ES2930924T3 - Compuestos catiónicos de ftalocianina antimicrobianos y anticancerígenos - Google Patents

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Abstract

Ftalocianinas sustituidas para la generación de oxígeno singulete en las que uno o más de los sustituyentes tienen piridina N-alquilada cargada catiónicamente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos catiónicos de ftalocianina antimicrobianos y anticancerígenos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto antimicrobiano, superficies antimicrobianas que comprende el compuesto, guantes médicos que comprende el compuesto y usos médicos y no médicos del compuesto.
Antecedentes de la técnica
Se sabe que los generadores de oxígeno singlete destruyen microorganismos. El oxígeno singlete tiene una energía mayor que el oxígeno triplete en estado fundamental. Los estados singlete y triplete del oxígeno se distinguen porque el estado singlete tiene dos electrones de espines antiparalelos y el estado triplete tiene un par de electrones desacoplados con espines paralelos. El oxígeno singlete también se distingue del oxígeno triplete porque es una especie altamente reactiva con un tiempo de vida útil de unos pocos microsegundos a varios cientos de microsegundos. Durante su vida útil, el oxígeno singlete tiene el potencial de reaccionar antes que se desactive y por lo tanto, tiene una gran cantidad de aplicaciones, incluidas aplicaciones antimicrobianas, como en guantes médicos. Los guantes médicos son guantes desechables que se usan durante los exámenes y procedimientos médicos que ayudan a prevenir la propagación de infecciones. Los trabajadores médicos los usan al comienzo del examen y los desechan y destruyen al final del procedimiento. Funcionan creando una barrera física entre el médico y el paciente que impide la transferencia de microorganismos infecciosos entre las dos partes. Los guantes en sí no son estériles y siempre existe el peligro de que los guantes se desgarren, y permitan que los microorganismos se transfieran entre el paciente y el médico.
El documento US2011/0145975 describe como recubrir los guantes con un agente antibacteriano. Para recubrir el exterior del guante, tienen que aplicar el recubrimiento en un "proceso fuera de la línea", al completar la preparación del guante, sacándolo del molde del guante y luego colocándolo en una secadora equipada con rociadores que recubren el guante con el agente antibacteriano, y luego llevar a cabo un recubrimiento de polímero. El recubrimiento de polímero es necesario porque el agente antibacteriano es pegajoso, por lo que es necesario cubrir el guante con algo para fabricarlo que se pueda usar. Las desventajas son que el agente antibacteriano es cancerígeno y no permanece en los guantes, ya que se filtra con el uso. También agrega un proceso separado a la fabricación.
El documento EP0906758A1 describe la ftalocianina de zinc y conjugados correspondientes, su preparación y uso en terapia fotodinámica y como agentes de diagnóstico.
Independiente del método de fabricación, los generadores de oxígeno singlete de uso común aún pueden presentar problemas de solubilidad, agregación, eficiencia de generación de oxígeno singlete, estabilidad y actividad antimicrobiana general insatisfactoria.
Por lo tanto, existe la necesidad de superar tales problemas y optimizar la facilidad de síntesis, la vida útil del producto, la actividad antimicrobiana eficaz y eficiente, así como también la seguridad para el usuario.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula 1:
Figure imgf000003_0001
R=R'(a) o R"(b)
R' piridilo unido a oxígeno
R" piridinio N-alquilado unido a oxígeno
en donde:
M se selecciona de aluminio o zinc,
R" está unido mediante un átomo de oxígeno a un grupo piridina de los cuales al menos 1 tiene una carga catiónica, y los átomos de carbono periféricos restantes son un radical orgánico no sustituido,
a b = 4
b = 1 a 4, preferentemente 1 a 3,9
X = Cl-, Br-, I-, metanosulfonato, etanosulfonato, formiato, acetato u otro contraión inorgánico u orgánico o mezcla de los mismos;
y en donde la alquilación con el nitrógeno de piridina es alquilo C1-C8 opcionalmente ramificado.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención son:
Figure imgf000004_0001
R'(a) o R"(b)
R' piridilo unido a 3-oxígeno
R" piridinio N-alquilado unido a 3-oxígeno
Figure imgf000004_0002
y en particular:
Figure imgf000004_0003
La presente invención también proporciona una superficie antimicrobiana o guantes de nitrilo que comprenden los compuestos.
La presente invención también proporciona los compuestos para uso en métodos terapéuticos de tratamiento, tales como cánceres de piel y subcutáneos.
La presente invención proporciona además un proceso para retirar manchas, en donde el método comprende poner en contacto una superficie manchada con una composición acuosa de los compuestos y exponer la superficie a la luz, preferentemente a la luz solar, durante o después de la etapa de contacto.
La presente invención también proporciona un método para fabricar un guante de nitrilo, en donde el método comprende: disolver un compuesto de la presente invención en un coagulante acuoso, recubrir previamente un guante con el coagulante acuoso y luego sumergir el molde prerrecubierto en una dispersión de nitrilo.
Los compuestos de la presente invención no solo tienen una actividad antimicrobiana eficaz para los guantes de examen médico, sino que tienen muchas otras aplicaciones, como la desinfección de superficies, la limpieza y en la salud humana.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona nuevos compuestos de ftalocianina polisustituidos que pueden usarse para generar oxígeno singlete. El núcleo de ftalocianina puede ser de aluminio o zinc. Si se usa aluminio, el aluminio puede sustituirse además por alquilo, arilo, alcoxi, hidroxi o halógeno.
Se eligen el aluminio y el zinc porque son más eficientes en la generación de oxígeno singlete que otros metales como el cobre o el níquel, y son razonablemente pequeños, por lo que se pueden insertar fácilmente en la ftalocianina, y las reacciones se producen bajo el aire, con un buen rendimiento, opuesto a otros metales como al usar SiCL4, y están fácilmente disponibles a granel. El átomo de metal central también influye en la posición del máximo de absorción de la ftalocianina, y se prefieren compuestos de zinc y aluminio porque su absorción está en la región visible del espectro, especialmente entre 600 y 700 nm. Los compuestos de zinc descritos en la presente descripción son especialmente preferidos.
Para las ftalocianinas de la presente invención, cada uno de los radicales orgánicos colgantes unidos mediante oxígeno al núcleo de ftalocianina se selecciona independientemente de piridinio N-alquilado, de manera que cualquier núcleo de ftalocianina puede llevar dos o más radicales orgánicos diferentes. Ejemplos de piridinas N-alquiladas son 3-hidroxi-1 -metilpiridin-1-io, 3-hidroxi-1 -etilpiridin-1 -io, 3-hidroxi-1 -propilpiridin-1-io.
Además, las ftalocianinas usadas en la presente invención tienen sustituyentes del núcleo de ftalocianina en la posición alfa, adyacente al núcleo de ftalocianina. Esta sustitución alfa disminuye la agregación de la ftalocianina. Se sabe que la agregación reduce la eficiencia de generación de oxígeno singlete y, por lo tanto, esta estructura evita la agregación y aumenta la eficiencia de la generación de oxígeno singlete y, por lo tanto, la actividad antimicrobiana y de otro tipo. Además, después de una extensa investigación, los presentes inventores se han dado cuenta de que las moléculas descritas en la presente descripción tienen otras propiedades convenientes. Son más estables térmicamente y estables a la degradación por radicales que los análogos disponibles comercialmente, como Tinolux BBS y Tinolux BMC.
En el grupo preferido de compuestos, el número total de sustituyentes catiónicos (b) es de 2 a 3,9 y con mayor preferencia de 2,5 a 3,5. Los compuestos descritos en la presente descripción pueden tener una carga de al menos 1 y hasta 3,9, preferentemente de 2 a 3,9 y lo con la máxima preferencia de 2,5 a 3,5. Los contraiones adecuados para las piridinas N-alquiladas incluyen, entre otros, yoduro, cloruro, bromuro, metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato y hexafluorofosfuro.
Las ftalocianinas de Fórmula 1 se pueden preparar al hacer reaccionar:
(1) un 1,2-dicianobenceno sustituido de Fórmula 2:
Figure imgf000006_0001
Y=F,Cl,BrI,N02
Fórmula 2
en donde Z se selecciona de cloro, bromo y yodo o nitro y está en la posición 3 (alfa) de uno de los grupos CN, con
(2) un compuesto piridina-OH de manera que el grupo Z se reemplaza por grupos piridina-O para formar un compuesto de fórmula (3):
Figure imgf000006_0002
Fórmula 3
Esto puede ir seguido por la reacción de uno o más compuestos de 1,2-dicianobenceno de Fórmula 3, o una combinación de uno o más compuestos de Fórmula 3 y 1,2-dicianobenceno, con un metal o una sal metálica apropiada, opcionalmente en un líquido inerte a una temperatura elevada para formar una ftalocianina de Fórmula 1.
Tales reacciones se describen detalladamente en GB 1489394, GB 2200650 y DE 2455675.
En el proceso de fabricación, la alquilación de los grupos piridina se realiza en último lugar. Si el proceso no se termina, algunos de los sustituyentes piridilo pueden permanecer sin alquilar y sin carga. El proceso puede modificarse por temperatura y estequiometría para dar grados más altos o más bajos de alquilación final.
La presente invención también proporciona un proceso para la generación de oxígeno singlete por irradiación en presencia de oxígeno, de los compuestos de ftalocianina sustituida de la presente invención, en el que al menos uno de los átomos de carbono periféricos en las posiciones 1 o 4, 5 u 8, 9 o 12, 13 o 16 (alfa) del núcleo de ftalocianina, tal como se muestra en la Fórmula 1, es catiónico. Las fuentes adecuadas de radiación electromagnética incluyen luz solar, luz de tungsteno, luz fluorescente, luces LED y láseres con emisiones en la región de 600 a 800 nm.
Las ftalocianinas preferidas de la presente invención son aquellas que promueven la generación de oxígeno singlete cuando se exponen a radiación de la región de 600 a 800 nm, especialmente la región de 630 a 770 nm del espectro electromagnético.
La reactividad del oxígeno singlete se puede utilizar en una amplia variedad de aplicaciones que incluyen fotoblanqueo, fotodesodorización, terapia fotodinámica (PDT), inactivación fotodinámica de bacterias, virus, levaduras y otros microorganismos, tratamiento de manchas visibles en una variedad de superficies de materiales, superficies que incluyen tela, cemento, piedra, ladrillo, vidrio, etc., biocida, degradación de plásticos, blanqueo de papel y pulpa, limpieza ambiental, acción antimicrobiana sobre las fibras, incorporación en diversos productos, por ejemplo, en telas como desodorantes, en pinturas o tratamientos de película para destruir microorganismos o contaminantes, en productos de cemento, productos de vidrio y pinturas para conferir propiedades de autolimpieza, esterilización de piscinas y como tratamiento de superficie para evitar el amarillamiento/decoloración del papel. Para la aplicación de fotoblanqueo y fotodesodorización, el compuesto de ftalocianina de la presente invención se puede incorporar en formulaciones detergentes que se usan en una amplia variedad de aplicaciones de limpieza.
El compuesto de la presente invención también se puede usar para crear un polímero antimicrobiano, especialmente un elastómero, especialmente mediante la coagulación de un látex natural o sintético sobre un molde. Un proceso para fabricar un guante antimicrobiano puede comprender disolver el compuesto en un coagulante acuoso y luego sumergirlo en una dispersión de nitrilo.
Los guantes se fabrican al sumergir moldes de guantes con forma de manos en tanques de látex líquido y productos químicos mezclados por adición. El látex puede contener agentes vulcanizantes que se utilizan para curar el caucho y se produce una película de caucho seco. Los moldes se recubren primero con un coagulante para gelificar el látex y facilitar la retirada posterior del guante del molde. Los moldes prerrecubiertos luego se sumergen en los tanques de productos químicos para fabricar los guantes. Mientras aún están en los moldes, los guantes de látex también pueden pasar por uno o más enjuagues para filtrar las proteínas y los residuos químicos. El gel húmedo se seca y se cura en un horno calentado y el guante de látex se cura sobre el molde antes de desmoldarlo de revés, envasarlo y/o esterilizarlo.
En el proceso de fabricación de la invención, el compuesto generador de oxígeno singlete está diseñado para disolverse en la fase coagulante acuosa del proceso anterior. El coagulante puede contener de 10 a 20% de nitrato de calcio para coagular el látex. Los tintes típicos tienen varias desventajas en este proceso, por ejemplo, a menudo carecen de solubilidad en soluciones fuertes de iones de calcio 2+. Los compuestos colorantes anteriores de la presente invención, como se mencionó en las fórmulas 1, 4 y 5, contienen una serie de características que les permiten operar en este entorno. Son solubles en sales de calcio, en virtud de múltiples cargas catiónicas. Además, muchos látex, especialmente el látex de nitrilo, están estabilizados por grupos carboxilo aniónicos. Los compuestos colorantes de la presente invención pueden entrecruzarse con los polímeros de nitrilo aniónicos, uniéndose a ellos muy fuertemente, haciéndolos no filtrables. Además, el látex se cura por curado por radicales a alta temperatura y muchos tintes de ftalocianina conocidos, como Tinolux BBS y Tinolux BMC, se degradan por reacciones de radicales en estas condiciones. Los compuestos colorantes de la presente invención son térmicamente más estables y más estables en condiciones extremas que las moléculas de Tinolux y, por lo tanto, no se degradan mediante el proceso de formación de guantes.
Los tintes de Fórmula 1 también se pueden disolver simplemente en la solución coagulante acuosa del proceso de formación de guantes, por lo que se transfieren a la superficie del molde sobre el elastómero al sumergirlos, se unen de manera irreversible y crean una superficie antimicrobiana fotoactivada. después del curado y secado.
Los guantes médicos de la presente invención pueden estar hechos de látex de caucho natural o preferentemente de nitrilo.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en el tratamiento terapéutico de un cuerpo humano o animal, en particular el tratamiento de cánceres de piel, subcutáneos, infecciones microbianas u otras enfermedades mediante terapia fotodinámica. En dicho tratamiento, el compuesto de la presente invención puede introducirse en el tejido afectado y luego irradiarse con radiación electromagnética en la región de 600 a 800 nm, preferentemente de 650 a 770 nm para generar oxígeno singlete que destruye las células afectadas. Como se describe anteriormente, los compuestos de ftalocianina de la presente invención pueden promover la formación de oxígeno singlete bajo la influencia de la radiación electromagnética, particularmente en la región de 600 a 770 nm y son capaces de promover la formación de oxígeno singlete en áreas localizadas.
La medición de los rendimientos de oxígeno triplete después de la excitación láser y los rendimientos de emisión de oxígeno singlete permiten el cálculo de la eficiencia de generación de oxígeno singlete (SA). Los detalles experimentales de estas mediciones se describen más detalladamente en Gorman y otros, Revista de la Sociedad Química Estadounidense [1987], 109, 3091; Gorman y otros, Revista de la Sociedad Química Estadounidense [1989], 111, 1876 y Gorman y otros, Fotoquímica y Fotobiología 45(2), 215.
En la síntesis de estos materiales se obtiene una mezcla de estructuras isómeras, incluso a partir de un único ftalonitrilo. Las simetrías del grupo puntual son C4h, D2h, C2v y Cs, (J.Mater. Chem C, 2015,3, 10705-10714). Los que se muestran más abajo se producen típicamente en las proporciones 1:1:2:4. Todas estas estructuras se incorporan en la presente descripción.
Figure imgf000008_0001
Ahora la presente invención se ilustrará pero de ningún modo se limitará con referencia a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1 - Preparación de tetrapiridinio ftalocianina de zinc
(i) Preparación de 3-(piridin-3-iloxi)ftalonitrilo
Se agita 3-nitroftalonitrilo (1,82 partes) en 10 partes de DMF con 3-hidroxipiridina y carbonato de potasio (2,9 partes) y se calienta a 90°C durante 1 hora. La mezcla se vierte en agua y se filtra un sólido verdoso.
(ii) Preparación de tetrapiridina ftalocianina de zinc
Se mezcla completamente 3-(piridin-3-iloxi)ftalonitrilo (22 partes) con cloruro de zinc (3,4 partes), urea (1,5 partes), molibdato de amonio (0,04 partes) y DBU (3 partes). La mezcla se calienta a 180°C durante 30 minutos con agitación, se vierte en agua y el sólido verde se filtra y se lava con agua.
(iii) Preparación de sal yodada de tetrapiridinio de ftalocianina de zinc
La tetrapiridina ftalocianina de zinc producida anteriormente (12,5 partes) se calienta en DMSO a 70°C durante 3 horas con un exceso (10 partes) de tosilato de metilo. La masa de reacción se añade al agua y se produce una masa pegajosa. La masa de reacción se agita con yoduro de litio (8 partes) para dar la sal de yoduro que se filtra como un sólido verde. La RMN muestra aproximadamente 3:1 de piridinas cuaternizadas a no cuaternizadas.
El espectro UV visible se toma al disolver 24 mg del compuesto en 1000 ml de agua y se mide en una celda de 1 cm de longitud de trayectoria en un Hach-Lange DR3900, como se muestra más abajo:
Figure imgf000009_0001
(i) Preparación de 3-(piridin-3-iloxi)ftalonitrilo
Se prepara el 3-(piridin-3-iloxi)ftalonitrilo como antes.
(ii) Preparación de tetrapiridina ftalocianina de aluminio
Se mezcla completamente 3-(piridin-3-iloxi)ftalonitrilo (3 partes) con un exceso de cloruro de aluminio (1 parte) y DBU (0,5 partes) en n-pentanol (10 partes). La mezcla se calienta a reflujo a 140°C durante 12 horas con agitación, se vierte en agua: metanol 1:1 (10 partes) y el sólido verde se filtra.
(iii) Preparación de sal iodada de tetrapiridinio de ftalocianina de aluminio
La tetrapiridina de ftalocianina de aluminio producida anteriormente (12,5 partes) se calienta en DMSO a 70°C durante 3 horas con un exceso (10 partes) de tosilato de metilo. La masa de reacción se añade al agua y se produce una masa pegajosa. La masa de reacción se agita con yoduro de litio (8 partes) para dar la sal de yoduro que se filtra como un sólido verde. La RMN muestra aproximadamente 3:1 de piridinas cuaternizadas a no cuaternizadas. Ejemplo 3 - Preparación de un elastómero antimicrobiano
Se disuelven 0,25 partes de los compuestos del ejemplo 1 en 5100 partes de agua, que contiene 1500 partes de nitrato de calcio. A la mezcla se añaden 0,8 partes de un agente de desmoldeo de estearato de calcio. Un molde de porcelana calentado a 150°C se sumerge en el coagulante y se seca en un horno a 150°C durante 15 minutos. El molde seco se sumerge en una suspensión de látex de nitrilo (Nantex 672), se cura y se seca. Se retira el guante del molde y se prueba la superficie del guante de acuerdo con la norma ASTM D7907. Staphylococcus aureus se redujo en > log 5 en 5 minutos. El proceso de fabricación de guantes se describe con más detalle en laPatente estadounidense 8936843 B2 y las referencias divulgadas en el mismo.
Ejemplo 4 - Preparación alternativa de tetrapiridinio de ftalocianina de zinc
(i) Preparación de 3-(piridin-3-iloxi)ftalonitrilo
El 3-(piridin-3-iloxi)ftalonitrilo se prepara como se describe en J Organomet Chem. 1 de mayo de 2009; 694(11): 1607-1611.
(ii) Preparación de tetrapiridina ftalocianina de zinc
Se añade 3-(piridin-3-iloxi)-ftalonitrilo (145 partes) seguido de cloruro de zinc (21 partes) y DBU (partes Kg) a 2-etilhexanol (242 partes). La reacción se calienta a 150°C para efectuar la cidación, luego se enfría y cristaliza con isopropanol (1600 partes). El producto se filtra, se lava con más isopropanol y se seca para dar la piridiloxiftalocianina de zinc.
(iii) Preparación de sal yodada de tetrapiridinio de ftalocianina de zinc
Se añade la piridiloxiftalocianina de zinc (140 partes) y tosilato de metilo (120 partes) a N-metil-2-pirrolidona (NMP). La mezcla se calienta para efectuar la cuaternización, luego se enfría y se mezcla con isopropanol (3100 partes) que contiene yoduro de litio (160 partes). El producto se filtra, se lava con más isopropanol y se seca para dar la ftalocianina de zinc cuaternizada predominantemente como sal de yoduro.
También se prepararon otros ejemplos, como se muestra a continuación:
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula:
Figure imgf000011_0001
R=R'(a) o R"(b)
R' piridilo unido a oxígeno
R" piridinio N-alquilado unido a oxígeno
en donde:
M se selecciona de aluminio o zinc,
R" está unido mediante un átomo de oxígeno a un grupo piridina de los cuales al menos 1 tiene una carga catiónica, y los átomos de carbono periféricos restantes son un radical orgánico no sustituido,
a b = 4
b = 1 a 3,9 X = Cl-, Br-, I-, metanosulfonato, etanosulfonato, formiato, acetato u otro contraión inorgánico u orgánico o mezcla de los mismos;
y
en donde la alquilación en el nitrógeno de piridina es alquilo C1-C8 opcionalmente ramificado.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 con la siguiente fórmula:
Figure imgf000012_0001
R'(a) o R"(b)
R' piridilo unido a 3-oxígeno
R" piridinio N-alquilado unido a 3-oxígeno
Figure imgf000012_0002
Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 con la siguiente fórmula:
Figure imgf000012_0003
en donde el número total medio promedio de piridinas alquiladas es de 2 a 3, preferentemente de 2,5 a
3.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el compuesto absorbe radiación electromagnética a una longitud de onda de 600 a 800 nm.
5. Una superficie antimicrobiana que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. La superficie antimicrobiana de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto está contenido en un polímero, metal o textil comprendido en la superficie.
7. Una superficie de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la superficie es una superficie de látex de nitrilo o elastómero.
8. Guante de nitrilo que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
9. Un método para fabricar un guante de nitrilo de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el método comprende disolver el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en un coagulante acuoso, recubrir previamente un molde de guante con el coagulante acuoso y luego sumergir el molde prerrecubierto en una dispersión de nitrilo.
10. Un guante de nitrilo de acuerdo con la reivindicación 8 que se puede obtener mediante el método de acuerdo con la reivindicación 9.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un método terapéutico de tratamiento de un cuerpo humano o animal.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el método es para el tratamiento de un cáncer de piel o subcutáneo.
13. Un proceso para retirar manchas sobre una superficie, en donde el método comprende poner en contacto una superficie manchada con una composición acuosa del compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y exponer la superficie a la luz, preferentemente a la luz solar, durante o después de la etapa de contacto.
14. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la superficie es cualquiera de tela, cemento, piedra, ladrillo o vidrio.
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