ES2933800T3 - Composición que comprende citicolina y homotaurina para la prevención y el tratamiento de enfermedades neuodegenerativas y trastornos cognitivos - Google Patents

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Abstract

En un aspecto de la misma, la presente invención se relaciona con una composición para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas del sistema nervioso central o enfermedades oculares o trastornos cognitivos, comprendiendo dicha composición una combinación de citicolina y homotaurina en una cantidad terapéuticamente efectiva. La composición puede estar en forma de fármaco, nutracéutico, suplemento alimenticio, alimento o suplemento dietético. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composición que comprende citicolina y homotaurina para la prevención y el tratamiento de enfermedades neuodegenerativas y trastornos cognitivos
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición para prevenir o tratar enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos.
La presente invención tiene su origen en el campo de los productos farmacéuticos, nutracéuticos y suplementos alimenticios.
En particular, la presente invención se refiere a un preparado de administración oral adecuado para prevenir o tratar trastornos cognitivos y procesos involutivos del cerebro y procesos degenerativos de las células nerviosas, tal como se define en las reivindicaciones.
Estado de la técnica
Los trastornos cognitivos representan notoriamente disfunciones orgánicas de las principales funciones intelectuales adquiridas tales como la memoria, el pensamiento abstracto, la capacidad crítica, el lenguaje, la orientación espaciotemporal, en las que aún se conserva el estado de conciencia.
Los trastornos cognitivos típicamente afectan a la población adulta de más de 50-60 años. En particular, se encontró que aproximadamente el 5 % de la población mayor de 65 años y aproximadamente el 30 % de la población mayor de 85 años padece de un trastorno cognitivo.
Los principales trastornos cognitivos pueden clasificarse como patologías de tres tipos: enfermedades reversibles, vasculares y degenerativas.
En el primer tipo, el inicio de la enfermedad es traumático o resultado de un agente externo, tal como una infección, y tiende a retroceder una vez que se corrige la causa desencadenante.
Por el contrario, los otros dos tipos, más representativos de los trastornos cognitivos, tienen una matriz de degeneración progresiva. Al ser enfermedades crónicas, no es posible restablecer el estado fisiológico inicial, pero solo se puede ralentizar la progresión de la enfermedad y controlar los síntomas relacionados. Típicos ejemplos de enfermedades degenerativas vasculares incluyen la insuficiencia cerebrovascular, la apoplejía, el ataque isquémico transitorio y las hemorragias cerebrales.
Generalmente, cuando se producen los primeros síntomas de una forma de deterioro cerebral, existen las indicaciones para establecer un tratamiento terapéutico adecuado destinado a ralentizar la progresión de la enfermedad y prevenir eventos agudos.
El tipo de tratamiento terapéutico se selecciona de acuerdo con la gravedad de los síntomas y la edad del individuo. Las formas iniciales de deterioro cognitivo generalmente se tratan integrando la dieta con productos nutricionales específicos, productos herbales que tienen una acción antioxidante o cerebrovascular.
La patente US 6015835 describe la combinación de taurina, homotaurina o metionina con varios otros compuestos que incluyen nicolina, que es otro nombre para el compuesto citicolina. Esta patente también describe combinaciones de fármacos de taurina con otros medicamentos destinados a reducir la producción de radicales libres.
La solicitud de patente internacional WO 2007/049098 A2 describe formulaciones terapéuticas que comprende ácido 3-amino-1-propanesulfónico, también conocido como homotaurina para el tratamiento de enfermedades relacionadas con p-amiloide como la enfermedad de Alzheimer.
La solicitud de patente US 2010/130537 describe que la citicolina puede usarse para el tratamiento de la demencia y el deterioro cognitivo leve y que la citicolina es un inhibidor de la colinesterasa.
Los productos nutracéuticos usados actualmente para prevenir o tratar formas leves de deterioro cognitivo generalmente contienen vitaminas, sustancias antioxidantes tales como catecolaminas, flavonoides o selenio, resveratrol, productos que contienen sustancias con una matriz fosfolipídica tales como fosfatidilserina, fosfatidilcolina o fosfatidilinositol, o sustancias que controlan los lípidos sanguíneos tales como los ácidos omega-3 y omega-6.
Por el contrario, la terapia farmacológica se reserva para el tratamiento de formas de gravedad media a alta en las que los síntomas vinculados al deterioro cognitivo comienzan a afectar la calidad de vida y el rendimiento de las actividades diarias del individuo.
Los fármacos que actualmente son usados más ampliamente para el tratamiento de formas de deterioro cognitivo de gravedad media-alta, tales como la demencia senil y la enfermedad de Alzheimer, que comprende inhibidores de la acetilcolinesterasa, como, por ejemplo, donepezilo, rivastigmina y galantamina. Otros fármacos como la memantina se reservan para el tratamiento de las formas más graves de enfermedades neurodegenerativas y la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, se encontró que la administración de estos fármacos está acompañada, en la mayoría de los casos, por la aparición de efectos secundarios que pueden llegar a ser importantes en el caso de terapias farmacológicas crónicas.
Además, los productos nutracéuticos actualmente comercializados y adecuados para el tratamiento de formas leves o moderadas de trastornos cognitivos proporcionan una respuesta terapéutica inadecuada, e incluso totalmente insatisfactoria.
Por lo tanto, actualmente se encuentra un vacío en el mercado en cuanto a productos para el tratamiento de la enfermedad involutiva y trastornos cognitivos leves, ya que casi no hay productos disponibles que realicen una acción nootrópica que esté sustancialmente desprovista de efectos secundarios incluso en caso de tratamientos prolongados o crónicos.
Es un objetivo general de la presente invención proporcionar un fármaco o producto nutracéutico adecuado para mejorar la condición clínica y/o los síntomas asociados con formas de leves a moderadas de trastornos cognitivos, tal como se define en las reivindicaciones.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición para prevenir o tratar los trastornos neurodegenerativos y los trastornos cognitivos, tal como se define en las reivindicaciones, cuya administración crónica no está acompañada de efectos secundarios graves y que permite el tratamiento a largo plazo de trastornos neurodegenerativos.
Un objetivo adicional de la presente invención es un método para prevenir o tratar trastornos neurodegenerativos o trastornos cognitivos, tal como se define en las reivindicaciones, en un mamífero, en particular un ser humano. Resumen de la invención
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, los inventores han encontrado que al administrar una combinación de los dos ingredientes activos citicolina y homotaurina, se obtiene una acción sinérgica de la transmisión colinérgica entre las neuronas que conduce a una mejora de las capacidades cognitivas y a una desaceleración en la progresión del deterioro de las funciones cognitivas en el sujeto tratado.
El efecto encontrado fue sorprendente ya que la homotaurina y la citicolina, los dos componentes básicos de la composición para su uso en la invención, tienen diferentes objetivos biológicos y actúan centralmente a través de diferentes mecanismos de acción que no parecen justificar la acción nootrópica sinérgica encontrada por los autores. Por lo tanto, de acuerdo con un primer aspecto del mismo, se proporciona una composición para su uso como se reivindicó en la reivindicación adjunta 1.
Las modalidades adicionales de la composición para su uso en la invención se definen en las reivindicaciones 2-8 en la presente descripción.
De acuerdo con un aspecto general, una composición para prevenir y/o tratar trastornos neurodegenerativos y/o cognitivos en un mamífero, típicamente un ser humano se describió en la presente descripción.
De acuerdo con un aspecto primario de la presente invención, se proporciona una composición que comprende una combinación de citicolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y homotaurina y un portador y/o excipiente fisiológicamente aceptable para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o un trastorno cognitivo reversible, un deterioro cognitivo vascular y/o una enfermedad ocular neurodegenerativa, en donde la citicolina está en cantidad de 100 a 5000 mg y la homotaurina está en cantidad de 5 a 500 mg.
De acuerdo con ciertas modalidades de la invención, los inventores también han encontrado que la acción sinérgica de la combinación de citicolina y homotaurina se incrementa por la presencia de una sustancia provista de actividad antioxidante celular, típicamente vitamina E.
Típicamente, en la composición de la invención los ingredientes activos citicolina y homotaurina proporcionan en una cantidad efectiva farmacéutica, nutracéutica o dietética.
La composición de la invención puede aplicarse a la prevención o tratamiento de trastornos cognitivos, tal como se define en las reivindicaciones, independientemente de su origen y/o como un coadyuvante contra los síntomas asociados con estos trastornos.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de la invención es una composición farmacéutica, un producto nutracéutico, un suplemento dietético que puede introducirse en la dieta de un individuo que padece un trastorno cognitivo. De acuerdo con algunos aspectos, la invención proporciona una preparación a base a citicolina y homotaurina, opcionalmente vitamina E y un portador fisiológicamente aceptable como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o subsecuente en la profilaxis o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o trastornos cognitivos, tal como se define en las reivindicaciones.
En la presente descripción se describe una composición que comprende una combinación de citicolina y homotaurina y un portador y/o excipiente fisiológicamente aceptable para su uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos, tal como se define en las reivindicaciones.
La presente invención se describirá en detalle más abajo con referencia a las siguientes figuras.
Breve descripción de las figuras
Algunas características y ventajas de la presente invención se harán evidentes a partir de las figuras adjuntas, en las que:
La Figura 1 muestra gráficos de barras que muestran los resultados del análisis de MMT en las células neuronales del hipocampo de rata con el fin de detectar la viabilidad celular después del tratamiento con homotaurina (Hot), citicolina (CitC) y sus combinaciones contra la citotoxicidad inducida por Ab25-35 en las células neuronales del hipocampo de rata (n = 5). **, p,0,001; *, p,0,01 vs Ab25-35. La Figura muestra que la combinación de citicolina y homotaurina tiene un efecto sinérgico de contraste a la citotoxicidad.
La Figura 2 muestra gráficos de barras que muestran la detección de células neuronales apoptóticas detectadas por el ensayo TUNEL después del tratamiento con homotaurina, citicolina y sus combinaciones. Se determinó el porcentaje de células positivas al TUNEL (n = 5). **, p,0,001; *, p,0,01 frente a Ab25-35. La figura muestra que la combinación de citicolina y homotaurina reduce la mortalidad en comparación con las dos sustancias individuales.
La Figura 3 muestra gráficos de barras que muestran los resultados sobre la viabilidad celular después del tratamiento de acuerdo con una modalidad de la invención, contra la citotoxicidad inducida por la glucosa oxidasa (GOX) en células epiteliales de retina humana pigmentadas (n = 5). **, p,0,001; *, p,0,01 frente a GOX.
La Figura 4 muestra gráficos de barras que muestran la ausencia sustancial de citotoxicidad de citicolina y homotaurina a diferentes concentraciones de 1, 10, 100 pM durante 24 h. La Figura 5 muestra gráficos de barras de pruebas comparativas. Los gráficos ilustran el enriquecimiento de oligonucleosomas en células tratadas con glucosa alta (HG) a las 96 horas, en comparación con la citicolina y la homotaurina por separado y en combinación. La barra a la derecha, con respecto al tratamiento combinado con citicolina y homotaurina, muestra valores bajos de daño celular apoptótico y, por lo tanto, un efecto protector.
La Figura 6 muestra gráficos de barras relativos a pruebas comparativas que ilustran el enriquecimiento de oligonucleosomas en células tratadas con glutamato a las 96 horas, en comparación con citicolina y homotaurina por separado y en combinación.
La Figura 7 muestra gráficos de barras que muestran la capacidad de la homotaurina para unirse a los péptidos Ap 40 y Ap42 en el plasma sanguíneo.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con algunos aspectos de la invención, los inventores han descubierto que la administración de una combinación de citicolina y homotaurina como se define en las reivindicaciones determina un efecto sinérgico de activación de ciertos receptores neuronales afectados por ciertos neurotransmisores centrales que determinan la regulación de las principales funciones cognitivas.
Esta sinergia de acción permite obtener un tratamiento terapéutico o profiláctico de enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos que es mayor que el que se encuentra con los dos ingredientes activos en la composición de la invención, tomado solo.
Se encontró que tomar la combinación de citicolina y homotaurina aumenta la biosíntesis de la acetilcolina, provocando una activación intensa de ciertas funciones corticales neuronales importantes, logrando un efecto terapéutico con una dosis reducida de ingredientes activos, reduciendo así la ocurrencia de posibles efectos secundarios, particularmente los asociados con el tratamiento crónico de procesos involutivos cerebrales. De acuerdo con un aspecto del mismo, la presente invención por lo tanto se refiere a una composición que comprende una combinación de citicolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y homotaurina y un portador y/o excipiente fisiológicamente aceptable para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o un trastorno cognitivo reversible, un deterioro cognitivo vascular y/o una enfermedad ocular neurodegenerativa, en donde la citicolina está en cantidad de 100 a 5000 mg y la homotaurina está en cantidad de 5 a 500 mg.
Como se ha visto, un componente de ingrediente activo de la composición para su uso en la invención es la citicolina.
La Citicolina o 2-[{[5-(4-amino-2-oxopirimidin-1-il)-3,4-dihidroxioxolan-2- il]metoxi-hidroxifosforil}oxihidroxifosforil]oxietil-trimetilazanio es un intermedio en la biosíntesis de fosfolípidos estructurales de membranas celulares neuronales, en particular de la fosfatidilcolina, que representa su principal constituyente.
La Citicolina administrada por vía oral se absorbe rápidamente y se convierte en el organismo, en los metabolitos de colina y citidina. La colina es un intermediario en la síntesis de la acetilcolina, un neurotransmisor que desempeña un papel importante en la regulación de ciertas funciones cerebrales. La evidencia experimental ha demostrado la capacidad de la citicolina, administrada por vía oral, para determinar una activación colinérgica en el sistema nervioso central. Esta actividad aumentó sorprendentemente al administrar citicolina combinada con homotaurina, de acuerdo con ciertos aspectos de la invención. La citidina, otro metabolito de la citicolina, se metaboliza en el plasma en uridina, que a nivel neuronal se convierte en trifosfato de citidina, una sustancia con actividad nootrópica.
La administración oral de citicolina o una sal de la misma también aumenta la síntesis y los niveles de algunas catecolaminas tales como la dopamina, norepinefrina y tirosina en la corteza cerebral.
Además, la citicolina tiene una alta solubilidad en agua y biodisponibilidad mayor que el 90 %, características que la hacen adecuada para la administración oral, a pesar de que el estado de la técnica contempla su uso principalmente a través de la ruta parenteral.
En modelos animales experimentales, el solicitante comparó la biodisponibilidad por vía oral y venosa de citicolina, etiquetándola con una etiqueta radiactiva-[metil-14C]. El porcentaje de radiactividad en plasma registrado con el tiempo mostró una equivalencia de las dos rutas de administración alternativas de citicolina de aproximadamente el 90 %.
De acuerdo con algunas modalidades, la citicolina en la composición para su uso en la presente invención tiene un título mayor que el 99,99 %.
En algunas modalidades, la citicolina está presente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable tal como la citicolina de sodio o la sal de potasio.
Típicamente, la citicolina usada es altamente pura y tiene una ausencia casi total de contaminantes como alérgenos, metales pesados, aditivos y conservantes, por ejemplo, cada uno de estos contaminantes puede estar presente en una cantidad menor o igual a 0,001 %.
De acuerdo con algunas modalidades, la citicolina de la composición se obtiene mediante un proceso de fermentación.
En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención contiene citicolina en una cantidad de 100 a 5000 mg, 250 a 1000 mg.
En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención contiene citicolina en una cantidad de 0,1 a 95 % en peso, 1 a 90 % en peso, 10 a 85 % en peso, 30 a 80 % en peso.
Hay numerosos estudios que documentan cómo la citicolina, típicamente tomada de forma individual, mejora las funciones cognitivas, independientemente de si los pacientes tratados tienen al menos un gen del alelo apoE4. Las siguientes publicaciones científicas se citan como ejemplos
Cotroneo AM, Castagna A, Putignano S, Lacava R, Fantó F, Monteleone F, Rocca F, Malara A, Gareri P. Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: the IDEALE study. Clin Interv Aging.
2013; 8:131-7.
Gruber SA, Sagar KA, Dahlgren MK, Goneng A, Conn NA, Winer JP, Penetar D, Lukas SE. Citicoline Treatment Improves Measures of Impulsivity and Task Performance in Chronic Marijuana Smokers: A Pilot BOLD fMRI Study. Int J Neurol Neurother. 30 septiembre de 2015; 2(3):1-8.
McGlade E, Agoston AM, DiMuzio J, Kizaki M, Nakazaki E, Kamiya T, Yurgelun-Todd D. The Effect of Citicoline Supplementation on Motor Speed and Attention in Adolescent Males. J Atten Disord. 15 de julio de 2015. pii: 1087054715593633.
Knott V, de la Salle S, Smith D, Choueiry J, Impey D, Smith M, Beaudry E, Saghir S, Ilivitsky V, Labelle A. Effects of acute CDP-choline treatment on resting state brain oscillations in healthy volunteers. Neurosci Lett. 30 de marzo de 2015; 591:121-5.
Alvarez-Sabín J, Ortega G, Jacas C, Santamarina E, Maisterra O, Ribo M, Molina C, Quintana M, Roman GC. Long-term treatment with citicoline may improve poststroke vascular cognitive impairment. Cerebrovasc Dis.
2013; 35(2):146-54.
Zafonte RD, Bagiella E, Ansel BM, Novack TA, Friedewald WT, Hesdorffer DC, Timmons SD, Jallo J, Eisenberg H, Hart T, Ricker JH, Diaz-Arrastia R, Merchant RE, Temkin NR, Melton S, Dikmen SS. Effect of citicoline on functional and cognitive status among patients with traumatic brain injury: Citicoline Brain Injury Treatment Trial (COBRIT). JAMA. 21 de noviembre de 2012; 308(19):1993-2000.
Alvarez-Sabin J, Roman GC. Citicoline in vascular cognitive impairment and vascular dementia after stroke. Stroke. Enero de 2011; 42(1 Suppl): S40-3.
Garcia-Cobos R, Frank-Garcia A, Gutiérrez-Fernández M, Díez-Tejedor E.
Citicoline, use in cognitive decline: vascular and degenerative. J Neurol Sci. 15 de diciembre de 2010; 299 (1-2):188-92.
Otro componente activo de la composición sinérgica para su uso en la invención es homotaurina.
La homotaurina, ácido 3-amino-1-propanesulfónico (3-APS) o tramiprosato (INN) es un compuesto orgánico similar a la taurina. La homotaurina tiene la capacidad de unirse a las proteínas amiloidógenas (proteína p-amiloide), un grupo de proteínas que se organizan en depósitos proteicos fibrilares extracelulares a partir de los cuales se origina la placa amiloide en las estructuras cerebrales. Una vez depositada en el cerebro, la proteína amiloide forma placas seniles. Dado que la deposición extracelular de la proteína p-amiloide en algunas regiones cerebrales y la presencia de placas es uno de los signos típicos de la enfermedad de Alzheimer, la homotaurina, debido a la propiedad específica de inhibir la formación de estas placas, se ha propuesto como un agente útil en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
Se realizaron estudios de seguridad y farmacológicos para verificar la acción farmacológica y la toxicidad de homotaurina en el sistema nervioso central, en los sistemas gastrointestinal, respiratorio y cardiovascular. A manera de ejemplo, se mencionan los siguientes estudios a medida que se realizaron para evaluar la seguridad del uso y la tolerabilidad y el perfil farmacocinético de homotaurina:
Greenberg SM, Rosand J, Schneider AT y otros A phase 2 study of tramiprosate for cerebral amyloid angiopathy. Alzheimer Dis Assoc Disord 2006; 20: 269-74.
Saumier D, Aisen PS, Gauthier S y otros Lessons learned in the use of volumetric MRI in therapeutic trials in Alzheimer's disease: the ALZHEMED (tramiprosate) experience. J Nutr Health Aging 2009; 13: 370-2.
Aisen PS, Gauthier S, Ferris SH y otros Tramiprosate in mild-tomoderate Alzheimer's disease - a randomized, double-blind, placebo-controlled, multi-centre study (the Alphase Study). Arch Med Sci 2011; 1: 102-11.
Saumier D, Duong A, Haine D, Garceau D, Sampalis J. Domainspecific cognitive effects of tramiprosate in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: ADAS-cog subscale results from the Alphase Study. J Nutr Health Aging 2009; 13: 808-12.
Además, un estudio clínico ha demostrado que la administración de 50 mg al día de homotaurina en personas con una disminución promedio de las funciones cognitivas tiene un efecto positivo sobre la atrofia del hipocampo y la pérdida de memoria episódica: Spalletta G, Cravello L, Gianni W, Piras F y otros Homotaurine Effects on Hippocampal Volume Loss and Episodic Memory in Amnestic Mild Cognitive Impairment. J. Alzheimers Dis. 2016; 50(3):807-16.
La Figura 7 adjunta, modificada por Gervais F, Paquette J, Morissette C, y otros. Targeting Ap peptide with tramiprosate for the treatment of brain amyloidosis. Neurobiol Aging 2007; 28: 537-47 muestra cómo el tratamiento con homotaurina reduce los niveles de Ap en plasma después de un tratamiento de 8 semanas con homotaurina con una dosis de 30 o 100 mg/kg/día. Los niveles de plasma se determinaron mediante ELISA. Específicamente, la figura muestra cómo la homotaurina es capaz de reducir los valores a Ap40 y Ap42 en plasma.
El solicitante ha encontrado ahora, sorprendentemente, que cuando se administra homotaurina junto con citicolina, se obtiene un efecto sinérgico sobre la transmisión colinérgica a nivel cortical, que estimula ciertas funciones cerebrales alteradas en el deterioro cognitivo o la demencia. Esta actividad cerebral observada por los inventores es inesperada, ya que es diferente de la típica homotaurina reportada en la literatura, que se basa en la inhibición de la formación y deposición de la placa p-amiloide.
Los inventores también han notado que la administración de una asociación de citicolina y homotaurina ejerce un efecto sinérgico del estímulo en la transmisión colinérgica que corrige esas alteraciones del metabolismo central de la acetilcolina que representan una causa principal de deterioro cognitivo y enfermedad de Alzheimer.
De acuerdo con algunos aspectos del mismo, la presente descripción por lo tanto se refiere al uso de citicolina y homotaurina en combinación en la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos, tal como se define en las reivindicaciones. Para estos usos, la combinación de citicolina y homotaurina se formula convenientemente como una composición. En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención contiene homotaurina en una cantidad de 5 a 500 mg, 20 a 200 mg.
Por ejemplo, la composición para su uso en la invención puede contener homotaurina en una cantidad de 0,01 % a 40 % en peso, 0,5 a 20 % en peso o 2 a 15 % en peso.
La composición para su uso en la invención contiene
- citicolina en una cantidad de 100 a 5000 mg, homotaurina en una cantidad de 5 a 500 mg;
- citicolina en una cantidad de 250 a 1000 mg, homotaurina en una cantidad de 20 a 200 mg.
Típicamente, la homotaurina y la citicolina, los dos ingredientes activos básicos de la composición de la invención, tienen una actividad sinérgica en la prevención y/o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y/o deterioro cognitivo, que incluye deterioro cognitivo vascular, demencia senil y/o los síntomas asociados con estas enfermedades. En la presente solicitud, el término “sinergismo o actividad sinérgica” significa una actividad que es mayor que la suma de las actividades del ingrediente activo individual. En particular, la sinergia ocurre cuando al menos dos sustancias o ingredientes activos interactúan de una manera que mejora o aumenta uno o más de sus efectos. Por lo tanto, dos sustancias o ingredientes activos que producen efectos aparentemente similares a veces producirán efectos exagerados o reducidos cuando son usados simultáneamente y se necesita una evaluación cuantitativa para distinguir estos casos de una acción aditiva simple (Tallarida RJ. Drug Synergism: its detection and applications. J PharmacolExpTher. Septiembre 2001:298(3):865-72).
De acuerdo con algunas modalidades, la composición de la invención comprende además una sustancia provista con actividad antioxidante celular.
Dentro del alcance de la presente invención, la medición de la actividad antioxidante puede lograrse con el método “Oxygen-Radical Absorbance Capacity" (ORAC) (Cao, G.;” (ORAC) (Cao, G.; y otros, (1993) Free Radic. Biol. Med.
14(3):303-11), o con el método Total Radical-Trapping Antioxidant Parameter (TRAP) (Ghiselli, A.; y otros (1995) Free Radic. Biol. Med. 18 (1):29-36; Wayner, D. D y otros, (1985) FEBS Lett. 187(1):33-7), que determinan la capacidad de las sustancias para retrasar o bloquear la ROS producida por los generadores de radicales libres. Dentro del alcance de la invención, el término cantidad efectiva significa la cantidad de homotaurina y citicolina que determina una respuesta profiláctica o terapéutica deseada, dentro de los intervalos definidos en las reivindicaciones.
Dentro del alcance de la invención, una sustancia adecuada provista de actividad antioxidante celular incluye vitamina E y derivados de la misma.
Dentro del alcance de la presente invención, el término vitamina E y derivados de la misma pretende incluir tocoferoles (a, p, y, 6), tocotrienoles (a, p, y, 6). Un tocoferol preferido de la invención es a-tocoferol.
En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención contiene vitamina E, tal como a-tocoferol, en una cantidad de 0,01 a 300 mg, 0,1 a 50 mg, 1 a 30 mg.
En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención contiene vitamina E en una cantidad de 0,001 a 20 % en peso, 0,05 a 10 % en peso o 0,5 a 5 % en peso.
En algunas modalidades, la composición de la invención puede comprender una o más sustancias o ingredientes activos adicionales.
En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención comprende además una o más vitaminas, tales como vitaminas B, niacina, vitamina A, vitamina C, vitamina PP, prefiriéndose las vitaminas B.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición para su uso en la invención comprende además uno o más micronutrientes y/o minerales tales como sales de Mg, K, Na, Zn, Fe, Cr, Se, Mn y otros.
El término "portador" como se usa en la presente indica un medio, excipiente, diluyente con el que se administra la combinación de ingredientes activos o terapéuticos.
Cualquier portador y/o excipiente adecuado para la preparación deseada para la administración a seres humanos se contempla para su uso con los compuestos descritos en la presente invención.
A los efectos de la presente solicitud, el término "fisiológicamente aceptable" pretende indicar sustancias comestibles que están aprobadas por las autoridades sanitarias para su uso en aplicaciones farmacéuticas, nutricionales, herbarias y alimenticias.
Un portador fisiológicamente aceptable puede ser un portador farmacéuticamente aceptable. En el alcance de la presente solicitud, el término combinación significa que uno o más ingredientes activos se añaden o se mezclan con uno u otros ingredientes.
Por lo tanto, el término combinación o asociación no debe interpretarse en el significado de que los ingredientes activos son asociados entre sí con la formación de enlaces de tipo químico u otro tipo.
Las composiciones para su uso en la presente invención comprenden cualquier composición hecha al administrar la asociación de ingredientes activos de la presente invención y un portador fisiológicamente o farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones son adecuadas para su uso alimentario, dietético, farmacéutico o nutricional en mamíferos, en particular en humanos.
La composición para su uso en la invención puede tomar una variedad de formas de preparación, en dependencia de la vía de administración deseada.
La composición para su uso en la invención puede estar en forma sólida.
Cuando la composición para su uso en la invención está en forma sólida, puede estar en la forma de un comprimido, cápsula, polvo, gránulos.
Cuando la composición está en forma líquida, puede estar en forma de una suspensión, emulsión, solución. En estos casos, el portador es líquido y puede seleccionarse, por ejemplo, de agua, glicol, aceites, alcoholes y sus mezclas. De acuerdo con algunas modalidades, la composición puede estar en forma líquida de colirio o semifluido, tal como gel para ojos que se instila en el ojo. En estas modalidades para uso oftalmológico, la composición típicamente es una solución o suspensión a base de agua que puede contener uno o más conservantes tales como cloruro de benzalconio, surfactantes, ácido bórico, cloruro de sodio, agentes amortiguadores tales como sulfato de sodio anhidro y/u otros aditivos, tales como goma xantana comúnmente usada para la preparación de colirios o geles oftálmicos.
Típicamente, las composiciones para su uso en la invención están en forma sólida, tales como en forma de comprimidos.
Las preparaciones en forma sólida pueden incluir uno o más portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, y opcionalmente diluyentes, agentes granuladores, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes. Típicamente, los comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos también pueden contener un aglutinante tales como acacia, tragacanto, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de calcio; un agente desintegrante tales como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un lubricante tales como estearato de magnesio; un agente edulcorante tales como sacarosa, lactosa o sacarina. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante el uso de técnicas tradicionales.
Cuando la forma de la unidad farmacéutica es una cápsula, puede contener un portador líquido tal como un aceite graso además de los materiales anteriores.
De acuerdo con ciertas modalidades, la composición para su uso en la invención contiene un excipiente basado en celulosa que comprende i) ésteres orgánicos de celulosa, por ejemplo, seleccionado de acetato de celulosa, propionato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa propionato, butirato de acetato de celulosa, ii) ésteres inorgánicos de celulosa, por ejemplo, seleccionado de nitrocelulosa, sulfato de celulosa, iii) éteres de celulosa seleccionados de a) éteres alquilo de celulosa, por ejemplo, seleccionado de metilcelulosa, etilcelulosa, etilmetilcelulosa; b) hidroxialquiléteres de celulosa, por ejemplo, seleccionado de hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilhidroxietilcelulosa; c) carboxialquilcelulosa tales como carboximetilcelulosa, sales y sus mezclas. En ciertas modalidades, los excipientes a base de celulosa se entrecruzan con agentes de entrecruzamiento fisiológicamente aceptables.
La composición puede incluir además agentes saborizantes, conservantes, agentes colorantes y similares.
En ciertas modalidades, la composición para su uso en la invención está en forma sólida de un comprimido. De acuerdo con modalidades preferidas, la composición de la invención tiene forma de comprimido gastrorresistente. De acuerdo con ciertas modalidades, la composición está en una forma para la liberación modulada o controlada de los ingredientes activos. A manera de ejemplo, la composición puede ser una formulación retardada, de liberación rápida o de liberación lenta. Típicamente, las formulaciones de liberación moduladas o controladas contienen uno o más excipientes a base de celulosa, en particular del tipo descrito anteriormente.
En ciertas modalidades, la composición para su uso en la invención comprende un ácido graso hidrogenado como un excipiente, que tiene preferentemente una cadena con 3 a 20 átomos de carbono, 14 a 18 átomos de carbono. Un típico ejemplo de un ácido graso hidrogenado adecuado es el aceite de palma hidrogenado.
En algunas modalidades, los ingredientes activos contenidos en la composición para su uso en la presente invención, pueden combinarse o mezclarse como ingredientes activos en mezcla íntima con un portador comestible adecuado y/o un excipiente, de acuerdo con las técnicas tradicionales de la industria farmacéutica y alimentaria o nutricional.
Las composiciones para su uso farmacéutico o nutricional pueden presentarse apropiadamente en una única forma farmacéutica y prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica o alimenticia.
La cantidad de compuesto activo en las composiciones se define por las reivindicaciones.
En algunas modalidades, la composición para su uso en la invención comprende además uno o más componentes adicionales tales como aditivos, rellenos, estabilizadores, emulsionantes, moldeadores de película texturizados, plastificantes, agentes humectantes y espesantes.
Varios otros materiales pueden estar presentes como revestimientos o para modificar la forma física de la unidad farmacéutica. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con laca, azúcar o ambos. Para evitar la desintegración durante el tránsito a través del tracto gastrointestinal superior, la composición puede ser una formulación gastrorresistente o con recubrimiento entérico.
En ciertas modalidades en las que la formulación está en forma líquida, por ejemplo, en casos de un jarabe o elixir, puede contener además de la asociación de ingredientes activos, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabeno como conservantes, un agente colorante y un agente saborizante tal como sabor a cereza o naranja. En algunas modalidades, la formulación contendrá cantidades de ingredientes activos que dependen de la gravedad de la forma de deterioro cognitivo y de la sintomatología relacionada, de la condición, las terapias actuales adicionales, la condición individual y la respuesta a la asociación de los ingredientes activos, dentro del alcance de las reivindicaciones.
De acuerdo con algunas modalidades, la composición para su uso en la invención es un fármaco. De acuerdo con algunas modalidades, la composición para su uso en la invención es un nutracéutico, suplemento alimenticio, un producto nutricional o dietético.
La presente descripción también se refiere a una composición que comprende una combinación de citicolina y homotaurina y un portador y/o excipiente fisiológicamente aceptable para su uso en la prevención o tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y trastornos cognitivos, como se define en las reivindicaciones.
La composición para su uso de acuerdo con ciertos aspectos de la invención comprende el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, formas de deterioro cognitivo tales como demencia, pérdida de memoria, demencia senil, formas de deterioro cognitivo de origen vascular, protección contra daños neuronales, por ejemplo, como resultado de eventos isquémicos, en la medida en que estén incluidos en por las reivindicaciones.
La administración de la composición está particularmente indicada para su uso en el caso de alteraciones a nivel central (SNC) del metabolismo de la acetilcolina. En estos casos, la administración de la composición da como resultado una mejora de las habilidades cognitivas, en particular de la memoria y los tiempos de reacción.
Los estudios para evaluar el efecto farmacocinético-farmacodinámico de las composiciones para su uso en la invención han proporcionado indicaciones positivas sobre la actividad. En particular, en un ensayo aleatorizado doble ciego, controlado con placebo, en el que se administró 50, 100, 150 mg de homotaurina en combinación con 500, 750 y 1000 mg de citicolina de sodio a 58 sujetos con enfermedad de Alzheimer de media a moderada. En el ensayo se encontró que los dos ingredientes activos a estas concentraciones han cruzado la barrera hematoencefálica y la dosis más baja (50 mg de homotaurina y 500 de citicolina) ha reducido la sintomatología y las proteínas p-amiloides en el fluido cefalorraquídeo de los pacientes tratados.
También se observó que la combinación de citicolina y homocisteína tiene los siguientes efectos:
- Aumenta la síntesis de fosfolípidos, en particular fosfatidilcolina y esfingomielina, estabilizando las membranas celulares y determinando un efecto protector y reparador sobre las mismas;
- Inhibe la activación de la fosfolipasa A2 suprimiendo la liberación de ácidos grasos libres, incluido el ácido araquidónico, acelerando la reabsorción del edema cerebral y la progresión del daño isquémico;
- Inhibe los mecanismos apoptópicos asociados con la isquemia cerebral, en particular inhibe la liberación de glutamato durante la isquemia;
- Aumenta la neuroplasticidad al prevenir o reducir cualquier daño neurológico en caso de hipoxia o isquemia; - Mejora la atención, la orientación espacio-temporal en pacientes después del accidente cerebrovascular o en aquellos con deterioro cognitivo vascular.
De acuerdo con algunos aspectos, la composición para su uso en la invención que contiene homotaurina y citicolina de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas anteriormente, encuentra aplicación en el campo oftalmológico, específicamente en la prevención y/o tratamiento de ciertas enfermedades oculares degenerativas tales como la degeneración macular seca o exudativa o AMD. La composición para su uso en la invención que contiene homotaurina y citicolina de acuerdo con cualquiera de las modalidades descritas anteriormente también se aplica en el tratamiento del glaucoma. Las características neuroprotectoras de la composición para su uso en la invención contribuyen a esta actividad terapéutica.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. El alcance de las protecciones se deduce de las reivindicaciones adjuntas
Ejemplo 1
Composición en forma de comprimidos gastrorresistentes para la prevención y el tratamiento del deterioro cognitivo que tiene la siguiente formulación:
Base citicolina 500 mg
Homotaurina 50 mg
Vitamina E (a TEq) 12 mg
La dosis diaria para la prevención o el tratamiento es de 1 comprimido al día.
Ejemplo 2
Composición en forma de comprimido para el tratamiento del deterioro cognitivo vascular que tiene la siguiente formulación
Base citicolina 800 mg
Homotaurina 100 mg
Recubrimiento:
Etil celulosa 2,2 g
Talco 0,2 g
Cera de Carnauba 0,1 g
Total igual a 2,5 g
Ejemplo 3
Cultivo celular de neuronas
Las neuronas del hipocampo de rata (H 19-7) y el epitelio del pigmento de retina humano (ARPE-19) se compraron de la Colección americana de cultivos tipo (Manassas, VA, EE. UU.) y se cultivaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Ensayo MTT de neuronas y células de la retina
El ensayo MTT fue usado para medir la viabilidad de las células neuronales y de la retina. Las células se prepararon en una placa de 96 pocillos en DMEM-F12 con FBS al 7 %. Después de cultivarse en DMEM-F12 sin suero durante 12 h, se añadió al medio Ab25-35 (20 mM) o glucosa oxidasa (GOX) sola o en combinación con homotaurina (Hom), citicolina (CITC) o Hom CITC. Veinticuatro horas después, las células se incubaron con 10 ml de MTT (Roche, 0,5 mg/ml) a 37 °C durante 4 horas, luego los cristales se disolvieron en 150 ml de DMSO. La absorbancia a 570 nm se midió con un espectrofotómetro (TECAN Infinite M200, Suiza).
Tinción de marcaje de extremos de mella con dUTP (TUNEL) mediada por TdT-Apoptosis celular en neuronas Para el análisis de la apoptosis, la fragmentación del ADN de células neuronales se midió con un kit de detección de muerte celular in situ (Roche Diagnostics Corporation, Indianápolis, IN, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Después de la tinción con TUNEL, los núcleos celulares se tiñeron con medio de contraste DAPI (Sigma-Aldrich, St Louis, MO, EE. UU.). Las células neuronales positivas a la tinción TUNEL se contaron bajo un microscopio de fluorescencia (Nikon 80i, Japón), en 5 campos (ampliación de 2006) seleccionados aleatoriamente, y se calculó la velocidad promedio de las células apoptóticas.
La combinación de Hom y CITC mejoró la viabilidad celular de las células neuronales tratadas con Ab
Las concentraciones de Ab25-35 a 20 pM pueden inducir citotoxicidad evidente en células neuronales, como se indicó en el ensayo MTT. Las concentraciones respectivas de Hom y CITC se seleccionaron de forma óptima a 1 pM para la evaluación subsecuente de su efecto sinérgico potencial contra el daño neuronal inducido por Ab25-35. Los resultados del ensayo colorimétrico TUNEL validaron además un efecto sinérgico protector entre Hom y CITC contra la apoptosis celular mediada por Ab25-35.
La combinación de Hom y CITC mejoró la viabilidad celular de las células epiteliales pigmentadas de retina tratadas con GOX
La glucosa oxidasa (GOX) 50 mU/ml, que genera peróxido de hidrógeno en el medio de cultivo, induce citotoxicidad en las células de la retina. Tanto Hom como CITC 1 pM fueron capaces de mejorar la viabilidad celular. La combinación de los dos compuestos muestra el efecto citoprotector sinérgico (máximo).
Concentraciones usadas para los dos compuestos
Como se muestra en la Figura 4, la citotoxicidad de citicolina y homotaurina en los cultivos celulares se evaluó a diferentes concentraciones (1, 10, 100 pM) durante 24 h. Ninguna de las concentraciones indujo la muerte celular. Además, el ensayo MTT muestra que las células retinianas se conservan bien en los cultivos tratados con citicolina (CITC) u homotaurina (Hot), sin evidencia de toxicidad selectiva a 1, 10 o 100 pM.
Ejemplo 4
Evidencia experimental del sinergismo de la citicolina y la homotaurina.
La actividad sinérgica de la combinación de citicolina y homotaurina se evaluó además en términos de detección de apoptosis por un ensayo diferente de TUNEL. Específicamente, los niveles de apoptosis se analizaron mediante inmunodetección de oligonucleosomas liberados por el núcleo al citoplasma de las neuronas apoptóticas. Fue usado el ensayo de inmunoenzimático (ELISA) en sándwich. Para inducir una lesión celular apoptótica y evaluar la actividad sinérgica y neuroprotectora de los dos compuestos, los cultivos celulares se trataron con altas concentraciones de glucosa (30 mM) durante 96 horas y glutamato (100 pM) durante 25 minutos.
Como se muestra en la Figura 5, el tratamiento con una formulación que contiene citicolina y homotaurina ha reducido la velocidad de apoptosis en células tratadas con glucosa alta (HG) mostrando un efecto sinérgico. La apoptosis celular se determinó mediante un ensayo de inmunoenzimático en sándwich.
Específicamente, se evaluó el enriquecimiento de oligonucleosomas. *, P <0,001 vs glucosa alta 96 horas (HG96h). **, p <0,001 vs CitC y Hot por separado.
Además, los datos de la Figura 6 muestran cómo el tratamiento con una formulación que contiene citicolina y homotaurina ha reducido la velocidad de apoptosis en células tratadas con Glutamato (Glut) que muestran un efecto sinérgico.
La apoptosis celular se determinó mediante un ensayo de inmunoenzimátio en sándwich. Se evaluó el enriquecimiento de oligonucleosomas. *, P <0,001 frente a Glutamato (Glut). **, p <0,001 frente a CitC y Hot por separado.

Claims (8)

REIVINDICACIONES
1. Una composición que comprende una combinación de citicolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y homotaurina y un portador y/o excipiente fisiológicamente aceptable para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa y/o un trastorno cognitivo reversible, un deterioro cognitivo vascular y/o una enfermedad ocular neurodegenerativa, en donde la citicolina está presente en una cantidad de 100 a 5000 mg y la homotaurina está presente en una cantidad de 5 mg a 500 mg.
2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además una sustancia provista de una actividad antioxidante celular seleccionada de tocoferoles a, p, y o 8, tocotrienoles a, p, y o 8.
3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde dicho tocoferol es a-tocoferol o vitamina E.
4. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque está en la forma para la administración oral.
5. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque es un suplemento dietético, un fármaco o un suplemento alimenticio.
6. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque tiene forma de un comprimido.
7. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho comprimido es gastrorresistente.
8. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho trastorno cognitivo es la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer, los déficits amnésicos, y en donde dicha enfermedad ocular neurodegenerativa es el glaucoma o la degeneración macular.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2912611C (en) 2015-11-18 2024-01-30 Fb Health S.P.A. Homotaurine compounds, compositions and formulations for animal care
US12336972B2 (en) 2021-01-22 2025-06-24 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Synergistic nutritional compositions for treating neurocognitive disorders
WO2022157798A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Celagenex Research (India) Pvt. Ltd. Synergistic nutritional compositions for treating neurocognitive disorders
KR102784009B1 (ko) * 2021-01-28 2025-03-20 닥터노아바이오텍 주식회사 콜린에스터라제 억제제 및 항산화제를 포함하는 뇌질환 치료용 약학적 복합 조성물
WO2026009194A1 (en) * 2024-07-05 2026-01-08 Fidia Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical compositions for the prevention and/or treatment of degeneration of the optic nerve and retinal nerve cells resulting from glaucoma

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU703540B2 (en) * 1996-03-26 1999-03-25 Meddiss, Incorporated Methods for inducing analgesia or anesthesia and treating or preventing ischemic injury of tissues in general
US20030114415A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-19 Wurtman Richard J. Compositions and methods for treating and preventing memory impairment using citicoline
AU2003292936A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Neurochem (International) Limited Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
EP1841460A2 (en) * 2004-06-18 2007-10-10 Neurochem (International) Limited Therapeutic formulations for the treatment of beta-amyloid related diseases
WO2008139984A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-20 Eisai R & D Management Co., Ltd. Cinnamide compounds for dementia
IT1398378B1 (it) * 2010-02-22 2013-02-22 Omikron Italia S R L Citicolina per il trattamento del glaucoma e dell'ipertensione oculare.
ITUB20153066A1 (it) 2015-08-11 2017-02-11 Graal S R L Composizione alimentare e/o nutraceutica contenente pea

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ITUA20161679A1 (it) 2017-09-15
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