inferior del cilindro exterior 73, y en la parte inferior del espacio 5 de la depresión 4 como una pila 40 de material en polvo. Posteriormente, el dispositivo de administración manual 75 se puede reposicionar girando el cilindro interior 79 y la cavidad de llenado vacía 77 de regreso a la posición de rotación aislada, y luego nuevamente a la posición de rotación de llenado que se muestra en la figura 8 para volver a llenar la cavidad de llenado 77 con polvo 20. El depósito de polvo por gravedad en la depresión 4 crea una pila 40 de polvo sobre la superficie superior de una primera capa de polvo aglutinado 61, como se muestra en la figura 6, en general, aunque no necesariamente, en una forma homogénea y reproducible, y en general con una forma cónica basada en el ángulo de reposo del material en polvo. El pico de la pila 40 de material en polvo está generalmente debajo de la abertura de descarga 173 del aparato de administración de polvo 24, con un estrechamiento de la superficie del polvo hacia las paredes exteriores 9 de la depresión 4.

Un ejemplo de un aparato de administración automático para llenar una pluralidad de depresiones en un envase de administración es un aparato de administración rotatorio que se muestra en la figura 11. El aparato de administración giratorio 224 incluye una tolva 271 que contiene un suministro de material en polvo 20 y un tambor giratorio 275 que tiene una superficie exterior 276 en la que se forman una pluralidad de cavidades de llenado 277 en un número suficiente para rellenar el número de depresiones 4 en una lámina de blíster 2. La lámina de blíster 2 con un número deseado de depresiones 4 se mueve (flecha) debajo del aparato de administración giratorio 224, en velocidad sincronizada con la rotación del tambor giratorio 275 con los puertos 277 que concuerdan con las depresiones 4.

El contenedor 271 incluye una pluralidad de puertos de dispensación, ilustrados como tres, que alimentan material en polvo a las cavidades de llenado 277. La figura 12A muestra una vista en sección a través de la tolva 271 y el tambor giratorio 275, que muestra una compuerta distribuidora 278. Una compuerta deslizante 279 distribuye material en polvo a través de una compuerta distribuidora 278 dispuesta en un punto de llenado 272 del aparato 224. A medida que gira el tambor giratorio 275, cada cavidad de llenado 277 gira hacia el punto de llenado 272. A medida que la cavidad de llenado 277 se acerca al punto de llenado 272, la compuerta deslizante 279 se abre (flecha pequeña) dentro de una ranura de la compuerta distribuidora 278 para permitir que una parte del material en polvo pase y llene la cavidad de llenado 277. La compuerta deslizante 279 puede orientarse para abrirse transversalmente al eje de rotación 100 del tambor giratorio 275 (como se ilustra), ya sea en dirección opuesta a la dirección de movimiento (o en la misma) de la lámina de blíster 2, u orientada para ser abierta paralelamente al eje de rotación 100.

El aparato de administración giratorio 224 también incluye una carcasa 274 que tiene una superficie interior arqueada que se enfrenta a la superficie cilíndrica exterior 276 entre la compuerta deslizante 279 y el punto de descarga 273 del aparato 224, para cubrir las cavidades llenas 277f (cavidades de llenado 277 llenas de material en polvo 20) para evitar el derrame del material en polvo. El borde delantero de la carcasa 274 proporciona un medio para eliminar el exceso de polvo distribuido hacia la cavidad de llenado 277 y nivelar la superficie del polvo dentro de la cavidad llena 277f.

En algunas realizaciones de un aparato de administración rotatorio, se puede incluir un sistema de vacío que aplica vacío a la superficie interior de las cavidades de llenado 277 para ayudar a mantener el material en polvo cargado en las cavidades de llenado 277.

En algunas realizaciones, cada cavidad de llenado es de tamaño y profundidad suficientes para contener y distribuir una capa de material en polvo 20 en cada depresión 4 de una lámina de blíster 2, formando una capa de polvo 61. La figura 12B ilustra un aparato de administración giratorio 375 en el que cada cavidad de relleno 377 tiene un tamaño suficiente para contener un volumen de polvo que excede la cantidad de polvo necesaria para formar una capa de polvo en una depresión. En dichas realizaciones, el aparato 224 también incluye un bolsillo de distribución volumétrica para dosificar un volumen predeterminado de material en polvo a la cavidad de llenado de mayor tamaño. En las figuras 13 a 18 se ilustra un ejemplo de un bolsillo de distribución volumétrica, y se analiza más adelante.

En algunas realizaciones, la tasa volumétrica de material en polvo en las cavidades de llenado 377 se puede regular usando una compuerta deslizante u otro medio bien conocido para restringir el flujo de material en polvo desde el contenedor 271. Un ejemplo no limitante de un medio de restricción es la compuerta de distribución 278.

Después de que cada una de las cavidades llenas 277f (o 377f) deposite su material en polvo en una depresión vacía 4 de la lámina de blíster 2, las cavidades de llenado 277 (o 377) del tambor giratorio 275 y la lámina de blíster 2 avanzan en concordancia a la misma velocidad lineal. Una vez vaciadas, las cavidades de llenado avanzan hacia el punto de llenado 272. En algunas realizaciones, la rotación del tambor giratorio 275 y el avance de la lámina de blíster 2 transcurren de modo constante, y en algunas realizaciones la rotación del tambor giratorio 275 y el avance de la lámina de blíster 2 se detienen temporalmente cuando las cavidades de llenado llegan al punto de llenado y/o el punto de descarga.

Las figuras 13 a 18 ilustran otra realización de un aparato de administración automático 225 para llenar una pluralidad de depresiones en un envase de administración. La figura 13 muestra un recipiente alargado 271 que contiene un material en polvo 20. El contenedor 271 está orientado a lo ancho de la lámina de blíster 2, transversal a la dirección del movimiento de la lámina de blíster 2 debajo del aparato de administración 225. La figura 14 ilustra un contenedor vacío 271 que tiene una abertura de distribución inferior que alimenta un bolsillo de distribución volumétrica 282. El bolsillo de distribución volumétrica 282 incluye un marco de soporte 283 que tiene una cavidad alargada 285 y una abertura distribuidora 284 en un extremo distal. Una compuerta del bolsillo 286 está dispuesta dentro de la cavidad alargada 285 y tiene un orificio del bolsillo 287 en una parte distal y un medio de manipulación que se extiende desde la parte proximal, ilustrado como un eje 288 que se extiende a través de una abertura trasera en el marco de soporte 283. La compuerta del bolsillo 286 se puede mover dentro de la cavidad alargada 285, a través del medio de manipulación, entre una posición de llenado que se muestra en las figuras 15 y una posición de distribución, mostrada en la figura 17. En la figura 15, el material en polvo 20 fluye por gravedad para llenar completamente el orificio del bolsillo 287. Al mismo tiempo, la lámina de blíster 2 se coloca debajo del bolsillo de distribución volumétrica 282 para que concuerde con una depresión vacía 4 debajo de la cavidad alargada 284 del marco de soporte 283.

En la figura 16, el medio de manipulación, ilustrado como una fuerza ejercida sobre el eje 288, mueve (desliza) la compuerta del bolsillo 286 y el orificio del bolsillo lleno 287 distalmente. A medida que la compuerta del bolsillo 286 se mueve distalmente, la superficie superior de la parte proximal del cuerpo de la compuerta del bolsillo 286 cubre y cierra la abertura de distribución inferior del contenedor alargado 271. A medida que la compuerta del bolsillo 286 continúa moviéndose distalmente, el orificio del bolsillo lleno 287 de la compuerta del bolsillo 286 se mueve para concordar con la abertura de distribución 284. A medida que el bolsillo lleno 287 comienza a solaparse y moverse para concordar con la abertura de distribución 284 del marco, como se muestra en la figura 16, el material en polvo con el orificio del bolsillo 287 comienza a vaciarse, a través de la abertura de distribución 284, y en la depresión 4 concordante. Una vez que la compuerta del bolsillo 286 se mueve para concordar con la abertura de distribución 284, como se muestra en la figura 17, fundamentalmente, la totalidad del material en polvo se ha derramado del orificio del bolsillo 287, a través de la abertura de distribución 284 y hacia la depresión 4. Una vez que se vacía el orificio del bolsillo 287, la lámina de blíster 2 se hace avanzar para mover la siguiente depresión vacía 4 para que concuerde bajo de la abertura de distribución 284, como se muestra en la figura 18. Simultáneamente o al mismo tiempo, el medio de manipulación, ilustrado como una fuerza ejercida sobre el eje 288, mueve (desliza) la compuerta del bolsillo 286 y el orificio del bolsillo vacío 287 proximalmente y de vuelta a la posición de llenado que se muestra en la figura 15.

Debe entenderse que la concordancia y llenado de las depresiones, y el movimiento de los orificios de los bolsillos entre las posiciones de llenado y distribución, se produce de forma simultánea o al mismo tiempo en las otras depresiones y el bolsillo de distribución volumétrica 282 lateralmente a lo largo del recipiente alargado 271.

Las figuras 19 a 24 ilustran otra realización de un aparato de administración automático 226 para llenar una pluralidad de depresiones en un envase de administración. En la figura 19, de manera similar a la realización que se muestra en la figura 13, un contenedor alargado 271 que contiene un material en polvo 20 se orienta a lo largo del ancho de la lámina de blíster 2, transversal a la dirección del movimiento de la lámina de blíster 2 debajo del aparato de administración 226. La figura 20, de manera similar a la realización que se muestra en la figura 14, ilustra un contenedor vacío 271 que tiene una abertura de distribución inferior que alimenta un bolsillo de distribución volumétrica 292, similar al bolsillo de distribución volumétrica 282. El bolsillo de distribución volumétrica 292 incluye un marco de soporte 293 que tiene una cavidad alargada 295 y una abertura distribuidora 294 en un extremo distal. Una compuerta del bolsillo 296 está dispuesta dentro de la cavidad alargada 295 y tiene un orificio del bolsillo 297 en una parte distal y un medio de manipulación que se extiende desde la parte proximal, ilustrado como un eje 298 que se extiende a través de una abertura trasera en el marco de soporte 293. La compuerta del bolsillo 296 se puede mover dentro de la cavidad alargada 295, a través del medio de manipulación, entre una posición de llenado que se muestra en las figuras 21 y una posición de distribución, mostrada en la figura 22. En la figura 21, el material en polvo 20 fluye por gravedad para llenar completamente el orificio del bolsillo 297. Al mismo tiempo, la lámina de blíster 2 se coloca debajo del bolsillo de distribución volumétrica 292 para que concuerde con una depresión vacía 4 debajo de la cavidad 294 del marco de soporte 293.

En la figura 22, el medio de manipulación, ilustrado como una fuerza ejercida sobre el eje 298, mueve (desliza) la compuerta del bolsillo 296 y el orificio del bolsillo lleno 297 distalmente, y hacia la abertura de distribución 294 y para concordar con esta. A medida que la compuerta del bolsillo 296 se mueve distalmente, la superficie superior de la parte proximal del cuerpo de la compuerta del bolsillo 296 cubre y cierra la abertura de distribución inferior del contenedor alargado 271. Una vez que la compuerta del bolsillo 296 se mueve para concordar con la abertura de distribución 294, como se muestra en la figura 22, generalmente, la totalidad del material en polvo se ha derramado del orificio del bolsillo 297, a través de la abertura de distribución 284 y hacia la depresión 4. En algunas realizaciones y circunstancias, puede quedar una parte del material en polvo dentro del orificio del bolsillo vacío 297, aferrándose o adhiriéndose al borde del orificio del bolsillo 297. Para garantizar que la totalidad del material en polvo se distribuya hacia la depresión, se proporciona un pisón 88 que tiene un borde 89 y una superficie inferior 87, dispuesto verticalmente por encima y en concordancia axial con la abertura de distribución 294. A medida que el pisón 88 se hace bajar en concordancia a través del orificio del bolsillo 297 y la abertura de distribución 294, el borde 89 y la superficie inferior 87 limpian todo el material en polvo del interior del orificio del bolsillo 297 y hacia la depresión 4, como se muestra en la figura 23. En algunas realizaciones, el borde 89 del pisón 88 se extiende lo suficiente para que la superficie inferior 87 se extienda hacia la depresión 4 y entre en contacto con la capa de polvo 61. En algunas realizaciones, el pisón 88 es suficiente para nivelar y/o compactar la capa de polvo, como se describe con más detalle en la presente memoria a continuación.

Una vez que se vacía el orificio del bolsillo 297, la lámina de blíster 2 se hace avanzar para mover la siguiente depresión vacía 4 para que concuerde bajo de la abertura de distribución 294, como se muestra en la figura 24. Simultáneamente o al mismo tiempo, el medio de manipulación, ilustrado como una fuerza ejercida sobre el eje 298, mueve (desliza) la compuerta del bolsillo 296 y el orificio del bolsillo vacío 297 proximalmente y de vuelta a la posición de llenado que se muestra en la figura 21.

En algunas realizaciones, un sistema y aparato 3DP puede incluir un segundo o más aparatos de administración para distribuir un segundo material en polvo, incluido un segundo material de polvo diferente, hacia las depresiones, para formar una forma farmacéutica que contiene dos (o más) fuentes, tipos y composiciones de material en polvo.

Otros ejemplos no limitantes de un aparato de administración y/o dosificación mecánico se describen en las patentes de EE. UU. 9.409.699 y 9.828.119 y las publicaciones de patente de EE. UU. 2017/0322068 y 2018/0031410. Los aparatos distribuidores de agujas piezoeléctricas distribuyen un polvo accionado al pasar el material en polvo por un tubo de acero inoxidable utilizando una onda estacionaria impulsada por un actuador piezoeléctrico. En la punta distribuidora de la aguja, la onda estacionaria actúa para expulsar el material en polvo. Estos dispositivos son eficaces para suministrar niveles bajos y fijos de material en polvo, suministrado con precisión.

Otros ejemplos no limitantes de un aparato de administración y/o dosificación mecánico pueden incluir un aparato de administración de polvo/de distribución de polvo gravimétrico disponible de ChemSpeed Technologies (https ://www.chemspeed .com/flex-powderdose/).

En algunas realizaciones, el método y el sistema incluyen un medio para nivelar una pila de material en polvo dentro de una depresión. La figura 25 ilustra una etapa de nivelar una pila 40 de una cantidad predeterminada de un material en polvo 20, dentro de la depresión 4, en una capa sustancialmente uniforme de polvo 41. Una pila 40 u otro depósito conformado de material en polvo 20 se transforma en una capa sustancialmente uniforme 41 de polvo usando un medio de nivelación. En la realización ilustrada de la figura 25, un medio de nivelación incluye un método que comprende cualquiera o una combinación de hacer oscilar lateral, orbital y verticalmente la depresión 4, y la pila 40 de polvo contenida en ella, con una frecuencia y velocidad suficientes para hacer que la pila 40 de polvo se disperse y se esparza hacia afuera sobre toda el zona del fondo del espacio 5 de la depresión 4 y, en algunas realizaciones, forme una capa sustancialmente uniforme 41 de polvo. El método forma una primera capa sustancialmente uniforme 41 de polvo que tiene un espesor de capa predeterminable o una altura de "h". En un sistema manual, el envase y la parte de depresión del mismo se pueden sacudir manualmente o con una mesa vibratoria. Los ejemplos no limitantes de mesas vibratorias mecánicas y transportadores están disponibles en Tinsley Equipment Company, disponible en https://www.tinsleycompany.com/bulk-process-equipment/vibratory-process-equipment/vibrating-tables/.

En algunas realizaciones, una capa de material en polvo que se prepara dentro de una depresión tiene un superficie horizontal plana, paralela a la base de la depresión. En algunas realizaciones, una capa de material en polvo que se prepara dentro de una depresión puede tener un espesor uniforme con una tolerancia. En dichas realizaciones, el espesor de una capa de material en polvo que tiene un espesor ligeramente no uniforme, pero dentro de la tolerancia, puede aglutinarse con un líquido aglutinante en una forma farmacéutica de polvo aglutinado. En algunas realizaciones, la falta de uniformidad en el nivel de la capa de material en polvo puede definirse por la varianza en el espesor de la capa de polvo con respecto a un espesor promedio en peso o diana. Un espesor mínimo en la capa de polvo y un espesor máximo en la capa de polvo pueden tener una varianza con respecto al espesor promedio en peso, donde la varianza es de hasta aproximadamente un 25 % de varianza. En algunas realizaciones, la varianza es de hasta un 20 % de varianza, hasta aproximadamente un 15 % de varianza y, en algunas realizaciones, hasta aproximadamente un 10 % de varianza, y la varianza puede ser de al menos un 5 %, al menos un 10 %, al menos 15 %, o al menos 20 % de varianza. Por ejemplo, una capa de material en polvo que tiene un espesor promedio en peso (diana) de 0,50 mm puede tener un espesor con una tolerancia del 20 %, en donde la capa de polvo tiene un espesor mínimo y máximo de 0,40 mm a 0,6 mm, mientras que la unión del material en polvo con un líquido aglutinante sigue siendo eficaz. En otro ejemplo, una capa de material en polvo que tiene un espesor promedio en peso (diana) de 1,0 mm puede tener un espesor con una tolerancia del 15 %, en donde la capa de polvo tiene un espesor mínimo y máximo de 0,85 mm a 1,15 mm, mientras que la unión del material en polvo con un líquido aglutinante sigue siendo eficaz. La figura 26 ilustra una placa de soporte 15 que se puede usar para fijar y soportar dichas una o más depresiones 4 del blíster 1, que incluye, pero no se limita a durante el depósito de polvo y estratificación, el depósito del líquido aglutinante, la eliminación del disolvente y cualquier otra etapa del proceso del método y sistema. Los puertos o aberturas 16 en la placa de soporte 15 proporcionan un receptáculo para recibir y sostener una depresión 4 y el envase de blíster 1 sobre la superficie superior 17 de la placa de soporte 15. En algunas realizaciones, un patrón de depresiones se puede hacer concordar con un patrón de aberturas 16 en una placa de soporte 15. En algunas realizaciones, el patrón de aberturas 16 incluye una pluralidad de filas y una pluralidad de columnas. En algunas realizaciones, las aberturas 16 se extienden dentro y a través de todo el espesor de la placa de soporte 15. En algunas realizaciones, las aberturas 16 se extienden dentro y solo parcialmente a través del espesor de la placa de soporte 15, para proporcionar un agujero ciego.

La figura 27 ilustra una realización de una placa de soporte 115 que incluye un patrón de aberturas 116 a través de la superficie superior 117, formando agujeros ciegos en la placa de soporte 115. La placa de soporte 115 tiene tres columnas y cuatro filas de orificios ciegos 116 y una serie de orificios de entrada longitudinales 118 que se extienden desde un borde extremo 114 de la placa de soporte 115 y orificios intermedios 119 que se extienden a través del espesor y a lo largo de la columna de cuatro orificios ciegos 116, y a través del material entre cada una de las aberturas adyacentes 116, colocando así los orificios de entrada 118 y los orificios intermedios 119 en comunicación con cada abertura ciega 116 en la columna. La aplicación de vacío a los orificios de entrada 118 se comunica con cada abertura ciega 116 a través de los orificios intermedios 119, para dibujar y fijar el envase de blíster 1 a la superficie superior 117 de la placa de soporte 115.

La figura 28 ilustra un ejemplo no limitante de un medio de nivelación de polvo, como un aparato vibratorio 230 para usar en proporcionar oscilación lateral de una depresión 4 dentro de la lámina de blíster 1. En la realización ilustrada, la lámina de blíster 1 está sostenida dentro de una placa de soporte 15. El aparato tiene un brazo de golpeteo 232 que tiene forma de U y que tiene un extremo proximal unido a un poste pivotante 231 que oscila alrededor de un eje "a", haciendo que una base 233 del brazo de golpeteo en forma de U 232 oscile lateralmente "b" hacia un borde lateral de la placa de soporte 15. El golpeteo lateral proporciona nivelación y mejora la uniformidad del material en polvo en una capa de polvo dentro de la depresión. La frecuencia y el grado de oscilación rotativa "a" del poste pivotante 231 se controlan para proporcionar una frecuencia y fuerza de impacto de la oscilación de la base 233 contra la placa de soporte 15 para proporcionar una nivelación eficaz de la capa de polvo, sin expulsar el polvo fuera de la depresión ni desplazar el polvo de manera desigual dentro de la depresión.

Un aparato alternativo para nivelar una pila de polvo en una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de una depresión se muestra en las figuras 29-32.

Las figuras 29 a 32 ilustran un aparato de nivelación alternativo para nivelar una pila 40 de polvo 20 para formar una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de una depresión 4. Se muestra un dispositivo de nivelación 80 dispuesto en una posición sobre una depresión abierta 4 en la que se ha depositado una pila 40 de una cantidad predeterminada de material en polvo 20 en el centro de una primera capa de polvo aglutinado 61. El dispositivo de nivelación 80 se emplea para formar una capa sustancialmente uniforme del material en polvo, a partir de la pila 40 de material en polvo colocada no uniformemente. El dispositivo de estratificación 80 incluye un eje de rotor vertical 82 que es accionado por un medio giratorio motorizado (no mostrado). Los ejemplos no limitantes de dichos medios giratorios motorizados incluyen servomotores. Un elemento de nivel de polvo se extiende horizontal y radialmente desde la parte inferior del eje del rotor 82, hasta un extremo distal que es sustancialmente el radio de la depresión 4. El elemento de nivel de polvo gira alrededor del eje del eje del rotor 82 mientras desciende hacia la pila 40 de material en polvo para formar una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de la depresión 4.

Como se muestra en la figura 29, el miembro de nivel de polvo puede incluir un conjunto de cepillo que comprende un disco circular 84 unido en su centro al extremo inferior del eje del rotor 82, y está configurado para girar alrededor del eje del eje del rotor 82. En una realización no limitante, el disco circular 84 incluye una pluralidad de cepillos 86 unidos y que se extienden hacia abajo desde una superficie inferior 81 del disco circular 84. La pluralidad de cepillos 86 normalmente se colocan en un patrón para mantener el centro de gravedad del disco circular 84 en su punto de unión con el eje del rotor 82. En una realización alternativa, se puede unir una única almohadilla circular a la superficie inferior 81 del disco circular 84. La pluralidad de cepillos de estratificación 86 están fabricados de un material que evita la adhesión de las partículas del material en polvo, para evitar que se pegue durante el funcionamiento. En una realización, el diámetro de vista en planta prescrito por la pluralidad de cepillos de estratificación 86 tiene el mismo o sustancialmente el mismo tamaño diametral que la zona de la superficie de vista en planta de la parte inferior del espacio 5 dentro de la depresión 4.

El eje del rotor 82 también se puede ensamblar integralmente dentro de una carcasa o cubierta (no se muestra), que se extiende alrededor de la periferia exterior del disco circular 84, para crear una barrera contra el polvo durante la nivelación del material en polvo.

Como se muestra en las figuras 30 y 31, a medida que el conjunto del cepillo se gira y se baja hacia la depresión 4, la pluralidad de cepillos o paletas 86 en la zona central 85 del disco circular giratorio 84 se ponen en contacto con el pico y la parte superior de la pila 40, arrojando las partículas del polvo 20 parcial y radialmente hacia la pared 9 de la depresión 4. Una vez que el disco circular giratorio 84 se baja hacia la altura del punto final que se muestra en la figura 31, cualquier parte elevada de la pila 40 del material en polvo en el centro de la depresión 4 ha sido lanzada o dispersada hacia la pared 9, y la superficie superior del material en polvo en la pila 40 se aplana sustancialmente en un plano para formar la capa de polvo sustancialmente uniforme 42. El tipo y la elasticidad de las escobillas u otro material en contacto con la partícula del polvo, la velocidad de rotación del disco circular giratorio 84 y la velocidad de descenso del dispositivo de nivelación 80 hacia la depresión deben seleccionarse y controlarse para evitar arrojar cantidades excesivas de partículas a la superficie interior de la pared 9 de la depresión, lo que podría causar una acumulación excesiva de polvo a lo largo de la pared 9. Una vez que se ha formado la capa sustancialmente uniforme 42 de material en polvo, el dispositivo de estratificación 80 se puede sacar del espacio 5 dentro de la depresión 4 como se muestra en la figura 32.

En realizaciones alternativas, el miembro de nivel de polvo puede incluir un solo miembro horizontal, que incluye el uso de una cuchilla o una barra.

En otra realización, el miembro de nivel de polvo puede tener una curvatura dentro del plano de rotación.

En otra realización, el elemento de nivel de polvo puede tener un borde inferior curvo y no lineal, por ejemplo, cóncavo o convexo, para barrer la superficie de la pila de material en polvo para formar una capa de material en polvo con el mismo perfil de superficie.

En algunas realizaciones, el aparato de administración 24 puede comprender un aparato que distribuye una cantidad predeterminada del material en polvo y que conforma el polvo en una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de la depresión. Un ejemplo de tal aparato se muestra en las figuras 33-41.

Las figuras 33 a 38 ilustran un aparato alternativo que distribuye una cantidad predeterminada del material en polvo 20 y que conforma el polvo en una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de la depresión 4. El aparato de depósito de capas ilustrado 90 puede realizar simultáneamente la etapa de distribuir la cantidad predeterminada del material en polvo 20 y la etapa de conformar el polvo en una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de la depresión 4. Un ejemplo de un aparato de depósito de capas se describe en la patente de EE. UU. 10.071.372 y la publicación de patente de EE. UU. 2017/0312179.

El aparato de depósito de capas 90 se muestra en la figura 33 en posición para recoger una cantidad volumétrica requerida de material en polvo desde una tolva de polvo 91 llena de polvo. El aparato de depósito de capas 90 comprende un cuerpo cilíndrico de succión 92 que tiene un extremo de salida de succión 93, y un extremo de entrada de polvo 94 con un borde de entrada 96. Ubicada dentro del cuerpo 92 en el extremo del polvo 94 hay una placa porosa 95 que se extiende a lo largo de la sección transversal del interior del cuerpo 92. La placa porosa 95 puede ser un material de pantalla tejido o no tejido, o un material que tenga porosidad, con una multiplicidad de conductos que van desde su superficie orientada hacia la entrada hasta su superficie orientada hacia el vacío para formar un medio poroso al aire. Los conductos tienen un tamaño lo suficientemente pequeño para permitir el libre flujo de aire, mientras se evita que el material en polvo 20 entre en su interior durante el funcionamiento.

La superficie que se orienta hacia la entrada de la placa porosa 95 se coloca axialmente a una distancia o profundidad "h" desde el borde de entrada 96 para definir un volumen cilíndrico de recogida de polvo 97. En una realización, la posición axial de la placa porosa 95 se puede mover hacia o desde el borde de entrada 96 para variar de forma predeterminada el volumen de recogida de polvo cilíndrico 97, para lograr la cantidad predeterminada de materiales en polvo para formar una capa de polvo sustancialmente uniforme.

Como también se muestra en la figura 34, se aplica una succión al interior del cuerpo 92 mediante una fuente de vacío remota, como lo indica la flecha con la palabra "vacío". La fuente de vacío puede regularse mediante cualquier dispositivo conocido en la técnica que pueda proporcionar una cantidad controlable de vacío. El vacío en el cuerpo 92 da como resultado una entrada de aire a través del extremo de entrada 94 que pasa a través de la placa porosa 95.

La figura 34 muestra la etapa de llenar el volumen de recogida de polvo 97 con polvo 20 colocando el extremo de entrada 94 en la tolva de polvo 91. El vacío hace que el aire entrante atraiga las partículas del material en polvo 20 desde la tolva 91 hacia el extremo de entrada 94, donde se extraen y acumulan dentro del volumen de recogida de polvo 97. Mientras se mantenga el vacío, el volumen 140 de polvo dentro del volumen de recogida de polvo 97 permanece atraído hacia la placa porosa 95 por el aire entrante a medida que el aparato de depósito de capas 90 se retira de la tolva de polvo 91, como se muestra en la figura 35, y se mueve a una posición por encima de la depresión 4, como se muestra en la figura 36.

Las figuras 36-38 ilustran el dispositivo de llenado 90 que deposita el volumen 140 de material en polvo 20 en el espacio 5 de la depresión 4. En la realización ilustrada, el extremo de entrada 94 del cuerpo 92 está configurado para insertarse en la depresión 4 durante el depósito y estratificación del polvo. En una realización, como se muestra en la figura 37, el extremo de entrada 94 del cuerpo 92 se coloca justo encima de la última capa de polvo aglutinado, en esta ocasión, la capa de polvo aglutinado 61, dentro de la depresión 4 durante el depósito y estratificación del polvo. A medida que el extremo de entrada 94 desciende hacia la última capa de polvo aglutinado 61, la aplicación de vacío se controla y reduce cuidadosamente para reducir el riesgo de que el flujo de aire entrante dañe o perturbe la matriz de polvo y el aglutinante de la capa de polvo aglutinado 61. Cuando se retira la aplicación de vacío al cuerpo 92, la cantidad 140 de polvo 20 dentro del volumen de recogida de polvo 97 "cae" por gravedad sobre la superficie superior de la última primera capa de polvo aglutinado 61, formando una segunda capa 42 de polvo como se muestra en la figura 38 a medida que el dispositivo de llenado 90 se extrae hacia arriba y se aleja de la depresión 4.

El cuerpo 92 se puede configurar con una pared delgada y/o cónica en el extremo de entrada 94 para minimizar el espacio que ocupa la pared entre la cantidad depositada 42 de polvo y el interior de la pared 9 de la depresión 4. No obstante, un espesor excesivo de la pared en el extremo de entrada 94 puede resultar en que el diámetro lateral (ancho) de la capa de polvo depositada 42 sea menor que el diámetro (ancho) de las paredes internas 9 de la depresión, lo que puede hacer que la pared periférica de la capa 42 de polvo depositada caiga dentro del hueco entre ellas, como se muestra en la figura 38.

En una realización alternativa, el diámetro interior del volumen de recogida de polvo 97 puede coincidir con el mismo diámetro que el diámetro de las paredes interiores 9 de la depresión 4 en el fondo del espacio 5. En esta realización, aunque no se muestra, el extremo de entrada 94 del cuerpo 92 se coloca muy por encima de la última capa de polvo aglutinado 61 dentro de la depresión 4. Cuando se retira la aplicación de vacío al cuerpo 92, la cantidad 140 de polvo 20 dentro del volumen de recogida de polvo 97 caerá una corta distancia por gravedad sobre la superficie superior de la última capa de polvo aglutinado 61, y la zona de polvo coincide con el zona de la superficie superior de la última capa de polvo aglutinado 61. Si bien esta realización evita el hueco de la realización antes mencionada, la caída libre del volumen de polvo a través de un espacio de aire puede crear turbulencias que pueden afectar a la uniformidad de la capa de polvo depositada resultante.

Una realización alternativa se muestra en las figuras 39-41 para abordar el problema del hueco de la realización anterior, al mismo tiempo que se evitan los problemas causados por la caída libre del volumen de polvo sobre la superficie superior de la última capa de polvo aglutinado 42. En otra realización, una placa porosa 195 que se muestra en la figura 39 está configurada para tener un depósito de periferia anular hacia arriba, que crea un volumen de polvo anular adicional 197 en la periferia del volumen de recogida de polvo 97 y que permite una recogida de polvo 240 dentro del volumen de recogida de polvo 197 para incluir una cantidad anular adicional de polvo 297 dentro del volumen 197. Como se muestra en la figura 40, con el extremo de entrada 194 colocado justo encima de la última capa de polvo aglutinado 61 dentro de la depresión 4, las líneas discontinuas verticales 198 que muestran el diámetro exterior del polvo adicional dentro del volumen de polvo anular adicional 197 se encuentran dentro del diámetro interior de la pared 9 de la depresión 4 mostrada por las líneas discontinuas 199. Sin embargo, como resultado del polvo anular 297 dentro del volumen de polvo anular adicional 197, el hueco anular entre los diámetros 198 y 199 se llena suficientemente, dando como resultado el depósito de una capa de polvo sustancialmente uniforme 42 como se muestra en la figura 41.

La figura 42 muestra una etapa de aplicar un líquido aglutinante sobre el espacio 5 y sobre la primera capa 41 de polvo (figura 25). En una realización preferida, el líquido aglutinante se aplica utilizando métodos y técnicas de impresión 3^d, ^{tales como los descritos en las patentes de EE. UU. 6.471.992, 6.945.638, 7.300.668, 7.875.290 y 8.088.415,} cuyas descripciones se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad. En la realización ilustrada, una primera cantidad predeterminada de líquido aglutinante se deposita pulverizando gotitas 30 del líquido desde las boquillas de impresión 32 del conjunto de boquillas de impresión por inyección de tinta 33. Las gotitas 30 de líquido aglutinante aglutinan las partículas del material en polvo en una matriz cohesiva de polvo-líquido para conformar una primera capa de polvo humedecido 51 en una capa sustancialmente uniforme.

En una realización típica, el líquido aglutinante incluye una cantidad de disolvente que permanece en exceso en la capa de polvo humedecido resultante 51, y preferiblemente se elimina para formar una capa de polvo aglutinado terminado. La figura 43 muestra una depresión 4 dispuesta dentro de un puerto o abertura 16 de una placa de soporte 15 durante el proceso de eliminación de disolvente de una capa de polvo humedecido.

Se proporciona un sistema de eliminación de líquido y está adaptado para recibir una o más láminas de blíster que tienen una o más capas de polvo humedecido o formas farmacéuticas 3DP terminadas contenidas dentro de las depresiones, para sacar el líquido que contienen. Un sistema de eliminación de líquido puede ser una zona del proceso a través de la cual se hacen pasar una o más láminas de blíster. Por ejemplo, el sistema de eliminación de líquidos puede eliminar o reducir el líquido de las capas impresas incrementadas de una forma 3DP en proceso. Como alternativa, el sistema de eliminación de líquidos puede ser otra zona del proceso no asociada directamente con el sistema de impresión tridimensional, tal como un zona de retención o almacenamiento temporal en donde se colocan láminas de blíster impresas tridimensionalmente y se secan en condiciones ambientales. En algunas realizaciones, un sistema de eliminación de líquido es uno o más secadores.

La figura 43 ilustra varios medios para calentar o aplicar calor a la capa de polvo humedecido 51 formada dentro de la depresión 4 para eliminar el exceso de líquido disolvente, generalmente por evaporación del exceso de disolvente líquido a un gas o vapor que se elimina de las capas de polvo que se están secando. Los medios ilustrados para eliminar el disolvente líquido pueden incluir diversas formas de calentar el exceso de disolvente en la capa de polvo humedecido, para evaporar el exceso de líquido disolvente en un gas o vapor V. Los medios ilustrados se pueden seleccionar de uno o más de: transferencia de calor por convección que utiliza aire caliente 35 que pasa por encima o hacia abajo en dirección a la capa de polvo humedecido 51; transferencia de calor por conducción que utiliza un líquido de calentamiento, como un líquido calentado 36 o aire calentado, en la parte inferior de las depresiones 4, para conducir el calor 38 a través del material de lámina de la depresión 4 y hacia dentro de la capa de polvo humedecido 51; y calentamiento por irradiación que utiliza radiación infrarroja 39 desde una fuente de luz infrarroja adecuada que pasa hacia abajo hacia la depresión y/o a través del material de lámina de la depresión 4 y hacia la capa de polvo humedecido 51, por ejemplo, como se describe en las patentes de EE. UU. 6.990.748, 6.047.484 y 4.631837.

En algunas realizaciones, un aparato de secado incluye una multiplicidad de fuentes emisoras de luz infrarroja dispuestas en un patrón para emitir energía infrarroja hacia una superficie superior de una lámina de blíster 1. La lámina de blíster 1 que incluye el material en polvo humedecido dispuesto dentro de las depresiones se hace pasar a un alojamiento y se coloca en determinadas coordenadas. En algunas realizaciones, el patrón y las coordenadas de la superficie superior del material en polvo humedecido se detectan y cartografían para formar un perfil de secado. Las fuentes de luz infrarroja (IR) se iluminan y controlan para emitir la luz IR exclusivamente en las superficies superiores del material en polvo humedecido. El tiempo y la intensidad de la luz IR emitida se mantienen para calentar y evaporar las superficies superiores y para evaporar la humedad y otros disolventes del volumen del material en polvo humedecido. En algunas realizaciones, la luz IR emitida sobre el polvo humedecido se controla utilizando una máscara que tiene un patrón de aberturas conformadas para permitir el paso de la energía IR. En algunas realizaciones, la luz emitida a través de la máscara se enfoca usando material refractivo, por ejemplo, una lente. En algunas realizaciones, la fuente de luz IR incluye un emisor de luz IR de alta resolución, controlado para emitir un patrón de luz IR.

La figura 44 ilustra una realización de un secador 415 adecuado como sistema de eliminación de líquidos. El secador comprende una carcasa 416, dentro de la cual están contenidos varios elementos calefactores 417 y un sistema transportador 418. La carcasa comprende una entrada 420 y una salida 419 a través de las cuales se conducen las láminas de blíster 3DP 422, y opcionalmente sus respectivas placas de soporte, por medio de un transportador. En algunas realizaciones, el secador comprende una o más tapas 421 para la entrada y/o salida. El secador comprende opcionalmente un sistema de escape 423 para eliminar el vapor y/o una fuente de aire caliente 424 que proporciona aire caliente al secador.

Las figuras 45 a 49 muestran el depósito de cantidades predeterminadas adicionales de polvo 20 que se depositan o se conforman en capas de polvo sustancialmente uniformes. La figura 45 muestra una segunda capa sustancialmente uniforme 42 de polvo dispuesta sobre una primera capa de polvo aglutinado 61 dentro de la depresión 4, mientras que la figura 47 muestra una quinta capa sustancialmente uniforme 45 de polvo depositada sobre las cuatro capas de polvo aglutinado formadas anteriormente 61, 62, 63 y 64. Las gotitas 30 o una corriente del líquido aglutinante se depositan sobre las capas de polvo para formar capas adicionales de polvo humedecido, que incluyen una segunda capa de polvo humedecido 52 que se muestra en la figura 46, y una quinta capa de polvo humedecido 55 dispuesta sobre las cuatro capas de polvo aglutinado formadas anteriormente 61,62, 63 y 64, mostradas en la figura 48.

Después de que se forme cada capa sucesiva de polvo humedecido dentro de la depresión, cualquier exceso de disolvente del líquido aglutinante se puede eliminar de la capa o capas de polvo humedecido, como se describió anteriormente. La figura 49 muestra una quinta capa de polvo aglutinado superior 65 después de que el exceso de disolvente se haya eliminado de la capa de polvo humedecido superior 55. Una vez impresa la forma farmacéutica 10 terminada, la forma farmacéutica se cubre con una lámina de sellado 8 y se sella dentro de la depresión 4 del envase para formar un blíster de dosis 1 a, también mostrado en la figura 49.

En algunas realizaciones, algunas o todas las capas de polvo humedecido se pueden formar en secuencia, y se puede realizar una única etapa de secado sobre algunas o todas las capas de polvo humedecido para la eliminación del disolvente. En determinadas realizaciones, la eliminación del exceso de disolvente se puede realizar de forma continua o simultánea durante el depósito de los materiales.

En la figura 49, la forma farmacéutica terminada, que comprende una matriz de polvo aglutinado 10 que consiste en las cinco capas de polvo aglutinado 61-65, tiene una forma y un tamaño que se ajusta sustancialmente al espacio interior de la depresión 4.

En una realización de la invención, la superficie interior de la lámina del envase 6 que forma la depresión 4 puede incluir un agente de liberación. El agente de liberación proporciona un medio para la pared exterior 11 y la superficie inferior 12 de la forma farmacéutica 10 (ver figura 1), que se enfrentan a la superficie interior de la pared 9 y el extremo cerrado 7 de la depresión 4, respectivamente, para liberar fácilmente la forma farmacéutica 10 de, o evitar que se adhiera a tales superficies internas. El agente de liberación puede ser un compuesto que se aplica a la superficie interna de la depresión antes de la impresión de la dosis. Un ejemplo no limitante es un recubrimiento de Teflon® que libera la forma farmacéutica sin que quede compuesto residual en la depresión 4. El agente de liberación también puede ser un compuesto, una propiedad inherente o característica aplicada del material plástico de la lámina del envase 6, como una película de plástico laminada a la superficie interna de la lámina que tiene resistencia a la adhesión.

En determinadas realizaciones, el agente de liberación puede caracterizarse por una baja energía superficial en comparación con la tensión superficial del líquido que se deposita, limitando o mediando así en el grado de humectación sobre la superficie interna de la depresión, e inhibiendo la migración del líquido aglutinante a lo largo de la periferia de la forma farmacéutica.

En algunas realizaciones, para depositar un líquido aglutinante que tiene una tensión superficial en el intervalo de 40 a 50 mN/m, la superficie interior de la depresión tiene deseablemente una energía superficial inferior a 40 mN/m, y más particularmente inferior a 35 mN/m. En algunas realizaciones, para depositar un líquido aglutinante que tiene una tensión superficial en el intervalo de 30 a 40 mN/m, la superficie interior de la depresión tiene deseablemente una energía superficial de 29 mN/m o menos, y más concretamente menos de 25 mN/m. Si se utiliza un material de cavidad multilaminado, por ejemplo, si se elige un poli(cloruro de vinilo)/policlorotrifluoroetileno (PVC/PCTrFE), la lámina de PCTrFE (30,9 mN/m) se coloca deseablemente sobre la superficie interior de la depresión, y la lámina de PVC (41,5 mN/m) sobre el exterior de la depresión.

En general, la energía superficial del agente de liberación (o plástico) es deseablemente menor que la tensión superficial del fluido depositado en 1 mN/m a 5 mN/m, o 5 mN/m a 10 mN/m, o 10 mN/m o más. La tabla 1 muestra una lista de polímeros habituales y datos sobre su energía de superficie sólida (fuente: http://surface-tension.de/solidsurface-energy.htm).

Si el agente de liberación es otro material aplicado a la lámina del envase que forma la depresión, cuando se emplea un líquido aglutinante a base de agua, el agente de liberación es apto para el consumo y puede seleccionarse del grupo que consiste en un aceite, una cera o un ácido graso, una sal metálica de ácido graso o un éster de ácido graso. Se puede seleccionar un agente de liberación adecuado de los materiales enumerados en compendios pertinentes, como USP/NF, en guías de excipientes, en listados de materiales que son GRAS ("Generally Recognized As Safe", generalmente reconocidos como seguros), o en reglamentos de aditivos alimentarios. Los ejemplos de agentes de liberación pueden incluir, sin limitación, estearato de magnesio, ácido esteárico, dipalmitoestearato de glicerilo, diestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerol, dibehenato de glicerilo, mezcla de mono- y diglicéridos, monoestearato de glicerol, cera de abejas, cera de carnaúba, cera de ésteres de cetilo o sus combinaciones.

Si bien se ha ilustrado la formación de una forma farmacéutica única 10 dentro de una sola depresión 4, los métodos y dispositivos descritos en la presente memoria se pueden usar para formar una pluralidad de formas farmacéuticas dentro de las respectivas depresiones de un material de envasado, como una lámina de blíster como se muestra en la figura 1. Una matriz de depresiones de tipo blíster puede incluir cualquier disposición o patrón de depresiones 4, como es bien conocido en la técnica.

TABLA 1. Datos de energía de superficie sólida ("solid surface energy", SFE) para polímeros habituales

^{FE a 20 °C Temp. coet:SFE Contribución} Contribución polar Nombre del polímero n.2 CAS ^S

_{en mN/m en mN/(m K) dispersiva de} de SFE en

Polietileno lineal PE 9002-88-4 35,7 -0,057 35,7 0 Polietileno ramificado PE 9002-88-4 35,3 -0,067 35,3 0 Polipropileno isotáctico PP 25085-53-4 30,1 -0,058 30,1 0 Poliisobutileno PIB 9003-27-4 33,6 -0,064 33,6 0 Poliestireno PS 9003-53-6 40,7 -0,072 -34,5 -6,1 Poli-a-metilestireno PMS

_{(poliviniltolueno PVT)} 9017-21-4 39 -0,058 -35 -4

Poli(fluoruro de vinilo) PVF 24981-14-1 36,7 - -31,2 -5,5 Poli(fluoruro de vinilideno)

_PVDF 24937-79-9 30,3 - -23,3 -7

Politrifluoroetileno

_P3FEt/PTrFE 24980-67-4 23,9 - 19,8 4,1

Politetrafluoroetileno PTFE

_(Teflon™) 9002-84-0 20 -0,058 18,4 1,6

Poli(cloruro de vinilo) PVC 9002-86-2 41,5 - -39,5 -2 Poli(cloruro de vinilideno)

_PVDC 9002-85-1 45 - -40,5 -4,5

Policlorotrifluoroetileno PCTrFE 25101-45-5 30,9 -0,067 22,3 8,6 Poli(acetato de vinilo) PVA 9003-20-7 36,5 -0,066 25,1 11,4 Poli(acrilato de metilo)

(poli(ácido metacrílico)) PMAA ^{25087-26-7 41 -0,077 29,7 10,3}

Poli(acrilato de etilo) PEA 9003-32-1 37 -0,077 30,7 6,3 Poli(metacrilato de metilo)

_PMMA 87210-32-0 41,1 -0,076 29,6 11,5

Poli(metacrilato de etilo) PEMA 9003-42-3 35,9 -0,07 26,9 9 Poli(metacrilato de butilo)

_PBMA 25608-33-7 31,2 -0,059 26,2 5

Poli(metacrilato de isobutilo)

_PIBMA 9011-15-8 30,9 -0,06 26,6 4,3

Poli(metacrilato de ferc-butilo)

_PtBMA 25189-00-8 30,4 -0,059 26,7 3,7

Poli(metacrilato de hexilo)

_PHMA 25087-17-6 30 -0,062 -27 -3

Poli(óxido de etileno) PEO 25322-68-3 42,9 -0,076 30,9 12 Poli(óxido de tetrametileno)

_{PTME (politetrahidrofurano)} 25190-06-1 31,9 -0,061 27,4 4,5

Poli(tereftalato de etileno) PET 25038-59-9 44,6 -0,065 -35,6 -9 Poliamida-6,6 PA-66 32131-17-2 46,5 -0,065 -32,5 -14 Poliamida-12 PA-12 24937-16-4 40,7 - 35,9 4,9 Polidimetilsiloxano PDMS 9016-00-6 19,8 -0,048 19 0,8

Policarbonato PC 24936-68-3 34,2 -0,04 27,7 6,5

Poliéter éter cetona PEEK 31694-16-13 42,1 - 36,2 5,9

En otra realización, como se ilustra en las figuras 50-53, el cabezal de impresión y las boquillas del conjunto de impresión 3D pueden configurarse para aplicar gotitas 30 de líquido aglutinante sobre cualquier parte específica de una capa de polvo sustancialmente uniforme. En la figura 50, el líquido aglutinante se aplica solo en las partes laterales 48 de una segunda (o posterior o cualquiera) capa 42 de material en polvo, para formar una parte periférica de polvo humedecido 58 y dejando una parte central 71 de polvo sin humedecer y sin aglutinar. Después del secado del polvo humedecido 58 se puede aplicar una capa de polvo adicional a una parte periférica del polvo aglutinado 68. La figura 51 ilustra la aplicación de una tercera capa de polvo 43 sobre la capa inferior, cuyas partes laterales 58 comprenden material de polvo aglutinado, pero cuya parte central 49 de polvo no tiene líquido aglutinante. Como se ilustra en la figura 52, las gotitas 30 de líquido aglutinante se depositan en la tercera capa de polvo 43, formando una capa de polvo humedecido 53, sin aplicar una cantidad tan significativa de líquido que pudiera penetrar a través y hacia dentro de la parte central 49 de polvo sin humedecer y sin aglutinar en la segunda capa 42 de material en polvo. En dicha realización, las partes de polvo aglutinado en la parte periférica 68 de la segunda capa de polvo aglutinado 62 y/o una capa de polvo humedecido (o aglutinado) 63 superior y la primera capa de polvo aglutinado 61 inferior, como se muestra en la figura 53, proporcionan una estructura elástica suficiente para contener un volumen de polvo solamente, como la parte central 49 de polvo, mientras se mantiene la integridad estructural de la forma farmacéutica resultante 10.

Las figuras 54-59 muestran una realización alternativa del método para formar una forma farmacéutica dentro de una depresión 4 del envase de tipo blíster 1, que comprende un núcleo 106 de polvo aglutinado conformado que tiene un recubrimiento 120 de aglutinante duro y elástico que rodea el núcleo 106 como se muestra en la figura 59.

La figura 54 ilustra una primera capa uniforme 41 de material en polvo depositado en una depresión 4, sobre una capa inferior de líquido aglutinante en el extremo cerrado del espacio interior 5 de la depresión 4, formando así una capa base 50 de polvo humedecido que cubre la superficie interior del extremo cerrado 7 y la parte restante de la capa de polvo 41 por encima. Las boquillas seleccionadas 132 del conjunto de impresión 3D 33 están configuradas para aplicar gotitas o una corriente 34 de un líquido aglutinante de forma selectiva en los bordes periféricos de la primera capa de polvo 41, humedeciendo así el polvo en los bordes periféricos de la capa de polvo 41 para formar un recubrimiento periférico humedecido 151. En la realización ilustrada, una parte central de la capa de polvo 41 no se humedece con las gotitas 34 del segundo líquido aglutinante. El segundo líquido aglutinante puede ser el mismo que el líquido aglutinante antes mencionado para humedecer las capas uniformes de polvo, o puede ser diferente. Normalmente, la concentración del segundo líquido aglutinante aplicado en las partes periféricas 151 es mayor que la aplicada para humedecer las capas de polvo. En una realización, la cantidad del líquido aglutinante es suficiente para recubrir y cubrir sustancialmente todas las partículas de polvo para formar un polvo humedecido de líquido continuo.

En una realización, las gotitas 34 se aplican usando un sistema de impresión por inyección de tinta 33 en el que una multiplicidad de boquillas de impresión 132 están alineadas en una matriz, generalmente una o más filas lineales de boquillas 132. La depresión 4 que contiene la capa de polvo 41 y la matriz de boquillas 132 se mueven una con respecto a la otra, y la depresión 4 pasa horizontalmente por debajo de la matriz de boquillas 132, mientras que las gotitas 34 se depositan en un patrón predeterminado y programado para que las gotitas 34 del líquido aglutinante solo se apliquen en las partes periféricas de la capa de polvo 41. En una realización, la matriz de boquillas 132 es estacionaria, y la depresión o las depresiones 4 se mueven horizontalmente y por debajo de las boquillas 132. En una realización alternativa, la depresión 4 es estacionaria, y la matriz de boquillas 132 pasa horizontalmente sobre la depresión 4. A medida que la depresión 4 pasa por debajo de la matriz de boquillas 132, se activan boquillas seleccionadas a lo largo de la matriz 33 para expulsar las gotitas 34 solo cuando las partes correspondientes de la capa de polvo 41 pasan por debajo, y la expresión resultante de gotitas 34 forma un patrón anular de aglutinante líquido 151 sobre las partes periféricas de la capa de polvo 41.

En otra realización, no mostrada, las gotitas 34 se aplican desde una boquilla de pulverización de líquido en un patrón fijo y uniforme, mientras que la depresión 4 que contiene la capa de polvo 41 está dispuesta debajo de la boquilla. Las depresiones 4 y las boquillas son generalmente estacionarias, aunque, en una realización alternativa, ambas pueden moverse simultánea y sincrónicamente. En una realización típica, la boquilla emite un patrón anular de gotitas como un cono hueco.

En otra realización, las gotitas 34 se aplican utilizando una boquilla de chorro de líquido, que está configurado para depositar un volumen del segundo líquido aglutinante sin el control preciso del tamaño de las gotitas de una boquilla de chorro de tinta. Normalmente, la velocidad de pulverización de las gotitas de tales boquillas de chorro de líquido es significativamente más lenta que la del sistema de pulverización por inyección de tinta. Un ejemplo no limitante de una boquilla de chorro de líquido es una boquilla de depósito ultrasónico, disponible como sistema AccuMist™ de Sonotek Corporation, Milton, Nueva York. Estas boquillas de pulverización producen gotitas de baja velocidad, lo que causa menos perturbaciones a los materiales en polvo, con un exceso de pulverizado mínimo y una amplia gama de tasas volumétricas y mediana del tamaño de gotita (diámetro). Los patrones de pulverizado están disponibles en una variedad de patrones, incluidos patrones cónicos anchos y angostos, y chorros lineales enfocados.

La figura 55 ilustra la aplicación de gotitas 30 de un primer líquido aglutinante como se describió anteriormente a una parte central de la primera capa de polvo 41, formando así una primera capa de polvo humedecido 51. La parte periférica humedecida 151 generalmente rodea y envuelve la parte humedecida central de la capa de polvo humedecido 51. En algunas realizaciones, el orden de aplicación de los líquidos aglutinantes puede invertirse, aplicando primero el líquido aglutinante a la parte central de la capa de polvo 41 para formar la parte de polvo humedecido, seguido de la aplicación del segundo líquido aglutinante para formar la parte periférica humedecida 151.

Una vez seca, la parte periférica humedecida 151 se conforma en una parte de recubrimiento periférico elástico o solidificado estable 161, con una parte de capa de polvo aglutinado 61 dentro, como se muestra en la figura 56. El ciclo se repite para depositar tres polvos uniformes adicionales, cada uno de los cuales se humedece con gotitas o una corriente 34 del segundo líquido aglutinante en los bordes periféricos de la respectiva segunda, tercera y cuarta capas de polvo, y se humedecen dentro de las respectivas partes centrales de las capas de polvo para formar capas de polvo humedecido. Cada capa se puede procesar por separado, o en grupos de dos o más capas, para eliminar el exceso de disolvente aglutinante, y así formar la segunda, tercera y cuarta capas de polvo aglutinado 62, 63 y 64, que tienen, respectivamente, las partes de recubrimiento periférico solidificado o elástico 162, 163 y 164, que se muestran en la figura 56. También como se muestra en la figura 56, después de depositar una quinta capa de polvo uniforme 45, las boquillas seleccionadas 132 del conjunto de impresión 3D 33 se configuran para aplicar gotitas o una corriente 34 del segundo líquido aglutinante en los bordes periféricos de la quinta capa de polvo superior 45, humedeciendo el polvo en los bordes periféricos, para formar un recubrimiento periférico humedecido 155. En la figura 57, la parte restante de la capa de polvo uniforme superior 45 se pone en contacto con las gotitas 30 de la primera solución aglutinante para formar una parte central de la capa de polvo humedecido 55 con el recubrimiento periférico humedecido 155.

En una realización alternativa, el recubrimiento periférico humedecido 155 puede procesarse primero para eliminar el exceso de disolvente aglutinante del recubrimiento periférico humedecido 155 y formar partes de recubrimiento periférico solidificado o elástico 165, antes de humedecer la parte restante sin humedecer de la quinta capa de polvo uniforme 45 con líquido aglutinante.

Como se muestra en la figura 58, se depositan gotitas o una corriente 34 del segundo líquido aglutinante sobre la parte superior central de la quinta capa de polvo superior 55, poniendo en contacto y solapando las partes de recubrimiento periférico solidificado o elástico 165, y formando un recubrimiento humedecido 158. La figura 59 ilustra entonces la forma farmacéutica terminada 110, después de secar o curar el recubrimiento humedecido 158 sobre la parte superior de la capa de polvo aglutinado superior 65, que tiene un recubrimiento elástico superior 168 que completa la formación de un recubrimiento exterior 120 que rodea el núcleo de la forma farmacéutica aglutinado y conformado 106.

En otra realización, la figura 60 ilustra una vista en sección de un pisón 88, que tiene una superficie inferior 87 que define una cavidad y un borde correspondiente 89, preparado para concordar con la capa superior 45 del material en polvo en la depresión 4. La forma de la sección transversal del pisón 88 y, por lo tanto, la forma de la superficie inferior 87 de la cavidad, está configurada para coincidir con el de la forma farmacéutica deseada que se está fabricando. En la publicación internacional WO2017/034951 se describen ejemplos no limitantes de un pisón. En la realización ilustrada, la forma de la cavidad es un círculo cóncavo, pero en otras realizaciones puede ser un óvalo cóncavo, cuadrado rectangular o cualquier otra forma geométrica. El borde 89 está configurado para hacer que concuerde con el interior de las paredes interiores 9 de la depresión 4, como se muestra en la figura 61, cuando se coloca contra la superficie superior de la capa de polvo superior 45 como se muestra con la flecha, para formar la superficie superior de la capa de polvo superior conformada 46 en una correspondiente contraforma convexa, como se muestra en la figura 62. El pisón 88 se puede bajar (flecha hacia abajo, figura 61) sobre el polvo depositado y suelto para suavizar, perfilar o modificar su superficie. En algunas realizaciones, el pisón 88 se baja una vez y se sube, o se puede bajar dos o más veces a la misma profundidad o a diferente profundidad para efectuar una o una serie de etapas de compactación. En alguna realización, el pisón se puede bajar para que entre en contacto con el polvo y se hace avanzar hacia abajo en función de una distancia de recorrido lineal (vertical), y la extensión de la distancia lineal recorrida afectará al grado de compactación y/o nivelación de la capa de polvo depositada.

El nivel o extensión de la compactación puede producir un aumento en la densidad superficial del material en polvo o del material en polvo humedecido. En algunas realizaciones, la densidad de un material en polvo se puede aumentar compactando el material en polvo hasta en un 33 %. En algunas realizaciones, el aumento de densidad efectuado por la compactación del material en polvo es de hasta aproximadamente el 30 %, o hasta aproximadamente el 25 %, o hasta aproximadamente el 20 %, y puede ser de al menos aproximadamente el 5 %, o al menos aproximadamente el 10 %, o al menos aproximadamente el 15 %, o al menos aproximadamente el 20 %. El aumento de densidad deseado o real se puede variar, o seleccionar, basándose en la composición del material en polvo y/o en la parte de la forma farmacéutica que forma el material en polvo compactado. En algunas realizaciones, la compactación puede aumentar la densidad de una capa depositada de material en polvo de al menos 0,05 gramos por centímetro cúbico (g/cc), incluido al menos 1,0 g/cc, y hasta aproximadamente 1,5 g/cc, incluido hasta aproximadamente 1,0 g/cc. En algunas realizaciones, la compactación puede aumentar la densidad de un material en polvo humedecido de al menos 0,03 gramos por centímetro cúbico (g/cc), incluido al menos 0,05 g/cc, de al menos 1,0 g/cc, y hasta aproximadamente 1,5 g/cc, incluido hasta aproximadamente 1,0 g/cc.

En algunas realizaciones, el pisón se puede bajar hasta que entre en contacto con el polvo y hacerlo avanzar en función de una fuerza o presión lineal detectada o medida sobre el pisón, y la extensión de la fuerza o presión lineal afectará al grado de compactación y/o nivelación de la capa de polvo depositada. En algunas realizaciones, se gira el pisón 88, como se ilustra en la figura 61, en un sentido de rotación, a medida que se baja el pisón. La rotación del pisón 88 mientras desciende mejora la uniformidad de la profundidad de la capa de polvo y la uniformidad de la compactación superficial del polvo. El movimiento del pisón 88 puede controlarse mediante cualquier sistema de control conocido en la técnica. Como se ilustra en la figura 63, después de levantar los pisones 88, la depresión 4 que contiene las capas de polvo unidas y la capa de polvo superior conformada 46 se puede mover a una región de impresión, donde se puede aplicar líquido aglutinante sobre la capa de material en polvo de forma convexa 46 para formar la última capa de polvo aglutinado superior 157.

Aunque la superficie inferior de los pisones 88 que se pone en contacto con el artículo 3DP en proceso se representa como un forma circular cóncava, la superficie inferior de un pisón puede ser una forma plana o no plana, lo que significa conformada (o contorneada) como se desee.

En una realización alternativa, ilustrada en las figuras 64 y 65, se puede usar un pisón para conformar una capa de polvo humedecido superior. Después de depositar una quinta capa de polvo uniforme 45, las boquillas seleccionadas del conjunto de impresión 3D 33 se configuran para aplicar gotitas 30 del líquido aglutinante en la quinta capa de polvo superior 45, humedeciendo el polvo para formar una capa de polvo humedecido superior 46, como se muestra en la figura 64. En algunas realizaciones, la capa de polvo humedecido superior 46 se puede conformar, compactar o marcar, utilizando un pisón. Se puede bajar un pisón 88 y colocarlo contra la superficie superior de la capa de polvo humedecido superior 46 como se muestra con la flecha, para formar la capa de polvo aglutinado superior 157, como se muestra en la figura 65.

En algunas realizaciones, el pisón y el sistema de pisón se puede utilizar para formar una o más, tal como una serie, capas de polvo compactado, o capas de polvo humedecido compactado, dentro de una depresión. Dichas una o más capas de polvo compactado pueden ser compactadas de manera uniforme o no uniforme, dando como resultado una o más capas de polvo densificado de manera uniforme o no uniforme, o una o más capas de polvo humedecido densificado de manera uniforme o no uniforme.

En algunas realizaciones, se puede usar un pisón de un tipo o forma en una o más capas de polvo o capas de polvo humedecido, y se puede usar un segundo pisón de un tipo o forma diferente en una o más capas de polvo o capa de polvo humedecido diferente para proporcionar diferentes efectos estéticos o de rendimiento o propiedades a la forma farmacéutica resultante.

En algunas realizaciones, un dispositivo de compactación giratorio puede comprender una superficie exterior cilíndrica que se extiende lateralmente con un patrón de pisones que se extiende radialmente hacia fuera desde la superficie cilíndrica. La colocación de los pisones se puede mover axialmente para ajustar la distancia que cada pisón se extiende desde la superficie exterior para permitir que el pisón se extienda a diferentes distancias hacia abajo y hacia el interior de la depresión.

Se puede proporcionar un aparato de compactación automático para compactar una pluralidad de capas de polvo distribuidas dentro de las depresiones. Un ejemplo es un aparato de compactación giratorio que se muestra en la figura 66, ilustrado en una vista en sección sobre una lámina de blíster 2 en la figura 67. El aparato de compactación giratorio 284 incluye un tambor giratorio 285 que tiene una superficie exterior 286 en la que se disponen una pluralidad de pisones 287 en un número suficiente para compactar cada una de las depresiones 4 en la lámina de blíster 2. La lámina de blíster 2 con un número deseado de depresiones 4 se mueve (flecha lateral) para colocarse debajo del aparato de compactación giratorio, en velocidad sincronizada con la rotación del tambor giratorio 285 con los pisones 287 para hacer que concuerde con las depresiones 4. El pisón tiene el tamaño y la forma suficientes para extenderse dentro de cada depresión para compactar una capa de material en polvo 41 dentro de cada depresión 4, para formar una capa de polvo compactado 47.

Se contemplan otras caras del pisón de diversos tamaños, formas y contornos. Una cara del pisón puede comprender letras, numeración u otros símbolos en relieve (o potencialmente rebajados), para proporcionar una impresión en una capa incremental exterior o interior de un artículo 3DP que refleje el contorno de la cara del pisón al revés (es decir, una característica elevada en la cara del pisón que crea una característica rebajada en la capa incremental y viceversa). La cara del pisón puede incluir patrones o texturas específicos con un objetivo similar de crearlos e imprimirlos en una capa incremental interior o exterior de un artículo 3DP. En determinadas realizaciones, el patrón o la textura de las características en la cara del pisón permite que el polvo de más de una capa incremental se mezcle dentro de la misma rodaja horizontal de un artículo 3DP. Por ejemplo, en un caso para el cual hay dos capas incrementales secuenciales con diferentes polvos respectivos, en lugar de que cada polvo permanezca sustancialmente dentro de su propia capa respectiva, uno o ambos polvos pueden moverse hacia arriba o hacia abajo hacia una capa incremental vecina cuando se desplazan por la acción de una cara del pisón no lisa que tiene características elevadas o rebajadas. En determinadas realizaciones, esto puede incluir depresiones que se crean en una capa incrementa! instantánea que consiste en un primer polvo que posteriormente se rellena con un segundo polvo en la siguiente etapa de esparcimiento del polvo, o esto puede incluir zonas elevadas en una capa incremental instantánea que consiste en un primer polvo y que se extiende hacia el espacio asignado para la siguiente capa incremental que tiene un segundo polvo respectivo, o combinaciones de ambos.

En algunas realizaciones, un sistema de pisón consiste en un patrón de pisones, ubicado en concordancia sobre un patrón correspondiente de depresiones. En algunas realizaciones, el patrón de pisones se mueve en dirección vertical, ortogonalmente a la base de las depresiones. En algunas realizaciones, el patrón de pisones se mueve al unísono, como un conjunto, aunque en algunas realizaciones cada pisón se mueve independientemente de los otros pisones. En algunas realizaciones, el patrón de pisones se fija en posición lateral, y la concordación con el patrón de depresiones se proporciona maniobrando el patrón de depresiones (por ejemplo, una lámina del envase de tipo blíster que tiene un patrón de depresiones 4). En algunas realizaciones, el patrón de depresiones se fija en posición lateral, y la concordación con el patrón de pisones se proporciona maniobrando el patrón de pisones. En algunas realizaciones, tanto el patrón de pisones como el patrón de depresiones pueden maniobrarse independientemente para que concuerden entre sí.

En general, un conjunto de equipos y/o un aparato 3DP puede comprender diversos subsistemas que incluyen uno o más sistemas de construcción de impresión tridimensional y, opcionalmente, uno o más sistemas de eliminación de líquidos. El sistema puede comprender uno o más sistemas de construcción de impresión tridimensional, uno o más sistemas de eliminación de líquidos (secado) y opcionalmente uno o más sistemas diferentes. En algunas realizaciones, el conjunto de equipos puede comprender uno o más (sub)sistemas seleccionados del grupo que consta de uno o más sistemas de pisón superior, uno o más sistemas de control, y uno o más sistemas de inspección. Por ejemplo, en ciertas realizaciones de un sistema 3DP de depresión, no es necesario tener un sistema de recolección ya que sustancialmente todo el material en polvo que entra en una depresión se incorpora a una forma farmacéutica respectiva dentro de la depresión. De forma similar, en ciertas realizaciones de un sistema 3DP de depresión, no es necesario expulsar los comprimidos formados, transportarlos y/o alimentarlos en envases separados, ya que los comprimidos se están formando in situ en el envase.

La figura 68 ilustra una primera realización no limitante de un conjunto de equipos 3DP, que consiste en un conjunto de equipos lineal 501. Un sistema transportador 511 se configura para mover una lámina de blíster, generalmente apoyada sobre una placa de soporte. Los ejemplos no limitantes de un transportador se describen en la Publicación de EE. UU. 2014/0065194 (Aprecia Pharmaceuticals Company), en donde un módulo de construcción como se describe en ese documento puede comprender una placa de soporte o un módulo para transportar una placa de soporte, que soporta sobre él una o más láminas de blíster.

El conjunto de equipos 501 incluye un contenedor de polvo 521 y un aparato de administración rotatorio 531, como se describe en la presente memoria, u otra realización descrita en la presente memoria para distribuir material en polvo hacia las depresiones. El conjunto de equipos 501 incluye un dispositivo o aparato de nivelación 541, ilustrado como placa vibratoria, u otra realización de un medio, dispositivo o aparato de nivelación de polvo descrito en la presente memoria. El conjunto de equipos 501 incluye un dispositivo o aparato de impresión 551, tal como un sistema de impresión de inyección de tinta como se describe en la presente memoria. El conjunto de equipos 501 incluye un aparato de secado 561, ilustrado como un aparato de calentamiento por irradiación, u otra realización de un aparato de secado como se describe en la presente memoria.

La figura 69 ilustra una segunda realización no limitante de un conjunto de equipos 3DP 502, que conjuntos en al menos dos conjuntos 551 y 552, dispuestos en serie. Cada uno de los conjuntos 551 y 552 están dispuestos en un bucle continuo, sobre el cual y desde el cual se puede trasladar una lámina de blíster 215 sostenida. El conjunto 551 incluye un contenedor de polvo 521 y un aparato de administración rotatorio 531, un aparato de nivelación 541, un aparato de impresión 551 y un aparato de secado 561. El conjunto 552 incluye un contenedor de polvo 522 y un aparato de administración rotatorio 532, un aparato de nivelación 542, un aparato de impresión 552 y un aparato de secado 562. En algunas realizaciones, una lámina de blíster sostenida 215 se puede hacer pasar una o más veces a través del primer conjunto 551, o hacer pasar una o más veces a través del segundo conjunto 552, o hacer pasar una o más veces a través del primer conjunto 551 y el segundo conjunto 552. En algunas realizaciones, el material en polvo distribuido desde el contenedor de polvo 521 es diferente del material en polvo distribuido desde el contenedor de polvo 522. En algunas realizaciones, el aparato de distribución de polvo puede ser un aparato de distribución de polvo diferente, y el aparato de distribución del primer conjunto 551 puede ser diferente del aparato de distribución del segundo conjunto 552. En algunas realizaciones, el aparato de nivelación de polvo 541 del primer conjunto 551 puede ser diferente del aparato de nivelación de polvo 542 del segundo conjunto 552. En algunas realizaciones, el líquido aglutinante aplicado al material en polvo desde el aparato de impresión 551 es diferente del líquido aglutinante aplicado al material en polvo desde el aparato de impresión 552. En algunas realizaciones, el aparato de secado 561 es diferente del aparato de secado 562.

La figura 70 ilustra una tercera realización no limitante de un conjunto de equipos 3DP 503, que consiste en un bucle continuo 512, sobre el cual y desde el cual se puede trasladar una lámina de blíster sostenida 215 (ilustrado por flechas verdes). El conjunto 553 incluye un contenedor de polvo 521 y un aparato de administración giratorio 531, y un aparato de nivelación de polvo 541 a lo largo de una primera parte del transportador en bucle 512, y un aparato de impresión 551 y un aparato de secado 561 en una segunda parte del transportador en bucle 512. La lámina de blíster 215 sostenida puede introducirse en el sistema 503 y retirarse del sistema 503 a lo largo de la primera parte del transportador en bucle 512.

La figura 71 ilustra una cuarta realización no limitante de un conjunto de equipos 3DP 504, que consiste en un primer bucle continuo 512 y un segundo bucle continuo 513, y los dos bucles 512 y 513 comparten una parte común del transportador 514. El conjunto 504 incluye un contenedor de polvo 521 y un aparato de administración giratorio 531, y un aparato de impresión 551 a lo largo de la parte común del transportador 514. Después de salir del aparato de impresión 551, la lámina de blíster sostenida 215 puede dirigirse a lo largo de un bucle exterior del primer bucle continuo 512 o a lo largo de un bucle exterior del segundo bucle continuo 513. Un aparato de nivelación de polvo 541 está dispuesto a lo largo del primer bucle continuo 512, y un aparato de secado 561 está dispuesto a lo largo del segundo bucle continuo 513. Una lámina de blíster sostenida 215 se puede hacer pasar a lo largo de la parte común del transportador 514 y a través del aparato de distribución de polvo (contenedor de polvo 521 y aparato de administración rotatorio 531) y el aparato de impresión 551 para formar una capa de polvo humedecido dentro de las depresiones. La operación puede seleccionar dirigir la lámina de blíster sostenida 215 al aparato de nivelación 541 o al aparato de secado 561. En algunas realizaciones, la lámina de blíster sostenida 215 puede hacerse pasar a través del aparato de impresión 551 sin aplicar un líquido aglutinante, por lo que la pila de material en polvo depositada en el sistema de distribución de polvo se hace pasa al sistema de nivelación 541 a lo largo del primer bucle continuo 512 para nivelar el material en polvo, y se pasa de vuelta a lo largo de la parte común del transportador 514 y a través del aparato de impresión 551 para formar el capa de polvo humedecido dentro de las depresiones.

La figura 72 ilustra una quinta realización no limitante de un conjunto de equipos 3DP 505, que consiste en un primer bucle continuo 512 y un segundo bucle continuo 513, y los dos bucles 512 y 513 comparten una parte común del transportador 514. El conjunto 505 incluye un aparato de distribución de polvo (contenedor de polvo 521 y aparato de administración giratorio 531) y un aparato de nivelación 541 a lo largo de una parte exterior del transportador en bucle 512, y un aparato de impresión 551 y un par de aparatos de secado, que consisten en un primer aparato de secado 561 y un segundo aparato de secado 562, a lo largo de una parte exterior del transportador en bucle 513. El primer bucle continuo 512 permite distribuir y nivelar un material en polvo en las depresiones de la lámina de blíster sostenida 215, mientras que el segundo bucle continuo 513 proporciona la distribución del líquido aglutinante sobre las capas de polvo y el secado del líquido aglutinante residual (o el disolvente que contiene) del comprimido formado. El primer aparato de secado 561 y el segundo aparato de secado 562 pueden seleccionarse independientemente de cualquiera de las realizaciones de un aparato de secado descrito en la presente memoria. El primer aparato de secado 561 puede ser diferente del segundo aparato de secado 562.

El polvo puede comprender uno o más materiales adecuados para el uso farmacéutico o no farmacéutico. En algunas realizaciones, el polvo comprende uno o más excipientes farmacéuticos, uno o más agentes farmacéuticamente activos o sus combinaciones. En algunas realizaciones, el artículo impreso tridimensionalmente es una forma farmacéutica de dosificación, un dispositivo médico, un implante médico u otro artículo tal como se describe. Los tipos ilustrativos de excipientes farmacéuticos que se pueden incluir en un artículo impreso en tres dimensiones incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, un agente quelante, un conservante, un adsorbente, un agente acidificante, un agente alcalinizante, un agente antiespumante, un agente tamponante, un colorante, un electrólito, un aromatizante, un agente de pulido, sales, un estabilizante, un agente edulcorante, un modificador de la tonicidad, un antiadherente, un aglutinante, un diluyente, un disgregante, un deslizante, un lubricante, un opacificante, un agente de pulido, un plastificante, otro excipiente farmacéutico o sus combinaciones.

Se pueden incluir uno o más aglutinantes en la matriz de polvo aglutinado. El aglutinante se puede incluir en el material en polvo o en el líquido aglutinante. El aglutinante se selecciona de forma independiente cada vez que se utilice. La adhesión de las partículas al aglutinante y/o por el aglutinante se produce cuando el aglutinante entra en contacto con el líquido aglutinante del cabezal de impresión o cuando está presente (es decir, soluble) en el líquido aglutinante. El aglutinante es preferiblemente soluble en agua, es soluble en un líquido acuoso, es parcialmente soluble en agua o es parcialmente soluble en fluidos acuosos. En algunas realizaciones, el fluido de impresión comprende del 1-20 % en peso, del 5-15 % en peso o del 8-12 % en peso de aglutinante. En algunas realizaciones, el polvo a granel comprende más del 0,1 % al 10 % en peso, del 5 al 15 % en peso, del 0 al 15 % en peso, del 8-14 % en peso o del 9­ 11 % en peso de aglutinante. En algunas realizaciones, la matriz impresa comprende del 1-20 % en peso, del 5-14 % en peso o del 8-12 % en peso de aglutinante. En algunas realizaciones, el aglutinante está ausente del fluido de impresión o del material a granel. Los aglutinantes adecuados incluyen polímeros sintéticos solubles en agua, polivinilpirrolidona (povidona), sorbitol, manitol, xilitol, lactitol, eritritol, almidón pregelatinizado, almidón modificado, hidroxipropilmetilcelulosa y otros. El aglutinante preferido es polivinilpirrolidona, p. ej., PVP K30, almidón modificado (p. ej., almidón octenilsuccinato de sodio), manitol o sus combinaciones. Se puede utilizar PVP con un valor de K diferente de 30, incluidos, sin limitación, ^pV^p K25 y PVP K90.

En algunas realizaciones, el material en polvo comprendido en cada una o más capas de polvo es el mismo material en polvo desde el punto de vista de la composición. En algunas realizaciones, el material en polvo en una o más capas de polvo es diferente del material en polvo en otra capa de polvo. En dichas realizaciones, los diferentes materiales en polvo de la composición pueden comprender diferentes ingredientes farmacéuticos activos (API) o placebos de API, o no contener API.

Los agentes farmacéuticamente activos generalmente incluyen sustancias fisiológica o farmacológicamente activas que producen un efecto o efectos sistémicos o localizados en animales, células, tejidos, órganos, seres no humanos y humanos.

Siempre que se mencione y a menos que se especifique lo contrario, la expresión "agente activo" incluye todas las formas del agente activo, incluidas las formas neutras, iónicas, salinas, básicas, ácidas, naturales, sintéticas, diastereoméricas, isoméricas, enantioméricamente puras, racémicas, hidratadas, solvatadas, queladas, derivadas, análogas, ópticamente activas, enriquecidas ópticamente, de base libre, de ácido libre, regioisoméricas, amorfas, anhidras y/o cristalinas.

En algunas realizaciones, la composición del material en polvo en una capa de polvo puede ser la misma. En algunas realizaciones, una región de una capa de polvo puede comprender un material en polvo que difiere en su composición de un compuesto de polvo en otra región de la capa de polvo.

Una forma farmacéutica impresa tridimensionalmente puede comprender uno, dos o más agentes activos diferentes. Se pueden proporcionar combinaciones particulares de agentes activos. Algunas combinaciones de agentes activos incluyen: 1) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de la misma clase terapéutica; 2) un primer fármaco de una primera clase terapéutica y un segundo fármaco diferente de una clase terapéutica diferente; 3) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que tiene aproximadamente la misma actividad biológica; 4) un primer fármaco que tiene un primer tipo de actividad biológica y un segundo fármaco diferente que tiene un segundo tipo de actividad biológica diferente. En el presente documento se describen combinaciones ilustrativas de agentes activos.

El agente activo puede seleccionarse independientemente en cada caso de agentes activos, tales como un agente antibiótico, un agente antihistamínico, un descongestionante, un agente antiinflamatorio, un agente antiparasitario, un agente antiviral, un anestésico local, un agente antifúngico, un agente amebicida, un agente tricomonocida, un agente analgésico, un agente antiartrítico, un agente antiasmático, un agente anticoagulante, un agente anticonvulsivo, un agente antidepresivo, un agente antidiabético, un agente antineoplásico, un agente antipsicótico, un agente neuroléptico, un agente antihipertensivo, un agente hipnótico, un agente sedante, un agente energizante ansiolítico, un agente antiparkinsoniano, un agente relajante muscular, un agente antipalúdico, un agente hormonal, un agente anticonceptivo, un agente simpaticomimético, un agente hipoglucemiante, un agente antilipémico, un agente oftálmico, un agente electrolítico, un agente de diagnóstico, un agente procinético, un agente inhibidor de la secreción de ácido gástrico, un agente antiulceroso, un agente antiflatulencias, un agente contra la incontinencia, un agente cardiovascular o sus combinaciones. Se puede encontrar una descripción de estas y otras clases de fármacos útiles y una lista de especies dentro de cada clase en Martindale, 37a edición (2017), The Extra Pharmacopoeia, 31a ed. (The Pharmaceutical Press, Londres, 1996).

Los tipos ilustrativos de excipientes no farmacéuticos que se pueden incluir en el material en polvo pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, cenizas, arcilla, material cerámico, metales, polímeros, materiales biológicos, plásticos, materiales inorgánicos, sales, otros materiales de este tipo o sus combinaciones.

En algunas realizaciones, el polvo comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más, siete o más, ocho o más, nueve o más, diez o más o componentes plurales, siendo seleccionado cada componente independientemente en cada caso. En algunas realizaciones, el conjunto de equipos comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más, cinco o más, seis o más, siete o más, ocho o más, nueve o más, diez o más o una pluralidad de depósitos de suministro de polvo (o componente sólido).

El líquido aglutinante aplicado al polvo puede ser una solución o una suspensión. El líquido puede comprender un vehículo acuoso, un vehículo no acuoso, un vehículo orgánico o sus combinaciones. El vehículo acuoso puede ser agua o un tampón acuoso, o combinaciones de agua con uno o más alcoholes. El vehículo no acuoso puede ser un disolvente orgánico, un polímero de bajo peso molecular, un aceite, una silicona, otro material adecuado, un alcohol, etanol, metanol, propanol, isopropanol, polietilenglicol, glicol, otros materiales de este tipo o sus combinaciones. Los términos y expresiones líquido, líquido aglutinante, fluido de impresión, fluido aglutinante y líquido pueden usarse indistintamente para referirse a un líquido administrado como parte del 3DP.

En algunas realizaciones, el conjunto de equipos comprende uno o más, dos o más, tres o más, cuatro o más o varios depósitos de líquido. El líquido puede ser coloreado o no coloreado. El líquido puede comprender un pigmento, una pintura, un colorante, un tinte, una tinta o sus combinaciones. El líquido puede comprender uno o más solutos disueltos en él. El polvo y/o el líquido pueden comprender uno o más aglutinantes. En una realización, el líquido aglutinante también puede incluir un agente aglutinante. En algunas realizaciones, el líquido puede comprender un ingrediente activo.

En algunas realizaciones, el líquido aglutinante se puede depositar sobre la superficie superior de la capa de polvo en un patrón o sobre toda la superficie. En algunas realizaciones, el patrón tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en un anillo anular, un círculo, un polígono o cualquier otra forma deseada. En algunas realizaciones, la concentración (masa por unidad de área) del líquido aglutinante aplicado a la superficie superior de la capa de polvo en el patrón es uniforme, mientras que, en otras realizaciones, una concentración de líquido aglutinante aplicada en una o más partes del patrón es mayor o menor que una concentración de líquido aglutinante aplicada en otras partes.

En algunas realizaciones, en donde la capa de polvo tiene una variación de espesor a lo largo de la zona superficial, se puede aplicar una concentración más alta de líquido aglutinante en una parte de la capa de polvo con una varianza positiva en el espesor (más espesa que el espesor promedio en peso), y se puede aplicar una concentración más baja de líquido aglutinante en una parte de la capa de polvo con una varianza negativa en el espesor (más delgada que el espesor promedio en peso). Cualquiera de las realizaciones de este párrafo se puede combinar con cualquier otra realización descrita en la presente memoria.

Los ejemplos no limitantes de materiales en polvo y líquidos aglutinantes se describen en las patentes de EE. UU.

9.339.489, 9.492.380 y 9.314.429. Cualquier realización descrita en la presente memoria puede emplear un líquido aglutinante que comprende agua (que puede incluir agua destilada y/o desionizada), un alcohol que se puede seleccionar de cualquier alcohol lineal o ramificado inferior que tenga de 1 a 3 átomos de carbono, un agente aglutinante soluble, un antioxidante, glicerina y un tensioactivo o emulsionante. El fluido de impresión puede comprender del 1-25 % en peso, del 5-20 % en peso, o del 10-15 % en peso de al menos un disolvente orgánico, convenientemente un alcohol. Un alcohol adecuado puede incluir etanol, metanol, n-propanol e isopropanol, o sus combinaciones.

En algunas realizaciones, el contenido de glicerina en el líquido aglutinante varía entre al menos aproximadamente 0,1 % en peso, hasta aproximadamente el 20 % en peso, incluido al menos el 0,5 %, al menos el 1,0 % y al menos el 1,5 %, y hasta aproximadamente el 10 %, incluido hasta aproximadamente el 5 % en peso. En algunas realizaciones, el contenido de glicerina en la forma farmacéutica, basado en el peso final de la forma farmacéutica, varía de al menos aproximadamente el 0,05 % en peso, incluido al menos el 0,1 %, y al menos el 0,5 %, y hasta aproximadamente el 5 %, incluido hasta aproximadamente el 3 %, hasta aproximadamente el 2 %, y hasta aproximadamente el 1,0 % en peso.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Un método para formar una forma farmacéutica dentro de una parte de un envase para la forma farmacéutica, que comprende las etapas de:

1) proporcionar una parte de un envase para la forma farmacéutica, comprendiendo la parte del envase al menos una depresión, comprendiendo dicha depresión una pared lateral,

2) depositar una primera cantidad predeterminada de un material en polvo que comprende partículas para formar una primera capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión, en donde la pared lateral tiene una profundidad de depresión, y la primera capa de polvo sustancialmente uniforme tiene un espesor de al menos el 5 % y hasta el 50 % de la profundidad de la depresión,

3) depositar un líquido aglutinante en un patrón sobre la primera capa de polvo dentro de dicha al menos una depresión, aglutinar al menos una parte de las partículas de la primera capa de polvo para formar una primera capa de polvo humedecido incremental,

4) depositar una segunda cantidad predeterminada de un material en polvo que comprende partículas para formar una segunda capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión y sobre la primera capa de polvo humedecido, en donde la segunda capa de polvo sustancialmente uniforme tiene un espesor de al menos el 5 % y hasta el 50 % de la profundidad de la depresión,

5) depositar un líquido aglutinante en un patrón sobre la segunda capa de polvo dentro de dicha al menos una depresión, aglutinar al menos una parte de las partículas de la segunda capa de polvo para formar una segunda capa de polvo humedecido incremental, y

6) opcionalmente repetir las etapas 4) y 5) en secuencia al menos una o más veces, formando así la forma farmacéutica dentro de la parte del envase para la forma farmacéutica.

2. El método según la reivindicación 1, en donde dicha al menos una depresión tiene una forma y un volumen fijos.

3. El método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el envase comprende una lámina que incluye una pluralidad de depresiones formadas en la lámina, y en donde la pared lateral de la depresión se extiende desde la lámina hasta un extremo cerrado.

4. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la etapa 6) se repite al menos tres veces.

5. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el material en polvo comprende partículas de un material aglutinante, y el líquido aglutinante aglutina las partículas del material aglutinante.

6. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que incluye además una etapa, que precede a la etapa 2), de depositar una cantidad de un líquido aglutinante sobre al menos el extremo cerrado de la depresión.

7. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha al menos una depresión incluye una superficie interior que incluye un agente de liberación.

8. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el líquido aglutinante comprende un disolvente volátil, y el método incluye además una etapa seleccionada del grupo que consiste en (a) eliminación por evaporación, después de la etapa 3), una parte del disolvente volátil de la primera capa de polvo humedecido incremental, para formar una primera capa de polvo aglutinado incremental, y (b) eliminar por evaporación, después de la etapa 5), una parte del disolvente volátil de la segunda capa de polvo humedecido incremental, para formar una segunda capa de polvo aglutinado incremental.

9. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el patrón del líquido aglutinante depositado incluye un patrón periférico de líquido aglutinante, aplicado a la capa de polvo en la superficie interior de la depresión.

10. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que incluye además una etapa de aplicar una capa de sellado sobre la forma farmacéutica y dicha al menos una depresión para formar un envase sellado para la forma farmacéutica.

11. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la etapa 2) de depositar la cantidad predeterminada del material en polvo que comprende partículas en la capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión comprende:

1) depositar una cantidad predeterminada de un material en polvo que comprende partículas en dicha al menos una depresión, y

2) conformar la cantidad predeterminada depositada del material en polvo en una capa de polvo sustancialmente uniforme dentro de dicha al menos una depresión.

12. El método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde la etapa de conformación incluye compactar una última cantidad predeterminada depositada del material en polvo para formar una última capa de polvo conformada que tiene una superficie superior.

13. El método según la reivindicación 12, en donde la etapa de compactación emplea un sello y la superficie superior es convexa.

14. Un envase que comprende un material de película que tiene una o más depresiones en el mismo, conteniendo dichas una o más depresiones una forma farmacéutica de polvo aglutinado conformada, formada dentro de dichas una o más depresiones según el método de uno cualquiera de los métodos de las reivindicaciones 1-13, y una lámina de cobertura desprendible o retirable adherida al material de la película, para encerrar el artículo de polvo aglutinado dentro de dichas una o más depresiones.

15. El envase según la reivindicación 14, en donde el artículo de polvo aglutinado contiene un ingrediente farmacéutico activo (API).