ES2935635T3 - Compuesto de cetena 1,3-di-sustituida y aplicación del mismo - Google Patents

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Abstract

Se proporciona un compuesto de ceteno 1,3-disustituido que tiene una estructura como la representada por la fórmula (I) y una aplicación del mismo. Dicho tipo de compuesto activa principalmente el receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) α, y también activa PPPAδ y PPPAγ. El compuesto se puede usar para tratar diversas enfermedades asociadas con la regulación de PPAR y controlar anomalías, como la enfermedad del hígado graso no alcohólico, y especialmente en el tratamiento de la hepatitis no alcohólica, y se puede usar potencialmente en el tratamiento de enfermedades que comprenden diabetes, obesidad, enfermedades fibróticas, enfermedades cardiovasculares (que comprenden insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, etc.), enfermedades renales (que comprenden enfermedad renal crónica, insuficiencia renal, etc.) y enfermedades degenerativas del cerebro (que comprenden enfermedad de Alzheimer, etc.), que tienen un gran valor de aplicación . (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto de cetena 1,3-di-sustituida y aplicación del mismo
Campo técnico
La presente descripción se refiere al campo de la química médica y, en particular, a un compuesto de cetena 1,3-disustituida y uso del mismo.
Antecedentes
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) se refiere a una enfermedad del hígado causada por factores distintos al alcohol y otras causas de daño definido, que se manifiesta como una acumulación excesiva de grasa en forma de triglicéridos (> 5% del tejido de los hepatocitos) en el hígado. La esteatohepatitis no alcohólica (NASH) es una esteatosis del hígado graso no alcohólico asociada con inflamación y daño de los hepatocitos. Las características patológicas típicas de la esteatohepatitis no alcohólica temprana son acumulación de grasa, inflamación y fibrosis leve. La progresión de la esteatohepatitis no alcohólica a etapas avanzadas puede provocar fibrosis hepática avanzada, cirrosis, insuficiencia hepática y tumores hepáticos.
En los últimos 20 años, NAFLD ha aumentado dramáticamente y ahora es la enfermedad hepática más común en los países occidentales. En los Estados Unidos, la incidencia de NAFLD es aproximadamente del 27-34 % de la población total, y alcanza el 75-92 %, especialmente en personas obesas. Aproximadamente el 10-20 % de los pacientes con NAFLD desarrollan NASH, y el 37 % de los pacientes con NAFLD con obesidad grave de alto riesgo desarrollan NASH. Aproximadamente 6 millones de personas en los Estados Unidos han progresado a NASH, y de las cuales 600.000 tienen cirrosis relacionada con NASH. Los principales factores de riesgo de NASH incluyen la obesidad, la diabetes tipo 2 (T2DM), la dislipidemia y el síndrome metabólico. Actualmente, la cirrosis relacionada con NASH es la tercera causa más común de trasplante de hígado en los Estados Unidos y se espera que se convierta en la principal causa en 2020 (World Gastroenterology Organisation Global Guidelines: NFLD and NASH. junio 2012). En los últimos 20 años, NAFLD en los países asiáticos ha crecido rápidamente y muestra una tendencia de edad más joven. La prevalencia de NAFLD en adultos en las regiones desarrolladas como Shanghai, Guangzhou y Hong Kong es de aproximadamente del 15% (Fan JG et al: J Dig Dis 12: 38-44, 2011).
Los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR) son receptores activadores de ligandos en la familia de receptores de hormonas nucleares, regulan la transcripción de genes diana y están involucrados en la regulación de lípidos, la lipogénesis y el control glucémico. Por lo tanto, juega un papel regulador importante en el equilibrio energético y la función metabólica.
La familia de PPAR contiene tres subtipos: a, y y 5 (o p). Los tres subtipos están involucrados en la regulación del metabolismo de los lípidos.
PPARa se expresa en gran medida en el hígado, el músculo esquelético, los riñones, el corazón y las paredes de los vasos sanguíneos, lo que estimula la oxidación y la absorción de ácidos grasos y regula la síntesis de lipoproteínas. La activación de PPARa en el hígado aumenta la lipoproteína de alta densidad (HDL) y la apolipoproteína Apo AI y Apo All, aumenta la hidrólisis de triglicéridos y aumenta la captación y oxidación de ácidos grasos libres. Además, PPARa tiene un efecto antiinflamatorio al inhibir la ciclooxigenasa-2, la interleucina-6 y la proteína C reactiva (Francis G et al, Ann Rev Physiol. 65: 261-311, 2003; Pawlak M et al. J Hepatol 62: 720-733, 2015). Los derivados del ácido fíbrico, tales como el clofibrato, el fenofibrato y el ciprofibrato, que actúan como agonistas de PPARa, pueden reducir las lipoproteínas de baja densidad (LDL) y tratar la hipertrigliceridemia mientras reducen los triglicéridos. Los agonistas de PPARa se pueden usar en el tratamiento de la enfermedad hepática colestática, la enfermedad del hígado graso no alcohólico y/o la diabetes tipo 2.
Estudios recientes también han demostrado que PPARa regula muchos procesos fisiológicos, tales como el metabolismo energético, el equilibrio rédox, la autofagia y el ciclo celular, y la respuesta inflamatoria. Los agonistas de PPARa pueden tener amplias perspectivas terapéuticas en enfermedades cardiovasculares (Han L at al. Future Cardiol. 2017 Jun 5.doi: 10.2217/fca-2016-0059), enfermedades renales (Adedapo AA et al. Hum Exp Toxicol. 32: 323­ 331, 2013) y enfermedades cerebrales degenerativas (D Orio B at al. CurrAlzheimer Res.2017 doi: 10.2174/1567205014666170505094549).
PPARy se expresa en el tejido adiposo de los mamíferos, es sensible a la insulina y participa en la transcripción de genes para la captación de ácidos lipídicos y el almacenamiento de grasas. La activación de PPARy conduce a la sensibilización a la insulina y promueve el metabolismo de la glucosa (Olefsky J M et al.Trend Endocrin Met 11: 362­ 368, 2000) y tiene efectos antifibróticos (Koo JB et al.BMC Gastroenterol.17: 73. 2017). La disfunción de PPARy puede estar asociada con muchas enfermedades tales como la obesidad, la diabetes, la aterosclerosis y el cáncer. Los agonistas de PPARy se han utilizado en el tratamiento de la hiperlipidemia y la hiperglucemia. PPARy puede reducir la respuesta inflamatoria de muchas células cardiovasculares, especialmente las células endoteliales. PPARy activa el gen PON1, aumenta la síntesis y liberación de paraoxonasa 1 en el hígado y reduce la aterosclerosis. Muchos medicamentos sensibilizantes a la insulina (tales como las tiazolidinedionas) utilizados para tratar la diabetes activan PPARy como un medio para reducir el azúcar en la sangre sin aumentar la secreción de insulina por parte del páncreas.
PPAP5 se expresa ampliamente en los tejidos y se expresa en niveles relativamente altos en el cerebro, el estómago y el colon. La activación de PPAP5 aumenta el metabolismo de los ácidos grasos y aumenta los niveles de ApoA1/HDL, lo que inhibe la inflamación. El agonista de PPAR 5 MBX-8025 reduce significativamente la lipoproteína de baja densidad humana, los triglicéridos y la proteína C reactiva de alta sensibilidad, y aumenta la lipoproteína de alta densidad y reduce el daño hepático. (Bays HE el al. J Clin Endocrinol Metab 2889-97, 2012).
Los agonistas de polisubtipo de receptor nuclear PPAR pueden ser más efectivos que los agonistas de un solo subtipo para el tratamiento de enfermedades asociadas con el metabolismo de lípidos y glucosa, inflamación y fibrosis. Elafibranor (GFT-505) es un agonista de los receptores PPARa y PPAP5 que puede mejorar la sensibilidad a la insulina, regular el equilibrio de la glucosa en sangre, el metabolismo de los lípidos y reducir la inflamación (Sahebkar A et al. Expert Opin Pharmacother 15: 493-503m 2014; Ratziu et al. Gastroenterology 150: 1147-1159, 2016).
El documento WO2008/087367A2 se refiere a (feniltiazolil)-fenil-propan-1-ona y
derivados de (feniloxazolil)fenil-propano-1-ona, composiciones farmacéuticas que los comprenden y usos terapéuticos de los mismos, especialmente en el campo de la salud humana y animal. El documento CN1688532A se refiere a derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos diseñados para uso terapéutico. El documento CN1930122A también se refiere a compuestos derivados de 1,3-difenilprop-2-en-1-ona sustituidos, composiciones farmacéuticas y/o cosméticas que incluyen los derivados, y su uso en terapia y/o cosmética.
Sumario
Con base en esto, la presente descripción proporciona un novedos compuesto de cetena disustituida en 1,3 que tiene una actividad de activación de PPAR.
Las soluciones técnicas específicas son las siguientes:
Un compuesto de cetena 1,3-disustituida que tiene una estructura representada por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo:
Figure imgf000003_0001
en donde
R1, R2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alcoxi C1-C6 e hidroxilo;
R3 , R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alcoxi C1-C6, hidroxilo y R3 , R4 no son H al mismo tiempo; o R3 , R4 están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros;
R5 es OR6;
R6 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilmetilo C3-C8;
Y es O; y
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000004_0001
en donde,
Xi, X2 , X3 , X4 , X5 , X6, X7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: CR9 , CR12 o N, y al menos uno de X1, X2 , X3 , y X4 es CR12;
R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1 -C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino, alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4, arilo heteroarilo, nitro, ciano, -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2 R, -S(O)2N(R)2 , -N(R)C(O)R; R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino y alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4;
R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilmetilo C3-C8;
R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilmetilo C3-C8;
n se selecciona del grupo que consiste en: 0, 1 y 2;
cada uno de R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1 -C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1 -C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino y alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4.
En algunas de las realizaciones, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000004_0002
En algunas de las realizaciones, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
En algunas de las realizaciones, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0002
En algunas de las realizaciones, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0003
En algunas de las realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1 -C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino, alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4, nitro, ciano, -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2 , y -N(R)C(O)R;
cada uno de R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
En algunas de las realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2 , -N(R)C(O)R; cada uno de R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno. En algunas de las realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1 -C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino, alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4 -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)R y -S(O)R;
en donde, R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilmetilo C3-C8. En algunas de las realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
En algunas de las realizaciones, R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y trifluorometilo. En algunas de las realizaciones, R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido, alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4.
En algunas de las realizaciones, R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
En algunas de las realizaciones, R10 se selecciona de: H.
En algunas de las realizaciones, R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 y alquilo C1-C6; en donde R se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C6.
En algunas de las realizaciones, R11 se selecciona de: H.
En algunas de las realizaciones, R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 y alquilo C1-C6; en donde R se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C6.
En algunas de las realizaciones, R12 se selecciona del grupo que consiste en: -SR y -OR; en donde R se selecciona de: alquilo C1-C6.
En algunas de las realizaciones, R1, R2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno.
En algunas de las realizaciones, R1, R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, halógeno y alcoxi C1-C3.
En algunas de las realizaciones, R1, R2 ambos son metilo o R1, R2 son ambos cloro.
En algunas de las realizaciones, R3 , R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; o R3 , R4 están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros.
En algunas de las realizaciones, R3 , R4 se seleccionan cada uno independientemente de: alquilo C1-C6.
En algunas de las realizaciones, R5 se selecciona de: OR6; en la que R6 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C6.
En algunas de las realizaciones, R5 se selecciona de: OR6; en la que R6 se selecciona de: H.
En algunas de las realizaciones, Y se selecciona de: O.
En algunas de las realizaciones, R1, R2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno;
R3 , R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; o R3, R4 están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros;
R6 se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C1-C6;
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000006_0001
R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino, alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4, nitro, ciano, -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2 , y -N(R)C(O)R;
R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 y alquilo C1-C6;
R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 y alquilo C1-C6;
n se selecciona del grupo que consiste en: 0, 1 y 2;
cada uno de R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
En algunas de las realizaciones, R1, R2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, halógeno y alcoxi C1-C3;
R3 , R4 se seleccionan cada uno independientemente de: alquilo C1-C6;
R6 se selecciona de: H;
El anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, -OR, -n (r)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2 , y -N(R)C(O)R;
R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR y alquilo C1-C6;
n se selecciona del grupo que consiste en: 0 y 1;
cada uno de R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
En algunas de las realizaciones, el compuesto de cetena 1,3-disustituida se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000008_0001
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Figure imgf000010_0001
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La presente descripción también proporciona el uso del compuesto de cetena 1,3-disustituida anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo. Las soluciones técnicas específicas son las siguientes:
El compuesto de cetena 1,3-disustituida anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo son útiles como agonistas de PPAR.
La presente descripción también proporciona el compuesto de cetena 1,3-disustituida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR; y la enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR incluye una enfermedad asociada con un metabolismo anormal de lípidos y glucosa, una enfermedad asociada con inflamación y fibrosis anormal, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad renal y una enfermedad cerebral degenerativa.
En algunas de las realizaciones, la enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR incluye: enfermedad del hígado graso no alcohólico, hepatitis no alcohólica, enfermedad hepática colestática, diabetes, obesidad, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal y enfermedad de Alzheimer.
La presente descripción también proporciona una composición farmacéutica para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR.
Las soluciones técnicas específicas son las siguientes:
Una composición farmacéutica para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR, en donde un ingrediente activo comprende el compuesto de cetena 1,3-disustituida mencionado anteriormente o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus estereoisómeros.
El compuesto de cetena 1,3-disustituida anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo se puede preparar en una composición farmacéutica en varias formas de dosificación correspondientes junto con un adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. También se puede utilizar en combinación con otros fármacos con actividad agonista de PPAR para potenciar la actividad agonista de PPAR.
Los compuestos de cetena 1,3-disustituida proporcionados por la presente descripción tienen una actividad de modulación de un agonista de PPAR, y tales compuestos activan principalmente PPARa y también tienen actividad agonista contra PPPA5 y PPPAy. Puede usarse en el tratamiento de varias enfermedades asociadas con la regulación anormal de PPAR, tal como la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), especialmente la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), y también tiene potencial para tratar la diabetes, la obesidad y las enfermedades fibróticas, enfermedades cardiovasculares (incluyendo insuficiencia cardíaca y aterosclerosis, etc.), enfermedades renales (incluyendo enfermedad renal crónica e insuficiencia renal, etc.), enfermedades cerebrales degenerativas (incluyendo enfermedad de Alzheimer, etc.), teniendo por tanto mayor valor de aplicación.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un gráfico que muestra los resultados de la medición de la concentración en sangre de los compuestos 5, 62, 100, 103 y Elafibranor después de la administración intragástrica (20 mg/kg) en ratas.
Descripción detallada de las realizaciones
La presente descripción se explica adicionalmente a continuación con referencia a las realizaciones específicas y los dibujos adjuntos, pero sin limitar la presente descripción.
En los compuestos de la presente descripción, cuando cualquier variable (por ejemplo, R1, R, etc.) se presenta más de una vez en cualquiera de los componentes, la definición en cada presencia es independiente de la definición en otras apariciones. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes y variables siempre que dichas combinaciones estabilicen el compuesto. Una línea trazada desde un sustituyente hacia el sistema de anillos significa que el enlace indicado se puede unir a cualquier átomo del anillo que se pueda sustituir. Se apreciará que un experto en la técnica puede seleccionar sustituyentes y patrones de sustitución para los compuestos de la presente descripción para proporcionar compuestos que son químicamente estables y que se sintetizan fácilmente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles mediante técnicas en la técnica y mediante los métodos que se exponen a continuación. Si el propio sustituyente está sustituido por más de un grupo, se entiende que estos grupos pueden estar en el mismo átomo de carbono o en diferentes átomos de carbono siempre que la estructura esté estabilizada.
El término "alquilo", como se usa en el presente documento, incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados lineales y ramificados que tienen un número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, la definición de "C1-C6" en “alquilo C1-C6 " incluye un grupo que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono dispuestos en una cadena lineal o una cadena ramificada. El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado monocíclico que tiene un número específico de átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, metilciclopropilo, 2,2-dimetilciclobutilo, 2-etilciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo en el que un grupo alquilo está unido directamente al oxígeno, tal como metoxi, etoxi y similares.
El término "alquiltio" se refiere a un grupo en el que un grupo alquilo está unido directamente al azufre.
El término "alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4" significa que un grupo en el que un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono está unido a un átomo de nitrógeno y el átomo de nitrógeno está unido a un grupo alquilo que tiene 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, por ejemplo, un metilaminometilo, un metilaminoetilo, un dimetilaminometilo y similares.
El término "heterociclo" incluye cicloalquilo y heteroarilo que contienen heteroátomos saturados, en donde el heteroátomo se puede seleccionar del grupo que consiste en nitrógeno, azufre y oxígeno y cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo, preferiblemente un anillo heterocíclico saturado que contiene N, tales como piperidina y similares.
El término "sustituido" se refiere al reemplazo del radical hidrógeno en una estructura particular con un grupo del sustituyente especificado.
El término "heterociclo" o "heterociclilo" se refiere a un anillo heterocíclico aromático o no aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. Heterociclilo incluye así heteroarilo, así como sus análogos dihidrogenados y tetrahidrogenados. La unión de un sustituyente heterocíclico se puede lograr mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo.
Como es entendido por los expertos en la técnica, "halógeno" tal como se usa en el presente documento incluye cloro, flúor, bromo y yodo.
La presente descripción incluye las formas libres de los compuestos de fórmula II, así como sus sales y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente descripción se pueden sintetizar a partir de los compuestos de la presente descripción que contienen una fracción básica o una fracción ácida mediante métodos químicos convencionales. Típicamente, la sal del compuesto básico se prepara por cromatografía de intercambio iónico o por reacción de una base libre con una cantidad estequiométrica o en exceso del ácido inorgánico u orgánico en la sal deseada en un solvente adecuado o una combinación de solventes. De manera similar, se forma una sal de un compuesto ácido por reacción con una base inorgánica u orgánica adecuada.
Así, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente descripción incluyen sales no tóxicas convencionales de los compuestos de la presente descripción que se forman mediante la reacción de un compuesto básico de la presente descripción con un ácido inorgánico u orgánico. Por ejemplo, las sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas preparadas a partir de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares, y también incluyen aquellas preparadas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido acético ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido pamoico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido fenilacético, ácido glutámico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido p-aminobencenosulfónico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido fumárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido oxálico, ácido isetiónico, ácido trifluoroacético y similares.
Si el compuesto de la presente descripción es ácido, una "sal farmacéuticamente aceptable" adecuada se refiere a una sal preparada por bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, sales de amonio, sales de calcio, sales de cobre, sales de hierro, sales ferrosas, sales de litio, sales de magnesio, sales de manganeso, sales manganosas, sales de potasio, sales de sodio, sales de zinc y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, las sales de calcio, las sales de magnesio, las sales de potasio y las sales de sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias o terciarias. Las aminas sustituidas incluyen aquellas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, aminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucosamina, glucosamina, histidina, hidroxicobalamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, piridina, resina de poliamina, procaína, purina, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares.
Además de los métodos estándar conocidos en la bibliografía o ejemplificados en los procedimientos experimentales, los compuestos de la presente descripción se pueden preparar mediante los métodos de los siguientes esquemas sintéticos (Esquemas 1-6). Puede obtenerse una mejor comprensión de los compuestos y los métodos sintéticos descritos en la presente descripción junto con los esquemas sintéticos descritos a continuación. Los esquemas sintéticos descritos describen los métodos que se pueden usar para preparar los compuestos de la presente descripción, que son meramente ilustrativos para describir los esquemas ilustrativos pero no pretenden limitar el alcance de la presente descripción.
Figure imgf000015_0001
Esquema 4:
Figure imgf000016_0001
Esquema 6:
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Fsnnema 9'
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Los siguientes son ejemplos específicos:
Ejemplo 1: preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(4-metoxibenzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 1) (preparado según el Esquema 1)
Etapa 1a: Preparación de 1-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-4-metoxibenceno (0102-1): 2-bromo-5-metoxifenol (0101-1) (1,83 g, 9,02 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (1,42 mL, 9,47 mmol, 1,05 eq.) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (10 mL) y luego se añadió carbonato de potasio (2,49 g, 18,04 mmol, 2,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 95 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y luego se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para obtener un producto líquido aceitoso amarillo pálido 1 -bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-4-metoxibenceno (2,65 g, rendimiento: 92%). L CMS (ESI): m/z 319[M+1]+.
Etapa 1b: Preparación de 7-bromo-4-metoxibenzofurano (compuesto 0103-1): 1-Bromo-2-(2,2-dietoxietox y)-4-metoxibenceno (102-1) (2,60 g, 8,15 mmol, 1,0 eq.), ácido polifosfórico (8,26 g, 24,45 mmol, 3,0 eq.) y 1,2-dicloroetano (40 ml) se añadieron al matraz de reacción, se calentó hasta 83 °C y se hizo reaccionar durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se lavó con agua (30 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para dar un producto sólido blanco de 7-bromo-4-metoxibenzofurano (1,16 g, rendimiento: 63%). Lc MS (ESI): m/z 227[M+1]+.
Etapa 1c: Preparación de 1-(4-metoxibenzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0104-1): 7-bromo-4-metoxibenzofurano (0103-1) (0,416 g, 1,833 mmol, 1,0 eq.), vinil n-butil éter (1,07 ml, 8,247 mmol, 4,5 eq.), acetato de paladio (20,6 mg, 0,092 mmol, 0,05 eq.), 1,3-bis(trifenilfosfino)propano (75,5 mg, 0,183 mmol ol, 0,10 eq.), trietilamina (0,76 ml, 5,499 mmol, 3,0 eq.) y etilenglicol (6 ml) se añadieron al matraz de reacción, luego se calentaron a 125 °C bajo nitrógeno y se hicieron reaccionar durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El aceite obtenido se disolvió en una solución de ácido clorhídrico diluido en IN (15 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petrolum: acetato de etilo = 30:1) para obtener un producto sólido blanco de 1-(4-metoxibenzofuran-7-il)etan-1-ona (0,13 g, rendimiento: 37%). LCMS (ESI): m/z 191 [M+1 ]+.
Etapa 1e: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-metoxibenzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0106-1): se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a una solución etanólica (8 ml) de 1-(4-metoxibenzofuran-7-il)etan-1-ona (0104-1 )(130 mg, 0,684 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (103 mg, 0,684 mmol, 1,0 eq.), y la mezcla se hizo reaccionar durante 3,5 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1 -(4-metoxibenzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (0,22 g). LCMS (ESI): m/z 323[M+1]+.
Etapa 1f: Preparación de (E)-2-(4-(3-(4-metoxibenzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0107-1): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-metoxibenzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (0106-1 )(0,22 g, 0,684 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,75 ml, 4,10 4 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml), y luego se añadió carbonato de potasio (0,38 g, 2,74 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 8: 1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de (E)-2-(4-(3-(4-metoxibenzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (113 mg, rendimiento: 36%). LCMS (ESI): m/z 465[M+1]+.
Etapa 1g: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(4-metoxibenzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 1): se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a una solución de (E)-2-(4-(3-(4-metoxibenzofuran-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0107-1)(113 mg, 0,244 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se reaccionó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol 1=20:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(4-metoxibenzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (70 mg, rendimiento: 70%). l Cm S (ESI): m/z 409[M+1]+; Punto de fusión: 190 ~193°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,95(s, 1H), 8,11 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 8,04 (d, j = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,65 (d, j = 15,6 Hz, 1H) 7,51 (s, 2H), 7,07 (d, j = 2,4 Hz, 1H), 6,99 (d, j = 8,4 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 2,23 (s, 6 H), 1,40 (s, 6 H).
Ejemplo 2: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 2) (preparado según el Esquema 1)
Etapa 2a: Preparación de 1-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-4-fluorobenceno (compuesto 0102-2): 2-bromo-5-fluorofenol (0101 -2)(1,73 g, 9,06 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (5,45 ml, 36,42 mmol, 4,0 eq.) se disolvieron en N,N dimetilformamida (20 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (2,50 g, 18,12 mmol, 2,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 95°C durante 8 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (100 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1) para obtener un producto líquido oleoso incoloro de 1-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-4-fluorobenceno (2,78 g, rendimiento: 100%). LCMS (ESI): m/z 307[M+1]+.
Etapa 2b: Preparación de 7-bromo-4-fluorobenzofurano (compuesto 0103-2): a un matraz de reacción se le añadió 1-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-4-fluorobenceno(0102-2) (2,75 g, 8,95 mmol, 1,0 eq.), ácido polifosfórico (9,08 g, 26,86 mmol, 3,0 eq.) y 1,2-dicloroetano (40 ml), y la mezcla se calentó hasta 83°C y se hizo reaccionar durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se lavó con agua (30 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para obtener un producto sólido de color amarillo pálido de 7-bromo-4-fluorobenzofurano (0,992 g, rendimiento: 52%). LCMS (ESI): m/z 215[M+1]+.
Etapa 2c: Preparación de 1-(4-fluorobenzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0104-2): se disolvió 7-bromo-4-fluorobenzofurano (0103-2) (0,95 g, 4,42 mmol, 1,0 eq.) en tolueno anhidro (15 ml) y la mezcla se enfrió hasta -78°C en un baño de acetona con hielo seco. Luego se añadió lentamente gota a gota n-butil-litio (2,5 M, 2,47 ml, 6,19 mmol, 1,4 eq.). Después de la adición, la mezcla se agitó a -78°C durante 1,5 horas. Se añadió gota a gota N-metoxi-N-metilacetamida (1,17 ml, 11,05 mmol, 2,5 eq.) y luego la mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La reacción se inactivó añadiendo una solución saturada de cloruro amónico (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(4-fluorobenzofuran-7-il)etan-1-ona (0,28 g, rendimiento: 36%). LCMS (ESI): m/z 179[M+ 1]+.
Etapa 2d: Preparación de 1-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0105-2): a un matraz se le añadió 1-(4-fluorobenzofuran-7-il)etan-1-ona (0104-2) (0,254 g, 1,427 mmol, 1,0 eq.), solución acuosa de dimetilamina (solución acuosa al 25 %, 0,71 g, 5,708 mmol, 4,0 eq.) y sulfóxido de dimetilo (5 ml), y luego la mezcla se hizo reaccionar a 60°C durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)etan-1-ona (0,251 g, rendimiento: 93%). LCMS (ESI): m/z 190[M+1]+.
Etapa 2e: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (compuesto 0108-2): a un matraz de reacción se le añadió 1-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)etan-1-ona (0105-2) (146 mg, 0,771 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-formil-2,2-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (225 mg, 0,771 mmol, 1,0 eq.) y etanol (8 ml), y luego ácido sulfúrico concentrado (2 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a 30°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol=60:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (93 mg, rendimiento: 28%). Lc Ms (ESI): m/z 436[M+1]+.
Etapa 2f: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metilamino) benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 2): a un matraz de reacción se añadió (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)-3 -oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de etilo (0108-2) (93 mg, 0,214 mmol, 1,0 eq.), hidróxido de sodio (26 mg, 0,641 mmol, 3,0 eq.), etanol (5mL) y agua (3mL). La mezcla se agitó a 30°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a pH=5 añadiendo ácido clorhídrico diluido y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol=30:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metilamino)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (50 mg, rendimiento: 57%). LCMS (ESI): m/z 408[M+1 ]+; Punto de fusión: 196~199°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,92(s, 1H), 7,95-7,88(m, 3H), 7,59-7,46(m, 3H), 7,18-7,14(m, 2H),6,40 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 2,92 (d, j = 4,8 Hz, 3H), 2,23(s, 6H), 1,39(s, 6H).
Ejemplo 3: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 3)(preparado según el Esquema 1)
Etapa 3a: Preparación de 1-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)benceno (compuesto 0102-3): se disolvió 2-bromo-fenol (01 01-3)(2,0 g, 11,56 mmol, 1,0 eq.) en 30 ml de DMF y luego se añadieron 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,96 g, 15,03 mmol, 1,3 eq.) y carbonato de potasio (3,19 g, 23,12 mmol, 2,0 eq.). El aire del matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 100°C durante 8 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo e = 20: 1) para obtener un producto líquido aceitoso de color amarillo pálido 1-bromo-2-(2,2-dietoxietox¡)benceno (3,33 g, rendimiento: 100%).
Etapa 3b: Preparación de 7-bromobenzofurano (compuesto 0103-3): 1-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)benceno (0102-3)(3,33 g, 11,56 mol, 1,0 eq.) se disolvió en DCE (60 ml), y luego se añadió PPA (11,72 g, 34,68 mmol, 3,0 eq.). El aire del matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se sometió a reflujo a 83°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se añadió diclorometano (100 ml) y luego la mezcla se lavó con agua (100 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo = 100 %) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 7-bromobenzofurano (1,336 g, rendimiento: 58 %).
Etapa 3c: Preparación de 1 -(benzofuran-7-il)etanona (compuesto 0104-3): 7-bromobenzofurano (0103-3)(1,06 g, 5,36 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en etilenglicol (10 ml) y luego butil vinil éter (0,698 g, 6,97 mmol, 1,3 eq.), acetato de paladio (0,12 g, 0,536 mmol, 0,1 eq.), DPPP (0,221 g, 0,536 mmol, 0,1 eq.) y TEA (1,08 g, 10. 71 mmol, 2,0 eq.). La solución de reacción se hizo reaccionar en un tubo sellado lleno de nitrógeno a 150 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con agua (100 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. Luego, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y luego se agregó HCl 1 M (12 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(benzofuran-7-il)etanona (0,79 g, rendimiento: 92%). LCMS (ESI): m/z 161 [M+1 ]+.
Etapa 3d: Preparación de (E)-1-(benzofuran-7-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 0106-3):1 -(benzofuran-7-il)etanona (0104-3)(0,79 g, 4,93 mol, 1,0 eq.) se disolvió en 10 ml de dioxano, luego se añadió 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,81 g, 5,42 mmol, 1,1 eq.), y luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (3 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con salmuera semisaturada (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de (E)-1-(benzofuran-7-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0,8 g, rendimiento: 56%). LCMS (ESI): m/z 293[M+1]+.
Etapa 3e: Preparación de 2-(4-(3-(benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de (E)-tert-butilo (compuesto 0107-3): se disolvió (E)-1-(benzofuran-7-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0106­ 3) (0,8 g, 2,74 mmol, 1,0 eq.) en 20 ml de acetonitrilo y luego se añadieron carbonato de potasio (1,88 g, 13,7 mmol, 5,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (3,05 g, 13,7 mmol, 5,0 eq.). El aire en el matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 82°C durante 20 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró. Luego, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 2-(4-(3-(benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de (E)-tert-butilo (0,5 g, rendimiento: 42%). LC MS (ESI): m/z 435[M+1]+.
Etapa 3f: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 3): se disolvió 2-(4-(3-(benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de (E)-tert-butilo (0107-3)(0,5 g, 1,15 mmol, 1,0 eq.) en 10 ml de diclorometano y luego se añadió trifluoroacetato (4 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 h. Una vez completada la reacción, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con salmuera semisaturada (1 x 50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con una mezcla líquida (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de ácido (E)-2-(4-(3-(benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (0,17 g, rendimiento: 40%). LCMS (ESI): m/z 339[M+1]+; punto de fusión: 125~128°C; 1HRMN (DMSO-ds, 300MHz): 512,95 (s, 1H), 8,1 9(d, j = 2,1 Hz, 1H), 7,96 (d, j = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, j = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,66 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,42 (d, j = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (s, 2H), 7,11 (d, j = 2,1Hz, 1H), 2,22(s, 6H), 1,39 (s,6H).
Ejemplo 4: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 5) (preparado según el Esquema 1)
Etapa 4a: Preparación de 1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0105-5): a un matraz de reacción se le añadió 1-(4-fluorobenzofuran-7-il)etan-1-ona (0104-2)(0,25 g, 1,404 mmol, 1,0 eq.), metilmercaptano sódico (40 %, 0,49 g, 2,81 mmol, 2,0 eq.) y sulfóxido de dimetilo (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1 -(4-(metiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (0,224 g, rendimiento: 78%). LCMS (ESI): m/z 207[M+1]+.
Etapa 4b: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0106-5): se añadió gota a gota lentamente ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a una solución de 1-(4(metiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (0105-5)(214 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzaldehído (156 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq.) en etanol (8 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (0,35 g). LCMS (ES I): m/z 339[M+1]+.
Etapa 4c: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0107-5): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1 -(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1 -ona (0106-5)(0,35 g, 1,04 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (1,16 ml, 6,21 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,57 g, 4,16 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83°C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (227 mg, rendimiento: 45%). l Cm S (ESI): m/z 481 [M+1]+.
Etapa 4d: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 5): se añadió gota a gota lentamente ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0107-5)(227 mg, 0,472 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (110 mg, rendimiento: 55%). LCMS (ESI): m/z 425[M+1]+; punto de fusión: 102~105°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,94(s, 1H), 8,22 (d, j = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d, j = 16,0 Hz, 1H), 7,66 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,64(s, 2H), 7,27 (d, j = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, j = 2,0 Hz, 1H), 2,67(s, 3H), 2,23(s, 6H), 1,40 (s, 6H).
Ejemplo 5: Preparación de ácido (E)-2-metil-2-(4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico (compuesto 12) (preparado según el Esquema 1)
Etapa 5a: Preparación de (E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0106-12): 1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)etanona (0105-5)(0,3 g, 1,45 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en 10 ml de dioxano, luego se añadió 4-hidroxibenzaldehído (0,213 g, 1,75 mmol, 1,2 eq.), y luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (3 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de (E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (0,28 g, rendimiento: 62%). LCMS (ESI): m/z 311 [M+1 ]+.
Etapa 5b: Preparación de (E)-2-metil-2-(4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoato de tert-butilo (compuesto 0107-12): (E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (0106-12)(0,28 g, 0,9 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en 20 ml de acetonitrilo y luego se añadieron carbonato de potasio (0,623 g, 4,5 mmol, 5,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,007 g, 4,5 mmol, 5,0 eq.). El aire en el matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 82°C durante 20 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-metil-2-(4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoato de tert-butilo (0,2 g, rendimiento: 50%). LCMS (ESI): m/z 453 [M+1]+.
Etapa 5c: Preparación de ácido (E)-2-metil-2-(4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico (compuesto 12): se disolvió (E)-2-metil-2-(4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoato de tert-butilo (0107-12)(0,2 g, 0,44 mmol, 1,0 eq.) en 10 ml de diclorometano y luego se añadió trifluoroacetato (4 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con una mezcla líquida (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-metil-2-(4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico (0,041 g, rendimiento: 23%). LCMS (ESI): m/z 397[M+1]+; Punto de fusión: 167~170°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400M Hz): 513,20 (s, 1H), 8,20(dj = 1,6 Hz, 1H), 7,95 (d j = 8Hz, 1H), 7,86(dj = 15,6 Hz, 1H), 7,77 (d j = 8,4 Hz, 2H), 7 ,73(dj = 16,4 Hz, 1H), 7,26 (d, j = 8Hz, 1H), 7,06 (d, j = 1,6 Hz, 1H), 6,88 (d, j = 8,4 Hz, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 1,57 (s, 6 H).
Ejemplo de referencia 6: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acético (compuesto 13) (preparado según el Esquema 1)
Etapa 6a: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0106-13): se disolvió 1 -(4-(metiltio)benzofuran-7-il)etanona (0105-5)(0,38 g, 1,84 mmol, 1,0 eq.) en 10 ml de dioxano, luego se añadió 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,332 g, 2,21 mmol, 1,2 eq.) y luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (3 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1 -(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1 -ona (0,52 g, rendimiento: 84%). LCMS (ESI): m/z 339[M+1]+.
Etapa 6b: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acetato de tert-butilo (compuesto 0107-13): se disolvió (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1 -(4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1 -ona (0106-13)(0,52 g, 1,54 mmol, 1,0 eq.) en 20 ml de acetonitrilo y luego se añadieron carbonato de potasio (1,06 g, 7,68 mmol, 5,0 eq.) y 2-bromo-2-propanoato de tert-butilo (1,28 g, 7,68 mmol, 5,0 eq.). El aire en el matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 82°C durante 20 h. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró. Luego, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acetato de tert-butilo (0,39 g, rendimiento: 60%). LCMS (ESI): m/z 425[M+1]+.
Etapa 6c: Preparación de ácido ((E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acético (compuesto 13): se disolvió (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acetato de tert-butilo (0107-13)(0,39 g, 0,918 mmol, 1,0 eq.) en 5 ml de tetrahidrofurano y luego 4 ml de etanol, 5 ml de agua e hidróxido de sodio (0,07 g, 1,837 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 h. Una vez completada la reacción, se ajustó a pH=1 añadiendo ácido clorhídrico 1 M (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol:ácido acético = 100:1:0,25) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)acético (0,139 g, rendimiento: 38 %). (ESI): m/z 397[M+1]+; Punto de fusión: 218~221°C; 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz): 512,9 (s, 1H), 8,22 (d, j = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, j = 8 Hz, 1H), 7,86 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,67 (d, j = 15,6 Hz, 1 H), 7,53 (s, 2 H), 7,26 (d, j = 8Hz, 1H), 7,06(d, j = 2 Hz, 1 H), 4,44 (s, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 2,29 (s, 6 H).
Ejemplo 7: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-i|)fenoxi)-2-metil|propanoico (compuesto 14) (preparado según el Esquema 2)
Etapa 7a: Preparación de 1-bromo-4-fluoro-2-(prop-2-in-1-iloxi)benceno (compuesto 0201-14): a una solución de 2-bromo-5-fluorofenol (0101 -2)(1,91 g, 10 mmol, 1,0 eq.) y carbonato de potasio (2,76 g, 20 mmol, 2,0 eq.) en dimetilformamida (20 ml) se añadió 3-bromoprop-1-ina (1,31 g, 11 mmol, 1,1 eq.) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (50 ml x 1) y salmuera semisaturada (100 ml x 2) por separado. La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto líquido amarillo pálido de 1-bromo-4-fluoro-2-(prop-2-in-1-iloxi)benceno (2,29 g, rendimiento: 100%). LCMS (ESI): m/z 230 [M+1]+.
Etapa 7b: Preparación de 7-bromo-4-fluoro-2-metilbenzofurano (N-081-4) (compuesto 0202-14): a un tubo sellado se le añadió 1-bromo-4-fluoro-2-(prop-2 -in-1-iloxi)benceno(0201-14)(2,29 g, 10 mmol, 1,0 eq.), fluoruro de cesio (2,28 g, 15 mmol, 1,5 eq.) y dietilanilina (15 ml). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con éter etílico (100 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con ácido clorhídrico 1 M (60 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo al 100%) para obtener un producto sólido blanco de 7-bromo-4-fluoro-2-metilbenzofurano (1,57 g, rendimiento: 69%). LCMS (ESI): m/z 230 [M+1]+.
Etapa 7c: Preparación de 1-(4-fluoro-2-metilbenzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0203-14): a un tubo sellado se le añadió 7-bromo-4-fluoro-2-metilbenzofurano (0202-14)(1,57 g, 7 mmol, 1,0 eq.), 1 -(viniloxi) butano (0,91 g, 9,1 mmol, 1,3 eq.), acetato de paladio (0,157 g, 0,7 mmol, 0,1 eq.), 1,3-bis (difenilfosfino)propano (0,288 g, 0,7 mmol, 0,1 eq.), trietilamina (1,42 g, 14 mmol, 2,0 eq.) y etilenglicol (20 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 145°C durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml), al que se añadió ácido clorhídrico 1 M (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 1). La fase orgánica se mezcló con gel de sílice y luego se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1 -(4-fluoro-2-metilbenzofuran-7-il)etan-1 -ona (0,99 g, rendimiento: 74%). LCMS (ESI): m/z 193 [M+1]+.
Etapa 7d: Preparación de 1-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0204-14): a una solución de 1-(4-fluoro-2-metilbenzofuran-7-il)etan-1-ona (0203-14)(0,99 g, 5,2 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo (30 ml) se añadió una solución de metil mercaptano de sodio al 20 % (4 ml, 10,4 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante dos horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria para obtener un producto sólido amarillo de 1-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (1,04 g, rendimiento: 91%). LC MS (ESI): m/z 221 [M+1]+.
Etapa 7e: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0205-14): a una solución de 1-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (0204-14)(0,44 g, 2,0 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,33 g, 2,2 mmol, 1,1 eq.) en dioxano (10 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 100 % de diclorometano) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (0,74 g, rendimiento: 100%). LC MS (ESI): m/z 353 [M+1]+.
Etapa 7f: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0206-14): a una solución de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (0205-14)(0,704g, 2,0mmol, 1,0eq.) en acetonitrilo (50 ml) se añadieron carbonato de potasio (1,38 g, 10,0 mmol, 5,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (2,23 g, 10,0 mmol, 5,0 eq.). La solución de reacción se calentó hasta 82°C y se sometió a reflujo durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se secó por evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 1 0 :1 ) para obtener un producto oleoso amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,28 g, rendimiento: 2 8 %). LCMS (ESI): m/z 495 [M+1]+.
Etapa 7g: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 14): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0206-14)(0,28 g, 0,57 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) se añadió trifluoroacetato (2 ml) lentamente. La solución de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante dos horas. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se recristalizó con metanol (2 ml) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (140 mg, rendimiento: 56,0%). LCMS (ESI): m/z 439[M+1]+; Punto de fusión: 187~190°C; 1HRMN (DMSO, 300MHz): 512,95 (s, 1H), 6,68-7,89 (m, 7H), 2,64 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,23 (s, 6 H), 1,39 (s, 6 H).
Ejemplo 8: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio) benzo[d]oxazol-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 20) (preparado según el Esquema 3)
Etapa 8 a: Preparación de 1-(4-fluoro-2-hidroxi-3-nitrofenil)etan-1-ona (compuesto 0302-20): a una solución de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (0301-20)(1,0 g, 6,49 mmol, 1,0 eq.) en ácido sulfúrico al 82% (9 ml) se añadió ácido nítrico al 70% (0,5 ml, 7,14 mmol, 1,1 eq.) a 0°C. La mezcla se hizo reaccionar a 0°C durante media hora. Luego, la solución de reacción se vertió en agua con hielo (100 ml), que se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(4-fluoro-2-hidroxi-3-nitrofenil)etan-1-ona (0,36 g, rendimiento: 28%). LCMS (ESI): m/z 200 [M+1] .
Etapa 8 b: Preparación de 1-(2-hidroxi-4-(metiltio)-3-nitrofenil)etan-1-ona (compuesto 0303-20): a una solución de 1-(4-fluoro-2-hidroxi-3 -nitrofenil)etan-1-ona (0302-20)(0,34 g, 1,71 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo ( 8 ml) se añadió una solución de metil mercaptano de sodio al 20 % (1,19 g, 3,42 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante media hora. La solución de reacción se diluyó con agua (100 ml), se ajustó a un valor de pH de 2 con ácido clorhídrico 1 M, se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 1) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 2). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 2 :1 ) para obtener un producto sólido amarillo de 1 -(2 -hidroxi-4-(metiltio)-3-nitrofenil)etan-1-ona (0,30 g, rendimiento: 73%). LCMS (ES I): m/z 228 [M+1]+.
Etapa 8 c: Preparación de 1-(3-amino-2-hidroxi-4-(metiltio)fenil)etan-1-ona (compuesto 0304-20): a un matraz de reacción se le añadió 1-(2-hidroxi-4-(metiltio)-3-nitrofenil)etan-1-ona (0303-20)(0,18 g, 0,8 mmol, 1,0 eq.), polvo de zinc (0,52 g, 8,0 mmol, 10,0 eq.), cloruro de amonio (0,432 g, 8,0 mmol, 10,0 eq.) y metanol (15 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante media hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró. El filtrado se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un producto sólido crudo de color marrón de 1-(3-amino-2-hidroxi-4-(metiltio)fenil)etan-1-ona (0,158 g, rendimiento: 100%). LCMS (E SI): m/z 198 [M+1]+.
Etapa 8 d: Preparación de 1-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)etan-1-ona (compuesto 0305-20): a una solución de 1 -(3-amino-2-hidroxi-4-(metiltio)fenil)etan-1 -ona (0304-20)(0,158 g, 0 , 8 mmol, 1 , 0 eq.) en tolueno ( 2 0 ml) se añadió ortoacetato de trietilo (0,5 ml, 2,6 mmol, 3,3 eq.). La mezcla se sometió a reflujo durante 1 hora. A la solución de reacción se añadió ácido clorhídrico 1 M (20 ml), que se secó por evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 1). La fase orgánica se secó y se filtró. El filtrado se secó mediante evaporación rotatoria para obtener un producto sólido marrón de 1-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)etan-1-ona (0,26 g, rendimiento: 77 %). LCm S (ESI): m/z 222 [M+1]+.
Etapa 8e: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0306-20): a una solución de 1-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)etan-1-ona (0305-20)(0,26 g, 1,2 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,195 g, 1,3 mmol, 1,1 eq.) en dioxano (10 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se sonicó con una mezcla de disolventes (éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1,28 ml) durante 5 minutos y se filtró. El filtrado se lavó con éter de petróleo (30 ml) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)prop-2-en-1-ona (0,27 g, rendimiento: 64%). l Cm S (ESI): m/z 354[M+1] .
Etapa 8f: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0307-20): a una solución de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)prop-2-en-1-ona (0306-20)(0,27 g, 0,77 mmol, 1,0 e q.) en acetonitrilo (20 ml) se añadió carbonato de potasio (0,159 g, 1,15 mmol, 1,5 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (0,256 g, 1,15 mmol, 1,5 eq.). La solución de reacción se calentó hasta 82°C y se calentó hasta reflujo durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener un producto oleoso amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,076 g, rendimiento: 20 %). LCMS (ESI): m/z 496[M+1]+.
Etapa 8g: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 20): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil-4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butil (0307-20)(0,076 g, 0,15 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (2 ml). La solución de reacción se hizo reaccionar durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 2). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se recristalizó con una solución (éter de petróleo: acetato de etilo=2:1) (2ml) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(2-metil -4-(metiltio)benzo[d]oxazol-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoico (42 mg, rendimiento: 64%). LCMS (ESI): m/z 440[M+1]+; Punto de fusión: 186~189°C; 1h Rm N (d Ms O, 300 MHz): 512,97 (s, 1H), 7,27-8,03 (m, 6H), 2,71 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 9: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 27) (preparado según el Esquema 4)
Etapa 9a: Preparación de 4-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenceno (compuesto 0402-27): 5-bromo-2-fluorobenceno (0401-27)(2,1 g, 10,9 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,15 mL, 14,29 mmol, 1,3 eq.) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (15 mL) y luego se añadió carbonato de potasio (3,03 g, 21,99 mmol, 2,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 95°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (100 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 50:1) para obtener un producto líquido oleoso incoloro de 4-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenceno (3,37 g, rendimiento d: 100%). LCMS (ESI): m/z 307[M+1]+.
Etapa 9b: Preparación de 4-bromo-7-fluorobenzofurano (compuesto 0403-27): a un matraz de reacción se le añadió 4-bromo-2-(2,2-dietoxietoxi)-1-fluorobenceno (0402-27)(3,37 g, 10,97 mmol, 1,0 eq.), ácido polifosfórico (11,12 g, 32,91 mmol, 3,0 eq.) y 1,2-dicloroetano (40 ml). La mezcla se calentó hasta 83°C y se hizo reaccionar durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se lavó con agua (30 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 4-bromo-7-fluorobenzofurano (0,9 g, rendimiento: 38%). LCm S (ESI): m/z 215[M+1]+.
Etapa 9c: Preparación de 1-(7-fluorobenzofuran-4-il)etan-1-ona (compuesto 0404-27): a un matraz de reacción se le añadió 4-bromo-7-fluorobenzofurano (0403-27)(0,805 g, 3,74 mmol, 1,0 eq.), vinil n-butil éter (2,18 ml, 16,85 mmol, 4,5 eq.), acetato de paladio (42 mg, 0,187 mmol, 0,05 eq.), 1,3-bis (trifenilfosfino) propano (0,154 g, 0,37 mmol, 0,10 eq.), trietilamina (1,56 ml, 11,22 mmol, 3,0 eq.) y etilenglicol (8 ml). La mezcla se calentó hasta 125°C y se hizo reaccionar durante 6 horas bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El aceite obtenido se disolvió en solución de ácido clorhídrico diluido 1 N (15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1) para obtener un sólido blanco de 1-(7-fluorobenzofuran-4-il)etan-1-ona (0,57 g, rendimiento d: 86%). LCMS (ESI): m/z 179[M+1]+.
Etapa 9d: Preparación de 1-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)etan-1-ona (compuesto 0405-27): a un matraz de reacción se añadió 1-(7-fluorobenzofuran-4-il)etan-1-ona (0404-27)(0,27 g, 1,52 mmol, 1,0 eq.), metil mercaptano de sodio (40 %, 0. 53 g, 3,04 mmol, 2,0 eq.) y sulfóxido de dimetilo (5 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un sólido amarillo pálido de 1-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)etan-1-ona (0,29 g, rendimiento: 93%). LCMS (ESI): m/z 207 [M+1]+.
Etapa 9e: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0406-27): a una solución de 1-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)etan-1-ona (0405-27)(290 mg, 1,41 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (210 mg, 1,41 mmol, 1,0 eq.) en etanol (8 ml) se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)prop-2-en-1-ona (0,47 g). LC MS (ESI): m/z 339[M+1]+.
Etapa 9f: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0407-27): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)prop-2-en-1-ona (0406-27)(0,47 g, 1,39 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (1,56 ml, 8,34 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 mL) y luego se añadió carbonato de potasio (0,7 7 g, 5,56 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (234 mg, rendimiento: 35%). Lc Ms (ESI): m/z 481[M+1]+.
Etapa 9g: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 27): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0407-27)(234 mg, 0,487 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8 ml) se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-4-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (160 mg, rendimiento: 77%). LCMS (ESI): m/z 425[M+1]+; Punto de fusión: 162~165°C; 1HRMN (DMSO-ds, 500MHz): 512,95(s, 1H), 8,26-8,21(m, 2H), 7,89 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 7,63 (d, j = 5,6 Hz, 1H), 7,58­ 7,54 (m, 3H), 7,32 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,23 (s, 6H), 1,40 (s, 6H).
Ejemplo 10: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 36) (preparado según el Esquema 5)
Etapa 10a: Preparación de benzo[b]tiofeno-1, 1 -dióxido (compuesto 0502-36): a una solución de benzo[b]tiofeno (0501 -36)(2,0 g, 15 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (20 ml) se añadieron solución de peróxido de hidrógeno al 30% (6 ml) y ácido fórmico (4 ml) por separado. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Luego se añadió solución de bicarbonato de sodio (100 ml) a la mezcla, que se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se secó por evaporación rotatoria para obtener un producto sólido blanco de benzo[b]tiofeno-1,1-dióxido (4,0 g, rendimiento: 99%). LCMS (ESI): m/z 167 [M+1]+.
Etapa 10b: Preparación de 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-1,1-dióxido (compuesto 0503-36): a una solución de benzo[b]tiofeno-1,1-dióxido (0502-36)(4,0 g, 22,5 mmol) en metanol (80 ml) y acetato de etilo (80 ml) se añadió paladio sobre carbono (1,0 g) y luego se pasó hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se filtró y el filtrado se secó por evaporación rotatoria para obtener un producto sólido blanco crudo de 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno-1,1-dióxido (3,80 g, rendimiento: 99%). LCMS (ESI): m/z 169 [M+1]+.
Etapa 10c: Preparación de 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (compuesto 0504-36): a una solución de tetrahidroaluminio de litio (3,8 g, 100 mmol, 4,5 eq.) en tetrahidrofurano (150 ml) se le añadió gota a gota una solución de benzo[b]tiofeno-1, 1 -dióxido (0503-36)(3,8 g, 23 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0 °C. La solución de iones de reacción se volvió a calentar a temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta 0°C y, después de añadir agua (3,8 ml), solución de hidróxido de sodio al 15% (12 ml) y agua (3,8 ml) lentamente y de forma sucesiva, la mezcla se agitó durante media hora. La solución se filtró y el filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para obtener un producto oleoso incoloro de 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno (0,91 g, rendimiento: 29%). LCMS (ESI): m/z 137 [M+1]+.
Etapa 10d: Preparación de 1-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-ona (compuesto 0505-36): a una solución de 2,3-dihidrobenzo[b]tiofeno(0504 -36)(0,78 g, 6 mmol, 1,0 eq.) y cloruro de acetilo (0,94 g, 10 mmol, 2, 0 eq.) en diclorometano (40 ml) se añadió tricloruro de aluminio (0,96 g, 7,2 mmol, 1,2 eq.) a 02C. La solución de reacción se agitó a 0°C durante media hora y se añadió ácido clorhídrico 1 N (20 ml), y la mezcla se agitó durante media hora. Se separaron dos fases y la fase acuosa se extrajo con clorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y secaron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto oleoso amarillo de 1-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-ona (0,99 g, rendimiento: 79%). LCMS (ESI): m/z 179 [M+1]+.
Etapa 10e: Preparación de (E)-1-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 0506-36): a una solución de 1-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)etan-1-ona (0505-36)(0, 81 g, 4,6 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,69 g, 4,6 mmol, 1,0 eq.) en etanol (20 ml) se añadió lentamente con ácido sulfúrico concentrado (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-1-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0,45 g, rendimiento: 26%). LCMS (ESI): m/z 311 [M+1]+.
Etapa 10f: Preparación de (E)-2-(4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0507-36): a una solución de (E)-1-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0506-36)(0,45 g, 1,5 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (30 ml) se añadieron carbonato de potasio (1,04 g, 7,5 mmol, 5,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,67 g, 7,5 mmol, 5,0 eq.). La solución de reacción se calentó hasta 82°C y se calentó hasta reflujo durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se secó por evaporación rotatoria. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para obtener un producto oleoso amarillo de (E)-2-(4-(3-(2,3 -dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,18 g, rendimiento: 27%). LCMS (ESI): m/z 453 [M+1]+.
Etapa 10g: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 36): a una solución de (E)-2-(4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b]t hiofen-5-il)-3 -oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0507-36)(0,18 g, 0,40 mmol, 1,0e q.) en diclorometano (12 ml) se añadió trifluoroacetato (2 ml) lentamente. La solución de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con clorometano (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano: metanol: ácido fórmico = 300:3:0,5) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(2,3-dihidrobenzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (150 mg, rendimiento: 95,0%). LCMS (ESI): m/z 397[M+1]+; Punto de fusión: 157~160°C; 1HRMN (DMSO, 500 MHz z): 512,57 (s, 1H), 7,40-8,01 (m, 7H), 3,44-3,46 (t, 2H,j = 7,5 Hz), 3,33­ 3,37 (t, 2H, j = 7,5 Hz), 2,22 (s, 6H), 1,39 (s, 6H).
Ejemplo 11: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 38) (preparado según el Esquema 6)
Etapa 11a: Preparación de benzo[b]tiofeno-5-carbonitrilo (compuesto 0602-38): a un matraz de reacción se le añadió 5-bromobenzo[b]tiofeno (0601 -38)(2,13 g, 10 mmol, 1,0 eq.), cianuro de zinc (2,34 g, 20 mmol, 2,0 eq.), tetratrifenilfosfina paladio (1,16 g, 1 mmol, 0,1 eq.) y dimetilformamida (16 ml). La reacción se agitó a reflujo durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido blanco de benzo[b]tiofeno-5-carbonitrilo (1,57 g, rendimiento: 99%). LCMS (ESI): m/z 160 [M+1]+.
Etapa 11b: Preparación de 1-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-ona (compuesto 0603-38): a una solución de benzo[b]tiofeno-5-carbonitrilo (0602-38) (1,41 g, 8,9 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadieron de bromuro de metilo y magnesio 3M (10,7 mmol, 1,2 eq.) a 0°C. La mezcla se volvió a calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche y luego se añadió una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml), que luego se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y secaron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en dioxano (30 ml) y luego se añadió ácido sulfúrico al 10% (30 ml), que luego se calentó hasta reflujo durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y secaron por evaporación rotatoria. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido blanco de 1-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-ona (0,99 g, rendimiento: 63%). LCMS (ESI): m/z 177[M+1]+.
Etapa 11c: Preparación de (E)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 0604­ 38): a una solución de 1-(benzo[b]tiofen-5-il)etan-1-ona (0603-38)(0,81 g, 4,6 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,69 g, 4,6 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (20 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (4 ml). La mezcla se calentó hasta 50°C y se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-1-(benzo[b]tiofen-5-il)-3 -(4 -hidroxi-3,5-d¡met¡lfen¡l)prop-2-en-1-ona (0,22 g, rendimiento: 16%). LCMS (ESI): m/z 309 [M+1]+.
Etapa 11d: Preparación de (E)-2-(4-(3-(benzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilp fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0605-38): a una solución de (E)-1 -(benzo[b]tiofen-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0604-38)(0,22 g, 0,72 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (20 ml) se añadieron carbonato de potasio (0,497 g, 3,6 mmol, 5,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (0,796 g, 3,6 mmol, 5,0 eq.). La solución de reacción se calentó hasta 82°C y se calentó hasta reflujo durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto oleoso amarillo de (E)-2-(4-(3 -(benzo[b ]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,11 g, rendimiento: 34%). LCMS (ESI): m/z 451 [M+1]+.
Etapa 11e: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 38): a una solución de (E)-2-(4-(3-(benzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0605-38)(0,11 g, 0,24 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (20 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (1 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano: metanol: ácido fórmico = 300:3:0,5) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(benzo[b]tiofen-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (100 mg, rendimiento: 99,0%). l Cm S (ESI): m/z 395[M+1]+; Punto de fusión: 150~152°C; 1RMN HN (DMSO, 500 MHz): 512,92 (s, 1H), 8,78 (d, 1H, j = 3Hz), 8,20 (d, 1H, j = 8,7 Hz), 8,10 (dd, 1H, j = 8,7 Hz, = 1,5 Hz), 7,97 (m, 2H), 7,70 (m, 4H), 2,23 (s, 6H), 1,40 (s, 6H).
Ejemplo 12: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 39) (preparado según el Esquema 6)
Etapa 12a: Preparación de (E)-1-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 0604­ 39): a una solución de 1-(benzo[d]tiazol-5-il)etan-1-ona (0603-39)(0,23 g, 1,30 mmol, 1,0 eq.) en una solución mixta de etanol (10 ml) y 1,4-dioxano (2 ml) se añadió 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,21 g, 1,43 mmol, 1,1 eq.) y luego se añadió gota a gota ácido sulfúrico al 98% (3 ml). La solución de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió adicionalmente etanol (8 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante otras 5 horas. Se añadieron adicionalmente 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,10 g, 0,65 mmol, 0,5 eq.) y ácido sulfúrico al 98% (2 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción resultante se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 2). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 4: 1^ diclorometano: metanol = 40: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-1- (benzo[d]tiazol-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0,35 g, rendimiento: 80,7%). LCMS (ESI): m/z 310 [M+1]+.
Etapa 12b: Preparación de (E)-2-(4-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0605-39):a una solución de ((E)-1 -(benzo[d]tiazol-5-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1 -ona (0604-39)(0,30 g, 0,97 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se añadieron carbonato de potasio (0,54 g, 3,38 mmol, 4,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,30 g, 5,82 mmol, 6,0 eq.). La solución de reacción se calentó hasta 82 °C y se calentó hasta reflujo durante 0,75 días bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (300 ml x 3). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 4:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de (E)-2-(4-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2, 6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,24 g, rendimiento: 47,1 %). l CMs (ESI): m/z 452 [M+1]+.
Etapa 12c: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 39): a una solución de (E)-2-(4-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato (0605-39)(0,24 g, 0,53 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (12 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (3 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se secó por evaporación rotatoria con metanol una vez para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(benzo[d]tiazol-5-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (210 mg, rendimiento: 100 %). LCMS (ESI): m/z 396 [M+1]+; Punto de fusión: 170~172°C; 1HRMN (DMSO, 500MHz): 512,94 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,35-8,38 (d, 1H, j = 11 Hz), 8,20-8,23 (dd, 1 H ,j = 10,5 H z j = 1,5 Hz), 8,02-8,06 (d, 1H,j = 19 Hz), 7,69-7,73 (d, 1H, j = 19 Hz), 7,65 (s, 2H), 2,24 (s, 6H), 1,40 (s, 6H).
Ejemplo 13: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-metoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2- m etilpropanoico (compuesto 43) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 13a: Preparación de 1-(6-metoxibenzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0706-43): se disolvieron 2-hidroxi-4-metoxibenzaldehído (0701-43)(0,3 g, 1,97 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,17 ml, 1,97 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y luego se añadió carbonato de cesio (0,96 g, 2,96 mmol, 1,5 eq.). Después de reemplazar tres veces el aire del sistema por nitrógeno, la mezcla se hizo reaccionar a 60 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 6:1) para obtener un producto sólido blanco de 1 -(6-metoxibenzofuran-2-il)etan-1-ona (0,308 g, rendimiento: 82%). LCMS (ESI): m/z 191 [M+1 ]+.
Etapa 13b: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-metoxibenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0707-43): a una solución de 1-(6-metoxibenzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-43)(200 mg, 1,053 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (158 mg, 1,053 mmol, 1,0 eq.) en etanol (8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-metoxibenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (339 mg). LCMS (ES I): m/z 323[M+1]+.
Etapa 13c: Preparación de (E)-2-(4-(3-(6-metoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0708-43): se disolvieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-metoxibenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-43)(339 mg, 1,053 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tertbutilo (1,15 ml, 6,32 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,58 g, 4,21 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 8: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(4-(3-(6-metoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (158 mg, rendimiento: 28 %). LCMS (ESI): m/z 465 [M+1]+
Etapa 13d: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-metoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 43): a una solución de (E)-2-(4-(3-(6-metoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-43)(158 mg, 0,341 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) lentamente a temperatura ambiente,. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(6-metoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (87 mg, rendimiento: 63%). l Cm S (ESI): m/z 409[M+1]+; Punto de fusión: 17 7~179°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,94(s, 1H), 8,23(s, 1H), 7,76-7,64(m, 3H), 7,57(s, 2H),7,35 (d, j = 1,6 Hz, 1H), 7,04-7,01(m, 1H), 3,87(s, 3H), 2,23(s, 6H), 1,40(s, 6H).
Ejemplo 14: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-m etilpropanoico (compuesto 49)(preparado según el Esquema 7)
Etapa 14a: Preparación de 1-(benzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0706-49): se disolvieron 2-hidroxibenzaldehído (0 701-49)(0,36 g, 2,95 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,24 mL, 2,95 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (6 mL) y luego se añadió carbonato de cesio (1,25 g, 3,84 mmol, 1,5 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó por nitrógeno tres veces, y luego se hizo reaccionar a 60 °C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido blanco de 1-(benzofuran-2-il)etan-1-ona (0,356 g, rendimiento: 75 %). LCMS (ESI): m/z 161 [M+1 ]+.
Etapa 14b: Preparación de (E)-1-(benzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 0707-49): a una solución de 1-(benzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-49)(200 mg, 1,25 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (188 mg, 1,25 mmol, 1,0 eq.) en etanol (8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-1-(benzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1- ona (365 mg). LCMS (ESI): m/z 293[M+1]+.
Etapa 14c: Preparación de (E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0708-49): se disolvieron (E)-1-(benzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0707-49)(365 mg, 1,25 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (1,37 ml, 7,5 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,69 g, 5,0 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2- (4-(3-(benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (163 mg, rendimiento: 30%). LCMS (ESI): m /z435[M+1]+.
Etapa 14d: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 49): a una solución de (E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-49)(163 mg, 0,375 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (91 mg, rendimiento: 64%). Lc Ms (eS i): m/z 379[M+1]+, Punto de fusión: 157~160°C; 1HRMN (DMSO-d6, 400MHz): 512,95(s, 1H), 8,29(s, 1H), 7,88 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 7,80-7,69(m, 3H), 7,59-7,56(m, 3H), 7,42-7.
39(m, 1H), 2,24(s, 6H), 1,40(s, 6H).
Ejemplo 15: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-m etilpropanoico (compuesto 50) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 15a: Preparación de 1-(6-metilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0706-50): se disolvieron 2-hidroxi-4-metil benzaldehído (0701-50)(0,3 g, 2,20 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,18 ml, 2,20 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y luego se añadió carbonato de cesio (1,08 g, 3,31 mmol, 1,5 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 60°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido blanco de 1 -(6-metilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (0,305 g, rendimiento: 80%). LCMS (ESI): m/z 175[M+1] .
Etapa 15b: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-metilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0707-50): a una solución de 1-(6-metilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-50)(200 mg, 1,15 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (172 mg, 1,15 mmol, 1,0 eq.) en etanol (8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-metilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (352 mg). LCMS (ESI): m/z 307 [M+1]+.
Etapa 15c: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 008-50): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-metilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-50)(352 mg, 1,15 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (1,26 ml, 6,9 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y luego en carbonato de potasio (0,63 g, 4,6 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (175 mg, rendimiento: 34 %). LCMS (ESI): m/z 449[M+1]+.
Etapa 15d: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 50): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-metilbenzofura n-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-50)(175 mg, 0,391 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (89 mg, rendimiento: 58%). Lc MS (ESI): m/z 393[M+1]+; Punto de fusión:180~182°C; 1HN MR (DMSO-d6, 400MHz): 512,96(s, 1H), 8,25(s, 1H), 7,77-7,57(m, 3H), 7,57 (d, j = 6,8 Hz, 3H), 7,24 (d, j = 8,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,24 (s, 6H), 1,40 (s, 6H).
Ejemplo 16: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi-2-metilpropanoico (compuesto 51) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 16a: Preparación de 6-bromobenzofuran-2-carboxilato de etilo (compuesto 0702-51): a un matraz se le añadió 4-bromo-2-hidroxibenzaldehído (0701 -51 )(2,5 g, 12,44 mmol, 1,0 eq.), carbonato de potasio (6,86 g, 49,75 mmol, 4,0 eq.) y acetato de bromoetilo (4,13 ml, 37,32 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a 130°C durante 4,5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1) para obtener un producto sólido blanco de 6-bromobenzofuran-2-carboxilato de etilo (1,09 g, rendimiento: 33%). LCMS (ESI): m/z 269[M+1]+.
Etapa 16b: Preparación de ácido 6-bromobenzofuran-2-carboxílico (compuesto 0703-51): a un matraz de reacción se le añadió 6-bromobenzofuran-2-carboxilato de etilo (0702-51)(1,09 g, 4,05 mmol, 1,0 eq.), hidróxido de sodio (0,65 g, 16,21 mmol, 4,0 eq.), tetrahidrofurano (12 mL) y agua (10 mL). La mezcla se agitó a 45°C durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un valor de pH de 5 agregando gota a gota una solución de ácido clorhídrico diluido 1N y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de ácido 6-bromobenzofuran-2-carboxílico (0,89 g, rendimiento: 91%). LCMS (ESI): m/z 241[M+1]+.
Etapa 16c: Preparación de 6-bromo-N-metoxi-N-metilbenzofuran-2-carboxamida (compuesto 0704-51): ácido 6-bromobenzofuran-2-carboxílico (0703-51 )(0,89 g, 3,69 mmol, 1,0 eq.), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,47 g, 4,80 mmol, 1,3 eq.), HATU (1,68 g, 4,43 mmol, 1,2 eq.) y trietilamina (1,28 ml, 9,23 mmol, 2,5 eq.) se disolvieron en diclorometano (20 ml) y la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con diclorometano (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido blanco de 6-bromo-N-metoxi-N-metilbenzofuran-2-carboxamida (1,07 g, rendimiento: 100%). LCMS (ESI): m/z 284[M+1]+.
Etapa 16d: Preparación de 1-(6-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0705-51): se disolvió 6-bromo-N-metoxi-N-metilbenzofuran-2-carboxamida (0704-51)(1,05 g, 3,70 mmol, 1,0 eq.) en tetrahidrofurano seco (15 ml) y luego se enfrió hasta 0°C en un baño de agua con hielo. Luego se añadió gota a gota lentamente bromuro de metilmagnesio (solución de éter etílico 3M, 2,46 ml, 7,39 mmol, 2,0 eq.). La solución de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se hizo reaccionar durante 1 hora. La reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto sólido blanco de 1-(6-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (0,81 g, rendimiento: 92%). LCMS (ESI): m/z 239[M+1]+.
Etapa 16e: Preparación de 1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0706-51): a un matraz se le añadió 1-(6-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (0705-51)(0,75 g, 3,14 mmol, 1,0 eq.), disulfuro de dimetilo (1,11 ml, 12,56 mmol, 4,0 eq.), polvo de cobre (1,69 g, 26,67 mmol, 8,5 eq.) y N, N-dimetilformamida (15 ml)). La mezcla se calentó hasta 140°C y se hizo reaccionar durante 24 horas bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (40 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0,142 g, rendimiento: 22%). LCMS (ESI):m/z 207[M+1]+.
Etapa 16f: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-51): a una solución de 1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-51)(50 mg, 0,243 mm ol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5 -dimetil benzaldehído (37 mg, 0,243 mmol, 1,0 eq.) en etanol (4 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (82 mg). LCMS (ESI): m/z 339[M+1]+.
Etapa 16g: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0708-51): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2 -en-1 -ona (0707-51 )(82 mg, 0,243 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,27 ml, 1,458 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (6 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0, 134 g, 0, 972 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83°C durante 24 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (35 mg, rendimiento: 30%). LCMS (ES I): m/z 481[M+1]+.
Etapa 16h: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 51): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-51 )(35 mg, 0,073 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (5 ml) se añadió gota a gota lentamente ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (25 mg, rendimiento: 81%). LCMS (eS i): m/z 425[M+1]+; Punto de fusión: 180~182°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,96(s, 1H), 8,24(s, 1H), 7,78-7,64(m, 4H), 7,58(s, 2 H), 7,30-7,27(m, 1H), 2,59(s, 3H), 2,23(s, 6H), 1,40(s, 6H).
Ejemplo 17: Preparación de ácido (E)-2-metil-2-(4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico (compuesto 56) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 17a: Preparación de (E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0707-56): a un solución de 1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-51)(95 mg, 0,461 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxibenzaldehído (56 mg, 0,461 mmol, 1,0 eq.) en etanol (8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxifenil 1)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (143 mg). LCMS (ESI): m/z 311 [M+1 ]+.
Etapa 17b: Preparación de (E)-2-metil-2-(4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoato de tert-butilo (compuesto 0708-56): (E)-3-(4-hidroxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-56)(143 mg, 0,461 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,42 ml, 2,306 mmol, 5,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (8 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,25 g, 1,844 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-metil-2-(4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoato de tert-butilo (98 mg, rendimiento: 47 %). LCMS (ESI): m/z 453[M+1]+.
Etapa 17c: Preparación de ácido (E)-2-metil-2-(4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico (compuesto 56): a una solución de (E)-2-metil-2-(4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoato (0708-56)(98 mg, 0,217 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-metil-2-(4-(3-(6-(metiltio)benzofuran -2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)propanoico (70 mg, rendimiento: 81%). LCMS (ESI): m/z 397[M+1]+; Punto de fusión: 218~220°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 51324(s, 1H), 8,21(s, 1H), 7,84-7,74(m, 5H), 7,63(s, 1H), 7,30-7,27(m, 1H), 6,88 (d, j = 8,4 Hz, 2H), 2,59(s, 3H), 1,58(s, 6H).
Ejemplo de referencia 18: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxo prop-1- en-1-il) fenoxi)acético (compuesto 57) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 18a: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-l-en-1-il)fenoxi)acetato de tert-butilo (compuesto 0708-57): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-51)(112 mg, 0,331 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetato de tert-butilo (0,21 ml, 1,325 m mol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (8 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,183 g, 1,325 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10: 1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2- (2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acetato de tert-butilo (60 mg, rendimiento: 40 %). LCMS (ESI): m/z 453[M+1]+.
Etapa 18b: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acético (compuesto 57): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acetato de tert-butilo (0708-57)(60 mg, 0,133 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (5 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico (0,5 mL) letamente a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran)-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)acético (30 mg, rendimiento: 57%). LCMS (ESI): m/z 397[M+1]+; punto de fusión: 220~223°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,96(s, 1H), 8,25(s, 1H), 7,79-7,70(m, 3H), 7,66-7,59(m, 3H), 7,30-7,28(m, 1H), 4,45(s, 2H), 2,59(s, 3H), 2,30(s, 6H).
Ejemplo 19: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 58) (preparado según el Esquema 8)
Etapa 19a: Preparación de 1-(7-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0802-58): 3-bromo-2-hidroxi benzaldehído (0801-58)(2,39 g, 11,9 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (1,63 g, 11,9 mmol, 1,0 eq.) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml) y luego se añadió carbonato de cesio (5,82 g, 17,85 mmol, 1,2 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 60°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido blanco de 1 -(7-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (1,37 g, rendimiento: 40%). LCMS (ESI): m/z 239[M+1] .
Etapa 19b: Preparación de 1-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0803-58): a un matraz se le añadió 1-(7-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (0802-58)(1,27 g, 5,31 mmol, 1,0 eq.), trietilendiamina (1,19 g, 10,62 mmol, 2,0 eq.), yoduro cuproso (1,01 g, 5,31 mmol, 1,0 eq.) y sulfóxido de dimetilo (20 ml L)). La mezcla se calentó hasta 170 °C y se hizo reaccionar durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0,35 g, rendimiento: 30%). LCMS (ESI): m/z 207[M+1]+.
Etapa 19c: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0804-58): a una solución de 1-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0803-58)(350 mg, 1,70 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (255 mg, 1,70 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota lentamente ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (380 mg, rendimiento: 6 6 %). Lc Ms (ESI): m/z 339[M+1]+.
Etapa 19d: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-e n-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0805-58): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2 -il)prop-2 -en1 -ona (0804-58)(380 mg, 1,124 mmol, 1 , 0 eq.) y 2 -bromo-2 -metilpropanoato de tert-butilo (1,25 ml, 6,75 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 mL) y luego se añadió carbonato de potasio (0,62 g, 4,50 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 0 : 1 ) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (83 mg, rendimiento: 15%). LCMS (ESI): m/z 481[M+1]+.
Etapa 19e: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 58): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0805-58)(83 mg, 0,173 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (5 ml) se añadió gota a gota lentamente ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 2 0 :1 ) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(7-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (70 mg, rendimiento: 95%). l Cm S (ESI): m/z 425[M+1]+; punto de fusión: 151 ~154°C; 1HRMN (Dm So -ds, 400MHz): 512,97(s, 1H), 8,34(s, 1H), 7,78-7,68(m, 3H), 7,60(s, 2H), 7. 46-7,38(m, 2H), 2,63(s, 3H), 2,24(s, 6 H), 1,40(s, 6 H).
Ejemplo 20: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 60) (preparado según el Esquema 9)
Etapa 20a: Preparación de 1-(4-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0902-60): 2-bromo-6-hidroxi benzaldehído (0901-60)(2,39 g, 11,9 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (1,63 g, 11,9 mmol, 1,0 eq.) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (20 ml) y luego se añadió carbonato de cesio (5,82 g, 17,85 mmol, 1,2 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 60°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido blanco de 1 -(4-bromobenzofuran-2-il)etan-1-ona (1,44 g, rendimiento: 42%). LCMS (ESI): m/z 239[M+1] .
Etapa 20b: Preparación de 1-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0903-60): a un matraz se le añadió 1 -(4-bromobenzofuran-2-il)etan-1 -ona (0902-60)(1,22 g, 5,10 mmol, 1 , 0 eq.), disulfuro de dimetilo (2,26 ml, 25,5 mmol, 5,0 eq.), polvo de cobre (2,76 g, 43,38 mmol, 8,5 eq.) y N,N-dimetilformamida (20 ml)). La mezcla se calentó hasta 140°C y se hizo reaccionar durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0,148 g, rendimiento: 14%). LCMS (ESI): m/z 207[M+1]+.
Etapa 20c: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0904-60): a una solución de 1-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0903-60)(148 mg, 0,718 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5 -dimetil benzaldehído (108 mg, 0,718 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1 -(4-(metiltio)benzofuran-2 -il)prop- 2 -en-1 -ona (217 mg, rendimiento: 89%). LCMS (eS i): m/z 339[M+1]+.
Etapa 20d: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0905-60): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0904-60)(217 mg, 0,642 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,71 ml, 3,85 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,35 g, 2,568 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 0 : 1 ) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (98 mg, rendimiento: 32%). LCMS (ES I): m/z 481[M+1]+.
Etapa 20e: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 60): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio) benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0905-60)(98 mg, 0,204 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (5 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 2 0 :1 ) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(4-(metiltio ácido)benzofuran-2-il)-3-oxo prop-1-en-1-il)fenoxi)-2 -metilpropanoico (63 mg, rendimiento: 73%). Lc Ms (ESI): m/z 425[M+1]+; punto de fusión: 196~198°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,96(s, 1H), 8,36(s, 1H), 7,87 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,7 0 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,62(s, 2H), 7,56-7,52(m, 2H), 7,26-7,22(m, 1H), 2,65(s, 3H), 2,24(s, 6 H), 1,40(s, 6 H).
Ejemplo 21: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 62) (preparado según el Esquema 10)
Etapa 21 a: Preparación de 1 -(2-hidroxi-4-(metiltio)fenil)etan-1 -ona (compuesto 1002-62): a una solución de 1 -(4-fluoro-2-hidroxifenil)etan-1-ona (1001-62)(2,3 g, 14,92 mmol, 1,0 eq.) en agua (3 ml) se añadió una solución acuosa de metilmercaptano sódico al 20% (30 ml). La mezcla se sometió a reflujo a 100°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (150 ml), se ajustó a un valor de pH de 5-6 con ácido clorhídrico diluido, se extrajo con acetato de etilo (80 ml x 2) y luego se lavó con salmuera semisaturada (50 ml x 2). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria para obtener un producto crudo de aceite amarillo pálido de 1-(2-hidroxi-4-(metiltio)fenil)etan-1-ona (2,69 g, rendimiento: 98,9%). LCMS (ESI): m/z 183 [M+1]+.
Etapa 21b: Preparación de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 1003-62): a un matraz de reacción se le añadió 1-(2-hidroxi-4-(metiltio)fenil)etan-1-ona (1002-62)(890 mg, 4,88 mmol, 1,0 eq.) y DMF (40 ml), y luego se añadieron carbonato de cesio (4,77 g, 14,64 mmol, 3,0 eq.) y bromoacetona (803 mg, 5,8 6 mmol, 1,2 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante la noche y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La solución de reacción se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). El extracto se lavó tres veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido blanco de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (251 mg, rendimiento: 25,1%). LCMS (eS i): m/z 221 [M+1 ]+.
Etapa 21c: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 1004-62): a una solución de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1 003-62)(0,22 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,165 g, 1,1 mmol, 1,1 eq.) en etanol anhidro (20 ml) se añadió lentamente ácido sulfúrico concentrado (4 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 día. La solución de reacción se vertió en agua con hielo, se extrajo con diclorometano (100 m 1x2). El extracto se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 3) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria para obtener un producto líquido crudo amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0,334 g, rendimiento: 94,7%). LC MS (ESI): m/z 353[M+1]+.
Etapa 21d: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 1005-62): a una solución de ((E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-62)(0,334g, 0,95mmol, 1,0eq.) en d Mf (30 ml) se añadieron carbonato de potasio (0,393 g, 0,393 g, 0,393 g, 2,85 mmol, 3,0 eq.) y luego 2-bromoisobutirato de tert-butilo (2,11 g, 9,5 mmol, 10,0 eq.) en tres lotes. La solución de reacción se calentó hasta 100 °C y se hizo reaccionar durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera tres veces, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificado por cromatografía en columna sobre gel de sílice (el eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 3:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,246 g, rendimiento: 52,3%). l Cm S (eS i): m/z 495[M+1]+.
Etapa 21e: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 62): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-62)(0,246 g, 0,497m mol, 1,0eq.) en diclorometano (25 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (2,5 ml). La solución de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con diclorometano (75 ml) y se lavó con agua (50 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se secó por evaporación rotatoria bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano:metanol = 20:1) para obtener un producto sólido naranja de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (127 mg, rendimiento: 5 8,3%). LCMS (ESI): m/z 439[M+1]+; punto de fusión: 193~196°C; 1HRMN (DMSO, 300MHz): 512,96 (s, 1H), 7,26-7,75 (m, 7H), 2,60 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,23 (s, 6 H), 1,39 (s, 6 H).
Ejemplo 22: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 81) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 22a: Preparación de 1-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)etan-1-ona (compuesto 0706-81): a un matraz se le añadió 2,4-dimetiltiobenzaldehído (0701 -81 )(0,5 g, 2,53 mmol, 1 , 0 eq.), bromoacetona (0,53 ml, 6,33 mmol, 2,5 eq.), hidróxido de bario (0,78 g, 4,55 mmol, 1,8 eq.) y dioxano (10 ml). La mezcla se hizo reaccionar a 92°C durante 20 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 0 :1 ) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)etan-1-ona (0,44 g, rendimiento: 78%). LCMS (ESI): m/z 223[M+1]+.
Etapa 22b: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0707-81): a una solución de 1-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)etan-1-ona (0706-81)(250 mg, 1,126 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (169 mg, 1,126 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (0,291 g, rendimiento: 73%). LCMS (ESI): m/z 355[M+1]+.
Etapa 22c: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0708-81): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)benzo[b] tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-81 )(291 mg, 0,822 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,91 ml, 4,93 mmol, 6,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,45 g, 3,29 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83 °C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 0 : 1 ) para obtener un producto sólido amarillo pálido de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (183 mg, rendimiento: 45%). LCMS (ESI): m/z 497[M+1]+.
Etapa 22d: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 81): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-81 )(183 mg, 0,369 mmo 1, 1,0 eq.) en dioxano (5 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,5 mL) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 2 0 :1 ) para obtener un producto sólido amarillo pálido de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (130 mg, rendimiento: 8 0 %). LCMS (ESI): m/z 441 [M+1 ]+; punto de fusión: 203~205°C; 1HRMN (DMSO-ds, 400MHz): 512,98(s, 1H), 8,67(s, 1H), 7,94-7,87(m, 3H), 7,64 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,60(s, 2H), 7,39-7,37(m, 1H), 2,59(s, 3H), 2,24(s, 6 H), 1,40(s, 6 H).
Ejemplo 23: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 88) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 23a: Preparación de 1-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)etan-1-ona (compuesto 0706-88): 2-trifluoroacetamido-4-(metiltio)benzaldehído (0701-88) (1,4 g, 5,32 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,89 ml, 10,64 m mol, 2,0 eq.) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (15 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (1,47 g, 10,64 m mol, 2,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 60°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo pálido de 1-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)etan-1-ona (0,56 g, rendimiento: 5 1%). LCMS (ESI): m/z 206[M+1]+.
Etapa 23b: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-88): a un matraz de reacción se añadió 1-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)etan-1-ona (0706-88) (81 mg, 0,394 mmol, 1,0 eq.), 2-(4-formil-2,2-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (115 mg, 0,394 mmol, 1,0 eq.), hidróxido de sodio (0,205 g, 5,122 mmol, 13,0 eq.), etanol (10 mL) y agua (5 mL). La reacción se agitó a 30°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (20 ml), se ajustó a un valor de pH de 5 con una solución de ácido clorhídrico diluido 1 N y luego se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol=100:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-1 H-indol-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,139 g, rendimiento: 74%). LCMs (ESI): m/z 480[M+1]+.
Etapa 23c: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)feno xi)-2 metilpropanoico (compuesto 8 8 ): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-1H-indol-2 -il)-3-oxoprop-1-en-1- il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-88)(0,139 g, 0,290 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (5 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (0,5 ml) lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml), se ajustó a un valor de pH de 5 agregando gota a gota solución de hidróxido de sodio 2 N y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A continuación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano:metanol = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-1H-indol-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2 metilpropanoico (60 mg, rendimiento: 49%). LCMS (ESI): m/z 424[M+1]+, punto de fusión: 184~186°C; 1Hr MN (DMSO-d6 , 400MHz): 512,95(s, 1H), 11,80 (s, 1H), 7,80-7,73(m, 2H), 7,66-7,58 (m, 4H), 7,28(s, 1H), 7,0 4-7,02 (m, 1H), 2,53(s, 3H), 2,23(s, 6 H), 1,40(s, 6 H).
Ejemplo 24: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2- m etilpropanoico (compuesto 6) (preparado según el Esquema 1)
Etapa 24a: Preparación de 1-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0105-6): se disolvió hidróxido de sodio (101 mg, 2,525 mmol, 2,5 eq.) en agua (1,5 ml) y luego se añadió etilmercaptano (126 mg, 2,02 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó durante 10 min y luego se añadió una solución de 1 -(4-fluorobenzofuran-7-il)etan-1 -ona (0104-2)(180 mg, 1,01 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (10 ml). La solución de reacción se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto de 1-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (119 mg, rendimiento: 54%).
Etapa 24b: Preparación de (E)-1-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 0106-6): se disolvió 1-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (0105-6)(119 mg, 0,58 mmol, 1,0 eq.) en dioxano ( 6 ml) y se añadió 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (105 mg, 0,696 mmol, 1,28 eq.) y luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo ( 1 0 0 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-1-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (140 mg, rendimiento: 69%).
Etapa 24c: Preparación de (E)-2-(4-(3-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0107-6): se disolvió (E)-1-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2 -en-1 -ona (0106-6)(0,26 g, 0,397 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (30 ml) y luego carbonato de potasio (548 mg, 3,97 mmol, 10,0 eq.) y 2 -bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo ( 8 8 6 mg, 3,97 mmol, 10,0 eq.). El aire del matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 91 °C durante 20 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró. Luego, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(4-(3-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (91 mg, rendimiento: 46%). l Cm S (ESI): m/z 495[M+1]+.
Etapa 24d: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 6 ): se disolvió (E)-2-(4-(3-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0107-6)(78 mg, 0,158 mmol, 1,0 eq.) en DCM ( 8 ml) y luego se añadió trifluoroacetato (1,5 ml). La mezcla se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se lavó con agua (100 ml x 3) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(4-(etiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2 ,6 -dimetilfenoxi)-2 -metilpropanoico (45 mg, rendimiento: 65%). LCMS (ESI): m/z 439[M+1]+. punto de fusión: 102~105°C; 1HRMN (DMSO-ds, 300 MHz): 512,95 (s, 1H), 7,05-8,22 (m, 8 H), 3,24 (q,j = 6,0 Hz, 2H), 2,23 (s,6 H), 1,40 (s,6 H), 1,36 (t, j = 6,0HZ, 3H).
Ejemplo 25: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 9) (preparado según el Esquema 1)
Etapa 25a: Preparación de 1-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (compuesto 0105-9): se disolvió hidróxido de sodio (99 mg, 2,475 mmol, 2,5 eq.) en agua (1,5 ml) y luego se añadió isobutilmercaptano (179 mg, 1,98 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó durante 10 min y luego se añadió una solución de 1 -(4-fluorobenzofuran-7-il)etan-1 -ona (0104-2)(176 mg, 0,99 mmol, 1,0 eq.) en DMSO ( 8 ml). adicional. La solución de reacción se hizo reaccionar a 60°C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para obtener 1-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (246 mg).
Etapa 25b: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 0106-9): se disolvió 1-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)etan-1-ona (0105-9) (246 mg, 0,99 mmol, 1,0 eq.) en dioxano (10 ml), luego se añadió 4-hidroxi -3,5-dimetil benzaldehído (193 mg, 1,287 mmol, 1,3 eq.) y luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (150 mx 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil 1)-1-(4 -(isobutiltio)benzofuran-7-il)prop-2-en-1-ona (255 mg, rendimiento: 6 8 %).
Etapa 25c: Preparación de (E)-2-(4-(3-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0107-9): se disolvió (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)prop-2 -en-1-ona (0106-9)(255 mg, 0,67 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (20 ml) y luego se añadieron carbonato de potasio (925 mg, 6,70 mmol, 10,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (1,49 g, 6 , 70 mmol, 10,0 eq.). El aire del matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 91°C durante 20 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró. Luego, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (150 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(4-(3-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (234 mg, rendimiento: 67%). LCMS (ESI): m/z 523[M+1]+.
Etapa 25d: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 9): se disolvió (E)-2-(4-(3-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0107-9)(234 mg, 0,448 mmol, 1,0 eq.) en DCM (10 ml) y se añadió trifluoroacetato (1 ml). La mezcla se agitó durante la noche. Una vez completada la reacción, se lavó con agua (100 ml x 3) y se extrajo con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante fase líquida preparativa para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(4-(isobutiltio)benzofuran-7-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (136 mg, rendimiento: 65%). LCMS (ESI): m/z 467[M+1]+. punto de fusión: 110~113°C; 1HRMN (DMSO-ds, 300 MHz): 512,88 (s, 1H), 7,09-8,24 (m, 8 H), 3,12 (d, j = 6,9HZ, 2H), 2,25 (s,6 H), 1,95 (m,1H), 1,41 (s,6 H), 1,08 (d, j = 6 ,6 HZ, 6 H).
Ejemplo 26: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-etoxilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-m etilpropanoico (compuesto 44) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 26a: Preparación de 1-(6-etoxilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 0706-44): se disolvió 4-etoxi-2-hidroxibenzaldehído (0701-44)(428 mg, 2,58 mol, 1,0 eq.) en DMF (20 ml) y se añadió bromoacetona (389 mg, 2,838 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a 85°C durante 5 horas. Después de eso, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo de 1-(6-etoxilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (317 mg, rendimiento: 60 %). LCMS (ESI): m/z 205[M+1]+.
Etapa 26b: Preparación de (E)-1-(6-etoxibenzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 0707-44): se disolvió 1-(6-etoxilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-44)(317 mg, 1,55 mol, 1,0 eq.) en dioxano (10 ml), luego se añadió 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,279 g, 1,86 mmol, 1,2 eq.) y luego se añadió ácido sulfúrico concentrado (1 ml) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se hizo reaccionar durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-1-(6-etoxibenzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0,473 g, rendimiento: 91%). LCMS (ESI): m/z 337[M+1]+.
Etapa 26c: Preparación de (E)-2-(4-(3-(6-etoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 0708-44):(E)-1-(6-etoxibenzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1 -ona (0707-44)(0,473 g, 1,41 mmol, 1,0 eq.) se disolvió en acetonitrilo (30 ml) y se añadieron carbonato de potasio (1,946 g, 14,1 mmol, 10,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (3,146 g, 14,1 mmol, 10,0 eq.). El aire del matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 91°C durante 20 horas.
Una vez completada la reacción, se concentró la solución de reacción. Luego, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-2-(4-(3-(6-etoxibenzofuran-2)-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,495 g, rendimiento: 74%). LCMS (ESI): m/z 479[M+1]+.
Etapa 26d: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-etoxilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 44): se disolvió (E)-2-(4-(3-(6-etoxibenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-44) (200 mg, 0,418 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) y se añadió trifluoroacetato (1 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con 3 ml de metanol para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(6-etoxilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (137 mg, rendimiento: 7,8%). LCMS (ESI): m/z 423[M+1]+. punto de fusión: 146~148°C; 1HRMN (DMSO-ds, 300 MHz): 512,95 (s, 1H), 6,98-8,21 (m, 8 H), 4,17 (q, j = 6,9 HZ, 2 H), 2,23 (s, 6 H), 1,39 (m, 9 H).
Ejemplo 27: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 63) (preparado según el Esquema 10)
Etapa 27a: Preparación de 1-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 1003-63): se disolvió 1-(2-hidroxi-4-(metiltio)fenil) propan-1-ona (1002-63)(0,77 g, 3,92 mol, 1,0 eq.) en DMF (10 ml) y se añadieron bromoacetona (0,81 g, 5,88 mmol, 1,5 eq.) y carbonato de cesio (2,77 g, 7,84 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petrolum: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto oleoso amarillo de 1-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0,72 g, rendimiento: 78%). LCMS (ESI): m/z 235[M+1]+.
Etapa 27b: Preparación de (E)-1-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (compuesto 1004-63): se disolvió 1-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1003-63) (0,7 g, 2,9 8 mol, 1,0 eq.) en etanol anhidro (10 ml), luego se agregó 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,447 g, 2,98 mmol, 1,0 eq.) y luego se agregó ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se hizo reaccionar durante 15 horas. Una vez completada la reacción, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-1-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (0,95 g, rendimiento: 87%). LCMS (ESI): m/z 367[M+ 1]+.
Etapa 27c: Preparación de (E)-2-(4-(3-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 1005-63): se disolvió (E)-1-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5 -dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (1004-63) (0,27 g, 0,74 mmol, 1,0 eq.) en 20 ml de acetonitrilo y se añadieron carbonato de potasio (1,0 g, 7,4 mmol, 10,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,65 g, 7,4 mmol, 10,0 eq.). El aire en el matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83°C durante 20 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró. Luego, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto oleoso amarillo de (E)-2-(4-(3-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,184 g, rendimiento: 49%). LCMS (ESI): m/z 509[M+1]+.
Etapa 27d: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6 -dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 63): se disolvió (E)-2-(4-(3-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-63) (0,184 g, 0,36 mmol, 1,0 eq.) en 10 ml de diclorometano y se añadió trifluoroacetato (1 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio hidratado y se concentró. El residuo se lavó con 3 ml de solución mixta (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(3-etil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (35 mg, rendimiento: 21%). LCMS (ESI): m/z 453[M+1]+; punto de fusión: 174~176°C; 1HRMN (DMSO-ds, 300MHz): 513,000 (s, 1H), 7,780 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 7,691 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,624 (d, j = 16 Hz, 1H), 7,593 (s,1H), 7,501 (s,2H), 7,274 (d, j = 8 ,8 H z, 1H), 3,125 (q, j = 7,6HZ, 2H), 2,589 (s,3H), 2,237 (s,6 H), 1,397 (s,6 H), 1,245 (t, j = 7,6HZ, 3H).
Ejemplo 28: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 64) (preparado según el Esquema 10)
Etapa 28a: Preparación de 1-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (compuesto 1003-64): se disolvió 1-(2hidroxi-4-(metiltio)fenil)-2-metilpropan-1-ona (1002-64)(0,71 g, 3,38 mol, 1,0 eq.) en DMF (10 ml) y se añadieron bromoacetona (0,69 g, 5,07 mmol, 1,5 eq.) y carbonato de cesio (2,39 g, 6,76 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto oleoso amarillo de 1-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0,74 g, rendimiento: 8 8 %). LCMS (ESI): m/z 249[M+1]+.
Etapa 28b: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (compuesto 1004-64): se disolvió 1-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1003-64)(0,7 1 g, 2,86 mol, 1,0 eq.) en etanol anhidro (20 ml), luego se agregó 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,472 g, 3,146 mmol, 1,1 eq.) y luego se agregó ácido sulfúrico concentrado (3 ml) a temperatura ambiente con agitación. La mezcla se hizo reaccionar durante 15 horas. Una vez completada la reacción, se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0,95 g, rendimiento: 87%). LCMS (ESI): m/z 381[M+1]+.
Etapa 28c: Preparación de (E)-2-(4-(3-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (compuesto 1005 -64): se disolvió (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-64)(0,3 g, 0,79 mmol, 1,0 eq.) en 20 ml de acetonitrilo y luego se añadieron carbonato de potasio (1,1 g, 7,9 mmol, 10,0 eq.) y 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,76 g, 7,9 mmol, 10,0 eq.). El aire del matraz de fondo redondo se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 83°C durante 20 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró. Luego, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15:1) para obtener un producto oleoso amarillo de (E)-2-(4-(3-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (44 mg, rendimiento: 10%). LCMS (ESI): m/z 523[M+1]+.
Etapa 28d: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 64): se disolvió (E)-2-(4-(3-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-64)(44 mg, 0,08 mmol, 1,0 eq.) en 10 ml de diclorometano y se añadió trifluoroacetato (1 ml) con agitación. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 15 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con agua (50 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se lavó con una solución mixta de 3 ml (éter de petróleo: acetato de etilo = 1:1) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(3-isopropil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (30 mg, rendimiento: 39%). LCMS (ESI): m /z467[M+1]+; punto de fusión: 183~ 186 °C; 1HRMN (DMSO-d6 , 300 MHz): 513,00 (s, 1H), 7,90 (d, j = 8.4Hz, 1H), 7,68 (d, j = 15,6 Hz, 1H), 7,63 (d, j = 16 Hz, 1H), 7,60 (s,1H), 7,49 (s,2H), 7,24 (d, j = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (m, j = 10,8 HZ, H), 2,58 (s,3H), 2,23 (s,6 H), 1,40 (d, j = 10,8 HZ, 6 H), 1,39 (s, 6 H).
Ejemplo 29: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 73) (preparado según el Esquema 10)
Etapa 29a: Preparación de 1-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1003-73): a un matraz de fondo redondo se le añadió 2 ,2 ,2 -trifluoro -1-(2-hidroxi-4-(metiltio)fenil)etan-1-ona (1002-73)(0,94 g, 4,0 mmol, 1 , 0 eq.), bromoacetona (0,55 g, 4,0 mmol, 1,0 eq.), carbonato de potasio (1, 66 g, 12,0 mmol, 3,0 e q.) y N,N-dimetilformamida (20 ml). La mezcla se calentó hasta 100°C y se hizo reaccionar durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 4). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto sólido amarillo de 1-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0,61 g, rendimiento: 50%). LCMS (ESI): 275 [M+1]+.
Etapa 29b: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1 -(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-73). A una solución de ácido sulfúrico concentrado (2 ml) en etanol (10 ml) se añadieron 1-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1003-73 (0,274 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (0,151 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se filtró. El sólido se se lavó con acetato de etilo (2 ml x 2) y agua (20 ml x 2) y se secó al vacío para obtener un producto sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6 -(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0,35 g, rendimiento: 8 6 %). LCMS (ES I): 407[M+1]+.
Etapa 29c: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-73). A un matraz de fondo redondo se añadieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-73)(0,3 5 g, 0,86 mmol, 1,0 eq.), 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,92 g, 8 , 6 mmol, 10,0 eq.), carbonato de potasio (1,2 g, 8 , 6 mmol, 10,0 eq.) y acetonitrilo (30 ml). La solución de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche bajo la protección de nitrógeno.
La solución de reacción se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un producto de pasta amarilla de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tertbutilo (0,31 g, rendimiento: 6 6 %). LCMS (ESI): 549 [M+1]+.
Etapa 29d: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)-3-oxo prop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 73). A una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (10 05-73)(0,31 g, 0,57 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (15 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (3 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 1). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se recristalizó con metanol (4 ml) para obtener un producto sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(6-(metiltio)-3-(trifluorometil)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (224 mg, rendimiento: 80%). LCMS (ESI): 493[M+1]+; punto de fusión: 201 ~203°C; 1HRMN (DMSO, 500MHz): 512,90 (s, 1H), 7,40-7,79 (m, 7H), 2,61 (s, 3H), 2,23 (s, 6 H), 1,40 (s, 6 H).
Ejemplo 30: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2, 6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 74) (preparado según el Esquema 11)
Etapa 30a: Preparación de 1-(4-(etiltio)-2-hidroxifenil)etan-1-ona (1102-74): a una solución de hidróxido de sodio (135 mg, 3,38 mmol, 1,3 eq.) en agua (1ml) se añadió etil mercaptano (0,24 ml, 3,38 mmol, 1,3 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona (0,4 g, 2,60 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) y luego la mezcla se calentó hasta 120°C y se hizo reaccionar durante 7 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 60: 1) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido de 1-(4-(etiltio)-2-hidroxifenil)etan-1- ona (228 mg, rendimiento: 45%). LCMS (ESI): m/z 197[M+1]+.
Etapa 30b: Preparación de 1-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (1103-74)): se disolvieron 1-(4-(etiltio)-2-hidroxifenil)etan-1 -ona (1102-74) (0,228 g, 1,163 mmol, 1 , 0 eq.) y bromoacetona (0,098 ml, 1,163 m mol, 1 , 0 eq.) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y luego se añadió carbonato de cesio (0,455 g, 1,396 m mol, 1,2 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego se hizo reaccionar a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 0 : 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido de 1-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il) etan-1-ona (171 mg, rendimiento: 63%). LCMS (ESI): m/z 235[M+1]+.
Etapa 30c: Preparación de (E)-1-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (1104­ 74): a una solución de 1-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (1103-74) (171 mg, 0,731 mmol, 1,0 eq.) y 4 -hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (110 mg, 0,731 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo de (E)-1-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (267 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 367[M+1]+.
Etapa 30d: Preparación de (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1105-74): se disolvieron (E)-1-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil) prop-2-en-1 -ona (1104-74) (268 mg, 0,731 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metil propanoato de tert-butilo (0,8 ml, 4,386 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo ( 8 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,404 g, 2,924 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego se hizo reaccionar a 85°C durante la noche. Una vez que se completó la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2 0 : 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo de (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato (107 mg, rendimiento: 29%). LCMS (ESI): m/z 509 [M+1]+.
Etapa 30e: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2- metilpropanoico (compuesto 74): a una solución de (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3 -oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1105-74) (107 mg, 0,211 mmol, 1,0 eq.) en dioxano ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 mL x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 20: 1) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (74 mg, rendimiento: 78%). LCMS (ESI): m /z453[M+1]+, punto de fusión: 201~204°C; 1HRMN (DMSO -da, 500 MHz): 512,94 (s, 1H), 7,78-7,73 (m, 2H), 7 ,67 -7 ,60 (m, 2H ), 7 ,52 (s, 2H ), 7 ,32 -7 ,29 (m, 1H), 3,1 8 -3 ,08 (m, 2H ), 2 ,62 (s, 3H ), 2 ,24 (s, 6H ), 1 ,40 (s, 6H ), 1 ,32 ­ 1,27 (m, 3H ).
Ejemplo 31: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 75) (preparado según el Esquema 11)
Etapa 31a: Preparación de 1-(2-hidroxi-4-(propiltio)fenil)etan-1-ona (1102-75): a una solución de hidróxido de sodio (156 mg, 3,9 mmol, 1,5 eq.) en agua (1 ml) se añadió propanotiol (0,35 ml, 3,9 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Luego se añadió una solución de 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona (0,4 g, 2,60 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo (5 ml). La mezcla se calentó hasta 120°C y se hizo reaccionar durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 mL x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 60: 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido de 1 -(2 -hidroxi-4-(propiltio)fenil)etan-1-ona (283 mg, rendimiento: 52%). LCMS (ESI): m/z 211 [M+1 ]+.
Etapa 31b: Preparación de 1-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1103-75): se disolvieron 1-(2-hidroxi-4-(propiltio)fenil)etan-1 -ona (1102-75) (0,283 g, 1,35 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,113 mL, 1,35 m mol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (5 mL) y luego se añadió carbonato de cesio (0,528 g, 1,62 mmol, 1 , 2 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego se hizo reaccionar a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 1 0 : 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido de 1-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (194 mg, rendimiento: 58%). LCMS (ESI): m/z 249[M+1]+.
Etapa 31c: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1104-75): a una solución de 1-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (194 mg, 0,7 82 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi -3,5-dimetil benzaldehído (117 mg, 0,782 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada ( 20 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona ((297 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 381[M+1]+.
Etapa 31d: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1105-75): se disolvieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1104-75) (297 mg, 0,782 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,86 ml, 4,69 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo y luego se añadió carbonato de potasio (0, 432 g, 3, 128 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y la mezcla se hizo reaccionar a 85°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2 0 : 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (158 mg, rendimiento: 39%). Lc Ms (ESI): m/z 523[M+1]+.
Etapa 31e: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 75): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(propiltio)benzofurano -2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1105-75) (158 mg, 0,303 mmol, 1,0 eq.) en dioxano ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 mL) lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 mL x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo que se lavó con diclorometano/éter de petróleo (1 :2 ) y se secó para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-d imetil-4-(3-(3-metil-6-(propiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (110 mg, rendimiento: 78%). LCMS (ESI): m/z 467[M+1]+, punto de fusión: 159~162°C; 1HRMN (DMSO-ds, 500 MHz): 512,95 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,60 (s, 2H), 7,33­ 7,29 (m, 1H), 3,10-3,06 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,24 (s, 6 H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,40 (s, 6 H), 1,04-0,99 (m, 3H).
Ejemplo 32: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 76) (preparado según el Esquema 11)
Etapa 32a: Preparación de 1-(2-hidroxi-4-(isobutiltio)fenil)etan-1-ona (1102-76): a una solución de hidróxido de sodio (195 mg, 4,87 mmol, 1,5 eq.) en agua (1,5 ml) se añadió isobutil mercaptano (0,525 ml, 4,87 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona (0,5 g, 3,25 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) y la mezcla se calentó hasta 120°C y se hizo reaccionar durante 6 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 60: 1) para obtener un líquido oleoso incoloro de 1-(2-hidroxi-4-(¡sobutilt¡o)fen¡l)etan-1-ona (263 mg, rendimiento: 36%). LCMS (ESI): m/z 225[M+1]+.
Etapa 32b: Preparación de 1 -(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1 -ona (1103-76): se disolvieron 1 -(2-hidroxi-4-(isobutiltio)fenil)etan-1 -ona (1102-76) (0,263 g, 1,174 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,099 ml, 1,174 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y luego se añadió carbonato de cesio (0,459 g, 1,40 9 mmol, 1,2 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego la mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido de 1-(6-(isobutitio)-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1-ona (140 mg, rendimiento: 46%). LCMS (ESI): m/z 263[M+1]+.
Etapa 32c: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1104-76): a una solución de 1 -(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)etan-1 -ona (1103-76) (1 40 mg, 0,534 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (80 mg, 0,534 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada ( 2 0 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (210 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 395[M+1]+.
Etapa 32d: Preparación de (E)-2-(4-(3-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1105-76): se disolvieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1104-76) (210 mg, 0,534 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tertbutilo (0,59 ml, 3,204 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo ( 8 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,295 g, 2,136 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego la mezcla se hizo reaccionar a 85°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2 0 : 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo de (E)-2-(4-(3-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (110 mg, rendimiento: 38%). LCMS (ESI): m/z 537[M+1]+.
Etapa 32e: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 76): a una solución de (E)-2-(4-(3-(6-(isobutiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1105-76) (110 mg, 0,205 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (7 ml) se añadió gota a gota trifluoroacetato (0,7 ml) lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 20: 1) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(isobutiltio)-3- metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (78 mg, rendimiento: 80%). LCMS (ESI): m/z 481[M+1]+, punto de fusión: 151 ~154°C; 1HRMN (D MSO-ds, 500 MHz): 512,94 (s, 1H), 7,77-7,72 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,34-7,30 (m, 1 H), 2,99 (d, j = 11,5 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,24 (s, 6 H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 6 H), 1,03 (d, j = 11.0Hz, 6 H).
Ejemplo 33: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(isopropiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 77) (preparado según el Esquema 11)
Etapa 33a: Preparación de 1 -(2-hidroxi-4-(isopropiltio)fenil)etan-1 -ona (1102-77): a una solución de hidróxido de sodio (156 mg, 3,9 mmol, 1,5 eq.) en agua (1 ml) se añadió isopropanotiol (0, 36 ml, 3,9 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de 4-fluoro-2-hidroxiacetofenona (0,4 g, 2,60 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo (5 ml) y la mezcla se calentó hasta 120 °C y se hizo reaccionar durante 5 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 mL x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 60: 1) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido de 1-(2-hidroxi-4-(isopropiltio)fenil)etan-1-ona (95 mg, rendimiento: 17%). LCMS (ESI): m/z 211 [M+1 ]+.
Etapa 33b: Preparación de 1-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1103-77): se disolvieron 1 -(2-hidroxi-4- (isopropiltio)fenil)etan-1-ona (95 mg, 0,452 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (62 mg, 0,452 mmol, 1,0 eq.) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se añadió carbonato de cesio (0,177 g, 0,542 mmol, 1,2 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego la mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio hidratado. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2 0 : 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo pálido de 1-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (80 mg, rendimiento: 71%). LCMS (ESI): m/z 249[M+1]+.
Etapa 33c: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1104-77): a una solución de 1-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1103-77) (80 mg, 0,323 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (48,4 mg, 0,323 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1 -(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1 -ona (123 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 381[M+1]+.
Etapa 33d: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato (1105-77): se disolvieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1104-77) (122,7 mg, 0,323 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,36 ml, 1,938 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo ( 8 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,178 g, 1,292 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego la mezcla se hizo reaccionar a 85°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2 0 : 1 ) para obtener un sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (75 mg, rendimiento: 44%). LCMS (ESI): m/z 523[M+1]+.
Etapa 33e: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(isopropiltio)-3-metilbenzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 77): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1105-77) (75 mg, 0,144 mmol, 1 , 0 eq.) en dioxano ( 8 ml) (1 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 20: 1) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(isopropiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (46 mg, rendimiento: 69%). LCMS (eS i): m/z 467[M+1]+, punto de fusión: 182~185°C; 1HNM R (DMSO-d6 , 500 MHz): 512,95 (s, 1H), 7,80-7,72 (m, 2H), 7,68-7,60 (m, 2H), 7,52 (s, 2H), 7,37-7,33 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,24 (s, 6 H), 1,40 (s, 6 H), 1,30 (d, j = 11,0 Hz, 6 H).
Ejemplo 34: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 82) (preparado según el Esquema 12)
Etapa 34a: Preparación de 1-(2,4-bis(metiltio)fenil)etan-1-ona (1202-82): a una solución de 2,4-difluoroacetofenona (0,6 g, 3,84 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo ( 6 ml) se añadió metil mercaptano de sodio (una solución acuosa al 20 %, 3,37 g, 9,61 mmol, 2,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada ( 20 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo pálido de 1-(2,4-bis(metiltio)fenil)etan-1-ona (0,782 g, rendimiento: 96%). LCMS (E SI): m/z 213[M+1]+.
Etapa 34b: Preparación de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)etan-1-ona (1203-82): se disolvieron 1 -(2,4-bis(metiltio)fenil)etan-1-ona (1202-82) (0,73 g, 3,44 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,72 ml, 8,61 mm ol, 2,5 eq.) en dioxano (10 ml) y luego se añadió hidróxido de bario (1,06 g, 6,19 mmol, 1, 8 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 105°C durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (40 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30: 1) para obtener un sólido amarillo pálido de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofeno-2-il)etan-1-ona (0,128 g, rendimiento: 16%). LCMS (ESI): m/z 237[M+1]+.
Etapa 34c: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (1204-82): a una solución de 1 -(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)etan-1 -ona (1 203-82) (128 mg, 0,542 mmol, 1 , 0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (81 mg, 0,542 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada ( 2 0 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)prop-2-en-1-ona (199 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 369[M+1]+.
Etapa 34d: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1205-82): se disolvieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)prop-2-en-1 -ona (1204-82) (199 mg, 0,542 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,6 ml), 3,252 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo ( 8 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,299 g, 2,168 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 85°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15: 1) para obtener un sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (52 mg, rendimiento: 19%). l Cm S (eS i): m/z 511 [M+1 ]+.
Etapa 34e: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2 -metilpropanoico (compuesto 82): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1205-82) (52 mg, 0,102 mmol, 1 , 0 eq.) en dioxano ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (1 ml) lentamente a temperatura ambiente. El líquido mixto se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 2 0 : 1 ) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoico (34 mg, rendimiento: 74%). Lc MS (ESI): m/z 455[M+1]+, Punto de fusión: 162~165°C; 1 HRMN (DMSO-d6 , 500 MHz): 512,94 (s, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,23 (s, 6 H), 1,40 (s, 6 H).
Ejemplo 35: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 94) (preparado según el Esquema 12)
Etapa 35a: Preparación de 1-(2,4-bis(etiltio)fenil)etan-1-ona (1202-94): a una solución de hidróxido de sodio (448 mg, 11,21 mmol, 2,5 eq.) en agua (4 ml) se añadió etil mercaptano (0,81 ml, 11,21 mmol, 2,5 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió una solución de 2,4-difluoroacetofenona (0,7 g, 4,48 mmol, 1,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo ( 1 0 ml) y luego la mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (40 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo pálido de 1-(2,4-bis(etiltio)fenil)etan-1-ona (1,06 g, rendimiento: 99%). LCMS (ESI): m/z 241[M+1]+.
Etapa 35b: Preparación de 1-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)etan-1-ona (1203-94): se disolvieron 1 -(2,4-bis(etiltio)fenil)etan-1-ona (1202-94) (1,06 g, 4,42 mmol, 1,0 eq.) y bromoacetona (0,93 ml, 11,05 mmol, 2,5 eq.) en dioxano (15 ml) y luego se añadió hidróxido de bario (1,36 g, 7,95 mmol, 1, 8 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 105°C durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 30: 1) para obtener un sólido amarillo pálido de 1 -(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2 -il)etan-1-ona (0,438 g, rendimiento: 40%). LCMS (ESI): m/z 251 [M+ 1]+.
Etapa 35c: Preparación de (E)-1-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (1204-94): a una solución de 1-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)etan-1-ona (1203 -94) (233 mg, 0,932 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetil benzaldehído (140 mg, 0,932 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada ( 2 0 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener un sólido amarillo de (E)-1-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1-ona (356 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 383[M+1]+.
Etapa 35d: Preparación de (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-e n-1-il)6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1205-94): se disolvieron (E)-1-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)prop-2-en-1 -ona (1204-94) (356 mg, 0,932 mmol, 1,0 eq.) y 2-bro mo-2-metilpropanoato de tert-butilo (1,0 ml, 5,59 mmol, 6,0 eq.) en acetonitrilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,51 g, 3,728 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 85°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 15: 1) para obtener un sólido amarillo de (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo ( 1 8 3 mg, rendimiento: 38%). LCMS (ESI): m/z 525[M+1]+.
Etapa 35e: Preparación de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 94): a una solución de (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1205-94) (183 mg, 0,349 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota trifluoroacetato (1 ml) lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 15: 1) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(4-(3-(6-(etiltio)-3-metilbenzo[b]tiofen-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2,6-dimetilfenoxi)-2-metilpropanoico (145 mg, rendimiento: 89%). LCMS (ESI): m/z 469[M+1]+, punto de fusión: 175~177°C; 1HN MR (DMSO-ds, 500 MHz): 512,92 (s, 1H), 7,99-7,93 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7 ,52 (s, 2H ), 7 ,46-7 ,41 (m, 2 H), 3 ,16 -3 ,08 (m, 2H ), 2 ,76 (s, 3H ), 2 ,23 (s, 6H ), 1 ,40 (s, 6H ), 1 ,32 -1 ,27 (m, 3H ).
Ejemplo 36: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 99) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 36a: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-e n-1-ona (0707­ 99). A un matraz de fondo redondo se añadieron 1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-5 l) (0,206 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.), 4-hidroxi-3, 5-dimetoxibenzaldehído (0,182 g, 1,0 mmol, 1,10 eq.), una solución de dioxano (10 ml) y ácido metanosulfónico (2 ml). La mezcla se calentó hasta 60°C y se hizo reaccionar durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 1). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) para obtener un líquido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0,26 g, rendimiento: 70%). LCMS (eS i): 371 [M+1]+.
Etapa 36b: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2metilpropanoato de tert-butilo (0708-99). A un matraz de fondo redondo se añadieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-99) (0,26 g, 0,7 mmol, 1,0 eq.), 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,56 g, 7,0 mmol, 10,0 eq.), carbonato de potasio (0,97 g, 7,0 mmol, 10,0 eq.) y sulfóxido de dimetilo (10 ml). La solución de reacción se calentó hasta 100°C y se hizo reaccionar durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 4). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener una pasta amarilla de (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3 -(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2metilpropanoato de tert-butilo (0,09 g, rendimiento: 25%). LCMS (ES I): 513 [M+1]+.
Etapa 36c: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 99). A una solución de (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1 -il)fenoxi)-2metilpropanoato (0708-99) (0,09 g, 0,18 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (2 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. La tasa de filtración se secó por evaporación rotatoria. El residuo se recristalizó con una solución (éter de petróleo: acetato de etilo = 2:1) (5 ml) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (31 mg, rendimiento: 38%). LCMS (ESI): 457[M+1]+. Punto de fusión: 167~170°C; 1HRMN (DMSO, 500MHz): 512,97 (s, 1H), 7,21-8,26 (m, 8 H), 3,81 (s, 6 H), 2,58 (s, 3H), 1,34 (s, 6 H).
Ejemplo 37: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 100) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 37a: Preparación de (E)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-100). A un matraz de fondo redondo se añadió 1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (0706-51) (0,90 g, 4,4 mmol, 1,0 eq.), 4-hidroxi-3,5 -diclorobenzaldehído (1,18 g, 6,2 mmol, 1,4 eq.), etanol (15 ml) y ácido sulfúrico (3 ml). La mezcla se calentó hasta 85°C y se hizo reaccionar durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y se lavó con etanol (2 ml x 2). El sólido se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera (100 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se secó al vacío para obtener un sólido marrón de (E)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1,02 g, rendimiento: 61%). LCMS (ESI): 380 [M+1 ]+.
Etapa 37b: Preparación de (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (0708-100). A un matraz de fondo redondo se añadieron (E)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-100) (1,02 g, 2,7 mmol, 1,0 eq.), 2-bromoisobutirato de tert-butilo (6 , 0 2 g, 27,0 mmol, 1 0 , 0 eq.), bicarbonato de sodio (2,72 g, 32,4 mmol, 1 2 , 0 eq.) y dimetil sulfóxido ( 2 0 ml). La solución de reacción se calentó hasta 100°C y se hizo reaccionar durante 3 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 4). La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 8:1) para obtener una pasta amarilla de (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2metilpropanoato de tert-butilo (0,49 g, rendimiento: 35%). Lc MS (ESI): 522 [M+1]+.
Etapa 37c: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (100). A una solución de (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2metilpropanoato (0708-100) (0,49 g, 0,94 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con salmuera semisaturada (100 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se recristalizó con acetato de etilo (3 ml) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (220 mg, rendimiento: 50%). LCMS (ESI): 466[M+1]+, punto de fusión: 202~205°C; 1HRMN (DMSO, 500MHz): 513,00 (s, 1H), 7,27-8,35 (m, 8 H), 2,58 (s, 3H), 1,50 (s, 6 H).
Ejemplo 38: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 101) (preparado según el Esquema 7)
Etapa 38a: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-e n-1-ona (0707­ 101). A un matraz de fondo redondo se añadió 1 -(6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1 -ona (0706-51) (0,206 g, 1,0 mmol, 1,0 eq.), 4-hidroxi-3,5 -diisopropilbenzaldehído (0,206 g, 1,0 mmol, 1,10 eq.), una solución de dioxano (10 ml) y ácido metanosulfónico (2 ml). La mezcla se calentó hasta 55°C y se hizo reaccionar durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con agua (100 ml x 1) y salmuera (100 ml x 1) por separado. La fase orgánica se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 5:1) para obtener un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0,20 g, rendimiento: 50%). LCMS (ESI): 395 [M+1]+.
Etapa 38b: Preparación de (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2metilpropanoato de tert-butilo (0708-101). A un matraz de fondo redondo se añadieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-1-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (0707-101) (0,20 g, 0,5 mmol, 1,0 eq.), 2-bromoisobutirato de tert-butilo (1,12 g, 5,0 mmol, 10,0 eq.), carbonato de potasio (0,69 g, 5,0 mmol, 10,0 eq.) y un cetonitrilo (20 ml). La solución de reacción se calentó hasta reflujo durante la noche bajo la protección de nitrógeno. La solución de reacción se secó por evaporación rotatoria. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo: acetato de etilo = 10:1) para obtener un aceite amarillo de (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2metilpropanoato de tert-butilo (0,11 g, rendimiento: 41%). LC MS (ESI): 537 [M+1]+.
Etapa 38c: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 101). A una solución de (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2metilpropanoato de tert-butilo (0708-101) (0 , 11 g, 0,20 mmol, 1 , 0 eq.) en diclorometano ( 1 0 ml) se añadió lentamente trifluoroacetato (2 ml). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 1). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El filtrado se secó por evaporación rotatoria. El residuo se recristalizó con metanol (3 ml) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (60 mg, rendimiento: 6 2 %). l Cm S (ESI): 481[M+1]+; punto de fusión: 199~202°C; 1HRMN (DMSO, 500M Hz): 512,97 (s, 1H), 7,26-8,42 (m, 8 H), 3,25 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,38 (s, 6 H), 1,21 (d, j = 8,5 Hz, 12 horas).
Ejemplo 39: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxo prop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 102) (preparado según el Esquema 10)
Etapa 39a: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-102): a una solución de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1003-62) (150 mg, 0,682 mmol, 1,0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-dimetoxibenzaldehído (124 mg, 0,682 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió lentamente gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml). La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 mL x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (260 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 385[M+1]+.
Etapa 39b: Preparación de (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-102): se disolvieron (E)-3-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-1-(3-metil-6 -(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-102) (260 mg, 0,678 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,73 ml, 4,06 mmol, 6,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,37 g, 2,712 mmol, 4,0 eq.). Después de que el aire del sistema fuera reemplazado por nitrógeno tres veces, la mezcla se hizo reaccionar a 100°C durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 mL x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 8 : 1) para obtener un sólido amarillo de (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (180 mg, rendimiento: 50%). LCMS (ESI): m/z 527[M+1]+.
Etapa 39c: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 102): a una solución de (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(3-metil-6-(metiltio) benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-102) (180 mg, 0,342 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (15 ml) se añadió gota a gota trifluoroacetato (1,5 ml) lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se lavó con metanol (5 ml) y se filtró. El sólido recogido se secó al vacío para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dimetoxi-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (50 mg, rendimiento: 31%). LCMS (ESI): m/z 471[M+1]+, punto de fusión: 105~108°C; 1HRMN (D MSO-ds, 500 MHz): 512,36 (s, 1H), 7,77-7,68 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7 ,28 (d, j = 8 ,5 Hz, 1H ), 7 ,16 (s, 2H ), 3,81 (s, 6H ), 2 ,62 (s, 3H ), 2 ,59 (s, 3H ), 1,34 (s, 6H ).
Ejemplo 40: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 103) (preparado según el Esquema 10)
Etapa 40a: Preparación de (E)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-103): a una solución de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1003-62) (1,50 mg, 0 , 6 8 2 mmol, 1 , 0 eq.) y 3,5-dicloro-4-hidroxi-benzaldehído (130 mg, 0,682 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (30 ml) y luego se extrajo con acetato de etilo 1 (30 ml x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada ( 2 0 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido amarillo de (E)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (268 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 393[M+1]+.
Etapa 40b: Preparación de (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxo prop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-103): se disolvieron (E)-3-(3,5-dicloro-4-hidroxifenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-103) (268 mg, 0,682 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,74 ml, 4,09 mmol, 6,0 eq.) en sulfóxido de dimetilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,377 g, 2,73 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 100°C durante la noche. La solución de reacción se diluyó con agua (40 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El producto crudo obtenido después de la concentración se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 20: 1) para obtener un líquido oleoso amarillo de (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (96 mg, rendimiento: 26%). LCMS (ESI): m/z 535[M+1]+.
Etapa 40c: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 103): a una solución de (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(3-metil-6-(metiltio) benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-103) (96 mg, 0,1 79 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota trifluoroacetato (1,0 ml) lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (40 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (30 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 20: 1) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-dicloro-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (60 mg, rendimiento: 70%). LCMS (ESI): m/z 479[M+1]+, Punto de fusión: 206~208°C; 1HRMN (DMS 0-d6, 500 MHz): 512,99 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,80-7,68 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,28 (d, j = 8,5 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,51 (s, 6 H).
Ejemplo 41: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 104) (preparado según el Esquema 10)
Etapa 41a: Preparación de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (1004-104): a una solución de 1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)etan-1-ona (1003-62) ( 1 2 0 mg, 0,545 mmol, 1 , 0 eq.) y 4-hidroxi-3,5-diisopropilbenzaldehído (112,4 mg, 0,545 mmol, 1,0 eq.) en etanol ( 8 ml) se añadió gota a gota ácido sulfúrico concentrado (2 ml) lentamente. La mezcla se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada ( 2 0 ml x 1 ), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para dar un sólido amarillo de (E)-3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1-ona (222 mg, crudo). LCMS (ESI): m/z 409[M+1]+.
Etapa 41b: Preparación de (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-104): (E)-3-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)-1-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)prop-2-en-1 -ona (1004-104) (222 mg, 0,545 mmol, 1,0 eq.) y 2-bromo-2-metilpropanoato de tert-butilo (0,98 ml, 5,45 mmol, 10,0 eq.) se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y luego se añadió carbonato de potasio (0,301 g, 2,18 mmol, 4,0 eq.). El aire en el sistema de reacción se reemplazó con nitrógeno tres veces y luego el sistema se hizo reaccionar a 85°C durante la noche. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró para dar un producto crudo que se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo: acetato de etilo = 2 0 : 1 ) para obtener un líquido oleoso amarillo de (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (50 mg, rendimiento d: 17%). LCMS (ESI): m/z 551[M+1]+.
Etapa 41c: Preparación de ácido (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoico (compuesto 104): a una solución de (E)-2-(2,6-diisopropil-4-(3-(3-metil-6-(metiltio)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1-en-1-il)fenoxi)-2-metilpropanoato de tert-butilo (1005-104) (50 mg, 0,091 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (5 ml) se añadió gota a gota trifluoroacetato(0,5 ml) lentamente a temperatura ambiente. La solución mixta se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución de reacción se diluyó con agua (30 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (30 mL x 3). El extracto se lavó con salmuera saturada (20 ml x 1), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta obtener un producto crudo que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano: metanol = 30: 1) para obtener un sólido amarillo de ácido (E)-2-(2,6-di¡soprop¡l-4-(3-(3-met¡l-6-(met¡lt¡o)benzofuran-2-il)-3-oxoprop-1 -en-1 -il)fenoxi)-2-metilpropanoico (37 mg, rendimiento: 82%). LCMS (ESI): m/z 495[M+1]+, punto de fusión: 186~189°C; 1HRMN (D MSO-d6, 500 MHz): 513,00 (s, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,65-7,58 (m, 3H), 7,28 (d, j = 10,5 Hz, 1H), 3,33-3,25 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,38 (s, 6 H), 1,20 (d, j = 8,5Hz, 12H).
Ejemplo 42: Prueba de Actividad Biológica
I. Determinación de la actividad biológica de los agonistas de PPAR
1. Método experimental
Este ejemplo mide la actividad biológica de un agonista de PPAR utilizando el método del gen informador de células Hela/luciferasa.
Los plásmidos diana PCMV PPARa (Ampicilina+), PCMV PPAPy (Ampicilina+), PCMV PPAP5 (Ampicilina+) y pPPRE3-TK-Luciferasa (Ampicilina+) se introdujeron en células competentes DH5a mediante tratamiento de choque térmico, respectivamente. Después de incubarse durante 1 hora a 37 °C con agitación (180 rpm), las células se inocularon en medio sólido de agar LB que contenía el antibiótico Ampicilina y se cultivaron invertidamente a 37 °C durante 12 -16 horas. Luego se tomó la colonia monoclonal cultivada en el medio y se inoculó en medio líquido LB para cultivo expandido. El plásmido deseado se extrajo de la solución bacteriana resultante con un Plasmid Midi Kit (Qiagen; #12143). El plásmido obtenido por centrifugación se suspendió en tampón TE, se midió la concentración de plásmido y la mezcla se almacenó a -20 °C. Se sembraron células Hela en fase exponencial en placas de 6 pocillos (8x105 células/pocillo), y después de 6 - 8 horas de cultivo, las células se transfectaron usando Reactivo de transfección Lipofectamine® 3000 (Invitrogen; # L3000015). Un plásmido que contenía un sitio de unión a PPAR (elemento de respuesta al proliferador de peroxisomas, PPRE) y un gen de luciferasa de luciérnaga (pPP RE3-TK-Luciferasa) y un vector de expresión de PPAR se cotransfectaron en una célula Hela con una cantidad total de ADN de plásmido de 2,5 ug. (la relación de masa de cada vector de expresión de PPAR es pPPRE: PPARa=6:1, pPPRE: PPAR5=8:1 y pPPRE: PPARy=2:1) para construir un modelo celular de cribado de fármacos para agonistas de PPAR. PPAR se unió al ligando y luego se unió al elemento de respuesta del proliferador de peroxisomas (PPRE), iniciando así la expresión de luciferasa de luciérnaga corriente abajo y su intensidad de expresión fue directamente proporcional al grado de activación de PPAR. Las células después de 24 horas de transfección se prepararon en una suspensión celular con una concentración celular de 3 x 105/ml por una solución de cultivo completa, y se sembró en una placa de 96 pocillos con 100 ul por pocillo. Después del cultivo durante la noche, el medio se cambió a un medio que contenía FBS al 1%. La reserva de compuesto candidato 10 mM (1000x) se diluyó 4 veces en DMSO para 8 puntos, luego se complementó con medio que contenía FBS al 1 % hasta una concentración final de 50 uM (5x) mediante la adición de 25 gl de compuesto diluyente 5x a cada pocillo en diferentes gradientes de concentración e incubados a 37 °C, Incubadora de CO2 al 5% durante 24 horas. Se sacó la placa de 96 pocillos y se agregaron 30 gl de Bright-Glo™ Se añadió Luciferase Assay System (Promega; # E2620) a cada pocillo. La intensidad de la luminiscencia de la luciferasa se midió mediante un detector de microplacas de función completa SynergyH1. Los datos obtenidos se usaron para calcular EC50 usando el software GraphPad Prism 5.0 para determinar la actividad biológica del compuesto.
2. Resultados experimentales
La actividad agonista de los compuestos sintetizados en los Ejemplos 1-41 sobre PPAR está representada por EC5 0 (véase Tabla 1). EC50 se refiere a la concentración de fármaco a la que el compuesto tiene un aumento del 50 % en la actividad agonista del PPAR medido. Los números de compuestos de la Tabla 1 corresponden a los números de compuestos de los Ejemplos 1-41.
Tabla 1 Las actividades agonistas de los compuestos en tres subtipos de PPAR (EC50, nm)
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Se ha encontrado que Elafibranor también es un agonista de PPAPy además de los agonistas de PPARa y PPAP5. El compuesto de la presente descripción es similar a Elafibranor y es un agonista de tres subtipos de receptores de hormonas nucleares, PPARa, PPAR5 y PPARy. Diferentes compuestos tienen diferente valores EC50 para los tres subtipos. Comparado con Elafibranor, el compuesto 51 tiene una actividad aumentada de 7 y 2 veces para la activación de PPARa y PPAR5, respectivamente, pero tiene poco efecto sobre PPARy ; el compuesto 62 tiene una actividad aumentada 1 vez para la activación de PPARa, pero tiene una activación débil de PPARy. Al mismo tiempo, también se encuentra que el compuesto 100 y el compuesto 103 tenían una actividad extremadamente alta para la activación de PPARa, sus valores EC50 son 14,6 y 3,4 veces los de Elafibranor, respectivamente. Sin embargo, en comparación con Elafibranor, las actividades de ambos para la activación de PPAPy están significativamente reducidas. Dado que los diferentes subtipos de PPAR desempeñan funciones diferentes en diversas enfermedades, las características selectivas de los diferentes compuestos de la presente descripción para los subtipos de PPAR tienen una importancia potencial para el tratamiento de diferentes enfermedades.
Varios agonistas dobles PPARa y PPAPy similares a Glitazars para el tratamiento de la diabetes (tales como aleglitazar, muraglitazar y tesaglitazar) interrumpieron el desarrollo debido a cardiotoxicidad o toxicidad renal en ensayos clínicos (Robert S et al. Am Heart J 164: 672-680, 2012, Conlon D. Br J Diabetes Vasc Dis 6 : 135-137, 2006). Las causas de la toxicidad del agonista dual de PPARa y PPAPy no se comprenden completamente en la actualidad. Aleglitazar tiene una mayor actividad para activar PPARy, la EC50 para la activación de PPARa y PPAPy son 38 nM y 19 nM respectivamente. La relación de EC50 de PPARY/PPARa es 0,5 (Bénardeau A et al. Bioorg Med Chem Lett. 19: 2468-2473, 2009). Elafibranor tiene una mayor actividad selectiva para PPARa que la de Glitazars. En las condiciones experimentales de la presente descripción, Elafibranor activó PPARY/PPARa en una RELACIÓN de 2,97 y las relaciones de PPARY/PPARa activadas por los compuestos 51,62, 100 y 103 de la presente descripción aumentaron significativamente sobre la base de Elafibranor, que fueron 8,83, 7,98, 237,55 y 90,59, respectivamente. Se sugiere que la seguridad de los compuestos de la presente descripción puede ser mayor.
II. Experimentos farmacocinéticos (PK)
1. Método experimental
Ratas macho SD, que pesaban 250-300 gramos, se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la prueba. El compuesto de ensayo se disolvió en sulfobutil-p-ciclodextrina al 30% (SBE-p-CD) y se administró por vía intragástrica a una dosis de 20 mg/kg. Se recogió sangre 15 minutos, 30 minutos y 1, 2, 3, 4, 6 , 8 y 24 horas después de la administración. Se recolectaron aproximadamente 0,3 ml de sangre en cada punto de tiempo, se colocaron en un tubo de centrífuga que contenía K2-EDTA (tetraacetato de etilendiamina dipotásico) y se centrifugaron (2000 g, 10 minutos, 4 °C) para tomar el plasma, que se almacenó en un frigorífico de ultra-baja temperatura a -80 °C. Se mezcló una muestra de plasma de 50 pl con 5 pl de patrón interno (IS°) y se extrajo con acetato de etilo. El residuo se volvió a disolver en acetonitrilo después de secarlo al vacío. La muestra se filtró y se inyectó en un LC-MS/MS para su análisis.
2. Resultados experimentales
En comparación con el control Elafibranor (GFT-505), después de la administración oral en ratas, los compuestos 5, 36, 43, 51, 62, 63, 81, 100 y 103 proporcionados por la presente descripción (los números son consistentes con los de los Ejemplos 1-41) tienen una buena absorción, una exposición a la sangre muy eficaz y una vida media significativamente prolongada (los resultados se muestran en la Tabla 2 y la Figura 1). La Cmáx de los compuestos 5, 36, 62 y 43 es 1,6-2,5 veces mayor que la del compuesto de referencia Elafibranor; su AUCü-24h son 1,2-2,5 veces la de Elafibranor. La Cmáx de los compuestos 100 y 103 es 4,4-6,8 veces mayor que la del compuesto de referencia Elafibranor; su AUC0-24h son 10,2-37,3 veces la de Elafibranor. Cmáx se refiere a la concentración máxima en sangre, T1/2 es la vida media, AUC0-24 se refiere al área bajo la curva de tiempo-concentración de 0-24 horas, y AUC0-¡nf se refiere al área bajo la curva 0-Inf tiempo-concentración.
Tabla 2 Farmacocinética después de la administración intragástrica (20 mg/kg) en ratas
Figure imgf000050_0001
Las diversas características técnicas de las realizaciones descritas anteriormente se pueden combinar arbitrariamente. Para simplificar la descripción, no se han descrito todas las combinaciones posibles de las características técnicas en las realizaciones anteriores. Sin embargo, siempre que no haya contradicción en la combinación de estas características técnicas, debe considerarse como el alcance descrito en esta especificación.
Las realizaciones mencionadas anteriormente solo expresan varias formas de implementación de la presente descripción, y la descripción de las mismas es más específica y detallada. El alcance de la protección de la presente descripción estará sujeto a las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de cetena 1,3-disustituida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo caracterizado por que, el compuesto tiene una estructura representada por la fórmula (II):
    Figure imgf000052_0001
    en donde,
    R1, R2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alcoxi C1-C6, e hidroxilo;
    R3 , R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alcoxi C1-C6 e hidroxilo, y R3 , R4 no son H al mismo tiempo; o R3 , R4 están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3-8 miembros o un anillo heterocíclico de 3-8 miembros;
    R5 es OR6 ;
    R6 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilmetilo C3-C8;
    Y es O; y
    el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000052_0002
    en donde,
    X1, X2 , X3 , X4 , X5 , X6, X7 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en: CR9 , CR12 y N, y al menos uno de X1, X2 , X3 , y X4 es CR12;
    R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino, alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4, arilo, heteroarilo, nitro, ciano, -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2 , y -N(R)C(O)R;
    R10 se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino y alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4;
    R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilmetilo C3-C8;
    R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 , alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilmetilo C3-C8;
    n se selecciona del grupo que consiste en: 0, 1 y 2;
    cada uno de R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino y alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4.
    2. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000053_0001
    3. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000053_0002
    4. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que, R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, metilo, etilo, isopropilo y trifluorometilo.
    5. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que, R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 y alquilo C1-C6; en donde R se selecciona del grupo que consiste en: H y alquilo C 1 -C6.
    6. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que, R1, R2 son ambos metilo, o R1, R2 son ambos cloro.
    7. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que,
    R1, R2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno;
    R3 , R4 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno; o R3 , R4 están unidos para formar un anillo carbocíclico de 3--8 miembros;
    R6 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-C6;
    el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000054_0001
    R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6 , cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, alquilo C1-C6 sustituido con amino, alquilo C1-C6 sustituido con alquilamino C1-C4, nitro, ciano, -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2 , y -N(R)C(O)R;
    R11 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 y alquilo C1-C6;
    R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR, -N(R)2 y alquilo C1-C6;
    n se selecciona del grupo que consiste en: 0 , 1 y 2 ;
    cada uno de R se selecciona del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
    8. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que,
    R1, R2 cada uno se selecciona independientemente del grupo que consiste en: alquilo C1-C3, halógeno y alcoxi C1-C3;
    R3 , R4 cada uno se selecciona independientemente de alquilo C1-C6;
    R6 se selecciona de: H;
    el anillo A se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000054_0002
    R9 se selecciona del grupo que consiste en: H, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con halógeno, alquilo C1-C6 sustituido con hidroxi, alquilo C1-C6 sustituido con alcoxi, -OR, -N(R)2 , -SR, -C(O)OR, -C(O)N(R)2 , -C(O)R, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2 , y -N(R)C(O)R;
    R12 se selecciona del grupo que consiste en: H, -SR, -OR y alquilo C1-C6;
    n se selecciona del grupo que consiste en: 0 y 1 ;
    cada uno de R se selecciona independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquilmetilo C3-C8 y alquilo C1-C6 sustituido con halógeno.
    9. El compuesto de cetena 1,3-disustituida de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un estereoisómero del mismo, caracterizado por que, el compuesto de cetena 1,3-disustituida se selecciona del grupo que consiste en:
    Figure imgf000055_0001
    Figure imgf000056_0001
    Figure imgf000057_0001
    Figure imgf000058_0001
    Figure imgf000059_0001
    Figure imgf000060_0001
    10. El compuesto de cetena 1,3-disustituida o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el estereoisómero del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1-9 para uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR, y la enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR incluye una enfermedad asociada con un metabolismo anormal de lípidos y glucosa, una enfermedad asociada con inflamación y fibrosis anormal, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad renal y una enfermedad cerebral degenerativa.
    11. El compuesto de cetena 1,3-disustituida o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el estereoisómero del mismo para uso de la reivindicación 1 0 , caracterizado por que, la enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR incluye: enfermedad del hígado graso no alcohólico, hepatitis no alcohólica, enfermedad hepática colestásica, diabetes, obesidad, insuficiencia cardíaca, aterosclerosis, enfermedad renal crónica, insuficiencia renal y enfermedad de Alzheimer.
    12. Una composición farmacéutica para prevenir o tratar una enfermedad asociada con la regulación anormal de PPAR, caracterizada por que el ingrediente activo comprende el compuesto de cetena 1,3-disustituida o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o el estereoisómero del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1-9.
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