RS60136B1 - Inhibitori bromodomena - Google Patents

Inhibitori bromodomena

Info

Publication number
RS60136B1
RS60136B1 RS20200373A RSP20200373A RS60136B1 RS 60136 B1 RS60136 B1 RS 60136B1 RS 20200373 A RS20200373 A RS 20200373A RS P20200373 A RSP20200373 A RS P20200373A RS 60136 B1 RS60136 B1 RS 60136B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
embodiment provides
another embodiment
methyl
Prior art date
Application number
RS20200373A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael John Bennett
Juan Manuel Betancort
Amogh Boloor
Stephen W Kaldor
Jeffrey Alan Stafford
James Marvin Veal
Original Assignee
Celgene Quanticel Research Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Quanticel Research Inc filed Critical Celgene Quanticel Research Inc
Publication of RS60136B1 publication Critical patent/RS60136B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/94—Oxygen atom, e.g. piperidine N-oxide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Magnetic Treatment Devices (AREA)
  • Finger-Pressure Massage (AREA)

Description

Opis
STANJE TEHNIKE
WO 2013/027168 A1 opisuje heterociklična jedinjenja kao inhibitore bromodomena. WO 2011/054848 A1 opisuje tetrahidrohinolinska jedinjenja kao inhibitore bromodomena. WO 2004/058729 A1 i WO 03/097613 A1 opisuje derivate piridazin-3(2H)-ona za inhibiciju fosfodiesteraze 4.
U ovoj oblasti, postoji potreba za efikasnim tretmanom kancera i neoplastične bolesti.
KRATKO IZLAGANJE SUŠTINE PRONALASKA
Ovde su obezbeđena jedinjenja supstituisani derivati heterociklusa i farmaceutske kompozicije koje sadrže navedena jedinjenja. Jedinjenja i kompozicije, koje su predmet pronalaska, korisni su za epigenetsku regulaciju putem inhibicije bromodomen-posredovanog prepoznavanja acetil lizinskih regiona proteina, kao što su histoni. Sem toga, jedinjenja i kompozicije, koje su predmet pronalaska, korisni su za lečenje kancera, kao što su: NUT središnji karcinom, Burkittov limfom, kancer prostate, kancer dojke, kancer bešike, kancer pluća i/ili melanom i slični. Ovde opisana jedinjenja supstituisani derivati heterociklusa za osnovu imaju izohinolinone i srodne heterociklične strukture. Navedeni izohinolinoni i srodne heterociklične strukture su supstituisani na položaju 4 sa grupom, kao što je aril, heteroaril i slične i, na atomu azota izohinolinona, ili srodne heterociklične strukture, sa malom alkil grupom, kao što je metil grupa.
Izloženo je jedinjenje Formule (I), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
gde,
R<2>je odabrano od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; gde ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, pri čemu svaki R<61>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, gde je R<12>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabrano od: veze, -CH2-, -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabrano od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2,-CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, gde R<14>je: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi;
X4 je N ili C-R<15>, gde R<15>je: vodonik, halogen, alkil, -CN, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, gde je W je veza, -O-, -S-, ili -NH-, a X je odabrano od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
u kojoj,
R<2>je: alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklilalkil, aralkil ili heteroarilalkil;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; uz uslov da, ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, a ako je X5 N, onda je X6 CH; R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, -S-alkil, cikloalkilalkoksi, heterociklil, aralkoksi, heteroariloksi, ariloksi, alkiniloksi ili -N(H)COalkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2,-N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil, alkoksi, ariloksi, aralkiloksi, cikloalkilalkiloksi, heterocikliloksi, heteroarilalkiloksi ili alkiniloksi;
R<16>je vodonik, halogen, -N(H)COX ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i pod uslovom da kada je X6 N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
Izložena je farmaceutska kompozicija, koja sadrži jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
Izložen je postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji podrazumeva primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (I), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji podrazumeva primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (II), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Kako su korišćeni ovde i u pridruženim patentnim zahtevima, oblici jednine "a", "an" (neodređeni član u engl. jeziku, prim. prev.) i "the" (određeni član u engl. jeziku, prim. prev.) obuhvataju i množinu za izraz koji sledi sem, ukoliko kontekst jasno nalaže drugačije. Tako, na primer, "an agent" obuhvata množinu takvih agenasa, dok se "the cell" odnosi na jednu ili više ćelija (ili množinu ćelija) i njihove ekvivalente, š to je poznato stručnim licima i tako dalje. Kada se ovde koriste opsezi za fizičke karakteristike, kao š to je molekulska težina, ili hemijske karakteristike, kao š to je hemijska formula, podrazumeva se da su njima obuhvaćene sve kombinacije i podkombinacije opsega i specifičnih ostvarenja unutar njih. Izraz "otprilike", kada se odnosi na broj ili brojčani opseg, znači da je broj ili brojčani opseg aproksimacija unutar eksperimentalne varijabilnosti (ili u okviru statističke eksperimentalne greške) i da tako broj ili brojčani opseg može da varira između 1% i 15% od navedenog broja ili brojčanog opsega. Izraz "obuhvatajući" (i srodni izrazi, kao što su "sadrži" ili "obuhvata" ili "ima" ili "uključujući") ne podrazumeva isključivanje da u izvesnim ostvarenjima, na primer, ostvarenje ma koje materije kompozicije, kompozicije, postupka, ili procesa, ili sličnog, koji su ovde opisani, može da stoji "sastoji se od" ili "suštinski se sastoji od" opisanih odlika.
Definicije
Kako su korišćeni u Opisu i pridruženim patentnim zahtevima, ukoliko se ne tvrdi suprotno, sledeći izrazi imaju dole data značenja.
"Amino" se odnosi na -NH2<radikal.>
"Cijano" se odnosi na -CN radikal.
"Nitro" se odnosi na -NO2radikal.
"Oksa" se odnosi na -O- radikal.
"Okso" se odnosi na =O radikal.
"Tiokso" se odnosi na =S radikal.
"Imino" se odnosi na =N-H radikal.
"Oksimo" se odnosi na =N-OH radikal.
"Hidrazino" se odnosi na =N-NH2radikal.
"Alkil" se odnosi na linearni ili razgranati radikal ugljovodoničnog lanca koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji ne sadrži nezasićenja, koji ima od jedan do petnaest atoma ugljenika (npr., C1-C15alkil). U izvesnim ostvarenjima, alkil sadrži od jedan do trinaest atoma ugljenika (npr., C1-C13alkil). U izvesnim ostvarenjima, alkil sadrži od jedan do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od jedan do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od jedan do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od jedan do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od jedan do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži jedan atom ugljenika (npr., C1alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od pet do petnaest atoma ugljenika (npr., C5-C15alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od pet do osam atoma (npr., C5-C8alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkil). U drugim ostvarenjima, alkil sadrži od tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkil). U drugim ostvarenjima, alkil grupa je odabrana od: metila, etila, 1-propila (n-propil), 1-metiletila (izo-propil), 1-butila (n-butil), 1-metilpropila (sekbutil), 2-metilpropila (izobutil), 1,1-dimetiletila (terc-butil), 1-pentila (n-pentil). Alkil se vezuje za ostatak molekula jednom vezom. Ukoliko nije navedeno drugačije, naročito u Opisu, alkil grupa je eventualno supstituisan sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
"Alkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika, formule -O-alkil, gde je alkil alkilski lanac kako je prethodno definisan.
"Alkenil" se odnosi na linearnu ili razgranatu radikalsku grupu ugljovodoničnog lanca koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji sadrži najmanje jednu dvostruku ugljenik-ugljenik vezu i, koji ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U izvesnim ostvarenjima, alkenil sadrži od dva do osam atoma ugljenika. U drugim ostvarenjima, alkenil sadrži od dva do četiri atoma ugljenika. Alkenil je za ostatak molekula vezan preko jedne veze, na primer, etenil (tj., vinil), prop-1-enil (tj., alil), but-1-enil, pent-1-enil, penta-1,4-dienil, i slični. Ukoliko nije navedeno drugačije, naročito u Opisu, alkenil grupa je eventualno supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
"Alkinil" se odnosi na linearnu ili razgranatu radikalsku grupu ugljovodoničnog lanca koji se sastoji samo od atoma ugljenika i vodonika, koji sadrži najmanje jednu trostruku ugljenikugljenik vezu i, koji ima od dva do dvanaest atoma ugljenika. U izvesnim ostvarenjima, alkinil sadrži dva do osam atoma ugljenika. U drugim ostvarenjima, alkinil sadrži dva do četiri atoma ugljenika. Alkinil je za ostatak molekula vezan preko jedne veze, na primer, etinil, propinil, butinil, pentinil, heksinil, i slične. Ukoliko nije navedeno drugačije, naročito u Opisu, alkinil grupa je eventualno supstituisana sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso,tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)>2<, -C(O)Ra, -C(O)ORa, ->C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
"Alkilen" ili "alkilenski lanac" se odnosi na linearan ili razgranat dvovalentni ugljovodonični lanac koji spaja ostatak molekula sa radikal grupom, koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika, ne sadrži nezasićenja i ima jedan do dvanaest atoma ugljenika, na primer, metilen, etilen, propilen, n-butilen, i slični. Alkilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jedne veze i za radikalsku grupu preko jedne veze. Tačke vezivanja alkilenskog lanca za ostatak molekula i za radikalsku grupu mogu biti ostvarene na jednom ugljeniku u alkilenskom lancu ili na bilo koja dva ugljenika unutar lanca. U izvesnim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od jednog do osam atoma ugljenika (npr., C1-C8alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od jednog do pet atoma ugljenika (npr., C1-C5alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od jednog do četiri atoma ugljenika (npr., C1-C4alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od jednog do tri atoma ugljenika (npr., C1-C3alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od jednog do dva atoma ugljenika (npr., C1-C2alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od jednog atoma ugljenika (npr, C1alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkilen). U drugim ostvarenjima, alkilen je izgrađen od tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkilen). Ukoliko nije navedeno drugačije, naročito u Opisu, alkilenski lanac je eventualno supstituisan sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
"Alkinilen" ili "alkinilenski lanac" se odnosi na linearan ili razgranat dvovalentni ugljovodonični lanac, koji vezuje ostatak molekula sa radikalskom grupom, koji se sastoji samo od ugljenika i vodonika, koji ima najmanje jednu ugljenik-ugljenik trostruku vezu i koji je sastavljen od dva do dvanaest atoma ugljenika. Alkinilenski lanac je vezan za ostatak molekula preko jedne veze i za radikalsku grupu preko jedne veze. U izvesnim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od dva do osam atoma ugljenika (npr., C2-C8alkinilen). U drugim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od dva do pet atoma ugljenika (npr., C2-C5alkinilen). U drugim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od dva do četiri atoma ugljenika (npr., C2-C4alkinilen). U drugim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od dva do tri atoma ugljenika (npr., C2-C3alkinilen). U drugim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od dva atoma ugljenika (npr., C2alkinilen). U drugim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od pet do osam atoma ugljenika (npr., C5-C8alkinilen). U drugim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od dva do pet atoma ugljenika (npr.,C2-C5alkinilen). U drugim ostvarenjima, alkinilen je izgrađen od tri do pet atoma ugljenika (npr., C3-C5alkinilen). Ukoliko nije navedeno drugačije, naročito u Opisu, alkinilenski lanac je eventualno supstituisan sa jednim ili više sledećih supstituenata: halo, cijano, nitro, okso, tiokso, imino, oksimo, trimetilsilanil, -OR<a>, -SR<a>, -OC(O)-R<a>, -N(R<a>)2, -C(O)R<a>, -C(O)OR<a>, -C(O)N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)OR<a>, -OC(O)- N(R<a>)2, -N(R<a>)C(O)R<a>, -N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2), -S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2) i -S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), pri čemu je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, karbociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), karbociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom).
"Aril" se odnosi na radikal izveden od aromatičnih monocikličnih ili multicikličnih ugljovodoničnih sistema prstenova uklanjanjem atoma vodonika sa atoma ugljenika u prstenu. Aromatični monociklični ili multiciklični ugljovodonični prstenasti sistem sadrži samo vodonik i ugljenik, od pet do osamnaest atoma ugljenika, pri čemu je bar jedan od prstenova u sistemu prstenova potpuno nezasićen, tj., sadrži cikličan, delokalizovan (4n+2) π-elektronski sistem u skladu sa Hückel-ovom teorijom. Prstenasti sistem iz kog su izvedene aril grupe uključuje, ali nije ovima ograničeno, grupe, kao što su: benzen, fluoren, indan, inden, tetralin i naftalen. Ukoliko nije drugačije navedeno, posebno u Opisu, izraz "aril" ili prefiks "ar-" (kao u "aralkil") treba da obuhvati arilne radikale koji su eventualno supstituisani sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od: alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, cijano, nitro, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog aralkila, eventualno supstituisanog aralkenila, eventualno supstituisanog aralkinila, eventualno supstituisanog karbociklila, eventualno supstituisanog karbociklilalkila, eventualno supstituisanog heterociklila, eventualno supstituisanog heterociklilalkila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, -R<b>-OR<a>, -R<b>-OC(O)-R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b je>nezavisno direktna veza ili linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, dok je R<c>linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, kao i gde svaki od gornjih supstituenata je nesupstituisan sem, ukoliko nije drugačije naznačeno.
"Aralkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-aril, gde je R<c>alkilenski lanac kako je gore definisan, na primer, metilen, etilen, i slični. Alkilenski lanac, kao deo aralkil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno opisano za alkilenski lanac. Aril, kao deo aralkil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno opisano za aril grupu.
"Aralkenil" se odnosi na radikal formule -R<d>-aril, gde je R<d>alkenilenski lanac, kako je gore definisan. Arilni deo aralkenil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za aril grupu. Alkenilenski lanac, kao deo aralkenil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za alkenilen grupu.
"Aralkinil" se odnosi na radikal formule -R<e>-aril, gde je R<e>alkinilenski lanac, kako je gore definisan. Arilni deo aralkinil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno opisano za aril grupu. Alkinilenski lanac, kao deo aralkinil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za alkinilenski lanac.
"Aralkoksi" se odnosi na radikal, vezan preko atoma kiseonika, formule - O-R<c>-aril, gde je R<c>alkilenski lanac kako je gore definisan, na primer, metilen, etilen, i slični. Alkilenski lanac, kao deo aralkil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno opisano za alkilenski lanac. Arilni deo aralkil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno opisano za aril grupu.
"Karbociklil" se odnosi na stabilne nearomatične monociklične ili policiklične ugljovodonične radikale, koji su izgrađeni samo od atoma ugljenika i vodonika, koji obuhvataju spojene ili premošćene sisteme prstenova, koji imaju od tri do petnaest atoma ugljenika. U izvesnim ostvarenjima, karbociklil je izgrađen od tri do deset atoma ugljenika. U drugim ostvarenjima, karbociklil je izgrađen od pet do sedam atoma ugljenika. Karbociklil je vezan za ostatak molekula jednom vezom. Karbociklil može biti zasićen, (tj., ima samo jednostruke C-C veze) ili nezasićen, (tj., ima jednu ili više dvostrukih veza ili trostrukih veza.) Potpuno zasićeni karbociklil radikal se takođe označava kao "cikloalkil." Primeri monocikličnih cikloalkila uključuju, npr., ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i ciklooktil. Nezasićeni karbociklil se takođe označava kao "cikloalkenil." Primeri monocikličnih cikloalkenila uključuju, npr., ciklopentenil, cikloheksenil, cikloheptenil i ciklooktenil. Policiklični karbociklil radikali uključuju, na primer, adamantil, norbornil (tj., biciklo[2.2.1]heptanil), norbornenil, dekalinil, 7,7-dimetilbiciklo[2.2.1]heptanil, i slične. Ukoliko nije drugačije navedeno, posebno u Opisu, izraz "karbociklil" treba da obuhvati karbociklil radikale koji su eventualno supstituisani sa jednim ili više supstituenata, nezavisno odabranih od: alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog aralkila, eventualno supstituisanog aralkenila, eventualno supstituisanog aralkinila, eventualno supstituisanog karbociklila, eventualno supstituisanog karbociklilalkila, eventualno supstituisanog heterociklila, eventualno supstituisanog heterociklilalkila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualno supstituisanog heteroarilalkila, -R<b-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, ->R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-R<c>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(gde je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(gde je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(gde je t 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>je nezavisno direktna veza ili linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, dok je svaki R<c>linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, kao i gde svaki od gornjih supstituenata je nesupstituisan sem, ukoliko nije drugačije naznačeno.
"Karbociklilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil, gde je R<c>alkilenski lanac, kako je gore definisan. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su eventualno supstituisani kako je prethodno definisano.
"Karbociklilalkoksi" se odnosi na radikal, vezan preko atoma kiseonika, formule -O-R<c>-karbociklil, gde je R<c>alkilenski lanac, kako je gore definisan. Alkilenski lanac i karbociklil radikal su eventualno supstituisani kako je prethodno definisano.
"Karbociklilalkinil" se odnosi na radikal formule -R<c>-karbociklil, gde je R<c>alkinilenski lanac, kako je gore definisan. Karbociklilni deo karbociklilalkinil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za karbociklil grupu. U nekim ostvarenjima, karbociklil grupa je cikloalkil grupa. Deo alkinilenskog lanca i karbociklilalkinil radikalu je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za alkinilenski lanac.
Kako je ovde korišćeno, "bioizoster karboksilne kiseline" se odnosi na funkcionalnu grupu ili deo koji ispoljava slične fizičke, biološke i/ili hemijske karakteristike kao funkcionalni deo karboksilne kiseline. Primeri bioizostera karboksilne kiseline uključuju, ali nisu ovima ograničeni,
i slične.
"Halo" ili "halogen" se odnosi na bromo, hloro, fluoro ili jodo supstituente.
"Fluoroalkil" se odnosi na alkilni radikal, kako je prethodno definisan, koji je supstituisan sa jednim ili više fluoro radikala, kako su prethodno definisani, na primer, trifluorometil, difluorometil, fluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, 1-fluorometil-2-fluoroetil, i slični. Alkilni deo fluoroalkil radikala može biti eventualno supstituisan kako je gore definisano za alkil grupu.
"Heterociklil" se odnosi na stabilan 3- do 18-člani nearomatični prstenasti radikal koji sadrži dva do dvanaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma, odabranih od azota, kiseonika ili sumpora. Ukoliko nije navedeno drugačije, posebno u Opisu, heterociklilni radikal je monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, koji može uključiti spojene ili premošćene prstenaste sisteme. Heteroatomi u heterociklil radikalu mogu biti eventualno oksidovani. Jedan ili više atoma azota, ukoliko su prisutni, eventualno su kvaternizovani. Heterociklilni radikal je delimično ili potpuno zasićen. Heterociklil može biti vezan za ostatak molekula preko ma kog atoma prstena(ova). Primeri ovih heterociklilnih radikala obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, dioksolanil, tienil[1,3]ditianil, dekahidroizohinolil, imidazolinil, imidazolidinil, izotiazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, oktahidroindolil, oktahidroizoindolil, 2-oksopiperazinil, 2-oksopiperidinil, 2-oksopirolidinil, oksazolidinil, piperidinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirolidinil, pirazolidinil, hinuklidinil, tiazolidinil, tetrahidrofuril, tritianil, tetrahidropiranil, tiomorfolinil, tiamorfolinil, 1-okso-tiomorfolinil i 1,1-diokso-tiomorfolinil. Ukoliko nije navedeno drugačije, posebno u Opisu, izraz "heterociklil" treba da obuhvati heterociklilne radikale kako su prethodno definisani, koji su eventualno supstituisani sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, okso, tiokso, cijano, nitro, eventualno supstituisanog arila, eventualno supstituisanog aralkila, eventualno supstituisanog aralkenila, eventualno supstituisanog aralkinila, eventualno supstituisanog karbociklila, eventualno supstituisanog karbociklilalkila, eventualno supstituisanog heterociklila, eventualno supstituisanog heterociklilalkila, eventualno supstituisanog heteroarila, eventualnosupstituisanog heteroarilalkila, -R<b-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)>2<, -Rb->N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-O-Rc-C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(pri čemu je t 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno: vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>nezavisno direktna veza ili linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i, R<c>je linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, kao i da je svaki od prethodno navedenih supstituenata nesupstituisan sem ukoliko nije drugačije navedeno.
"N-heterociklil" ili "N-vezani heterociklil" se odnosi na heterociklilni radikal kako je prethodno definisan, koji sadrži najmanje jedan azot i u kom je tačka vezivanja heterociklilnog radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heterociklilnom radikalu. N-heterociklilni radikal je eventualno supstituisan, kako je prethodno opisano za heterociklil radikale. Primeri ovakvih N-heterociklilnih radikala uključuju, ali bez ograničavanja na ove, 1-morfolinil, 1-piperidinil, 1-piperazinil, 1-pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil i imidazolidinil.
"C-heterociklil" ili "C-vezani heterociklil" se odnosi na heterociklilni radikal kako je prethodno definisan, koji sadrži najmanje jedan heteroatom i u kom je tačka vezivanja heterociklilnog radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heterociklilnom radikalu. C-heterociklilni radikal je eventualno supstituisan, kako je prethodno opisano za heterociklil radikale. Primeri ovakvih C-heterociklil radikala uključuju, ali bez ograničavanja na ove, 2-morfolinil, 2- ili 3- ili 4-piperidinil, 2-piperazinil, 2- ili 3-pirolidinil, i slične.
"Heterociklilalkil" se odnosi na radikal formule -R<c-heterociklil, u kojoj je Rc alkilenski>lanac, kako je prethodno definisan. Ukoliko je heterociklil onaj koji sadrži azot, heterociklil je eventualno vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkil radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za alkilenski lanac. Deo heterociklila u heterociklilalkilnom radikalu je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za heterociklil grupu.
"Heterociklilalkoksi" se odnosi na radikal, vezan preko atoma kiseonika, formule -O-R<c>-heterociklil, u kome je R<c>alkilenski lanac, kako je prethodno definisan. Ukoliko je heterociklil onaj koji sadrži azot, heterociklil je eventualno vezan za alkil radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heterociklilalkoksi radikala je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za alkilenski lanac. Deo heterociklila u heterociklilalkoksi radikalu je eventualno supstituisan kako je prethodno definisano za heterociklil grupu.
"Heteroaril" se odnosi na radikal izveden od 3- do 18-članog aromatičnog prstenastog radikala koji obuhvata dva do sedamnaest atoma ugljenika i od jednog do šest heteroatoma odabranih od azota, kiseonika i sumpora. Kako je ovde korišćen, heteroarilni radikal može biti monociklični, biciklični, triciklični ili tetraciklični sistem prstenova, pri čemu je najmanje jedan od prstenova u sistemu prstenova potpuno nezasićen, tj., sadrži ciklični, delokalizovani (4n+2) π-elektronski sistem u skladu sa Hückel-ovom teorijom. Heteroaril obuhvata spojene ili premošćene prstenaste sisteme. Heteroatom(i) u heteroarilnom radikalu su eventualno oksidovani. Jedan ili više, ukoliko su prisutni, atoma azota su eventualno kvaternizovani. Heteroaril je sa ostatkom molekula povezan preko bilo kog atoma u prstenu(ovima). Primeri heteroarila uključuju, ali se ovima ne ograničavaju, azepinil, akridinil, benzimidazolil, benzindolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuranil, benzooksazolil, benzo[d]tiazolil, benzotiadiazolil, benzo[b][1,4]dioksepinil, benzo[b][1,4]oksazinil, 1,4-benzodioksanil, benzonaftofuranil, benzoksazolil, benzodioksolil, benzodioksinil, benzopiranil, benzopiranonil, benzofuranil, benzofuranonil, benzotienil (benzotiofenil), benzotieno[3,2-d]pirimidinil, benzotriazolil, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinil, karbazolil, cinolinil, ciklopenta[d]pirimidinil, 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil,
5,6-dihidrobenzo[h]hinazolinil, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinil, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]ciklohepta[1,2-c]piridazinil, dibenzofuranil, dibenzotiofenil, furanil, furanonil, furo[3,2-c]piridinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]pirimidinil, 5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridazinil,
5,6,7,8,9,10-heksahidrociklookta[d]piridinil, izotiazolil, imidazolil, indazolil, indolil, indazolil, izoindolil, indolinil, izoindolinil, izohinolil, indolizinil, izoksazolil, 5,8-metano-5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, naftiridinil, 1,6-naftiridinonil, oksadiazolil, 2-oksoazepinil, oksazolil, oksiranil,
5,6,6a,7,8,9,10,10a-oktahidrobenzo[h]hinazolinil, 1-fenil-1H-pirolil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, pirolil, pirazolil, pirazolo[3,4-d]pirimidinil, piridinil, pirido[3,2-d]pirimidinil, pirido[3,4-d]pirimidinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, pirolil, hinazolinil, hinoksalinil, hinolinil, izohinolinil, tetrahidrohinolinil,
5,6,7,8-tetrahidrohinazolinil, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciklohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinil,
5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinil, tiazolil, tiadiazolil, triazolil, tetrazolil, triazinil, tieno[2,3-d]pirimidinil, tieno[3,2-d]porimidinil, tieno[2,3-c]pridinil i tiofenil (tj. tienil). Ukoliko se ne navodi drugačije, naročito u opisu, izraz "heteroaril" treba da obuhvati heteroarilne radikale kako su prethodno definisani, koji su eventualno supstituisani sa jednim ili više supstituenata, odabranih od: alkila, alkenila, alkinila, halo, fluoroalkila, haloalkenila, haloalkinila, okso, tiokso, cijano, nitro, opciono supstituisanog arila, opciono supstituisanog aralkila, opciono supstituisanog aralkenila, opciono supstituisanog aralkinila, opciono supstituisanog karbociklila, opciono supstituisanog karbociklilalkila, opciono supstituisanog heterociklila, opciono supstituisanog heterociklilalkila, opciono supstituisanog heteroarila, opciono supstituisanog heteroarilalkila, -R<b-ORa, -Rb-OC(O)->R<a>, -R<b>-OC(O)-OR<a>, -R<b>-OC(O)-N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)2, -R<b>-C(O)R<a>, -R<b>-C(O)OR<a>, -R<b>-C(O)N(R<a>)2, R<b>-OR<c>- C(O)N(R<a>)2, -R<b>-N(R<a>)C(O)OR<a>, -R<b>-N(R<a>)C(O)R<a>, -R<b>-N(R<a>)S(O)tR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tR<a>(pri čemu je t 1 ili 2), -R<b>-S(O)tOR<a>(pri čemu je t 1 ili 2) i -R<b>-S(O)tN(R<a>)2(pri čemu je t 1 ili 2), gde je svaki R<a>nezavisno : vodonik, alkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), fluoroalkil, cikloalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), cikloalkilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), aralkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heterociklilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), heteroaril (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), ili heteroarilalkil (eventualno supstituisan sa halogenom, hidroksi, metoksi, ili trifluorometilom), svaki R<b>nezavisno direktna veza ili linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac i, R<c>je linearni ili razgranati alkilenski ili alkenilenski lanac, kao i da je svaki od prethodno navedenih supstituenata nesupstituisan sem ukoliko nije drugačije navedeno.
"N-heteroaril" se odnosi na heteroarilni radikal kako je ovde prethodno definisan, koji sadrži najmanje jedan azot i u kom je tačka vezivanja heteroarilnog radikala za ostatak molekula preko atoma azota u heteroarilnom radikalu. N-heteroarilni radikal je eventualno supstituisan, kako je prethodno opisano za heteroarilne radikale.
"C-heteroaril" se odnosi na heteroarilni radikal kako je ovde prethodno definisan, u kom je tačka vezivanja heteroarilnog radikala za ostatak molekula preko atoma ugljenika u heteroarilnom radikalu. C-heteroarilni radikal je eventualno supstituisan, kako je prethodno opisano za heteroarilne radikale.
"Heteroarilalkil" se odnosi na radikal koji ima formulu -R<c-heteroaril, gde je Rc>alkilenski lanac kako je prethodno definisan. Ukoliko je heteroaril onaj koji sadrži azot, heteroaril se eventualno vezuje za alkil radikal na azotovom atomu. Alkilenski lanac heteroarilalkilnog radikala je opciono supstituisan kako je prethodno definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkilnog radikala je opciono supstituisan kako je prethodno definisano za heteroarilnu grupu.
"Heteroarilalkoksi" se odnosi na radikal vezan preko atoma kiseonika formule -O-R<c>-heteroaril, gde R<c>je alkilenski lanac, kako je prethodno definisan. Ukoliko je heteroaril onaj koji sadrži azot, heteroaril je opciono vezam za alkilni radikal na atomu azota. Alkilenski lanac heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kako je prethodno definisano za alkilenski lanac. Heteroarilni deo heteroarilalkoksi radikala je opciono supstituisan kako je prethodno definisano za heteroarilnu grupu.
Ovde izložena jedinjenja mogu sadržavati jedan ili više asimetričnih centara i na taj način mogu nastati enantiomeri, dijastereomeri i drugi stereoizomerni oblici koji se mogu definisati, u smislu apsolutne stereohemije, kao (R)- ili (S)-. Ukoliko nije drugačije navedeno, smatra se da se svi stereoizomerni oblici ovde izloženih jedinjenja razmatraju ovim pronalaskom. Kada ovde opisana jedinjenja sadrže alkenske dvostruke veze i, ukoliko nije drugačije navedeno, smatra se da ovo izlaganje obuhvata i E i Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans.) Slično, podrazumeva se da su svi mogući izomeri, kao i njihove racemske i optički čiste forme i, svi tautomerni oblici, isto tako, obuhvaćeni. Izraz "geometrijski izomer" se odnosi na E ili Z geometrijske izomere (npr., cis ili trans) alkenske dvostruke veze. Izraz "pozicioni izomer" se odnosi na strukturne izomere oko centralnog prstena, kao što su orto-, meta- i paraizomeri oko benzenskog prstena.
"Tautomer" se odnosi na molekul u kom je moguće protonsko pomeranje sa jednog atoma molekula na drugi atom istog molekula. Jedinjenja koja su ovde prezentovana, u nekim ostvarenjima, postoje kao tautomeri. U okolnostima kada je moguća tautomerizacija, postojaće hemijska ravnoteža tautomera. Tačan odnos tautomera zavisi od nekoliko faktora, uključujući fizičko stanje, temperaturu, rastvarač i pH. Neki primeri tautomerne ravnoteže obuhvataju:
"Opcioni" ili "eventualno" označava da se događaj ili okolonost opisana u nastavku može ili ne mora javiti i da opis obuhvata slučajeve kada se događaj ili okolonost javlja i slučajeve u kojima se ne javlja. Na primer, "eventualno supstituisani aril" označava da arilni radikal može ili ne mora biti supstituisan i da opis obuhvata i supstituisane aril radikale i aril radikale koji nemaju supstituciju.
"Farmaceutski prihvatljiva so" obuhvata i kisele i bazne adicione soli. Farmaceutski prihvatljiva so ma kog ovde opisanog jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata treba da obuhvati svaki i sve farmaceutski prihvatljive oblike soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli ovde opisanih jedinjenja su farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli i farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli.
"Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli" se odnose na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine slobodnih baza, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne, a koje se obrazuju sa neorganskim kiselinama, kao š to su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, jodovodonična kiselina, fluorovodonična kiselina, fosforna kiselina i slične. Takođe su obuhvaćene soli koje se formiraju sa organskim kiselinama, kao što su alifatične mono i dikarboksilne kiseline, fenilsupstituisane alkanske kiseline, hidroksialkanske kiseline, alkandi kiseline, aromatične kiseline, alifatične i aromatične sulfonske kiseline, itd. i uključuju, na primer, sirćetnu kiselinu, trifluorosirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvatnu kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ć ilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cinamsku kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu, i slične. Primeri soli tako uključuju sulfate, pirosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfate, hloride, bromide, jodide, acetate, trifluoroacetate, propionate, kaprilate, izobutirate, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, hlorobenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonates, fenilacetate, citrate, laktate, malate, tartrate, metansulfonate, i slične. Isto tako, uključene su i soli amino kiselina, kao što su arginati, glukonati i galakturonati (videti, na primer, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)). Kisele adicione soli baznih jedinjenja se mogu proizvesti dovođenjem u kontakt slobodnih baznih oblika sa dovoljnom količinom željene kiseline kako se formira so prema postupcima i tehnikama koje su poznate stručnim osobama.
"Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli" se odnosi na one soli koje zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih kiselina, a koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne. Ove soli se proizvode dodavanjem neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Farmaceutski prihvatljive bazne adicione soli mogu biti obrazovane sa metalima ili aminima, kao što su alkalni i zemnoalkalni metali ili organski amini. Soli izvedene od neorganskih baza obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, soli sa natrijumom, kalijumom, litijumom, amonijumom, kalcijumom, magnezijumom, gvožđem, cinkom, bakrom, manganom, aluminijumom i slične. Soli izvedene od organskih baza obuhvataju, ali nisu ovima ograničene, soli primarnih, sekundarnih i tercijernih amina, supstituisanih amina uključujući supstituisane amine koji se javljaju u prirodi, cikličnih amina i baznih jono-izmenjivačkih smola, na primer, izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, dietanolamin, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, dicikloheksilamin, lizin, arginin, histidin, kofein, prokain, N,N-dibenziletilendiamin, hloroprokain, hidrabamin, holin, betain, etilendiamin, etilendianilin, N-metilglukamin, glukozamin, metilglukamin, teobromin, purini, piperazin, piperidin, N-etilpiperidin, poliaminske smole i slično. Videti: Berge et al., supra.
Kako su ovde korišćeni, "tretman" ili "lečenje", ili "ublažavanje" ili "poboljšavanje", koriste se ovde naizmenično. Ovi izrazi se odnose na pristup da se dobiju benefiti ili postignu željeni rezultati, koji obuhvataju ali nisu ovima ograničeni, terapeutski benefit i/ili profilaktički benefit. Pod "terapeutskim benefitom" se podrazumeva eradikacija ili poboljšavanje osnovnog poremećaja koji se leči. Isto tako, terapeutski benefit se postiže eradikacijom ili poboljšavanjem jednog ili više fizioloških simptoma povezanih sa osnovnim poremećajem, tako da se kod pacijenta zapaža napredak, uprkos tome što pacijent može još uvek biti pogođen osnovnim poremećajem. Za koristi od profilakse, može se primenjivati kompozicija pacijentu, koji je u riziku od razvijanja naročite bolesti, ili pacijentu, koji se žali na jedan ili više fizioloških simptoma bolesti, čak i onda kada dijagnoza ove bolesti nije postavljena.
"Prolek" označava jedinjenje, koje se pod fiziološkim uslovima ili solvolizom može prevesti u ovde opisano biološki aktivno jedinjenje. Tako se izraz "prolek" odnosi na prekursor biološki aktivnog jedinjenja koje je farmaceutski prihvatljivo. Prolek, kada se primeni subjektu može biti inaktivan, ali se in vivo prevodi u aktivno jedinjenje, na primer, hidrolizom. Jedinjenje proleka često ima prednosti u pogledu rastvorljivosti, tkivne kompatibilnosti ili odloženog oslobađanja u organizmu sisara (videti, npr., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp.7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).
Diskusija o prolekovima se može pogledati u: Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, kao i u: Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Izraz "prolek", takođe, treba da obuhvati svaki kovalentno vezani nosač, koji in vivo oslobađa aktivno jedinjenje kada se takav prolek primeni subjektu sisaru. Prolekovi aktivnog jedinjenja, kako je ovde opisano, mogu se proizvesti modifikovanjem funkcionalnih grupa, prisutnih u aktivnom jedinjenju, na takav način da se modifikacije otcepljuju, bilo rutinskom manipulcijom ili in vivo, do matičnog aktivnog jedinjenja. Prolekovi obuhvataju jedinjenja u kojima su hidroksi, amino ili merkapto grupe vezane za bilo koju grupu, koja se, kada se prolek aktivnog jedinjenja primeni subjektu sisaru, otcepluje i formira slobodnu hidroksi, slobodnu amino odnosno, slobodnu merkapto grupu. Primeri prolekova obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, acetatne, formijatne i benzoatne derivate alkoholnih ili amino funkcionalnih grupa u aktivnim jedinjenjima i slične.
Ukoliko nije drugačije navedeno, namera je da se ovde prikazanim strukturama obuhvate jedinjenja, koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih atoma. Na primer, jedinjenja koja imaju ove strukture, pored slučajeva kada je vodonik zamenjen deuterijumom ili tricijumom, ili ugljenik zamenjen sa<13C- ili 14C-obogaćenim>ugljenikom, obuhvaćena su ovim izlaganjem.
Jedinjenja ovog izlaganja eventualno sadrže neprirodne odnose atomskih izotopa na jednom ili više atoma koji sačinjavaju ta jedinjenja. Na primer, jedinjenja mogu biti obeležena izotopima, kao što su na primer, deuterijum (<2>H), tricijum (<3>H), jod-125 (<125>I) ili ugljenik-14 (<14>C). Obuhvaćena je izotopska supstitucija sa:<2>H,<11>C,<13>C,<14>C,<15>C,<12>N,<13>N,<15>N,<16>N,<16>O,<17>O,<14>F,<15>F,<16>F,<17>F,<18>F,<33>S,<34>S,<35>S,<36>S,<35>Cl,<37>Cl,<79>Br,<81>Br,<125>I. Sve izotopske varijacije ovog pronalaska, nezavisno od toga da li su radioaktivne ili ne, obuhvaćene su ovim pronalaskom.
U izvesnim ostvarenjima, ovde izložena jedinjenja imaju sve ili pojedine<1>H atome zamenjene sa<2>H atomima. U ovoj oblasti, poznati su postupci za sintezu jedinjenja supstituisanih heterocikličnih derivata koja sadrže deuterijum i uključuju, samo u smislu primera koji nema ograničavajuć karakter, sintetske postupke koji slede.
Deuterizovani polazni materijali se mogu lako nabaviti i, podvrgavaju se ovde opisanim sintetskim postupcima kako bi se omogućila sinteza jedinjenja supstituisanih heterocikličnih derivata koja sadrže deuterijum. Veliki broj reagenasa, koji sadrže deuterijum i gradivne blokove, komercijalno su dostupni kod dobavljača hemikalija, kao što je Aldrich Chemical Co.
Reagensi kojima se prenosi deuterijum, koji su pogodni za primenu u reakcijama nukleofilne supstitucije, kao što je jodometan-d3(CD3J), mogu se lako nabaviti i mogu da se koriste za prenos atoma ugljenika supstituisanog deuterijumom na reakcioni supstrat u uslovima reakcije nukleofilne supstitucije. Korišćenje CD3J je ilustrovano, samo primera radi, u sledećim reakcionim šemama.
(base na slici znači baza, prim. prev.)
Reagensi kojima se prenosi deuterijum, kao što je litijum aluminijum deuterid (LiAlD4), koriste se za transfer deuterijuma na reakcioni supstrat pod redukcionim uslovima. Primena LiAlD4je ilustrovana, samo kao primer, u sledećoj reakcionoj šemi.
Deuterijum gas i paladijumski katalizator se koriste za redukciju nezasićenih ugljenikugljenik veza i za izvođenje reduktivne supstitucije ugljenik-halogen veza u arilu, kako je ilustrovano, samo kao primer, u reakcionoj šemi u nastavku.
U jednom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja sadrže jedan atom deuterijuma. U drugom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja sadrže dva atoma deuterijuma. U drugom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja sadrže tri atoma deuterijuma. U drugom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja sadrže četiri atoma deuterijuma. U drugom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja sadrže pet atoma deuterijuma. U drugom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja sadrže šest atoma deuterijuma. U drugom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja sadrže više od š est atoma deuterijuma. U drugom ostvarenju, ovde izložena jedinjenja su potpuno supstituisana sa atomima deuterijuma i ne sadrže neizmenjeni atom<1>H vodonika. U jednom ostvarenju, stepen ugradnje deuterijuma se određuje sintetskim postupcima, u kojima se kao polazni materijal koriste deuterizovani sintetski blokovi.
Jedinjenja supstituisanih heterocikličnih derivata
Jedinjenja supstituisanih heterocikličnih derivata su ovde opisana kao inhibitori bromodomena. Ova jedinjenja, kao i kompozicije koje sadrže ova jedinjenja, korisna su u lečenju kancera i neoplastične bolesti. Ovde opisana jedinjenja mogu, prema tome, biti korisna u lečenju NUT središnjeg karcinoma, Burkittovog limfoma, kancera prostate, kancera dojke, kancera bešike, kancera pluća i/ili melanoma i sličnih.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde,
R<2>je odabrano od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, gde je R<12>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi; R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2-, -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2,-N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je: N ili C-R<14>, gde je R<14>vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi;
X4 je: N ili C-R<15>, gde je R<15>vodonik, halogen, alkil, -CN, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, gde je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, dok je X odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj su R<5>i R<8>vodonici. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonici. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<7>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<21>alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je R<14>vodonik, halogen, ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je W -O- a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je W -O- a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj je W -O- a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj su R<5>i R<8>vodonici. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (I), u kojoj su R<5>i R<8>vodonici, a R<6>je heteroaril.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
gde,
R<2>je odabrano od CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, gde je R<12>vodonik, halogen, alkil, ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2,-N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je: N ili C-R<14>, gde je R<14>vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil, ili alkoksi;
X4 je: N ili C-R<15>, gde je R<15>vodonik, halogen, alkil, -CN, ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen, ili -W-X, gde je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, dok je X odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj ni jedan od X5, X6, X7, ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj su R<5>i R<8>vodonici. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonici. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<7>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Z -CON(R<22>)2.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<21>alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je W -O- i X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je W -O- i X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj je W -O- i X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (la), u kojoj su R<5>i R<8>vodonik, a R<6>je heteroaril.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib),
gde,
R<2>je odabrano od CH3;
X5 je C-H;
X6 je C-R<6>;
X7 je C-R<7>;
X8 je C-H;
R<6>je vodonik ili halogen;
R<7>je vodonik ili halogen;
R<A>je
X2 je C-H;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabrano od veze ili -CH2-;
Z je odabrano od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je C-R<14>, gde R<14>je vodonik, halogen, C1-C3alkil, ili C1-C3alkoksi;
X4 je C-R<15>, gde R<15>je vodonik ili halogen;
R<16>je -W-X, gde je W veza, -O-, -S-, ili -NH-, a X je odabrano od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<6>halogen, a R<7>je vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<6>vodonik, a R<7>je halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<6>vodonik i R<7>je vodonik.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y -CH2-, a Z je -SO2R<21>ili -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<22>vodonik ili metil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, a Z je -N(R<22>)SO2R<21>ili -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, a Z je -SO2R<21>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, Z je -SO2R<21>, a R<21>je heterociklil ili heterociklilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, Z je - SO2R<21>, a R<21>je alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, Z je - SO2R<21>, R<21>je alkil, a alkil je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, a Z je -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<22>vodonik ili metil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, Z je -SO2N(R<22>)2, a najmanje jedan R<22>je alkil, cikloalkil, ili aralkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<21>heterociklil ili heterociklilalkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<22>vodonik ili metil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je bar jedan R<22>alkil, cikloalkil, ili aralkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je R<21>alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj alkil je C1-C4alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj C1-C4alkil je C1alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj R<14>je vodonik i R<15>je vodonik.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj W je -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj W je -S-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj W je veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj W je -O-.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj W je -NH-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj W je -O- dok je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je W veza, a X je alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je W -NH-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je W -O- dok je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je W veza, a X je cikloalkilalkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je W -NH-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je W veza, a X je aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, kojeima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, Z je -SO2<R21, W je -O-, a X je aril ili cikloalkilalkil.>Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, koje ima strukturu Formule (Ib), u kojoj je Y veza, Z je -SO2R<21>, W je -O-, a X je cikloalkilalkil.
Jedno ostvarenje, obezbeđuje jedinjenje Formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
u kojoj,
R<2>je: alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklilalkil, aralkil ili heteroarilalkil;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; uz uslov da, ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, a ako je X5 N, onda je X6 CH; R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, -S-alkil, cikloalkilalkoksi, heterociklil, aralkoksi, heteroariloksi, ariloksi, alkiniloksi ili -N(H)COalkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2,-N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil, alkoksi, ariloksi, aralkiloksi, cikloalkilalkiloksi, heterocikliloksi, heteroarilalkiloksi ili alkiniloksi;
R<16>je vodonik, halogen, -N(H)COX ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
uz uslov da kada je X6 N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
u kojoj:
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; uz uslov da, ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, i ako je X5 N, onda je X6 CH; R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi ili cikloalkilalkoksi;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2,-N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i uz uslov da kada je X6 N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X6 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X5 C-R<5>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je R<5>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je R<6>vodonik, halogen ili alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIa), pri čemu je R<6>CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3;
X6 je C-H;
X5 je C-R<5>;
R<5>je vodonik;
R<6>je halogen ili alkil;
R<A>je
X2 je N;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N;
X4 je C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkil; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<6>C1-C3alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<6>C1alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<21>C1-C2alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W veza, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W veza, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je W veza, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IIb), pri čemu je R<6>CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), ili njegovu farmaceutski pihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
XI je C-H ili N;
prsten B je opciono supstituisani 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>,-SO2N(R<22>)2,-N(R<22>)SO2N(R<22>)2,-CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; ili opciono kada je X4 CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; a svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X2 je N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), koje ima strukturu Formule (IIIa):
pri čemu,
prsten B je 6-člani prsten koji poseduje jedan atom azota;
R<23>je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, -COR<24>, -CO2R<24>, -CONH(R<24>), -CON(R<24>)2ili SO2R<24>; i
svaki R<24>je nezavisno odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X1 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Y –CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemuu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je W -O-, a X je alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (III), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N, i T je C, ili Q je C i T je N;
prsten B je opciono supstituisani 5-člani aromatični heteroarilni prsten, koji sadrži azot, i koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
XI je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>je: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili –CH2-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je jedinjenje Formule (IV) odabrano iz grupe:
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu jedinjenje Formule (IV) ima strukturu:
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Q N, a T je C. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Q C, a T je N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je XI C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Y –CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IV), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7 ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<8>je: vodonik, halogen ili alkil;
R<A>je:
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili –CH2-;
Z je odabran od: -SO2R<21>,-N(R<22>)SO2R<21>,-SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>je: vodonik, halogen, alkil, cikloalkil ili alkoksi;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>je: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu nijedan od X5, X6, X7 ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<7>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Y –CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu Z je -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (V), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, a R<6>je heteroaril.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIa) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je: vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil) ili CD3;
R<A>je
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je -SO2R<21>;
R<14>je: vodonik, F ili Cl;
R<16>je -W-X, pri čemu je W -O- ili -NH-, a X je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, CH2-(ciklopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-ila, 4,4-difluorocikloheksila i 4-hidroksicikloheksila; a svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIa), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIa), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIa), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIa), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIa), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIa), pri čemu je R<2>CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je: vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil) ili CD3;
R<A>je
R<13>je -NHSO2R<21>;
R<14>je: vodonik, F ili Cl;
R<16>je -W-X, pri čemu je W -O- ili -NH-, a X je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, CH2-(ciklopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-ila, 4,4-difluorocikloheksila i 4-hidroksicikloheksila; i svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIb), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIb), pri čemu je W je -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIb), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIb), pri čemu je R<2>CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIc), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je: vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil) ili CD3;
R<A>je
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je –SO2R<21>;
R<16>je -W-X, pri čemu je W -O- ili -NH-, a X je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, CH2-(ciklopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-ila, 4,4-difluorocikloheksila i 4-hidroksicikloheksila; a svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIc), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIc), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIc), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIc), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIc), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIc), pri čemu je R<2>je CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VId), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je CH3ili CD3;
R<5>je vodonik ili CH3;
R<6>je: vodonik, CH3, Cl, F, Br, NH2, N(CH3)2, NH(alkil) ili CD3;
R<A>je
R<13>je -NHSO2R<21>;
R<16>je -W-X, pri čemu je W -O- ili -NH-, a X je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH(CH3)2, ciklopropila, ciklobutila, ciklopentila, cikloheksila, CH2-(ciklopropila), C6H5, 4-fluoro(C6H4), 2,4-difluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4), 4-tetrahidropiranila, 3-tetrahidropiranila, oksolan-3-ila, 4,4-difluorocikloheksila i 4-hidroksicikloheksila; a svaki R<21>je CH3ili CH2CH3.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VId), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VId), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VId), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VId), pri čemu R<2>je CD3.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je: vodonik, CH3ili CHF2;
R<6>je: CH3, CD3, ciklopropil, NH(CH3), NH(CH2CH3), F ili Cl;
R<A>je
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od -NH- ili -CH2-;
Z je odabran od -SO2R<21>;
R<14>je: vodonik, CH3ili F;
X9 je N ili CH;
R<16>je -W-X, pri čemu je W -O- ili -NH-, a X je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2-(ciklopropila), CH2CH2CFH2, 2,4-difluoro(C6H3), 2,3-difluoro(C6H3), 2-hloro-4-fluoro(C6H3), 2-fluoro(C6H4) i 2-hloro(C6H4); i
svaki R<21>je nezavisno odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CHF2, CH2-(ciklopropila) i ciklopropila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je Y -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je X9 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je X9 CH. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je R<2>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIe), pri čemu je R<2>CHF2.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da, ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, a ako je X5 N, onda je X6 CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S- i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; ili opciono kada je X<4>CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili, opciono kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X6 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X5 C-R<5>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X<5>N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<5>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<6>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<6>heterociklil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<6>cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<6>alkoksi, cikloalkiloksi ili cikloalkilalkoksi.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je W -O-, a X je alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VII), u kojoj je R<6 CD>3<.>
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, i ako je X5 N, onda je X6 CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S- i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od:-N(R<22>)SO2R<21>, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)COR<21>ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; ili opciono kada je X4 CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono kada su R<21>i R<22>alkil, R<21>i R<22>se povezuju da formiraju prsten; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X6 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X5 C-R<5>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<5>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<6>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<6>heterociklil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<6>cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<6>alkoksi, cikloalkiloksi ili cikloalkilalkoksi.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<22>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu su i R<21>i R<22>alkil i povezuju se da bi obrazovali prsten. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je W -O-, a X je alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIa), pri čemu je R<6>CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII) ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X<8>je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7 ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2-, ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; ili opciono, kada je X4 CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju, da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu nijedan od X5, X6, X7 ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<7>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu je W -O-, a X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, a R<6>je heteroaril.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7 ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -N(R<22>)SO2R<21>, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)COR<21>ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; ili opciono, kada je X4 CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju, da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju, da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono kada su R<21>i R<22>alkil, R<21>i R<22>se povezuju da formiraju prsten; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu nijedan od X5, X6, X7 ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<7>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<22>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu su, oba, i R<21>i R<22>, alkil i povezuju se, da bi obrazovali prsten. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (VIIIa), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, a R<6>je heteroaril.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N, a T je C ili Q je C, a T je N;
prsten B je opciono supstituisani 5-člani aromatični heteroarilni prsten, koji sadrži azot, i koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; ili opciono kada je X4 CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je jedinjenje Formule (IX) odabrano iz grupe:
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Q N, a T je C. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Q C, a T je N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X1 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je R<21>alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (IX), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7 ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu nijedan od X5, X6, X7 ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu su R5, R6, R7 i R8 vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<7>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu je W –O, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, a R<6>je heteroaril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu R<A>je
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu R<A>je
a X2 je N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu R<A>je
a X2 je C-R<12>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu R<A>je
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu R<A>je
a X4 je N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XII), pri čemu R<A>je
a X4 je C-R<14>.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X<8>je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7 ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen ili alkil;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2ili -CON(R<22>)2;
R<15>je: vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu nijedan od X5, X6, X7 ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<7>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIII), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, a R<6>je heteroaril.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, a ako je X5 N, onda je X6 CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S- i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2ili -CON(R<22>)2;
R<15>je: vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X6 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X5 C-R<5>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X<5>N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<5>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<6>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<6>heterociklil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<6>cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<6>alkoksi, cikloalkiloksi ili cikloalkilalkoksi.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je Y -CH<2>-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je W -O-, a X je alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je W - O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIV), pri čemu je R<6>CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
prsten B je opciono supstituisani 5-člani heteroarilni prsten, koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X<2>je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi; R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; ili opciono kada je X4 CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono, kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju, da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu jedinjenje Formule (XV) ima formulu, odabranu od:
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2, a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu jedinjenje Formule (XV) ima formulu, odabranu od:
and = i, prim. prev
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2, a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu jedinjenje Formule (XV) ima formulu, koja je odabrana od:
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2, a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X1 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Z - N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je R<21>alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X3 CR<14>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je W -O-, a X je alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7 ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen ili alkil;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkil)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2,-N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil il alkoksi; ili opciono, kada je X4 CR<15>, R<14>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono, kada je X4 C-R<15>, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu su X2 i X3 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X2 C-R<12>, X3 je C-R<14>, a X4 je C-R<15>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<2>CD3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X5 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X7 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X8 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu nijedan od X5, X6, X7 ili X8 nije N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu su R<5>, R<6>, R<7>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R7 halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<6>halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<6>heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<6>aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<6>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<6>aril.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Z - N(R<22>)SO2N(R22)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVI), pri čemu su R<5>i R<8>vodonik, a R<6>je heteroaril.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X6 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; pod uslovom da ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, a ako je X5 N, onda je X6 CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, alkinil, cikloalkil, cikloalkilalkil, cikloalkilalkinil, amino, alkilamino, dialkilamino, heterociklil, cikloalkilalkilamino, alkoksi, cikloalkiloksi, cikloalkilalkoksi, alkil-S-, cikloalkil-S- i cikloalkilalkil-S-;
R<A>je
X<2>je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu R<A>je
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu R<A>je
a X2 je N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu R<A>je
a X2 je C-R<12>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu R<A>je
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<A>
a X4 je N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<A>
a X4 je C-R<14>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X6 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X6 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X5 C-R<5>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X<5>N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<5>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<6>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<6>heterociklil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<6>cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<6>alkoksi, cikloalkiloksi ili cikloalkilalkoksi.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Y –CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Z –SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<21>alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je W -O-, a X je alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVII), pri čemu je R<6>je CD3.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XVIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X1 je C-H ili N;
prsten B je opciono supstituisani 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N, a T je C, ili Q je C, a T je N;
prsten B je opciono supstituisani 5-člani aromatični heteroarilni prsten koji sadrži azot, i koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X2 C-R<12>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X4 C-R<14>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je jedinjenje Formule (XIX) odabrano iz grupe:
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Q N, a T je C. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Q C, a T je N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X1 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Z –SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je R<21>alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XIX), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
prsten B je opciono supstituisani 5-člani heteroarilni prsten, koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3; X1 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je S;
X4 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X2 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X4 N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X2 C-R<12>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X4 C-R<14>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu jedinjenje Formule (XX) ima formulu odabranu od:
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu jedinjenje Formule (XX) ima formulu odabranu od:
and = i, prim. prev.
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu jedinjenje Formule (XX) ima formulu odabranu od:
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X1 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Z - N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XV), pri čemu R<21>alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je W -O-, a X jealkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XX), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X1 je C-H ili N;
prsten B je opciono supstituisani 5- ili 6-člani heterociklični prsten, koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili azota;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od –CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2ili -CON(R<22>)2;
R<15>je: vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
Q je N, a T je C, ili Q je C, a T je N;
prsten B je opciono supstituisani 5-člani aromatični heteroarilni prsten koji sadrži azot, i koji sadrži jedan ili više atoma azota;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X1 je C-H ili N;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2ili -CON(R<22>)2;
R<15>je: vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je jedinjenje Formule (XXII) odabrano iz grupe:
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je Q N, a T je C. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je Q C, a T je N. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je X1 CH. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je Z –SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je R<21>alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
prsten B je opciono supstituisani 5-člani heteroarilni prsten, koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X1 je C-H ili N;
R<A>je
R<12>je vodonik ili C1-C4alkil;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od: -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2ili -CON(R<22>)2;
R<15>je: vodonik, halogen ili C1-C4alkil;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, alkinila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; ili opciono, R<16>i R<15>se povezuju da formiraju prsten;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu jedinjenje Formule (XXIII) ima formulu odabranu od:
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu jedinjenje Formule (XXIII) ima formulu, odabranu od:
and = i, prim. prev.
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu jedinjenje Formule (XXIII) ima formulu, odabranu od:
pri čemu je svaki R<30>nezavisno odabran od: vodonika, halogena, -CN, C1-C4alkila, -OH, -OR<31>, -NHR<31>, -N(R<31>)2, -CONHR<31>, -CON(R<31>)2; a R<31>je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je R<2>CH3. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je X1 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je X1 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je Y -CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je Z - CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je R<21>alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je W -O-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je W -NH-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je X alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je X cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je X cikloalkilalkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je W -O-, a X je alkinil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIII), pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkinil.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je odabran od: -SO2R<21>,-N(R<22>)SO2R<21>,-SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -
N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2, -
N(R<22>)SO3R<21>ili -N(R<22>)2;
R<14>je vodonik, halogen, C1-C3alkil ili C1-C3alkoksi;
R<15>je halogen ili U-V, pri čemu je U veza, -O- ili -CH2-; a V je -CN, alkil, alkinil, aril, aralkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil;
R<16>je vodonik;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
R<B>je
pri čemu
R<2>je CH3;
X5 je C-H;
X6 je C-R<6>;
X7 je C-R<7>;
X8 je C-H;
R<6>je vodonik ili halogen;
R<7>je vodonik ili halogen; ili
R<B>je
pri čemu
R<2>je CH3;
X6 je C-H;
X5 je C-R<5>;
R<5>je vodonik ili halogen;
R<6>je: vodonik, alkil, alkoksi ili halogen; ili
R<B>je
pri čemu
prsten B je opciono supstituisani 5-člani heteroarili prsten koji sadrži najmanje jedan atom kiseonika ili sumpora;
R<2>je CH3; i
X1 je C-H.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Y-CH2-. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Y veza.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivuu so, pri čemu je Z -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>ili -N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -SO2R<21>ili -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -SO2R<21>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<21>heterociklil ili heterociklilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<21>alkil, a alkil je C1-C4alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<22>alkil, cikloalkil ili aralkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<22>vodonik ili metil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<14>vodonik.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je U veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je U -O-.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je U –CH2-.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V aralkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V heterociklilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V heteroaril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V heteroarilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je V alkinil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Y veza, Z je -N(R<22)SO>2<R21, U je -O-, a V je aril, aralkil ili>cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Y veza, Z je - SO2R<21>, U je -O-, a V je aril, aralkil ili cikloalkilalkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<B>
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<6>halogen, a R<7>je vodonik. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<6>vodonik, a R<7>je halogen. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<6>vodonik, a R<7>je vodonik.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<B>
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<5>vodonik, a R<6>je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<6>metil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<B>
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten B opciono supstituisani 5-člani heteroarilni prsten koji sadrži jedan kiseonik.
Jedno ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so,
pri čemu,
prsten B je opciono supstituisani 5-, 6- ili 7-člani, nearomatični karbociklil prsten;
R<2>je odabran od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3;
X3 je C-H ili N;
R<A>je
X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi;
R<13>je -Y-Z;
Y je odabran od veze ili -CH2-;
Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>,-SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, -N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>;
X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi;
X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi;
R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila;
svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i
svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten B opciono supstituisani 5-člani, nearomatični karbociklil prsten. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten B opciono supstituisani 6-člani, nearomatični karbociklil prsten. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je prsten B opciono supstituisani 7-člani, nearomatični karbociklil prsten.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<2 CH>3<.>
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X3 C-H. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X3 N.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Y veza. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Y -CH2-.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -SO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -N(R<22>)SO2R<21>.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -N(R<22>)SO2N(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -CON(R<22>)2. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -N(R<22>)CO2R<21>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je Z -N(R<22>)CON(R<22>)2.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<21>alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<21>alkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je R<14>vodonik, halogen ili alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X4 C-R<15>. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je W -O-.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je W -NH-.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je X cikloalkilalkil.
Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je W -O-, a X je alkil. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je W -O-, a X je aril. Drugo ostvarenje obezbeđuje jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, pri čemu je W -O-, a X je cikloalkilalkil.
U nekim realizacijama, supstituisano jedinjenje heterocikličnog derivata ovde otkriveno ima strukturu datu u Tabeli 1.
TABELA 1
U nekim realizacijama, supstituisano jedinjenje heterocikličnog derivata ovde otkriveno ima strukturu datu u Tabeli 2.
TABELA 2
Dobijanje supstituisanih jedinjenja heterocikličnih derivata
Jedinjenja koja su korišćena u ovde opisanim reakcijama su proizvedena prema tehnikama organske sinteze, koje su dobro poznate stručnim licima, a polazeći od komercijalno dostupnih hemikalija i/Ili od jedinjenja, opisanih u hemijskoj literaturi. "Komercijalno dostupne hemikalije" se nabavljaju od standardnih komercijalnih izvora, uključujući: Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, including Sigma Chemical and Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemsevice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), kao i Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).
Postupci, poznati stručnom licu u ovoj oblasti, otkrivaju se kroz raznovrsne referentne knjige i baze podataka. Preporučene referentne knjige i studije, koje detaljno opisuju sintezu reaktanata koji mogu da se koriste u izradi ovde opisanih jedinjenja, ili daju reference za artikle koji opisuju izradu, na primer, obuhvataju: "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., New York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley & Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992. Druge prikladne referentne knjige i studije, koje detaljno opisuju sintezu reaktanata koji mogu da se koriste u izradi ovde opisanih jedinjenja, ili daju reference za artikle koji opisuju izradu, na primer, obuhvataju: Fuhrhop, J. and Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, u 8 tomova; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, u preko 55 tomova; kao i "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, u 73 toma.
Specifični i analogni reaktanti, isto tako, mogu se identifikovati preko indikatora poznatih hemikalija, koje je pripremio Chemical Abstract Service Američkog hemijskog društva, a koji se može naći u većini javnih i univerzitetskih biblioteka, baš kao i preko on-line baza podataka (Američko hemijsko društvo, Washington, D.C., se može pozvati za više detalja). Hemikalije, koje su poznate ali nisu komercijalno dostupne po katalozima, mogu proizvesti kuće koje rade hemijske sinteze po narudžbini, jer mnoge kuće koje se bave snabdevanjem standardnim hemikalijama (npr., one koje su nabrojane prethodno) obezbeđuju i usluge sinteze po narudžbini. Referenca za pripremu i izbor farmaceutskih soli ovde opisanih jedinjenja derivata supstituisanih heterociklusa je: P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.
Opšti postupci za sintezu derivata supstituisanih heterociklusa se mogu naći u, ali bez ograničavanja, sledećim referencama: WO 2009/158396; WO 2005/63768; WO 2006/112666; Briet et. al., Tetrahedron (2002), 58(29), 5761-5766; WO 2008/77550; WO 2008/77551; WO 2008/77556; WO 2007/12421; WO 2007/12422; US 2007/99911; WO 2008/77550; Havera et al., J. Med. Chem. (1999), 42, 3860-3873; WO 2004/29051; i: US 2009/0054434. Drugi primeri sinteze supstituisanih heterocikličnih derivata se nalaze u sledećim referencama: WO 2012/171337; WO 2011/044157; WO 2009/097567; WO 2005/030791; EP 203216; Becknell et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(23), 7076-7080; Svechkarev et al., Visnik Kharkivs’kogo Natsional’nogo Universitetu im. V. N. Karazina (2007), 770, 201-207; Coskun et al., Synthetic Communications (2005), 35(18), 2435-2443; Alvarez et al., Science of Synthesis (2005), 15, 839-906; Kihara et al., Heterocycles (2000), 53(2), 359-372; Couture et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1999), (7), 789-794; Kihara et al., Heterocycles (1998), 48(12), 2473-2476; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; Couturre et al., Tetrahedron Letters (1996), 37(21), 3697-3700; Natsugari et al., Journal of Medicinal Chemistry (1995), 38(16), 3106-20; Moehrle et al., Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany) (1988), 321(10), 759-64; Gore et al., Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) (1988), (3), 481-3; Narasimhan et al., Journal of the Chemical Society, Chemical Communications (1987), (3), 191-2; Henry et al., Journal of Organic Chemistry (1975), 40(12), 1760-6; Berti, Gazzetta Chimica Italiana (1960), 90, 559-72; Berti et al., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 2110-23; Berti et al., Annali di Chimica (Rome, Italy) (1959), 49, 1253-68; WO 2012/000595; Couture et al., Tetrahedron (1996), 52(12), 4433-48; WO 2010/069504; WO 2010/069504; WO 2006/030032; WO 2005/095384; US 2005/0222159; WO 2013/064984; Mishra et al., European Journal of Organic Chemistry (2013), 2013(4), 693-700; Vachhani et al., Tetrahedron (2013), 69(1), 359-365; Xie et al., European Journal of Medicinal Chemistry (2010), 45(1), 210-218; Mukaiyama et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry (2007), 15(2), 868-885; JP 2005/089352; Wang et al., Molecules (2004), 9(7), 574-582; WO 2000/023487; US 2006/0287341; CN 103183675 ; Hares et al., Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences (1991), 32(1-2), 303-14; DE 2356005 ; DE 2133898 ; DE 2133998; US 3816422; DE 2011970; kao i: Staehle et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1973), (8), 1275-81.
U nekim ostvarenjima, ovde izložena jedinjenja supstituisanih heterocikličnih derivata se proizvode opštim sintetskim načinima, opisanim u nastavku u Šemama 1-6. Ove šeme su stručnim licima u ovoj oblasti namenjene samo kao primeri i nemaju ograničavajući karakter. Dodatni postupci za sintezu supstituisanih jedinjenja heterocikličnih derivata ovde su lako dostupni stručnjaku.
Šema 1
(borylation znači borilacija, prim. prev.)
Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule (I) je dat u Š emi 1. 6-Bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-on (1-1) se podvrgne reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovane sa paladijumom, kako se dobija izohinolinon 1-2. Bromovanje u kiselim uslovima obezbeđuje jedinjenje 1-3. Dalje, reakcijom unakrsnog kuplovanja, katalizovane sa paladijumom, sa bornom kiselinom, ili estrom, dobija se izohinolinon 1-4. Alternativno, unakrsnim kuplovanjem, katalizovanim sa paladijumom, jedinjenja 1-3 sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom, pod uslovima koje je opisao Miyaura (Ishiyama et al., J. Org. Chem. 1995, 60, 7508-7510) dobija se borni estar 1-5. Dalje, reakcijom unakrsnog kuplovanja, katalizovane sa paladijumom, jedinjenja 1-5 sa pogodnim halidom dobija se izohinolinon 1-6.
Šema 2
Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule (I) je dat u Šemi 2. 6-Bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-on (2-1) se podvrgne reakciji unakrsnog kuplovanja katalizovane sa paladijumom, sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom kako se dobija bormi estar 2-2. Dalje, reakcijom unakrsnog kuplovanja, katalizovane sa paladijumom, jedinjenja 2-2 sa pogodnim halidom dobija se jedinjenje 2-3. Bromovanje u kiselim uslovima obezbeđuje jedinjenje 2-4. Dalje, reakcijom unakrsnog kuplovanja, katalizovane sa paladijumom, sa bornom kiselinom, ili estrom, dobija se izohinolinon 2-5.
Šema 3
Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule (II) je dat u Š emi 3. Derivat 5-bromopiridin-2-ola (3-1) se podvrgne alkilaciji sa metil jodidom pod baznim uslovima kako se dobija očekivani 5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-onski derivat (3-2). Dalje, reakcijom unakrsnog kuplovanja, katalizovane sa paladijumom, jedinjenja 3-2 sa pogodnim halidom dobija se jedinjenje 3-3.
Šema 4
Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule (II) je dat u Šemi 4.3-Amino-5-bromo-1-metilpiridin-2(1H)-onski derivat 4-1 se koristi kao polazni materijal za nekoliko sintetskih puteva.
U jednom putu, jedinjenje 4-1 se direktno podvrgne reakciji paladijum-katalizovanog unakrsnog kuplovanja, kako se dobija piridon 4-3. Amino grupa jedinjenja 4-3 se podvrgne redukcionoj aminaciji sa aldehidom i redukcionim sredstvom, kakvo je natrijum cijanoborohidrid, da bi se obezbedilo jedinjenje 4-7 supstituisani amino derivat. Drugi put obuhvata selektivnu alkilaciju amino grupe jedinjenja 4-1, koja počinje zaštitom amino grupe u vidu BOC karbamata. Alkilacijom karbamata u baznim uslovima, a zatim i uklanjanjem BOC karbamata u kiselim uslovima, obezbeđuje jedinjenje 4-5 sekundarni amin. Obradom jedinjenja 4-5 sa pogodnim halidom, u uslovima unakrsnog kuplovanja katalizovanog paladijumom, dobija se jedinjenje 4-6.
Šema 5
Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule (IV) je dat u Š emi 5. 5-Bromo-1-metilpirazin-2(1H)-on (5-1) se podvrgne reakciji stvaranja imidazolskog prstena tretmanom sa tozilmetizocijanidom (TosMIC) pod baznim uslovima (Hoogenboom et al., Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p. 987 (1988)) da bi se dobio 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8(7H)-on (5-2). Reakcija unakrsnog kuplovanja, katalizovana paladijumom, jedinjenja 5-2 sa pogodnim halidom proizvodi jedinjenje 5-3.
Šema 6
Postupak za proizvodnju jedinjenja Formule (III) je dat u Š emi 6. Podvrgne se alkilaciji 2,6-naftiridin-1-ol (6-1) sa metil jodidom u baznim uslovima da bi se se dobio 2-metil-2,6-naftiridin-1(2H)-on (6-2). Hlorovanje 6-2 sa N-hlorosukcinimidom obezbeđuje hloro jedinjenje 6-3. Obradom 6-3, u uslovima unakrsnog kuplovanja katalizovanog sa paladijumom, sa pogodnim halidom, dobija se jedinjenje 6-4. Selektivna redukcija 2,6-naftiridinonskog derivata obezbeđuje 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1(2H)-onski derivat 6-5.
U svakoj od prethodnih reakcionih procedura ili šema, mogu se odabrati raznovrsni supstituenti od raznih supstituenata, koji su inače ovde predstavljeni.
Farmaceutske kompozicije
U izvesnim ostvarenjima, jedinjenje supstituisani heterociklični derivat kako je ovde opisan, primenjuje se kao čista hemikalija. U drugim ostvarenjima, ovde opisano jedinjenje supstituisani heterociklični derivat se kombinuje sa farmaceutski pogodnim ili prihvatljivim nosačem (takođe se ovde označava kao farmaceutski pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) ekscipijens, ili fiziološki pogodan (ili prihvatljiv) nosač) koji se bira na osnovu izabranog puta primenjivanja i standardne farmaceutske prakse kako je opisano, na primer, u Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Prema tome, ovde je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja sadrži najmanje jedno jedinjenje supstituisani heterociklični derivat, ili njegov stereoizomer, farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat, ili N-oksid, zajedno sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Nosač(i) (ili ekscipijens(i)) je prihvatljiv ili pogodan ukoliko je nosač kompatibilan sa drugim sastojcima kompozicije i nije štetan za primaoca (tj., subjekta) kompozicije.
Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (I), (Ia), ili (Ib), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (II), (IIa), ili (IIb), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (III), ili (IIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (IV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (V), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (VII), ili (VIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (VIII), ili (VIIIa), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (IX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XVI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XVII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XVIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XIX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XX), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XXI), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XXII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XXIII), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XXIV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens. Jedno ostvarenje obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje Formule (XXV), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
U izvesnim ostvarenjima, jedinjenje supstituisani heterociklični derivat kakvo je ovde opisano, suštinski je čisto tako da sadrži manje od otprilike 5%, ili manje od otprilike 1%, ili manje od otprilike 0.1%, drugih organskih malih molekula, kao što su kontaminirajući intermedijeri ili nus-proizvodi koji se stvaraju, na primer, u jednom ili više koraka sintetskog postupka.
Prikladni oralni dozni oblici uključuju, na primer, tablete, pilule, kesice, ili kapsule od teškog ili mekog želatina, metilceluloze ili drugog pogodnog materijala, koji se lako rastvara u digestivnom traktu. Koriste se pogodni ne-toksični čvrsti nosači, koji obuhvataju, na primer, u farmaceutskom stepenu čistoće: manitol, laktozu, skrob, magnezijum stearat, natrijum saharin, talk, celulozu, glukozu, saharozu, magnezijum karbonat i slično. (Videti, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).
Doza kompozicije, koja sadrži najmanje jedno jedinjenje supstituisani heterociklični derivat kakvo je ovde opisano, može da se razlikuje zavisno od stanja pacijenta (npr., čovek), to jest, stadijuma bolesti, opšteg zdravstvenog statusa, starosti i drugih faktora, koje će stručno lice koristiti za određivanje doze.
Farmaceutske kompozicije se mogu primenjivati na način koji je primeren bolesti koju treba lečiti (ili sprečiti) kako odrede stručne osobe iz medicinske struke. Odgovarajuću dozu i prikladno trajanje i učestalost primenjivanja, odrediće takvi faktori, kao što su: stanje pacijenta, vrsta i težina bolesti pacijenta, naročit oblik aktivnog sastojka, kao i način primene. Generalno, odgovarajuća doza i režim lečenja obezbeđuju kompoziciju(e) u količini dovoljnoj da proizvede terapeutski i/ili profilaktički benefit (npr., bolji klinički ishod, kao što su češće potpune ili delimične remisije, ili duži period bez bolesti i/ili ukupno preživljavanje, ili smanjenje težine simptoma. Optimalne doze mogu se uopšteno odrediti korišćenjem eksperimentalnih modela i/ili kliničkih ispitivanja. Optimalna doza može zavisiti od telesne mase, težine, ili zapremine krvi pacijenta.
Oralne doze su obično u opsegu od otprilike 1.0 mg do otprilike 1000 mg, jednom do četiri puta, ili više, na dan.
Inhibicija bromodomena
Hromatin je kompleks DNA i proteina koji izgrađuju hromozome. Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina, koji se ponašaju kao kalem oko koga se DNA namotava. Na promene u strukturi hromatina utiču kovalentne modifikacije histonskih proteina i ne-histonskih vezujućih proteina. Poznato je nekoliko klasa enzima koji modifikuju histone na različitim položajima.
Epigenetika se bavi ispitivanjem naslednih promena u ekspresiji gena, prouzrokovanih mehanizmima koji ne leže u DNA sekvenci. Molekularni mehanizmi, koji imaju ulogu u epigenetskoj regulaciji obuhvataju DNA metilaciju i modifikaciju hromatin/histona.
Genomi eukariotskih organizama su visoko organizovani unutar ćelijskog jedra. Potrebno je ogromno sabijanje da bi se 3 biliona nukleotida humanog genoma spakovalo u jedru ćelije.
Histoni su glavna proteinska komponenta hromatina. Postoji ukupno šest klasa histona (H1, H2A, H2B, H3, H4 i H5) organizovanih u dve klase: histoni jezgra (H2A, H2B, H3, i H4) i vezujući histoni (HI i H5). Osnovna jedinica hromatina je nukleozom, koji se sastoji od otprilike 147 baznih parova DNA umotanih oko histonskog oktamernog jezgra, izgrađenog od dve kopije svakog od histona jezgra H2A, H2B, H3 i H4.
Osnovne jedinice nukleozoma se onda dalje organizuju i kondenzuju putem agregacije i sklapanja nukleozoma kako se formira visoko kondenzovana hromatinska struktura. Moguć je raspon različitih stanja kondenzacije i, čvrstina hromatinske strukture varira tokom ćelijskog ciklusa, a najkompaktnija je tokom procesa ćelijske deobe.
Struktura hromatina ima ključnu ulogu u regulaciji genske transkripcije, koja se ne može efikasno pojaviti iz visoko kondenzovanog hromatina. Struktura hromatina je pod kontrolom serije post-translacionih modifikacija na histonskim proteinima, posebno histonima H3 i H4, a najčešće unutar histonskih nastavaka koji se prostiru izvan nukleozomne strukture jezgra. Ove modifikacije uključuju: acetilaciju, metilaciju, fosforilaciju, ribozilaciju sumoilaciju, ubihitinaciju, citrulinaciju, deiminaciju i biotinilaciju. Jezgro histona H2A i H3 takođe može biti modifikovano. Modifikacije histona su integralne sa raazličitim biološkim procesima, kao što su regulacija gena, DNA popravka i kondenzacija hromozoma.
Acetilacija histona i Bromodomeni
Acetilacija histona se generalno povezuje sa aktivacijom genske transkripcije, kako se zna da modifikacija slabi interakciju DNA i histonskog oktamera promenom elektrostatike. Osim ove fizičke promene, poznato je da se specifični proteini vezuju za acetilovane lizinske ostatke unutar histona u cilju čitanja epigenetskog koda. Bromodomeni su mali (∼110 amino kiselina) udaljeni domeni unutar proteina, za koje se zna da se obično vezuju za acetilovane lizinske ostatke, ali ne isključivo, u kontekstu histona. Poznato je oko 50 proteina koji sadrže bromodomene i oni imaju opseg funkcija unutar ćelije.
BET familija proteina koji sadrže bromodomen obuhvata 4 proteina (BRD2, BRD3, BRD4 i BRD-t) koji sadrže tandem bromodomene, koji može da se veže za dva acetilovana lizinska ostatka koja su u neposrednoj blizini, povećavajući specifičnost interakcije.
Proteini koji sadrže bromodomen koji prepoznaje acetilovane lizine na histonima (kao što su BET proteini i ne-BET proteini) učestvuju u proliferativnoj bolesti. Miševi bez BRD4 ubrzo nakon implantacije umiru i, narušena im je sposobnost održavanja unutrašnje ćelijske mase, a heterozigoti ispoljavaju pre- i postnatalne defekte rasta, koji se povezuju sa smanjenim brzinama proliferacije. BRD4 reguliše gene ekspresovane tokom M/Gl, uključujući gene povezane sa rastom i ostaje vezan za hromatin tokom ćelijskog ciklusa (Dey, et al. (2009) Mol. Biol. Cell 20:4899-4909). BRD4, isto tako, fizički se udružuje sa Mediatorom i P-TEFb (CDK9/ciklin Tl) radi olakšavanja transkripcione elongacije (Yang, et al. (2005) Oncogene 24:1653-1662; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). CDK9 je potvrđeni target u hroničnoj limfocitnoj leukemiji (CLL) i povezan je sa c-Myc-zavisnom transkripcijom (Phelps, et al. Blood 113:2637-2645; Rahl, et al. (2010) Cell 141:432-445).
BRD4 se premešta na NUT protein kod pacijenata sa letalnim središnjim karcinomom, agresivnom formom humanog karcinoma skvamoznih ćelija (French, et al. (2001) Am. J. Pathol. 159:1987-1992; French, et al. (2003) Cancer Res. 63:304-307). In vitro analize sa RNAi podržavaju uzročnu ulogu za BRD4 u ovoj rekurentnoj t(15;19) hromozomskoj translokaciji. Isto tako, nađeno je da inhibicija BRD4 bromodomena dovodi do zaustavljanja rasta/diferencijacije BRD4-NUT ćelijskih linija in vitro i in vivo (Filippakopoulos, et al. "Selective Inhibition of BET Bromodomains," Nature (published online September 24, 2010)).
Proteini koji sadrže bromodomen (kao što su BET proteini) takođe se povezuju sa inflamatornim bolestima. BET proteini (npr., BRD2, BRD3, BRD4 i BRDT) regulišu sklapanje kompleksa hromatina zavisnih od acetilacije histona, a koji kontrolišu inflamatornu ekspresiju gena (Hargreaves, et al. (2009) Cell 138:129-145; LeRoy, et al. (2008) Mol. Cell 30:51-60; Jang, et al. (2005) Mol. Cell 19:523-534; Yang, et al. (2005) Mol. Cell 19:535-545). Ključni geni inflamacije (geni sekundarnog odgovora) se nishodno regulišu tokom inhibicije bromodomena BET subfamilije i, geni koji ne odgovaraju (geni primarnog odgovora) se spreme za transkripciju. Inhibicija BET bromodomena štiti od LPS-indukovanog endotoksičnog šoka i sepse in vivo koju prouzrokuju bakterije (Nicodeme, et al. "Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic," Nature (publikovano online, 10. novembra 2010.)).
Isto tako, nađeno je da proteini koji sadrže bromodomen (kao što su BET proteini) imaju ulogu u virusnim infekcijama. Na primer, BRD4 učestvuje u primarnoj fazi infekcije humanim papiloma virusom (HPV), u kojoj se virusni genom održava u ekstra-hromozomskom epizomu bazalnog epitela. Kod nekih sojeva HPV-a, vezivanje BRD4 za HPV E2 protein dovodi do vezivanja virusnog genoma za hromozome. E2 je kritičan i za represiju E6/E7 i za aktivaciju HPV virusnih gena. Prekidanje BRD4 ili interakcije BRD4-E2 blokira E2-zavisnu aktivaciju gena. BRD4, isto tako, ima funkciju da veže druge klase virusnih genoma za hromatin domaćina (npr., Herpes virus, Epstein-Barr virus).
Nađeno je da se proteini koji sadrže bromodomen takođe vezuju za acetilovane lizinske ostatke na proteinima koji nisu histoni. Na primer, bromodomen transkripcionog koaktivatora CREB vezujućeg proteina (CBP) omogućava prepoznavanje p53 sa acetilovanim Lys382. Interakciju između bromodomena i acetil-p53 sledi oštećenje DNA i podsticaj transkripcione aktivacije CDK inhibitora p21 indukovane pomoću p53 i zaustavljanje ćelijskog ciklusa.
Još jedan novi protein koji sadrži bromodomen je BAZ2B, za čiju se biološku funkciju veruje da je slična funkciji ACF1, Drosophila BAZ2B ortolog. ACF kompleksi imaju ulogu da uspostave regularno razdvajanje nukleozoma tokom sklapanja hromatina i da utiču na ishode različitog remodeliranja na ciljnom lokusu.
Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (I), (Ia), ili (Ib). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (II), (IIa), ili (IIb). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (III), ili (IIIa). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (IV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (V). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (VII) ili (VIIa). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (VIII), ili (VIIIa). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (IX). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XIII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ć eliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XIV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XVI). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XVII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XVIII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XIX). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XX). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XXI). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XXII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XXIII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XXIV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koji obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XXV).
Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (I), (Ia), ili (Ib). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (II), (IIa), ili (IIb). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (III), ili (IIIa). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (IV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (V). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (VII), ili (VIIa). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (VIII), ili (VIIIa). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (IX). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XIII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XIV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XVI). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XVII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XVIII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XIX). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XX). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XXI). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XXII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XXIII). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XXIV). Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XXV).
Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, koje obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (X), ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli,
gde,
R<2>je odabrano od: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X5 je C-R<5>ili N;
X6 je C-R<6>ili N;
X7 je C-R<7>ili N;
X8 je C-R<8>ili N; pri čemu ne više od dva od X5, X6, X7, ili X8 mogu biti N;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<7>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<8>je vodonik, halogen, ili alkil; i
R<A>je aril grupa ili heteroaril grupa.
Drugo ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, pri čemu jedinjenje Formule (X) ima strukturu u kojoj je R<A>supstituisana fenil grupa.
Drugo ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (X). Drugo ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, pri čemu jedinjenje Formule (X) ima strukturu u kojoj je R<A>supstituisana fenil grupa.
Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanje genske transkripcije u ćeliji, koje obuhvata izlaganje proteina koji sadrži bromodomen jedinjenju Formule (XI), ili njegovoj farmaceutski prihvatljivoj soli,
u kojoj,
R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2, ili CD3;
X3 je C-H ili N;
X5 je C-R<5>ili N; uz uslov da ukoliko X3 je N, onda X5 je C-R<5>i ukoliko X5 je N, onda X3 je CH;
R<5>je vodonik, halogen, -OH,-CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril, ili heteroarilalkil, gde svaki R<61>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila, ili heteroarilalkila;
R<6>je vodonik, halogen, -OH,-CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, ili cikloalkilalkoksi; i
R<A>je aril grupa ili heteroaril grupa.
Drugo ostvarenje obezbeđuje postupak regulisanja genske transkripcije u ćeliji, pri čemu jedinjenje Formule (XI) ima strukturu u kojoj je R<A>supstituisana fenil grupa.
Drugo ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, a koje obuhvata izlaganje bromodomena jedinjenju Formule (XI). Drugo ostvarenje obezbeđuje postupak inhibicije prepoznavanja acetil lizinskog regiona proteina, koje posreduje bromodomen, pri čemu jedinjenje Formule (XI) ima strukturu u kojoj je R<A>supstituisana fenil grupa.
Postupci lečenja
Ovde opisana jedinjenja i kompozicije su generalno korisna za inhibiciju aktivnosti jednog ili više proteina uključenih u epigenetsku regulaciju. Tako, jedno ostvarenje obezbeđuje postupak moduliranja epigenetske regulacije koju posreduje jedan ili više proteina koji sadrže motive acetil-lizin prepoznavanja, takođe nazvane bromodomeni (npr., BET proteini, kao što su BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT, kao i ne-BET proteini, kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1 i/ili BRPF1), primenjivanjem jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata kakvo je ovde opisano.
U nekim ostvarenjima, jedinjenja supstituisani heterociklični derivati kako su ovde opisana, mogu da inhibiraju aktivnost proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), ni-BET proteini (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili njihovog mutanta, u biološkom uzorku na način, koji je koristan u raznovrsne svrhe, poznate stručnim osobama. Primeri ovih namena obuhvataju, ali nisu ovima ograničeni, transfuzija krvi, transplantacija organa, čuvanje bioloških uzoraka, kao i biološki testovi.
U nekim ostvarenjima je obezbeđen postupak inhibicije aktivnosti proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), ne-BET proteini (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili njihov mutant, kod pacijenta, a koji obuhvata korak primenjivanja pomenutom pacijentu jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata kakvo je ovde opisano, ili kompozicije koja sadrži navedeno jedinjenje.
U nekim ostvarenjima je obezbeđen postupak inhibicije aktivnosti proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), ne-BET proteini (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili njihov mutant, u biološkom uzorku, koji obuhvata korak dovođenja u kontakt navedenog biološkog uzorka sa jedinjenjem supstituisanog heterocikličnog derivata kakvo je ovde opisano. U nekim ostvarenjima, protein koji sadrži bromodomen je BET protein. U nekim ostvarenjima, BET protein je BRD4.
U nekim ostvarenjima je obezbeđen postupak inhibicije aktivnosti proteina koji sadrži bromodomen, kao što je BET protein (BRD2, BRD3, BRD4 i/ili BRDT), ne-BET proteini (kao što su CBP, ATAD2A, GCN5L, BAZ2B, FALZ, TAF1, i/ili BRPF1) ili njihov mutant, kod pacijenta kome je to neophodno, a koji obuhvata korak primenjivanja pomenutom pacijentu jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata kakvo je ovde opisano. U nekim ostvarenjima, protein koji sadrži bromodomen je BET protein. U nekim ostvarenjima, BET protein je BRD4.
Bolesti i stanja koja se mogu lečiti prema postupcima ovog pronalaska uključuju kancer, neoplastičnu bolest i druge proliferativne poremećaje. Tako, jedan aspekt je postupak lečenja subjekta koji ima kancer, neoplastičnu bolest i drugi proliferativni poremećaj, postupak obuhvata primenjivanje jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata kakvo je ovde opisano subjektu. U jednom ostvarenju, pacijent čovek se leči sa jedinjenjem supstituisanog heterocikličnog derivata kakvo je ovde opisano i farmaceutski prihvatljivom podlogom, pri čemu se navedeno jedinjenje nalazi u količini da u merljivom stepenu inhibira aktivnost proteina koji sadrži bromodomen (kao što je BRD2, BRD3, BRD4, i/ili BRDT) kod pacijenta.
Pronalazak dalje obezbeđuje postupak lečenja subjekta, kao što je čovek koji boluje od kancera, neoplastične bolesti i drugog proliferativnog poremećaja. Postupak obuhvata primenjivanje subjektu, kome je takav tretman neophodan, terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata kako je ovde opisan, koji deluje putem inhibicije bromodomena i, uopšteno, putem modulacije genske ekspresije, kako se indukuju razni ćelijski efekti, posebno indukcija ili represija genske ekspresije, zaustavljanje ćelijske proliferacije, indukcija ćelijske diferencijacije i/ili indukcija apoptoze.
Pronalazak dalje obezbeđuje terapeutski postupak moduliranja proteinske metilacije, genske ekspresije, ćelijske proliferacije, ćelijske diferencijacije i/ili apoptoze in vivo u ovde opisanim stanjima, bolestima, poremećajima ili bolestima, posebno kanceru, inflamatornoj bolesti, i/ili virusnoj bolesti, koji obuhvata primenjivanje subjektu, kome je takva terapija neophodna, farmakološki aktivne i terapeutski efikasne količine jednog ili više jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata kako je ovde opisan.
Pronalazak dalje obezbeđuje postupak regulisanja endogene ili heterologne aktivnosti promotera dovođenjem u kontakt ćelije sa jedinjenjem supstituisanog heterocikličnog derivata kakvo je ovde opisano.
Pronalazak se dalje odnosi na postupak za lečenje ili ublažavanje kancera, neoplastične bolesti, ili drugog proliferativnog poremećaja, primenjivanjem efikasne količine jedinjenja supstituisanog heterocikličnog derivata kako je ovde opisan, sisarima, posebno čoveku, kome je takav tretman neophodan. U nekim aspektima pronalaska, bolest koju treba lečiti postupcima ovog pronalaska je kancer.
U nekim ostvarenjima, kancer je NUT središnji karcinom, kancer prostate, kancer dojke, kancer bešike, kancer pluća, ili melanom. U drugom ostvarenju, kancer je Burkittov limfom.
Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (I), (Ia), ili (Ib), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (II), (IIa), ili (IIb), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (III), ili (IIIa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (IV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (V), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (VIa), (VIb), (VIc), (VId), ili (VIe), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (VII), ili (VIIa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (VIII), ili (VIIIa), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (IX), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XIV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XVI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XVII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XVIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XIX), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XX), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XXI), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XXII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XXIII), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XXIV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli. Jedno ostvarenje obezbeđuje postupak za lečenje kancera kod pacijenta kome je to neophodno, koji obuhvata primenjivanje pacijentu jedinjenja Formule (XXV), ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Stručnim licima će u svetlu ovih izlaganja biti jasna druga ostvarenja i primene. Primeri koji slede su dati samo kao ilustracija raznih ostvarenja i ne treba ih tumačiti da na bilo koji način ograničavaju pronalazak.
PRIMERI
I. Hemijske sinteze
Ukoliko nije drugačije navedeno, reagensi i rastvarači su korišćeni kako su nabavljeni od komercijalnih dobavljača. Anhidrovani rastvarači i staklena oprema osušena u sušionicima su korišćeni za sintetske transformacije osetljive na vlagu i/ili kiseonik. Prinosi nisu optimizovani. Reakciona vremena su aproksimativna i nisu optimizovana. Hromatografija na koloni i tankoslojna hromatografija (TLC) su izvedene na silika gelu, sem ukoliko nije drugačije navedeno. Spektri su dati u ppm (δ) i kuplujuće konstante (J) su date u Hertz-ima. Za<1H NMR>spektar, pik rastvarača je korišćen kao referentni pik.
Hemijski Primer 1 je 2-metil-4-fenilizohinolin-1-on, koji je nabavljen od komercijalnog dobavljača.
Primer 2: 4-(3-metoksifenil)-2-metilizohinolin-1-on
Smeša 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (100 mg, 0.42 mmol) i (3-metoksifenil) borne kiseline (70 mg, 0.46 mmol), PPh3(66 mg, 0.25 mmol), Na2CO3(133 mg, 1.26 mmol) i Pd(dppf)Cl2(62 mg,0.084 mmol) u dioksanuu (2.5 mL) i vodi (0.5 mL) je grejana preko noći na 90°C. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom, a zatim preparativnom TLC (PE:EA=1:1) dobija se naslovljeno jedinjenje (18 mg, 0.07 mmol) u vidu bele čvrste materije sa 17% prinosom.
<1>H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 8.30 (d, 1H, J=7.68), 7.68 (t, 1H, J=7.56), 7.50-7.55 (m, 3H), 7.40 (t, 1H, J= 7.44), 6.97-7.00 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.54 (s, 3H).
MS (m/z, relativan intenzitet): 266 (M<+>, 1).
Primeri 3-14 u Tabeli 3 su proizvedeni od 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajućeg borna kiselina/estar, na način sličan Primeru 2.
Tabela 3
Primer 15: N-benzil-2-metoksi-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)benzensulfonamid
Tokom otprilike 3 min, N2se uz stvaranje mehurčića propušta kroz smešu 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (56 mg, 0.24mmol), [3-(benzilsulfamoil)-4-metoksifenil]borne kiseline (83 mg, 0.26 mmol), 2M vodenog Na2CO3(0.375 mL) i Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.001 mmol) u dioksanu (1.5 mL), a zatim se stavi u mikrotalasni reaktor na 120°C u toku 1 h i onda, filtrira kroz sloj anhidrovanog Na2SO4korišćenjem etil acetata za prenos i ispiranje. Silika gel hromatografijom, uz eluaciju sa 0-60% EA u heksanima tokom 6 min i nastavljanjem 60% izokratski EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (60 mg, 0.14 mmol) u vidu bele čvrste materije in 58% prinos.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 4.11 (d, J=6.32 Hz, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 6 H), 7.34 (d, J=8.08 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.94 (t, J=6.32 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=7.33 Hz, 1 H). LCMS (M+H)+ 435.
Primeri 16-17 u Tabeli 4 su proizvedeni od 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajuće borne kiseline/estra, na način sličan u Primeru 15.
Tabela 4
Primer 18: N-benzil-2-metoksi-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)benzamid
Korak 1: N-benzil-5-bromo-2-metoksibenzamid
U ledenom kupatilu ohlađenu mešavinu 5-bromo-2-metoksibenzojeve kiseline (439 mg, 1.9 mmol) u 1:1 CH2Cl2:DMF (4 mL) se doda benzilamin (0.228 mL, 2.1 mmol), EDCI (438mg, 2.3 mmol), HOBt (311 mg, 2.3 mmol) i NEtiPr2(0.496 mL, 2.85 mmol). Smeša se onda meša na sobnoj temperaturi sve dok se reakcija ne završi. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom, a zatim ispiranjem sa zasićenim vodenim NaHCO3, H2O, zasićenim vodenim KHSO4i slanim rastvorom, dobija se naslovljeno jedinjenje (550 mg) nakon izolacije, koja je izvedena bez prečišćavanja.
LCMS (M+H)<+>320, 322.
Korak 2: N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamid
Tokom otprilike 3 min, N2se uz stvaranje mehurčića propušta kroz smešu naslovljenog jedinjenja N-benzil-5-bromo-2-metoksibenzamida (174 mg, 0.54 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (166 mg, 0.65 mmol), kalijum acetata (159 mg, 1.62 mmol) i Pd(dppf)Cl2(20 mg,0.03 mmol) u anhidrovanom DMF-u (4.2 mL). Posle grejanja na 90°C tokom otprilike 2 h pod N2, silika gel hromatografijom, uz eluaciju sa 0-40% EA u heksanima tokom 7 min i nastavljanjem 40% izokratski EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (138 mg, 0.38 mmol) u vidu bele čvrste materije sa 70% prinosom.
LCMS (M+H)<+>368.
Korak 3: N-benzil-2-metoksi-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)benzamid
Tokom otprilike 3 min, N2se uz stvaranje mehurčića propušta kroz smešu N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida (51 mg, 0.14 mmol), 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (30 mg, 0.13 mmol), 1M vodenog K3PO4(0.3 mL) i Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.013 mmol) u dioksanu (1.15 mL), koja se stavi u mikrotalasni reaktor na 100°C u toku 1 h. Obradom, sličnom kao u Primeru 15 i prečišćavanjem silika gel hromatografijom, uz eluaciju sa 5-50% EA u heksanima tokom 4 min i nastavljanjem 50% izokratski EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (37 mg, 0.14 mmol) u vidu žućkaste čvrste materije sa 71% prinosom.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.52 (d, J=6.06 Hz, 2 H), 7.21 -7.37 (m, 6 H), 7.47 - 7.51 (m, 2 H), 7.56 (td, J=5.37, 2.15 Hz, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.79 (d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=7.83 Hz, 1 H), 8.79 (t, J=6.06 Hz, 1 H).
LCMS (M+H)<+>399.
Primeri 19-31 u Tabeli 5 se proizvode od 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajućeg borna kiselina/estar na način, sličan Primeru 18, korak 3. Za Primere 20-26, temperatura u mikrotalasnom reaktoru je povišena na 120°C. Anilin hidrohloridi su proizvedeni obradom anilina sa anhidrovanom HCl u metanolu, kao finalni korak.
Tabela 5
Primer 32: 2-metil-4-[3-(metilamino)fenil]izohinolin-1-on hidrohlorid
U naslovljeno jedinjenje Primera 31 (48 mg, 0.13 mmol) se doda 4 M HCl u dioksanu (3 mL). Posle mešanja od otprilike 1 h, isparljive komponente se uklanjaju pod vakuumom. Doda se heksan i uparava (x2). Dobijena bela čvrsta materija se se osuši pod vakuumom kako se dobija naslovljeno jedinjenje (39 mg, 0.13 mmol) u kvantitativnom prinosu.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 7.10 (br. s., 3 H), 7.44 (br. s., 1 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H), 7.68 - 7.74 (m, 1 H), 8.34 (d, J=7.58 Hz, 1 H).
LCMS (M+H)<+>265.
Primer 33: N-metil-N-[3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
Naslovljenom jedinjenju iz Primera 32 (35 mg, 0.12 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(0.3 mL), piridinu (0.1 mL) i NEtiPr2(0.021 mL, 0.12 mmol) doda se metansulfonil hlorid (0.011 mL, 0.14 mmol). Posle 0.5-1 h, u mešavinu se doda led, a zatim voda i etil acetat. Obradom ekstrakcijom, a zatim ispiranjem sa H2O, 1:1 zasićenim vodenim KHSO4:H2O i slanim rastvorom, potom prečišćavanjem na silika gelu uz eluaciju sa 35-80% EA u heksanu tokom 6 min i nastavljanjem 80% izokratski EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (22 mg, 0.06 mmol) u vidu čvrste materije krem boje sa 54% prinosom.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.00 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 7.40 (d, J=7.58 Hz, 1 H), 7.45 - 7.61 (m, 6 H), 7.71 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1 H), 8.34 (dd, J=8.21, 1.14 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>343.
Primeri 34-40 u Tabeli 6 su proizvedeni jednim korakom, sulfonilovanjem anilina Primera 23-26 iz Tabele 5, korišćenjem metansulfonil hlorida na sličan način, kao u Primeru 33 (1 korak iz navedenog Primera br.), ili kroz dva koraka od 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i odgovarajućeg anilin borna kiselina/estar, na način sličan Primeru 23, koji prati sulfonilovanje anilina sa metansulfonil hloridom na način, sličan Primeru 33 (2 koraka).
Tabela 6
Primer 41: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil] metansulfonamid
Korak 1: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Mešavina 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (3.8 g, 16 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (6.69 g, 32 mmol), CsF (7.29 g, 48 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(0.4 g, 1mmol) u dioksanu/H2O (60 /10 mL) je mešana na 90°C tokom 12 h pod N2. Mešavina je ukoncentrisana i ostatak prečišćen silika gel hromatografijom (PE:EA = 2:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (3.1 g, 81%) u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.59-7.56 (dt, J1 = 4 Hz, J2 = 8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J = 4 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 240.0 (M+H)<+>
Korak 2: 4-bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Brom (1.8 g, 11.25 mmol) u HOAc (6 mL) se doda naslovljenom jedinjenju 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-ona (3 g, 12.5 mmol) u HOAc (24 mL) na 0°C. Mešavina se meša na 30°C tokom 15 min, ugasi sa H2O (100 mL) i, dobijena žuta čvrsta materija se sakupi filtracijom kako se dobija naslovljeno jedinjenje (2.04 g, 56%).
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 28.8 Hz, 2 H), 7.82(d, J = 15.6 Hz, 2 H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 318.0 (M+H)<+>
Korak 3: 4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
4-Bromo-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on (35 mg, 0.11 mmol), 4-fluoro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin (29 mg, 0.12 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol) i 1M vodeni K3PO4(0.3 mL) u dioksanu (1.2 mL) se stave u mikrotalasni reaktor na 120°C tokom 1.25 h. Obrada, slična onoj opisanoj u Primeru 18, korak 3. Silika gel hromatografijom, uz eluaciju sa 100% EA i zatim sa 10% metanol u EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (25 mg, 0.07 mmol) u vidu krem čvrste materije sa 64% prinosom. LCMS (M+H)<+>349.
Korak 4: N-[4-fluoro-3-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]metansulfonamid
4-(5-amino-2-fluorofenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on (25 mg, 0.07 mmol) u piridinu (0.1 mL) i anhidrovanom CH2Cl2(0.3 mL) se obradi sa metansulfonil hloridom (0.007 mL, 0.09 mmol) na način, sličan onom u Primeru 33. Posle slične obrade, silika gel hromatografijom, uz eluaciju sa 50-100% EA u heaksanima tokom 4 min i nastavljanjem izokratski 100% EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (24 mg, 0.06 mmol) u vidu bele čvrste materije sa 78% prinosom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 7.22 - 7.45 (m, 4 H), 7.59 (s, 1 H), 7.76 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.29 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 9.82 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>427.
Primeri 42-45 u Tabeli 7 su proizvedeni od naslovljenog jedinjenja Primera 41, korak 2, u jednom koraku, korišćenjem odgovarajućeg fenil borna kiselina/estar, na način sličan onom u Primeru 18, korak 3, (1 korak), ili kroz dva koraka od anilin borna kiselina/estar i zatim, sulfonilovanjem anilina sa bilo metansulfonil hloridom, bilo etansulfonil hloridom, na način sličan onom u Primeru 41, koraci 3 i 4, (2 koraka).
Tabela 7
Primer 46: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzen
Mešavina 2-bromo-4-metansulfonilfenola (7.2 g, 29 mmol), (hlorometil)ciklopropana (4.3 g, 32 mmol) i K2CO3(8 g, 58 mmol) u acetonu (80 mL) je mešana na 80°C u toku 5 h. Mešavina je ugašena sa vodom (40 mL). Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom i prečišćavanjem preparativnom HPLC se dobija naslovljeno jedinjenje (2.5 g, 28.6%).
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J1 = 2.3 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 1.23-1.43 (m, 1 H), 0.70 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 0.44 (d, J = 5.4 Hz, 2 H).
Korak 2: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
Mešavina naslovljenog jedinjenja Primera 41, korak 2 (1.4 g, 4.41 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (2.24 g, 8.83 mmol), KOAc (1.08 g, 11.08mmol), Pd(dppf)Cl2(100 mg, 0.137 mmol) u dioksanu (50 mL) je mešana na 90°C u toku 12 h pod N2. Prečišćavanjem hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA = 3:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (200 mg, 12%) u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 16.8 Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 1.40 (s, 12 H)
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Smeša 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzena (20.8 mg, 0.068 mmol), 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (30 mg, 0.08 mmol), NaHCO3(14.28 mg, 0.17 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.014 mmol) u dioksanu (2.0 mL) i H2O (0.5 mL) stavljena je u mikrotalasni reaktor pod N2na 100°C u toku 30 min. Prečišćavanjem preparativnom HPLC se dobija naslovljeno jedinjenje (11 mg, 28%) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J =8.4 Hz, 1 H), 7.98-8.04 (m, 1 H), 7.89 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H), 7.19-7.21 (m, 1 H), 7.11-7.15 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.83-3.91 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 0.94-1.04 (m, 1 H), 0.30-0.40 (m, 2 H), 0.00-0.12 (m, 2 H). LCMS: 464.1 (M+H)<+>
Primer 47: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Natrijum hidrid (60% u mineralnom ulju) (211 mg, 5.27 mmol) se doda u 6-fluoro-1,2-dihidroizohinolin-1-on (716 mg, 4.39 mmol) u anhidrovanom DMF-u (6 mL) koji je ohlađen u ledenom kupatilu. Mešavina se meša otprilike 30 min na sobnoj temperaturi i, kap po kap se doda metil jodid (0.328 mL, 5.27 mmol). Posle 1 h, procenjeno je da je reakcija završena otprilike 60% i doda se još metil jodida (0.2 mL, 3.2 mmol). Nakon oko 1 h, u mešavinu se dodaju led, voda i etil acetat. Posle obrade ekstrakcijom sa etil acetatom, naslovljeno jedinjenje (836 mg) se dobija u vidu krem čvrste materije i koristi se bez prečišćavanja.
Korak 2: 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
U vidu kapi, brzo se doda brom (232 mg, 1.45 mmol, 0.097 mL) u sirćetnoj kiselini (1.0 mL) u 6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on (283 mg, 1.61 mmol) u sirćetnoj kiselini (7.0 mL) pod N2i, ohladi se u ledenom kupatilu. Ledeno kupatilo se ukloni i gusta suspenzija se meša tokom 10 min na sobnoj temperaturi. Dodaju se led, voda i etil acetat. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom, uz ispiranje sa 0.5N vodenim NaOH, H2O, zasićenim vodenim KHSO4i slanim rastvorom, dobija se naslovljeno jedinjenje u vidu krem čvrste materije (313 mg), koja se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
Korak 3: N-[3-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
Tokom otprilike 3 min, propušta se N2uz formiranje mehurčića kroz mešavinu 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (41 mg, 0.16 mmol), (3-metansulfonamidofenil)borne kiseline (38 mg, 0.18 mmol), 1M vodenog K3PO4(0.3 mL) i Pd(dppf)Cl2(12 mg,0.016 mmol) u dioksanu (1.2 mL), koja se onda stavi u mikrotalasni reaktor tokom 1 h na 120°C. Obrada je bila slična onoj, opisanoj u Primeru 18, korak 3. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom, uz eluaciju sa 40-80% EA u heksanu tokom 5 min i nastavljanjem 80% izokratski EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (28 mg, 0.08 mmol) u vidu krem čvrste materije u objedinjenom prinosu od 38% kroz korake 1-3.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.25 - 7.31 (m, 2 H), 7.41 (td, J=8.65, 2.65 Hz, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.40 (dd, J=9.09, 6.06 Hz, 1 H), 9.88 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>347.
Primeri 48-50 u Tabeli 8 su proizvedeni od naslovljenog jedinjenja Primera 47, korak 2, u jednom koraku, korišćenjem odgovarajućeg fenil borna kiselina/estar na način, sličan onom u Primeru 47, korak 3 (1 korak), ili kroz dva koraka od odgovarajućeg anilin borna kiselina/estar, na način, sličan onom u Primeru 47, korak 3 koji prati sulfonilovanje anilina sa ili metansulfonil hloridom ili etansulfonil hloridom, na način, sličan onom u Primeru 41, korak 4 (2 koraka).
Tabela 8
Primer 51: N-[3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 2-metil-2,7-naftiridin-1-on
Natrijum hidrid (2.9 g, 72.5 mmol, 60% u ulju) se doda, deo po deo, u 2H-2,7-naftiridin-1-on (3.5 g, 24.0 mmol) u suvom DMF-u (50 mL) na 0°C. Nakon mešanja na 0°C u toku 30 min, doda se MeJ (17.0 g, 118.7 mmol) i mešavina se meša još 30 min. Dodaju se vodeni zasićeni NH4Cl (250 mL) i etil acetat (100 mL). Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (DCM:MeOH = 100:1 do 10:1), dobija se naslovljeno jedinjenje (0.5 g, 13.1 %) u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.54 (1 H, s), 8.64-8.62 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.27-7.26 (1 H, d, J = 5.2 Hz), 7.22-7.20 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 6.37-6.35 (1 H, d, J = 7.2 Hz), 3.54 (3 H, s).
Korak 2: 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-on
Kap po kap, doda se brom (1.1 g, 6.87 mmol) u sirćetnoj kiselini (10 mL) u 2-metil-2,7-naftiridin-1-on (1.1 g, 6.87 mmol) u sirćetnoj kiselini (60 mL) na 10-15°C. Posle mešanja na 15°C od 1 h, mešavina se ukoncentriše pod vakuumom. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (DCM: MeOH = 50:1 do 10:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (0.45 g, 27.4 %) u vidu čvrste materije žute boje.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.61 (1 H, s), 8.86-8.85 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.62-7.60 (1 H, d, J = 5.6 Hz), 7.56 (1 H, s), 3.63 (3 H, s).
Korak 3: N-[3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]metansulfonamid
Smeša 4-bromo-2-metil-2,7-naftiridin-1-ona (50 mg, 0.21 mmol), [3-(metansulfonamido)fenil]borne kiseline (68 mg, 0.31 mmol), Pd(dppf)Cl2(15.3 mg, 0.021 mmol) i vodenog K3PO4(1M, 0.3 mL, 0.3 mmol) u dioksanu (3 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 90°C u toku 40 min. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 100:1 do 1:1) a zatim preparativnom HPLC, dobija se naslovljeno jedinjenje (48.1 mg, 69.8 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (400 MHz, metanold4) δ 9.56 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H). LCMS: 330.0 (M+H)<+>
Primeri 52-56 u Tabeli 9 su proizvedeni od naslovljenog jedinjenja Primera 51, korak 2, u jednom koraku korišćenjem odgovarajućeg fenil borna kiselina/estar, na način, sličan onom u Primeru 51, korak 3.
Tabela 9
Primer 57: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin
Smeša 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)anilina (300 mg, 1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (518 mg, 2 mmol), KOAc (300 mg, 3 mmol) i Pd(dppf)Cl2(73.2 mg, 0.1 mmol) u dioksanu (6 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 100°C u toku 2 h. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 10:1 do 5:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (200 mg, 56 %). LCMS: 348.0 (M+H)<+>
Korak 2: 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-on
Tokom otprilike 5 min, propušta se N2uz formiranje mehurčića kroz mešavinu 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilina (64.8 mg, 0.187 mmol), naslovljenog jedinjenja Primera 51, korak 2 (30.0 mg, 0.124 mmol), K2CO3(51.6 mg, 0.374 mmol) i Pd(dppf)Cl2(18.3 mg, 0.025 mmol) u dioksanu (2.0 mL) i vodi (0.2 mL), koja se onda stavi u mikrotalasni reaktor na 100°C u toku 1 h. Prečišćavanjem preparativnom TLC (DCM:MeOH = 20: 1, Rf = 0.5) se dobije naslovljeno jedinjenje (25.0 mg, 53 %) u vidu gume žute boje. LCMS: 380.0 (M+H)<+>
Korak 3: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-2,7-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Etansulfonil hlorid (25.4 mg, 0.198 mmol) se doda u 4-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-2-metil-2,7-naftiridin-1-on (25.0 mg, 0.066 mmol) i TEA (20.0 mg, 0.198 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C. Smeša se meša na sobnoj temperaturi 18 h i zatim, prečisti preparativnom HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (8.5 mg, 27.4 %) u vidu gume žute boje.
<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 9.54 (s, 1 H), 8.68 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.33 (m, 2 H), 7.09 - 6.99 (m, 2 H), 6.96 - 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.91 -6.85 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 472.1 (M+H)<+>
Primer 58: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Pod N2, doda se natrijum hidrid (710 mg, 29.4 mmol) u 7-fluoro-2H-izohinolin-1-on (4 g, 24.55 mmol) u suvom DMF-u (40 mL) na 0°C. Posle mešanja na 0°C tokom 20 min, doda se CH3J (5.2 g, 36.7 mmol). Mešavina se meša na 26°C tokom 2 h. Doda se vodeni zasićeni NH4Cl (20 mL) i posle obrade ekstrakcijom sa etil acetatom, prečišćavanja silika gel hromatografijom (PE:EA = 10:1), dobija se naslovljeno jedinjenje (2.2 g, 50 %) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.03 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 178.1 [M+H]<+>
Korak 2: 4-bromo-7-fluoro-2H-izohinolin-1-on
Polako se doda brom (3.8 g, 24 mmol) u sirćetnoj kiselini (6 mL) u smešu 7-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (4 g, 22.4 mmol) u sirćetnoj kiselini (8 mL) na 0°C. Posle mešanja na 26°C u toku 2 h, smeša se izruči u vodu (100 mL) i čvrsta materija se sakupi filtracijom. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 20:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (1.4 g, 44%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.84 (dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 7.49-7.45 (m, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 3.62 (3 H, s). LCMS: 255.9 [M+H]<+>
Korak 3: N-[3-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]metansulfonamid
4-bromo-7-fluoro-2H-izohinolin-1-on se tretira sa [3-(metansulfonamido)fenil] bornom kiselinom na način, sličan onom u Primeru 51, korak 3. Izolovanjem i prečišćavanjem, takođe na sličan način, dobija se naslovljeno jedinjenje (18 mg, 26.5 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 4.0 Hz 1 H), 7.50-7.45 (m, 1 H), 7.38-7.32 (m, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 7.26-7.21 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). LCMS: 347.0 (M+H)<+>.
Primeri 59-64 u Tabeli 10 su proizvedeni od naslovljenog jedinjenja Primera 58, korak 2, korišćenjem odgovarajućeg fenil borna kiselina/estar, na način, sličan onom u Primeru 18, korak 3.
Tabela 10
Primer 65: 2-metil-4-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Tokom 3 min, propušta se N2uz formiranje mehurčića kroz mešavinu 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona (54 mg, 0.23 mmol), (1-metilpirazol-4-il)borne kiseline (31 mg, 0.25 mmol), 2M vodenog Na2CO3(0.375 mL) i Pd(dppf)Cl2(8 mg, 0.01 mmol) u 1,4-dioksanu (1.5 mL), koja se zatim stavi u mikrotalasni reaktor na 120°C u toku 1 h. Obradom, na način sličan onom u Primeru 18, korak 3, kao i putem dve uzastopne silika gel hromatografije, uz eluaciju sa 15-80% EA u heksanu za 6 min i nastavljanjem 80% izokratski EA, pa nastavkom druge hromatografije 15-100% EA u heksanu za 6 min i nastavljanjem 100% izokratski EA, dobija se naslovljeno jedinjenje (28 mg, 0.12 mmol) u vidu krem čvrste materije sa 51% prinosom.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.54 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.50 (s, 1 H) 7.55 (ddd, J=8.02, 5.87, 2.27 Hz, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.70 - 7.80 (m, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>240.
Primeri 66-71 u Tabeli 11 su proizvedeni od 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona na sličan način onom u Primeru 65, korišćenjem komercijalno nabavljene borne kiseline/estara ili od komercijalno nabavljenih jedinjenja kalaja primenom standardnih uslova kuplovanja Stille-tipa.
Tabela 11
Primer 72: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]etansulfonamid
Korak 1: 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-on
Smeša 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (160 mg, 0.67 mmol), (6-metilpiridin-3-il) borne kiseline (166 mg, 0.32 mmol), Pd(dppf)Cl2(60 mg, 0.08 mmol) i vodenog zasićenog NaHCO3(0.6 mL) u dioksanu (6.5 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 110°C tokom 1.5 h. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 3:1 do 2:3) se dobija naslovljeno jedinjenje (160 mg, 95.2 %) u vidu čvrste materije žute boje. LCMS: 251.2 (M+H)<+>
Korak 2: 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-on
U vidu kapi se doda brom (97 mg, 0.61 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.61 mL) u 2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-on (160 mg, 0.64 mmol) u sirćetnoj kiselini (6 mL) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi 17 min, doda se voda (22 mL) i pH se podesi na 7-8 sa 1M NaOH. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 2:1 do 3:2) dobija se naslovljeno jedinjenje (135 mg, 64.3 %) u vidu čvrste materije žute boje. LCMS: 329.0 (M+H)<+>
Korak 3: N-[3-[2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]etansulfonamid
Smeša 4-bromo-2-metil-6-(6-metilpiridin-3-il)izohinolin-1-ona (135 mg, 0.41 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil]borne kiseline (141 mg, 0.62 mmol), Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.05 mmol) i 1M vodenog K3PO4(1.03 mL) u dioksanu (6 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 100°C u toku 1 h. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 3:1 do 1:2) i potom preparativnom HPLC, dobija se naslovljeno jedinjenje (25 mg, 14.1 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.74 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.15 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 434.1 (M+H)<+>.
Primeri 73-74 u Tabeli 12 su proizvedeni od 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona i fenilborne kiseline kroz tri koraka, na način sličan onom u Primeru 72, koraci 1-3. Za Primer 74, [3-(metansulfonamido)fenil]borna kiselina je korišćena umesto [3-(etilsulfonilamino)fenil]borne kiseline u koraku 3.
Tabela 12
Primer 75: N-[3-(2,6-dimetil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 2,6-dimetilizohinolin-1-on
Mešavina 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (200.0 mg, 0.84 mmol), metilborne kiseline (251.0 mg, 4.2 mmol), Pd(PPh3)4(93.0 mg, 0.08 mmol), K2CO3(232.0 mg, 1.68 mmol) i H2O (2 kapi) u dioksanu (10.0 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 120°C tokom 1 h. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 5:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (120.0 mg, 82.8 %) u vidu čvrste materije svetlo žute boje. LCMS: 174.3 (M+H)<+>.
Korak 2: 4-bromo-2,6-dimetilizohinolin-1-on
2,6-dimetilizohinolin-1-on (120.0 mg, 0.60 mmol) u sirćetnoj kiselini (4 mL) se tretira sa Br2(96 mg, 0.6 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.6 mL) na 0°C na način, sličan onom u Primeru 72, korak 2. Izolovanjem, takođe na sličan način, dobija se naslovljeno jedinjenje (145.0 mg, 82.9 %) u vidu belo-žute čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H). LCMS: 252.1 (M+H)<+>
Korak 3: N-[3-(2,6-dimetil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
4-bromo-2,6-dimetilizohinolin-1-on (75.0 mg, 0.30 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil] borna kiselina (82.0 mg, 0.36 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) i 1M vodeni K3PO4(0.75 mL) u dioksanu (4 mL) reaguju na sličan način onom u Primeru 72, korak 3. Izolovanjem, takođe na sličan način, dobija se naslovljeno jedinjenje (60.0 mg, 48.1 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 357.0 (M+H)<+>
Primeri 76-78 u Tabeli 13 su proizvedeni kroz tri koraka, na sličan način Primeru 75 koraci 1-3. Za Primere 76 i 77, etilborna kiselina se koristi umesto metilborne kiseline u koraku 1. Za Primere 77 i 78, [3-(metansulfonamido)fenil]borna kiselina se koristi umesto [3-(etilsulfonilamino)fenil]borne kiseline u koraku 3.
Tabela 13
Primer 79: 4-(5-etilsulfonil-2-metoksifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenzen
U smešu 3-bromo-4-fluorobenzentiola (2.07 g, 10 mmol) i K2CO3(4.14 g, 30 mmol) u acetonu (20 mL) se doda EtJ (3.12 g, 20 mmol). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi tokom 12 h, filtrira i, isparljive komponente se uklone pod vakuumom, na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje (2.34 g) u vidu žutog ulja, koje se koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.54 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 1 H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Korak 2: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzen
U 2-bromo-4-etilsulfanil-1-fluorobenzen (2.2 g, 9.36 mmol) u DCM (20 mL) se doda m-CPBA (6.47 g, 37.4 mmol). Smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 12 h. Doda se vodeni zasićeni Na2S2O3(100 mL) i, obradom ekstrakcijom sa CH2Cl2se dobija naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 50 %) u vidu žute čvrste materije, koja se koristi bez prethodnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.88-7.85 (m, 1 H), 7.32 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Korak 3: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoksibenzen
Smeša 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzena (0.6 g, 2.25 mmol) i natrijum metoksida (1.2 g, 22.2 mmol) u THF-u (20 mL) se meša na sobnoj temperaturi u toku 18 h. Doda se voda (30 mL) i, obradom ekstrakcijom sa etil acetatom, pa zatim silika gel hromatografijom (PE:EA = 10:1 do 1:1), dobija se naslovljeno jedinjenje (0.5 g, 79.4 %) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87-7.84 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.11 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).
Korak 4: 4-(5-etilsulfonil-2-metoksifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Tokom 5 min, propušta se N2uz formiranje mehurova kroz smešu 2-bromo-4-etilsulfonil-1-metoksibenzena (300 mg, 1.07 mmol), naslovljenog jedinjenja Primera 46, korak 2 (300 mg, 0.82 mmol), K3PO4(435.6 mg, 2.05 mmol) i Pd(dppf)Cl2(120.2 mg, 0.16 mmol) u dioksanu (8 mL) i vodi (0.8 mL), koja se zatim stavi u mikrotalasni reaktor na 110°C u toku 30 min. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (DCM:MeOH = 100:0 do 20:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (200 mg, 55.7 %) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 438.1 (M+H)<+>
Primer 80: 4-(5-etilsulfonil-2-hidroksifenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Na -78°C, doda se 4M rastvor BBr3(2.3 mL, 9.2 mmol) u CH2Cl2naslovljenom jedinjenju Primera 79 (200.0 mg, 0.458 mmol) u suvom CH2Cl2(8 mL). Smeša se podvrgne refluksu tokom 18 h. Obradom ekstrakcijom sa CH2Cl2i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (DCM:MeOH = 100:1 do 20:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (70 mg, 36.1 %) u vidu čvrste materije smeđe boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.87 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.25 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 424.0 (M+H)<+>
Primer 81: 4-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Smeša naslovljenog jedinjenja Primera 80 (25.0 mg, 0.059 mmol), etil jodida (27.7 mg, 0.177 mmol) i K2CO3(24.5 mg, 0.177 mmol) u acetonu (2 mL) se meša na sobnoj temperaturi 18 h. Posle obrade ekstrakcijom sa CH2Cl2, prečišćavanja preparativnom TLC (PE:EA = 2:1), dobija se naslovljeno jedinjenje (15.8 mg, 60%) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.61 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.3 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.1 (M+H)<+>
Primeri 82-84 u Tabeli 14, naslovljeno jedinjenje Primera 80 je O-alkilovano sa odgovarajućim alkil halidom, na način sličan kao u Primeru 81. Primer 85 u Tabeli 14 je proizveden kroz dva koraka O-alkilovanjem sa tercbutil N-(2-bromoetil)karbamatom, na način sličan Primeru 81, koje prati uklanjanje zaštite Boc grupe, na način sličan onom u Primeru 32.
Tabela 14
Primer 86: N-[2-fluoro-4-metoksi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil] etansulfonamid
Korak 1: 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-nitrobenzen i 1-bromo-2-fluoro-4-metoksi-5-nitrobenzen
Na 0°C, natrijum metoksid (344 mg, 6.3 mmol) u suvom MeOH (7 mL) se, kap po kap, doda u 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzen (1 g, 4.2 mmol) u suvom MeOH (18 mL). Mešavina se meša na sobnoj temperaturi 10 h i zatim, podvrgne refluksu u toku 8 h. Posle obrade ekstrakcijom, prečišćavanja silika gel hromatografijom (PE:EA = 1:0 do 10:1), dobija se smeša dva naslovljena jedinjenja (765 mg, 72.9 %) u otprilike 2:1 odnosu, u vidu žute čvrste materije. LCMS: 249.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-bromo-2-fluoro-4-metoksianilin
Sprašeni cink (0.95 g, 14.5 mmol) se doda u smešu dva naslovljena jedinjenja iz koraka 1 (725 mg, 2.9 mmol) u 2:1 smeši MeOH : vodeni zasićeni NH4Cl (10 mL) na 0°C. Posle mešanja na sobnoj temperaturi u toku 30 min, obradom ekstrakcijom sa etil acetatom i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 1:0 do 10:1), dobija se naslovljeno jedinjenje (260 mg, 41 %) u vidu čvrste materije žute boje, koje je slobodno od odgovarajućeg regioizomera.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H). LCMS: 219.9 (M+H)<+>
Korak 3: N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)etansulfonamid
Na 0°C, u vidu kapi se doda etansulfonilhlorid (1.4 g, 10.9 mmol) rastvoru 5-bromo-2-fluoro-4-metoksianilina (3.5 g, 24.0 mmol) u piridinu (1.3 g, 16.4 mmol) i suvom CH2Cl2(20 mL). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 10 h, obrada ekstrakcijom sa CH2Cl2i prečišćavanje silika gel hromatografijom (PE:EA = 10:0 do 3:1) daje naslovljeno jedinjenje (2.5 g, 73.5 %) u vidu čvrste materije žute boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.10 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 334.0 (M+Na)<+>
Korak 4: N-[2-fluoro-4-metoksi-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil] etansulfonamid
Smeša N-(5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)etansulfonamida (63 mg, 0.20 mmol), naslovljenog jedinjenja Primera 46, korak 2 (75 mg, 0.21 mmol), Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.03 mmol) i vodenog K3PO4(1 M, 0.5 mL, 0.5 mmol) u dioksanu (3 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 100°C u toku 1 h. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 1:1 do 1:4) i zatim preparativnom HPLC, dobija se naslovljeno jedinjenje (25 mg, 26.3 %) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 471.1 (M+H)<+>
Primer 87: N-[3-(2-metil-1-okso-6-piridin-2-ilizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
U toku 5 min, N2se uz stvaranje mehurića propušta kroz mešavinu 6-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (0.5 g, 2.1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (0.8 g, 3.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(153.6 mg, 0.21 mmol) i KOAc (0.51 g, 5.2 mmol) u dioksanu (5 mL), te se onda stavi u mikrotalasni reaktor na 110°C tokom 40 min. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 20:1 do 5:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (0.45 g, 75.0 %) u vidu gume žute boje.
Korak 2: 2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-on
Mešavina 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (420 mg, 1.47 mmol), 2-bromopiridina (698 mg, 4.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(107 mg, 0.15 mmol) i vodenog zasićenog NaHCO3(3.5 mL) u DMSO (25 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 150°C u toku 45 min. Posle obrade ekstrakcijom sa etil acetatom, prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 3:1 do 3:2) se dobija naslovljeno jedinjenje (160 mg, 46.0 %) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.76 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.07 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.85- 7.82 (m, 2 H), 7.34- 7.30 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.6 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.64 (s, 3 H). LCMS: 237.2 (M+H)<+>
Korak 3: 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-on
Na 0°C, u vidu kapi, brom (78 mg, 0.49 mmol) u sirćetnoj kiselini (0.3 mL) se doda 2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-onu (115 mg, 0.49 mmol) u sirćetnoj kiselini (20 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi 20 min. Obradom ekstrakcijom sa CH2Cl2i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 5:1~1:1) dobija se naslovljeno jedinjenje (73.0 mg, 47.7 %) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 8.55 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.85 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.36-7.34 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H). LCMS: 314.9 (M+H)<+>
Korak 4: N-[3-(2-metil-1-okso-6-piridin-2-ilizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
U toku 5 min, N2se uz stvaranje mehurića propušta kroz mešavinu 4-bromo-2-metil-6-piridin-2-ilizohinolin-1-ona (48.1 mg, 0.153 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil]borne kiseline (35.0 mg, 0.153 mmol), Pd(dppf)Cl2(22.3 mg, 0.03 mmol) i 1M vodenog K3PO4(0.38 mL, 0.38 mmol, 1 M) u dioksanu (5 mL), koja se onda stavi u mikrotalasni reaktor na 80°C u toku 20 min. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 3:1 do 1:2) i zatim, preparativnom HPLC se dobija naslovljeno jedinjenje (2.5 mg, 3.9 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.15-8.22 (m, 1 H), 8.10 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.6 Hz, 2 H), 7.65-7.62 (m, 1 H), 7.50-7.45 (m, 3 H), 7.38-7.30 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 420.1 (M+H)<+>
Primer 88: 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il) izohinolin-1-on
Korak 1: 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il) izohinolin-1-on
Na 0-10°C, kap po kap se doda Br2(24 g, 150 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL) rastvoru metil 2-fluoro-4-hidroksibenzoata (25.5 g, 150 mmol) u sirćetnoj kiselini (600 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi preko noći. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (100 % DCM) se dobija naslovljeno jedinjenje (32.0 g, 86.5 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H). LCMS: 249.1 (M+H)<+>
Korak 2: 5-metil 5-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzoat
Metil jodid (10.6 g, 74.9 mmol) se, kap po kap, doda u 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on (6.0 g, 24.1 mmol) i K2CO3(9.98 g, 72.3 mmol) u MeCN (120 mL). Smeša se greje na 80°C preko noći. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 60:1 do 40:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (5.1 g, 80.4 %) u vidu bele čvrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.91 (s, 3 H). LCMS: 263.0 (M+H)<+>
Korak 3: (5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)metanol
DIBAL-H (45.6 mL, 1M u toluenu) se, u vidu kapi, doda rastvoru 5- metil 5-bromo-2-fluoro-4-metoksibenzoata (5.0 g, 19.0 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(300 mL) na - 78°C. Mešavina se meša na -78°C u toku 3 h i zatim, ugasi sa MeOH i vodom. Mešavina se filtrira i filterski kolač ispere sa CH2Cl2. Filtrat se ispere sa slanim rastvorom, osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (4.18 g, 94.4 %) u vidu bele čvrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H).
Korak 4: 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoksibenzen
PBr3(4.7 g, 17.4 mmol) se, u vidu kapi, doda rastvoru (5-bromo-2-fluoro-4-metoksifenil)metanola (4.1 g, 17.4 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(40 mL) na 0°C. Mešavina je mešana na sobnoj temperaturi u toku 3 h i izručena u ledenu vodu. pH je podešen na 8 sa zasićenim vodenim NaHCO3. Obradom ekstrakcijom sa CH2Cl2se dobija naslovljeno jedinjenje (4.9 g, 94.8 %) u vidu bele čvrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H).
Korak 5: 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfanilmetil)benzen
Tiometoksid (1.19 g, 17.0 mmol) se doda rastvoru 1-bromo-5-(bromometil)-4-fluoro-2-metoksibenzena (4.9 g, 16.4 mmol) u anhidrovanom DMF-u (25 mL) na 0°C. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi u toku 5 h i zatim, izruči u vodu (40 mL). Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom dobija se naslovljeno jedinjenje (4.3 g, 99.0 %) u vidu bezbojnog ulja, koje se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 2.04 (s, 3 H).
Korak 6: 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)benzen
Kap po kap se doda okson (20.9 g, 34.1 mmol) u H2O (100 mL) u rastvor 1-bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfanilmetil)benzena (4.3 g, 16.2 mmol) u MeOH (100 mL) na 0°C.
Smeša se zatim meša na sobnoj temperaturi u toku 3 h i zatim, izruči u vodu. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom, ispiranjem sa zasićenim vodenim Na2SO3(40 mL) i slanim rastvorom, dobija se čvrsta materija koja se trituriše sa 1:10/EA:MTBE kako se dobija naslovljeno jedinjenje (4.40 g, 93.0 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H). LCMS: 318.9 (M+Na)<+>
Korak 7: 4-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
1-Bromo-4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)benzen (34.0 mg, 0.114 mmol), naslovljeno jedinjenje Primera 46, korak 2 (50.0 mg, 0.137 mmol), Pd(dppf)Cl2(20.0 mg, 0.027 mmol) i 1M vodeni K3PO4(0.47 mL, 0.47 mmol) u dioksanu (3.0 mL) se stave u mikrotalasni reaktor na 100°C tokom 40 min. Preparativnom HPLC se dobija naslovljeno jedinjenje (10.0 mg, 18 %) u vidu čvrste materije svetlo žute boje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.32 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.93 (s, 3 H). LCMS: 456.1 (M+H)<+>.
Primer 89: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
Suspenzija 4-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (100 mg, 0.42 mmol), bis(pinakolato) dibora (214 mg, 0.84 mmol), Pd(dppf)Cl2(31 mg, 0.04 mmol) i kalijum acetata (104 mg, 1.05 mmol) u dioksanu (2 mL) greje se na 90°C tokom 135 minuta pod azotom. Zatim se ohladi do sobne temperature i, razblaži sa etil acetatom (8 mL). Mešavina se ispere sa vodenim zasićenim rastvorom NaHCO3(8 mL) i slanim rastvorom (8 mL). Organska faza se odvoji, osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti hromatografijom na normalnoj fazi (10-90% EtOAc/u heksanima) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (44 mg, 37%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 8.40 (dd, J = 8.2 Hz, 0.9 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.65 (ddd, J = 8.2, 8.2, 1.1 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3H), 1.38 (s, 12H). LCMS (M+H)<+>286.
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 18, korak 3, korišćenjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena umesto 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona umesto N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.09 (m, 2 H), 0.29 (m, 1H), 0.35 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H). LCMS (M+H)<+>384.
Alternativno, 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on se može proizvesti na sledeći način.
Korak 1: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
Smeša 4-bromo-2-metilizohinolin-1-ona (8.0 g, 33.6 mmol), bis(pinakolato)dibora (17.1 g, 67.2 mmol), KOAc (6.6 g, 67.2 mmol), Pd2(dba)3(3.1 g, 3.36 mmol) i X-Phos (1.6 g, 3.36 mmol) u anhidrovanom dioksanu (200 mL) se meša na 60°C u toku 12 h. Reakciona smeša se ukoncentriše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE : EA = 15 : 1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (6.0 g, 62 %) u vidu čvrste materije.
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (5.0 g, 17.5 mmol), 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzen (6.4 g, 21 mmol), K3PO4(9.3 g, 43.9 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1.4 g, 1.75 mmol) u smeši dioksan/voda (100 mL/10 mL) se mešaju na 60°C tokom 12 h. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i, ostatak se prečisti hromatografijom na koloni silika gela (EA : DCM = 1 : 4). Odgovarajuće frakcije se spoje i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Dobijena čvrsta materija se rekristališe iz DCM / MTBE (1 : 1, 50 mL) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (4.0 g, 60 %) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 0.8 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.53 (m, 2 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 1.02-0.98 (m, 1 H), 0.44-0.38 (m, 2 H), 0.11-0.09 (m, 2 H). LCMS: 384.1 (M+H)<+>
Primer 90: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan Primeru 89, korak 1, korišćenjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena umesto 4-bromo-2-metilizohinolin-1-ona.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 0.46 (m, 2 H), 0.60 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 1.35 (s, 12H), 3.02 (s, 3H), 3.97 (d, J = 6.0, 2H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H). LCMS (M+H)<+>353.
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan Primeru 18, korak 3, korišćenjem naslovljenog jedinjenja Primera 47, korak 2 umesto 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolana umesto N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.12 (m, 2 H), 0.32 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.99 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.97 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.74, 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H).
LCMS (M+H)<+>402.
Primer 91: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan Primeru 18, korak 3, korišćenjem naslovljenog jedinjenja Primera 58, korak 2 umesto 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolana umesto N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 0.10 (m, 2 H), 0.30 (m, 1H), 0.39 (m, 1H), 0.94 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 9, 5.3 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H). LCMS (M+H)<+>402.
Primer 92: 4-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan Primeru 18, korak 3, korišćenjem 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzena umesto 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona umesto N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 3.27 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.54 (t, J = 7.5, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.1, 1H). LCMS (M+H)<+>442.
Primer 93: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan Primeru 18, korak 3, korišćenjem N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamida umesto 4-bromo-2-metilizohinolin-1(2H)-ona i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona umesto N-benzil-2-metoksi-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzamida.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.13 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 6.95 (m, 2H), 7.09 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.65 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.83 (s, 1H). LCMS (M+H)<+>471.
Primer 94: N-[3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Smeša 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (100 mg, 0.532 mmol), [3-(metansulfonamido) fenil]borne kiseline (171.1 mg, 0.798 mmol), KOAc (130.0 mg, 1.326 mmol) i Pd(dppf)Cl2(38.9 mg, 0.05 mmol) u dioksanu/H2O (2 mL/0.5 mL) se meša na 90°C tokom 20 min. Smeša se ukoncentriše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA = 1:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (30.0 mg, 20 %) u vidu čvrste materije smeđe boje.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65-7.60 (dd, J1 = 7.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.86 (brs, 1 H), 6.67 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>279.
Primer 95: N-[3-(1,4-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-on
U rastvor 5-bromo-4-metilpiridin-2-ola (1.12 g, 6.0 mmol) un anhidrovanom THF-u (20 mL) doda se NaH (288.0 mg, 12.0 mmol) i reakciona smeša se meša na 0°C tokom 30 min. Onda, doda se metil jodid (1.7 g, 12.0 mmol) i meša na sobnoj temperaturi tokom 3 h. Doda se zasićeni NH4Cl (100 mL) i dobijena smeša se ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše preko anhidrovanog Na2SO4i ukoncentrišu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA = 10:1 do 2:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (1.0 g, 83.3 %) u vidu čvrste materije žute boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>202.
Korak 2: N-[3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
5-Bromo-1,4-dimetilpiridin-2-on je obrađen sa [3-(metansulfonamido)fenil]bornom kiselinom na način, sličan Primeru 94, kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>293.
Primer 96: N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 1 je proizvedeno na način, sličan Primeru 95, korak 1 korišćenjem 5-bromo-3-metilpiridin-2-ola umesto 5-bromo-4-metilpiridin-2-ola da bi se dobio 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-on.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>202.
Korak 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
5-Bromo-1,3-dimetilpiridin-2-on je obrađen sa [3-(metansulfonamido)fenil]bornom kiselinom na način, koji je sličan Primeru 94, kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 9.74 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>293.
Primer 97: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-on
U smešu 5-bromo-3,4-dimetilpiridin-2-amina (0.6 g, 3.0 mmol) i H2SO4(98 %, 1.62 mL) i H2O (18 mL) se, u vidu kapi, doda rastvor NaNO2(243.6 mg, 4.2 mmol) u H2O (1.6 mL) na 0°C. Zatim, meša se na 31°C tokom 30 minuta i filtrira. Nastala čvrsta materija se ispere sa vodom kako se dobija naslovljeno jedinjenje (375.0 mg, 62 %) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (s, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>202.
Korak 2: 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-on
U rastvor 5-bromo-3,4-dimetil-1H-piridin-2-ona (402.0 mg, 2.0 mmol) u anhidrovanom THF-u (20 mL) se doda NaH (96.0 mg, 2.4 mmol). Dobijena smeša se meša na 0°C u toku 30 min. Doda se metil jodid (568.0 mg, 4.0 mmol) i reakciona smeša meša na 32°C tokom 3 h. Onda, doda se vodeni zasićeni NH4Cl (100 mL) i mešavina ekstrahuje sa etil acetatom (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA = 10:1 do 2:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (350.0 mg, 80 %) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38 (s, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>216.
Korak 3: N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
5-Bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-on se tretira sa [3-(metansulfonamido)fenil]bornom kiselinom na sličan način onom u Primeru 94 kako se dobija naslovljeno jedinjenje kao bela čvrsta materija.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.06 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>307.
Primer 98: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on
Rastvor 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (200.0 mg, 1.06 mmol), bis(pinakolato)dibor (410.0 mg, 1.61 mmol), kalijum acetat (270 mg, 2.67 mmol), Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.11 mmol) u dioksanu (5 mL) se greje na 100°C tokom 2 h u mikrotalasnom reaktoru. Mešavina se4 filtrira, ispere sa vodom i ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL x 3). Spojeni organski ekstrakti se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija sirovo naslovljeno jedinjenje (59.0 mg, 23.6%). LCMS (M+H)<+>236.
Korak 2: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on se tretira sa 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzenom na sličan način, kao u Primeru 94, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.86 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.68-765 (m, 2 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 1.28-1.25 (m, 1 H), 0.69-0.65 (m, 2 H), 0.34-0.38 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>334.
Primer 99: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-1-metilpiridin-2-on
Mešavina naslovljenog jedinjenja koraka 1 u Primeru 57 (100 mg, 0.289 mmol), 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (45.27 mg, 0.240 mmol), K3PO4(127.6 mg, 0.60 mmol) i Pd(dppf)Cl2(20 mg, 0.027 mmol) u dioksanu/H20 (4/0.5 mL) se meša na 100°C u toku 40 min u mikrotalasnom reaktoru. Mešavina se ukoncentriše i ostatak prečisti hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA =1:2) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (60 mg, 76 %). LCMS (M+H)<+>328.
Korak 2: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil] etansulfonamid
U rastvor 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-1-metilpiridin-2-ona (30 mg, 0.09 mmol) u DCM (4 mL) se dodaju TEA (27.3 mg, 0.27 mmol) i EtSO2Cl (35.39 mg, 0.27 mmol). Mešavina se meša na 30°C tokom 12 h. Doda se voda (4 mL) i smeša ekstrahuje sa DCM (4 mL x 3). Organski sloj se ukoncentriše i ostatak prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (10 mg, 26 %) u vidu svetlo žute gume.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68-7.66 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.13-7.10 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.00-6.92 (m, 2 H), 6.84-6.86 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>421.
Primer 100: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 99, korišćenjem metansulfonil hlorida umesto etansulfonil hlorida u koraku 2 kako bi se dobilo naslovljeno jedinjenje u vidu svetlo žute gume.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64-7.62 (m, 2 H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.13-7.12 (m, 1 H), 6.69-6.95 (m, 2 H), 6.79 (m, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>407.
Primer 101: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,4-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 100, korišćenjem 5-bromo-1,4-dimetilpiridin-2-ona umesto 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona u koraku 1 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.21-7.16 (m, 4 H), 6.95-6.93 (m, 2 H), 6.86-6.80 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 3.57 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 2.10 (s, 3H). LCMS (M+H)<+>421.
Primer 102: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 100, korišćenjem 5-bromo-1,3-dimetilpiridin-2-ona umesto 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 2 H), 7.40 (s., 1 H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.99-6.90 (m, 2 H), 6.87-6.80 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>421.
Primer 103: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil] metansulfonamid
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 100, korišćenjem 5-bromo-1,3,4-trimetilpiridin-2-ona umesto 5-bromo-1-metilpiridin-2-ona da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 7.65 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.05-7.01 (m, 2 H), 6.94-6.91 (m, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). LCMS (M+18+H)<+>453.
Primer 104: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-on
Korak 1: 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-on
Rastvor 3,5-dibromo-1-metilpirazin-2-ona (500.0 mg, 2.46 mmol), NH3H2O (5.0 mL) u dioksanu (30.0 mL) je grejan na 105°C u toku 20 h. Mešavina se ukoncentriše, razblaži sa EtOAc (50 mL) i filtrira kako se dobija naslovljeno jedinjenje (300.0 mg, 79.0 %), koje se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>204.
Korak 2: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-on
Rastvor 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (81.0 mg, 0.4 mmol), (3-metilsulfonilfenil)borne kiseline (120.0 mg, 0.6 mmol), Cs2CO3(391.0 mg, 1.2 mmol), Pd(PPh3)4(20.0 mg, 0.017 mmol) u dioksanu (20.0 mL) i vodi (2.0 mL) se meša na 95°C u toku 12 h pod N2. Mešavina se ukoncentriše i prečisti silika gel hromatografijom (PE: EA = 3:2) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (20.0 mg, 18 %).<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.35 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.93 (brs, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>280.
Primer 105: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin-2-on
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 104, korak 2, korišćenjem (3-etilsulfonilfenil)borne kiseline umesto (3-metilsulfonilfenil)borne kiseline da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.30 (t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (brs, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.29 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>294.
Primer 106: N-[5-(6-amino-4-metil-5-oksopirazin-2-il)-2-metoksifenil]metansulfonamid
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 104, korak 2, korišćenjem [3-(metansulfonamido)-4-metoksifenil]borne kiseline umesto (3-metilsulfonilfenil)borne kiseline da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (DMSO-d6400 MHz): δ 8.91 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.88-6.64 (m, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.46 (s, 3 H), 2.95 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>325.
Primer 107: 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-on
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 104, korak 2, korišćenjem 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona umesto 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 8.06 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.897.85 (m, 2 H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz ,1 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz ,1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>279.
Primer 108: 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 105, korišćenjem 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona umesto 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (metanol-d4, 400MHz) δ 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.88-7.83 (m, 2 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz ,1 H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz ,1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.26 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>293.
Primer 109: N-[5-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-2-metoksifenil]metansulfonamid
Proizvodnja je izvedena na sličan način, kao u Primeru 106, korišćenjem 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona umesto 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>324.
Primer 110: N-[2-metoksi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oksopiridin-3-il]fenil]metansulfonamid
Korak 1: terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)karbamat
U rastvor 3-amino-5-bromo-1-metilpiridin-2-ona (404.0 mg, 2.0 mmol) u DCM (30 mL) se doda (Boc)2O (654.0 mg, 3.0 mmol), u vidu kapi Et3N (606.0 mg, 6.0 mmol) i, DMAP (123.0 mg, 1.0 mmol). Reakciona smeša se meša tokom 12 h na 30°C, ugasi sa zasićenim vodenim NH4Cl (50 mL), ekstrahuje sa EA (50 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Silika gel hromatografijom (PE:EA = 2:1) se dobija onečišćeno naslovljeno jedinjenje (400.0 mg) u vidu zelene čvrste materije, koje se koristi u sledećem koraku. LCMS (M-55)<+>247.
Korak 2: terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-metilkarbamat
U rastvor terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)karbamata (150.0 mg, impure) u DMF (10 mL) se, deo po deo, doda NaH (60.0 mg, 1.5 mol, 60 % u ulju) na 0°C. Meša se 30 min. Zatim se, kap po kap, doda CH3J (231.0 mg, 1.5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša tokom 2 h na 30°C. Reakcija se ugasi sa vodenim zasićenim NH4Cl (15 mL), ekstrahuje sa EA (20 mL), ispere sa slanim rastvorom (20 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše kako se dobija naslovljeno jedinjenje (120.0 mg, sirovo) u vidu č vrste materije zelene boje, koje se u sledećem koraku koristi direktno, bez prečišćavanja.
Korak 3: 5-bromo-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-on
U rastvor terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-metilkarbamata (94.8 mg, sirov) u DCM (10 mL) se, u vidu kapi, doda HCl/dioksan (1 mL, 4 M) uz mešanje na 30°C. Reakciona smeša se meša na 30°C u toku 30 min. Mešavina se filtrira i filterski kolač sakupi. Filtratu se podesi pH na pH = 9 pomoću vodenog zasićenog NaHCO3, ekstrahuje se sa etil acetatom (20 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše kako se dobija zelena čvrsta materija, koja se spaja sa filterskim kolačem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (43.2 mg).<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J =2.4 Hz, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>217.
Korak 4: N-[2-metoksi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oksopiridin-3-il]fenil]metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 106, korišćenjem naslovljenog jedinjenja koraka 3 umesto 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona. 1H NMR (metanol-d4, 400 MHz): δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J1 = 8.8, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>338.
Primer 111: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
Korak 1: terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-etilkarbamat
U rastvor naslovljenog jedinjenja Primera 110, korak 1 (150.0 mg, sirov) u DMF (10 mL) se, deo po deo, doda NaH (60.0 mg, 1.5 mmol, 60 % u ulju) na 0°C i meša se 30 min. Onda se, kap po kap, doda jodoetan (234.0 mg, 1.5 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša u toku 2 h na 30°C. Reakcija se onda ugasi sa vodenim zasićenim NH4Cl (15 mL), ekstrahuje sa etil acetatom (20 mL), ispere sa slanim rastvorom (20 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše kako se dobija naslovljeno jedinjenje (120.0 mg, sirovo) u vidu čvrste materije svetlo zelene boje, koje se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.
Korak 2: 5-bromo-3-(etilamino)-1-metilpiridin-2-on
U rastvor terc-butil N-(5-bromo-1-metil-2-oksopiridin-3-il)-N-etilkarbamata (99.0 mg, sirov) u DCM (10 mL) se, kap po kap, doda HCl/dioksan (1 mL, 4 M) uz mešanje na 30°C. Reakciona smeša se meša u toku 30 min na 30°C. Zatim se smeša filtrira i filterski kolač sakupi. Filtratu se podesi pH na pH = 9 pomoću vodenog zasićenog NaHCO3, ekstrahuje se sa EA (20 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše kako se dobija svetlo zelena čvrsta materija, koja se spaja sa filterskim kolačem da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (46.0 mg), koje se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 6.72 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.20 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>231.
Korak 3: N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 106, korišćenjem naslovljenog jedinjenja koraka 2 umesto 3-amino-5-bromo-1-metilpirazin-2-ona.<1>H NMR (CDCl3400MHz): δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.16 (dd, J1 = 8.4 Hz, J1 = 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.82-6.80 (m, 1 H), 6.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.19 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>352.
Primer 112: N-[5-[5-(ciklopropilmetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil] metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 109 (64.6 mg, 0.2 mmol) u MeOH (3 mL) i AcOH (0.3 mL) se, kap po kap, doda ciklopropankarbaldehid (14.0 mg, 0.2 mmol) uz mešanje na 30°C. Deo po deo se doda NaBH3CN (24.5 mg, 0.4 mol) na 30°C. Reakciona smeša se meša u toku 2 h na 30°C. Zatim se ugasi sa vodenim zasićenim NH4Cl (5 mL), ekstrahuje sa EtOAc (20 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC kako se dobilo naslovljeno jedinjenje (10.0 mg, 13.2%) u vidu čvrste materije svetlo zelene.
<1>H NMR (metanol-d4400 MHz): δ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.07 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.05 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 1.21-1.14 (m, 1 H), 0.64-0.56 (m, 2 H), 0.35-0.28 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>378.
Primer 113: N-[5-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
U rastvor jedinjenja Primera 109 (64.6 mg, 0.2 mmol) u MeOH (3 mL) i AcOH (0.3 mL) se, kap po kap, doda HCHO (30.0 mg, 1.0 mmol) uz mešanje na 30°C. Deo po deo se doda NaBH3CN (61 mg, 1.0 mol) na 30°C. Reakciona smeša se meša 2 h na 30°C. Onda se ugasi sa zasićenim vodenim NH4Cl (5 mL), ekstrahuje sa EtOAc (20 mL), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA = 2:3) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (30 mg , 43%) u vidu čvrste materije svetlo zelene boje.<1>H NMR (metanold4400 MHz): δ 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1 = 2.4, J2 = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 2.86 (s, 6 H). LCMS (M+H)<+>352.
Primer 114: N-[5-[5-(dietilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 113, koristeći acetaldehid umesto formaldehida.<1>H NMR (metanol-d4400 MHz): δ 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.11 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.34 (m, 4H), 2.97 (s, 3 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 6 H). LCMS (M+H)<+>380.
Primer 115: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 3-amino-5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 1 je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 107, korišćenjem naslovljenog jedinjenja Primera 57, korak 1 umesto (3-metilsulfonilfenil)borne kiseline. LCMS (M+H)<+>344.
Korak 2: N-[3-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 99, korak 2.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1 H), 7.45-7.39 (m, 1 H), 7.23-7.22 (m, 2 H), 7.14 (dd, J1 = 7.2 Hz, J2 = 1.6 Hz, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2 H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>436.
Primer 116: 3-amino-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 107, koristeći naslovljeno jedinjenje Primera 90, korak 1 umesto (3-metilsulfonilfenil)borne kiseline.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84-7.81 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.31-1.27 (m, 1 H), 0.68 (q, J = 5.6 Hz, 2 H), 0.37 (q, J =5.2 Hz, 2 H). LCMS (M+H)<+>349.
Primer 117: 4-etoksi-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid
Smeša naslovljenog jedinjenja Primera 98, korak 1 (40 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 8%) i 3-bromo-4-etoksibenzen-1-sulfonamid (48 mg, 0.17 mmol) se suspenduju u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićenom bikarbonatnom rastvoru (aq) (220 µL). Smeša se zagreva na 95°C primenom mikrotalasnog zračenja (normal) u toku 60 min. Sirova reakciona smeša se filtrira kroz kratak sloj celita, sloj se ispira sa još 1,4-dioksana (1 ml), a spojeni filtrati se prečiste putem prep-HPLC. Frakcije se spoje i liofilizuju kako daju naslovljeno jedinjenje (14 mg, 27%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 1.33 (t, J=6.9, 3 H), 3.49 (s, 3H), 4.15 (q, J=6.9, 2H), 6.45 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.64 (dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1 H), 7.72-7.74 (m, 2 H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 309.
Primer 118: 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid
Korak 1: 3-bromo-4-fluorobenzensulfonamid
Rastvor 3-bromo-4-fluorobenzensulfonil hlorida (1g, 3.3 mmol, 90% čist) mešan na 0°C u THF-u (15 ml) i DCM (5 ml) se obradi sa vodenim amonijum hidroksidom (28%), koji se, kap po kap, dodaje tokom 15 min. Posle mešanja na 0°C tokom 210 min, smeša se zakiseli (pH = 1) dodatkom 1N HCl (aq). Kada je smeša ukoncentrisana in vacuo na blizu suvog, tretira se sa vodom (50 ml), ozvuči 3 min i filtrira. Filterski kolač se sukcesivno ispere sa vodom (50 ml) i heksanom (100 ml), zatim se suši in vacuo kako se dobija naslovljeno jedinjenje (503 mg, 60%) u vidu bele čvrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja. LCMS (M-H)<->= 253.
Korak 2: 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzensulfonamid
Rastvor 3-bromo-4-fluorobenzensulfonamida (400 mg, 1.6 mmol) i 2,4-difluorofenola (228 mg, 1.76 mmol) u DMSO (16 ml) se tretira sa cezijum karbonatom (1 g, 3.2 mmol). Nastala mešavina se greje na 120°C u toku 20 min mikrotalasnim zračenjem (normal). Mešavina se tretira sa vodom (100 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenim bikarbonatnim rastvorom (aq), osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo kako se dobija ž ućkasta č vrsta materija. Čvrsta materija se prečisti silika gel hromatografijom (12 g ISCO, 30% EtOAc u heksanima 30 ml/min) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (340 mg, 58%) kao žućkasta čvrsta materija. LCMS (M-H)<->= 362.
Korak 3: 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid
3-Bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)benzensulfonamid (1 eq., 62 mg), naslovljeno jedinjenje Primera 98, korak 1 (40 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(10 mg, 8%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićenom bikarbonatnom rastvoru (aq) (220 µL) reaguju na 105°C tokom 30 min na sličan način, kao u Primeru 117. Obradom i preparativnom HPLC, takođe na sličan način, dobija se naslovljeno jedinjenje (12 mg, 18%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO, 400 MHz): δ 3.51 (s, 3 H), 6.49 (d, J=9.4, 1H), 4.15 (q, J=6.9, 2H), 6.45 (d, J=9.4 Hz, 1 H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.64 (dd, J=2.6, 9.4 Hz, 1 H), 7.72-7.74 (m, 2 H), 7.89 (d, J=2.6 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 393.
Primer 119: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Smeša 5-bromo-3-fluoropiridin-2-ola (1 g, 5.2 mmol), jodometana (356 mg, 5.7 mmol) i K2CO3(1.4 g, 10.4 mmol) u DMF (10 mL) se meša na rt tokom 12 h. Smeša se tretira sa vodom (70 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 50 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenim bikarbonatnim rastvorom (aq), osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1 g, 93 %) u vidu bele čvrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 207.
Korak 2: 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on
Mešavina 5-bromo-3-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (1 g, 4.9 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (2.5 g, 9.8 mmol), KOAc (1.2 g, 12.3 mmol) i Pd(dppf)Cl2(286 mg, 8%) se suspenduje u 1,4-dioksanu (15 mL). Nakon pročišćavanja reakcionog suda sa azotom tokom 5 min, zatvoreni sud se meša na 80°C u toku 1 h. Mešavina se obradi sa vodom (70 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 40 ml). Spojeni organski ekstrakti se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo kako se dobija tamni ostatak. Ostatak je prečišćen silika gel hromatografijom (12 g ISCO, gradijent 05-75 % EtOAc u heksanima) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (682 mg, 55%) u vidu čvrste materije crvenkasto-smeđe boje.
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
3-Fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (40 mg, 0.16 mmol), 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzen (49 mg, 0.16mmol) i Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićenom bikarbonatnom rastvoru (aq) (220 µL) reaguju, obrade se i prečiste na sličan način, kao u Primeru 117. Naslovljeno jedinjenje (22 mg, 46%) se dobija u vidu žućkaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.31 -0.42 (m, 2 H) 0.53 - 0.63 (m, 2 H) 1.17 - 1.34 (m, 1 H) 3.20 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.95 - 4.06 (m, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.87 (m, 1 H) 7.84 (s, 1 H) 7.88 - 7.93 (m, 1 H) LCMS (M+H)<+>= 351.
Primer 120: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 119, korak 2 (40 mg, 0.16 mmol), 1-(2-bromo-4-metilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzen (58 mg, 0.16mmol) i Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićenom bikarbonatnom rastvoru (aq) (220 µL) reaguju, obrade se i prečiste na sličan način, kao u Primeru 117. Naslovljeno jedinjenje (26 mg, 46%) se dobija u vidu žućkaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 6.91 -6.99 (m, 1 H) 7.16 - 7.30 (m, 1 H) 7.49 - 7.62 (m, 2 H) 7.76 - 7.86 (m, 2 H) 8.00 (m, 2 H) LCMS (M+H)<+>= 410.
Primer 121: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 119, korak 2 (40 mg, 0.16 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzen (60 mg, 0.16mmol) i Pd(dppf)Cl2(12 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (880 µL) i zasićenom bikarbonatnom rastvoru (aq) (220 µL) reaguju, obrade se i prečiste na sličan način, kao u Primeru 117. Naslovljeno jedinjenje (18 mg, 27%) se dobija u vidu žućkaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 3.34 (q, J=7.33 Hz, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 7.19 - 7.27 (m, 1 H) 7.50 - 7.61 (m, 2 H) 7.76 -7.84 (m, 2 H) 7.92 - 7.96 (m, 1 H) 7.97 - 8.01 (m, 1 H) LCMS (M+H)<+>= 424.
Primer 122: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil] etansulfonamid Korak 1: N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
Etilsulfonil hlorid (177 mg, 1.4 mmol) se u vidu kapi doda mešanom rastvoru 3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)anilina (328 mg, 1.1 mmol) i piridina (178 µL, 2.2 mmol) u dihlorometanu (2 ml) na 0°C pod azotom. Kada se smeša zagreje na rt i posle mešanja preko noći, tretira se sa 1N HCl (10 ml) i ekstrahuje sa dihlorometanom (3 x 10 ml); spojeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenim rastvorom bikarbonata (aq), osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (430 mg, 99 %) u vidu žućkaste č vrste materije, koja se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja. LCMS (M-H)<->= 391.
Korak 2: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Reaguju N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid (77 mg, 0.2 mmol), naslovljeno jedinjenje Primera 119, korak 2 (50 mg, 0.2 mmol) i Pd(dppf)Cl2(14 mg, 10%) u 1,4-dioksanu (1 mL) i zasićenom rastvoru bikarbonata (aq) (333 µL), obrade se i prečiste na sličan način onom u Primeru 117. Naslovljeno jedinjenje (31 mg, 27%) se dobija u vidu žućkaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J=7.3, 3 H) 3.11 (q, J=7.3 Hz, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 6.86 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.02 - 7.12 (m, 1 H) 7.13 - 7.23 (m, 2 H) 7.26 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.35 - 7.52 (m, 1 H) 7.60 (m, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 9.48 - 9.96 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 439.
Primer 123: N-[3-(2-metil-1-okso-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 4-hloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-on
N-hlorosukcinimid (0.8 g, 6.2 mmol) se, deo po deo, doda rastvoru 2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (1.0 g, 6.2 mmol) un acetonitrilu (25 mL) koji se zatim greje na 65°C u toku 18 h. Obradom ekstrakcijom sa etil acetatom i prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE: EA = 5:1-1:1) se dobija naslovljeno jedinjenje koraka 1 (0.6 g, 56 %) u vidu žute čvrste materije.
<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 9.29 (s, 1 H), 8.81 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.63 (s, 3 H). LCMS: 195.0 (M+H)<+>.
Korak 2: N-[3-(2-metil-1-okso-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Smeša 4-hloro-2-metil-2,6-naftiridin-1-ona (50.0 mg, 0.26 mmol), [3-(etilsulfonilamino)fenil]borne kiseline (88.0 mg, 0.38 mmol), Pd(dppf)Cl2(15.3 mg, 0.026 mmol) i K3PO4(190 mg, 0.9 mmol) u dioksanu (3 mL) i vodi (0.5 mL) se stavi u mikrotalasni reaktor na 120°C u toku 2 h. Prečišćavanjem silika gel hromatografijom (PE:EA = 10:1 do 1:1) i zatim, preparativnom HPLC se dobija naslovljeno jedinjenje (5.9 mg, 6.8 %) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 8.99 (brs, 1 H), 8.71 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz,,1 H), 7.41-7.40 (m, 1 H), 7.36 (dd, J1 = 8.0 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.35 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 344.1 (M+H)<+>.
Primeri 124-126 u Tabeli 15 su proizvedeni od naslovljenog jedinjenja Primera 123, korak 1, korišćenjem odgovarajućeg fenil borna kiselina/estar, na način, sličan onom u Primeru 123, korak 2. Primer 127 u Tabeli 15 je proizveden kroz dva koraka od naslovljenog jedinjenja Primera 123, korak 1 i naslovljenog jedinjenja Primera 57, korak 1, kuplovanjem anilin bornog estra na sličan način, kao u Primeru 123, korak 1, osim što se temperatura povisi da 120°C na 150°C i NMP koristi umesto dioksana (korak 1), koje sledi sulfonilovanje anilina na sličan način, kao u Primeru 57, korak 3 (korak 2).
Tabela 15
Primer 128: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
Korak 1: 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
6-bromo-2-metilizohinolin-1-on (300.0 mg, 1.27 mmol), 4-metil-1H-pirazol (210.0 mg, 2.54 mmol), CuI (30.0 mg, 0.127 mmol) i K2CO3(360.0 mg, 2.54 mmol) u NMP (3.0 mL) su izloženi mikrotalasima na 195°C, tokom 5 h. Nakon ekstrakcione izrade sa etil acetatom, a zatim podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE:EA = 5:1), dobijeno je naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 (160.0 mg, 52 %), u vidu svetlo žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H). LCMS: 240.0 (M+H)<+>.
Korak 2: 4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
Brom (94 mg, 0.59 mmol) u sirćetnoj kiselini (2 mL) je dodavan u vidu kapi u rastvor 2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-ona (140.0 mg, 0.583 mmol) u sirćetnoj kiselini (4 mL), na 0 °C. Mešavina je, zatim, mešana na sobnoj temperaturi tokom 17 minuta i ugašena je dodavanjem vode (10 mL). pH je podešen do približno 7-8 sa 1M vodenim NaOH. Nakon ekstrakcione izrade sa etil acetatom, a zatim prečišćavanja uz korišćenje hromatografije na silika gelu (PE:EA = 1:1) dobijeno je naslovljeno jedinjenje iz koraka 2 (120.0 mg, 56 %), u vidu svetlo žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H). LCMS: 319.8 (M+H)<+>.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on
4-bromo-2-metil-6-(4-metilpirazol-1-il)izohinolin-1-on (40.0 mg, 0.126 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 90, korak 1 (53.2 mg, 0.152 mmol), Pd(dppf)Cl2(200.0 mg, 0.05 mmol) i 1M vodeni K3PO4(0.38 mL, 0.38 mmol) u dioksanu (3 mL) su zagrevani u mikrotalasnoj sušnici na 100°C tokom 1 h. Nakon prečišćavanja putem preparativne HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (15.0 mg, 25 %), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.12 (s, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.96-3.83 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.01-0.94 (m, 1 H), 0.38-0.28 (m, 2 H), 0.08-0.02 (m, 2 H). LCMS: 464.1 (M+H)<+>.
Primer 129: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil] etansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
U rastvor 5-bromo-1-metilpirazin-2-ona (500.0 mg, 2.65 mmol) i (p-tolilsulfonil)metil izocijanida (573.0 mg, 2.94 mmol) u THF (4 mL) dodata je suspenzija NaH (235.0 mg, 5.9 mmol) u THF (2 mL) na 0°C, pod N2. Nakon mešanja na 0°C tokom 30 minuta, mešavina je mešana na 30°C, tokom dodatnih 1.5 h. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem H2O (20 mL) na 0°C i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 2). Organske faze su sjedinjene, isprane su slanim rastvorom (30 mL), osušene preko Na2SO4, filtrirane i uparene. Sirovi proizvod je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (PE:EA = 1/1), da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (300.0 mg, 50%), u vidu svetlo žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 8.06 (d, J=4.4 Hz ,1 H), 6.61 (s, 1 H), 3.48 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>228.
Korak 2: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Rastvor 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-ona (114.0 mg, 0.5 mmol), naslovljenog jedinjenja iz Primera 57, Korak 1 (208.0 mg, 0.6 mmol), Pd(dppf)2Cl2(37.0 mg, 0.05 mmol), NaHCO3(126.0 mg, 1.5 mmol) u dioksanu (10 mL) i H2O (1 mL) mešan je u mikrotalasnoj sušnici na 110°C, pod atmosferom N2tokom 3 sata. Rastvarač je uparen, da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (PE:EA = 3/1), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (110 mg, 60 %), u vidu žute čvrste mase.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 7.94 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 6.93-6.82 (m, 2 H), 6.79-6.74 (m, 4 H), 6.41 (s, 1 H), 3.50 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>369.
Korak 3: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 99, Korak 2, zamenjujući jedinjenjem iz naslova Koraka 2, naslovljeno jedinjenje iz Primera 99, Korak 1.
<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 8.57 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4, 1 H), 7.20-7.16 (m, 1 H), 6.99-6.87 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>461.
Primer 130: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom u Primeru 129, Korak 2, zamenjujući 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilin, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3400 MHz) δ 8.08 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 1.15-1.02 (m, 1 H), 0.59-0.49 (m, 2 H), 0.26 -0.17 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>374.
Primer 131: 7-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)imidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Rastvor jedinjenja iz Primera 129, Korak 1 (80 mg, 0.35 mmol), (3-metilsulfonilfenil)borne kiseline (77 mg, 0.6 mmol), Na2CO3(106 mg, 1 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(30.0 mg) u dioksanu (3 mL) i vodi (0.5 mL) mešan je na 120°C, tokom 18 h, pod N2. Nakon hlađenja do sobne temperature, mešavina je filtrirana, ukoncentrisana i prečišćena uz pomoć prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.0 mg, 20%).<1>H NMR (metanol-d4400 MHz): δ 8.70-8.65 (m, 1 H), 8.30-8.20 (m, 2 H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>304.
Primer 132: N-[2-metoksi-5-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil]metansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom u Primeru 131, zamenjujući [3-(metansulfonamido)-4-metoksifenil]bornom kiselinom (3-metilsulfonilfenil)bornu kiselinu, da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (metanol d4400 MHz): δ 8.81 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>349.
Primer 133: 5-(3-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom u Primeru 131, zamenjujući (3-etilsulfonilfenil)bornom kiselinom (3-metilsulfonilfenil)bornu kiselinu, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (metanol-d4400 MHz): δ 8.83 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.31 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>318.
Primer 134: N-[3-(5-hloro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način sličan onom u Primeru 122, koristeći 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on umesto 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)<+>455
Primer 135: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom u Primeru 89, korišćenjem 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzena umesto 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena. LCMS (M+H)<+>398.
Primer 136: 6-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,4-dimetilpiridazin-3-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način sličan onom u Primeru 90, korišćenjem 6-hloro-2,4-dimetilpiridazin-3-ona umesto 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona. LCMS (M+H)<+>349.
Primer 137: 6-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetilpiridazin-3-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način sličan onom u Primeru 90, zamenjujući 6-hloro-2,5-dimetilpiridazin-3-onom 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on. LCMS (M+H)<+>349.
Primer 138: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil] etansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način sličan onom u Primeru 122, korišćenjem 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona umesto 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)<+>489.
Primer 139: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 2-hloro-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridin
Mešavina 2-hloro-4-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridina (170 mg, 0.66 mmol), 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-nitrobenzena (326 mg, 0.98 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 5%) i tricikloheksilfosfina (280 mg, 10%) je suspendovana u 1,4-dioksanu (4 mL) i 1M vodenom K3PO4(2 mL). Mešavina je zagrevana do 70°C uz korišćenje mikrotalasnog zračenja (normalnog), tokom 45 minuta. Sirova reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa EtOAc (∼ 50 mL). Filtrat je ispran vodom (2 x 30 mL) i slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni silika gela, (12 g ISCO, gradijent 05-75% EtOAc u heksanima), da bi se proizvela slobodna baza željenog proizvoda, 2-hloro-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina, u vidu žute čvrste mase (144 mg, 57%). LCMS (M+H)<+>= 381.
Korak 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Mešavina 2-hloro-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridina (140 mg, 0.37 mmol), KOH (62 mg, 1.11 mmol), Pd2(dba)3(17 mg, 5%) i XPhos-a (18 mg, 10%) je suspendovana u 1,4-dioksanu (1.9 mL) i vodi (316 µL). Nakon čišćenja reakcione bočice sa azotom tokom 5 minuta, zatvorena bočica je mešana na 100°C tokom 1 h. Nakon što je mešavina ohlađena do rt, obrađena je sa IN HCl (vodeni rastvor) (1 mL) i EtOAc (5 mL). Dvofazna mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa EtOAc (∼50 mL). Filtrat je ispran vodom (2 x 30 mL) i slanim rastvorom, osušen je preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobila narandžasta čvrsta masa, 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoropiridin-2-ol (LCMS (M+H)<+>= 363). Nakon što je razblažena sa DMF (2.4 mL), čvrsta faza je obrađena sa K2CO3(112 mg) i MeI (23 µL). Nakon mešanja na rt tokom 5 h, mešavina je obrađena sa vodom (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom bikarbonata (vodenim), osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni od silika gela (4 g ISCO, gradijent 05-95 % EtOAc u heksanima), da bi se dobio ž eljeni proizvod, 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on, kao žućkasto-smeđa čvrsta masa (95 mg). LCMS (M+H)<+>= 377.
Korak 3: 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Mešavina 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitrofenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (90 mg, 0.24 mmol), amonijum hlorida (26 mg, 0.48 mmol) i praha gvožđa (67 mg, 1.2 mmol), suspendovana u THF (500 µL), vodi (180 µL) i etanolu (500 µL) zagrevana je do 100°C, uz korišćenje mikrotalasnog zračenja (normalnog), tokom 3 h. Sirova reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran zagrejanim (50°C) MeOH (∼ 10 mL). Dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (20 ml), ispran je zasićenim bikarbonatnim rastvorom (vodenim), osušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio željeni proizvod, 5-[5amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-on (75 mg, 90%). LCMS (M+H)<+>= 347. Materijal je prenesen dalje bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja.
Korak 4: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Etilsulfonil hlorid (177 mg, 1.4 mmol) je dodavan kap po kap u izmešani rastvor 5-[5-amino-2-(2,4-difluorofenoksi)fenil]-4-fluoro-1-metilpiridin-2-ona (72 mg, 0.21 mmol) i piridina (50 µL, 0.63 mmol) u dihlorometanu (500 µL), na 0°C, pod azotom. Nakon što je mešavina ostavljena da se zagreva do rt i meša tokom 2 h, obrađena je sa IN HCl (3 mL) i ekstrahovana je sa dihlorometanom (3 x 10 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom bikarbonata (vodenim), osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni od silika gela (4 g ISCO, gradijent 0-10 % MeOH u dihlorometanu), da bi se dobio željeni proizvod, N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid (66 mg, 72 %), u vidu čvrste mase bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.26 (m, 3 H), 3.07 - 3.16 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 6.22 - 6.33 (m, 1 H), 6.82 - 6.93 (m, 1 H), 7.01 - 7.16 (m, 2 H), 7.18 - 7.28 (m, 2 H), 7.38 - 7.49 (m, 1 H), 7.95 - 8.05 (m, 1 H), 9.77 - 9.87 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 439.
Primer 140: N-[3-(5-ciklopropil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] etansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način sličan onom u Primeru 122, korišćenjem 3-ciklopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona umesto 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)<+>461.
Primer 141: N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-(<2>H3)metil-6-oksopiridin-3-il]fenil}etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način sličan onom u Primeru 122, korišćenjem 1-(<2>H3)metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona umesto 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona. LCMS (M+H)<+>424.
Primer 142: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-4-il)fenil]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 127 (240 mg, 0.5 mmol) je hidrogenizovano (50 psi) na sobnoj temperaturi u anhidrovanom EtOH (30 mL), tokom 18 h, uz korišćenje PtO2(0.1 g). Nakon prečišćavanja podvrgavanjem preparativnoj HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (40 mg, 16.7 %), u vidu bele čvrste faze.<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 7.36 (s., 1 H), 7.23 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz 1 H), 7.14 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.06-6.96 (m, 2 H), 6.91-6.86 (m, 2 H), 3.83-3.49 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.16-2.89 (m, 2 H), 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>476.
Primer 143: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on Korak 1: 5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
U naslovljeno jedinjenje iz Primera 152, Korak 1 (5.00 g, 31.6 mmol) u THF (50 mL) na 0°C je dodat NaH (1.26 g, 31.6 mmol, 60% u mineralnom ulju). Etil formijat (2.57 g, 34.76 mmol) je dodat na 0°C, a mešavina je zagrevana na 70°C, tokom 2 h. Mešavina je, nakon toga, ohlađena do r.t., a prethodno izmešani rastvor 2-(metilsulfonil)-etanimidamida (6.44 g 47.4 mmol) i EtONa (4.3 g, 63.2 mmol) u etanolu (50 mL) je dodat u vidu kapi. Mešavina je zagrevana na 90°C, tokom 12 h i ohlađena je do sobne temperature, a rastvarač je odstranjen pod vakuumom. U ostatak je dodata voda (50 mL), a pH je podešen do 5 sa 1M HCl. Dobijeni precipitat je sakupljen i ispran vodom (100 ml), etanolom (50 ml) i metanolom (30 mL), da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (1.9 g, prinos: 23.4%), u vidu čvrste mase bele boje.<1H NMR>(DMSOd6, 400 MHz) δ 11.49 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.49 (s, 2 H), 3.63 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 1.14-1.10 (m, 1 H), 0.52-0.49 (m,2 H), 0.27-0.24 (m, 2 H). LCMS: 259.0 (M+1)<+>
Korak 2: 4-hloro-5 -(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin
Naslovljenom jedinjenju iz Koraka 1 (1.9 g, 7.36 mmol) u MeCN (30 mL) dodat je Me4NCl (1.6 g, 14.72 mmol) i POCl3(6.8 g, 44.16 mmol). Mešavina je zagrevana na 80°C tokom 6 h. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, ostatak je podvrgnut EA ekstrakcijskoj izradi. Nakon trituracije sa metanolom (20 mL) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1 g, prinos: 49.3%), u vidu bele čvrste faze.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1 H), 5.50 (s, 2 H), 3.85 (d, J = 6.8 H z, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 1.31-1.28 (m, 1 H), 0.70-0.65 (m, 2 H), 0.39-0.36 (m, 2 H). LCMS: 277.1 (M+1)<+>
Korak 3: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 2 (100 mg, 0.36 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 89, Korak 1 (124 mg, 0.43 mmol), Pd(dppf)Cl2(27 mg, 0.03 mmol) i K3PO4(154 mg, 0.72 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) očišćeni su sa N2i zagrevani su do 70°C, tokom 18 h. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, ostatak je prečišćen korišćenjem hromatografije na silika gelu, nakon č ega je sledilo prečišćavanje posredstvom prep-HPLC-i, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (61.7 mg, 42.7%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.69-7.65 (m, 3 H), 7.53 (t, J= 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 0.94-0.88 (m, 1 H), 0.35-0.31 (m, 2 H), 0.10-0.08 (m, 2 H). LCMS: 400.1 (M+1)<+>
Primer 144: 5-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 143, Korak 2 je reagovalo sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom na način sličan onom u Primeru 143, Korak 3 da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.29-1.27 (m, 1 H), 0.72-0.67 (m, 2 H), 0.39-0.35 (m, 2 H). LCMS: 364.1(M+1)<+>
Primer 145: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 143, Korak 2 je reagovalo sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 46, Korak 2, na način sličan onom u Primeru 143, Korak 3, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.5 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.85-3.80 (m, 4 H), 3.57 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 0.88-0.87 (m, 1 H), 0.30-0.25 (m, 2 H), 0.07-0.04 (m, 2 H). LCMS: 480.2 (M+1)<+>
Primer 146: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-ol
U izmešanu suspenziju NaH (960 mg, 24 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) u anhidrovanom THF (33 mL) dodat je etil formijat (1.8 g, 24.3 mmol) i etil estar 2-(2,4-difluorofenoksi)sirćetne kiseline (4.3 g, 19.9 mmol) u anhidrovanom THF (10 mL). Suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 0.5 h, nakon čega je podvrgnuta refluksu tokom 3 h, ohlađena je i ukoncentrisana pod vakuumom. Ostatak je rastvoren u EtOH (50 mL), dodat je 2-(metilsulfonil)-etanimidamid (3.0 g, 22.1 mmol), a mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 18 h. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, dodata je voda (50 mL), a pH je podešen do 5 sa sirćetnom kiselinom. Nakon ekstrakcijske izrade u EA, ostatak je rastvoren u EA (20 mL) i dodat je PE (150 mL). Dobijeni precipitat (3.0 g, sirov) je sakupljen u vidu sive čvrste mase, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS: 317.1 (M+1)<+>
Korak 2: 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin
Naslovljenom jedinjenju iz Koraka 1 (3.0 g) i N(CH3)4Cl (1.6 g, 14.2 mmol) u anhidrovanom MeCN (30 mL), dodat je, u vidu kapi, POCl3(8.7 g, 56.9 mmol). Mešavina je mešana na r.t., tokom 0.5 h, a zatim na 70°C, tokom 6 h. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, dodata je voda i izvršena je EA ekstrakcijska izrada, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.0 g), u vidu svetlo žute čvrste mase. LCMS: 335.1 (M+1)<+>
Korak 3: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 287, Korak 1, je obrađeno sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom, na način, sličan onom koji je izložen u Primeru 119, Korak 2, da bi se proizveo 3-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on, koji je, zatim, reagovao sa naslovljenim jedinjenjem iz Koraka 2, na način sličan onom iz Primera 143, Korak 3, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1 H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.60-7.54 (m, 1 H), 7.51-7.45 (m, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H). LCMS: 438.1 (M+1)<+>
Primer 147: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 146, Korak 2, je reagovalo sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom, na način sličan onom u Primeru 143, Korak 3, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.60-7.54 (m, 1 H), 7.52-7.46 (m, 1 H), 7.22-7.17 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H). LCMS: 422.1 (M+1)<+>
Primer 148: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 146, Korak 2, je reagovalo sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 89, Korak 1, na način sličan onom u Primeru 143, Korak 3, da bi se prozvelo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.62 (s, 1 H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.69-7.68 (m, 2 H), 7.58-7.54 (m, 1 H), 7.45-7.34 (m, 2 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 4.83 (s, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H). LCMS: 458.1 (M+1)<+>
Primer 149: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Korak 1: 5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
U rastvor etil estra 2-(2,4-difluorofenoksi)sirćetne kiseline (8.0 g, 37.01 mmol) i etil formijata (4.11 g, 55.51 mmol) u suvom THF (200 mL) polagano je dodavan NaH (1.55 g, 38.75 mmol) na 0°C. Mešavina je, nakon toga, podvrgnuta refluksu tokom 2 h. U zasebnom balonu, natrijum etoksid (3.02 g, 44.41 mmol) i hemisulfat S-metiltiopseudoureje (6.17 g, 44.41 mmol) u EtOH (100 mL) mešani su na 20°C, tokom 2 h, nakon čega je dobijena mešavina dodata prethodnom rastvoru u THF. Sjedinjena mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 12 h. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, dodati su voda (20 mL) i HCl (10 mL, IN vodena). Suspendovani čvrsti delovi su sakupljeni, isprani su sa vodom (50 mL x 3) i EtOH (50 mL x 3) i osušeni su da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (6.0 g, 60.0% prinos), u vidu svetlo žute čvrste mase.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 6.95 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H). LCMS: 271.1 (M+1)<+>
Korak 2: 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfanilpirimidin
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (5.30 g, 19.63 mmol), POCl3(18.06 g, 117.78 mmol) i (Me)4NCl (3.23 g, 29.47 mmol) u suvom CH3CN (60 mL) podvrgnuti su refluksu tokom 12 h. Mešavina je ulivena u led-vodu (50 mL) i podvrgnuta je EA ekstrakcijskoj izradi. Nakon koncentrisanja pod vakuumom dobijeno je onečišćeno jedinjenje iz naslova (4.0 g), koje je preneseno u naredni korak. LCMS: 288.99 (M+1)<+>
Korak 3: 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (4.60 g, 15.93 mmol) u CH2Cl2(200 mL) polagano je dodata mCPBA (13.75 g, 79.68 mmol) na 0°C. Mešavina je mešana na 20°C tokom 12 h, nakon čega je dodat zasićeni vodeni Na2SO3(200 mL). Nakon EA ekstrakcijske izrade i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu dobijeno je naslovljeno jedinjenje (2.0 g, 39.1% prinos), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 7.10-7.01 (m, 2 H), 3.36 (s, 3 H). LCMS: 320.8 (M+1)<+>
Korak 4: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Mešavina naslovljenog jedinjenja iz Koraka 3 (100 mg, 0.31 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (93 mg, 0.37 mmol), Pd(dppf)Cl2(23 mg, 0.31 mmol) i K3PO4(199 mg, 0.94 mmol) u mešavini dioksan/voda (3 mL/0.5 mL) očišćena je sa N2i zagrevana je na 70°C tokom 12 h. Nakon koncentrisanja pod vakuumom i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA= 3:1∼0:1), a zatim prep-HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (45 mg, 35.4%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (s, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.25-7.24 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H). LCMS: 407.9 (M+1)<+>
Primer 150: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 149, Korak 3, je reagovalo sa 3-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom (videti Primer 146, Korak 3), na način sličan onom u Primeru 149, Korak 4, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.08 (m, 1 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H). LCMS: 423.9 (M+1)<+>
Primer 151: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 149, Korak 3, reagovalo je sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 89, Korak 1, na način sličan onom u Primeru 149, Korak 4, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.68 (s, 3 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.14-7.08 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.96-6.92 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H). LCMS: 443.9 (M+1)<+>.
Primer 152: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]
metansulfonamid
Korak 1: etil 2-(ciklopropilmetoksi)acetat
Etil estar diazosirćetne kiseline (80.00 g, 0.70 mol) je dodavan kap po kap u ciklopropanmetanol (60.66 g, 0.84 mol) i [Rh(Ac2O)2]2(3.1 g, 7.02 mmol) u anhidrovanom CH2Cl2(800 mL) na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C tokom 30 minuta i na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon ekstrakcijske izrade sa CH2Cl2i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 100:1∼50:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (100 g, 90.4% prinos), u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 4.23-4.19 (m, 2 H), 4.09 (s, 2 H), 3.38-3.36 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.10-1.07 (m, 1 H), 0.57-0.52 (m, 2 H), 0.24-0.20 (m, 2 H).
Korak 2: 5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfanilpirimidin-4-ol
U izmešanu suspenziju NaH (35.20 g, 0.88 mol, 60%-tni u mineralnom ulju) u anhidrovanom THF (1000 mL) dodat je etil formijat (88.80 g, 0.90 mol) i naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (126.0 g, 0.80 mol) u anhidrovanom THF (100 mL). Mešavina je mešana na r.t., tokom 0.5 sati i podvrgnuta je refluksu tokom 3 h. U zasebnom balonu, hemisulfat S-metiltiopseudouree (133.44 g, 0.96 mol) i natrijum etoksid (65.28 g, 0.96 mol) u EtOH (200 mL) mešani su na r.t., tokom 1 h, nakon čega je ova smeša dodata gornjoj mešavini. Ova kombinovana mešavina je podvrgnuta refluksu tokom 15 h i ohlađena je, a pH je podešen do 5 sa sirćetnom kiselinom. Nakon koncentrisanja pod vakuumom i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (DCM: MeOH=50/1∼10/1), dobijeno je jedinjenje iz naslova (30.00 g, 17.7% prinos) uvidu žute čvrste faze.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.08 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 3.83-3.80 (m, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 1.37-1.28 (m, 1 H), 0.65-0.62 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H).
.
Korak 3: 4-hloro-5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfanilpirimidin
Naslovljenom jedinjenju iz Koraka 2 (29.00 g, 136.79 mmol) i N(CH3)4Cl (22.47 g, 205.19 mmol) u anhidrovanom MeCN (300 mL) dodat je POCl3(123.93 g, 820.74 mmol). Mešavina je mešana na r.t. tokom 30 minuta i na 70°C tokom 1 h. Nakon koncentrisanja pod vakuumom, EA ekstrakcijske izrade i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 50:1∼5:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (20 g, 63.6% prinos), u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 1.33-1.28 (m, 1 H), 0.72-0.70 (m, 2 H), 0.41-0.37 (m, 2 H). LCMS: 230.9 (M+1)<+>
Korak 4: 4-hloro-5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin
Naslovljenom jedinjenju iz Koraka 3 (19.0 g, 82.60 mmol) u suvom CH2Cl2(200 mL) na 0°C dodavana je m-CPBA (42.62 g, 247.80 mmol) tokom 15 minuta. Mešavina je mešana na 0°C tokom 30 minuta i na r.t. preko noći. Dodat je zasićeni vodeni Na2SO3(100 mL) i izvršena je ekstraktivna izrada sa CH2Cl2. Nakon trituracije sa MTBE (300 mL) dobijeno je jedinjenje iz naslova (17 g, 78.3% prinos), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.37 (s, 1 H), 4.13 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.33 (s, 3 H), 1.39-1.35 (m, 1 H), 0.79-0.74 (m, 2 H), 0.49-0.45 (m, 2 H). LCMS: 263.0 (M+1)<+>
Korak 5: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 4 (5.00 g, 19.08 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 89, Korak 1 (5.98 g, 20.99 mmol), K3PO4(12.13 g, 57.24 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1.40 g, 1.91 mmol) u mešavini dioksan/H2O (50 mL / 5 mL) očišćeni su sa N2i zagrevani su na 80°C tokom 8 h. Nakon podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA=10/1∼1/1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (5.01 g, prinos: 68%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (s, 2 H), 7.67-7.63 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 1.17 (m, 1 H), 0.61 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H). LCMS: 386.1 (M+1)<+>
Korak 6: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
Natrijum hidrid (0.93 g, 23.37 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) je dodat u MeSO2NH2(2.22 g, 23.37 mmol) u suvom DMF (30 mL) na 0°C tokom 15 minuta. Mešavina je mešana na 0°C tokom 1 h i dodato je naslovljeno jedinjenje Koraka 5 (3.00 g, 7.79 mmol). Mešavina je zagrevana na 60°C tokom 6 h. Nakon hlađenja dodata je ledena voda, a pH je podešen do 5 sa sirćetnom kiselinom. Suspendovani čvrsti delovi su sakupljeni i isprani sa MTBE (50 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 g, prinos: 96.7%), kao zatvoreno bela čvrsta masa.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2 H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 1.12 (m, 1 H), 0.58 (m, 2 H), 0.24 (m, 2 H). LCMS: 401.1 (M+1)<+>
Primer 153: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 152, Korak 4, je reagovalo sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom na način, sličan onom u Primeru 152, Korak 5, a dobijeni proizvod je obrađen sa MeSO2NH2na način sličan onom u Primeru 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.97 (s, 1 H), 8.67 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 1.33-1.31 (m, 1 H), 0.63-0.61 (m, 2 H), 0.38-0.37 (m, 2 H). LCMS: 365.0 (M+1)<+>
Primer 154: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il] pirimidin-2-il]metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 152, Korak 4, reagovalo je sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 46, Korak 2, na način sličan onom u Primeru 152, Korak 5, a dobijeni proizvod je tretiran sa MeSO2NH2na način sličan onom u Primeru 152, Korak 6, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.15 (s, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 1.00-0.99 (m, 1 H), 0.37-0.32 (m, 2 H), 0.14-0.12 (m, 2 H). LCMS: 481.0 (M+1)<+>
Primer 155: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 152, Korak 5, obrađeno je sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2, na način sličan onom u Primeru 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.00 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 2 H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.63 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.13 (m, 1 H), 0.57 (m, 2 H), 0.25 (m, 2 H). LCMS: 415.0 (M+1)<+>
Primer 156: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 152, Korak 5, obrađeno je sa 1,1-dioksidoizotiazolidinom umesto MeSO2NH2, na način sličan onom u Primeru 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93-3.91 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 2.38-2.31 (m, 2 H), 1.06-1.01 (m, 1 H), 0.44-0.39 (m, 2 H), 0.20-0.16 (m, 2 H). LCMS: 427.1 (M+H)<+>
Primer 157: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 47, Korak 2, obrađeno je sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom iz Primera 89, Korak 1, dobijeni 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on se kupluje sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 152, Korak 4, na način sličan onom iz Primera 152, Korak 5, a dobijeni 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on se obradi sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.04 (brs, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.36 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.65 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.45-7.38 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.48 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16-1.04 (m, 1 H), 0.50-0.42 (m, 2 H), 0.27-0.20 (m, 2 H). LCMS: 433.0 (M+1)<+>
Primer 158: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 58, Korak 2, obrađeno je sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom iz Primera 89, Korak 1, dobijeni 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on je kuplovan sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 152, Korak 4, na način sličan onom iz Primera 152, Korak 5, a dobijeni 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on je obrađen sa MeSO2NH2na način sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.15 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 8.36 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 6.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.60 (dd, J1= 11.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 3.95 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 1.15-1.03 (m, 1 H), 0.49-0.42 (m, 2 H), 0.26-0.20 (m, 2 H). LCMS: 419.0 (M+1)<+>
Primer 159: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 47, Korak 2, je obrađeno sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom iz Primera 89, Korak 1, dobijeni 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on je kuplovan sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 152, Korak 4, na način sličan onom iz Primera 152, Korak 5, a dobijeni 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on je obrađen sa MeSO2NH2na način sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.14 (brs, 1 H), 8.56 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 3.2 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.85 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 3.6 Hz, 1 H), 7.62-7.55 (m, 1 H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 1.11-0.99 (m, 1 H), 0.47-0.40 (m, 2 H), 0.23-0.16 (m, 2 H). LCMS: 419.0 (M+1)<+>
Primer 160: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(7-fluoro-2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 58, Korak 2, obrađeno je sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na način sličan onom iz Primera 89, Korak 1, dobijeni 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on je kuplovan sa naslovljenim jediinjenjem iz Primera 152, Korak 4, na način sličan onom iz Primera 152, Korak 5, a dobijeni 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on je obrađen sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3400MHz) δ 8.53 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 6.0 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.27-7.23 (m, 1 H), 3.88 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 3.60 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.16-1.13 (m, 1 H), 0.62-0.56 (m, 2 H), 0.27-0.26 (m, 2 H). LCMS: 433.2 (M+1)<+>
Primer 161: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetansulfonamid
Etil jodid (95 mg, 0.6 mmol) i K2CO3(55 mg, 0.4 mmol) su dodati u rastvor naslovljenog jedinjenja iz Primera 152 (80 mg, 0.2 mmol) u MeCN (5 mL). Nakon podvrgavanja refluksu tokom 1 h, mešavina je ohlađena, ukoncentrisana pod vakuumom i podvrgnuta ekstrakcijskoj izradi sa CH2Cl2. Prečišćavanjem putem HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (13.42 mg, prinos: 15.2%), u vidu žute čvrste mase.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 1.10-1.07 (m, 1 H), 0.46-0.42 (m, 2 H), 0.24-0.20 (m, 2 H). LCMS: 429.1 (M+H)<+>
Primer 162: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 153 je obrađeno sa etil jodidom na način, sličan onom iz Primera 161, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.36-0.42 (m, 2 H) 0.60-0.66 (m, 2 H) 1.25 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 1.29-1.40 (m, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.56 (s, 3 H) 3.88 - 4.20 (m, 4 H) 8.13 (s, 1 H) 8.49 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H).). LCMS: 393 (M+H)<+>
Primer 163: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il) pirimidin-2-il]metansulfonamid
Korak 1: 2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno N-metilacijom 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1(2H)-ona na način, sličan onom iz Primera 47, Korak 1.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.90 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.49 (s, 3 H), 2.54-2.45 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 4H).
Korak 2: 4-bromo-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno bromovanjem naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1, na način sličan onom iz Primera 47, Korak 2. LCMS: 241.9(M+H)<+>
Korak 3: 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 2 (3.3 g, 13.7 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (6.96 g, 27.4 mmol), Pd2(dba)3(400 mg, 0.43 mmol), X-phos (400 mg, 0.84 mmol) i anhidrovani KOAc (1.02 g, 41.1 mmol) u anhidrovanom dioksanu (50 mL) zagrevani su na 50°C, pod N2, tokom 12 h. Nakon podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 5:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.5 g, prinos: 38%), u vidu žute čvrste mase.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.62 (s, 1 H), 5.28 (s, 3 H), 2.82-2.76 (m, 2 H), 2.55-2.33 (m, 2 H), 1.72-1.70 (m, 4 H), 1.31 (s, 12 H). LCMS: 290.0 (M+H)<+>
Korak 4: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 3 (200 mg, 0.69 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 152, Korak 4 (218 mg, 0.83 mmol), K3PO4(440 mg, 2.07 mmol) i Pd(dppf)Cl2(51 mg, 0.7 mmol) u mešavini dioksan/voda u odnosu 6:1 (7 mL) očišćeni su sa azotom i zagrevani su na 70°C tokom 8 h. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA=1:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova (180 mg, prinos: 67%), u vidu svetlo žute čvrste mase.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.42 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.65-2.62 (m, 2 H), 2.54-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.78 (m, 2 H), 1.77-1.67 (m, 2H), 1.28-1.25 (m, 1 H), 0.73-0.71 (m, 2 H), 0.41-0.38 (m, 2 H).
Korak 5: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 4 je obrađeno sa MeSO2NH2na način sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.18 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.64-1.59 (m, 2 H), 1.13-1.10 (m, 1 H), 0.60-0.58 (m, 2 H), 0.25-0.24 (m, 2 H). LCMS: 405.1 (M+H)<+>
Primer 164: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 163, Korak 4, je obrađeno sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.32 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 2.47-2.41 (m, 4 H), 1.67-1.57 (m, 4 H), 1.19-1.13 (m, 4 H), 0.51-0.49 (m, 2 H), 0.24-0.22 (m, 2 H). LCMS: 419.1 (M+H)<+>
Primer 165: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]
metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 151 obrađeno je sa MeSO2NH2, na način, sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.50 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.25 (s, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.35 (s, 3 H). LCMS: 459.0 (M+1)<+>
Primer 166: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 149, Korak 4, obrađeno je sa MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.10-8.12 (m, 2 H), 6.98-7.05 (m, 2 H), 6.87-6.92 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS: 423.0 (M+1)<+>
Primer 167: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 150 obrađeno je sa MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.37 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.54-7.50 (m, 1 H), 7.28-7.23 (m, 1 H), 7.10-7.06 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.39 (s, 3 H). LCMS: 439.0 (M+1)<+>
Primer 168: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 150 je obrađeno sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.07 (m, 1 H), 7.04-7.01 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H). LCMS: 423.9 (M+1)<+>
Primer 169: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 149, Korak 4, obrađeno je sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.07 (s, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.03-6.97 (m, 1 H), 6.91-6.87 (m, 1 H), 3.66-3.61 (m, 5 H), 2.22 (s, 3 H), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 437.0 (M+1)<+>
Primer 170: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje Primera 151 je obrađeno sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1 H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71-7.67 (m, 2 H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.92-6.86 (m, 2 H), 6.79-6.75 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 473.0 (M+1)<+>
Primer 171: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(1,1-diokso-1,2-tiazolidin-2-il)pirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 151 je obrađeno sa 1,1-dioksidoizotiazolidinom umesto MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 152, Korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.13-7.07 (m, 1 H), 6.89-6.87 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 2.40-2.33 (m, 2 H). LCMS: 485.2 (M+H)<+>
Primer 172: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il) pirimidin-2-il]metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje Primera 149, Korak 3, reagovalo je sa naslovljenim jedinjenjem Primera 163, Korak 3, na način, sličan onom iz Primera 163, Korak 4, a dobijeni proizvod je obrađen sa MeSO2NH2na način sličan onom iz Primera 163, Korak 5, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.16 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.25-7.20 (m, 1 H), 6.90-6.84 (m, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.41-2.29 (m, 4 H), 1.60-1.48 (m, 4 H). LCMS: 463.1 (M+H)<+>
Primer 173: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il) pirimidin-2-il]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje Primera 149, Korak 3, reagovalo je sa naslovljenim jedinjenjem Primera 163, Korak 3, na način sličan onom iz Primera 163, Korak 4, a dobijeni 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on je obrađen sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 163, Korak 5, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.38 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 3.30-3.20 (m, 2 H), 2.42-2.40 (m, 2 H), 2.32-2.30 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 4 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 477.1 (M+H)<+>
Primer 174: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (500.00 mg, 1.95 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.07 g, 2.92 mmol), K3PO4(1.24 g, 5.85 mmol) i Pd(dppf)Cl2(0.1 g, kat.) u mešavini dioksan/H2O (30 mL / 4 mL) mešana je na 70 °C tokom 12 sati pod Ar. Mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni (PE: EA = 1:1), da bi se proizvela ružičasta čvrsta masa. Ružičasta čvrsta masa je dalje prečišćena podvrgavanjem hromatografiji na koloni (DCM : EA = 4:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.13 g, 16%), u vidu svetlo žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (brs, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22-7.20 (m,1 H), 7.15-7.13 (m, 1 H), 7.1 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J1= 10.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 3.90 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.06 - 1.02 (m, 1 H), 0.50-0.43 (m, 2 H), 0.15-0.14 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 416.0 (M+1)<+>
Primer 175: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina jedinjenja 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (4.1 g, 14.5 mmol), 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenzena (3.5 g, 13.8 mmol), pripremljenog na način, sličan onom iz Primera 79, Koraci 1-2, CsF (6.3 g, 41.3 mmol) i Pd(dppf)Cl2(1.0 g, 1.38 mmol) u DME (70 mL) i MeOH (35 ml) mešana je na 70°C, tokom 12 h, pod N2. Mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je prečišćen podvrgavanjem hromatografiji na koloni silika gela (PE: EA = 2:1∼0:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.4 g, 74.4%), u vidu crvene čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 331.9 (M+1)<+>
Korak 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
U rastvor oksolan-3-ola (175.0 mg, 1.99 mmol) u anhidrovanom DMF (3 mL) dodat je NaH (66.0 mg, 1.65 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju), na 0°C, nakon čega je mešan na 0°C tokom 0.5 sati. Dodat je 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on (110.0 mg, 0.33 mmol). Mešavina je mešana na 0°C, tokom 0.5 h, a zatim na r.t., tokom 3 sata. Nakon toga je ugašena zasićenim vodenim NH4Cl (20 mL) i izvršena je ekstrakcija sa EA (20 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (40 mL), osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, da bi se proizveo sirovi proizvod, koji je prečišćen posredstvom prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (62.0 mg, 39.7%), u vidu svetlo žute čvrste faze.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58-7.51 (m, 2 H), 7.11-7.03 (m, 3 H), 5.01-4.98 (m, 1 H), 3.97 (dd, J1= 10.4 Hz, J2= 4.8 Hz, 1 H), 3.76-3.70 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.61-3.42 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.18-1.88 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 400.0 (M+1)<+>
Primer 176: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom u Primeru 175, uz zamenu oksolan-3-ola u Koraku 2 oksan-4-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.63-7.50 (m, 2 H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 4.65-4.61 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.53-3.45 (m, 4 H), 3.11 (s, 3 H), 1.92-1.88 (m, 2 H), 1.62-1.54 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 414.1 (M+1)<+>
Primer 177: 4-(2-etoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 175, uz zamenu oksolan-3-ola u Koraku 2 etanolom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 4.12-4.09 (m, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 358.0 (M+1)<+>
Primer 178: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propoksifenil)izohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 175, zamenjujući oksolan-3-ol u Koraku 2 propan-1-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.50 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.00-3.94 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 1.60-1.52 (m, 2 H), 0.68 (t, J = 7.2 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 372.0 (M+1)<+>
Primer 179: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-3-iloksi)fenil]izohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 175, uz zamenu oksolan-3-ola u Koraku 2 oksan-3-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12-7.06 (m, 2 H), 4.43-4.41 (m, 1 H), 3.79-3.78 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 3.39-3.34 (m, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 2.02-1.93 (m, 2 H), 1.59-1.48 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 414.1 (M+1)<+>
Primer 180: 4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primeru 175, zamenjujući oksolan-3-ol u Koraku 2 trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksan-1-olom. LCMS (M+H)<+>= 542.2 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (180.0 mg, 0.33 mmol) u suvom MeOH (5 mL) i DCM (3 mL) dodata je, kap po kap, mešavina HCl/MeOH (0.3 mL, 1.2 mmol, 4M) na 0°C, nakon čega je izvršeno mešanje na r.t., tokom 20 minuta. TLC je pokazala da je polazni materijal u potpunosti potrošen. Mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je prečišćen posredstvom prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130.0 mg, 97.8%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.42-4.35 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.65-3.62 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 2.01-1.89 (m, 2 H), 1.71-1.65 (m, 2 H), 1.36-1.34 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 428.1 (M+1)<+>
Primer 181: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-etilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 175, zamenjujući 2-bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzenom 2-bromo-4-metilsulfonil-1-fluorobenzen u Koraku 1. LCMS (M+H)<+>= 345.9 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-2-metilizohinolin-1-on
U rastvor trans-1,4-cikloheksandiola (504.0 mg, 4.34 mmol) u anhidrovanom DMF (4 mL) dodat je NaH (139.0 mg, 3.47 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) na 0°C, nakon čega je mešan na 0°C, tokom 1 h. Dodato je jedinjenje iz Koraka 1 (100.0 mg, 0.29 mmol). Mešavina je mešana na 0°C tokom 0.5 h, a zatim na r.t., tokom 18 sati. Ugašena je sa MeOH (4 mL) i filtrirana je. Filtrat je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (37.0 mg, 30.0%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 40 MHz) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 4.43-4.18 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.65-3.62 (m, 1 H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00-1.90 (m, 2 H), 1.71-1.65 (m, 2 H), 1.42-1.30 (m, 7 H). LCMS (M+H)<+>= 442.0 (M+1)<+>
Primer 182: 4-[2-(trans-4-aminocikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-ona (200 mg, 0.60 mmol), trans-4-aminocikloheksan-1-ola (278 mg, 2.42 mmol) i Cs2CO3(591 mg, 1.81 mmol) u DMSO (4 mL) mešana je na 120°C, tokom 12 sati. Dodata je voda (20 mL), a mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (3 x 20 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL), osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (103.15 mg, 36.9%), u vidu hidrohloride soli jedinjenja.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (s, 3 H), 7.95 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.51-7.49 (m, 3 H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.50-4.44 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.00-1.94 (m, 2 H), 1.84 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 1.47-1.41 (m, 2 H), 1.20-1.12 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 427.1 (M+H)<+>
Primer 183: 4-[2-(cis-4-aminocikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
U jedinjenje cis-4-aminocikloheksan-1-ola (275 mg, 1.81 mmol) u DMF (3 mL) dodat je NaH (127 mg, 3.17 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) u jednoj porciji, na 0°C. Mešavina je mešana na 0°C tokom 30 minuta, 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on (150.00 mg, 0.45 mmol) je dodat u jednoj porciji, a mešavina je mešana na 0°C tokom 2 sata. Reakciona mešavina je razblažena vodom (20 mL) i ekstrahovana sa EA (3 x 20 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim slanim rastvorom (2 x 20 mL), osušeni su uz pomoć anhidrovanog Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani u vakuumu. Ostatak je prečišćen posredstvom prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu hidrohloridne soli jedinjenja (91.01 mg, 47.1%).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 3 H), 7.95 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.51 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.96-2.94 (m, 1 H), 1.85-1.82 (m, 1 H), 1.64-1.46 (m, 5 H), 1.32-1.26 (m, 1 H), 1.04-0.98 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 427.0 (M+H)<+>
Primer 184: 4-(2-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 175, zamenjujući oksolan-3-ol u Koraku 2 but-2-in-1-olom.
<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H),7.59-7.50 (m, 2 H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 1 H), 1.85 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 382.1 (M+H)<+>
Primer 185: 4-(2-but-2-inoksi-5-etilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 181, zamenjujući but-2-in-1-olom trans-1,4-cikloheksandiol u Koraku 2.
<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.61 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.85 (s, 3 H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 396.0 (M+H)<+>
Primer 186: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 174, zamenjujući 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom. LCMS (M+H)<+>= 349.9 (M+H)<+>Korak 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-metilsulfonilfenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 180, Korak 1, zamenjujući 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on 6-fluoro-4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-onom. Sirovi proizvod je, u narednom koraku, korišćen direktno, bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 560.3 (M+H)<+>
Korak 3: 6-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Izvršena je deprotekcija terc-butil(dimetil)silil etra na način, sličan onom iz Primera 180, Korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.49 (m, 1 H), 7.99 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.78 (dd, J1= 10.0 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 4.46-4.44 (m, 1 H), 3.66-3.65 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 2.02-1.99 (m, 2 H), 1.73-1.71 (m, 2 H), 1.43-1.37 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 446.0 (M+H)<+>
Primer 187: 7-fluoro-4-[2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 186, zamenjujući 4-bromo-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on u Koraku 1 4-bromo-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-onom.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16-8.14 (m, 1 H), 7.99 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.28-7.27 (m, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 4.43-4.42 (m, 1 H), 3.67-3.66 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 1.98-1.97 (m, 2 H), 1.72-1.71 (m, 2 H), 1.39-1.32 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 446.0 (M+H)<+>
Primer 188: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 186, zamenjujući 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan u Koraku 12-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.50 (m, 1 H), 7.97-7.94 (m, 1 H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79-6.76 (m, 1 H), 4.46-4.44 (m, 1 H), 3.70-3.64 (m, 4 H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00-1.88 (m, 3 H), 1.72-1.71 (m, 2 H), 1.40-1.30 (m, 7 H). LCMS (M+H)<+>= 460.1 (M+H)<+>
Primer 189: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 4-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina 4-bromo-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (100 mg, 0.39 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (148 mg, 0.47 mmol), Pd(dppf)Cl2(29 mg, 0.04 mmol) i K3PO4(207 mg, 0.98 mmol) u dioksanu (6 mL) i H2O (1 mL) zagrevana je do 70°C tokom 18 sati, pod N2. Mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni silika gela (PE: EA=1:1), da bi se dobilo jedinjenje 12 (70 mg, prinos: 49%) u vidu žute čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 364.1 (M+H)<+>
Korak 2: 4-[2-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksil]oksi-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
U rastvor trans-4-[terc-butil(dimetil)silil]oksicikloheksan-1-ola (87 mg, 0.38 mmol) u suvom DMF (2 mL) dodat je NaH (15 mg, 0.38 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) u porcijama, pod N2na 0°C, a mešavina je mešana na 20°C tokom 1 h. Nakon toga je dodato naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (70 mg, 0.19 mmol), a mešavina je mešana na 20°C tokom 4 sata. Mešavina je ugašena sa H2O (5 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 x 5 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4i ukoncentrisani su da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu žute lepljive mase (65 mg), koja je, u narednom koraku, korišćena direktno, bez daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 574.3 (M+H)<+>
Korak 3: 4-[5-etilsulfonil-2-(trans-4-hidroksicikloheksil)oksifenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Izvršena je deprotekcija terc-butil(dimetil)silil etra na način, sličan onom iz Primera 180, Korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), δ 7.96 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 4.42-4.42 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.18 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.97-1.88 (m, 3 H), 1.72-1.71 (m, 2 H), 1.40-1.32 (m, 7 H). LCMS (M+H)<+>= 460.1 (M+H)<+>
Primer 190: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-ilamino)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-amin
Mešavina 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzena (0.8 g, 3.16 mmol), oksolan-3-amina (1.38 g, 15.8 mmol) i K2CO3(0.87 g, 6.32 mmol) u DMSO (15 mL) je mešana na 100°C tokom 5 sati. Mešavina je ohlađena do r.t. i dodata je voda (50 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 3), a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (50 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na koloni (PE: EA= 50:1∼3:1), da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (0.7 g, prinos: 69.16 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.03 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.23-4.13 (m, 1 H), 4.07-3.98 (m, 2 H), 3.96-3.87 (m, 1 H), 3.83-3.76 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 1.98-1.88 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 320.0 (M+H)<+>, 322.0
Korak 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-ilamino)fenil]izohinolin-1-on
Mešavina 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (100 mg, 0.35 mmol), jedinjenja iz Koraka 1 (102 mg, 0.32 mmol), K3PO4(186 mg, 0.88 mmol) i Pd(dppf)Cl2(29 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) čišćena je 3 puta sa azotom, a zatim je mešana na 70°C tokom 18 sati, pod N2. Mešavina je filtrirana i uukoncentrisana. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (56.02 mg, prinos: 40.1%) u vidu svetlo žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.64-7.52 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.13-7.08 (m, 1 H), 6.78 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 5.6 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 3.94-3.86 (m, 1 H), 3.79-3.72 (m, 1 H), 3.72-3.64 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.58-3.49 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.32-2.18 (m, 1 H), 1.76-1.63 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 399.1 (M+H)<+>
Primer 191: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-ilamino)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksan-4-amin
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 190 Korak 1, uz zamenu oksolan-3-amina oksan-3-aminom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 1.8 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.08-3.99 (m, 2 H), 3.69-3.60 (m, 1 H), 3.60-3.52 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.68-1.55 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 334.0 (M+H)<+>, 336.0
Korak 2: 2-metil-4-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-ilamino)fenil]izohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način sličan onom iz Primera 190, Korak 2, zamenjujući N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-amin N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil) oksan-4-aminom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.63-7.52 (m, 2 H), 7.16-7.11 (m, 2 H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 3.93-3.82 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.63-3.54 (m, 1 H), 3.51-3.42 (m, 2 H), 3.06 (s, 3 H), 1.95-1.87 (m, 2 H), 1.37-1.24 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 413.0 (M+H)<+>
Primer 192: 4-[2-[(trans-4-hidroksicikloheksil)amino]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina 4-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-ona (150 mg, 0.45 mmol) i trans-4-aminocikloheksan-1-ola (417 mg, 3.62 mmol) u NMP (0.2 mL) je zagrevana tokom 20 minuta na 200-300°C. Ohlađeni smećkasti ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (55.64 mg, 28.8%), kao žuta čvrsta masa.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.15-7.13 (m, 2 H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.91-3.85 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.63-3.55 (m, 1 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.04-1.92 (m, 5 H), 1.44-1.35 (m, 2 H), 1.11-1.02 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 427.1 (M+H)<+>
Primer 193: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno na način, sličan onom iz Primera 190 Korak 2, uz zamenu N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-amina 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-etilsulfonilanilinom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.61-7.51 (m, 3 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.32 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.62 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01 (m, 2 H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.95-0.89 (m, 1 H), 0.46-0.38 (m, 2 H), 0.12-0.05 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 397.1 (M+H)<+>
Primer 194: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 190, Korak 2, zamenjujući N-(2-bromo-4-metilsulfonilfenil)oksolan-3-amin 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-metilsulfonilanilinom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.24-4.23 (m, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.03-2.99 (m, 2 H), 0.93-0.91 (m, 1 H), 0.45-0.37 (m, 2 H), 0.12-0.054 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 383.1 (M+H)<+>
Primer 195: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on
Mešavina jedinjenja 4-bromo-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-ona (1.2 g, 4.69 mmol), bis(pinakolato)dibora (2.38 g, 9.37 mmol), AcOK (1.38 g, 14.07 mmol), Pd2(dba)3(429 mg, 0.47 mmol) i X-phos-a (224 mg, 0.47 mmol) u dioksanu (20 mL) je mešana na 70°C tokom 18 sati, pod N2. Mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0.8 g, prinos: 56.3%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 4.2 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.42-7.35 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 1.38 (s, 12 H). LCMS (M+H)<+>= 304.1 (M+H)<+>
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način sličan onom iz Primera 193, uz zamenu 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.38-7.29 (m, 1 H), 7.21-7.13 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.99-0.85 (m, 1 H), 0.51-0.36 (m, 2 H), 0.17-0.02 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 415.1 (M+H)<+>
Primer 196: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 195, uz zamenu 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-etilsulfonilanilina u Koraku 2 2-bromo-N-(ciklopropilmetil)-4-metilsulfonilanilinom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.30 (m, 1 H), 7.18 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 4.8 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.14 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 3.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.98 - 0.84 (m, 1 H), 0.51 - 0.37 (m, 2 H), 0.16 - 0.02 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 401.1 (M+H)<+>
Primer 197: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6-(trifluorometoksi) izohinolin-1-on
Mešavini 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-ona (40 mg, 0.13 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (46 mg, 0.13 mmol), K3PO4(68 mg, 0.33 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10 mg, 0.01 mmol) u dioksanu (0.9 mL) i H2O (0.09 mL) je odstranjen gas sa N2tokom deset minuta, nakon čega je mešavina mešana na 60°C, tokom 1.6 h. Reakciona mešavina je razblažena sa EtOAc (5 mL), osušena je preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije normalne faze, na koloni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg, 46 %).
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (d, J1= 8.4 Hz, 1 H), 8.0 (dd, J1= 8.7 Hz, J2= 2.5 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.85 (m, 1 H), 7.72 (s, 1H), 7.39 (m, 2 H), 4.02 (m, 1 H), 3.86 (m, 1H), 3.61 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 0.90 (m, 1 H), 0.31 (m, 2 H), 0.09 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 452.2 Primer 198: 4-(2-(ciklopropilmetoksi)-5-(metilsulfonil)fenil)-6-metoksi-2-metilizohinolin-1(2H)-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 90, korak 2 (30 mg, 0.075 mmol) u N,N-dimetilacetamidu obrađeno je 25%-tnim natrijum metoksidom u metanolu, u višku, i zagrevano je na 85°C, do završetka reakcije. Nakon podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (40-80% EA u heksanu tokom 8 minuta, a zatim izokratski) dobijeno je jedinjenje iz naslova, 23 mg, 0.056 mmol, 74%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.06-0.20 (m., 2 H) 0.27-0.43 (m, 2 H) 0.83 - 1.05 (m, 1 H) 3.22 (s, 3 H) 3.53 (s, 3 H) 3.73 (s, 3 H) 3.83 - 4.16 (m, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 7.04 - 7.20 (m, 1 H) 7.36 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.81 (s, 1 H) 7.96 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 8.23 (d, J=8.59 Hz, 1 H). LCMS: 414(M+H)<+>
Primer 199: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 6-metilsulfonilpiridin-3-ol
Mešavina 6-hloropiridin-3-ola (2.00 g, 15.44 mmol), MeSO2Na (2.36 g, 23.16 mmol), CuI (882.16 mg, 4.63 mmol), L-prolina (533.28 mg, 4.63 mmol) i K2CO3(640.19 mg, 4.63 mmol) u DMSO (20 mL) je stavljena u epruvetu za mikrotalasnu sušnicu. Zapečaćena epruveta je zagrevana na 140°C tokom 3 sata u mikrotalasnoj sušnici. Nakon hlađenja do sobne temperature, dodata je voda (100 mL). Mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije na koloni, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (1.2 g, 44.8 %), kao žuta čvrsta masa.
<1>H NMR (metanol-d4, 400 MHz) δ 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 3.15 (s, 3 H).
Korak 2: 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol i 4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol
Mešavina naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (3.0 g, 17.34 mmol), I2(6.6 g, 26.01 mmol), NaHCO3(2.2 g, 26.20 mmol) i KJ (0.72 g, 4.34 mmol) u THF (30 mL) i H2O (30 mL) je mešana na 60°C, tokom 18 sati. Dodata je voda (100 mL) i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem preparativne HPLC, da bi se dobili 4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700.0 mg) i 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol (700.0 mg).
2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.08 (brs, 1 H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H).
4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.0 (brs, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 3.20 (s, 3 H).
Korak 3: 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridin
Mešavina 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ola (500.0 mg, 1.67 mmol), bromometilciklopropana (248.4 mg, 1.84 mmol) i K2CO3(461.3 mg, 33.4 mmol) u ACN (15 mL) je mešana na 80°C, tokom 4 sata. Dodata je voda (30 mL) i mešavina je ekstrahovana sa EtOAc (30 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500.0 mg, 84.8%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 1.36-1.22 (m, 1 H), 0.69-0.57 (m, 2 H), 0.43-0.37 (m, 2 H). LCMS: 354.0 (M+1)<+>
Korak 4:
Mešavina 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridina (140.0 mg, 0.40 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (136.5 mg, 0.48 mmol), K3PO4(252.7 mg, 1.19 mmol) i Pd(dppf)Cl2(29.2 mg, 0.04 mmol) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) mešana je na 70°C, tokom 18 sati, pod N2. Mešavina je filtrirana i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (81.0 mg, 53.1%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.67 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.60 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.10-0.98 (m, 1 H), 0.45-0.37 (m, 2 H), 0.23-0.17 (m, 2 H). LCMS: 385.1 (M+1)<+>
Primer 200: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-(ciklopropilmetoksi)-4-jodo-2-metilsulfonilpiridin
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 199, Korak 3, uz zamenu 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ola 4-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-olom.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 4.20 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.23 (s, 3 H), 1.36-1.25 (m, 1 H), 0.67-0.58 (m, 2 H), 0.44-0.37 (m, 2 H). LCMS: 354.0 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način sličan onom iz Primera 199, Korak 4, zamenjujući 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridin 5-(ciklopropilmetoksi)-4-jodo-2-metilsulfonilpiridinom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.66 (s, 1 H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70-7.66 (m, 2 H), 7.57-7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.57 (s, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 1.05-0.92 (m, 1 H), 0.43-0.27 (m, 2 H), 0.18-0.10 (m, 2 H). LCMS: 385.1 (M+1)<+>
Primer 201: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 199, Korak 4, uz zamenu 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.65-7.45 (m, 2 H), 4.01 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.11-0.98 (m, 1 H), 0.48-0.35 (m, 2 H), 0.27-0.15 (m, 2 H). LCMS: 403.1 (M+1)<+>
Primer 202: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-6-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 199, Korak 4, zamenjujući 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on 6-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 6.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45-7.36 (td, J1= 10.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J1= 10.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.15-1.03 (m, 1 H), 0.48-0.39 (m, 2 H), 0.28-0.20 (m, 2 H). LCMS: 403.1 (M+1)<+>
Primer 203: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpiridin-4-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 200 Korak 2, uz zamenu 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-onom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62-7.55 (td, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J1= 9.2 Hz, J2 = 5.2 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.25 (s, 3 H), 1.11-0.99 (m, 1 H), 0.46-0.39 (m, 2 H), 0.24-0.18 (m, 2 H). LCMS: 403.2 (M+1)<+>
Primer 204: 4-(2-etoksi-5-etilsulfoniltiofen-3-il)-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina 3-bromo-2-etoksi-5-etilsulfoniltiofena (18.0 mg, 0.06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (24 mg, 0.08 mmol), K3PO4(42 mg, 0.20 mmol) i Pd(dppf)Cl2(6 mg, 0.008 mmol) u dioksanu (0.5 mL) i H2O (0.05 mL) mešana je na 60°C, tokom 1.5 h. Reakciona mešavina je, nakon toga, izlivena preko vode (6 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (2 x 5 mL). Sjedinjeni organski slojevi su osušeni preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen posredstvom hromatografije normalne faze na koloni od silika gela, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (10.5 mg, 46 %).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.57 (m, 3H), 7.35 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.25 (m, 2 H), 3.54 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 1.24 (m, 6 H). LCMS: 378.05 (M+1)<+>
Primer 205: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfoniltiofen-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 204, uz zamenu 3-bromo-2-etoksi-5-etilsulfoniltiofena 3-bromo-N-(ciklopropilmetil)-5-etilsulfoniltiofen-2-aminom.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (m, 1 H), 7.53 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.5 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (m, 2 H), 2.95 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 7.3, 7.3 Hz, 3 H), 1.05 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.18 (m, 2 H). LCMS: 403.1 (M+1)<+>
Primer 206: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-bromo-2-etilsulfanilpiridin
U rastvor 2,5-dibromopiridina (25 g, 105.5 mmol) u anhidrovanom DMSO (50 mL) na sobnoj temperaturi je dodat NaSEt (13.3 g, 158.3 mmol) u jednoj porciji. Mešavina je mešana tokom 18 sati. Nakon toga je razblažena sa vodom (500 mL) i ekstrahovana sa etil acetatom (200 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni (PE:EA= 20:1∼10:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu svetlo žutog ulja (21 g prinos: 91.3%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (dd, J1= 2.0 Hz, J2= 0.4 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 0.8 Hz, 1 H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38 (t, 3 H). LCMS: 217.8 (M+1)<+>; 219.8
Korak 2: 5-bromo-2-etilsulfonilpiridin
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (21 g, 96.3 mmol) u DCM (200 mL) dodavana je, polako, m-CPBA (58.2 g, 289 mmol, 85%-tna čistoća), na 0°C , a zatim je mešana na 20°C tokom 3 sata. Reakciona mešavina je ugašena zasićenim vodenim Na2SO3(200 mL), a nakon toga je ekstrahovana sa DCM (200 mL x 2). Sjedinjeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim NaHCO3(200 mL), vodom (200 mL) i slanim rastvorom (200 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo 22 g sirovog (∼90%-tna čistoća) jedinjenja iz naslova, u vidu bele čvrste mase, koja je, u narednom koraku, korišćena bez daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.13 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz), 3.43 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 249.8 (M+1)<+>; 251.8
Korak 3: 2-etilsulfonil-5-metoksipiridin
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (21 g, 84 mmol) u MeOH (150 mL) dodat je MeONa (11.3 g, 210 mmol). Mešavina je podvrnuta refluksu tokom 5 sati. Mešavina je, nakon toga, ohlađena do sobne temperature i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom. Ostatak je trituriran sa izopropil etrom i filtriran je. Filtrat je ukoncentrisan pod sniženim pritiskom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4.5 g, prinos, 23% u dva koraka), u vidu žutog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz 1 H), 7.37 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 1 H), 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2 H),1.30 (t, J = 7.2 Hz,3 H).
Korak 4: 6-etilsulfonilpiridin-3-ol
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 3 (4.5 g, 22.4 mmol) i piridinijum hidrohlorid (26 g, 224 mmol) zagrevani su do 160°C, tokom 4 sata. Mešavina je ohlađena do sobne temperature, razblažena je sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (100 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (200 mL), osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 g, 72%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 8.87 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.93 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 3.82 (q, J = 7.2 Hz, 2 H),1.72 (t, J = 7.2 Hz,3 H). LCMS: 187.9 (M+1)<+>
Korak 5: 6-etilsulfonil-2-jodopiridin-3-ol i 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-ol
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 4 (3 g, 16 mmol) u mešavini THF (20 mL) i H2O (20 mL) dodat je KJ (662 mg, 4 mmol) i jod (6.1 g, 24 mmol). Reakciona mešavina je mešana na rt, tokom 1 sata, nakon čega je zagrevana do 60°C, tokom još 17 sati. Reakciona mešavina je, zatim, ohlađena do sobne temperature i ukoncentrisana je pod sniženim pritiskom, da bi se odstranio THF. Mešavina je razblažena sa vodom (100 mL) i ekstrahovana sa DCM (10 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobili 6-etilsulfonil-2-jodopiridin-3-ol i 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-ol, u vidu čvrstih masa bele boje.
6-etilsulfonil-2-jodopiridin-3-ol:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz 3 H). LCMS: 313.8 (M+1)<+>;
6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-ol:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (s, 1 H), 3.31 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, preklopljen pikom rastvarača), 1.10 (t, J = 7.2 Hz 3 H). LCMS: 313.8 (M+1)<+>
Korak 6: 3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonil-2-jodopiridin
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 199, Korak 3, uz zamenu 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ola 6-etilsulfonil-2-jodopiridin-3-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz 1 H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz 2 H), 3.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.38-1.26 (m, 4 H), 0.77-0.73 (m, 2 H), 0.49-0.46 (m, 2 H). LCMS: 367.8 (M+1)<+>
Korak 7: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonilpiridin-2-il]-2-metilizohinolin-1-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 6 (45 mg, 0.12 mmol) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (50 mg, 0.16 mmol) u dioksanu (2.5 mL) i H2O (0.5 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.013 mmol) i K3PO4(86 mg, 0.4 mmol) u jednoj porciji, na r.t., pod N2. Mešavina je mešana tokom 12 sati na 90°C, pod N2. Dodata je voda (15 mL), a mešavina je ekstrahovana sa DCM (30 mL x 3). Sjedinjene organske faze su osušene preko Na2SO4, filtrirane su i ukoncentrisane pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen uz pomoć prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg, prinos: 32%), kao bela čvrsta faza.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 8.8 Hz 1 H), 7.61-7.56 (m, 1 H), 7.53-7.49 (m, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz 1 H), 3.92 (d, J = 7.2 Hz 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.41 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.33 (t, 3 H), 1.08-1.02 (m, 1 H), 0.54-0.48 (m, 2 H), 0.22-0.21 (m, 2 H). LCMS: 399.1 (M+1)<+>
Primer 207: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-(ciklopropilmetoksi)-2-etilsulfonil-4-jodopiridin
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 199, Korak 3, zamenjujući 2-jodo-6-metilsulfonilpiridin-3-ol 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz 2 H), 3.37 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39-1.27 (m, 4 H), 0.76-0.73 (m, 2 H), 0.48-0.46 (m, 2 H). LCMS: 367.8 (M+1)<+>
Korak 2: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-etilsulfonilpiridin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 206, Korak 7, uz zamenu 3-(ciklopropilmetoksi)-6-etilsulfonil-2-jodopiridina 6-etilsulfonil-4-jodopiridin-3-olom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.54-8.52 (m, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.63-7.58 (m, 1 H), 7.56-7.52 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz 1 H), 4.01 (d, J = 7.2 Hz 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.36 (t, 3 H), 1.09-1.05 (m, 1 H), 0.50-0.48 (m, 2 H), 0.19-0.18 (m, 2 H). LCMS: 399.1 (M+1)<+>
Primer 208: 4-[5-(2-hidroksietilsulfonil)-2-metoksifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il) izohinolin-1-on
Korak 1: 2-(4-metoksifenil)sulfaniletil acetat
4-metoksibenzen-1-tiol (15.7 g, 0.11 mol), 2-bromoetil acetat (18.8 g, 0.11 mol) i K2CO3(46.6 g, 0.34mol) u acetonu (200 mL) mešani su na sobnoj temperaturi, tokom 12 h. Mešavina je, nakon toga, filtrirana. Posle ekstrakcijske izrade sa CH2Cl2i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:0 ∼ 10:1), proizvedeno je naslovljeno jedinjenje (21.1 g, 83.3%), u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 6.86 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.03 (s, 3 H). LCMS: 139.0 (M-87)<+>
Korak 2: 2-(4-metoksifenil)sulfoniletil acetat
m-CPBA (80.3 g, 467 mmol) je dodata naslovljenom jedinjenju iz Koraka 1 (21.1 g, 93.4 mmol) u CH2Cl2(500 mL). Posle mešanja na r.t., tokom 12 h, mešavina je podvrgnuta CH2Cl2ekstrakcijskoj izradi & hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:0 ∼ 1:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20.0 g, 83.3 %), u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J1= 6.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 2 H), 4.39 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.89 (s, 3 H). LCMS: 280.9 (M+Na)<+>
Korak 3: 2-(3-bromo-4-metoksifenil)sulfoniletanol
Br2(25 g, 155.0 mmol) je dodavan, u vidu kapi, tokom 30 minuta naslovljenom jedinjenju iz Koraka 2 (8.0 g, 31.0 mmol) u sirćetnoj kiselini (100 mL), na 0°C. Mešavina je zagrevana na 50°C, tokom 12 h. Dodat je vodeni Na2SO3(200 mL), a pH je podešen do 8 sa zasićenim vodenim NaHCO3. Mešavina je podvrgnuta EA ekstrakcijskoj izradi i hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:0 ∼ 1:1), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.7 g, 27.3 %), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.05-4.00 (m, 5 H), 3.34-3.67 (m, 3 H). LCMS: 316.9, 318.9 (M+Na)<+>
Korak 4: 2-[2-(3-bromo-4-metoksifenil)sulfoniletoksi]oksan
Naslovljenom jedinjenju iz Koraka 3 (1.0 g, 3.4 mmol) u CH2Cl2(10 mL) dodat je 3,4-dihidro-2H-piran (1.4 g, 17.0 mmol), nakon čega je sledilo dodavanje piridinijum ptoluensulfonata (64.6 mg, 0.34 mmol). Posle mešanja na r.t., tokom 12 h, mešavina je podvrgnuta ekstrakcijskoj izradi sa CH2Cl2& hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:0 ∼ 5:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.1 g, 85.6 %), u vidu žutog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (dd, J1=4.0 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 4.09-4.03 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.84-3.79 (m, 1 H), 3.79-3.74 (m, 1 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.45-3.42 (m, 2 H), 1.58-1.37 (m, 6 H). LCMS: 401.0, 403.0 (M+Na)<+>.
Korak 5: 2-[2-metoksi-5-[2-(oksan-2-iloksi)etilsulfonil]fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 4 (700 mg, 1.8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (938 mg, 3.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(263 mg, 0.36 mmol) i AcOK (1.05 g,10.8 mmol) u 1,4-dioksanu (7 mL) mešani su na 70°C, tokom 12 h. Posle podvrgavanja hromatografiji na koloni od silika gela (PE: EA = 1:0 ∼ 1:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (300 mg, 39.2%), u vidu žutog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.52 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.08-4.01 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.82-3.74 (m, 2 H), 3.43(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 1.58-1.42 (m, 6 H), 1.35 (s, 12 H). LCMS: 343.0 (M+H-THP)<+>.
Korak 6: 4-[2-metoksi-5-[2-(oksan-2-iloksi)etilsulfonil]fenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il) izohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 5 (325 mg, 0.76 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 41, Korak 2 (201 mg, 0.64 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.08 mmol) i AcOK (125 mg, 1.28 mmol) u 1,4-dioksanu (6 mL) zagrevani su na 70°C, tokom 12 h. Nakon podvrgavanja hromatografiji na koloni od silika gela (PE: EA = 5:1∼0:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova (80 mg, 23.6%), u vidu sive čvrste mase.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.58-7.69 (m, 2 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 4.50 (t, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.06-4.15 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.84-3.90 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.71-3.80 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.49 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.41-3.47 (m, 1 H), 1.25-1.67 (m, 6 H). LCMS: 538.2 (M+H)<+>; 454.1 (M+H-THP)<+>.
Korak 7: 4-[5-(2-hidroksietilsulfonil)-2-metoksifenil]-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 6 (80 mg, 0.15 mmol) i piridinijum p-toluensulfonat (59 mg, 0.31 mmol) u DCM (2 mL) mešani su na sobnoj temperaturi, tokom 5 h. Posle prečišćavanja putem prep-TLC (DCM: MeOH = 10:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova (16.47 mg, 24.4%), u vidu zatvoreno-bele čvrste mase.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.59-7.62 (m, 2 H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 4.03-4.11 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.16(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 1 H). LCMS: 454.1 (M+H)<+>
Primer 209: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluoro-5-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]fenil]etansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u 4 koraka na način, sličan onom iz Primera 86, s izuzetkom što je natrijum metoksid u koraku 1 zamenjen alkoksidom ciklopropilmetanola.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.46 (s,1 H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.84 (s,1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.97-3.96 (m, 2 H, preklopljen pikom rastvarača), 3.85 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.13-3.07 (m, 2 H), 1.30-1.26 (m, 2 H), 0.91-0.90 (m, 1 H), 0.27-0.22 (m, 2 H), 0.04-0.09 (m, 2 H). LCMS: 511.1 (M+1)<+>
Primer 210: 4-(5-etilsulfonil-2-metoksifenil)-2-metil-6-(1H-pirazol-4-il)izohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 79, koristeći 4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol umesto 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.26 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 7.97-8.00 (m, 1 H), 7.75-7.79 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.31 (q, J=7.2, 2 H), 1.13 (t, J=7.2 Hz, 3H). LCMS: 424.0 (M+1)<+>
Primer 211: 4-(2-etoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)izohinolin-1-on
2-(2-etoksi-5-metansulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan je izrađen na način, sličan onom iz Primera 90, korak 1 i kuplovan je sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 41, korak 2, na način, sličan onom iz Primera 90, korak 2, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.06-8.02 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.62 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 438.1 (M+1)<+>
Primer 212: 2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-4-(5-metilsulfonil-2-propoksifenil)izohinolin-1-on
2-(5-metansulfonil-2-propoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan je izrađen na način, sličan onom iz Primera 90, korak 1 i kuplovan je sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 41, korak 2, na način sličan onom iz Primera 90, korak 2, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.68 (s,1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.18 (s,1 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 4.00 (m, 2 H) 3.93 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.56 (m, 2 H), 0.65 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.0 (M+1)<+>
Primer 213: N-[2-[2-metil-6-(1-metilpirazol-4-il)-1-oksoizohinolin-4-il]piridin-4-il]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno posle sulfonilovanja 2-hloropiridin-4-amina sa etansulfonil hloridom, a dobijeni proizvod je kuplovan sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 46, korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.65 (brs,1 H), 8.56 (s,1 H),8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.22 (s,1 H), 8.01-7.73 (m, 4 H), 7.37 (s,1 H), 7.18 (s,1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 424.0 (M+1)<+>
Primer 214: [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]sulfamat
Korak 1: [3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil]sulfamat
3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenol (970 mg, 4.0 mmol) i sulfamoil hlorid (1.95 g, 16.0 mmol) u DMA (15 mL) mešani su na sobnoj temperaturi tokom 5 h. Posle ekstrakcijske izrade iz EA i vode, dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.0 g, prinos: 78.0%), koje je preneseno dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.35-1.25 (m, 1 H), 0.70-0.63 (m, 2 H), 0.43-0.36 (m, 2 H). LCMS: 322.0 (M+1)<+>.
Korak 2: [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)fenil]sulfamat
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 (300 mg, 0.935 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 89, korak 1 (293 mg, 1.028 mmol), K3PO4(595 mg, 2.805 mmol) i Pd(dppf)Cl2(15 mg) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) zagrevani su na 70°C, tokom 18 h, pod N2, pri čemu je otkriveno da je sulfamoil grupa vezana za fenol. Nakon prečišćavanja posredstvom HPLC dobijen je fenol (59 mg, 0.184 mmol), koji je ponovo tretiran sa sulfamoil hloridom (100 mg, 0.87 mmol) u DMA (3 mL), na način, sličan onom iz koraka 1. Nakon podvrgavanja preparativnoj HPLC, proizvedeno je jedinjenje iz naslova (64.21 mg, prinos: 87.02%), u vidu sive čvrste mase.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J1= 9.2 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.26-7.22 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.82-3.73 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 1.03-1.90 (m, 1 H), 0.45-0.32 (m, 2 H), 0.13-0.03 (m, 2 H). LCMS: 401.0 (M+1)<+>
Primer 215: [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]sulfamat
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 214, korak 2, s izuzetkom što je naslovljeno jedinjenje iz Primera 89, korak 1, zamenjeno 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinonom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.23-7.18 (m, 2 H), 6.92-6.87 (m, 1 H), 5.20 (s, 2 H), 3.84 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.66-0.59 (m, 1 H), 0.36-0.29 (m, 1 H). LCMS: 365.1 (M+1)<+>
Primer 216: 4-(2-etoksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
2-bromo-1-etoksi-4-metansulfonilbenzen je izrađen na način, sličan onom iz Primera 46, korak 1, s izuzetkom što je (hlorometil)ciklopropan zamenjen jodoetanom. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 163, korak 3, i 2-bromo-1-etoksi-4-metansulfonilbenzen reagovali su na način, sličan onom iz Primera 89, korak 2, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.59 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.33-2.18 (m, 2 H), 1.65-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 362.0 (M+H)<+>
Primer 217: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 163, korak 3, i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzen reagovali su na način, sličan onom iz Primera 89, korak 2, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92-3.87 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.40-2.30 (m, 2 H), 1.77-1.64 (m, 4 H), 1.21-1.17 (m, 1 H), 0.63-0.61 (m, 2 H), 0.29-0.27 (m, 2 H). LCMS: 388.1 (M+H)<+>
Primer 218: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluoro-5-(2-metil-1-okso-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-4-il) fenil]metansulfonamid
N-[5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metansulfonamid je izrađen u 3 koraka na način, sličan onom iz Primera 86, s izuzetkom što je natrijum metoksid u koraku 1 zamenjen alkoksidom ciklopropilmetanola, a etansulfonilhlorid u koraku 3 je zamenjen metansulfonilhloridom. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 163, korak 3, i N-[5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-fluorofenil]metansulfonamid su reagovali na način, sličan onom iz Primera 89, korak 2, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1 H), 3.76-3.75 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.70-2.60 (m, 2 H), 2.36-2.17 (m, 2 H), 1.80-1.70 (m, 2 H), 1.69-1.64 (m, 2 H), 1.20-1.10 (m, 1 H), 0.60-0.50 (m, 2 H), 0.27-0.25 (m, 2 H). LCMS: 421.1(M+H)<+>
Primer 219: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-(etansulfonil)benzen je izrađen na način, sličan onom iz Primera 79, korak 3, s izuzetkom što je natrijum metoksid zamenjen alkoksidom ciklopropilmetanola. Naslovljeno jedinjenje iz Primera 163, korak 3, i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-(etansulfonil)benzen reagovali su na način, sličan onom iz Primera 89, korak 2, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7.83 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.90 (m, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 3.29-3.23 (m, 2 H), 2.49-2.44 (m, 4 H), 1.61-1.50 (m, 4 H), 1.15-1.08 (m, 5 H), 0.53-0.51 (m, 2 H), 0.29-0.27 (m, 2 H). LCMS: 402.0 (M+H)<+>
Primer 220: N-[2-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]ciklopropankarboksamid
2-bromo-4-metansulfonilanilin je kuplovan sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 89, korak 1, na način, sličan onom iz Primera 89, korak 2. Dobijeni proizvod je reagovao sa ciklopropankarbonil hloridom, uz korišćenje diizopropiletilamina u THF, da bi se izradilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 3 H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.25 (m, 3 H), 1.64 (brs, 1 H), 0.52 - 0.75 (m, 4 H). LCMS: 397.0 (M+1)<+>
Primer 221: N-[2-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]propanamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 220, s izuzetkom što je ciklopropankarbonil hlorid zamenjen propanoil hloridom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.70 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.57 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.55-7.65 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.01-7.20 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 2.00-2.21 (m, 2 H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 385.0 (M+1)<+>
Primer 222: N-[2-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-4-metilsulfonilfenil]acetamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 220, s izuzetkom što je ciklopropankarbonil hlorid zamenjen acetil hloridom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.51 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.62-7.67 (m, 1 H), 7.57-7.62 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H),7.07-7.10 (m, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 1.96 (s, 3 H). LCMS: 371.0 (M+1)<+>
Primer 223: 4-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1-on
Sulfonil jedinjenje iz Primera 194 je kuplovano kao što je opisano u Primeru 163, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.62 (s, 3 H), 3.04-3.02 (m, 5 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 2.26-2.24 (m, 2 H), 1.78-1.76 (m, 2 H), 1.75-1.74 (m, 2 H), 1.05-1.02 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.23-0.21 (m, 2 H). LCMS: 387.0 (M+H)<+>
Primer 224: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Korak 1: etil 4-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-karboksilat
Etil 2-hloro-4-metilpirimidin-5-karboksilat (1.0 g, 5.0 mmol), 1-metil-4-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (1.24 g, 6.0 mmol), K3PO4(3.18 mg, 15.0 mmol) i Pd(dppf)Cl2(100 mg) u dioksanu (15 mL) i H2O (3 mL) zagrevani su na 120°C, tokom 18 h, pod N2. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA=3:1 do 1:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova (72 mg, prinos: 32.0%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H),1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 247.1 (M+1)<+>.
Korak 2: etil 4-[(E)-2-(dimetilamino)etenil]-2-(1-metilpirazol-4-il)pirimidin-5-karboksilat i etil 2-(1-metilpirazol-4-il)-4-[(E)-2-pirolidin-1-iletenil]pirimidin-5-karboksilat
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 (800 mg, 3.22 mmol), DMF-DMA (15.0 mL) i pirolidin (3.0 mL) zagrevani su na 120°C, tokom 5 h. Nakon ekstrakcijske izrade sa EA dobijena je mešavina jedinjenja iz naslova (500 mg, ∼70:30 prema LCMS), koja je prenesena dalje bez prečišćavanja. LCMS: 328.1 (M+1)<+>.
Korak 3: 6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Mešavina naslovljenih jedinjenja iz koraka 2 (500 mg) obrađena je sa etanolnim metilaminom (15 mL, 30% CH3NH2u EtOH) i zagrevana je na 80°C, tokom 5 h. Nakon koncentrisanja, dobijene čvrste mase su triturirane sa heksanom (10 mL) i sakupljene su da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (220 mg, 55.0 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.57 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H). LCMS: 242.0 (M+1)<+>.
Korak 4: 8-bromo-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 3 (220 mg, 0.912 mmol) i Br2(146 mg, 0.912 mmol) u HOAc (15 mL) su mešani na sobnoj temperaturi, tokom 2 h. Dodata je voda (150 mL), a dobijena čvrsta masa je sakupljena i triturirana sa DCM: PE=10:1 (10 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 69.0 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.54 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.62 (s, 3 H).
Korak 5: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 4 (200 mg, 0.627 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 90, korak 1 (266 mg, 0.752 mmol), K3PO4(400 mg, 1.881 mmol) i Pd(dppf)Cl2(10 mg) u dioksanu (4 mL) i H2O (1 mL) zagrevani su na 70°C tokom 18 h, pod N2. Posle podvrgavanja preparativoj HPLC, dobijeno je naslovljeno jedinjenje (104.5 mg, 35.8 %), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.24-8.18 (m, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.91(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.13-1.01 (m, 1 H), 0.54-0.44 (m, 2 H), 0.21-0.14 (m, 1 H). LCMS: 466.1 (M+1)<+>
Primer 225: 8-(5-etilsulfonil-2-propoksifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5-on
Korak 1: 2-bromo-4-etilsulfonil-1-propoksibenzen
U rastvor n-propanola (224 mg, 3.74 mmol) u THF (10 mL) je dodat NaH (112 mg, 2.80 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju), na 0°C. Posle mešanja na 0°C tokom 30 minuta, dodat je 2-bromo-4-(etansulfonil)-1-fluorobenzen (500 mg, 1.87 mmol), a mešavina je mešana na sobnoj temperaturi tokom 4 h. Nakon dodavanja zasićenog NH4Cl (10 mL), posle čega je sledila ekstrakcijska izrada sa EA, dobijeno je jedinjenje iz naslova (300 mg, prinos: 52.3%), koje je dalje preneseno direktno.
Korak 2: 2-(5-etilsulfonil-2-propoksifenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 (300 mg, 0.98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (622 mg, 2.45 mmol), KOAc (288 mg, 2.94 mmol), Pd2(dba)3(92 mg, 0.10 mmol) i X-Phos (62 mg, 0.13 mmol) u dioksanu (5 mL) očišćeni su sa Ar i zagrevani su na 70°C, tokom 12 h. Posle ekstrakcijske izrade sa CH2Cl2i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE:EA=20:1∼5:1) proizvedeno je jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 57.7%), u vidu sive čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz,1 H), 4.02 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.89 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.36-1.25 (m, 15 H), 1.12 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 272.9 (M+1)<+>.
Korak 3: 8-(5-etilsulfonil-2-propoksifenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 2 (60 mg, 0.17 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 224, korak 4 (64 mg, 0.20 mmol), K3PO4(108 mg, 0.51 mmol) i Pd(dppf)Cl2(15 mg, 0.02 mmol) u dioksanu (8 mL) očišćeni su sa N2i zagrevani su na 70°C, tokom 18 h. Nakon ekstrakcijske izrada sa CH2Cl2i podvrgavanja preparativoj HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (66.11 mg, prinos: 83.3%), u vidu sive čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.03-3.95 (m, 5 H), 3.67 (s, 3 H), 3.20 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.67-1.60 (m, 2 H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 468.2 (M+1)<+>
Primer 226: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d] pirimidin-5-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno u tri koraka, na način, sličan onom iz Primera 225, s izuzetkom što je n-propanol u koraku 1 zamenjen ciklopropilmetanolom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.92 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.08-1.06 (m, 1 H), 0.52-0.47 (m, 2 H), 0.21-0.17 (m, 2 H). LCMS: 480.2 (M+H)<+>
Primer 227: 8-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno u tri koraka, na način sličan onom iz Primera 225, s izuzetkom što je n-propanol u koraku 1 zamenjen etanolom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.81 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 454.1 (M+H)<+>
Primer 228: 8-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-6-metil-2-(1-metilpirazol-4-il)pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
2-bromo-4-metilsulfonil-1-propoksibenzen je izrađen na način, sličan onom iz Primera 46, korak 1, s izuzetkom što je (hlorometil)ciklopropan zamenjen 1-hloropropanom, a dobijeni proizvod je korišćen za izradu 4,4,5,5-tetrametil-2-(5-metilsulfonil-2-propoksifenil)-1,3,2-dioksaborolana na način, sličan onom iz Primera 225, korak 2, pri čemu je isti korišćen za izradu naslovljenog jedinjenja na način, sličan onom iz Primera 225, korak 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.64 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.16 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 1.67-1.61 (m, 2 H), 0.78 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 454.1 (M+H)+
Primer 229: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]-N-metilmetansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 102 (56 mg, 0.13 mmol) u DMF (0.2 mL) obrađeno je sa NaH (60%-tna disperzija u ulju, 6 mg, 0.16 mmol). Nakon približno 15 minuta, dodat je metil jodid (0.012 mL, 0.2 mmol). Po završetku reakcije, posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu, proizvedeno je jedinjenje iz naslova (55 mg, 0.13 mmol), u vidu čvrste mase krem boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.96 - 2.17 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 6.82 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.21 - 7.40 (m, 3 H) 7.40 - 7.54 (m, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.82 (d, J=2.53 Hz, 1 H) LCMS (M+H)<+>435
Primer 230: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]-N-(oksetan-3-il) metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 102 (46 mg, 0.11 mmol), Cs2CO3(150 mg, 0.46 mmol), KJ (10 mg, 0.06 mmol) i oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonat (30 mg, 0.13 mmol) u DMF (0.9 mL) izloženi su mikrotalasima na 130°C, tokom 2h. Dodati su dodatni oksetan-3-il 4-metilbenzensulfonat (65 mg, 0.29 mmol) i Cs2CO3(126 mg, 0.39 mmol), a podvrgavanje mikrotalasima na 130°C nastavljeno je tokom još 2 h. Mešavina je prečišćena posredstvom hromatografije na silika gelu (EA), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg, 0.04 mmol) u vidu čvrstih delova krem boje, u prinosu od 38%.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 2.98 (s, 3 H) 3.50 (s, 3 H) 4.41 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.58 (t, J=6.95 Hz, 2 H) 5.30 (kvin, J=7.01 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.06 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.35 (m, 2 H) 7.39 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 7.43 - 7.57 (m, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 7.83 (d, J=2.27 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>477
Primer 231: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Korak 1: 6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Pod N2, etil 3-oksobutanoat (40.12 g, 0.31mol) i 1,3,5-triazin (25.00 g, 0.31 mol) u suvom EtOH (90 mL) zagrevani su na 80°C, tokom 2 h, dodat je EtONa (8.39 g, 0.12 mol), a zagrevanje je nastavljeno na 80°C tokom 18 h. Mešavina je ukoncentrisana i dodata je voda (300 mL). Nakon zakiseljavanja koncentrovanom HCl (50 mL) proizveden je precipitat, koji je sakupljen, ispran hladnim acetonom (20 mL) i osušen pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.20 g, prinos: 2.6%), u vidu smeđe čvrste mase.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 11.92 (brs, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.32 (s, 1 H), 7.72 (dd, J1=7.6 Hz, J2=6.4 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
Korak 2: 8-bromo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Naslovljenom jedinjenju iz koraka 1 (200 mg, 1.36 mmol) u DMF (20 mL) dodat je NBS (242 mg, 1.36 mmol) na 0°C. Dobijena mešavina je mešana na 15°C, tokom 2 h, nakon čega je ukoncentrisana i obrađena sa acetonom (20 mL). Dobijena čvrsta masa je sjedinjena, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (220 mg, prinos: 71.6%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 12.25 (brs, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.42 (s, H), 8.12 (d, J=6.0 Hz, 1 H).
Korak 3: 8-bromo-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Natrijum hidrid (21 mg, 0.53 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) je dodat naslovljenom jedinjenju iz koraka 2 (100 mg, 0.44 mmol) u DMF (10 mL) na 0°C. Posle mešanja tokom 0.5 h, dodat je MeI (126 mg, 0.88 mmol), a mešanje je nastavljeno na 0°C, tokom 2h. Nakon ekstrakcijske izrade sa EA, dobijeno je jedinjenje iz naslova (80 mg, prinos: 75.3%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.47 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 3.54 (s, 3 H). LCMS: 240.0, 242.0 (M+H)<+>.
Korak 4: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 3 (100 mg, 0.42 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 90, korak 1 (147 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl2(62 mg, 0.08 mmol), K3PO4(221 mg, 1.04 mmol) u dioksanu (4 mL) i H2O (0.5 mL) očišćeni su sa N2i zagrevani su na 100°C, tokom 18 h. Posle ekstrakcijske izrade sa CH2Cl2i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE:EA=2:1∼0:1) i preparativnoj HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (54.57 mg, prinos: 34.2%) u vidu čvrste mase.<1>H NMR: (DMSOd6, 400 MHz) δ: 9.54 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.93 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.91 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 0.94-0.92 (m, 1 H), 0.35-0.30 (m, 2 H), 0.10-0.06 (m, 2 H). LCMS: 386.0 (M+H)<+>
Primer 232: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan, kao što je izrađen u Primeru 226, reagovao je sa naslovljenim jedinjenjem Primera 231, korak 3 na način, sličan onom iz Primera 231, korak 4, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.54 (s, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.88 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.27 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.94-0.93 (m, 1 H), 0.34-0.32 (m, 2 H), 0.10-0.08 (m, 2 H). LCMS: 400.0 (M+H)<+>
Primer 233: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on Korak 1: 8-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzenom je zamenjeno naslovljeno jedinjenje iz Primera 225, korak 1 i izvršena je konverzija u 2-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan na način, sličan onom iz Primera 225, korak 2, posle čega je sledila reakcija sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 231, korak 3, na način sličan onom iz Primera 231, korak 4. LCMS: 333.9 (M+H)<+>.
Korak 2: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 2 (60 mg, sirovo jedinjenje), 2,4-difluorofenol (35 mg, 0.27 mmol) i Cs2CO3(176 mg, 0.54 mmol) u DMSO (2 mL) zagrevani su na 100°C, tokom 12 h. Posle ekstrakcijske izrade sa EA i podvrgavanja preparativnoj HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (10.04 mg, prinos: 13.6% za dva koraka), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.73 (s, 1 H), 9.34 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.19-7.17 (m, 1 H), 6.97-6.89 (m, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H). LCMS: 444.1 (M+H)<+>
Primer 234: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Korak 1: 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzen
2-bromo-1-fluoro-4-etilsulfonilbenzen (130 mg, 0.49 mmol), 2,4-difluorofenol (78 mg, 0.60 mmol) i Cs2CO3(478 mg, 1.47 mmol) u DMSO (5 mL) zagrevani su na 100°C, tokom 12 h. Posle ekstrakcijske izrade sa EA dobijeno je jedinjenje iz naslova (150 mg, prinos: 80.5%), u vidu sive čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), δ 7.75 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 1.6 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.06-6.95 (m, 2 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 395.8 (M+NH4)<+>.
Korak 2: 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Naslovljenim jedinjenjem iz koraka 1 zamenjeno je naslovljeno jedinjenje iz Primera 225, korak 1, i izvedena je reakcija na način, sličan, onom iz Primera 225, korak 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), δ 7.95 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.55-7.50 (m, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.32 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.26 (s, 12 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 342.8 (M+H) (slobodna borna kiselina)<+>
Korak 3: 8-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilpirido[4,3-d]pirimidin-5-on
Naslovljenim jedinjenjem iz koraka 2 zamenjeno je naslovljeno jedinjenje iz Primera 225, korak 2, naslovljenim jedinjenjem iz Primera 231, korak 3, zamenjeno je naslovljeno jedinjenje iz Primera 224, korak 4, a reakcija je izvršena na način, sličan onom iz Primera 225, korak 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.60 (s, 1 H), 9.27 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.32-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.09 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.27 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 458.0 (M+H)<+>
Primer 235: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
Korak 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
U rastvor 5-bromo-8-metoksi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazina (Borchardt WO2011/112766) (500 mg, 2.18 mmol) u HOAc (3 mL) dodata je HCl (1 N, 5.00 mL). Mešavina je zagrevana na 110°C, tokom 4 h, i ukoncentrisana je, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (400 mg, prinos: 85%), u vidu žute čvrste mase, koja je prenesena dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11.78 (s, 1 H), 9.25 (s, 1 H), 7.25 (d, J = 6.0 Hz, 1 H). LCMS: 214.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-bromo-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz koraka 1 (400 mg, 1.86 mmol) u DMF (4 mL) dodavan je NaH (149 mg, 3.72 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju), u porcijama, na 0°C, pod N2. Mešavina je mešana na 20°C tokom 1 h i dodat je metil jodid (792 mg, 5.58 mmol). Posle mešanja na 20°C, tokom 5 h, dodata je voda. Nakon ekstrakcijske izrade sa metilen hlorid:2-propanol-om (10:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova (200 mg, prinos: 47%), u vidu svetlo žute čvrste mase, koja je prenesena dalje bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.26 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 3.42 (s, 3 H). LCMS: 228.9 (M+H)<+>
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 2 (40 mg, 0.175 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 90, korak 1 (62 mg, 0.175 mmol), K3PO4(93 mg, 0.438 mmol) i Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) očišćeni su sa N2i izloženi su mikrotalasima na 70°C, tokom 2 h. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE : EA = 1 : 4), a zatim i preparativnoj HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (31.89 mg, prinos: 48.6 %), u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.91 (s, 1 H), 8.06 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.43-7.04 (m, 2 H), 4.04 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.52 (s, 3 H), 3.23 (s, 3 H), 0.99-0.96 (m, 1 H), 0.41-0.36 (m, 2 H), 0.23-0.20 (m, 2 H). LCMS: 375.0 (M+H)<+>
Primer 236: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-okso-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-5-il)fenil] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 235, korak 2 (40 mg, 0.175 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamid (77 mg, 0.175 mmol), K3PO4(93 mg, 0.438 mmol) i Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (1 mL) očišćeni su sa N2i izloženi su mikrotalasima na 70°C, tokom 2 h. Posle podvrgavanja preparativnoj HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (38.75 mg, prinos: 49.3%), u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1 H), 6.99-6.88 (m, 3 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.18 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 462.0 (M+H)<+>
Primer 237: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
Korak 1: 3-nitro-4-hidroksi-1-metilpiridin-2-on
U 4-hidroksi-3-nitro-1H-piridin-2-on (300 mg, 1.9 mmol) u DMF (5 mL) dodat je NaH (176 mg, 4.4 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju), na 0°C, pod N2. Posle mešanja na 0°C tokom 30 minuta, dodavan je, u vidu kapi, CH3J (272 mg, 1.9 mmol) u DMF (5 mL) i mešavina je mešana tokom 2 h, na 25°C. Dodat je zasićeni vodeni NH4Cl, pH je podešen do ∼3 sa 1N HCl, a nakon ekstrakcijske izrade sa EA, dobijen je ostatak, koji je trituriran sa MeOH (0.5 ml) : EA (10 mL) : PE (5 mL). Posle filtriranja, triturat je uparen, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (300 mg, 91%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.75 (d, J=7.2Hz, 1 H), 6.17 (d, J=7.2Hz, 1 H) 3.54 (s, 3 H). LCMS: 171.0 (M+1)<+>
Korak 2: 1-metil-3-nitro-4-fenilmetoksipiridin-2-on
U naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 (300 mg, 1.7 mmol) u CH3CN (15 mL) dodat je K2CO3(726 mg, 5.2 mmol), na 25°C, pod N2. Posle mešanja tokom 30 minuta, dodat je benzil bromid (450 mg, 2.6 mmol), a mešavina je zagrevana na 50°C, tokom 20 h. Nakon ekstrakcijske izrade sa CH2Cl2, ostatak je trituriran sa PE:EA (3:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (250 mg, 54%), u vidu žute čvrste faze.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.43-7.29 (m, 6 H), 6.12 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2H), 3.57 (s, 3 H). LCMS: 261.0 (M+1)<+>
Korak 3: Hidrohlorid 3-amino-4-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona
U naslovljeno jedinjenje iz koraka 2 (2.00 g, 7.69 mmol, 1.00 ekv.) u MeOH (50 mL) / EtOH (50 mL) / DMF (10 mL) dodat je Pd-C (10%, 0.2 g), pod N2. Suspenzija je očišćena sa H2tri puta i izvršena je hidrogenacija pod balonom vodonika, tokom 5 h. Katalizator je odstranjen putem filtracije i dodata je anhidrovana HCl u metanolu (10 mL, 1.25 M). Nakon koncentrisanja se dobije ostatak koji se drugi put obrađuje sa HCl u metanolu. Posle uparavanja isparljivih komponenti i trituracije sa mešavinom DCM (30 mL) / heksan (30 mL), dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.29 g, 7.30 mmol, prinos: 95%), u vidu ružičaste HCl soli, po sušenju.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ: 9.45-8.02 (br, 3H), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.27 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.43(s, 3H). LCMS: 163.0 (M+Na)<+>
Korak 4: 5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 3 (500 mg, 2.8 mmol) u trietil ortoformijatu (10 mL) zagrevano je do refluksa tokom 5 h. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo na 55°C i prečišćena je putem hromatografije na silika gelu (PE: EA=1:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, prinos: 30%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1 H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3 H).
Korak 5: 7-bromo-5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
U naslovljeno jedinjenje iz koraka 4 (100 mg, 0.7 mmol) u CH3CN (5 mL) dodat je NBS (154 mg, 0.8 mmol) na 20°C. Posle 2h, mešavina je ukoncentrisana u vakuumu na 45°C. Po prečišćavanju podvrgavanjem hromatografiji na silika gelu (PE: EA=5:1∼2:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (70 mg, prinos: 45%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H).
Korak 6: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 5 (60 mg, 0.3 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.4 mL) mešano je na 15°C, pod N2, tokom 30 minuta. Pd(dppf)Cl2(19 mg, 0.026 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 90, korak 1 (120 mg, 0.3 mmol) i K3PO4(166 mg, 0.8 mmol,) dodati su na 15°C, pod N2. Reakciona mešavina je zagrevana na 60°C, tokom 12 h. Posle prečišćavanja putem hromatografije na silika gelu (EA) i preparativne HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (20.63 mg, 20%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.96 (dd, J1= 8.4 Hz, J2= 2.0 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.1 (s, 3 H), 1.18 (m, 1 H), 0.60 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H). LCMS: 375.1 (M+H)<+>
Primer 238: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno iz naslovljenog jedinjenja Primera 237, korak 3, na način, sličan onom iz Primera 237, Koraci 4-6, s izuzetkom što je trietil ortoformijat zamenjen trietil ortoacetatom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.25 (q, J=4.72 Hz, 2 H) 0.48 (q, J=5.89 Hz, 2 H) 1.11 (m, 1 H) 2.54 (s, 3 H) 3.21 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 4.00 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.34 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.88 - 7.98 (m, 3 H). LCMS: 389 (M+H)<+>
Primer 239: 5-metil-7-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-[1,3]oksazolo[4,5-c] piridin-4-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 237, korak 5, i naslovljeno jedinjenje iz Primera 370, korak 1, reagovali su na način, sličan onom iz Primera 237, korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1H), 7.62 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42(q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H). LCMS: 417.0 (M+H)<+>
Primer 240: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metil-4-okso-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil] etansulfonamid
N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] etansulfonamid je izrađen iz naslovljenog jedinjenja Primera 122, korak 1 i 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana, na način, sličan onom iz Primera 208, korak 5 i reagovao je sa naslovljenim jedinjenjem Primera 237, korak 5, na način, sličan onom iz Primera 237, korak 6.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.22 (dd, J1=8.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1 H), 7.18 (m, 1 H), 7.03 (m, 1 H), 6.84 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 462.1 (M+H)<+>
Primer 241: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2,5-dimetil-4-okso-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-7-il)fenil] etansulfonamid
7-bromo-2,5-dimetil-[1,3]oksazolo[4,5-c]piridin-4-on, izrađen u Primeru 238, i N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamid, koji je izrađen u Primeru 240, reagovali su na način, sličan onom iz Primera 237, korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=6.95 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 3.13 (d, J=7.83 Hz, 2 H) 3.58 (s, 3 H) 6.95 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.03 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.48 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 9.86 (s, 1 H). LCMS: 476 (M+H)<+>
Primer 242: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1H-piridin-2-on
5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-on (950 mg, 5.05 mmol), naslovljeno jedinjenje iz Primera 90, korak 1 (2.93 g, 5.95 mmol), Pd(dppf)Cl2(365 mg, 0.5 mmol) i K3PO4(2.14 g, 10.1 mmol) u dioksanu (30 mL) i vodi (5 mL) očišćeni su sa N2i zagrevani su na 70°C tokom 12 h. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE:DCM:EA= 3:0:1 do 0:1:3) dobijeno je onečišćeno jedinjenje iz naslova (990 mg), u vidu žute čvrste mase, koja je u narednom koraku korišćena direktno.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.57 (brs, 1 H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz,1 H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.40-1.25 (m, 1 H), 0.67-0.65 (m, 2 H), 0.37-0.36 (m, 2 H). LCMS: 334.1 (M+1)<+>
Korak 2: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 (80 mg), K2CO3(77 mg, 0.56 mmol) i bromometilciklopropan (62 mg, 0.46 mmol) u DMF (2 mL) zagrevani su na 70°C, tokom 4 h. Posle ekstrakcijske izrade sa EA i podvrgavanja preparativnoj HPLC dobijeno je jedinjenje iz naslova (17 mg), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85-7.83 (m, 2 H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.34-1.26 (m, 2 H), 0.68-0.65 (m, 2 H), 0.65-0.61 (m, 2 H), 0.44-0.43 (m, 2 H), 0.38-0.37 (m, 2 H). LCMS: 388.2 (M+1)<+>
Primer 243: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(2-metilpropil)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 242, korak 1, reagovalo je na način, sličan onom iz Primera 242, korak 2, s razlikom što je bromometilciklopropan zamenjen 1-bromo-2-metilpropanom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85-7.82 (m, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.30-2.26 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 1.28-1.27 (m, 1 H), 1.00 (s, 3 H), 0.98 (s, 3 H), 0.69-0.65 (m, 2 H), 0.38-0.35 (m, 2 H). LCMS: 390.2 (M+1)<+>
Primer 244: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(2-metoksietil)-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 242, korak 1, reagovalo je na način, sličan onom iz Primera 242, korak 2, s razlikom što je bromometilciklopropan zamenjen 1-bromo-2-metoksietanom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86-7.83 (m, 2 H), 7.65 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.30-1.27 (m, 1 H), 0.70-0.66 (m, 2 H), 0.40-0.36 (m, 2 H). LCMS: 392.2 (M+1)<+>
Primer 245: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(oksetan-3-ilmetil)piridin-2-on
Natrijum hidrid (42 mg, 1.04 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) je dodat naslovljenom jedinjenju iz Primera 242, korak 1 (80 mg) u anhidrovanom DMF (4 mL). Posle mešanja tokom 1h, dodat je oksetan-3-ilmetil metansulfonat (173 mg, 1.04 mmol), a mešanje je nastavljeno tokom 18 h. Nakon ekstrakcijske izrade sa EA iz 1 M HCl i prečišćavanja putem preparativne HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (24.0 mg), u vidu čvrste mase zatvoreno bele boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.83 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.57 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.30 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.62-3.56 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.32-1.27 (m, 1 H), 0.72-0.68 (m, 2 H), 0.40-0.36 (m, 2 H). LCMS: 404.1 (M+1)<+>
Primer 246: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(1,3-oksazol-4-ilmetil) piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 242, korak 1, reagovalo je na način, sličan onom iz Primera 245, s razlikom što je oksetan-3-ilmetil metansulfonat zamenjen 1,3-oksazol-4-ilmetil metansulfonatom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (s, 5 H), 7.52 (s, 1 H), 7.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 3.94 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.27-1.24 (m, 1 H), 0.68-0.65 (m, 2 H), 0.37-0.36 (m, 2 H). LCMS: 415.1 (M+1)<+>
Primer 247: N-[3-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] etansulfonamid
5-bromo-3-metil-1H-piridin-2-on je N-alkilovan sa bromometilciklopropanom, da bi se dobio 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on. 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on (100 mg, 0.41 mmol), [2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilamino)fenil] borna kiselina (217 mg, 0.5 mol), K3PO4(263 mg, 1.24 mmol) i Pd(dppf)Cl2(30 mg, 41.3 umol) u mešavini dioksan (8 mL)/voda (1 mL) očišćeni su sa N2i zagrevani su na 70-80°C, tokom 12 h. Posle podvrgavanja preparativnoj HPLC, dobijeno je jedinjenje iz naslova (56.0 mg, 28.6% prinos), u vidu polu-čvrste mase mutno-crvene boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.74 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.10-7.15(m, 1 H), 6.92-7.00 (m, 2 H), 6.82-6.89 (m, 1 H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.71 (br. s., 1 H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 3 H), 3.12-3.21 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.22-1.33 (m, 1 H), 0.57-0.67 (m, 2 H), 0.36-0.43 (m, 2 H). LCMS: 475.1 (M+1)<+>
Primer 248: N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]metansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on
Kalijum karbonat (1.32 g, 9.57 mmol) je dodat u 5-bromo-3-metil-2-hidroksipiridin (600 mg, 3.19 mmol) i bromometilciklopropan (861 mg, 6.38 mmol) u DMF (6 mL). Posle zagrevanja na 70°C, tokom 3 h, ekstrakcijske izrade sa EA i podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA=30:1∼10:1), dobijeno je jedinjenje iz naslova (510 mg, prinos: 66.0%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 0.65-0.60 (m, 2 H), 0.40-0.37 (m, 2 H). LCMS: 242.1; 244.1 (M+H)<+>
Korak 2: 1-(ciklopropilmetil)-3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 (480 mg, 1.98 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolan (1.01 g, 3.96 mmol), KOAc (582 mg, 5.94 mmol) i Pd(dppf)Cl2(146 mg, 0.20 mmol) u dioksanu (9 mL) očišćeni su sa N2i zagrevani su do 70°C, tokom 8 h. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA=30:1∼10:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (415 mg, ∼70%-tna čistoća prema<1>H NMR, prinos: 55.1%), u vidu svetlo žutog ulja.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.69 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 3.82 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 2.14 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H), 1.27-1.1.16 (m, 1 H), 0.61 -0.56 (m, 2 H), 0.42 -0.39 (m, 2 H). LCMS: 290.3 (M+H)<+>
Korak 3: 1-(ciklopropilmetil)-5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 149, korak 3 (200 mg, 0.62 mmol), naslovljeno jedinjenje iz koraka 2 (250 mg, 0.69 mmol, 70%-tna čistoća), Pd(dppf)Cl2(88 mg, 0.12 mmol) i K3PO4(3 M, 0.6 mL) u dioksanu (6 mL) očišćeni su sa N2i zagrevani su do 70°C, tokom 4 h. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA=3:1∼1:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (220 mg, prinos: 78.8%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.24-7.22 (m, 1 H), 7.12-7.10 (m, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 3.92 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.27-1.21 (m, 1 H), 0.65-0.60 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H). LCMS: 448.1 (M+H)<+>
Korak 4: N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Metansulfonamid (68 mg, 0.71 mmol), NaH (28 mg, 0.7 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju) i naslovljeno jedinjenje iz koraka 3 (80 mg, 0.18 mmol) u DMF (2 mL) reagovali su na način, sličan onom iz Primera 152, korak 6, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45.00 mg, prinos: 54.4%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.81 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.05-6.98 (m, 2 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 3.87 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.25-1.22 (m, 1 H), 0.64-0.59 (m, 2 H), 0.40-0.37 (m, 2 H). LCMS: 463.1 (M+H)<+>
Primer 249: N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi) pirimidin-2-il]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 248, korak 3, obrađeno je sa EtSO2NH2umesto MeSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 248, korak 4, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.09 (s, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.04-6.96 (m, 2 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 3.87 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.64 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.25-1.23 (m, 1 H), 0.62-0.60 (m, 2 H), 0.38-0.37 (m, 2 H).
LCMS: 477.2 (M+H)<+>
Primer 250: 1-(ciklopropilmetil)-5-[6-(2,4-difluorofenoksi)-3-(metilsulfonilmetil)-4-oksocikloheksa-1,5-dien-1-il]-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz Primera 248, korak 2, reagovalo je sa naslovljenim jedinjenjem iz Primera 381, korak 4, na način, sličan onom iz Primera 248, korak 3, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.18-7.16 (m, 1 H), 7.04-7.02 (m, 1 H), 7.01-6.98 (m, 1 H), 5.69 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.86 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.28-1.27 (m, 1 H), 0.65-0.60 (m, 2 H), 0.42-0.39 (m, 2 H). LCMS: 477.1 (M+H)<+>
Primer 251: 1-ciklopropil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on Korak 1: 5-bromo-1-ciklopropil-3-metilpiridin-2-on
Na sobnoj temperaturi, NBS (63 mg, 0.35 mmol) je dodat 1-ciklopropil-3-metilpiridin-2-onu (Racine, et. al. Chemical Communications 2013, 49, 67, 7412-7414) (53 mg, 0.36 mmol) u CH3CN (0.7 mL). Posle 1h, ekstrakcijskom izradom sa EA iz zasićenog, vodenog NaHCO3dobijeno je jedinjenje iz naslova, u vidu čvrstih delova žute boje, u kvantitativnom prinosu.
Korak 2: 1-ciklopropil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 je reagovalo sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom, na način, sličan onom iz Primera 224, korak 5. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (40-75% EA u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (31 mg, 0.08 mmol, 42%), u vidu žutosmeđe pene, koja stajanjem, prelazi u staklo.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.36-0.42 (m, 2 H) 0.60 - 0.75 (m, 2 H) 0.81 - 1.02 (m, 1 H, delimično zatamnjen) 1.05 - 1.37 (m, 7 H, delimično zatamnjen) 2.22 (s, 3 H) 3.12 (q, J=7.41 Hz, 2 H) 3.43 (br. s., 1 H) 3.94 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.01 (d, J=9.35 Hz, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 1 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 2 H). LCMS: 388 (M+1)<+>
Primer 252: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 4-bromo-6H-furo[2,3-c]piridin-7-on
Mešavina 6H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (1.0 g, 7.4 mmol) u DMF (30 mL) je obrađena sa NBS (1.32 g, 7.4 mmol) u tri jednake porcije, na 0°C. Nakon što je dobijena mešavina mešana na 15°C tokom 2 h, obrađena je sa vodom (100 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (PE/EtOAc = 3:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (600 mg, 38%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.92 (s, 1H), 8.23 (s, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H).
Korak 2: 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz koraka 1 (500 mg, 2.3 mmol), koji je mešan na 0°C u DMF (5 mL) dodat je NaH (68 mg, 2.81 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju). Posle mešanja na 0°C, tokom 30 minuta, dodat je, u vidu kapi, metil jodid (400 mg, 2.8 mmol). Ledeno kupatilo je odstranjeno, a mešavina je mešana na r.t., tokom 4 h. Reakciona mešavina je obrađena zasićenim NH4Cl (vodeni rastvor, 30 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 2). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu (PE/EtOAc = 10:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (500 mg, 94%).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.66 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 229.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Kroz mešavinu naslovljenog jedinjenja iz koraka 2 (150 mg, 0.66 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (336 mg, 1.0 mmol), NaHCO3(167 mg, 1.99 mmol) i Pd(dppf)Cl2(35 mg, 0.048 mmol) u mešavini dioksan/H2O (10 mL/2.5 mL) propušten je argon tokom 5 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 80°C, tokom 18 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, obrađena je sa DCM (30 mL), isprana je vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušena je preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (63 mg, 25%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90-7.86 (m, 2 H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.18-3.12 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.16-1.15 (m, 1 H), 0.61-0.55 (m, 2 H), 0.31-0.27 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 388.
Primer 253: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 3 Primera 252, koristeći N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] etansulfonamid umesto 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1 H) 7.38 (m, 2 H) 7.15 (m, 1 H) 6.93-9.92 (m, 2 H) 6.82-6.76 (m, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 3.72 (s, 3 H) 3.19-3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 461.
Primer 254: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Kroz mešavinu 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (115 mg, 0.33 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10%-tni) u mešavini dioksan/H2O (2.2 mL/200 µL) propušten je azot tokom 5 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 70°C tokom 90 minuta. Reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom. Organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio smeđi ostatak. Dobijeni ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (60 mg, 49%), u vidu bele čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 374.
Primer 255: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil]
etansulfonamid
Korak 1: 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-nitrobenzen
0.2 M rastvor ciklopropil metanola (441 µL, 5.5 mmol) u THF, koji je mešan na 0°C u atmosferi azota, obrađen je sa 2 jednake porcije KOtBu (579 mg, 5.2 mmol). Nakon 5 minuta, ledeno kupatilo je odstranjeno, a mešavina je mešana tokom 30 minuta na r.t., pre nego što je ponovno stavljena u ledeno kupatilo i ohlađena do 0°C. U vidu kapi je dodat rastvor 2-bromo-1-fluoro-4-nitrobenzena (1 g, 4.5 mmol) u THF (3 mL). Posle 20 minuta, ledeno kupatilo je uklonjeno, a mešavina je mešana preko noći. Reakciona mešavina je ugašena dodavanjem vode (50 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 X 50 ml). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, koristeći gradijent EtOAc (5 do 50%) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.07 g, 88%), u vidu žute čvrste mase.
Korak 2: 3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)anilin
Mešavina 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-nitrobenzena (1.07 g, 3.9 mmol), amonijum hlorida (421 mg, 7.8 mmol) i praha gvožđa (1.1 g, 20 mmol), suspendovana u THF (6.5 mL), vodi (2.5 mL) i etanolu (6.5 mL), zagrevana je do 95°C, koristeći mikrotalasno zračenje (normalno) tokom 3 h. Sirova reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa MeOH (∼10 mL). Dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (50 ml) i ispran zasićenim rastvorom bikarbonata (vodeni), osušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (939 mg, 90%). Materijal je prenesen dalje bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 242.
Korak 3: N-[3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil]etan-1-sulfonamid
Etilsulfonil hlorid (233 µL, 2.4 mmol) je dodat u izmešani rastvor 3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)anilina (520 mg, 2.2 mmol) i piridina (520 µL, 6.5 mmol) u DCM (4 mL) na 0°C, pod azotom. Nakon što je mešavina ostavljena da se zagreva do r.t. i meša tokom 12 h, obrađena je sa 1N HCl (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 X 15 mL); sjedinjeni organski ekstrakti su isprani zasićenim bikarbonatnim rastvorom (vodenim), osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen posredstvom silika gel hromatografije na koloni, koristeći gradijent EtOAc (10 do 100%) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (711 mg, 98%), u vidu žute čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 335.
Korak 4: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamid
Mešavina N-[3-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)fenil]etan-1-sulfonamida (711 mg, 2.1 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (1.1 g, 4.3 mmol), KOAc (470 mg, 4.8 mmol), Pd2(dba)3(59 mg. 3%) i 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantana (62 mg, 10%) je suspendovana u anhidrovanom dioksanu (14 mL). Izmešana smeša je začepljena i očišćena azotom, tokom 6 minuta, koristeći kao izlaz uljna creva. Nakon što je odstranjen ulaz i izlaz za azot, začepljeni balon je mešan na 70°C tokom 3 h. Posle hlađenja do približno 35°C, reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni č ep je ispran sa EtOAc (75 mL). Filtrat je obrađen sa vodom i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc; a sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio žućkasto-smeđi ostatak. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, koristeći gradijent EtOAc (5 do 100 %) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (527 mg, 65%). LCMS (M+H)<+ = 382.>
Korak 5: N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil] etansulfonamid
Kroz mešavinu N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) fenil]etan-1-sulfonamida (138 mg, 0.38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol) i Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10%-tni) u dioksanu (2.2 mL) i H2O (200 µL) propušten je azot tokom 5 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 70°C, tokom 4 h. Nakon što je reakciona mešavina filtrirana preko kratke podloge od celita, čep celita je ispran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom; organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio žućkasto-smeđi ostatak. Dobijeni ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 16%), u vidu žućkasto-smeđe čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.15 0.28 (m, 2 H) 0.35 - 0.52 (m, 2 H) 0.95 - 1.13 (m, 1 H) 1.14 - 1.26 (m, 3 H) 2.98 - 3.09 (m, 2 H) 3.57 - 3.65 (m, 3 H) 3.77 - 3.87 (m, 2 H) 7.04 - 7.22 (m, 3 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 8.05 - 8.17 (m, 1 H) 9.49 - 9.57 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 403.
Primer 256: N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il] etansulfonamid
Korak 1: 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitropiridin
Rastvor 3-bromo-2-hloro-5-nitropiridina (2.4 g, 10 mmol) i 2,4-difluorofenola (1 mL, 11 mmol) u NMP (20 ml) obrađen je cezijum karbonatom (3.9 g, 12 mmol). Dobijena mešavina je zagrevana do 60°C, tokom 12 h. Mešavina je obrađena sa vodom (100 ml) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 X 50 ml); a sjedinjeni organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom bikarbonata (vodeni), osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobila žuta čvrsta masa. Čvrsta masa je prečišćena putem silika gel hromatografije na koloni (gradijent od 5 do 30% EtOAc u heksanima), da bi se dobila slobodna baza naslovljenog jedinjenja (2 g, 59 %), u vidu žute čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 332.
Korak 2: 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-amin
Mešavina 3-bromo-2-(2,4-difluorofenoksi)-5-nitropiridina (1.9 g, 5.9 mmol), amonijum hlorida (637 mg, 11.8 mmol) i praha gvožđa (1.65 g, 30 mmol), koja je suspendovana u THF (10 mL), vodi (3 mL) i etanolu (10 mL) zagrevana je do 90°C, uz korišćenje mikrotalasnog zračenja (normalnog) tokom 5 h. Sirova reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a čep celita je isprani toplim (50 °C) MeOH (∼50 mL). Dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (100 ml), ispran je zasićenim bikarbonatnim rastvorom (vodeni rastvor), osušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (824 mg, 46%). LCMS (M+H)<+>= 302.
Korak 3: 6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amin
Mešavina 5-bromo-6-(2,4-difluorofenoksi)piridin-3-amina (400 mg, 1.33 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (675 mg, 2.7 mmol), KOAc (325 mg, 3.3 mmol), Pd2(dba)3(36 mg, 3%) i 1,3,5,7-tetrametil-6-fenil-2,4,8-trioksa-6-fosfaadamantana (38 mg, 10%) je suspendovana u dioksanu (9 mL). Izmešana reakciona mešavina je začepljena i očišćena sa azotom tokom 5 do 7 minuta, uz korišćenje uljnih creva kao izlaza. Nakon š to je odstranjen ulaz i izlaz za azot, začepljena bočica je mešana na 80°C, tokom 3 h. Posle hlađenja do r.t., reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa EtOAc (50 mL). Filtrat je obrađen sa vodom i izvršena je ekstrakcija sa EtOAc; sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio žućkastosmeđi ostatak. Ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta (20-70 %) EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (163 mg, 35%). LCMS (M+H)<+>= 349.
Korak 4: N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il] etansulfonamid
Etilsulfonil hlorid (50 µL, 52 mmol) je dodat u izmešani rastvor 6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-amina (163 mg, 0.5 mmol) i piridina (113 µL) u DCM (2.4 mL) na 0°C, pod azotom. Nakon što je mešavina ostavljena da se zagreva do r.t. i meša tokom 12 h, obrađena je sa vodom (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 X 15 mL); sjedinjeni organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom bikarbonata (vodeni rastvor), osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta EtOAc (0 do 100%) u DCM, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (181 mg, 88 %), u vidu žućkasto-smeđe čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 441.
Korak 5: N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il] etansulfonamid
Kroz mešavinu N-[6-(2,4-difluorofenoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamida (145 mg, 0.38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-ona (75 mg, 0.33 mmol), K3PO4(175 mg, 0.83 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 10%) u mešavini dioksan/H2O (2.2 mL/200 µL) propušten je azot, tokom 5 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 70°C tokom 4 h. Nakon što je reakciona mešavina filtrirana preko kratke podloge od celita, podloga je isprana sa EtOAc (15 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio žućkastosmeđi ostatak. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 33%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.28 (m, 3 H) 3.10 - 3.21 (m, 2 H) 3.59 - 3.65 (m, 3 H) 6.85 - 6.95 (m, 1 H) 7.07 - 7.19 (m, 1 H) 7.35 - 7.51 (m, 2 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 7.80 - 7.85 (m, 1 H) 7.90 - 7.97 (m, 1 H) 8.14 - 8.20 (m, 1 H) 9.78 -10.09 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 461.
Primer 257: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il] etansulfonamid
Korak 1: 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-nitropiridin
Rastvor 3-bromo-2-hloro-5-nitropiridina (2.4 g, 10 mmol) i ciklopropilmetanola (970 µL, 12 mmol) u THF (50 ml) je obrađen sa KOtBu (3.3 g, 15 mmol). Posle mešanja na r.t. tokom 12 h, mešavina je obrađena sa vodom (150 ml) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 X 50 ml); sjedinjeni organski ekstrakti su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobila žuta čvrsta masa. Čvrsta masa je prečišćena putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta EtOAc (5 do 30 %) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.3 g, 48%), u vidu žute čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 274.
Korak 2: 5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-amin
Mešavina 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-nitropiridina (1 g, 3.7 mmol), amonijum hlorida (600 mg, 11.1 mmol) i praha gvožđa (1.05 g, 19 mmol), koja je suspendovana u THF (6.2 mL), vodi (2.3 mL) i etanolu (6.2 mL), zagrevana je do 100°C, uz korišćenje mikrotalasnog zračenja (normalnog) tokom 5 h. Sirova reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita; a čep od celita je ispran sa toplim (50°C) MeOH (50 mL). Dobijeni filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa EtOAc (100 ml) i ispran je zasićenim rastvorom bikarbonata (vodeni rastvor), osušen je preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, (539 mg, 60%). LCMS (M+H)<+>= 244.
Korak 3: N-[5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il]etansulfonamid
Etilsulfonil hlorid (170 µL, 1.8 mmol) je dodat u izmešani rastvor 5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-amina (440 mg, 1.8 mmol) i piridina (725 µL) u DCM (4.5 mL) na 0°C, pod azotom. Nakon što je mešavina ostavljena da se zagreva do r.t. i meša tokom 12 h, obrađena je sa 1N HCl (15 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 X 15 mL), a sjedinjeni organski ekstrakti su isprani zasićenim rastvorom bikarbonata (vodeni rastvor), osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta EtOAc (0 do 100%) u DCM, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (181 mg, 88%), u vidu žućkasto-smeđe čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 336.
Korak 4: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il] etansulfonamid
Mešavina N-[5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il]etansulfonamida (150 mg, 0.45 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (285 mg, 1.13 mmol), KOAc (132 mg, 1.35 mmol) i Pd(dppf)2(Cl)2(33 mg, 10%) je suspendovana u u anhidrovanom dioksanu (5 mL). Izmešana reakciona mešavina je začepljena i očišćena sa azotom tokom 5 minuta, koristeći uljno crevo, kao izlaz. Nakon što je odstranjen ulaz i izlaz za azot, začepljena bočica je mešana na 70°C tokom 3 h. Posle hlađenja do r.t., reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa EtOAc. Filtrat je obrađen sa vodom i razdvojen; nakon što je vodeni sloj ispran sa EtOAC (3 x 25 mL), sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko natrijum sulfata, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobio tamni žućkasto-smeđi ostatak. Ostatak je prečišćen podvrgavanjem silika gel hromatografiji na koloni, uz korišćenje gradijenta 5 do 70% EtOAc u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112 mg, 65%). LCMS (M+H)<+ = 383.>
Korak 5: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)piridin-3-il] etansulfonamid
Kroz mešavinu N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamida (145 mg, 0.38 mmol), 4-bromo-6-metil-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7ona (25 mg, 0.11 mmol), K3PO4(58 mg, 0.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg, 10%) u mešavini dioksan/H2O (1 mL/100 µL) propušten je azot tokom 5 minuta. Začepljena bočica je mešana na 65°C, tokom 12 h. Reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio žućkasto-smeđi ostatak. Dobijeni ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (21 mg, 48%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.32 (m, 2 H) 0.41 - 0.52 (m, 2 H) 1.08 - 1.19 (m, 1 H) 1.20 - 1.29 (m, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.58 - 3.63 (m, 3 H) 3.64 - 3.66 (m, 1 H) 4.08 - 4.17 (m, 2 H) 6.72 - 6.82 (m, 1 H) 7.58 - 7.65 (m, 1 H) 7.67 -7.73 (m, 1 H) 7.95 - 8.06 (m, 1 H) 8.10 - 8.18 (m, 1 H) 9.41 - 9.86 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 404.
Primer 258: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-on
Kroz rastvor 4-bromo-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0.88 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (447 mg, 1.76 mmol), KOAc (259 mg, 2.64 mmol), Pd2(dba)3(82 mg, 0.09 mmol) i X-Phos-a (52 mg, 0.11 mmol) u dioksanu (5 mL) propušten je azot tokom 5 minuta, nakon čega je mešavina mešana na 70°C tokom 12 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, obrađena je sa DCM (30 mL), isprana je vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušena je preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni (PE:EA=20:1∼5:1), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (130 mg, 54%), u vidu sive čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 1.35 (s, 12 H). LCMS (M+H)<+>= 276.
Korak 2: 6-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]furo[2,3-c]piridin-7-on
Kroz mešavinu 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena (100 mg, 0.29 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (96 mg, 0.35 mmol), K3PO4(184 mg, 0.87 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 10%) u mešavini dioksan/H2O (2 mL/1 mL) propušten je azot tokom 5 minuta. Začepljena bočica je zagrevana do 70°C, tokom 2 h. Reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a celitni čep je ispran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen podvrgavanjem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40 mg, 33%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.41-7.38 (m, 1 H) 7.37 (s, 1 H) 7.02 (d, J = 8.4, 1 H) 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 2 H) 4.37 (q, J = 8.0 Hz, 2 H) 4.27 (s, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 2.89 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 416.
Primer 259: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-6-metilsulfonilpiridin-2-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Kroz mešavinu 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (50 mg, 0.18 mmol), 3-(ciklopropilmetoksi)-2-jodo-6-metilsulfonilpiridina (53 mg, 0.15 mmol), K3PO4(114 mg, 0.54 mmol) i Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol) u dioksanu (5 mL) propušten je azot tokom 5 minuta, nakon čega je mešana na 70°C, tokom 12 h. Reakciona mešavina je ukoncentrisana, obrađena je sa DCM (30 mL), isprana je vodom (30 mL) i slanim rastvorom (30 mL), osušena je preko Na2SO4, filtrirana je i ukoncentrisana. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, prinos: 52%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 7.51 (s, 1 H) 6.66 (d, J = 1.6 Hz, 1 H) 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.26 (s, 3 H) 1.26-1.19 (m, 1 H) 0.68-0.63 (m, 2 H) 0.37-0.33 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 375.
Primer 260: 2-hloro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 2-hloro-7-metoksifuro[2,3-c]piridin
0.13 M rastvor 7-metoksifuro[2,3-c]piridina (250 mg, 1.7 mmol) u THF, koji je mešan na -78°C, pod atmosferom azota, obrađen je sa n-BuLi (1.6 M u heksanima, 450 µL, 5.2 mmol), dodavanim kap po kap, tokom 30 sekundi. Mešavina je postepeno zagrevana do -15°C, tokom perioda od 7 do 10 minuta. Posle 1 h, na -15°C, mešavina je ohlađena do -65°C i obrađena je sa 0.26 M rastvorom heksahloroetana (473 mg, 2 mmol) u THF, dodavanjem u vidu kapi, tokom 3 minuta. Posle mešanja na -65°C tokom 15 minuta, mešavina je ostavljena da se postepeno zagreva do r.t.. Nakon što je ostavljena da se meša tokom noći, mešavina je ugašena sa vodom (5 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 X 15 ml). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (10 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta EtOAc (5 do 30%) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (266 mg, 87%), u vidu ulja boje ćilibara.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.99 - 4.08 (m, 3 H) 7.13 (s, 1 H) 7.25 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=5.31 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 184.
Korak 2: 2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
0.25 M rastvor 2-hloro-7-metoksifuro[2,3-c]piridina (263 mg, 1.4 mmol) u DCM, koji je mešan na -0°C, pod atmosferom azota, obrađen je sa BBr3(1 M u DCM, 4.3 mL, 4.3 mmol), dodavanim kap po kap, tokom 5 minuta. Mešavina je ostavljena da se postepeno zagreva do r.t.. Pošto je ostavljena da se meša preko noći, mešavina je ulivena u ledenu vodu i ekstrahovana je sa DCM (3 X 15 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom (10 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta EtOAc (15 do 75%) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (115 mg, 47%), u vidu svetlo žute čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 170.
Korak 3: 4-bromo-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
0.15 M rastvor 2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ola (113 mg, 0.7 mmol) u DMF, koji je mešan na tamnom mestu, na 0°C, pod atmosferom azota, obrađen je sa NBS (120 mg, 0.7 mmol) u tri jednake porcije. Ledeno kupatilo je odstranjeno, a mešavina je mešana na r.t., tokom 3 h. Reakciona mešavina je obrađena sa 10%-tnim vodenim rastvorom natrijum tiosulfata (5 ml) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 X 30 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom (15 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu (heksani/EtOAc = 4:1), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (145 mg, 87%), u vidu bele čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 249.
Korak 4: 4-bromo-2-hloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
0.2 M rastvor 4-bromo-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ola (143 mg, 0.6 mmol) i K2CO3(200 mg, 1.45 mmol) u DMF, koji je mešan na 0°C, pod atmosferom azota, obrađen je sa MeJ (99 mg, 0.7 mmol). Ledeno kupatilo je odstranjeno, a mešavina je mešana na r.t. preko noći. Reakciona mešavina je obrađena sa vodom (15 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (3 X 10 mL). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom (15 mL) i slanim rastvorom (20 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć hromatografije na silika gelu, uz korišćenje gradijenta EtOAc (10 do 100%) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (113 mg, 85%), u vidu bele čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 263.
Korak 5: 2-hloro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Kroz mešavinu 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (33 mg, 0.09 mmol), 4-bromo-2-hloro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0.09 mmol), K3PO4(50 mg, 0.24 mmol) i Pd(dppf)Cl2(7 mg, 10%) u mešavini dioksan/H2O (700 µL/70 µL) propušten je azot tokom 5 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 70°C, tokom 90 minuta. Reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a čep celita je ispran sa EtOAc (10 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio žućkasto-smeđi ostatak. Dobijeni ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (27 mg, 69%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.34 (m, 2 H) 0.44 - 0.55 (m, 2 H) 1.00 - 1.13 (m, 1 H) 3.19 - 3.24 (m, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.94 - 4.05 (m, 2 H) 6.82 - 6.89 (m, 1 H) 7.10 - 7.16 (m, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 1 H) 7.70 - 7.78 (m, 1 H) 7.87 - 7.94 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 409.
Primer 261: 2-fluoro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 2-fluoro-7-metoksifuro[2,3-c]piridin
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 1 Primera 260, zamenjujući heksahloroetan N-fluorobenzensulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (s, 3 H) 6.46 (m, 1 H) 7.25 (d, J=5.4 Hz, 1 H) 7.96 (d, J=5.4 Hz, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 168.
Korak 2: 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 2 Primera 260, uz zamenu 2-hloro-7-metoksifuro[2,3-c]piridina 2-fluoro-7-metoksifuro[2,3-c]piridinom. LCMS (M+H)<+>= 154.
Korak 3: 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-ol
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 3 Primera 260, uz zamenu 2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ola 2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-olom. LCMS (M+H)<+>= 233.
Korak 4: 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 4 Primera 260, zamenjujući 4-bromo-2-hlorofuro[2,3-c]piridin-7-ol 4-bromo-2-fluorofuro[2,3-c]piridin-7-olom. LCMS (M+H)<+>= 247
.
Korak 5: 2-fluoro-4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Kroz mešavinu N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il]etansulfonamida (31 mg, 0.08 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (20 mg, 0.08 mmol), K3PO4(36 mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Cl2(6 mg, 8%) u mešavini dioksan/H2O (830 µL/100 µL) propušten je azot tokom 10 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 67°C, tokom 90 minuta. Reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a čep celita je ispran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se dobio žućkasto-smeđi ostatak. Dobijeni ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta MeOH (0 do 2%) u DCM. Frakcije su sjedinjene i ukoncentrisane in vacuo da bi se dobila bela čvrsta masa (10 mg). Čvrsta masa je imala neznatnih onečišćenja [LCMS (M+H)<+>= 578]; prema tome, razblažena je u MeOH (1 mL) i 1N NaOH(aq)(500 µL) i prečišćena je putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg, 17%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.28 (m, 2 H) 0.43 - 0.58 (m, 2 H) 0.56 - 0.58 (m, 1 H) 1.24 (m, 3 H) 3.09 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 4.12 (m, 2 H) 6.16 - 6.34 (m, 1 H) 7.52 - 7.72 (m, 1 H) 7.77 (s, 1 H) 7.90 - 8.14 (m, 1 H) 9.37 - 10.62 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 422.
Primer 262: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid
Korak 1: 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Kroz mešavinu 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidina (155 mg, 0.48 mmol), 4-bromo-2-fluoro-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (120 mg, 0.44 mmol), NaHCO3(92 mg, 1.1 mmol), Pd(dppf)Cl2(32 mg, 10%) u dioksan/H2O (4 mL/200 µL) je propušten azot tokom 7 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 70°C, tokom 8 h. LCMS analiza je pokazala potpuni utrošak ograničavajućeg reagensa. Reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a čep celita je ispran sa DCM. Filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Dobijeni ostatak je prečišćen putem silika gel hromatografije na koloni, uz korišćenje gradijenta EtOAc (10 do 100%) u DCM, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (151 mg, 79%), u vidu žute čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 434.
Korak 2: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Rastvor metansulfonamida (61 mg, 0.65 mmol) u DMF (2 mL) mešan na 0°C, pod atmosferom azota, obrađen je sa NaH (99 mg, 0.7 mmol). Nakon što je odstranjeno ledeno kupatilo, mešavina je mešana na r.t., tokom 15 minuta. Dobijena suspenzija je obrađena rastvorom 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (70 mg, 0.16 mmol) u DMF (1 mL). Nakon što je ulaz za azot odstranjen, zapečaćena mešavina je zagrejana do 70°C, tokom 3 h. Nakon hlađenja do 0°C, reakciona mešavina je snažno mešana i obrađena je vodom (500 µL). Nakon 5 minuta, ohlađena mešavina je obrađena sa 1N HCl (aq) (1 mL). Dobijena suspenzija je filtrirana; filterski kolač je ispran dodatnom 1N HCl (aq) (1 mL) i izopropil etrom (5 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (50 mg, 70%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.34 (s, 3 H) 3.60 (s, 3 H) 7.06 (m, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.49 (m, 1 H) 7.80 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.43 (m, 2 H) 11.50 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 449.
Primer 263: N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje (46 mg, 62%) je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 2 Primera 262, zamenjujući metansulfonamid etansulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 3 H) 3.43 - 3.57 (m, 2 H) 3.57 - 3.67 (s, 3 H) 7.00 - 7.13 (m, 1 H) 7.20 - 7.37 (m, 1 H) 7.41 - 7.54 (m, 1 H) 7.72 - 7.87 (m, 1 H) 8.15 - 8.28 (m, 1 H) 8.30 - 8.49 (m, 2 H) 11.25 - 11.48 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 463.
Primer 264: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Korak 1: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 1 Primera 262, zamenjujući 4-hloro-5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin 4-hloro-5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidinom. LCMS (M+H)<+>= 376.
Korak 2: N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(6-metil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 2 Primera 262, uz zamenu metansulfonamida etansulfonamidom, i zamenjujući 4-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-onom. LCMS (M+H)<+>= 405.
Primer 265: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Korak 1: metil 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksilat
U rastvor metil 4-bromo-7-hidroksitieno[2,3-c]piridin-2-karboksilata (300 mg, 1.04 mmol), koji je mešan na 0°C u DMF (6.6 mL) pod atmosferom azota, dodat je K2CO3(358 mg, 2.6 mmol). Nakon mešanja na 0°C, tokom 15 minuta, dodat je, u vidu kapi, metil jodid (177 mg, 1.3 mmol). Ledeno kupatilo je uklonjeno, a mešavina je mešana na r.t., tokom 20 minuta, na 50°C tokom 2 h, i na r.t. tokom 10 h. Reakciona mešavina je obrađena sa vodom (8 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (30 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen putem hromatografije na silika gelu, uz korišćenje gradijenta EtOAc (10 do 100%) u DCM, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (284 mg, 90%), u vidu bele čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 303.
Korak 2: 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Uz korišćenje zapečaćene epruvete, rastvor metil 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksilata (250 mg, 65 mmol) u MeOH (6 mL), koji je mešan na r.t., obrađen je sa 2N NH3u metanolu (8 ml). Zapečaćena epruveta je zagrevana do 45°C, tokom 60 h. Nakon hlađenja do 0°C, dobijena suspenzija je filtrirana, a filterska grudva je isprana ohlađenim (0°C) MeOH (3 mL) i izopropil etrom (3 mL), da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (215 mg, 95%), u vidu bele čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 288.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Kroz mešavinu 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (77 mg, 0.22 mmol), 4-bromo-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamida (50 mg, 0.18 mmol), K3PO4(93 mg, 0.44 mmol) i Pd(dppf)Cl2(13 mg, 10%) u mešavini dioksan/H2O (1.6 mL/160 µL) propušten je azot, tokom 5 minuta. Zapečaćena bočica je mešana na 65°C, tokom 3 h. Reakciona mešavina je filtrirana preko kratke podloge od celita, a čep celita je ispran sa EtOAc (15 mL). Filtrat je ispran vodom i slanim rastvorom, a organski sloj je osušen preko natrijum sulfata, filtriran je i ukoncentrisan in vacuo da bi se proizveo žućkasto-smeđi ostatak. Dobijeni ostatak je prečišćen uz pomoć prep-HPLC, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (20 mg, 26%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.20 (m, 2 H) 0.36 (m, 2 H) 0.98 (m, 1 H) 1.14 (m, 3 H) 3.21 - 3.31 (m, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 3.98 (m, 2 H) 7.38 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 3 H) 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 8.24 (s, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 447.
Primer 266: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonilamino)fenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 3 Primera 265, zamenjujući 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.19 (m, 2 H) 0.27 - 0.39 (m, 2 H) 0.86 - 1.02 (m, 1 H) 1.18 -1.27 (m, 3 H) 2.97 - 3.09 (m, 2 H) 3.59 (s, 3 H) 3.77 - 3.86 (m, 2 H) 7.07 - 7.16 (m, 2 H) 7.21 7.27 (m, 1 H) 7.53 - 7.58 (m, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 1 H) 7.67 - 7.72 (m, 1 H) 8.19 - 8.30 (m, 1 H) 9.46 - 9.60 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 462.
Primer 267: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c]piridin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 3 Primera 265, zamenjujući 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 - 0.26 (m, 2 H) 0.27 - 0.41 (m, 2 H) 0.89 - 1.05 (m, 1 H) 3.21 (s, 3 H) 3.61 (s, 3 H) 3.91 - 4.04 (m, 2 H) 7.34 - 7.41 (m, 1 H) 7.63 - 7.76 (m, 3 H) 7.81 - 7.88 (m, 1 H) 7.92 - 7.99 (m, 1 H) 8.21 - 8.29 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 433.
Primer 268: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-(etilsulfonilamino)piridin-3-il]-6-metil-7-oksotieno[2,3-c] piridin-2-karboksamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 3 Primera 265, zamenjujući 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-3-il] etansulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.17 - 0.35 (m, 2 H) 0.39 - 0.57 (m, 2 H) 1.23 (m, 4 H) 3.00 - 3.17 (m, 2 H) 3.60 (s, 3 H) 4.01 - 4.26 (m, 2 H) 6.11 - 6.40 (m, 1 H) 7.52 - 7.69 (m, 1 H) 7.74 - 7.84 (m, 1 H) 7.94 - 8.09 (m, 1 H) 9.14 - 10.31 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 463.
Primer 269: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2,6-dimetil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil] etansulfonamid
Korak 1: 7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridin
U rastvor 7-metoksifuro[2,3-c]piridina (2.9 g, 19.6 mmol) u THF (20 mL), koji je mešan pod atmosferom argona, dodat je n-BuLi (7.8 mL, 19.6 mmol) na -78°C, a mešavina je prenesena u ledeno kupatilo na -30°C i mešana je tokom 2 h. Mešavina je ohlađena do -78°C i dodat je MeI (4.2 g, 29.4 mmol). Pošto je mešavina mešana na rt. tokom 18 h, reakciona smeša je ugašena dodavanjem vode (30 mL) i ekstrahovana je sa DCM (50 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (30 mL x 3), osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.2 g, 100%), u vidu žute čvrste mase. Materijal je prenesen dalje bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 164.
Korak 2: 4-bromo-7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridin
Rastvor 7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3.2 g, 19.6 mmol) u ACN (30 mL) obrađen je sa NBS (3.5 g, 19.7 mmol). Nakon što je mešana na r.t., tokom 18 h, mešavina je ukoncentrisana in vacuo i prečišćena je putem hromatografije na silika gelu (PE/EA = 30:1 ∼ 5:1), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3.0 g, 64%), u vidu žute čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 243.
Korak 3: 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-on
U mešavinu 4-bromo-7-metoksi-2-metilfuro[2,3-c]piridina (3.0 g, 12.4 mmol) u DCM (30 mL), koja je mešana na 0°C, pod atmosferom azota, dodat je, u vidu kapi, BBr3(15.5 g, 62.0 mmol). Mešavina je mešana na 0°C, tokom 3 h. Mešavina je ukoncentrisana in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2.50 g, 88%). Materijal je odmah korišćen u narednom koraku bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja. LCMS (M+H)<+>= 229.
Korak 4: 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 2 Primera 252, zamenjujući 4-bromo-6H,7H-furo[2,3-c]piridin-7-on 4-bromo-2-metil-6H-furo[2,3-c]piridin-7-onom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 243.
Korak 5: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2,6-dimetil-7-oksofuro[2,3-c]piridin-4-il)fenil] etansulfonamid
Kroz mešavinu 4-bromo-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (200 mg, 0.83 mol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida (364 mg, 0.99 mmol), Pd(dppf)Cl2(66 mg, 0.09 mmol) i K3PO4(527 mg, 2.49 mmol) u mešavini dioksan/voda (4 mL/1 mL) propušten je argon, tokom 5 minuta. Mešavina je zagrevana do 70°C tokom 18 h. Posle hlađenja do r.t., reakciona mešavina je ulivana u vodu (10 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (40 mL x 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (20 mL x 2), osušeni su preko Na2SO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (49 mg, 12%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.33 (m, 2 H) 7.12 (m, 1 H) 6.95-6.89 (m, 2 H) 6.81 (m, 2 H) 6.43 (s, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 3.71 (s, 3 H) 3.16 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.47 (s, 3 H) 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 475.
Primer 270: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2,6-dimetilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 5 Primera 269, zamenjujući N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] etansulfonamid 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolanom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H) 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.34 (s, 1 H) 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.24 (s, 1 H) 3.94 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 2.48 (s, 3 H) 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3 H) 1.18-1.16 (m, 1 H) 0.64-0.59 (m, 2 H) 0.32-0.28 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 402.
Primer 271: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil] metansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 122, uz zamenu N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamida N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] metansulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.07 (m, 3 H) 3.52 - 3.60 (m, 3 H) 6.80 - 6.94 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 2 H) 7.24 - 7.28 (m, 1 H) 7.38 - 7.51 (m, 1 H) 7.57 - 7.66 (m, 1 H) 7.76 - 7.86 (m, 1 H) 9.67 - 9.76 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 425.
Primer 272: 3-hloro-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 119, zamenjujući 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzen 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzenom. LCMS (M+H)<+>= 382.
Primer 273: 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je pripremljeno u tri koraka. Koristeći uslove, slične uslovima koje su opisali Malhotra i saradnici u Organic Letters 2013, Vol. 15, No. 14, pp. 3698-3701 (pružena informacija, jedinjenja 4c i 3a), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-on je alkilisan na 3-položaju, koristeći izopropilmagnezijum bromid, da bi se dobio 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on, koji je, zatim, reagovao sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom, koristeći uslove, slične onima koji su opisani u Primeru 248, korak 2 da bi se dobio pinakol estar, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2il)piridin-2-on. Ovim pinakol estrom je, zatim, zamenjen pinakol estar Primera 149, korak 4, a reagovao je na isti način, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. LCMS (M+H)<+>= 436.
Primer 274: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 119, uz zamenu 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzena 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzenom. LCMS (M+H)<+>= 366.
Primer 275: 3 -hloro-5- [2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 119, zamenjujući 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-om i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzen N-(ciklopropilmetil)-4-etilsulfonil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)anilinom. LCMS (M+H)<+>= 381.
Primer 276: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metansulfonilmetil)fenil]-3-(<2>H3)metil-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 119, uz zamenu 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona 3-(<2>H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-onom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzena 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(metilsulfonilmetil)benzenom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.93 (s, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 4.42 - 4.52 (m, 2 H) 6.81 - 6.89 (m, 1 H) 7.04 - 7.16 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.35 (m, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 1 H) 7.75 - 7.82 (m, 1 H) LCMS (M+H)<+>423.
Primer 277: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(<2>H3)metil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil] metansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 122, zamenjujući N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi) fenil]metansulfonamidom i 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on 3-(<2>H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-onom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.05 (m, 3 H) 3.44 - 3.50 (m, 3 H) 6.84 - 6.92 (m, 1 H) 7.01 - 7.18 (m, 3 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.38 - 7.47 (m, 1 H) 7.47 - 7.51 (m, 1 H) 7.73 - 7.79 (m, 1 H) 9.61 - 9.78 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 424.
Primer 278: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(<2>H3)metil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil] etan-1-sulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 122, uz zamenu 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona 3-(<2>H3)metil-1-metil-5-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,2-dihidropiridin-2-onom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.25 (m, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 2 H) 3.45 - 3.49 (m, 3 H) 6.85 - 6.92 (m, 1 H) 6.99 -7.20 (m, 4 H) 7.23 (m, 1 H) 7.38 - 7.46 (m, 1 H) 7.46 - 7.50 (m, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 9.60 -9.85 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 438.
Primer 279: N-[3-(5-ciklopropil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] metansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 122, zamenjujući 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on 3-ciklopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] metansulfonamidom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.46 - 0.54 (m, 2 H) 0.77 - 0.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 1 H) 2.98 - 3.05 (m, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 3 H) 6.89 - 6.95 (m, 1 H) 7.00 - 7.12 (m, 3 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.39 - 7.48 (m, 1 H) 7.71 (s, 1 H) 9.56 - 9.82 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 447.
Primer 280: 3-ciklopropil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 119, uz zamenu 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona 3-ciklopropil-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzena 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzenom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.41 (m, 2 H) 0.55 - 0.61 (m, 2 H) 0.63 - 0.69 (m, 2 H) 0.83 - 0.91 (m, 2 H) 1.07 - 1.14 (m, 3 H) 1.19 - 1.25 (m, 1 H) 2.01 - 2.12 (m, 1 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.52 (s, 3 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.70 - 7.80 (m, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 388.
Primer 281: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-okso-5-pirolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil] metansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 122, zamenjujući 1-metil-3-pirolidin-1-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on za 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on i N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamid za N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid. LCMS (M+H)<+>= 476.
Primer 282: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-pirolidin-1-ilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 119, uz zamenu 3-fluoro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona 1-metil-3-pirolidin-1-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metansulfonilbenzena 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzenom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.33 - 0.40 (m, 2 H) 0.53 - 0.61 (m, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 3 H) 1.20 - 1.29 (m, 1 H) 1.81 - 1.90 (m, 4 H) 3.23 - 3.30 (m, 2 H) 3.35 - 3.35 (m, 1 H) 3.35 - 3.40 (m, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 3.94 - 4.03 (m, 2 H) 6.60 - 6.66 (m, 1 H) 7.21 - 7.28 (m, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 7.68 -7.79 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 417.
Primer 283: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-3-jodo-1-metilpiridin-2-on
U rastvor 5-bromo-3-jodo-1H-piridin-2-ona (12.0 g, 40.01 mmol), koji je mešan u suvom DMF (120 mL), na 0°C, pod atmosferom azota, dodat je NaH (2.4 g, 60.02 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju). Pošto je mešavina mešana na 0°C, tokom 1 h, dodat je, u vidu kapi, jodometan (11.4 g, 80.03 mmol). Ledno kupatilo je uklonjeno, a reakciona mešavina je mešana na r.t., tokom 1 h. Mešavina je ulivena u ledenu vodu (200 mL), a dobijeni precipitat je filtriran, sakupljen i osušen, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (12 g, 95%), u vidu svetlo žute čvrste mase. Materijal je korišćen bez bilo kakvog daljeg prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.01 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 315.
Korak 2: 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-on
Mešavina 5-bromo-3-jodo-1-metilpiridin-2-ona (8.0 g, 25.48 mmol), etiniltrimetilsilana (2.7 g, 27.52 mmol), CuJ (485 mg, 2.55 mmol), Pd(PPh3)2Cl2(1.79 g, 2.55 mmol) i trietilamina (12.9 g, 127.4 mmol) u suvom THF (100 mL) zagrevana je do 60°C, pod atmosferom azota, tokom 2 h. Mešavina je ukoncentrisana, a ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni, na silika gelu (PE: EA=5:1), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (6 g, 82 %), kao žuta čvrsta faza.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 0.25 (s, 9H). LCMS (M+H)<+>= 285.
Korak 3: 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-on
Mešavina 5-bromo-1-metil-3-(2-trimetilsililetinil)piridin-2-ona (9.0 g, 31.67 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (20.1 g, 79.16 mmol), Pd2(dba)3(1.8 g, 3.17 mmol), X-Phos-a (1.5 g, 3.17 mmol) i KOAc (18.65 g, 189.99 mmol) u anhidrovanom dioksanu (200 mL) je mešana na 70°C, pod atmosferom argona, tokom 12 h. Nakon što je mešavina ukoncentrisana in vacuo, ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni, na silika gelu, (PE: EA = 4:1), da bi se prozvelo jedinjenje iz naslova (3.5 g, 33%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 1.31 (s, 12 H), 0.25 (s, 9 H). LCMS (M+H)<+>= 332 i 250.
Korak 4: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2-trimetilsililetinil)piridin-3-il]fenil] etansulfonamid
Mešavina 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-(2-trimetilsililetinil) piridin-2-ona (200 mg, 0.6 mmol), N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi) fenil]etansulfonamida (197 mg, 0.5 mmol), Pd(dppf)Cl2(37 mg, 0.05 mmol) i K3PO4(267 mg, 1.26 mmol) u dioksanu (6 mL) i H2O (0.6 mL) je mešana na 70°C, pod atmosferom argona, tokom 12 h. Nakon što je mešavina ukoncentrisana, ostatak je prečišćen putem hromatografije na koloni, na silika gelu, (PE: EA=2:1), da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (100 mg, 38%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.99-6.91 (m, 2 H), 6.87-6.83 (m, 1 H), 6.78 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 024 (s, 9 H). LCMS (M+H)<+>= 517.
Korak 5: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
U mešavinu N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2-trimetilsililetinil) piridin-3-il]fenil]etansulfonamida (100 mg, 0.19 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je K2CO3(157 mg, 1.14 mmol). Reakciona mešavina je mešana na 20°C, tokom 12 h, ulivena je u H2O (30 mL) i ekstrahovana je sa DCM (20 mL x 3). Organska faza je isprana slanim rastvorom (20 mL), osušena je preko anhidrovanog MgSO4i ukoncentrisana je in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (48 mg, 56%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14-7.11 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 2 H), 6.89-6.86 (m, 1 H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 445.
Primer 284: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 283, zamenjujući N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid u koraku 4 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-etilsulfonilbenzenom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.84-7.81 (m, 1 H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 3.35 (s, 1 H), 3.13 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.32-1.27 (m, 4 H), 0.71-0.67 (m, 2 H), 0.40-0.37 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 372.
Primer 285: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-on
Jedinjenje iz naslova je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 283, uz zamenu N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamida u koraku 4 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzenom.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 1.28-1.27 (m, 1 H), 0.70 -0.68 (m, 2 H), 0.38 -0.37 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 358.
Primer 286: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]
metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 283, zamenjujući N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid u koraku 4 N-[3-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamidom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.89 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.26-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.10 (m, 1 H), 7.03-6.94 (m, 2 H), 6.91-6.84 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.45 (s, 1 H), 3.66 (s, 3 H), 3.35 (s, 1 H), 3.04 (s, 3 H).
LCMS (M+H)<+>= 431.
Primer 287: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
U rastvor 5-bromo-3-hidroksi-1H-piridin-2-ona (5.00 g, 26.31 mmol) u DMF (100 mL), koji je mešan na 0°C, dodat je NaH (2.16 g, 53.95 mmol, 60%-tni u mineralnom ulju). Nakon 30 minuta, dodat je, tokom perioda od 5 minuta, jodometan (9.33 g, 65.78 mmol). Nakon što je mešavina mešana na r.t., tokom 12 h, ugašena je dodavanjem vode (20 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (100 mL X 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom (100 mL x 3), osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.5 g, 96%). Materijal je dalje prenesen bez daljeg prečišćavanja.
LCMS (M+H)<+>= 219.
Korak 2: 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-on
U rastvor 5-bromo-3-metoksi-1-metilpiridin-2-ona (5.60 g, 25.7 mmol), koji je mešan na 0°C u DCM (100 mL), dodat je BBr3(12.87 g, 51.4 mmol). Ledeno kupatilo je uuklonjeno, a mešavina je mešana na r.t., tokom 5 h. Nakon što je ohlađena do 0°C, mešavina je ugašena sa MeOH (5 mL), ukoncentrisana je gotovo do suvog i prečišćena je putem hromatografije na koloni, na silika gelu, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (3 g, 57%), u vidu bele čvrste mase.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 3.44 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 205.
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-on
U mešavinu 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona (1.00 g, 4.9 mmol) i 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1.80 g, 4.9 mmol) u dioksanu (30 mL) i H2O (5 mL) dodat je K3PO4(3.12 g, 14.7 mmol) i Pd(dppf)Cl2(358 mg, 0.49 mmol). Nakon čišćenja mešavine sa azotom, mešavina je mešana na 90°C, pod mikrotalasnim zračenjem, tokom 1 h. Posle toga je mešavina filtrirana, a filtrat je ukoncentrisan do suvog. Dobijeni ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (0.9 g, 51%), kao ljubičasta čvrsta masa.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (dd, J1= 8.8 Hz, J2= 2.4 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16-7.15 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.12 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.32-1.27 (m, 4 H), 0.70-0.67 (m, 2 H), 0.39-0.36 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 364.
Korak 4: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-on
Mešavina 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.14 mmol), natrijum hlorodifluoroacetata (252 mg, 1.65 mmol) i K2CO3(70 mg, 0.51 mmol) u dioksanu (4 mL) mešana je na 100°C, tokom 18 h. Pošto je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen putem prep-HPLC, da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (16 mg, 28%), u vidu svetlo ružičaste čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (m, 1 H) 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 3.95 (m, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.13 (m, 3 H) 1.33-1.26 (m, 4H) 0.72-0.67 (m, 2H) 0.39-0.36 (m, 2H). LCMS (M+H)<+>= 414.
Primer 288: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-on
Mešavina 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.14 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometansulfonata (33 mg, 0.14 mmol) i Cs2CO3(134.48 mg, 0.42 mmol) u DMF (2 mL) je mešana na 20°C, tokom 2 h. Nakon što je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan in vacuo. Ostatak je prečišćen uz pomoć prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg, 47%), kao zatvoreno bela čvrsta masa.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (m, 1 H), 7.77 (m, 1 H), 7.41 (m, 2 H), 7.04 (m, 1 H), 4.58 (m, 2 H), 3.95 (m, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.14 (m, 2 H), 1.33-1.27 (m, 4H), 0.72-0.69 (m, 2H), 0.39-0.35 (m, 2H). LCMS (M+H)<+>= 446.
Primer 289: N-[3-[5-(difluorometoksi)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] etansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 4 Primera 287, uz zamenu 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>= 255.
Korak 2: N-[3-[5-(difluorometoksi)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] etansulfonamid
Mešavina 5-bromo-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.20 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida (88 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(85 mg, 0.40 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) je očišćena sa azotom, začepljena je i zagrevana do 70°C tokom 8 h. Nakon što je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je putem prep-HPLC, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (13 mg, 13%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (m, 2 H) 7.25 (m, 1 H) 7.05 (m, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 7.02-6.97 (m, 2H) 6.97-6.95 (m, 1 H) 6.77 (m, 1 H) 6.48 (bs, 1 H) 3.67 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2 H) 1.42 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 487.
Primer 290: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il] fenil]etansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz Primera 288, uz zamenu 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-ona 5-bromo-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-onom. LCMS (M+H)<+>= 287.
Korak 2: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]fenil] etansulfonamid
Mešavina 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-ona (50 mg, 0.18 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etansulfonamida (79 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(76 mg, 0.36 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) očišćena je sa azotom, začepljena je i zagrevana do 70°C, tokom 8 h. Nakon što je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je putem prep-HPLC, da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (11 mg, 11%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.39 (m, 1 H) 7.32 (m, 1 H) 7.25 (d, J = 2.8 Hz, 1 H) 7.12 (dd, J1= 2.8 Hz, J2= 8.8 Hz, 1 H) 6.99-6.93 (m, 2 H) 6.88-6.83 (m, 1 H) 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) 6.47 (b.s., 1 H), 4.56 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H)<+>= 519.
Primer 291: 3-(difluorometoksi)-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-on
Mešavina 5-bromo-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-ona (50 mg, 0.20 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (79 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(76 mg, 0.36 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) je očišćena sa azotom, začepljena je i zagrevana do 70°C tokom 8 h. Nakon što je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je uz pomoć prep-HPLC, da bi se proizvelo jedinjenje iz naslova (21 mg, 22%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 7.09-6.96 (m, 3 H) 6.93-6.88 (m, 1H) 6.78 (m, 1 H) 4.21 (s, 2 H) 3.70 (s, 3 H) 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 486.
Primer 292: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi) piridin-2-on
Mešavina 5-bromo-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-ona (50 mg, 0.18 mmol), 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (88 mg, 0.20 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg) i K3PO4(85 mg, 0.40 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) očišćena je sa azotom, začepljena je i zagrevana do 70°C, tokom 8 h. Nakon što je mešavina filtrirana, filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je putem prep-HPLC, da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (21 mg, 22%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41 (m, 2 H) 7.35 (m, 1 H) 7.30 (m, 1 H) 7.07-6.96 (m, 2H) 6.92-6.87 (m, 1 H) 6.80 (m, 1 H), 4.51 (m, 2 H) 4.21 (s, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 2.97 (m, 2 H) 1.44 (m, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 518.
Primer 293: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on
0.3M rastvor 5-bromo-3-hloro-1-metilpiridin-2-ona (124 mg, 0.56 mmol) u DMF obrađen je sa Cs2CO3(546 mg, 1.7 mmol). Mešavina je ozvučena tokom 30 sekundi, pre zagrevanja do 140°C, korišćenjem mikrotalasnog zračenja (normalnog), tokom 150 minuta. Dobijena suspenzija je razblažena sa vodom i ekstrahovana je sa EtOAc (15 mL X 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko Na2SO4i ukoncentrisani in vacuo. Dobijena čvrsta masa je prečišćena putem hromatografije na koloni na silika gelu, uz korišćenje gradijenta EtOAc (5 do 60%) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg, 19%), u vidu žućkasto-smeđe čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 285.
Korak 2: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on
Mešavina 5-bromo-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-ona (30 mg, 0.11 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (44 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(8 mg) i K3PO4(57 mg, 0.26 mmol) u dioksanu (1.5 mL) i vodi (200 µL) očišćena je sa azotom, zatvorena je i zagrevana do 75°C tokom 12 h. Nakon što je mešavina filtrirana preko kratke podloge od celita, filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je putem prep-HPLC, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (35 mg, 78%), u vidu zatvoreno bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.12 - 0.36 (m, 2 H) 0.46 - 0.61 (m, 2 H) 0.99 - 1.17 (m, 1 H) 3.14 - 3.23 (m, 3 H) 3.55 - 3.60 (m, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 3 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 7.18 - 7.32 (m, 2 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.68 - 7.91 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 430.
Primer 294: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il) oksipiridin-2-on
Korak 1: 1-propan-2-ilpirazol-4-ol
0.4 M rastvor 1-propan-2-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)pirazola (472 mg, 2 mmol) u THF, koji je mešan na 0°C, obrađen je sa 2.5 M vodenim rastvorom NaOH (1.6 mL, 4 mmol) i 30%-tnim H2O2(vodeni) (453 µl, 4 mmol). Ledeno kupatilo je odstranjeno, a mešavina je ostavljena da se meša na r.t., tokom 1h. Nakon što je pH podešen do 3 dodavanjem vodene 2N H2SO4, mešavina je ekstrahovana sa DCM. Sjedinjeni organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo. Dobijena čvrsta masa je prečišćena putem hromatografije na koloni na silika gelu, uz korišćenje gradijenta EtOAc (5 do 90%) u heksanima, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (240 mg, 95%), u vidu bele čvrste mase. LCMS (M+H)<+>= 127.
Korak 2: 5 -[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-jodo-1-metilpiridin-2-on
0.2 M rastvor naslovljenog jedinjenja (264 mg, 0.8 mmol) iz Primera 98, u DMF, koji je mešan na 0°C obrađen je sa tri jednake porcije N-jodosuckinimida (187 mg, 84 mmol). Nakon 15 minuta, odstranjeno je ledeno kupatilo, a mešavina je mešana na r.t., tokom 2 h. Reakciona mešavina je obrađena sa 10%-tnim natrijum tiosulfatom (vodeni rastvor) (5 mL) i ekstrahovana je sa EtOAc (20 mL X 3). Sjedinjeni organski slojevi su isprani vodom i slanim rastvorom, osušeni su preko MgSO4, filtrirani su i ukoncentrisani in vacuo da bi se dobila sirova čvrsta masa. Dobijena čvrsta masa je prečišćena uz pomoć hromatografije na koloni, na silika gelu, uz korišćenje gradijenta EtOAc (0 do 100%) u DCM, da bi se proizvelo naslovljeno jedinjenje (333 mg, 91%), kao bela čvrsta masa. LCMS (M+H)<+>= 460.
Korak 3: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il) oksipiridin-2-on
Mešavina 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-jodo-1-metilpiridin-2-ona (91 mg, 0.2 mmol), 1-propan-2-ilpirazol-4-ola (45 mg, 0.36 mmol), CuI (4 mg, 10%), 2,2,6,6-tetrametil-3,5-heptandiona (8 µL, 0.04 mmol) i K3PO4(85 mg, 0.4 mmol) u DMSO (1 mL) očišćena je sa azotom tokom 10 minuta, zatvorena je i zagrevana je do 110°C, tokom 13 h. Nakon što je mešavina filtrirana preko kratke podloge od celita, filtrat je ukoncentrisan in vacuo i prečišćen je putem prep-HPLC, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (36 mg, 40%), u vidu bele čvrste mase.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.18 - 0.26 (m, 2 H) 0.44 - 0.53 (m, 2 H) 1.03 - 1.10 (m, 1 H) 1.37 - 1.43 (m, 6 H) 3.17 - 3.21 (m, 3 H) 3.54 - 3.61 (m, 3 H) 3.87 - 3.93 (m, 2 H) 4.33 - 4.46 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.25 - 7.28 (m, 1 H) 7.33 - 7.36 (m, 1 H) 7.70 - 7.74 (m, 1 H) 7.76 - 7.85 (m, 4 H). LCMS (M+H)<+>= 458.
Primer 295: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-fenoksipiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno na način, sličan onom iz koraka 3 Primera 294, zamenjujući 1-propan-2-ilpirazol-4-ol fenolom.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.23 - 0.30 (m, 2 H) 0.41 - 0.50 (m, 2 H) 1.05 - 1.16 (m, 1 H) 3.17 - 3.22 (m, 3 H) 3.54 - 3.61 (m, 3 H) 3.88 3.97 (m, 2 H) 6.95 - 7.01 (m, 2 H) 7.04 - 7.11 (m, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 7.49 - 7.54 (m, 1 H) 7.77 - 7.83 (m, 1 H) 7.83 - 7.92 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 426
Primer 296: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il] metansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno u četiri koraka na način sličan onom iz Primera 248, s izuzetkom š to je bromometilciklopropan u koraku 1 zamenjen 1-jodobutanom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.90-6.88 (m, 1 H), 4.01 (t, J= 6.8 Hz, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.39-1.33 (m, 2 H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 465.1 (M+H)<+>
Primer 297: N-[4-(1-butil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno u četiri koraka, na način sličan onom iz Primera 248, s izuzetkom što je bromometilciklopropan u koraku 1 zamenjen 1-jodobutanom, a MeSO2NH2u koraku 4, zamenjen je sa EtSO2NH2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.83 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.04-6.95 (m, 2 H), 6.94-6.88 (m, 1 H), 4.00 (t, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.64 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.75-1.72 (m, 2 H), 1.45 (t, J= 7.2 Hz, 3 H), 1.37-1.33 (m, 2 H), 0.93 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 479.1 (M+H)<+>
Primer 298: N-[4-[1-(ciklobutilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi) pirimidin-2-il]metansulfonamid
Jedinjenje iz naslova je izrađeno u četiri koraka na način, sličan onom iz Primera 248, s izuzetkom što je bromometilciklopropan u koraku 1 zamenjen sat 1-(bromometil) ciklobutanom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.02-6.96 (m, 2 H), 6.91-6.89 (m, 1 H), 4.03 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.82-2.74 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.04-2.03 (m, 2 H), 1.89-1.85 (m, 2 H), 1.79-1.74 (m, 2 H). LCMS: 477.1 (M+H)<+>
Primer 299: N-[4-[1-(ciklobutilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi) pirimidin-2-il]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je izrađeno u četiri koraka na način, sličan onom iz Primera 248, s izuzetkom što je bromometilciklopropan u koraku 1 zamenjen -(bromometil)ciklobutanom, a MeSO2NH2u koraku 4 je zamenjen sa EtSO2NH2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 6.97-6.88 (m, 1 H), 4.02 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.63 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 2.80-2.76 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.04-2.03 (m, 2 H), 1.89-1.76 (m, 4 H), 1.44 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 491.1 (M+H)<+>
Primer 300: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
Korak 1:
4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidin je izrađen na način, sličan onom iz Primera 152, koraci 2-4, s izuzetkom što je etil 2-(ciklopropilmetoksi)acetat u koraku 2 zamenjen etil butanoatom. Na taj način izrađeni 4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidin i naslovljeno jedinjenje iz Primera 89, korak 1, reagovali su na način, sličan onom iz Primera 152, korak 5. Posle podvrgavanja hromatografiji na silika gelu (PE: EA=1:1∼0:1) dobijeno je jedinjenje iz naslova (120 mg, prinos: 77%), u vidu žute čvrste mase.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.90 (s, 1 H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.64-7.55 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.69 (s, 3H), 3.39 (s, 3 H), 2.67 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1.17 (t, J = 8 Hz, 3 H). LCMS: 344.0 (M+1)<+>
Korak 2: N-[5-etil-4-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje iz koraka 1 obrađeno je sa EtSO2NH2na način, sličan onom iz Primera 155, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.63 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 12 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.64 (t, J = 8 Hz, 2 H), 2.52 (q, J = 8 Hz, 2 H), 1.44 (t, J = 8 Hz, 3 H), 1.09 (t, J= 8 Hz, 3 H). LCMS: 373.0 (M+1)<+>
Primeri 301, 303-305 u Tabeli 16 izrađeni su na način, sličan više-stepenom načinu iz Primera 300, korak 1, pri čemu je etil pentanoat konvertovan u 4-hloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidin, a etil heksanoat je konvertovan u 5-butil-4-hloro-2-metilsulfonilpirimidin. Svaki od ova dva jedinjenja, izrađena na taj način, 4-hloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidin i 5-butil-4-hloro-2-metilsulfonilpirimidin, kuplovan je sa naslovljenim jedinjenjem Primera 89, korak 1 ili 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinonom na način, sličan onom iz Primera 152, korak 5, da bi se dobila jedinjenja iz naslova. Primer 302 je izrađen iz 4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (opisan u Primeru 300, korak 1) i 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona, koji su, takođe, reagovali na način, sličan onom iz Primera 152, korak 5.
Primer 302 u Tabeli 16 je izrađen iz 4-hloro-5-etil-2-metilsulfonilpirimidina (opisan u Primeru 300, korak 1) i 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2(1H)-piridinona, koji su, takođe, reagovali na način, sličan onom iz Primera 152, korak 5.
Tabela 16
Primeri 306-310 u Tabeli 17 su proizvedeni na sličan način kao Primer 300, u koraku 2, pri čemu su svi Primeri 301-305 obrađeni sa EtSO2NH2da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Tabela 17
Primer 311: 4-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 152, korak 5 se prečisti preparativnom HPLC kako se dobija kremasto obojena praškasta materija.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (s, 2 H), 7.67-7.63 (m, 2 H), 7.57-7.52 (m, 2 H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 1.17 (m, 1 H), 0.61 (m, 2 H), 0.30 (m, 2 H). LCMS: 386.1 (M+1)<+>
Primer 312: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 1-etil-4-metilsulfonil-2-nitrobenzen
Bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenzen (2 g, 7.0 mmol), etilborna kiselina (0.57 g, 7.7 mmol), K2CO3(3.0 g, 21mmol), Pd(dppf)Cl2(0.29 g, 0.35mmol) u 1,4-dioksan/vodi (4:1) (24 mL) se greje na 85°C pod N2preko noći. Silika gel hromatografija (PE:EA =6:1) daje naslovljeno jedinjenje (0.66 g, 40%) u vidu čvrste materije smeđe boje.
Korak 2: 2-etil-5-metilsulfonilanilin
Naslovljeno jedinjenje Koraka 1 (0.6 g, 2.6 mmol) i paladijum na ugljenu (0.18 g) u CH3OH (20 mL) se podvrgnu hidrogenaciji pri 1 atm. u toku 6 h. Silika gel hromatografija (PE:EA =6:1) daje naslovljeno jedinjenje (0.49 g, 94%) u vidu smeđe tečnosti.
Korak 3: 1-etil-2-jodo-4-metilsulfonilbenzen
U naslovljeno jedinjenje Koraka 2 (155 mg, 0.8 mmol) u 5M HCl (3mL) i H2O (4 mL), ohlađeno na 0°C, doda se NaNO2(66 mg, 0.96 mmol). Posle mešanja na 0°C tokom 30 minuta, doda se KJ (1.33 g, 8 mmol) u vodi (2 mL) i, smeša se zagreje do rt i meša se 1h. Silika gel hromatografija (PE:EA =3:1) daje naslovljeno jedinjenje (213 mg, 86%) u vidu čvrste materije smeđe boje.
Korak 4: 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje Koraka 3 (62 mg, 0.2 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (57 mg, 0.24 mmol), K2CO3(82 mg, 0.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(6.2 mg) u 1,4-dioksan/vodi (4:1) (5 mL) se greje na 85°C pod N2preko noći. Silika gel hromatografija (PE:EA =1:1) daje naslovljeno jedinjenje (56.6 mg, 97%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.66 (3H, t, J = 6.0 Hz), 2.63-2.71 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.60 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28-7.33 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.82-7.85 (1H,m). LCMS: 292 (M+1)<+>
Primer 313: 1-metil-5-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kroz četiri koraka, na sličan način kao Primer 312, koraci 1-4, osim što se propilborna kiselina koristi umesto etilborne kiseline u Koraku 1.<1>H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.91 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.62-7.58 (m, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.74-2.78 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 2H), 0.93-0.90 (m, 3H).). LCMS: 306 (M+1)<+>
Primer 314: 2-metil-4-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)izohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kroz četiri koraka, na sličan način kao Primer 312, koraci 1-4, osim što se propilborna kiselina koristi umesto etilborne kiseline u Koraku 1 i što se naslovljeno jedinjenje Primera 89, Korak 1 koristi umesto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona u Koraku 4.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.18 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.51-2.44 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 2H), 0.82-0.78 (m, 3H).). LCMS: 356 (M+1)<+>
Primer 315: 5-[2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 2-(2-ciklopropiletinil)-5-metilsulfonilanilin
Bromo-4-metilsulfonil-2-nitrobenzen (1.5 g, 5.36 mmol), etinilciklopropan (0.7 g, 10.72 mmol), K2CO3(1.5 g, 10.72 mmol) u CH3CN (30 ml), Pd(ACN)2Cl2(55.5 mg, 0.21 mmol) i X-phos (128 mg, 0.27 mmol) pod N2su grejani na 45°C u toku 3h. EA ekstrakcionim postupkom i preparativnom TLC (PE: EtOAc = 5:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (1.2 g).
Korak 2: 2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilanilin
Naslovljeno jedinjenje Koraka 1 (1.2 g) je podvrgnuto hidrogenizaciji u MeOH (45 mL) na sličan način kao u Primeru 312, Korak 2. Preparativnom HPLC se dobija naslovljeno jedinjenje (422 mg, 41%).<1>H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 7.19-7.13 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 2H) 0.68-0.65 (m, 1H), 0.43-0.38 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H).
Korak 3: 1-(2-ciklopropiletil)-2-jodo-4-metilsulfonilbenzen
Naslovljeno jedinjenje Koraka 2 (442 mg, 1.85 mmol) u 5M HCl (10 mL) se obradi sa NaNO2(167 mg, 2.41mmol) a zatim sa KJ (3.07 g, 18.50 mmol) u H2O (8 ml) na sličan način kao u Primeru 312, Korak 3. EA ekstrakcionim postupkom i silika gel hromatografijom (PE: EA=10:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (600 mg, 93%).<1>H NMR (CDC13, 400 MHz): δ 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J1 = 1.6 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.86-2.82 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 1H), 1.42-0.37 (m, 2H), 0.04-0.01 (m, 2H).
Korak 4: 5-[2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje Koraka 3 (120 mg, 0.34 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (89 mg, 0.37 mmol), Na2CO3(72 mg,0.68 mmol) i Pd(dppf)Cl2(15 mg) u DMF/H2O (6 ml/1.5 ml) pod N2su grejani na 100°C tokom 1h. EA ekstrakcionim postupkom i preparativnom TLC (PE: EtOAc = 0:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (62 mg, 55%).<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.92 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 6.69 (m, J= 9.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.89-2.86 (m, 2H), 1.51-1.45 (m, 2H), 0.68-0.65 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.04-0.00 (m, 2H). LCMS: 332 (M+1)<+>
Primer 316: 4-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 312, korak 3 reaguje sa naslovljenim jedinjenjem Primera 89, korak 1 na sličan način kao u Primeru 312, Korak 4 kako se dobija naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.51-2.56 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.97-7.02 (2H, m), 7.52-7.59 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.0 Hz). LCMS: 342 (M+1)<+>
Primer 317: 5-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kroz četiri koraka, na sličan način kao u Primeru 312, koraci 1-4, osim što se butilborna kiselina koristi umesto etilborne kiseline u Koraku 1.<1>H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 0.89 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.28-1.35 (2H, m), 1.54-1.58 (2H, m), 2.73-2.77 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.58-7.62 (2H, m), 7.78 (2H, d, J = 12.0 Hz), 7.89-7.92 (1H, m). LCMS: 320 (M+1)<+>
Primer 318: 4-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kroz četiri koraka, na sličan način kao u Primeru 312, koraci 1-4, osim što se butilborna kiselina koristi umesto etilborne kiseline u Koraku 1 i što se naslovljeno jedinjenje Primera 89, korak 1 koristi umesto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona u Koraku 4.<1>H NMR (300 MHz, Me-OH-d4): δ 0.73 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.14-1.21 (2H, m), 1.43-1.51 (2H, m), 2.45-2.64 (2H, m), 3.17 (3H, s), 3.70 (3H, s), 7.07 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.41 (1H, s), 7.57-7.70 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.98-8.01 (1H, m), 8.44-8.47 (1H, m).LCMS: 370 (M+1)<+>
Primer 319: 4-[2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 315, korak 3 reaguje sa naslovljenim jedinjenjem Primera 89, korak 1 na sličan način kao u Primeru 315, Korak 4 kako se dobija naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 2H), 0.75-0.71 (m, 1H), 0.51-0.47 (m, 2H), 0.01-0.00 (m, 2H). LCMS: 382 (M+1)<+>
Primer 320: N-[6-(ciklopropilmetoksi)-5-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)piridin-3-il] etansulfonamid
Smeša N-[5-bromo-6-(ciklopropilmetoksi)piridin-3-il]etansulfonamida (60 mg, 0.21 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (77 mg, 0.23 mmol), Pd2(dba)3(7 mg), XPhos (7 mg) i K3PO4(111 mg, 0.51 mmol) u dioksanu (1.2 mL) i vodi (140 uL) se pročisti sa azotom, zatvori i greje na 70°C tokom 2 h. Posle filtriranja smeše kroz kratki sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (45 mg, 52%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.09 - 0.15 (m, 2 H) 0.29 - 0.40 (m, 2 H) 0.97 - 1.08 (m, 1 H) 1.20 - 1.28 (m, 3 H) 3.07 -3.16 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 4.02 - 4.18 (m, 2 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.52 (s, 3 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H) 8.27 - 8.33 (m, 1 H) 9.47 - 10.31 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 414.
Primer 321: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 3-bromo-2-hloro-5-metilsulfonilpiridin
0.5 M rastvor 5-bromo-6-hloropiridin-3-sulfonil hlorida (1.5 g, 5.2 mmol) u THF-u se u vidu kapi doda mešavini NaHCO3(521 mg) i natrijum sulfita (847 mg) mešanoj na rt u vodi (15 mL). Reakciona smeša segreje na 70°C tokom 2h. Posle hlađenja na rt, reakciona smeša se obradi sa jodometanom (1.5 mL, 23 mmol) i zatim, greje na 50°C tokom 12 h. Reakciona smeša se ekstrahuje sa EtOAc (20 ml x 3); spojeni organski slojevi se isperu sa vodom, slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Dobijena čvrsta materija se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (20% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (952 mg, 68%). LCMS (M+H)<+>= 271.
Korak 2: 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridin
Rastvor ciklopropilmetanola (146 uL, 1.8 mmol), koji se meša u DMF-u (3 mL) na 0°C, tretira se sa NaH (75 mg, 1.9 mmol, 60% u mineralnom ulju). Posle mešanja na 0°C tokom 30 min, reakciona smeša se obradi, dodavajući kap po kap, sa rastvorom 3-bromo-2-hloro-5-metilsulfonilpiridina (400 mg, 1.5 mmol) u DMF-u (3 mL). Kada se ledeno kupatilo ukloni, mešavina se meša na rt u toku 14 h. Reakciona smeša se obradi sa vodomi ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4, filtriraju i, ukoncentrišu in vacuo. Dobijeni ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela primenom gradijenta EtOAc (5 do 85%) u heksanima da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (298 mg, 65%). LCMS (M+H)<+>= 307.
Korak 3: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
Smeša 3-bromo-2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilpiridina (67 mg, 0.22 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (60 mg, 0.21 mmol), Pd2(dba)3(6 mg), XPhos (7 mg) i K3PO4(111 mg, 0.51 mmol) u dioksanu (1.2 mL) i vodi (140 uL) se pročisti sa azotom, zatvori i greje na 70°C u toku 2 h. Posle filtriranja mešavine kroz tanak sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (58 mg, 73%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.12 - 0.26 (m, 2 H) 0.28 - 0.47 (m, 2 H) 1.02 - 1.15 (m, 1 H) 3.30 - 3.32 (m, 3 H) 3.54 -3.62 (m, 3 H) 4.02 - 4.41 (m, 2 H) 7.17 - 7.27 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 8.16 - 8.22 (m, 1 H) 8.26 - 8.35 (m, 1 H) 8.70 - 8.79 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 385.
Primer 322: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilpiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način sličan onom u Primeru 321, uz upotrebu jodoetana umesto jodometana u Koraku 1.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.09 - 0.15 (m, 2 H) 0.31 - 0.40 (m, 2 H) 0.98 - 1.07 (m, 1 H) 1.20 - 1.28 (m, 3 H) 3.07 - 3.17 (m, 2 H) 3.54 - 3.58 (m, 3 H) 3.99 - 4.16 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.50 - 7.59 (m, 3 H) 7.63 - 7.70 (m, 1 H) 8.06 - 8.11 (m, 1 H) 8.27 - 8.32 (m, 1 H) 9.40 - 10.08 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 399.
Primer 323: 5-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Mešavina1-bromo-3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilbenzena (450 mg, 1.2 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (300 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(88 mg) i K3PO4(654 mg, 3 mmol) u dioksanu (8 mL) i vodi (800 uL) pročisti se sa azotom tokom 7 min, zatvori i, greje na 75°C u toku 1 h. Posle filtriranja mešavine kroz kratki sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, primenom gradijenta EtOAc (5 do 100%) u DCM kako se dobija naslovljeno jedinjenje (416 mg, 83%) u vidu žućkaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.14 (s, 3 H) 3.25 - 3.28 (s, 3 H) 3.49 - 3.57 (s, 3 H) 3.74 - 3.81 (s, 3 H) 5.12 - 5.22 (s, 2 H) 6.93 -7.03 (m, 2 H) 7.34 - 7.47 (m, 3 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.82 - 7.90 (m, 1 H) 8.14 - 8.22 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 414.
Primer 324: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)piridin-2-on
Korak 1: 5-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on
Rastvor 5-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona (410 mg, 1 mmol) u AcOH (10 mL) je grejan na 100°C u toku 8 h. Posle hlađenja do rt, reakciona smeša je uparena do suvog in vacuo. Dobijeni ostatak je razblažen sa vodom i ekstrahovan sa EtOAc (50 ml x 3); spojeni organski slojevi su isprani sa slanim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Dobijena čvrsta materija se suspenduje u etil etru, ozvuči u toku 3 min i filtrira. Filterski kolač se sakupi kako se dobija naslovljeno jedinjenje (290 mg, 68%) u vidu čvrste materije sive boje. LCMS (M+H)<+>= 294.
Korak 2: 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)piridin-2-on
Mešavina koja je zatvorena, 5-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (25 mg, 0.085 mmol), benzil bromida (20 mg, 0.12 mmol) i Na2CO3(18 mg, 0.17 mmol) u DMF-u (600 uL), se greje na 80°C u toku 90 min. Mešavina se filtrira i filterski kolač ispere sa ACN (500 uL), filtrat se prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (8 mg, 25%) u vidu žućkaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.08 - 2.13 (m, 3 H) 3.26 -3.28 (m, 3 H) 3.51 - 3.57 (m, 3 H) 5.22 - 5.34 (m, 2 H) 7.33 - 7.47 (m, 4 H) 7.48 - 7.53 (m, 2 H) 7.54 - 7.60 (m, 1 H) 7.67 - 7.71 (m, 1 H) 7.83 - 7.88 (m, 1 H) 8.17 - 8.22 (m, 1 H).
LCMS (M+H)<+>= 384.
Za Primere 325-340 u Tabeli 18, naslovljeno jedinjenje Koraka 1 iz Primera 324 se O-alkiluje sa odgovarajućim alkil halidom na sličan način kao u Koraku 2 Primera 324. Za Primere 332-340, koristi se Cs2CO3umesto Na2CO3.
Tabela 18
Primer 341: 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-[(1R)-1-feniletoksi]fenil]piridin-2-on
Rastvor (1S)-1-feniletan-1-ola (14 mg, 0.11 mmol) u THF-u (1 mL), koji se meša na rt u atmosferi azota, tretira se sa trifenilfosfinom (38 mg, 0.15 mmol) i 5-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-onom (33 mg, 0.11 mmol). Posle 30 min, reakciona smeša se tretira sa DIAD (29 mg, 0.15 mmol). Otvor za azot se ukloni i mešavina meša (zatvoren sistem) u toku 18 h. Kada se reakciona mešavina razblaži sa EtOAc (10 ml), ispere se sa vodom, zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (aq), osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirovi ostatak se razblaži sa ACN (1 mL) i prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (21 mg, 48%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.61 (d. J=6.4, 3 H) 2.08 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.52 (s, 3 H) 5.70 - 5.80 (q. J=6.4, 1 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.35 - 7.41 (m, 2 H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 7.56 -7.63 (m, 1 H) 7.73 - 7.80 (m, 1 H) 8.08 - 8.15 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 398.
Primer 342: N-[3-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Korak 1: 1-(3-bromo-5-nitrofenoksi)-2,4-difluorobenzen
Mešavina 2,4-difluorofenola (286 mg, 2.2 mmol) i 1-bromo-3-fluoro-5-nitrobenzena (440 mg, 2 mmol) u DMF-u (4.5 mL) se tretira sa K2CO3(304 mg, 2.2 mmol). Mešavina se greje na 100°C putem mikrotalasnog zračenja (normal) u toku 5h. Dobijena suspenzija se razblaži sa vodomi ekstrahuje sa EtOAc (15 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa 1N NaOH (aq) (15 mL), vodom (15 mL), slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Sirova čvrsta materija se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, primenom gradijenta EtOAc (5 do 25%) u heksanima, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (200 mg, 30%) u vidu žute čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 339.
Korak 2: 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)anilin
Mešavina 1-(3-bromo-5-nitrofenoksi)-2,4-difluorobenzena (54 mg, 0.16 mmol), amonijum hlorida (18 mg, 0.32 mmol) i sprašenog gvožđa (45 mg, 0.80 mmol), suspendovana u THF-u (300 uL), vodi (100 uL) i etanolu (300 uL), greje se na 100°C putem mikrotalasnog zračenja (normal) tokom 3 h. Sirova reakcionasmeša se filtrira kroz kratki sloj celita; celitni sloj se ispere sa MeOH (∼ 5 mL). Dobijeni filtrat se ukoncentriše in vacuo. Dobijeni ostatak se razblaži sa EtOAc (50 ml) i ispere sa zasićenim bikarbonatnim rastvorom (aq), osuši preko anhidrovanog magnezijum sulfata, filtrira i ukoncentriše in vacuo. Sirova čvrsta materija se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, primenom gradijenta EtOAc (5 do 20%) u heksanima, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (48 mg, 100%) u vidu žute čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 301.
Korak 3: N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid
Etilsulfonil hlorid (15 uL, 0.16 mmol) se, u vidu kapi, doda mešanom rastvoru 3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)anilina (48 mg, 0.16 mmol) i piridina (40 uL, 0.48 mmol) u DCM (320 uL) na 0°C pod azotom. Kada se mešavina zagrejala do rt i mešana tokom 12 h, tretirana je sa 1N HCl (1 mL) i ekstrahovana sa DCM (3 x 5 mL); spojeni organski ekstrakti su isprani sa zasićenim bikarbonatnim rastvorom (aq), osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i ukoncentrisani in vacuo. Sirova čvrsta materija se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, primenom gradijenta EtOAc (5 do 60%) u heksanima, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (60 mg, 95%) u vidu žućkaste čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 393.
Korak 4: N-[3-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid
Mešavina N-[3-bromo-5-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamida (70 mg, 0.17 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (44 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg) i K3PO4(92 mg, 0.42 mmol) u dioksanu (1 mL) i vodi (133 uL) se pročisti sa azotom, zatvori i greje na 75°C u toku 1 h. Kada je mešavina filtrirana kroz kratki sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, primenom gradijenta MeOH (0 do 10%) u DCM, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (69 mg, 94%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 -1.22 (m, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.08 - 3.20 (m, 2 H) 3.50 (s, 3 H) 6.65 - 6.70 (m, 1 H) 6.92 - 6.96 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H) 7.56 -7.59 (m, 1 H) 7.87 - 7.95 (m, 1 H) 9.76 - 9.94 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 435.
Primer 343: 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina 1-bromo-3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilbenzena (103 mg, 0.28 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (79 mg, 0.28 mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg) i K3PO4(153 mg, 0.7 mmol) u dioksanu (1.9 mL) i vodi (100 uL) se pročisti sa azotom u toku 10 min, zatvori i greje na 75°C tokom 15 h. Kada je mešavina filtrirana kroz kratki sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, primenom gradijenta EtOAc (5 do 100%) u DCM, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (100 mg, 80%) u vidu žućkaste čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.30 (s, 3 H) 3.58 (s, 3 H) 3.77 (s, 3 H) 5.14 - 5.28 (m, 2 H) 6.88 - 7.04 (m, 2 H) 7.32 - 7.80 (m, 9 H) 8.29 - 8.43 (m, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 450.
Primer 344: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)izohinolin-1-on
Korak 1: 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 324, korišćenjem 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-ona umesto 5-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-ona u Koraku 1. LCMS (M+H)<+>= 330.
Korak 2: 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)izohinolin-1-on
Mešavina, koja je zatvorena, 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-2-metilizohinolin-1-ona (25 mg, 0.076 mmol), benzil bromida (20 mg, 0.12 mmol) i Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol) u DMF (600 uL) je grejana na 80°C tokom 3 h. Mešavina je filtrirana i filterski kolač ispran sa ACN (500 uL), filtrat se prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (12 mg, 38%) u vidu žućkaste čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 420.
Primer 345: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 344, korišćenjem ciklopropilmetil bromida umesto benzil bromida u Koraku 2. LCMS (M+H)<+>= 384.
Primer 346: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid
Korak 1: 5-(2,6-dihloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-on
Mešavina 2,4,6-trihloropirimidina (275 mg, 1.5 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (246 mg, 1 mmol), Pd(OAc)2(20 mg), trifenilfosfina (16 mg) i 2M Na2CO3(1 mL, 2 mmol) u THF-u (6.7 mL) se pročisti sa azotom u toku 5 min, zatvori i greje na 80°C u toku 3 h. Kada je mešavina filtrirana kroz kratki sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, primenom gradijenta (0 do 100%) EtOAc u DCM, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (150 mg, 55%) u vidu bele čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 271.
Korak 2: 5-[2-hloro-6-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on i 5-[6-hloro-2-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Smeša 2,4-difluorofenola (25 mg, 0.19 mmol) i 5-(2,6-dihloropirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-ona (50 mg, 0.19 mmol) u DMF (0.5 mL) i THF (0.5 mL) se tretira sa K2CO3(304 mg, 0.23 mmol). Smeša se meša na rt tokom 3 h. Nastala suspenzija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa 1N NaOH (aq) (5 mL), vodom (15 mL), slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Sirova čvrsta materija se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela primenom gradijenta EtOAc (0 do 50%) u DCM, kako se dobija nerazdvojena smeša regioizomera naslovljenih jedinjenja (66 mg, 96% zajedno) u vidu bele čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 364 za oba regioizomera.
Korak 3: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid
Rastvor etansulfonamida (80 mg, 0.73 mmol) u DMF-u (2 mL) se tretira sa NaH (27 mg, 0.68 mmol, 60 % težinski). Posle 15 min, mešavina se obradi sa DMF (1 mL) rastvorom naslovljenih jedinjenja, dobijenih u Koraku 2. Reakciona smeša se meša na 50°C u toku 14 h. Nastala suspenzija se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko Na2SO4i ukoncentrišu in vacuo. Preparativnom HPLC izoluju se oba regioizomera kao Primeri 346 i 347. Naslovljeno jedinjenje (6 mg, 8%) se dobija u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (t, J=7.1 Hz, 3 H) 2.07 (s, 3 H) 3.11 (q, J=7.1 Hz, 2 H) 3.54 (s, 3 H) 6.81 (s, 1 H) 7.17 (m, 1 H) 7.47 (s, 2 H) 7.79 (s, 1 H) 8.37 (s, 1 H) 11.37 (bs, 1 H). LCMS (M+H)<+>= 437.
Primer 347: N-[2-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-4-il] etansulfonamid
Preparativnom HPLC Primera 346, korak 3, takođe je izolovan ovaj regioizomer. Naslovljeno jedinjenje (2 mg, 3%) je dobijeno u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 3 H) 2.08 - 2.12 (m, 3 H) 3.11 - 3.23 (m, 2 H) 3.54 - 3.57 (m, 3 H) 7.14 - 7.28 (m, 2 H) 7.45 -7.54 (m, 2 H) 8.04 - 8.09 (m, 1 H) 8.52 - 8.57 (m, 1 H) 10.92 -11.26 (m, 1 H), oba u vidu belih čvrstih materija. LCMS (M+H)<+>= 437.
Primer 348: 4-[3-[[2-(difluorometoksi)fenil]metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Korak 1: 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Smeša 1-bromo-3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilbenzena (470 mg, 1.27 mmol), 6-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[2,3-c]piridin-7-ona (316 mg, 1.15 mmol), Pd(dppf)Cl2(84 mg) i K3PO4(610 mg, 2.9 mmol) u dioksanu (7 mL) i vodi (700 uL) se pročisti sa azotom tokom 7 min, zatvorii greje na 70°C u toku 2 h i stoji na rt tokom 48 h. Kada se smeša razblaži sa EtOAc (5 mL) i vodom (5 mL), filtrira se kroz kratak sloj celita. Posle odvajanja filtrata, vodeni sloj se ispere sa EtOAc (25 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom i sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4i ukoncentrišu in vacuo. Sirova čvrsta materija se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela uz primenu gradijenta EtOAc (0 do 100%) u DCM, na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje (375 mg, 74%) u vidu bele čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 440.
Korak 2: 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Rastvor 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c] piridin-7-ona (370 mg, 0.84 mmol) u AcOH (6 mL) je grejan na 100°C tokom 12 h. Posle hlađenja na rt, reakciona smeša se upari do suvog in vacuo. Dobijeni ostatak se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa EtOAc (20 ml x 3); spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom, osuše preko MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Dobijena čvrsta materija se suspenduje u 1:1 smeši EtOAc i heksana, ozvuči u toku 1 min i, filtrira. Filterski kolač se sakupi na koji način se dobija naslovljeno jedinjenje (210 mg, 78%) uvidu čvrste materije sive boje. LCMS (M+H)<+>= 320.
Korak 3: 4-[3-[[2-(difluorometoksi)fenil]metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Zatvorena smeša 4-(3-hidroksi-5-metilsulfonilfenil)-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-ona (25 mg, 0.08 mmol), 1-(bromometil)-2-(difluorometoksi)benzena (28 mg, 0.12 mmol) i Cs2CO3(50 mg, 0.15 mmol) u DMF-u (900 uL) je grejana na 80°C u toku 3 h. Smeša se filtrira i filterski kolač ispira sa ACN (500 uL), filtrat se prečisti pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (22 mg, 58%) u vidu bele čvrste materije. LCMS (M+H)<+>= 476.
Primer 349: 6-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)furo[2,3-c]piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 348, korišćenjem benzil bromida umesto 1-(bromometil)-2-(difluorometoksi)benzena u Koraku 2. LCMS (M+H)<+>= 410.
Primer 350: 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-6-metilfuro[2,3-c]piridin-7-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 348, korišćenjem bromometilciklopropana umesto 1-(bromometil)-2-(difluorometoksi)benzena u Koraku 3. LCMS (M+H)<+>= 374.
Primeri 351-356 u Tabeli 19 su proizvedeni na sličan više-etapni način kao u Primeru 300, korak 1, gde se ili etil pentanoat prevodi u 4-hloro-2-metilsulfonil-5-propilpirimidin ili se etil heksanoat prevodi u 5-butil-4-hloro-2-metilsulfonilpirimidin, od kojih se svaki podvrgava reakciji sa a) 3-metoksi-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom (opisano u Primeru 146, korak 3), b) naslovljenim jedinjenjem Primera 98, koraka 1, ili c) 3-hloro-1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom (opisano u Primeru 134) na sličan način kao u Primeru 152, korak 5, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
Tabela 19
Primeri 357-362 u Tabeli 20 su proizvedeni na sličan način kao u Primeru 300, korak 2, pri čemu se svaki od Primera 351-356 obradi sa EtSO2NH2kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Primer 363 u Tabeli 20 je proizveden na sličan način kao u Primeru 152, korak 6, pri čemu se Primer 305 obradi sa MeSO2NH2kako se dobija naslovljeno jedinjenje.
Tabela 20
Primer 364: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-bromo-7H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno kroz tri koraka od 3-bromo-4-fluorobenzentiola na sličan način, kao u Primeru 79, koraci 1-3 osim što se 2-jodopropan koristi umesto etil jodida u koraku 1 i alkoksid ciklopropilmetanola umesto natrijum metoksida u koraku 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4, 1 H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.18 (m, 1 H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.86 (m, 1 H), 0.71 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 0.45 (d, J = 5.6 Hz, 2 H). LCMS: (M+H<+>): 333.0; 335.0
Korak 2: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 1 se kupluje sa naslovljenim jedinjenjem Primera 89, korak 1, na sličan način, kao u Primeru 89, korak 2, kako se dobija naslovljeno jedinjenje u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J1 = 6.4 Hz, J2 = 8.4, 1 H), 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.51-7.57 (m, 2 H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.89 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.18-3.25(m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.99-1.02 (m, 1 H), 0.414 (m, 2 H), 0.11 (s, 2 H). LCMS: (M+H<+>): 412
Primer 365: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
Korak 1: 6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
U rastvor naslovljenog jedinjenja Primera 237, korak 3 (1.6 g, 9.01 mmol, 1.00 Eq) u CH2Cl2(150 mL) na 0°C pod N2se, u vidu kapi, doda hloroacetil hlorid (0.75 mL, 9 mmol). Onda se doda piridin (2.2 mL, 37 mmol) i, mešavina se meša u toku 5 h na sobnoj temperaturi. Doda se vodeni zasićeni KHSO4(100 mL) i vodeni sloj ekstrahuje ukupno tri puta sa CH2Cl2. Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i, onda se direktno u filtrat (250 mL) dodaju aceton (200 mL) a zatim i cezijum karbonat (14.6 g, 45 mmol). Mešavina se onda greje na 50°C u toku 2 h. Smanji se zapremina i doda se voda. Obradom ekstrakcijom sa 3:1 smešom CH2Cl2: izopropanola, potom trituracijom sa 1:2 EA/PE, dobija se naslovljeno jedinjenje (400 mg, prinos: 24.67%) u vidu čvrste materije žute boje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.17-8.14 (br, 1H), 7.01 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 3.59(s, 3H). LCMS: 181.0 (M H)<+>
Korak 2: 8-bromo-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
Na sobnoj temperaturi, naslovljenom jedinjenju koraka 1 (90 mg, 0.5 mmol) u anhidrovanom CH3CN (1 mL) se doda NBS (89 mg, 0.5 mmol). Posle mešanja od otprilike 2h, doda se još NBS (75 mg, 0.4 mmol) i, reakcija se završava za 20 min. Obradom ekstrakcijom sa EA i silika gel hromatografijom, dobija se naslovljeno jedinjenje (51 mg, 0.39 mmol) sa 39% prinosom.
Korak 3: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-4H-pirido[4,3-b][1,4]oksazin-3,5-dion
Naslovljeno jedinjenje koraka 2 reaguje sa 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolanom na sličan način, kao u Primeru 224, korak 5. Silika gel hromatografija (40-100% EA u heksanu za 8 min) daje naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.27-0.33 (m, 2 H) 0.51-0.57 (m, 2 H) 1.11 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.14 - 1.22 (m, 1H, delimično nejasna) 3.22 - 3.28 (m, 2 H) 3.51 (s, 3 H) 3.96 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H) 7.27 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.52 (s, 1 H) 7.67 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 7.79 - 7.92 (m, 1 H) 10.10 (s, 1 H) LCMS: 419 (M H)<+>
Primer 366: 8-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-6-metil-3,4,4a,8a-tetrahidro-2H-pirido [4,3-b][1,4]oksazin-5-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 365, korak 3 u anhidrovanom THF-u se tretira sa viškom 1M LAH u THF-u na sobnoj temperaturi. Posle otprilike 30 min, dodaju se led, voda, metanol i 1M HCl i zatim, vodeni zasićeni NaHCO3i, izvrši se ekstrakcija sa EA. Silika gel hromatografija (EA, zatim 5% metanol u EA) daje naslovljeno jedinjenje u vidu providne staklaste mase.
<1>H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 0.32 (br. s., 2 H) 0.54 (br. s., 2 H) 1.03 - 1.30 (m, 4 H) 3.45 (br. s., 3 H) 3.94 (br. s., 2 H) 4.09 (br. s., 2 H) 5.03 (br. s., 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 7.22 (br. s., 1 H) 7.62 (br. s., 1 H) 7.78 (br. s., 1 H).
<1>H NMR: (DMSO-d6/DCl, 400 MHz) δ ppm 0.29 (br. s., 2 H) 0.55 (br. s., 2 H) 1.10 (br. s., 4 H) 3.25 (br. s., 2 H) 3.45 (br. s., 2 H) 3.51 (br. s., 3 H) 3.93 (br. s., 2 H) 4.43 (br. s., 2 H) 7.27 (br. s., 1 H) 7.69 (br. s., 1 H) 7.84 (br. s., 2 H).
LCMS: 405 (M H)<+>
Primer 367: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(7-metil-8-oksoimidazo[1,5-a]pirazin-5-il)fenil] metansulfonamid
U rastvor naslovljenog jedinjenja Primera 129, Korak 2 (140 mg, 0.38 mmol) u THF (20 ml) se doda piridin (152 mg, 1.90 mmol). Onda se u rastvor doda metansulfonil hlorid (48 mg, 0.46 mmol) na 0°C. Rastvor se ostavlja da se zagreje do sobne temperature i greje se na refluksu preko noći. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod, koji se prečisti pomoću prep-HPLC, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (75.26 mg, 44%) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (td, J = 8.8, 5.3 Hz, 1 H), 7.00-6.88 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 6.78 (d, J = 8.8 Hz, 1), 3.60 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H). LCMS: 447.0 (M+1)<+>.
Primer 368: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
U sud za mikrotalasni reaktor, koji sadrži 5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on (150 mg, 0.66 mmol), 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan (290 mg, 0.80 mmol) i NaHCO3(1 mL, 2M) u dioksanu (3 mL), doda se Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.10 mmol). Smeša se pročisti sa N2u toku 2 min i zatvori se. Reakciona smeša se stavi na 100°C u mikrotalasni reaktor u toku 2 h. Doda se voda (20 mL) i, mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (20 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (20 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu u vakuumu. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni (PE: EA = 5:1 do 1:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (55.3 mg, 22%) u vidu svetlo žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.03 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 2 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 3.96 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.54 (s, 3 H), 3.16 (q, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 1.08 (s, 1 H), 0.54 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.54 (d, J = 4.4 Hz, 2 H). LCMS: 388.1 (M+1)<+>
Primer 369: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Smeša 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzena (250 mg, 0.64 mmol), bis(pinakolato)dibora (255 mg, 0.96 mmol), KOAc (189 mg, 1.92 mmol) i Pd(dppf)Cl2(44 mg, 0.06 mmol) u dioksanu (5 mL) se meša na 70°C tokom 18 h pod N2. Smeša se ukoncentriše i ostatak prečisti pomoću hromatografije na koloni, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (150 mg, 53.4 %) kao žuta čvrsta materija. LCMS: 439.2 (M+1)<+>
Korak 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Smeša naslovljenog jedinjenja Koraka 1 (150 mg, 0.34 mmol), naslovljenog jedinjenja Primera 129 Korak 1 (87 mg, 0.38 mmol), K3PO4(217 mg, 1.02 mmol) i Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) u dioksanu (5 mL) i H2O (1 mL) se meša na 70°C u toku 18 h pod N2. Nastala smeša se filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti pomoću prep-HPLC, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (70.0 mg, 45 %) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d 8.83 (s, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.53-7.41 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.20 -7.12 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.09 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 460.1 (M+1)<+>
Primer 370: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-1,3,2-dioksaborolan
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 369 Korak 1, zamenom 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena za 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzen. LCMS: 395.2 (M+1)<+>
Korak 2: 7-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]imidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 369 Korak 2, zamenom 4,4,5,5-tetrametil-2-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-1,3,2 dioksaborolana za 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.64 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.64 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 4.86 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.53 (s, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H). LCMS: 416.1 (M+1)<+>
Primer 371: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 369 Korak 1, zamenom 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena za 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzen. LCMS: 409.2 (M+1)<+>
Korak 2: 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 369 Korak 2, korišćenjem 2-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.99 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.82 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.48 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.04 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.94 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 430.1 (M+1)<+>
Primer 372: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 369 Korak 1, korišćenjem 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(metilsulfonilmetil)benzena umesto 2-bromo-1-(2,4-difluorofenoksi)-4-(etilsulfonilmetil)benzena. LCMS: 442.2 (M+18)<+>
Korak 2: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 369 Korak 2, korišćenjem 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana umesto 2-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.52-7.39 (m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H). LCMS: 446.1 (M+1)<+>
Primer 373: 5-[2-(4,4-difluorocikloheksil)oksi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Korak 1: 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan
Smeša bromo-4-etilsulfonil-1-fluorobenzena (5.00 g, 18.72 mmol), AcOK (3.88 g, 56.16 mmol, 3 eq), pinakol estra (9.51 g, 37.44 mmol, 2 eq), Pd2(dba)3(17.14 g, 18.72 mmol, 1 eq) i XPhos (9.24 g, 18.72 mmol, 1 eq) u dioksanu (300 mL) se degasira i zatim, greje na 60°C preko noći pod N2. Reakciona smeša se izruči u H2O (300 mL). Smeša se ekstrahuje sa EA (3 x 250 mL). Spojene organske faze se isperu sa zasićenim slanim rastvorom (300 mL), osuše preko anhidrovanog MgSO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom da bi se dobio ostatak, koji se prečisti pomoću silika gel hromatografije na koloni, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (1.87 g, 32%) u vidu čvrste materije sive boje.<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.34-8.31 (m, 1 H), 8.01-7.98 (m, 1 H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 7.6 Hz, 2H),1.37 (s, 12 H), 1.27 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
Korak 2: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
5-bromo-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on (600 mg, 2.63 mmol, 0.83 Eq), naslovljeno jedinjenje Koraka 2 (1.00 g, 3.18 mmol, 1.00 Eq), K3PO4(2.03 g, 9.55 mmol, 3.00 Eq) i Pd(dppf)Cl2(118 mg, 0.16 mmol, 0.05 Eq) u dioksanu (20 mL) se degasira i zatim, greje na 60°C preko noći pod N2. Reakciona smeša se izruči u vodu. Smeša se ekstrahuje sa EA (3 x 25 mL). Organska faza se ispere sa slanim rastvorom (30 mL), osuši preko anhidrovanog MgSO4, filtrira i ukoncentriše pod vakuumom kako se dobija ostatak, koji se prečisti pomoću silika gel hromatografije, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (600 mg, prinos: 56.24%) .<1>H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.50 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.12-8.08 (m, 2 H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 3.59 (s, 3H), 3.17 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 0.89-0.83 (m, 3H).
Korak 3: 5-[2-(4,4-difluorociklohexil)oksi-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
U rastvor 4,4-difluorocikloheksan-1-ola (162 mg, 1.19 mmol) u THF-u (10 mL) se odjednom doda NaH (48 mg, 1.19 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 25°C pod N2. Mešavina se meša na 25°C u toku 30 minuta. Zatim se doda naslovljeno jedinjenje Koraka 2 (200 mg, 0.6 mmol) i, mešavina se meša na 25°C tokom 18 sati. Sastojci reakcije se izruče u led-vodu (v/v = 1/1) (150 mL) i meša se 20 minuta. Vodena faza se ekstrahuje sa EA (40 mL x 3). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (20 mL x 2), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (57.35 mg, 22%) u vidu bele čvrste materije.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 (dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 2.4 Hz 1 H), 7.95 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 4.90-4.84 (brs, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.32 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.85-1.83 (m, 4 H), 1.69-1.61 (m, 4 H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 452.2 (M+H)<+>
Primer 374: 5-(2-ciklopentiloksi-5-etilsulfonilfenil)-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 373, korišćenjem ciklopentanola umesto 4,4-difluorocikloheksan-1-ola u Koraku 3.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.04-5.01 (brs, 1 H), 3.43 (s, 3 H), 3.31 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.91-1.80 (m, 2 H), 1.62-1.30 (m, 6 H), 1.14 (t, J= 6.8 Hz, 3 H). LCMS: 402.2 (M+H)<+>
Primer 375: 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 373, korišćenjem ciklopropilmetanamina umesto 4,4-difluorocikloheksan-1-ola u Koraku 3.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28-8.24 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.47-6.41 (brs, 1 H), 3.44 (s, 3 H), 3.18 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.06-3.01 (m, 2 H), 1.12 (t, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.06-0.98 (m, 1 H), 0.42-0.37 (m, 2 H), 0.16-0.11 (m, 2 H). LCMS: 387.2 (M+H)<+>
Primer 376: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-7-metilimidazo[1,5-a]pirazin-8-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način, sličan onom u Primeru 373, korišćenjem 2,4-difluorofenola umesto 4,4-difluorocikloheksan-1-ola u Koraku 3.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 2.4 Hz 1 H), 7.16-7.10 (m, 1 H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.98-6.93 (m, 1 H), 7.97 (dd, J1 = 8.8 Hz, J 2= 1.2 Hz 1 H), 3.55 (s, 3 H), 3.18 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 1.36 (t, J= 7.2 Hz, 3 H). LCMS: 446.1 (M+H)<+>
Primer 377: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
Korak 1: 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
U suspenziju 7-bromo-5H-furo[3,2-c]piridin-4-ona (250 mg, 1.17 mmol) u DMF-u (5 mL), ohlađenu na 0°C, doda se, iz tri dela, HNa (56 mg, 1.4 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle mešanja na sobnoj temperaturi tokom 45 min, kap po kap se dodaje MeJ (87 µL, 1.4 mmol) u toku pet minuta. Reakciona smeša se ostavlja da se zagreje do rt, meša se 2 h. Zatim se ohladi na 0°C, a onda se doda sat. aq. NH4Cl (5 mL), kap po kap. Dobijena smeša se ekstrahuje sa EtOAc (3 x 5 mL). Spojeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću silika gel hromatografije na koloni da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje. LCMS: 227.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način sličan onom u Primeru 255, korak 4, korišćenjem 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona umesto N-[4-(ciklopropilmetoksi)-3-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]etan-1-sulfonamida. LCMS: 276.1 (M+H)<+>
Korak 3: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način sličan onom u Primeru 197, korišćenjem 5-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)furo[3,2-c]piridin-4-ona umesto 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana i 2-bromo-1-(ciklopropilmetoksi)-4-metilsulfonilbenzena umesto 4-bromo-2-metil-6-(trifluoro-metil)izohinolin-1-ona.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.05 (s, 1 H), 7.92 (dd, J1 = 8.6 Hz, J2 = 1.8 Hz, 1 H), 7.50 (m, 2 H), 7.07 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.70 (s, 3 H), 3.1 (s, 3 H), 1.15 (m, 1 H), 0.57 (m, 2 H), 0.28 (m, 2 H). LCMS: 374.1 (M+H)<+>
Primer 378: 7-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način onom u Primeru 197, korišćenjem 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolana umesto 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksa-borolana i 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona umesto 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil) izohinolin-1-ona.
<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (m, 4 H), 7.33 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.58 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.08 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.24 (m, 2H). LCMS: 388.1 (M+H)<+>
Primer 379: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metil-4-oksofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način onom u Primeru 197, korišćenjem N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] etansulfonamida umesto 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana i 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona umesto 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-ona.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.83 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.24 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.7 Hz, 1 H), 7.14 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.12 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.12 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS: 461.2 (M+H)<+>
Primer 380: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metil-4-oksofuro[3,2-c]piridin-7-il)fenil] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način onom u Primeru 197, korišćenjem N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] metansulfonamida umesto 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana i 7-bromo-5-metilfuro[3,2-c]piridin-4-ona umesto 4-bromo-2-metil-6-(trifluorometil)izohinolin-1-ona.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.25 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H). LCMS: 447.1 (M+H)<+>
Primer 381: 4-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-2-metoksipiridin
U rastvor ciklopropilmetanola (446 mg, 6.18 mmol) u THF-u (10 mL) se iz jednog dela doda NaH (247 mg, 6.18 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0°C. Reakciona smeša se zagreje na 20°C tokom perioda od 30 min. i, meša se na 20°C tokom 10 min. Onda se, iz jednog dela, doda 5-bromo-4-hloro-2-metoksipiridin (550 mg, 2.47 mmol) i, mešavina se meša na 70°C u toku 4 sata. Mešavina se razblaži sa zasićenim vodenim amonijum rastvorom (50 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi se osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju se i, ukoncentrišu kako se dobija sirovi proizvod, koji se prečisti pomoću silika gel hromatografije na koloni (PE : EA = 20 : 1 do 10 : 1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (450 mg, 70.6%) u vidu bezbojnog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 8.11 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.89-3.88 (m, 2 H), 1.39-1.27 (m, 1 H), 0.70 -0.67 (m, 2 H), 0.46 -0.43 (m, 2 H). LCMS (M+H)<+>= 258.0 (M+1)<+>; 260.0
Korak 2: 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)piridin-2-ol
U rastvor naslovljenog jedinjenja Koraka 1 (450 mg, 1.74 mmol) u DMF-u (5 mL) se dodaju LiCl (370 mg, 8.72 mmol) i TsOH·H2O (1.52 g, 8.72 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša se greje na 120°C i meša u toku 1 sata. Mešavina se razblaži sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (3 x 100 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim slanim rastvorom (2 x 200 mL), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija naslovljeno jedinjenje (380 mg, prinos: 88.9%) u vidu žute čvrste materije, koja se direktno koristi u sledećem koraku, bez prethodnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 3.87 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 1.36-1.22 (m, 1 H), 0.71 -0.67 (m, 2 H), 0.46 -0.42 (m, 2 H). LCMS: 244.0 (M+1)<+>; 246.0
Korak 3: 5 -bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1 -(metilsulfanilmetil)piridin-2-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja Koraka 2 (330 mg, 1.35 mmol) u DMF (5 mL) se doda NaH (40 mg, 2 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0°C. Smeša se meša na 0°C tokom 30 minuta. Onda, doda se hlorometil metil sulfid (131 mg, 1.35 mmol). Smeša se zagreje na sobnu temperaturu i meša se u toku 5 sati. Smeša se ugasi sa vodenim zasićenim NH4Cl (30 mL) i ekstrahuje sa EA (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa zasićenim slanim rastvorom (20 mL x 2), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod vakuumom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na silika gelu (PE : EA = 3 :1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (205 mg, 50%) u vidu žutog ulja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.96 (s, 1 H), 3.84 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H),1.32-1.25 (m, 1 H), 0.70 -0.67 (m, 2 H), 0.41 -0.39 (m, 2 H).
Korak 4: 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja Koraka 3 (150 mg, 0.5 mmoL) u DCM (5 mL), doda se mCPBA (340 mg, 1.9 mmol). Smeša se meša na 15°C tokom 2.5 sata. Doda se voda (30 mL) i nastala mešavina se ekstrahuje sa EtOAc (120 mL x 3). Spojene organske faze se isperu sa zasićenim slanim rastvorom (40 mL x 2), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE : EA = 5:1 do 2:1), kako se dobija naslovljeno jedinjenje (120 mg, 72%) kao žuta čvrsta materija.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.89 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H),0.90-0.86 (m, 1 H), 0.75 - 0.70 (m, 2 H), 0.45 -0.42 (m, 2 H). LCMS: 335.9 (M+1)<+>; 337
Korak 5: 4-(ciklopropilmetoksi)-5-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje u koraku 4 (50 mg, 0.15 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on (42 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg, 14.9 umol) i K3PO4(63 mg, 0.3 mmol) u dioksanu (5 mL) i vodi (5 kapi) se degasiraju i zatim, greju na 70°C pod N2preko noći. Reakciona smeša se onda ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni (PE : DCM : EA = 3:0:1 do 0:1:4) i zatim, preparativnom HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (17.09 mg, 31.5%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.86 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.63 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.26-1.21 (m, 1 H), 0.70-0.66 (m, 2 H), 0.36-0.32 (m, 2 H). LCMS: 365.0 (M+1)<+>
Primer 382: 5-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 381, korišćenjem 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona umesto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (s, 1 H), 7.32 (s, 2 H), 5.97 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.87 (s, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.25-0.24 (m, 1 H), 0.70-0.65 (m, 2 H), 0.36-0.35 (m, 2 H). LCMS: 379.0 (M+1)+
Primer 383: 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-7-fluoro-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 381, korišćenjem 7-fluoro-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona umesto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.13 (dd, J1 = 9.2 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.35-7.32 (m, 1 H), 7.30-7.28 (m, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.99 (s, 3 H), 5.13 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.78 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.03-0.97 (m, 1 H), 0.48-0.42 (m, 2 H), 0.11 (s, 2 H). LCMS: 433.1 (M+1)<+>
Primer 384: 4-[4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 381, korišćenjem 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona umesto 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 5.45 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.89 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.79 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.02-0.96 (m, 1 H), 0.46-0.39 (m, 2 H), 0.10 (s, 2 H). LCMS: 415.1 (M+1)<+>
Primer 385: 5-[4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Korak 1: 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 381 Koraci 1 sve do 4, korišćenjem 2,4-difluorofenola umesto ciklopropilmetanola u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.01 (m, 2 H), 5.66 (s, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 2.96 (s, 3 H).
Korak 2: 5-[4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 382, korišćenjem naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 umesto 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.40 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.21-7.11 (m, 1 H), 7.07-6.93 (m, 2 H), 5.68 (s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H). LCMS: 437.0 (M+1)<+>
Primer 386: 4-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 381, korišćenjem 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona umesto 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona u koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 9.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.19-7.13 (m, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 7.00-6.93 (m, 1 H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.68 (s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H). LCMS: 423.0 (M+1)
Primer 387: 4-[4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 384, korišćenjem 5-bromo-4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona umesto 5-bromo-4-(ciklopropilmetoksi)-1-(metilsulfonilmetil)piridin-2-ona.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.72-7.67 (m, 1 H), 7.57-7.52 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 7.01-6.94 (m, 1 H), 6.93-6.86 (m, 1 H), 5.74 (s, 1 H), 5.46 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.92 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H). LCMS: 473.0 (M+1)<+>
Primer 388: 5-(2-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on
Korak 1: 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on
Mešavina 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (2.50 g, 10.0 mmol), 2-bromo-1-fluoro-4-metilsulfonilbenzena (2.54 g, 10.0 mmol), CsF (3.8 g, 25.0 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.73 g, 1.0 mmol) u DME (50 mL) i MeOH (25 ml) se meša na 80°C u toku 18 h pod N2. Mešavina se ukoncentriše i ostatak prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE: EA = 2:1∼0:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (1.8 g, 61%) u vidu čvrste materije crvene boje. LCMS: 295.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-(2-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on
U rastvor but-2-in-1-ola (191 mg, 2.72 mmol) u anhidrovanom DMF-u (3 mL) se doda NaH (109 mg, 2.72 mmol, 60% u mineralnom ulju) na 0°C. Smeša se meša na ovoj temperaturi 1h. Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 1 (200 mg, 0.68 mmol) se doda i, reakciona smeša se meša na 0°C tokom 2 h. Posle ovog vremena, ugasi se sa zasić. NH4Cl rastvorom (20 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (20 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (40 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu, kako se dobija sirovi proizvod koji se prečisti pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (56.01 mg, 23.9 %), kao čvrsta materija svetlo žute boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.46 (s, 2 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 2.0 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H). LCMS: 346.0 (M+H)+
Primer 389: 5-(2-but-2-inoksi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Korak 1: 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
U rastvor 5-bromo-3-metoksi-1-metilpiridin-2-ona (694 mg, 3.18 mmol), 2-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolana (1 g, 3.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(233 mg, 318.00 umol) u dioksanu (26 mL) i H2O (2.6 mL) se doda K3PO4(2.02 g, 9.54 mmol, 3.00 Eq). Reakciona smeša se meša na 70°C pod N2u toku 6 h. Mešavina se ukoncentriše i ostatak prečisti pomoću silika gel hromatografije na koloni (PE/EA=3/1 do 1/2), kako se dobija naslovljeno jedinjenje (0.9 g, 87%) u vidu smeđe čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93 (dd, J1=7.2 Hz, J2=2.0 Hz, 1 H), 7.88-7.84 (m, 1 H), 7.35 (dd, J1=10.0 Hz, J2=8.8 Hz, 1 H), 7.23 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.16 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.33 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 325.9 (M+H)<+>
Korak 2: 5-(2-but-2-inoksi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 388 Korak 2, korišćenjem 5-(5-etilsulfonil-2-fluorofenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-ona umesto 5-(2-fluoro-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-ona.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 376.0 (M+H)<+>
Primer 390: 5-(5-etilsulfonil-2-pent-2-inoksifenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 389, uz korišćenje pent-2-in-1-ola umesto but-2-in-1-ola u Koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.86 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.15 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.24 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.14 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 390.2 (M+H)<+>
Primer 391: 5-[2-(3-ciklopropilprop-2-inoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 389, uz korišćenje 3-ciklopropilprop-2-in-1-ola umesto but-2-in-1-ola u Koraku 2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.31-1.29 (m, 1 H), 0.84-0.81 (m, 2 H), 0.69-0.67 (m, 2 H). LCMS: 402.0 (M+H)<+>
Primer 392: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil] etansulfonamid
Korak 1: 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-on
U rastvor 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ola (6 g, 25 mmol), mašanog na rt u THF-u (5 mL), doda se NaH (1.5 g, 37 mmol, 60% u mineralnom ulju). Posle mešanja od 30 min, doda se metil jodid (7.1 g, 50 mmol). Posle mešanja na rt tokom 3 h, reakciona smeša se tretira sa vodom (100 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (100 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo kako se dobija naslovljeno jedinjenje (6 g, 97%) u vidu žućkaste čvrste materije. Čvrsta materija se dalje koristi bez prethodnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 256.
Korak 2: 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-on
Suspenzija jedinjenja 5-bromo-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (3 g, 11.8 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolana (3.6 g, 14.1 mmol), KOAc (3 g, 30.6 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(200 mg) u dioksanu (50 mL) se meša na 90°C tokom 4 h. Pošto se reakciona smeša ukoncentriše in vacuo, dobijeni ostatak se prečisti pomoću silika gel hromatografije na koloni (PE:EA=3:1∼1:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (1.2 g, 34%) u vidu čvrste materije crvene boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 3.60 (s, 3 H), 1.32 (s, 12 H). LCMS (M+H)<+>= 304.
Korak 3: 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-on
Mešavina 1-metil-5-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-ona (100 mg, 0.33 mmol), 1-(2-bromo-4-etilsulfonilfenoksi)-2,4-difluorobenzena (100 mg, 0.27 mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg) i K3PO4(107 mg, 0.80 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) se pročisti sa azotom, zatvori i greje na 90°C u toku 4 h. Posle filtracije smeše kroz kratak sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću prep-HPLC dajući naslovljeno jedinjenje (43 mg, 34%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.11 (s, 1 H) 7.88 (s, 2 H) 7.80 (m, 1 H), 7.23 - 7.10 (m, 1 H) 7.09 - 6.91 (m, 2 H) 6.91 - 6.78 (m, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2 H) 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). LCMS (M+H)<+>= 474.
Primer 393: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-6-metoksi-2-metilizohinolin-1-on
Bromo-6-metoksi-2-metilizohinolin-1-on (prethodno proizveden u WO 2013/142390) reaguje sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom na sličan način, kao u Primeru 248, korak 2 kako daje 6-metoksi-2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on, koji onda reaguje sa naslovljenim jedinjenjem Primera 364, korak 1 na sličan način, kao u Primeru 364, korak 2 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 8.8, 1 H), 7.06-7.27 (m, 3 H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.89 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.22 (m, 1 H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 0.45 (m, 2 H), 0.14 (s, 2 H). LCMS: 442.0(M+H<+>)
Primer 394: 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje Primera 364, korak 1 reaguje sa 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-onom na sličan način, kao u Primeru 364, korak 2 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75-7.79 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 3.15-3.25 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 6 H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 0.66-0.70 (m, 2 H), 0.38 (q, J = 5.2 Hz, 2 H). LCMS: 376.0(M+H<+>)
Primer 395: N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-fenilmetoksifenil]etansulfonamid
Korak 1: N-(3-bromo-5-fenilmetoksifenil)etansulfonamid
Etilsulfonil hlorid (113 uL, 1.2 mmol) se, u vidu kapi, dodaje mešanom rastvoru 3-bromo-5-fenilmetoksianilina (284 mg, 1.0 mmol) i piridina (247 uL, 3.1 mmol) u DCM (5 mL) na 0°C pod azotom. Posle zagrevanja smeše do rt i mešanja tokom 14 h, tretira se sa 1N HCl (1 mL) i ekstrahuje sa DCM (3 x 5 mL); spojeni organski ekstrakti se isperu sa zasićenim bikarbonatnim rastvorom (aq), osuše preko natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu in vacuo. Sirova čvrsta materija se prečisti pomoću silika gel hromatografije na koloni uz gradijent od EtOAc (5 do 95%) u heksanima, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (345 mg, 94%) u vidu smolastog ulja, koje očvršćava stajanjem. LCMS (M+H)<+>= 371.
Korak 2: N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-fenilmetoksifenil]etansulfonamid
Smeša N-(3-bromo-5-fenilmetoksifenil)etansulfonamida (60 mg, 0.16 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (40 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2(12 mg) i K3PO4(88bmg, 0.40 mmol) u dioksanu (1.5 mL) i vodi (150 uL) se pročisti sa azotom, zatvori i greje na 75°C tokom 2 h. Posle filtracije smeše kroz kratak sloj celita, filtrat se ukoncentriše in vacuo i prečisti pomoću silika gel hromatografije na koloni uz gradijent MeOH (0 do 10%) u DCM kako se dobija naslovljeno jedinjenje (69 mg, 94%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15 - 1.24 (m, 3 H) 2.04 - 2.13 (m, 3 H) 3.04 - 3.17 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 3 H) 5.08 - 5.17 (m, 2 H) 6.74 - 6.80 (m, 1 H) 6.90 - 6.98 (m, 2 H) 7.33 - 7.49 (m, 5 H) 7.59 - 7.63 (m, 1 H) 7.90 - 7.95 (m, 1 H) 9.57 - 10.01 (b.s., 1 H). LCMS (M+H)<+>= 413.
Primeri 396-482 u Tabeli 21 su proizvedeni primenom Suzuki uslova da bi se dodala odgovarajuće supstituisana aril grupa na odgovarajuće supstituisan piridinon. Posle Suzuki reakcije, takođe se izvodi hemijska manipulacija, kako je neophodno za dobijanje naslovljenog jedinjenja.
Tabela 21
Primer 483: 1-ciklobutil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
Korak 1: 1-ciklobutil-3-metilpiridin-1-ijum hlorid
Ciklobutilamin (2.3 g, 32 mmol) se doda u 1-(2,4-dinitrofenil)-3-metilpiridinijum hlorid (J. Org. Chem. 1997, 62, 729-33) (8.0 g, 31 mmol) u n-butanolu (120 mL) na 20°C i, rastvor tamno crvene boje se podvrgne refluksu preko noći. Ukoncentrisavanje pod vakuumom ostavlja ostatak, koji se tretira sa vodom (20 mL) i, talog se uklanja filtracijom, a operacija se ponavlja dva puta. Spojene vodene faze se prevedu u alaklno, pomoću koncentrovanog amonijuma (2 mL) i, dva puta isperu sa EtOAc. Uparavanjem vode se dobija naslovljeno jedinjenje (3.2 g, 70%) u vidu smeđeg ulja. LCMS: 148 M<+>
Korak 2: 1-ciklobutil-3-metilpiridin-2-on
Mešani rastvor naslovljenog jedinjenja iz koraka 2 (2.8 g, 18.9 mmol) u vodi (30 mL) se ohladi na 5°C i, kap po kap se dodaje K3Fe(CN)6u vodi (30 mL) tokom 1 h. Onda se dodaju KOH (16.7 g, 298.6 mmol) u vodi (5 mL) i toluen (30 mL) i, smeša se greje na 40°C 30 min. Organski sloj se odvoji, a vodeni sloj se ekstrahuje sa DCM. Spojeni organski ekstrakti se isperu sa vodom, slanim rastvorom i osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Silika gel hromatografijom (DCM) se dobija naslovljeno jedinjenje (1.9 g, 62%) u vidu žutog ulja. LCMS: 164 (M+H)<+>
Korak 3: 5-bromo-1-ciklobutil-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 3(1.5 g, 9.2 mmol) u sirćetnoj kiselini (30 mL) se meša na rt u toku 10 min. Onda se polako doda brom (1.51 g, 9.5 mmol) i, posle otprilike 2 h, mešavina se razblaži sa vodom i ekstrahuje sa DCM. Organski rastvor se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4, filtrira, ukoncentriše i prečisti pomoću silika gel hromatografije (DCM) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (2.0 g, 82%) u vidu žutog ulja.
LCMS: 242, 244 (M+H)<+>
Korak 4: 1-ciklobutil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 4 (27 mg, 0.11 mmol), naslovljeno jedinjenje Primera 90, korak 1 (46 mg, 0.13 mmol), K2CO3(46 mg, 0.33 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(8 mg, 0.011 mmol) u DMF (2 mL) se pročiste sa N2i stave u mikrotalasni reaktor na 100°C. Posle 2 h, mešavina se ukoncentriše pod vakuumom i, doda se DCM, što se ispere sa vodom, slanim rastvorom i osuši preko Na2SO4. Prečišćavanjem preparativnom TLC se dobija naslovljeno jedinjenje (25 mg, 58%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85-7.81 (m, 2H), 7.79 (d, J = 1.6Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.27-5.23 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.31-1.25 (m, 1H), 0.70-0.65 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H). LCMS: 388 (M+H)<+>
Primer 484: N-[3-(1-ciklobutil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje Primera 483, korak 3 (27 mg, 0.11 mmol), N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil]metansulfonamid (55 mg, 0.13 mmol), K2CO3(46 mg, 0.33 mmol) i Pd(dppf)2Cl2(8 mg, 0.011 mmol) u DMF-u (2 mL) reaguju i, izvrši se prečišćavanje na sličan način, kao u Primeru 483, korak 4 da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (16 mg, 32%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.97-6.89 (m, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.54 (s, 1H), 5.09-5.18(m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.87-1.81 (m, 2H). LCMS: 461 (M+H)<+>
Primer 485: 1-benzil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način, kao u Primeru 483, koraci 1-4 osim što se koristi benzilamin umesto ciklobutilamina u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 4H), 7.29-7.32 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.89-3.94 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.13-1.18 (m, 1H), 0.58-0.62 (m, 2H), 0.28-0.34 (m, 2H). LCMS: 424 (M+H)<+>
Primer 486: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-on
Korak 1: 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran
Smeša 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurana (1.0 g, 4.72 mmol), CH3SO2Na (730 mg, 7.08 mmol), L-prolina (110 mg, 0.94 mmol), K2CO3(120 mg, 0.94 mmol) i CuJ (89 mg, 0.47 mmol) u DMSO (10 mL) se ozrači na 140°C tokom 2 h u mikrotalasnom reaktoru. Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (2 x 30 mL). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu kako se dobija sirovi proizvod, koji se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EA = 2/1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (500 mg, 50 %).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71-7.70 (m, 2 H), 6.86-6.82 (m, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 3.41-3.35 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 2.89-2.83 (m, 1 H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3 H).
Korak 2: 7-bromo-2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran
U mešavinu naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (300 mg, 1.42 mmol) u DCM (10 mL) se doda Fe (159 mg, 2.84 mmol) i Br2(454 mg, 2.84 mmol), iz jednog dela pod N2. Mešavina se meša na sobnoj temperaturi tokom 6 h. Reakciona smeša se ispere sa zasićenim vodenim Na2SO3(200 mL) i ekstrahuje sa DCM (30 mL x 2). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (20 mL x 2), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EA = 3/1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (300 mg, 73 %) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 5.20-5.14 (m, 1 H), 3.53-3.47 (m, 1 H), 3.01-2.95 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS: 291.0 (M+1)<+>; 293.0.
Korak 3: 1,3-dimetil-5-(2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)piridin-2-on
Rastvor naslovljenog jedinjenja Koraka 2 (300 mg, 1.03 mmol), 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (309 mg, 1.24 mmol), Pd(dppf)Cl2(76 mg, 0.103 mmol), Na2CO3(328 mg, 3.09 mmol) u dioksanu (8 mL) i H2O (1 mL) se meša na 80°C pod N2tokom 16 h. Rastvarač se uklanja pod sniženim pritiskom kako zaostaje ostatak, koji se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EA = 1/2) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (60.0 mg, 18 %) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) d 8.02 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H),7.66 (s, 1 H), 5.15-5.13 (m, 1 H), 3.51 (s, 3 H), 3.493.42 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 5.2 Hz, 3 H). LCMS: 334.1 (M+1)<+>.
Primer 487: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: metil 3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzoat
U rastvor metil 3-bromo-4-fluorobenzoata (100 mg, 0.43 mmol) u DMF-u se doda 2,2,2-trifluoroetanol (52 mg, 0.52 mmol), K2CO3(119 mg, 0.86 mmol) i, smeša se meša na 60°C tokom 2 h. Mešavina se ohladi i doda se voda (50 mL). Vodeni sloj se ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa vodom (30 mL x 3), slanim rastvorom (30 mL), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju, ukoncentrišu i prečiste pomoću silika gel hromatografije (PE : EA = 20 : 1) kako se dobija jedinjenje 3 (95 mg, 88 %) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.48 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3 H). LCMS: 313.0 (M+1)<+>
Korak 2: [3-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]metanol
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (2.00 g, 5.85 mmol) u THF-u (20.0 mL) se doda LiAlH4(0.18 g, 4.68 mmol) iz nekoliko delova na -40°C. Smeša se drži na -40°C i meša se tokom 45 min. Reakcija se ugasi sa vodom (0.2 mL), 15% vodenim NaOH (0.2 mL) i dodatnom vodom (0.6 mL). Smeša se meša na sobnoj temperaturi tokom 15 min. Onda se osuši preko Na2SO4i filtrira. Filtrat se ukoncentriše i ostatak prečisti pomoću silika gel hromatografije (PE:EA=5:1∼3:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (1.62 g, 89%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.31-7.28 (m, 1 H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.83 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H).
Korak 3: 2-bromo-4-(hlorometil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
Rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (300 mg, 1.05 mmol) u DCM (10 mL) se ohladi na 0°C i tretira sa trietilaminom (91 mg, 1.15 mmol) i metansulfonil hloridom (142 mg, 1.25 mmol). Reakciona smeša se zagreje do sobne temperature i meša preko noći. Zatim se razblaži sa DCM (10 mL) i ispere sa 1M hlorovodoničnom kiselinom (10 mL) i sat. NaHCO3(10 mL). Organska faza se osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Sirovi ostatak se prečisti pomoću silika gel hromatografije da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (260 mg, 82%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2 H)
Korak 4: 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 3 (2.00 g, 6.59 mmol) u DCM (200 mL) se doda TEA (1 g, 9.89 mmol), NaJ (898 mg, 5.99 mmol) i EtSH (613 mg, 9.89 mmol). Smeša se meša na 30°C u toku 4 h. Reakciona smeša se izruči u vodu (10 mL) i ekstrahuje sa EtOAc (10 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (30 mL), osuše preko anhidrovanog Na2SO4i filtriraju. Rastvarači se uklone pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti pomoću silika gel hromatografije (PE:EA=1:0∼3:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (2.1 g, 96.8%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 3H).
Korak 5: 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 4 (2.10 g, 6.38 mmol) u DCM (210 mL) se doda MCPBA (4.41 g, 25.53 mmol) iz nekoliko delova. Smeša se meša na 25°C u toku 12 h. Reakciona smeša se izruči u sat. aq. Na2SO3(100 mL) i ekstrahuje sa DCM (80 mL x 3). Spojeni organski slojevi se isperu sa sat. NaHCO3(100 mL x 2) i slanim rastvorom (100 mL), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatk se prečisti pomoću silika gel hromatografije (PE:EA=1:0∼2:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (2.10 g, 91%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
Korak 6: 4-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 5 (200 mg, 0.58 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on (197 mg, 0.69 mmol), Pd(PPh3)4(67 mg, 58.0 umol) i Na2CO3(184 mg, 1.74 mmol) u dioksanu (6 mL) i vodi (6 kapi) se degasira i onda greje na 70°C u toku 18 sati pod N2. Reakciona smeša se ukoncentriše pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti pomoću hromatografije na koloni (PE:EA= 5:1-1:1) i zatim, putem prep-HPLC prečišćavanja, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (164.44 mg, 67%) u vidu čvrste materije zatvoreno-bele boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58-7.48 (m, 3 H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0, 1 H), 7.07 (t, J = 8.0, 2 H), 4.30 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.23 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.43 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS: 440.0 (M+1)<+>
Primer 488: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]izohinolin-1-on
Korak 1: 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 487 Korak 4, korišćenjem metantiola umesto etantiola.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 6.93-6.90 (m, 1 H), 4.44-4.35 (m, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 2.02 (s, 3 H).
Korak 2: 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzen
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 487 Korak 5, korišćenjem 2-bromo-4-(metilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena umesto 2-bromo-4-(etilsulfanilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J1 = 8.4 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1 H), 7.12-7.06 (m, 1 H), 4.43 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.19 (s, 2 H), 2.82 (s, 3 H).
Korak 3: 2-metil-4-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]izohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 487 Korak 6, korišćenjem 2-bromo-4-(metilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena umesto 2-bromo-4-(etilsulfonilmetil)-1-(2,2,2-trifluoroetoksi)benzena.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60-7.49 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.0, 1 H), 7.08-7.06 (m, 2 H), 4.33-4.27 (m, 4 H), 3.67 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H). LCMS: 426.0 (M+1)<+>
Primer 489: 1,3-dimetil-5-(7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il)piridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao u Primeru 486, korišćenjem 6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina umesto 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1-benzofurana u koraku 1.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (m, 2 H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.38 (m, 4 H), 3.68 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.24 (s, 3H). LCMS: 336.0 (M+1)<+>
Primer 490: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il] metansulfonamid
Korak 1: 3,4-dihidro-2H-hromen-2-ilmetanol
Mešavina 4-oksohromen-2-karboksilne kiseline (20.0 g, 105 mmol) i Pd/C (3.0 g, tež/tež = 10%) u AcOH (200 mL) se stavi u Parrov aparat za hidrogenaciju pod H2(50 psi) i, meša se tokom 25 h na rt. Onda se filtrira i ukoncentriše. Ostatak se suspenduje u vodi (300 mL), meša 10 min, filtrira i osuši, kako se dobija 3,4-dihidro-2H-hromen-2-karboksilna kiselina (13.5 g, 72%) u vidu bele čvrste materije. Polako se doda BH3(57 mL, 114 mmol, 2.0 M u THF-u) u rastvor ove karboksilne kiseline u THF-u (120 mL) na 0°C. Reakciona smeša se onda zagreje do rt i meša se tokom 5 h na ovoj temperaturi. Kap po kap, dodaje se THF/H2O (30 mL, 1:1) uz održavanje temperature između 0-5°C i, meša se 20 min. Doda se K2CO3(26.0 g, 189 mmol) i, reakciona smeša se snažno meša 30 min. THF-ski sloj se odvoji i ukoncentriše kako se dobija naslovljeno jedinjenje (11.0 g, 89%) u vidu smeđeg ulja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.03 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 1.98-1.92 (m, 1H), 1.90-1.79 (m, 1H). LCMS: 165 (M+1)<+>
Korak 2: 3,4-dihidro-2H-hromen-2-ilmetil trifluorometansulfonat
Trifluorometansulfonski anhidrid (19.6 g, 69.5 mmol) u DCM (15 mL) se doda u rastvor, koji je ohlađen na -5 C, naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (9.50 g, 57.9 mmol) u DCM (100 mL) i piridinu (11.0 g, 139 mmol). Reakciona smeša se onda meša na 0°C tokom 1 h. Doda se voda (150 mL) i, reakciona smeša se ekstrahuje sa DCM (150 mL). Organski sloj se ispere sa 1 M HCl (180 mL), vodom (100 mL) i vodenim NaHCO3rastvorom (100 mL). Organska faza se osuši preko Na2SO4,filtrira i ukoncentriše kako se dobija naslovljeno jedinjenje (13.5 g, 79%) u vidu ulja bledo smeđe boje. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.12-7.04 (m, 2H), 6.90-6.83 (m, 2H), 4.66-4.61 (m, 2H), 4.36-4.31 (m, 1H), 2.96-2.79 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H). LCMS: 314 (M+NH4)<+>
Korak 3: 2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen
MeMgBr (45.6 mL, 137 mmol, 3M u etru) se doda mešavini naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (13.5 g, 45.6 mmol) i CuBr-Me2S (1.61 g, 7.74 mmol) u THF-u (150 mL) na -5 C. Reaktanti se mešaju na rt u toku 2 h. Onda se mešavina izruči u NH4Cl (55 g, 1.04 mol) i vodu (200 mL) i, ekstrahuje se sa DCM (3 x 150 mL). Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija naslovljeno jedinjenje (6.66 g, 90%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.09-7.02 (m, 2H), 6.82-6.78 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 1H), 2.84-2.72 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H), 1.81-1.61 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 4: 2-etil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-hromen i 2-etil-8-nitro-3,4-dihidro-2H-hromen
Naslovljeno jedinjenje iz Koraka 3 (1.0 g, 6.17 mmol) se doda u HNO3(5 mL, 65-68%) na 0 C, zagreje do rt i,meša se tokom 1 h. Onda se izruči na smešu leda i vode, ekstrahuje sa EtOAc (50 mL), osuši preko Na2SO4i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na silika gel koloni (PE/EA 100:1 do 50:1) kako se dobija smeša naslovljenih jedinjenja (600 mg), koja se koristi u sledećem koraku.
Korak 5: N-(2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il)metansulfonamid
Mešavina naslovljenog jedinjenja iz Koraka 4 (600 mg) se suspenduje u MeOH (6 mL) i zasić. rastvoru NH4Cl (2 mL). Doda se Fe (810 mg, 14.5 mmol) i, mešavina se greje na 85°C u toku 2.5 h. Onda se filtrira i ekstrahuje sa EtOAc. Organski sloj se osuši i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija sirova smeša 2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-amina i 2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-8-amina. Ova smeša se rastvori u DCM (10 mL) i TEA (0.8 mL) i, doda se metansulfonil hlorid (400 mg, 3.50 mmol). Mešavina se meša na rt u toku 1 h. Onda se ekstrahuje sa DCM (45 mL x 2), osuši preko Na2SO4, filtrira, ukoncentriše pod sniženim pritiskom i prečisti pomoću hromatografije na koloni (PE/EA 50:1 do 20:1 do 10:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (190 mg, 12% kroz tri koraka) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.99-6.80 (m, 2H), 6.78 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.95-3.90 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.83-2.76 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.81-1.64 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 273 (M+NH4)<+>
Korak 6: N-(8-bromo-2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il)metansulfonamid
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 5 (170 mg, 0.667 mmol) u ACN (6 mL) se doda NBS (156 mg, 0.867 mmol). Smeša se meša u toku 7 h na rt. Onda se ekstrahuje sa DCM, osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću prep-TLC (PE/EA 3:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (105 mg, 47%) u vidu čvrste materije sive boje.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.01-3.99 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.84-2.77 (m, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.85-1.66 (m, 3H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Korak 7: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il]metansulfonamid
Smeša naslovljenog jedinjenja iz Koraka 6 (105 mg, 0.315 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (108 mg, 0.379 mmol), K2CO3(131 mg, 0.949 mmol) i Pd(dppf)Cl2(23.1 mg, 0.032 mmol) u dioksanu/H2O (10 mL/ 3 mL) je grejana na 85°C u toku 2 h. Zatim je filtrirana i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj se ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na silika gel koloni (PE/EA 50:1 do 20:1 do 10:1) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (25 mg, 19%).<1>H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.59-7.55 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.95-2.75 (m, 5H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 1H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.59-0.55 (m, 1.25H), 0.42-0.38 (m, 1.75H). LCMS: 413.0 (M+1)<+>.
Primer 491: N-[2-etil-8-(2-metil-1-oksoizohinolin-4-il)-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način sličan Primeru 490, korišćenjem etansulfonil hlorida umesto metansulfonil hlorida u Koraku 5.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.10 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02-2.81 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.75-1.41 (m, 3H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.67-0.62 (m, 1.25H), 0.51-0.48 (m, 1.75H). LCMS: 427.0 (M+1)<+>.
Primer 492: N-[8-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2-etil-3,4-dihidro-2H-hromen-6-il] etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na način sličan Primeru 491, korišćenjem 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona umesto 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona.<1>H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.72-1.66 (m, 3H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS: 391.0 (M+1)<+>.
Primer 493: 4-(2-ciklopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 7-bromo-2-ciklopropil-5-metilsulfonil-1-benzofuran
U rastvor 2,6-dibromo-4-metilsulfonilfenola (1 g, 3.30 mmol) u piridinu (40 mL) se doda etinilciklopropan (240 mg, 3.64 mmol) i CU2O (260 mg, 1.82 mmol). Reakciona smeša se degasira sa N2. Smeša se greje na 130°C u toku 3 sata. Onda se ukoncentriše i prečisti pomoću hromatografije na koloni (PE do PE/EA=3/1) kako se dobija naslovljeni proizvod (510 mg, 53%) u vidu čvrste materije sive boje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.13-2.11 (m, 1 H), 1.13-1.05 (m, 4 H).
Korak 2: 7-bromo-2-ciklopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (250 mg, 0.79mmol) u Et3SiH (516 mg, 4.44 mmol) na 0°C se, iz jednog dela, doda TFA (5.43 g, 47.59 mmol). Reakciona smeša se zagreje do rt i meša se tokom 48 sati. U ovaj rastvor se polako doda vodeni NaOH rastvor (10 mL, 1 N). Smeša se ekstrahuje sa EtOAc (10 mL). Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni (PE do PE/EA=2/1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (83 mg, 33%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 4.47-4.43 (m, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 3.23-3.17 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H) , 1.24-1.22 (m, 1 H), 0.74∼0.55 (m, 3 H), 0.44∼0.41 (m, 1 H).
Korak 3: 4-(2-ciklopropil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (80 mg, 252 umol) u dioksanu (10.00 mL) i H2O (1.00 mL), dodaju se Pd(dppf)Cl2(9 mg, 12.61 umol), K3PO4(134 mg, 631 umol) i 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-on (79 mg, 278 umol) iz jednog dela. Reakciona smeša se degasira sa N2i greje na 90°C tokom 3 sata. Zatim se ukoncentriše i prečisti pomoću prep-HPLC da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (18.36 mg, 19% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53-8.51 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.63-7.56 (m, 2 H), 7.33-7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 4.43-4.37 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.50-3.46 (m, 1 H), 3.32-3.16 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 1.21-1.06 (m, 1 H), 0.60-0.59 (m, 2 H), 0.39-0.32 (m, 2 H). LCMS: 396.0 (M+1)<+>
Primer 494: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 2-etil-7-jodo-5-metilsulfonil-1-benzofuran
U rastvor 2,6-dijodo-4-metilsulfonilfenola (1.00 g, 2.36 mmol) u piridinu (10 mL) na 25°C se doda but-1-in (128 mg, 2.36 mmol) i CU2O (135 mg, 0.944 mmol). Smeša se meša na 130°C u toku 3 h u atmosferi azota. Ostatak se ohladi na 25°C, razblaži sa 1N HCl (200 ml) i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 2). Spojeni organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (100 mL), osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni (PE:EA=10:1 do 5:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (400 mg, 48%) u vidu čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.14 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.38 (t, J=7.6 Hz, 3 H). LCMS: 350.9 (M+H<+>)
Korak 2: 4-(2-etil-5 -metilsulfonil-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
U rastvor 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (82 mg, 286 umol) i naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (100 mg, 286 umol) u H2O (2 mL) i dioksanu (20 mL) se dodaju Pd(dppf)Cl2(21 mg, 28.6 umol, 0.10 Eq) i Na2CO3(61 mg, 572 umol). Mešavina se degasira sa azotom i greje na 90°C tokom 4 h. Onda se ohladi na rt i ukoncentriše pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE: EA=3:1 do 1:1) zatim, pomoću prep-HPLC, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (35.57 mg, 33%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.60 -7.57 (m, 2 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H) 2.75 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS: 382.0 (M+H<+>)
Korak 3: 4-(2-etil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofuran-7-il)-2-metilizohinolin-1-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (130 mg, 340 umol) u MeOH (3 mL) se doda, odjednom, Pd/C (70 mg, 10% tež/tež). Reakciona smeša se meša na 25°C u H2atmosferi (15 psi) tokom 8 h. Posle ovog vremena, smeša se filtrira kroz celit. Rastvarač se ukloni pod sniženim pritiskom i ostatak prečisti pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (12.4 mg) u vidu čvrste materije sive boje.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.54-8.51 (d, J=7.5 Hz,1 H), 7.79-7.75 (m, 2 H), 7.75-7.54 (m, 2 H), 7.32-7.29 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 4.90-4.85 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.49-3.41 (m, 1 H), 3.06-3.00 (m, 1 H), 1.85-1.70 (m, 2 H), 0.96-0.91 (t, J=7.5 Hz, 3 H). LCMS: 384.0 (M+1)
Primer 495: N-[7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il] etansulfonamid
Korak 1: 2-ciklopropil-7-jodo-5-nitro-1-benzofuran
Rastvor 2,6-dijodo-4-nitrofenola (10 g, 25.6 mmol), etinilciklopropana (1.9 g, 28.8 mmol) i CU2O (1.9 mg, 13.2 mmol) u 100 mL suvog piridina se podvrgne refluksu u toku 2 h. Reakciona smeša se izruči u 1 L vode i meša se tokom 10 min. Nastala mešavina se filtrira. Kolač se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, eluirajući sa EtOAc/PE (0-20%) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (6.6 g, 78% prinos) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.13-2.07 (m, 1H), 1.14-1.04 (m, 4H).
Korak 2: 2-ciklopropil-7-jodo-1-benzofuran-5-amin
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 1 (2.0 g, 6.0 mmol) i Fe (1.0 g, 18 mmol) u MeOH (80 mL) se doda zasić. NH4Cl rastvor (10 mL). Reakciona smeša je podvrgnuta refluksu u toku 1 h. Mešavina se ohladi do sobne temperature i izruči u 400 mL DCM. Nastala mešavina se filtrira i filtrat ispere sa vodom (100 mL) i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko anhidrovanog Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija sirovo naslovljeno jedinjenje (1.5 g, 83% prinos) u vidu crvenog ulja, koje se u sledećem koraku direktno koristi.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.45 (br, 2H), 1.97-1.90 (m, 1H), 0.95-0.85 (m, 4H). LCMS: 300 (M+1)<+>.
Korak 3: N-(2-ciklopropil-7-jodo-1-benzofuran-5-il)etansulfonamid
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 2 (1.0 g, 3.3 mmol) u 20 mL suvog DCM se doda rastvor piridina (793 mg, 10 mmol) u DCM (10 mL), a zatim se doda EtSO2Cl (473 mg, 3.7 mmol). Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Razblaži se sa DCM (20 mL) i ispere sa vodom (20 mL x 2) i slanim rastvorom. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, filtrira i ukoncentriše pod sniženim pritiskom kako se dobija sirovo naslovljeno jedinjenje (1.3 g, 100% prinos), koje se direktno koristi u sledećem koraku.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.04-2.08 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 4H). LCMS: 409 (M+18)<+>.
Korak 4: N-[2-ciklopropil-7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-1-benzofuran-5-il]etansulfonamid
U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka 3 (500 mg, 1.3 mmol) i 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona (380 mg, 1.5 mmol) u 10 mL DMF-a se doda K2CO3(50 mg, 3.8 mmol), voda (2 mL) i Pd(dppf)Cl2(30 mg) pod N2. Reakciona smeša je grejana na 100°C tokom 1 h. Dobijena mešavina se izruči u 100 mL vode i ekstrahuje se sa DCM (100 mL x 2). Spojeni organski slojevi se osuše preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela, eluirajući sa EtOAc, kako se dobija naslovljeno jedinjenje (230 mg, 47% prinos) u vidu čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.81 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.67-7.66 (m, 1H), 7.26 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.54 (br, 1H), 6.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.38-1.43 (m, 3H), 1.09-0.92 (m, 4H). LCMS: 387 (M+1)<+>.
Korak 5: N-[7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2-propil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il] etansulfonamid
Smeša naslovljenog jedinjenja iz Koraka 4 (70 mg, 0.18 mmol) i 10 mg Pd/C u 40 mL MeOH je mešana u H2atmosferi na sobnoj temperaturi u toku 1 h. Dobijena mešavina je filtrirana i filtrat ukoncentrisan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC kako se dobija naslovljeno jedinjenje (10 mg, 14 % prinos) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.09 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.902.84 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS: 391 (M+1)<+>.
Primer 496: N-[2-ciklopropil-7-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il] etansulfonamid
U mešavinu naslovljenog jedinjenja u Primeru 495, Korak 4, (30 mg, 0.08 mmol) u Et3SiH (1 mL) u zatvorenoj epruveti, doda se TFA (0.2 mL) na 0°C. Ostavi se da se zagreje do sobne temperature i meša se preko noći. Dobijena mešavina se razblaži sa DCM (30 mL) i ispere sa 1N NaOH, vodom i slanim rastvorom. Organske faze se osuše preko Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se rekristališe iz EtOAc kako se dobija naslovljeno jedinjenje (3 mg, 10% prinos) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.26-1.14 (m, 1H), 0.71-0.33 (m, 4H). LCMS: 389 (M+1)<+>.
Primer 497: 4-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il)metanol i (6-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-3-il)metanol
U smešu NaOH (1.6 g, 39.7 mmol) u THF-u (120 mL) i H2O (40 mL) se doda 4-bromobenzen-1,2-diol (5 g, 26.5 mmol). Deo po deo se doda oksiran-2-ilmetanol (7.35 g, 79.5 mmol) na sobnoj temperaturi, pod N2. Reakciona smeša je mešana na 100°C tokom 4 h. Zatim je ohlađena do rt i ekstrahovana sa EtOAc (50 mL x 2). Organski slojevi se isperu sa slanim rastvorom (40 mL x 2), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EA = 5/1) kako se dobija smeša naslovljenih jedinjenja (4.7 g, 73 %). LCMS: 166 (M-80)<+>.
Korak 2: (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-2-il)metanol i (6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-3-il)metanol
Smeša iz Koraka 1 (1 g, 4.08 mmol) se podvrgne eksperimentalnim uslovima, opisanim u Primeru 486, Korak 1, kako se dobija smeša naslovljenih jedinjenja (650 mg, 65%). LCMS: 245.1 (M+1)<+>.
Korak 3: 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin i 3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin
U rastvor smeše iz Koraka 2 (2.5 g, 10.23 mmol) u THF-u (30 mL) se doda NaH (614 mg, 15.35 mmol) na 0°C. Reakciona smeša se meša na 0°C u toku 1 hr. U reakcionu smešu se doda CH3J (1.45 g, 10.23 mmol) uz održavanje unutrašnje temperature oko 0°C. Reakciona smeša se meša na sobnoj temperaturi još 3 h. Onda se ugasi sa ledom i ekstrahuje sa EtOAc (30 mL x 3). Spojene organske faze se isperu sa zasićenim slanim rastvorom (20 mL x 2), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom. Ostatak se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EA = 3/1) kako se dobija smeša naslovljenih jedinjenja (1.5 g, 57%) u vidu ulja. Smeša se dalje razdvaja u svoje četiri pojedinačne komponente putem SFC na hiralnoj fazi kako se dobijaju dva enantiomera 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina (200 mg svaki) i dva enantiomera 3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina (200 odnosno, 120 mg). Njihova apsolutna stereohemija nije označena.
2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin.
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.44 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-4.31 (m, 2 H), 4.10 (dd, J1 = 11.6 Hz, J2 = 7.6 Hz, 1 H), 3.71-3.58 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H).
LCMS: 259 (M+1)<+>.
3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin
<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.40-4.30 (m, 2 H), 4.18-4.10 (dd, J1 = 11.2 Hz, J2 = 7.2 Hz, 1 H), 3.70-3.58 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.00 (s, 3 H).
LCMS: 259 (M+1)<+>.
Korak 4: 5-bromo-3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 486, Korak 2, korišćenjem 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina ummesto 2-metil-5-metilsulfonil-2,3-dihidro-1-benzofurana.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.53 (dd, J1 = 2.2 Hz, J2 = 11.4 Hz, 1 H), 4.39-4.34 (m, 1 H), 4.26-4.21 (m, 1 H), 3.73-3.63 (m, 2 H), 3.45 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H).
Korak 5: 4-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Mešavina naslovljenog jedinjenja iz Koraka 4 (20 mg, 0.06 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)izohinolin-1-ona (20 mg, 0.07 mmol), Na2CO3(19 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2(7 mg, 0.01 mmol) u dioksanu (2 mL) i H2O (0.2 mL) je mešana na 80°C tokom 12 h pod N2. Reakciona smeša je izručena preko H2O (10 mL) i ekstrahovana sa EtOAc (3 x 10 mL). Spojene organske faze se isperu sa slanim rastvorom (10 mL), osuše preko anhidrovanog Na2SO4, filtriraju i ukoncentrišu pod sniženim pritiskom kako se dobija ostatak koji se prečisti pomoću hromatografije na koloni, a zatim putem prep-HPLC, da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje (12 mg, 24%). Apsolutna stereohemija nije označena.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68-7.63 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 3 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.43-4.35 (m, 2 H), 4.21-4.12 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.44-3.41 (m, 2H), 3.23 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>
Primer 498: 5-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 497, zamenjujući 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on za 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) izohinolin-1-on u Koraku 5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.43 (m, 2 H), 4.45-4.37 (m, 2 H), 4.18-4.17 (m, 1 H), 3.68-3.62 (m, 5 H), 3.44 (s, 3 H), 3.07(s, 3 H), 2.21 (s, 3H). LCMS: 380 (M+H)<+>
Primer 499: 4-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 497, korišćenjem jedinjenja upotrebljenog u Koraku 4 umesto njegovog enantiomera.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55-7.51 (m, 3 H), 7.42 (s, 1 H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 4.21-4.14 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.44-3.39 (m, 2H), 3.24 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>
Primer 500: 5-[3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 498 ali, korišćenjem drugog enantiomera 5-bromo-3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.44 (m, 2 H), 4.41-4.37 (m, 2 H), 4.20-4.18 (m, 1 H), 3.71-3.63 (m, 5 H), 3.44 (s, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 2.24 (s, 3H). LCMS: 380.0 (M+H)<+>
Primer 501: 4-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Korak 1: 5-bromo-2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 497, Korak 4, korišćenjem 2-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina umesto 3-(metoksimetil)-6-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina. LCMS: 359 (M+23)<+>
Korak 2: 4-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 497, Korak 5, zamenjujući 5-bromo-2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin umesto 5-bromo-3-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksina.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.66-7.63 (m, 1 H), 7.56-7.51 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30-7.16 (m, 1 H), 4.53-4.44 (m, 1 H), 4.36-4.28 (m, 1 H), 4.12-4.01 (m, 1 H), 3.61-3.56 (m, 5 H), 3.34 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>
Primer 502: 5-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 501, korišćenjem 1,3-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-ona umesto 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il) izohinolin-1-ona.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.47-4.34 (m, 2 H), 4.19-4.16 (m, 1 H), 3.71-3.65 (m, 5 H), 3.45 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 2.22 (s, 3H).
LCMS: 380.0 (M+H)<+>
Primer 503: 4-[2-(metoksimetil)-7-metilsulfonil-2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-5-il]-2-metilizohinolin-1-on
Naslovljeno jedinjenje (jedan enantiomer, apsolutna stereohemija nije naznačena) je proizvedeno na način sličan Primeru 501, zamenjujući jedinjenje korišćeno u Koraku 1 sa njegovim enantiomerom.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.33-7.30 (m, 1 H), 4.52-4.41 (m, 2 H), 4.20-4.12 (m, 1 H), 3.67 (s, 3 H), 3.47 (m, 2 H), 3.19-3.15 (m, 6 H). LCMS: 416.0 (M+H)<+>
Primer 504: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta [c]piridin-1-on
Korak 1: etil 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-karboksilat
Etil 1,2,4-triazin-3-karboksilat (7 g, 45.8 mmol), ciklopentanon (4.9 mL, 55.0 mmol) i pirolidin (4.6 mL, 55.0 mmol) u toluenu (100 mL) se greju na refluksu 12 h. Mešavina se prečisti pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EtOAc =5:1) kako se dobija naslovljeno jedinjenje (2.02 g, 25%) u vidu smeđeg ulja. LCMS: 192 (M+1)<+>
Korak 2: 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-karboksilna kiselina
2N rastvor LiOH (50 mL) u vodi, polako se doda naslovljenom jedinjenju koraka 1 (10 g, 52.4 mmol) u MeOH (250 mL) na 0°C. Smeša se ostavi da se zagreje na rt i, meša se 30 min. MeOH se smanji pod vakuumom i zaostali vodeni rastvor se ispira sa EtOAc. Organska faza se ponovo ekstrahuje sa vodom. Spojeni vodeni ekstrakti se zakisele na pH = 2 sa 1N HCl. Voda se uklanja i, preparativnom HPLC se dobija naslovljeno jedinjenje (5.4 g, 63%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 3.16 (d, t, J = 8.0, 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.20 (m, 2H).
Korak 3: terc-butil N-(6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-il)karbamat
Naslovljeno jedinjenje koraka 2 (1.0 g, 6.1 mmol), difenilfosforil azid (2.64 mL 12.2 mmol) i trietilamin (1.64 mL, 12.2 mmol) u tBuOH (50 mL) pod N2se greje na 80°C tokom 2 h. Silika gel hromatografijom (PE/EtOAc = 5:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (570 mg, 40%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.18 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.90-2.97 (m, 4H), 2.06-2.12 (m, 2H), 1.49 (s, 9H). LCMS: 235 (M+1)<+>
Korak 4: 6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-amin hidrohlorid
Anhidrovana 1M HCl u DCM (20 mL) se polako doda naslovljenom jedinjenju koraka 3 (570 mg, 2.43 mmol) u DCM (10 mL) na 0°C. Posle mešanja na rt u toku 1.5 h, uparavanjem isparljivih komponenti, dobija se naslovljeno jedinjenje (400 mg, 96%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3OD, 300 MHz): δ 7.66 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.8, 7.2 Hz, 2H), 2.17-2.27 (m, 2H). LCMS: 135 (M+1)<+>
Korak 5: 2,5,6,7-tetrahidrociklopenta[c]piridin-1-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 4 (400 mg, 2.33 mmol) se rastvori u vodi (6.5 mL) i, doda se H3PO2(2 mL, 50% tež/tež u vodi, 18.64 mmol). Mešavina se ohladi na 0°C i, kap po kap, doda se rastvor NaNO2(180 mg 2.68 mmol) u vodi (6.5 mL). Mešavina se meša na 0°C tokom 1 h i zatim, na sobnoj temperaturi preko noći. pH se podesi na otprilike 7 pažljivim dodavanjem NaHCO3. Obradom ekstrakcijom, korišćenjem etil acetata dobija se naslovljeno jedinjenje (300 mg, 95%) u vidu žute čvrste materije.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 12.55 (s, 1H), 7.24 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.84-2.89 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 2H). LCMS: 136 (M+1)<+>
Korak 6: 2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 5 (260 mg, 1.93 mmol) se rastvori u DMF-u (5 mL) i ohladi na 0°C. Doda se NaH (94 mg, 2.31 mmol) i smeša se meša 30 min. Doda se metil jodid (146 µL, 2.31 mmol) i smeša se meša na rt tokom 2 h. Isparljive komponente se uklone pod vakuumom i, silika gel hromatografijom (PE/EtOAc = 1:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (192.6 mg, 67%) u vidu smeđeg ulja.<1>H NMR (CD3Cl, 300 MHz): δ 7.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.79-2.85 (m, 4H), 2.01-2.11 (m, 2H). LCMS: 150 (M+1)<+>
Korak 7: 4-bromo-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
Naslovljeno jedinjenje koraka 6 (140 mg, 1.04 mmol) se rastvori u ACN (5 mL) i, doda se NBS (188 mg, 1.06 mmol). Posle mešanja na rt tokom 1.5 h, prečišćavanjem putem silika gel hromatografije (PE/EtOAc =1:1) se dobija naslovljeno jedinjenje (196 mg, 89.5%) u vidu bele čvrste materije.<1>H NMR (CD3Cl, 300 MHz): δ 7.33 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.85-2.97 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 2H). LCMS: 228, 230 (M+1)<+>
Korak 8: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-1-on
U rastvor naslovljenog jedinjenja Koraka 7 (60 mg, 0.26 mmol), naslovljenog jedinjenja Primera 90, korak 1 (111.2 mg, 0.32 mmol) i K2CO3(107 mg, 0.78 mmol) u dioksanu (4 mL) i vodi (1 mL) se doda Pd(dppf)Cl2(6 mg) pod N2. Smeša se greje na 85°C preko noći. EA ekstrakcioni postupak posle kog ide prep-TLC (DCM / MeOH =25:1) daje naslovljeno jedinjenje (47 mg, 48%) u vidu čvrste materije žute boje.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 7.83 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.65-2.70 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 1.13-1.18 (m, 1H), 0.50-0.54 (m, 2H), 0.26-0.30 (m, 2H). LCMS: 374 (M+1)<+>
Primer 505: 4-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-2-metil-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c] piridin-1-on
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao Primer 504, u koraku 8, osim što se 2-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan koristi umesto naslovljenog jedinjenja Primera 90, korak 1.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.91 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.23 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08-2.14 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.08-1.27 (m, 1H), 0.60-0.65 (m, 2H), 0.33-0.37 (m, 2H). LCMS: 388 (M+1)<+>
Primer 506: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-il) fenil]metansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao Primer 504, u koraku 8, osim što se N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] metansulfonamid koristi umesto naslovljenog jedinjenja Primera 90, korak 1.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34-7.42 (m, 1H), 7.24-7.10 (m, 2H), 7.00-7.08(m, 2H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H). LCMS: 447 (M+1)<+>
Primer 507: N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(2-metil-1-okso-6,7-dihidro-5H-ciklopenta[c]piridin-4-il) fenil]etansulfonamid
Naslovljeno jedinjenje je proizvedeno na sličan način kao Primer 504, u koraku 8, osim što se N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)fenil] etansulfonamid koristi umesto naslovljenog jedinjenja Primera 90, korak 1.<1>H NMR (CD3Cl, 400 MHz): δ 7.30 (s, 1H), 7.19 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 2H), 6.79-6.85 (m, 1H); 6.77 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 1.41 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: 461 (M+1)<+>
Primeri 508-511
Primeri 508-511, kako su opisani u Tabeli 22, proizvedeni su kroz tri koraka. Primenom uslova, koji su slični onima koji su opisani u WO2005/40151 (Izrada 6), 5-bromo-3-metilpiridin-2-ol se N-alkiluje sa izopropil bromidom kako se dobija 5-bromo-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2-on, koji onda reaguje sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom uz primenu uslova, koji su slični onima koji su opisani u Primeru 248, korak 2, kako se dobija pinakol estar, 3-metil-1-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on. Ovaj pinakolni estar se zatim koristi umesto pinakol estra primera, prikazanog pod Sintetskim postupkom u Tabeli 22 i, na isti način reaguje kao primer, kako se dobijaju naslovljena jedinjenja.
Tabela 22
Primeri 512-514
Primeri 512-514, kako su opisani u Tabeli 23, proizvedeni su kroz tri koraka. Primenom uslova, koji su slični onima koje je opisao Malhotra, et. al. u: Organic Letters 2013, Vol. 15, No. 14, pp. 3698-3701 (pomoćna informacija, jedinjenja 4c i 3a), 3,5-dibromo-1-metilpiridin-2-on se alkiluje na položaju 3 korišćenjem izopropilmagnezijum bromida kako se dobija 5-bromo-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on, koji onda reaguje sa 4,4,5,5-tetrametil-2-(tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1,3,2-dioksaborolanom uz primenu uslova, koji su slični onima koji su opisani u Primeru 248, korak 2 kako se dobija pinakol estar, 1-metil-3-propan-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-on. Ovaj pinakolni estar se zatim koristi umesto pinakol estra primera, prikazanog pod Sintetskim postupkom u Tabeli 23 i, na isti način reaguje kao primer, kako se dobijaju naslovljena jedinjenja.
Tabela 23
II. Biološko ispitivanje
Primer 1: Test enzimske inhibicije in vitro
Na sledeći način je izvedeno određivanje vrednosti IC50za heterociklične derivate inhibitore BRD4, koji su ovde izloženi. His-obeležen BRD4 se klonira, ekspresuje i prečisti do homogenosti (P. Filipakopoulos et al. Nature 468, 1067-1073, 2010). BRD4 vezivanje i inhibicija se testiraju praćenjem interakcije biotinizovanog H4-tetraacetil peptida (AnaSpec, H4K5/8/12/16(Ac), biotin - obeležen) sa targetom, korišćenjem AlphaScreen tehnologije (Life Technologies). U Proksi-ploči sa 384 pozicije se kombinuje BRD4(BD1) (2 nM konačno) sa peptidom (15 nM konačno) u 50 mM HEPES (pH 7.3), 10 mM NaCl, 0.25 mM TCEP, 0.1% (tež/vol) BSA i 0.005% (tež/vol) Brij-35 ili sa DMSO (konačno 0.4% DMSO) ili sa serijama razblaženja jedinjenja u DMSO. Posle 20 minutne inkubacije na sobnoj temperaturi, dodaju se zrnca alfa streptavidin donora i zrnca helat nikla akceptora do konačne koncentracije od 5 µg/mL. Posle dva sata uravnotežavanja, pristupi se čitanju ploča na Envision instrumentu i, izračunavaju se vrednosti IC50primenom četvoro-parametarske ne-linearne krive. Hemijski primer 1 (2-metil-4-fenilizohinolin-1-on) je imao IC50od 2.782 µM u ovom test formatu.
Mogućnost ovde izloženih jedinjenja da inhibišu BRD4 aktivnost je kvantitativno određena i izračunate su njihove IC50vrednosti. IC50vrednosti različitih ovde izloženih jedinjenja su date u Tabeli 24.
Primer 2: Ćelijski zasnovan test in vitro
Kolorimetrijski test ćelijske proliferacije (ćelija-MTS test) je izveden da bi se ispitala sposobnost heterocikličnih derivata inhibitora BRD4, koji su ovde izloženi, da utiču na proliferaciju utvrđenih kancerskih ćelijskih linija.
Princip testa
Ćelijski-MTS test je 7-dnevni kolorimetrijski test na pločama, kojim se kvantitativno određuje količina novo-stvorenog NADH u prisustvu ili bez ispitivanog jedinjenja. Nivo NADH se upotrebljava za kvantitativno određivanje proliferacije ćelija kancera.
Postupak ispitivanja
Utvrđene kancerske ćelijske linije sa brojnim usmerenim mutacijama, nabavljene su od American Type Culture Collection (ATCC) i rutinski primenjene prema ATCC protokolima. Za rutinski test, ove ćelije su zasejane u gustinama koje omogućavaju ∼90% pokrivenost nakon 7 dana uzgajanja. Raji, ćelije humanog Burkitt-ovog limfoma, (cMYC) se postave u količini 15,000 ćelija po 96-poziciji. HL-60, ćelije humane proleukemije (NRAS, p16, p53, c-Myc amplifikovano) se postave u količini 5,000 ć elija po 96-poziciji. NCI-H460, ćelije humanog ne-sitnoćelijskog kancera pluća, (KRAS, PIK3CA, STLK11, p16) se postave u količini 3,000 ćelija po 96-poziciji.
24 časa nakon postavljanja, ćelije primaju ispitivano jedinjenje u 11 tačaka razblaženja sa konačnim koncentracijama u rasponu od 100 µM do 2.0 nM. Ćelije se inkubiraju u prisustvujedinjenja tokom 168 sati na 37°C i uz 5% CO2<. Na kraju ovog inkubacionog perioda, uklanja se>80 µL medijuma i, dodaje se 20 µL rastvora CellTiter 96® AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Ćelije se inkubiraju sve dok OD490 ne bude ˃0.6. IC50vrednosti se računaju primenom programa IDBS XLfit software package što uključuje i oduzimanje vrednosti OD490 backgrounda i normalizaciju prema DMSO kontrolama. IC50vrednosti ćelijske proliferacije su otpremljene i arhivirane primenom Chem Biography Platforme.
Tabela 24 prikazuje rezultate eksperimenata in vitro testa enzimske inhibicije i eksperimenata in vitro ćelijski zasnovanog testa, koji su izvedeni sa ovde izloženim jedinjenjima.
Tabela 24
Primer 3: Ispitivanje ksenografta in vivo - Antitumorska efikasnost na modelima ksenografta NUT središnjeg karcinoma (NMC)
U ovoj studiji su korišćeni ksenograft modeli NMC na miševima. Poudarne jedinice miševa sa utvrđenim tumorima se randomizuju za tretman sa ispitivanim jedinjenjem ili vehikulumom, koji je primenjivan na dnevnoj bazi, putem intraperitonalne injekcije. Pre randomizovanja i posle 4 dana terapije, miševi su ispitani pomoću<18>F-fluorodeoksiglukoza (FDG)-PET imidžinga. Izvedena su i merenja zapremina tumora, kao mere toksičnosti ili gubitka težine. Tumori se dobijaju i isecaju i imunohistohemijski ispituju na BRD4-NUT onkoprotein, ćelijsko širenje, ekspresiju keratina, nuklearni Ki67 i TUNEL bojenje. Pripreme se upareni uzorci od tretiranih i netretiranih miševa i, analiziraju se primenom standardizovanih protokola i komercijalno dostupnih softwara (tj., ImageScopt; Aperio Technologies).
Primer 4: Ispitivanje ksenografta in vivo - Antitumorska efikasnost na modelima ksenografta MCF-7 kancera dojke
Kuglice sa vremenskim oslobađanjem, koje sadrže 0.72 mg 17-β estradiola se implantiraju subkutano nu/nu miševima. MCF-7 ćelije se uzgajaju u RPMI, koji sadrži 10% FBSpri 5% CO2, 37°C. Ćelije se sabiju i re-suspenduju u 50% RPMI (bez seruma) i 50% Matrigela u količini 1x10<7>ćelija/mL. MCF-7 ćelije su injektovane subkutano (100µL/životinji u desnu slabinu 2-3 dana po implantaciji kuglice i, zapremina tumora (dužina x širina<2>/2) je praćena dvonedeljno. Kada tumori dostignu prosečno zapreminu od ∼200 mm<3>, životinje se randomizuju i, otpočinje se sa tretmanom. Životinje se na dnevnoj bazi tretiraju sa ispitivanim jedinjenjem ili vehikulumom tokom 4 nedelje. Tokom studije, zapremina tumora i telesna težina su praćene dvo-nedeljno. Na zaključenju perioda u kom je sprovođen tretman, uzimani su plazma i uzorci tumora za farmakokinetske, odnosno farmakodinamske analize.
Primer 5: Ispitivanje ksenografta in vivo - Antitumorska efikasnost na modelu ksenografta u modelu Raji humanog Burkitt-ovog limfoma
Procedura: Ženkama SCID CB17 miševa (starosti 6-8 nedelja, Charles River Laboratories) se subkutano, u region desne slabine, inokuliraju Raji ćelije (u količini 3.5 x 10<6>ćelija/miš) i, ostavlja se da tumor poraste na otprilike 150 mm<3>. Miševi se onda randomizuju u tretmanske jedinice (N = 8) i oralno tretiraju, jednom dnevno, sa vehiklulumom kontrolna ili ispitivanim jedinjenjem tokom 21 dana. Ispitivano jedinjenje se primenjuje u vidu suspenzije u 1% Tween 80, 40% PEG400 i bilo: 59% od 0.5% HPMC, bilo 9% DMSO 50% od 0.5% HPMC. Tri puta nedeljno se mere dužina i širina tumora. Zapremine tumora se izračunavaju pomoću formule V = L x W x W/2. Inhibicija rasta tumora (TGI) se izračunava pomoću formule:
TGI = 100 - (srednja zapremina tumora tretirane grupe / srednja zapremina tumora vehikulum kontrolne grupe) x 100
TGI merenja su izvedena dok zapremina tumora u kontrolnoj grupi nije dostigla 3,000 mm<3>. Statistička analiza je urađena primenom 2-parametarskog T-testa. P vrednosti <0.05 su smatrane statistički značajnim.
Preliminarni rezultati: Odabrano je sedam jedinjenja iz Tabele 1 i primenjeno u dozama od 5 mg/kg do 50 mg/kg. Određeno je da se TGI kretala od 42% do 80%. Rezultati su preliminarni i ne odražavaju optimizovane šeme doziranja.
III. Izrada farmaceutskih doznih oblika
Primer 1: Oralna tableta
Tableta se proizvodi mešanjem 48 težinskih % jedinjenja Formule (I), ili njene farmaceutski prihvatljive soli, 45 težinskih % mikrokristalne celuloze, 5 težinskih % niskosupstituisane hidroksipropil celuloze i 2 težinska % magnezijum stearata. Tablete se proizvode direktnim komprimovanjem. Ukupna težina kompresovanih tableta se održava na 250-500 mg. U sledećem, posebno poželjna ostvarenja 1-80 ovog pronalaska, opisana su putem primera:

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje Formule (II), ili njegova farmaceutski prihvatljiva so,
    u kojoj, R<2>je: alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heterociklilalkil, aralkil ili heteroarilalkil; X6 je C-H ili N; X5 je C-R<5>ili N; uz uslov da, ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, a ako je X5 N, onda je X6 CH; R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi, -S-alkil, cikloalkilalkoksi, heterociklil, aralkoksi, heteroariloksi, ariloksi, alkiniloksi ili -N(H)COalkil; R<A>je
    X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi; R<13>je -Y-Z; Y je odabran od: veze, -CH2- ili -CH(C1-C4alkila)-; Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2,-N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>; X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil, alkoksi, ariloksi, aralkiloksi, cikloalkilalkiloksi, heterocikliloksi, heteroarilalkiloksi ili alkiniloksi; R<16>je vodonik, halogen, -N(H)COX ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, alkinila, cikloalkilalkinila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i pod uslovom da kada je X6 N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, kao što je predstavljeno Formulom (IIa)
    u kojoj: R<2>je: CH3, CH2CH3, CH2CF3, CH2F, CHF2, CF3, CH2D, CHD2ili CD3; X6 je C-H ili N; X5 je C-R<5>ili N; uz uslov da, ako je X6 N, onda je X5 C-R<5>, i ako je X5 N, onda je X6 CH; R<5>je vodonik, halogen, -OH, -CN, -OR<61>, -NHR<61>, -N(R<61>)2, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, aril, aralkil, heterociklil, heterociklilalkil, heteroaril ili heteroarilalkil, pri čemu je svaki R<61>nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; R<6>je vodonik, halogen, -OH, -CN, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, alkilamino, dialkilamino, cikloalkilalkilamino, alkoksi ili cikloalkilalkoksi; R<A>je
    X2 je N ili C-R<12>, pri čemu je R<12>: vodonik, halogen, alkil ili alkoksi; R<13>je -Y-Z; Y je odabran od veze ili -CH2-; Z je odabran od: -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2,-N(R<22>)CO2R<21>, -N(R<22>)CON(R<22>)2, -N(R<22>)COR<21>, -OC(O)N(R<22>)2, -OSO2N(R<22>)2ili -N(R<22>)SO3R<21>; X3 je N ili C-R<14>, pri čemu je R<14>: vodonik, halogen, -CN, alkil, cikloalkil ili alkoksi; X4 je N ili C-R<15>, pri čemu je R<15>: vodonik, halogen, -CN, alkil ili alkoksi; R<16>je vodonik, halogen ili -W-X, pri čemu je W veza, -O-, -S- ili -NH-, a X je odabran od: alkila, arila, aralkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; svaki R<21>je nezavisno odabran od: alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i svaki R<22>je nezavisno odabran od: vodonika, alkila, cikloalkila, cikloalkilalkila, arila, aralkila, heterociklila, heterociklilalkila, heteroarila ili heteroarilalkila; i uz uslov da kada je X6 N, tada R<5>i R<6>nisu vodonik.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što je R<2>CH3i/ili gde X6 je C-H ili gde X6 je N.
  4. 4. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-3, naznačeno time što X5 je C-R<5>.
  5. 5. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-3, naznačeno time što X5 je N.
  6. 6. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-4, naznačeno time što R<5>je vodonik, halogen ili alkil, ili gde R<6>je vodonik, halogen, alkil ili alkoksi, ili gde R<5>je vodonik, halogen ili alkil i R<6>je vodonik, halogen, alkil ili alkoksi.
  7. 7. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-6, naznačeno time što Y je veza ili gde Y je -CH2-.
  8. 8. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-7, naznačeno time što je Z odabrano iz grupe koja se sastoji od -SO2R<21>, -N(R<22>)SO2R<21>, -SO2N(R<22>)2, -N(R<22>)SO2N(R<22>)2, -CON(R<22>)2, - N(R<22>CO2R<21>i -N(R<22>)CON(R<22>)2.
  9. 9. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-8, naznačeno time što R<21>je alkil, cikloalkil ili cikloalkilalkil.
  10. 10. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-9, naznačeno time što R<14>je vodonik, halogen ili alkil.
  11. 11. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-10, naznačeno time što X4 je C-R<15>.
  12. 12. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-9 ili 11, naznačeno time što X3 je N.
  13. 13. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-12, naznačeno time što X2 je N.
  14. 14. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-9, naznačeno time što X2 i X3 su N i X4 je C-H ili gde R<21>je alkil i X2 i X3 su N, i X4 je C-H.
  15. 15. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-14, naznačeno time što W je -O-, ili gde W je -NH-, ili gde W je veza, ili gde W je -O- i X je alkil, ili gde W je -O- i X je aril, ili gde W je -O- i X je cikloalkilalkil, ili gde W je veza i X je alkil, ili gde W je veza i X je aril, ili gde W je veza i X je cikloalkilalkil.
  16. 16. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-15, naznačeno time što X je odabrano iz grupe koju čine alkil, aril i cikloalkilalkil.
  17. 17. Jedinjenje ma kog od zahteva 1-16, naznačeno time što R<6 je CD>3<.>
  18. 18. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, odabrano od: N-[3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[3-(1,4-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,4-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,4,5-trimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)pirazin-2-on; 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpirazin-2-on; N-[5-(6-amino-4-metil-5-oksopirazin-2-il)-2-metoksifenil]metansulfonamid; 3-amino-1-metil-5-(3-metilsulfonilfenil)piridin-2-on; 3-amino-5-(3-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on; N-[5-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-2-metoksifenil]metansulfonamid; N-[2-metoksi-5-[1-metil-5-(metilamino)-6-oksopiridin-3 -il]fenil]metansulfonamid; N-[5-[5-(etilamino)-1-metil-6-oksopiridiN-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid; N-[5-[5-(ciklopropilmetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid; N-[5-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid; N-[5-[5-(dietilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-2-metoksifenil]metansulfonamid; N-[3-(5-amino-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid; 3-amino5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; 4-etoksi-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid; 4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5 -metilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; N-[3-(5-hloro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid; 6-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,4-dimetilpiridazin-3-on; 6-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2,5-dimetilpiridazin-3-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(trifluorometil)piridin-3-il]fenil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(4-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; N-[3-(5-ciklopropil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]etansulfonamid; N-{4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-(<2>H3)metil-6-oksopiridin-3-il]fenil}etansulfonamid; 5-[5-(ciklopropilmetoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-(metilsulfonilmetil)pirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid; N-[5-(ciklopropilmetoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]-N-etilmetansulfonamid; N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid; N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid; N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; [4-(ciklopropilmetoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]sulfamat; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]-N-metilmetansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]-N-(oksetan-3-il)metansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(ciklopropilmetil)-3-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(2-metilpropil)piridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-(2-metoksietil)-3-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(oksetan-3-ilmetil)piridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metil-1-(1,3-oksazol-4-ilmetil)piridin-2-on; N-[3-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] etansulfonamid; N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il] metansulfonamid; N-[4-[1-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il] etansulfonamid; 1-(ciklopropilmetil)-5-[4-(2,4-difluorofenoksi)-1-(metilsulfonilmetil)-6-oksopiridin-3-il]-3-metilpiridin-2-on; 1-ciklopropil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-fluoro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; 3-hloro-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on; 3-hloro-5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metansulfonilmetil)fenil]-3-(<2>H3)metil-1-metil-1,2-dihidropiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(<2>H3)metil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil] metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(<2>H3)metil-1-metil-6-okso-1,6-dihidropiridin-3-il]fenil]etan-1-sulfonamid; N-[3-(5-ciklopropil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamid; 3-ciklopropil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-6-okso-5-pirolidin-1-ilpiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-pirolidin-1-ilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-etinil-1-metilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-etinil-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-(difluorometoksi)-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-on; N-[3-[5-(difluorometoksi)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil] etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-6-okso-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-3-il]fenil] etansulfonamid; 3-(difluorometoksi)-5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(etilsulfonilmetil)fenil]-1-metil-3-(2,2,2-trifluoroetoksi)piridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-metilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-(1-propan-2-ilpirazol-4-il)oksipiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metil-3-fenoksipiridin-2-on; N-[4-(1-butil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]metansulfonamid; N-[4-(1-butil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[4-[1-(ciklobutilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]metansulfonamid; N-[4-[1-(ciklobutilmetil)-5-metil-6-oksopiridin-3-il]-5-(2,4-difluorofenoksi)pirimidin-2-il]etansulfonamid; 5-(5-etil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-(2-metilsulfonil-5-propilpirimidin-4-il)piridin-2-on; 5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-1,3-dimetilpiridin-2-on; N-[4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-etilpirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-propilpirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[5-butil-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; 5-(2-etil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on; 1-metil-5-(5-metilsulfonil-2-propilfenil)piridin-2-on; 5-[2-(2-ciklopropiletil)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; 5-(2-butil-5-metilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on; 5-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)piridin-2-on; 5-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(2-feniletoksi)fenil]piridin-2-on; 5-[3-(2-ciklopropiletoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]piridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[3-[(3-metiloksetan-3-il)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]piridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(piridin-2-ilmetoksi)fenil]piridin-2-on; 5-[3-[(2,6-dimetilfenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[3-[(2-hlorofenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[3-[[2-(difluorometoksi)fenil]metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 2-[[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-metilsulfonilfenoksi]metil]benzonitril; 5-[3-[(2,4-difluorofenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(1-feniletoksi)fenil]piridin-2-on; 5-[3-[(2,3-dihlorofenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(piridin-3-ilmetoksi)fenil]piridin-2-on; 3-[[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-metilsulfonilfenoksi]metil]benzonitril; 5-(3-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[3-metilsulfonil-5-(1-feniletoksi)fenil]piridin-2-on; N-[3-(2,4-difluorofenoksi)-5-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; 4-[3-[(4-metoksifenil)metoksi]-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on; 2-metil-4-(3-metilsulfonil-5-fenilmetoksifenil)izohinolin-1-on; 4-[3-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-2-metilizohinolin-1-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[2-(2,4-difluorofenoksi)-6-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-4-il]etansulfonamid; 1-metil-5-(2-metilsulfonil-5-propilpirimidin-4-il)piridin-2-on; 5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-il)-1-metilpiridin-2-on; 3-hloro-1-metil-5-(2-metilsulfonil-5-propilpirimidin-4-il)piridin-2-on; 5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-3-hloro-1-metilpiridin-2-on; 3-metoksi-1-metil-5-(2-metilsulfonil-5-propilpirimidin-4-il)piridin-2-on; 5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; N-[4-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-propilpirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[5-butil-4-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[4-(5-hloro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-propilpirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[5-butil-4-(5-hloro-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)-5-propilpirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[5-butil-4-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[5-butil-4-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)pirimidin-2-il]metansulfonamid; 5-(2-but-2-inoksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-(2-but-2-inoksi-5-etilsulfonilfenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; 5-(5-etilsulfonil-2-pent-2-inoksifenil)-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(3-ciklopropilprop-2-inoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(trifluorometil)piridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-propan-2-ilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-5-fenilmetoksifenil]etansulfonamid; 5-[2-(2,4-difluoroanilino)-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-[(4,4-difluorociclοheksil)amino]-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluoroanilino)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(4-hidroksicikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1-metil-5-metilsulfanil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; 5-[2-(4-aminocikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(4-aminocikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(3,3,3-trifluoropropoksi)fenil]piridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1-(2-hidroksietil)-3-metilpiridin-2-on; 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-1-(2-hidroksietil)-3-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-metil-3-(metilamino)piridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-5-(metilamino)-6-oksopiridin-3-il]fenil]etansulfonamid; 5-[5-(etilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[1-metil-5-(metilamino)-6-oksopiridin-3-il]fenil]metansulfonamid; 5-[2-[(4,4-difluorociklοheksil)amino]-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-3-metoksi-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(4,4-difluorocikloheksil)oksi-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopentilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopentilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 3-hloro-1-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]piridin-2-on; 5-(2-ciklopentiloksi-5-metilsulfonilfenil)-1,3-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-iloksi)fenil]piridin-2-on; 3-fluoro-1-metil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]piridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1,4-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1,4-dimetilpiridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-ilamino)fenil]piridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oksolan-3-iloksi)fenil]piridin-2-on; 1,3-dimetil-5-[5-(metilsulfonilmetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoksi)fenil]piridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1-etil-3-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1-etil-3-metilpiridin-2-on; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(4-hidroksicikloheksil)oksifenil]etansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(4-hidroksicikloheksil)oksifenil]etansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(4-hidroksicikloheksil)oksifenil]metansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(4-hidroksicikloheksil)oksifenil]metansulfonamid; 1,3-dimetil-5-[5-metilsulfonil-2-(oksan-4-ilamino)fenil]piridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-3-fluoro-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2-on; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(oksan-4-iloksi)fenil]metansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2-on; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(oksan-4-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-metoksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(oksolan-3-iloksi)fenil]metansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(oksolan-3-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(oksan-3-iloksi)fenil]metansulfonamid; N-[4-(4,4-difluorocikloheksil)oksi-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)-4-(oksan-3-iloksi)fenil]etansulfonamid; N-[4-(4,4-difluorocikloheksil)oksi-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(5-hidroksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; 4-(ciklopropilmetilamino)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid; 4-(ciklopropilmetilamino)-3-(1-metil-6-oksopiridin-3-il)benzensulfonamid; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,4-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-1-(<2>H3)metil-4-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1-(<2>H3)metil-4-metilpiridin-2-on; 5-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-1,4-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklobutilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklobutilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; 5-(5-etilsulfonil-2-metoksifenil)-3-hidroksi-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il] fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-[5-(dimetilamino)-1-metil-6-oksopiridin-3-il]fenil]etansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-etilsulfonilfenil]-1,4-dimetilpiridin-2-on; N-[3-(5-hidroksi-1-metil-6-oksopiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-metilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; 3-(dimetilamino)-5-(2-etoksi-5-etilsulfonilfenil)-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(2,4-difluorofenoksi)-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-on; N-[3-(1-metil-6-okso-5-fenilmetoksipiridin-3-il)fenil]metansulfonamid; N-[4-(2,4-difluorofenoksi)-3-(1,5-dimetil-6-oksopiridin-3-il)fenil]etansulfonamid; 5-[2-(ciklopropilmetilamino)-5-etilsulfonilfenil]-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-(dimetilamino)-1-metilpiridin-2-on; 5-[4-fluoro-2-metoksi-5-(metilsulfonilmetil)fenil]-1-metilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1,3-dimetilpiridin-2-on; 5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-1,4-dimetilpiridin-2-on; N-[6-[3-(metansulfonamido)fenil]-4-metil-3-oksopirazin-2-il]acetamid; N-[3-(1,4-dimetil-6-oksopiridazin-3-il)fenil]etansulfonamid; N-[3-(1,5-dimetil-6-oksopiridazin-3-il)fenil]etansulfonamid; N-[5-[3-(metansulfonamido)fenil]-1-metil-2-oksopiridin-3-il]propanamid; N-[5-[3-(metansulfonamido)fenil]-1-metil-2-oksopiridin-3-il]acetamid; 1-ciklobutil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on; N-[3-(1-ciklobutil-5-metil-6-oksopiridin-3-il)-4-(2,4-difluorofenoksi)fenil]metansulfonamid; 1-benzil-5-[2-(ciklopropilmetoksi)-5-metilsulfonilfenil]-3-metilpiridin-2-on; 5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2-on; N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(5-metil-6-okso-1-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-3-metil-1-propan-2-ilpiridin-2-on; N-[5-butil-4-(5-metil-6-okso-1-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; N-[5-butil-4-(1-metil-6-okso-5-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il]etansulfonamid; 5-(5-butil-2-metilsulfonilpirimidin-4-il)-il)-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on; N-[5-(2,4-difluorofenoksi)-4-(1-metil-6-okso-5-propan-2-ilpiridin-3-il)pirimidin-2-il] etansulfonamid; ili 5-[5-(2,4-difluorofenoksi)-2-metilsulfonilpirimidin-4-il]-1-metil-3-propan-2-ilpiridin-2-on.
  19. 19. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje Formule (II) ili zahteva 18, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  20. 20. Jedinjenje Formule (II) ili zahteva 18, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19 za upotrebu kao lek.
  21. 21. Jedinjenje Formule (II) ili zahteva 18, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 19 za upotrebu kao lek za lečenje kancera. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20200373A 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena RS60136B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361893133P 2013-10-18 2013-10-18
US201461931467P 2014-01-24 2014-01-24
EP17175464.1A EP3290407B1 (en) 2013-10-18 2014-10-17 Bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS60136B1 true RS60136B1 (sr) 2020-05-29

Family

ID=52826700

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200242A RS60002B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena
RS20221050A RS63733B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena
RS20200373A RS60136B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200242A RS60002B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena
RS20221050A RS63733B1 (sr) 2013-10-18 2014-10-17 Inhibitori bromodomena

Country Status (32)

Country Link
US (8) US9034900B2 (sr)
EP (4) EP3640241B1 (sr)
JP (2) JP6445574B2 (sr)
KR (1) KR102311573B1 (sr)
CN (2) CN108558889B (sr)
AU (2) AU2014337064B2 (sr)
BR (1) BR112016008593B1 (sr)
CA (2) CA2927567C (sr)
CL (2) CL2016000925A1 (sr)
CR (1) CR20160229A (sr)
CY (2) CY1122734T1 (sr)
DK (3) DK3290407T3 (sr)
EA (1) EA035727B1 (sr)
ES (3) ES2775217T3 (sr)
FI (1) FI3640241T3 (sr)
HR (3) HRP20221389T1 (sr)
HU (2) HUE060767T2 (sr)
IL (2) IL245074B (sr)
LT (3) LT3290407T (sr)
MX (2) MX371386B (sr)
NI (1) NI201600056A (sr)
PE (2) PE20161065A1 (sr)
PH (1) PH12016500722A1 (sr)
PL (3) PL3057586T3 (sr)
PT (3) PT3057586T (sr)
RS (3) RS60002B1 (sr)
SA (1) SA516370965B1 (sr)
SG (2) SG11201602996RA (sr)
SI (3) SI3640241T1 (sr)
SM (3) SMT202200492T1 (sr)
TW (2) TWI771630B (sr)
WO (1) WO2015058160A1 (sr)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6280573B2 (ja) * 2013-03-14 2018-02-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ブロモドメイン阻害薬としてのフロピリジン
US9227985B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
DK3290407T3 (da) 2013-10-18 2020-03-23 Celgene Quanticel Res Inc Bromodomæneinhibitorer
US9428514B2 (en) * 2013-12-09 2016-08-30 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
MY180775A (en) 2014-04-23 2020-12-09 Incyte Corp 1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-7(6h)-ones and pyrazolo[3,4-c]pyridin-7(6h)-ones as inhibitors of bet proteins
HUE057895T2 (hu) 2014-05-01 2022-06-28 Celgene Quanticel Res Inc Lizinspecifikus demetiláz-1 inhibitorai
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
US11319318B2 (en) * 2015-03-05 2022-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones and isoquinolinones as inhibitors of the bromodomain BRD9
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
US10702517B2 (en) 2015-04-22 2020-07-07 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomain inhibitor
TW201642860A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 塞爾基因定量細胞研究公司 布羅莫結構域抑制劑
CA2994478C (en) 2015-08-12 2023-10-03 Neomed Institute Substituted benzimidazoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
WO2017075377A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
CN105254635A (zh) * 2015-10-30 2016-01-20 中国药科大学 一类咪唑并吡嗪类化合物及其药物组合物和用途
JP2019503358A (ja) * 2015-12-24 2019-02-07 セルジーン クオンティセル リサーチ，インク． ブロモドメイン及び外部末端タンパク質阻害剤の併用療法
WO2017165139A1 (en) 2016-03-25 2017-09-28 St. Jude Children's Research Hospital 1,4,5-substituted 1,2,3-triazole analogues as antagonists of the pregnane x receptor
ES2793239T3 (es) * 2016-04-15 2020-11-13 Abbvie Inc Inhibidores del bromodominio
WO2017184462A1 (en) * 2016-04-18 2017-10-26 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US10150754B2 (en) 2016-04-19 2018-12-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
KR102916887B1 (ko) * 2016-06-10 2026-01-22 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 메닌-mll 상호 작용의 억제제
KR102643344B1 (ko) 2016-06-20 2024-03-07 인사이트 코포레이션 Bet 저해제의 결정질 고체 형태
CA3025806C (en) 2016-06-23 2023-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
WO2018014802A1 (en) * 2016-07-18 2018-01-25 National Institute Of Biological Sciences, Beijing Apoptosis inhibitors
EP3528810A4 (en) * 2016-10-20 2020-06-17 Celgene Quanticel Research, Inc. BROMDOMAIN INHIBITOR
PL3532059T3 (pl) 2016-10-27 2022-05-09 Celgene Quanticel Research, Inc. Terapia skojarzona z zastosowaniem inhibitora białka bet
CN108069959A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
US20200039938A1 (en) 2017-03-30 2020-02-06 Albert-Ludwigs-University Freiburg Kdm4 inhibitors
WO2018195155A1 (en) * 2017-04-18 2018-10-25 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US11192865B2 (en) * 2017-08-21 2021-12-07 Vivace Therapeutics, Inc. Benzosulfonyl compounds
US11524943B1 (en) 2017-12-06 2022-12-13 Vivace Therapeutics, Inc. Benzocarbonyl compounds
US11427593B2 (en) 2018-01-16 2022-08-30 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Bromodomain inhibitor compound and use thereof
EP3746135A4 (en) 2018-01-30 2022-03-09 Foghorn Therapeutics Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR TREATMENT OF DISEASE
WO2019154329A1 (zh) * 2018-02-06 2019-08-15 上海海和药物研究开发有限公司 具有bet抑制活性的化合物及其制备方法和用途
WO2019222431A1 (en) 2018-05-16 2019-11-21 Vivace Therapeutics, Inc. Oxadiazole compounds
EA202190170A1 (ru) * 2018-07-23 2021-08-13 Селджен Квонтисел Рисёрч, Инк. Способ получения ингибитора бромодомена
EP3846800A4 (en) * 2018-09-04 2022-08-24 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for the degradation of brd9 or mth1
CN109180579A (zh) * 2018-10-29 2019-01-11 四川大学 一种4-碘异喹啉酮的高效合成法
AU2019372121A1 (en) 2018-10-30 2021-05-27 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as BET inhibitors
US12378240B2 (en) * 2018-11-20 2025-08-05 Nflection Therapeutics, Inc. Naphthyridinone-aniline compounds for treatment of dermal disorders
WO2020160196A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
WO2020160198A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
CN113874016A (zh) 2019-01-29 2021-12-31 福宏治疗公司 化合物及其用途
TW202104207A (zh) * 2019-04-17 2021-02-01 美商健生生物科技公司 二氫乳清酸脫氫酶抑制劑
CN112174945B (zh) * 2019-07-02 2022-06-07 四川大学 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
AU2020299592A1 (en) 2019-07-02 2022-02-17 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as BET inhibitors
WO2021022163A2 (en) 2019-07-31 2021-02-04 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
KR20220133259A (ko) 2020-01-29 2022-10-04 포그혼 쎄라퓨틱스 인크. 화합물 및 이의 용도
US12528825B2 (en) 2020-01-29 2026-01-20 Foghorn Therapeutics Inc. Compounds and uses thereof
CN113264930B (zh) * 2020-02-17 2022-07-29 中国药科大学 吡咯类bet抑制剂及其制备方法与应用
CN113387879B (zh) * 2020-03-14 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2021222466A1 (en) * 2020-04-29 2021-11-04 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11787800B2 (en) 2020-07-29 2023-10-17 Foghorn Therapeutics Inc. BRD9 degraders and uses thereof
WO2022046779A1 (en) 2020-08-25 2022-03-03 Eli Lilly And Company Polymorphs of an ssao inhibitor
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
JP2024506858A (ja) 2021-02-02 2024-02-15 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド Ｇｐｒ８４アンタゴニストおよびその使用
JP2024507232A (ja) 2021-02-22 2024-02-16 セルジーン・クオンティセル・リサーチ・インコーポレイテッド 前立腺がんの治療に用いるブロモドメイン（ｂｅｔ）阻害剤
CN115232131A (zh) * 2021-04-23 2022-10-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
US12527741B2 (en) 2021-06-17 2026-01-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Modular dendron micelles for treatment of pulmonary diseases related to fibrosis and viral infection including COVID-19
WO2023283263A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Foghorn Therapeutics Inc. Citrate salt, pharmaceutical compositions, and methods of making and using the same
US12070455B2 (en) 2021-09-10 2024-08-27 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
IL312532A (en) 2021-11-10 2024-07-01 Celgene Quanticel Res Inc BET inhibitor for the treatment of glioblastoma
CN116135858B (zh) * 2021-11-16 2025-04-01 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种呋喃并吡啶酮类化合物及其应用
CN114316261B (zh) * 2022-01-09 2023-05-26 广西大学 一种三嗪框架多相催化剂及其制备方法与应用
WO2023141522A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Slap Pharmaceuticals Llc Multicyclic compounds
WO2023173017A1 (en) * 2022-03-09 2023-09-14 Blossomhill Therapeutics, Inc. Kras inhibitors for treating disease
WO2024238871A1 (en) * 2023-05-18 2024-11-21 Rectify Pharmaceuticals, Inc. Aryl sulfonamide compounds and their use in treating medical conditions
EP4739307A2 (en) * 2023-07-03 2026-05-13 The General Hospital Corporation Targeted epigenetic therapies for disorders of progranulin deficiency
WO2025049555A1 (en) 2023-08-31 2025-03-06 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
CN117229202B (zh) * 2023-11-15 2024-01-26 苏州美诺医药科技有限公司 一种brd9靶向降解化合物的中间体的制备方法
CN117886750B (zh) * 2023-11-20 2026-02-10 山东大学 一种具有brd4蛋白抑制作用的氮杂菲类化合物及其制备方法与应用
US20260092058A1 (en) 2024-09-30 2026-04-02 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Small Molecule Degraders and Fluorescent Probes of PXR

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2011970A1 (en) 1970-03-13 1971-11-18 CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Imidazo-(1, 2-a)- pyrimidines prepn
US3635667A (en) 1970-07-23 1972-01-18 Fmc Corp Drycleaning with hydrogen peroxide
BE786028A (fr) 1971-07-08 1973-01-08 Boehringer Sohn Ingelheim 2,3-dihydro-oxo-imidazo(1,2-a)-pyrimidines, leurs sels d'addition avec des acides et procedes pour les fabriquer
DE2356005A1 (de) 1973-11-09 1975-05-22 Boehringer Sohn Ingelheim Neue 7-amino-imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu pyrimidine, diese enthaltende arzneimittel sowie verfahren zu deren herstellung
AU577105B2 (en) 1985-04-02 1988-09-15 T.P.O. :Pharmachim: Acylaminic penicillin derivatives
US5466697A (en) * 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
US6117940A (en) 1997-10-17 2000-09-12 Mjalli; Adnan M. M. Amino-ketone solid support templates
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
WO2003068750A1 (en) 2002-02-13 2003-08-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
JP2004143134A (ja) * 2002-02-13 2004-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Ｊｎｋ阻害剤
ES2195785B1 (es) * 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
BR0314759A (pt) 2002-09-26 2005-07-26 Pfizer Derivados de pirazol
FR2847253B1 (fr) * 2002-11-19 2007-05-18 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de pyridazinones a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
ES2211344B1 (es) * 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
JP2005089352A (ja) 2003-09-16 2005-04-07 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP4718467B2 (ja) * 2003-09-23 2011-07-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション イソキノリノンカリウムチャネル阻害剤
KR100703068B1 (ko) 2003-12-30 2007-04-05 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
KR20070008674A (ko) 2004-04-01 2007-01-17 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 피라진 유도체, 및 아데노신 길항제로서의 이의 약학적용도
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006099075A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
KR100781704B1 (ko) 2005-04-20 2007-12-03 에스케이케미칼주식회사 피리딘 유도체와 이의 제조방법, 및 이를 포함하는약제조성물
US7452892B2 (en) 2005-06-17 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists
PT1910333E (pt) 2005-07-26 2013-08-01 Sanofi Sa Derivados de isoquinolona substituída com piperidinilo como inibidores da rho-cinase
SI1912949T1 (sl) 2005-07-26 2011-12-30 Sanofi Sa Cikloheksilamin izokinolonski derivati kot inhibitorji Rho-kinaze
US20070099911A1 (en) 2005-10-28 2007-05-03 Wyeth Pyrroloquinolinone derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
PE20080839A1 (es) 2006-09-11 2008-08-23 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
WO2008079988A2 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Novartis Ag Quinazolines for pdk1 inhibition
JP5421783B2 (ja) 2006-12-27 2014-02-19 サノフイ Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体
PT2102164E (pt) 2006-12-27 2011-01-21 Sanofi Aventis Derivados de isoquinolina e de isoquinolinona substituída com cicloalquilamina
RU2457203C2 (ru) 2006-12-27 2012-07-27 Санофи-Авентис Замещенные циклоалкиламином производные изохинолона
US8466150B2 (en) * 2006-12-28 2013-06-18 Abbott Laboratories Inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase
US8314087B2 (en) * 2007-02-16 2012-11-20 Amgen Inc. Nitrogen-containing heterocyclyl ketones and methods of use
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
DE102007025718A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-04 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
DE102007032507A1 (de) * 2007-07-12 2009-04-02 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2009029214A1 (en) 2007-08-23 2009-03-05 Amgen Inc. Isoquinolone derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors
CL2008002793A1 (es) * 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
JP5587193B2 (ja) * 2007-10-23 2014-09-10 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なキナーゼ阻害剤
EP2250176B1 (en) 2008-01-30 2012-08-01 Cephalon, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
ES2389478T3 (es) 2008-06-25 2012-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de dicetopiperidina como inhibidores de la fijación del VIH
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
CA2745952A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
CA2768396A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyrimidone amides as p2x7 modulators
EP2280088A1 (de) 2009-07-31 2011-02-02 Siemens Aktiengesellschaft Vorrichtung zum Kippen eines metallurgischen Schmelzgefäßes, metallurgische Schmelzanordnung und Verfahren unter Verwendung einer solchen Schmelzanordnung
AU2010303567B2 (en) 2009-10-06 2016-06-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc Heterocyclic compounds useful as PDK1 inhibitors
GB0919434D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
GB0919432D0 (en) 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Use
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
CN102958930B (zh) 2010-06-28 2018-04-27 默克专利有限公司 作为用于对抗癌症的激酶抑制剂的2,4-二芳基取代的[1,8]二氮杂萘化合物
GB201107325D0 (en) 2011-05-04 2011-06-15 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2013027168A1 (en) * 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
JP6014155B2 (ja) 2011-10-31 2016-10-25 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＸｅｎｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ． ビアリールエーテルスルホンアミドおよび治療剤としてのそれらの使用
US8969341B2 (en) 2011-11-29 2015-03-03 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine compounds
CN103183675A (zh) 2011-12-27 2013-07-03 山东轩竹医药科技有限公司 磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
WO2013185284A1 (en) * 2012-06-12 2013-12-19 Abbott Laboratories Pyridinone and pyridazinone derivatives
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
JP6280573B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-14 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ ブロモドメイン阻害薬としてのフロピリジン
WO2014169843A1 (en) * 2013-04-18 2014-10-23 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co Ltd Certain protein kinase inhibitors
CA2913697A1 (en) 2013-05-27 2014-12-04 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2912991A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
AR096758A1 (es) 2013-06-28 2016-02-03 Abbvie Inc Inhibidores cristalinos de bromodominios
PE20160540A1 (es) 2013-06-28 2016-06-11 Abbvie Inc Inhibidores de bromodominios
US20150051208A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinones
DK3290407T3 (da) * 2013-10-18 2020-03-23 Celgene Quanticel Res Inc Bromodomæneinhibitorer
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP3057586A4 (en) 2017-06-14
US20150183784A1 (en) 2015-07-02
US9598372B2 (en) 2017-03-21
CN105828820A (zh) 2016-08-03
FI3640241T3 (fi) 2023-01-13
HUE048371T2 (hu) 2020-07-28
SG11201602996RA (en) 2016-05-30
RS60002B1 (sr) 2020-04-30
AU2019201352B2 (en) 2020-08-20
PL3057586T3 (pl) 2020-05-18
US20220315601A1 (en) 2022-10-06
SMT202000262T1 (it) 2020-07-08
NI201600056A (es) 2016-10-11
PE20161065A1 (es) 2016-11-19
EP3057586B1 (en) 2019-12-04
KR102311573B1 (ko) 2021-10-12
US20180273547A1 (en) 2018-09-27
CA3148196A1 (en) 2015-04-23
SI3290407T1 (sl) 2020-07-31
US10562915B2 (en) 2020-02-18
US10941160B2 (en) 2021-03-09
PT3640241T (pt) 2022-11-21
MX371386B (es) 2020-01-27
EP3640241B1 (en) 2022-09-28
EP4134364B1 (en) 2025-07-30
CA2927567A1 (en) 2015-04-23
EA035727B1 (ru) 2020-07-31
US20170158709A1 (en) 2017-06-08
CN108558889B (zh) 2021-11-05
SI3057586T1 (sl) 2020-04-30
BR112016008593B1 (pt) 2022-10-18
US20240182490A1 (en) 2024-06-06
WO2015058160A1 (en) 2015-04-23
PH12016500722A1 (en) 2016-05-30
IL256946B (en) 2019-02-28
JP2019023192A (ja) 2019-02-14
TW201605799A (zh) 2016-02-16
BR112016008593A8 (pt) 2020-03-10
IL245074A0 (en) 2016-06-30
SMT202000273T1 (it) 2020-07-08
AU2019201352A1 (en) 2019-03-21
CN105828820B (zh) 2020-01-07
AU2014337064B2 (en) 2019-03-14
SG10201804471PA (en) 2018-07-30
SI3640241T1 (sl) 2023-01-31
HRP20221389T1 (hr) 2023-01-06
US9115114B2 (en) 2015-08-25
CY1122734T1 (el) 2021-05-05
DK3057586T3 (da) 2020-03-09
AU2014337064A1 (en) 2016-05-05
LT3640241T (lt) 2022-12-27
TWI771630B (zh) 2022-07-21
LT3057586T (lt) 2020-03-10
JP6445574B2 (ja) 2018-12-26
JP6734896B2 (ja) 2020-08-05
EP4134364A3 (en) 2023-06-14
US20160115134A1 (en) 2016-04-28
HRP20200492T1 (hr) 2020-06-26
JP2016533397A (ja) 2016-10-27
EP3640241A1 (en) 2020-04-22
CR20160229A (es) 2016-10-11
DK3640241T3 (da) 2022-11-28
TWI676619B (zh) 2019-11-11
HRP20200341T1 (hr) 2020-06-12
EP3057586A1 (en) 2016-08-24
MX2016005038A (es) 2016-09-13
EA201690734A1 (ru) 2016-10-31
PE20180248A1 (es) 2018-02-02
RS63733B1 (sr) 2022-12-30
ES2775217T3 (es) 2020-07-24
PL3640241T3 (pl) 2022-12-05
PT3057586T (pt) 2020-03-13
IL245074B (en) 2019-02-28
LT3290407T (lt) 2020-04-10
CN108558889A (zh) 2018-09-21
HUE060767T2 (hu) 2023-04-28
EP3290407A1 (en) 2018-03-07
CY1122886T1 (el) 2021-05-05
EP4134364A2 (en) 2023-02-15
DK3290407T3 (da) 2020-03-23
CL2018000318A1 (es) 2018-07-13
SA516370965B1 (ar) 2020-08-05
SMT202200492T1 (it) 2023-01-13
PT3290407T (pt) 2020-04-06
CA2927567C (en) 2022-04-26
EP3290407B1 (en) 2020-01-01
MX393993B (es) 2025-03-24
ES2774318T3 (es) 2020-07-20
US20150111885A1 (en) 2015-04-23
KR20160101899A (ko) 2016-08-26
PL3290407T3 (pl) 2020-09-07
NZ718981A (en) 2021-03-26
ES2930305T3 (es) 2022-12-09
CL2016000925A1 (es) 2017-02-03
US9034900B2 (en) 2015-05-19
TW202026282A (zh) 2020-07-16
US20200148703A1 (en) 2020-05-14
US10023592B2 (en) 2018-07-17
US11884680B2 (en) 2024-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11884680B2 (en) Bromodomain inhibitors
HK40080347A (en) Bromodomain inhibitors
HK40017640A (en) Bromodomain inhibitors
HK40017640B (en) Bromodomain inhibitors
HK1226316B (en) Bromodomain inhibitors
HK1226316A1 (en) Bromodomain inhibitors
EA038715B1 (ru) Ингибиторы бромодомена