BRPI0212775B1 - composto de 1,2,4-triazol e medicamento - Google Patents
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Abstract
"compostos de 1,2,4-triazol". é provido um novo composto de 1,2,4-triazol que é útil como um agente terapêutico para hiperuricemia e gota devido a hiperuricemia. um composto é representado pela seguinte fórmula geral (1): [substância química 6] em que r~ 2~ representa um grupo piridila não-substituído ou substituído, r~ 1~, representa um grupo piridila similar, um grupo piridina-n-óxido correspondente a estes grupos piridila, ou um grupo fenila, e r~ 3~ representa hidrogênio ou um grupo alquila inferior substituído por grupo pivaloilóxi e r~ 3~ se liga a um átomo de nitrogênio no anel. também são promovidos um processo para a produção de um composto por reação de uma nitrila e uma hidrazida, e um agente terapêutico, particularmente um inibidor de oxidase de xantina.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO DE 1,2,4-TRIAZOL E MEDICAMENTO".
Fundamentos da Invenção Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um novo composto de 1,2,4-triazol que pode estar substituído na posição 1, 2 ou 4 por um grupo alquila substituído e tem anéis aromáticos na posição 3 e 5, a um sal, ou hidrato do mesmo, a um processo para a sua produção, e a um agente terapêutico para gota e hiperuricemia compreendendo uma destas substâncias como um ingrediente ativo.
Descrição da Técnica Relacionada O número de pacientes com hiperuricemia no Japão é relatado ser de 1,25 milhões e que sofrem de hiperuricemia assintomática é estimado alcançar vários milhões. Hiperuricemia está se tornando uma doença popular.
Presentemente, hiperuricemia e gota devido à hiperuricemia são tratadas por melhorar o ambiente de vida e administração de várias terapias de drogas para cada período quando ataque de gota é previsto ocorrer (período pré-sintomático), quando ataque de gota ocorre, ou quanto ataque de gota baixa. Isto é, terapia preventiva é conduzida no período pré-sintomático por administração de colchicinas bem como controle diário de ambiente de vida. Quando um ataque ocorre, terapia de droga usando-se agentes antiin-flamatórios não esteroidais ou esteroidais é principalmente conduzida. Depois que o ataque baixa, a pacientes são dados orientação para melhorar seu estilo de vida. Quando o melhoramento é julgado insuficiente, avaliação no tocante a se hiperuricemia é causada por excreção reduzida de ácido úrico ou por produção diminuída de ácido úrico é feita seguida por terapias de drogas com drogas, que exibem um efeito uricosúrico, tais como probenecid e benzobromarona, aquelas que inibem ressorção de ácido úrico, tal como sulfinpirazona, aquelas que melhoram condições aciduréia, tais como citratos, inibidores de xantina oxidase que inibem produção de ácido úrico, tal como alopurinol. Colchicina é dita ser capaz de prevenir cerca de 90% de de ataques através da inibição de quimiotaxia e fagocitose de leucócitos tal como neutrófilo se sua administração fosse completada no período de poucas horas antes do ataque. Uma vez que colchicina tem vários efeitos adversos, no entanto, o seu uso é limitado ao mínimo e é, portanto, difícil administrá-la na hora certa.
Correspondentemente, terapias de drogas são principalmente adotadas, mas apenas alopurinol está disponível para o tratamento de doenças causadas por produção aumentada de ácido úrico, e um metabólito de alopurinol, oxipurinol, tende a se acumular e pode causar formação de cálculo. Além do mais, esta droga foi relatada induzir casos adversos tais como exan-tema, uma função renal diminuída e hepatite, e não é fácil de se administrar.
Exemplos de compostos tendo atividade de inibição de oxidase de xantina que podem ser usados para o tratamento de gota causada por produção aumentada de ácido úrico e são eficazes para hiperuricemia e gota devido à hiperuricemia ter sido descrita em J. Medicinal Chemistry, 1975, vol. 18, N° 9, páginas 895-900, a Publicação do Pedido de Patente Japonês N° 49-46622 e a Publicação do Pedido de Patente Japonês N° 50-24315, que revelam alguns compostos de 1,2,4-triazol 1,3,5-substituídos ou 3,5-substituídos.
Sumário da Invenção Hiperuricemia e gota causadas por hiperuricemia tendem a espalhar-se mesmo entre pessoas jovens no Japão devido a mudanças no estilo de vida e semelhantes e as doenças não podem ser tratadas apenas por orientação visando um melhoramento de estilo de vida. No entanto, compostos tendo eficácia melhorada para estas doenças são difíceis de se obterem e desenvolvimento de novos agentes terapêuticos teve pouco progresso até agora.
Um objetivo da presente invenção é prover um novo composto de 1,2,4-triazol que tem uma alta atividade de inibição de oxidase de xantina e é útil como um agente terapêutico para hiperuricemia e gota devido à hiperuricemia causada por produção aumentada de ácido úrico.
Em resumo, a primeira invenção da presente invenção refere-se a um composto de 1,2,4-triazol representado pela seguinte fórmula geral (1): [Substância Química 2] (l) que pode estar substituído na posição 1, 2 ou 4 por um grupo aquila substituído e tem anéis aromáticos substituídos nas posições 3 e 5, um hidrato ou um sal do mesmo. A segunda invenção da presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de 1,2,4-triazol representado pela fórmula geral (1) descrita acima em que R3 é hidrogênio, caracterizado pelo fato de que o processo compreende a etapa de reação de um iminoéter de uma nitrila aromática correspondente com uma hidrazida de um ácido carbo-xílico aromático. A terceira invenção da presente invenção refere-se a um processo para a produção de um composto de 1,2,4-triazol representado pela fórmula geral (1) descrita acima em que R3 é um grupo alquila inferior substituído por um grupo pivaloilóxi, caracterizado pelo fato de que o processo compreende as etapas de reação de um composto representado pela fórmula geral (1) em que R3 é hidrogênio com um éster de alquila inferior halo-genado de ácido piválico. A quarta invenção da presente invenção refere-se a um agente terapêutico compreendendo um composto representado pela fórmula geral (1) descrita acima ou um hidrato ou sal do mesmo como um ingrediente ativo.
Sob as circunstâncias que apenas um inibidor de oxidase de xantina está comercialmente disponível, os presentes inventores visaram criar um composto tendo tendo atividade inibitória contra oxidase de xantina sobre hiperuricemia e gota devido à hiperuricemia que é causada por produção aumentada de ácido úrico, e pesquisadores continuaram focalizando compostos de 1,2,4-triazol como uma substância básica.
Como um resultado, os presentes inventores completaram cada uma das invenções acima mencionadas.
Descrição Detalhada das Concretizações Preferidas Aqui em seguida, a presente invenção será especificamente descrita.
Antes de mais nada, os grupos na fórmula geral (1) descrita acima serão descritos.
Na fórmula geral descrita acima, R2 representa um grupo piridila não-substituído ou um grupo piridila substituído tendo um grupo ciano, al-quila inferior, halogênio, alcóxi inferior ou alquiltio inferior como um substi-tuinte. R1 representa um grupo piridila não-substituído ou substituído que pode estar substituído por um halogênio, grupo ciano ou fenila, um grupo piridina-N-óxido correspondente a estes grupos piridila, um grupo fenila substituído por um grupo ciano ou nitro ou um grupo fenila substituído por, além de um grupo ciano ou nitro, um grupo alcóxi inferior substituído ou não-substituído, um grupo N-alquila inferior-piperazino, ou um grupo alquiltio inferior, um grupo feniltio, ou um grupo alquilamino inferior, com a condição de que R-ι não seja um grupo piridila não-substituído, um grupo piridila substituído por um grupo alquila inferior, ou um grupo piridina-N-óxido correspondente a estes grupos piridila no caso em que R2 é um grupo piridila não susbtituído ou um grupo piridila substituído por um grupo alquila inferior. R3 representa hidrogênio ou um grupo alquila inferior substituído por grupo pi-valoilóxi e em cada caso R3 se liga a um dos átomos de nitrogênio no anel de 1,2,4-triazol representado pela fórmula geral (1).
No caso em que ambos os substituintes nas posições 3 e 5 do composto da presente invenção compreendem anéis de piridina, pelo menos um deles está de preferência substituído por um grupo ciano ou halogênio, e no caso em que um dos substituintes nas posições 3 e 5 é um grupo fenila, o grupo fenila pode estar substituído por um grupo alcóxi inferior substituído ou não-substituído, tioéter, um grupo piperazino substituído, um grupo amino substituído, etc., mas ele deve estar substituído por ou um grupo ciano ou um grupo nitro.
Os compostos da presente invenção tendo estas combinações de gupos substituintes exibiram uma alta atividade de inibição de oxidase de xantina que não foi alcançada por compostos convencionais em um teste de inibição de oxidase de xantina in vivo, e assim os presentes inventores completaram a presente invenção.
Compostos de 1,2,4-triazol como estrutura básica da presente invenção incluem os seguintes isômeros (A), (B) e (C), e todos estes são chamados de 1,2,4-triazol e são representados pela fórmula geral (1).
Isômero (A) [Substância Química 3] Isômero (B) [Substância Química 4] Isômero (C) [Substância Química 5] O processo de produção do composto da presente invenção é com base em uma reação entre um iminoéter de uma nitrila aromática correspondente com uma hidrazida de um ácido carboxílico aromático.
Isto é, o processo é caracterizado por reação de um iminoéter representado pela fórmula geral (2) correspondente: RiCN com uma hidrazida representada pela fórmula geral (3): R2CONHNH2 ou reação de um iminoéter representado pela fórmula geral (4) correspondente: R2CN com uma hidrazida representada pela fórmula geral (4): RiCONHNH2.
Iminoéteres (ésteres de um imino ácido) produzidos por reação de uma nitrila aromática com um álcool sob condição básica em que o álcool pode ser, por exemplo, metóxido de sódio ou etóxido de sódio ou altemati- vamente com um álcool tal como metanol ou etanol sob condição ácida podem ser usados. Tais sais produzidos sob condição ácida podem ser separados e iminoéteres produzidos sob condição básica podem ser separados como um composto livre ou podem ser separados depois de convertidos em um sal.
Exemplos dos solventes usáveis no processo de produção dos presentes compostos incluem solvente aquoso tais como metanol e etanol, e metanol é preferido. A reação pode se processar a temperatura ambiente, mas de preferência ela é conduzida sob aquecimento em um ponto de vista de taxa de reação e eliminação de agua na reação. No caso em que metanol é usado com um solvente, temperaturas próximas de seu ponto de ebulição (cerca de 65°C) são preferidas, e condição de refluxo foi adotada nos exemplos de produção do presente pedido. Tempo de reação pode ser ajustado livremente dependendo da temperatura de reação contanto que ela caia dentro da faixa de modo que reações colaterais ou produção de substâncias em decomposição possam ser suprimidas.
No caso em que um grupo alquila inferior substituído por um grupo pivaloilóxi é introduzido no composto da presente invenção, a reação pode ser conduzida de acordo com uma reação de desidroalogenação convencional, e é de preferência conduzida na presença de um agente de desidroalogenação tais como agentes de alcalização e bases orgânicas bem conhecidos. A reação pode suficientemente se processar a temperatura ambiente e pode ser conduzida em um solvente, cujo um exemplo inclui dime-tilformamida (aqui em seguida abreviada como DMF).
[Exemplos] Os compostos e processo de produção de acordo com a presente invenção e um método de teste para a confirmação da eficácia dos compostos e resultados do teste serão descritos mais especificamente a título de exemplos. Estes exemplos revelados, no entanto, não devem ser interpretados como limitantes da presente invenção.
Sulfóxido de dimetila é aqui em seguida abreviado como DMSO nos seguintes exemplos.
Exemplo 1 3-(4-lsobutóxi-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol 1) produção de 4-isobutóxi-3-nitrobenzonitrila 19,5 g de 4-cloro-3-nitrobenzonítrila foram dissolvidos em 200 ml de DMF, e depois 16,0 g de 2-metil-1-propanol, 30 g de carbonato de potássio e 7,l g de iodeto de potássio foram adicionados aos mesmos, a mistura foi aquecida é foi agitada a 80°C por 24 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, que foi então extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução salina saturada e foi seca sobre sulfato de magnésio. Depois que o sulfato de magnésio foi separado por filtração, solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel. Hexano-acetato de etila (10:1) foram usados como um eluente e 5,9 g do composto objeto foi obtido como um cristal amarelo pálido. 1H-RMN(CDCI3) δ ppm: 1,07 (6H, d, J = 6,76 HZ), 2,11-2,25 (1H, m), 3,94 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,91, 2,15 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2,15 Hz) 2) 1,54 g do cristal obtido em 1) foi dissolvido em 50 ml de metanol, e depois que 757 mg de metóxido de sódio foram adicionados aos mesmos, a mistura foi agitada a temperatura ambiente sob atmosfera de argônio por 3 horas. 1,06 g de hidrazida de ácido 2-metilisonicotínico foi adicionado e a mistura foi submetida a refluxo por 16 horas. Depois que a reação completou, solvente foi evaporado sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo, que foi extraído com acetato de etila, foi seco sobre sulfato de magnésio. Depois que o sulfato de magnésio foi separado por fil-tração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Clorofórmio foi adicionado ao resíduo assim obtido e foi agitado à temperatura ambiente por uma hora. O sólido precipitado foi filtrado, foi lavado com clorofórmio e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 1,50 g do composto objeto como um pó incolor. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,01 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,99-2,15 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 8,91, 1,98 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,11 Hz), 14,86 (1H, s) Exemplo 2 3-(3-Ciano-4-isobutoxifenil)-5-(4-piridil)-1,2, 4-triazol 1) produção de 4-isobutóxi-3-cianobenzonitrila 25,2 g de 4-nitrobenzonitrila foram dissolvidos em 300 ml de DMSO, e depois que 20,0 g de cianeto de potássio foram adicionados aos mesmos, a mistura foi aquecida e foi agitada a 100°C por uma hora. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente e depois 81,6 g de 1-bromo-2-metilpropano e 11,76 g de carbonato de potássio foram adicionados aos mesmos, a mistura foi aquecida e foi agitada a 80°C por 8 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, que foi então extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com uma solução salina saturada e foi seca sobre sulfato de magnésio. Depois que o sulfato de magnésio foi separado por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel. Hexano-ace-tato de etila (3:1) foram usados como um eluente para fornecer 21,75 g de um pó amarelo pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 1,09 (6H, d, J = 6,76 Hz) 2,13-2,28 (1H, m), 3,91 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,04 (1, d, J = 8,74 Hz), 7,77-7,86 (2H, m) 2) produção do composto objeto Metóxido de sódio em uma quantidade catalítica (0,08 g) foi adicionado a 10 ml de uma solução de metanol contendo 0,50 g do pó obtido em 1), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Hidrazida de ácido isonicotínico foi adicionada à mistura de reação, que foi então submetida a refluxo de um dia para o outro. O sólido precipitado foi filtrado e foi cristalizado a partir de metanol para fornecer 0,14 g do composto do título como um pó incolor. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,03 (6H, d, J = 6,77 Hz), 2,03-2,15 (1H, m), 4,01 (2H,d, J = 6,43 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,99 (2H, dd, J = 4,45, 1,65 Hz), 8,29-8,34 (2H, m), 8,73 (2H, d d, J = 4,45, 1,65 Hz) Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos similares àqueles nos Exemplos 1 e 2.
Exemplo 3 3-[3-Ciano-4-{(2-metóxi)etoximetil}oxifenil]-5-(2-metil-4-piridil)- 1,2,4-triazol Pó marrom pálido . 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,57 (3 H, s), 3,22 (3 H, s), 3,47-3,51 (2H, m), 3,80-3,83 (2H, m), 5,52 (2H, s), 7,53 (1H, d, J = 9,08 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,95 Hz), 7,88 (1H, s), 8,30-8,35 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 4,95 Hz) Exemplo 4 3-[4-(4-Metil-1-piperazino)-3-nitrofenil]-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4- triazol Pó amarelo 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 2,39 (3H, s), 2,62-2,66 (7H, m), 3,19-3,23 (4H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,81 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,91 (1H, s), 8,15 (1H,dd, J = 8,74, 1,98 Hz), 8,48 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8,63 (1H, d, J = 5,11 Hz) Exemplo 5 3-(4-lsobutilamino-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol Pó laranja 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 0,98 (6 H, d, J = 6,59 Hz), 1,94-942,04 (1H, m), 2,56 (1H, s), 3,17-3,32 (2H, m), 7,28 (1H, d, J = 9,40 Hz), 7,77-7,87 (2H, m), 8,17 (1H, dd, J = 9,40, 1,98 Hz), 8,43-8,58 (2H, m), 8,81 (1H, d, J = 1,98 Hz) Exemplo 6 5- (2-Metil-4-piridil)-3-(3-nitro-4-feniltiofenil)-1,2,4-triazol Pó amarelo HRMN (DMSOde) δ ppm: 2,56 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,57-7,87 (7H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,58 Hz) 8,61 (1H, d, J = 5,12 Hz), 8,88 (1H, s), 15,04 (1H, s) Exemplo 7 3-(4-lsobutiltio-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol Pó amarelo H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 1,07 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,91-1,96 (1H, m), 2,57 (3H, s), 3,03 (2H, d, J = 6,76 Hz), 7,80-7,89 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 8,41, 1,98 Hz), 8,61 (1H, d, J = 5,12 Hz), 8,84 (1H, d, J = 1,98 Hz) Exemplo 8 5-(2-Metil-4-piridil)-3-(3,-nitro-4-feniltiometiloxifenil)-1,2,4-triazol Pó amarelo pálido 1 H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,57 (3H, s), 5,95 (2H, s), 7,27-7,51 (5H, m), 7,71-7,88 (3H, m), 8,33 (1H, dd, J = 8,91, 2,15 Hz), 8,53-8,61 (2H, m), 14,92 (1H,s) Exemplo 9 5-(2-Metil-4-piridil)-3-(4-metiltiometilóxi-3-nitrofenil )-1,2,4-triazol Pó amarelo H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,22 (3H, s), 2,57 (3H, s), 5,58 (2H, s), 7,65-7,89 (3H, m), 8,31 (1H, dd, J = 8,41, 1,65 Hz), 8,54-8,61 (2H, m), 14,94 (1H,s) Exemplo 10 3-(4-Benziloximetilóxi-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol Pó amarelo pálido 1 H-RMN (CDCIs) δ ppm: 2,68 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,30-7,38 (5H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,90 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,44 Hz), 7,90 (1H, s), 8,24 (1H, dd, J = 8,90, 2,14 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,14 Hz), 8,66 (1H, d, J = 5,44 Hz) Exemplo 11 5-(2-Metil-4-piridil)-3-[3-nitro-4-(2-tetraidropiranilmetil)oxifenil]- 1,2,4-triazol Pó amarelo pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,35-1,81 (6H, m), 2,57 (3H, s), 3,43-4,26 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,80 (1H, d, J = 4,62 Hz), 7,88 (1H, s) 8,30 (1H, dd, J = 8,91, 1,82), 8,53 (1H, d, J = 1,82 Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,62 Hz) Exemplo 12 5-(2*Ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol 1) Produção de metil isonicotinato N-óxido , 13,9 g de N-óxido de ácido isonicotínico foram adicionados a 209 ml de cloreto de metileno, 29,7 g de 1-etoxicarbonil-2-etóxi-1,2-diidro-quinolina foram ulteriormente adicionados aos mesmos, e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio à temperatura ambiente por uma hora. 32,1 g de metanol foram adicionados a esta mistura, que foi agitada à temperatura ambiente por 17 horas. Depois que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel. Clorofórmio-acetona (3:1) foram usados como um eluente para fornecer 11,1 g de um pó branco. 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 3,95 (3H, s), 7,88 (2H, d, J = 7,2 5 Hz), 8,22 (2H, J = 7,25 Hz) 2) produção de metil 2-cianoisonicotinato 11,1 g do cristal obtido em 1) foram dissolvidos em 170 ml de acetonitrila, 14,6 g de trietilamina e 21,5 g de trimetilsililnitrila foram adicionados aos mesmos, e a mistura foi submetida a refluxo sob atmosfera de argônio por 16 horas. Depois que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel. Clorofórmio-acetona (95:5) foram usados como um eluente para fornecer 8,44 g de um pó amarelo pálido. 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 4,01 (3H, s), 8,08 (1H, d, J= 5,45 Hz), 8,24 (1H, s), 8,90 (1H, d, J = 5,45 Hz) 3) Produção de 2-cianoidrazida de ácido isonicotínico 8,44 g do cristal obtido em 2) foram adicionados a 85 ml de metanol, 1,84 g de hidrazina foi ulteriormente adicionado aos mesmos, e a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio por 2 horas. Depois que o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, clorofórmio foi adicionado ao resíduo, que foi agitado à temperatura ambiente por uma hora. O cristal precipitado foi filtrado, foi lavado com clorofórmio e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 4,15 g de um pó amarelo pálido. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 4,72 (2H,s), 8,05 (1H, d, J = 5,12 Hz), 8,31 (1H, s), 8,90 (1H, d, J = 5,12 Hz), 10,23 (1H, s) 4) Produção do composto objeto 2,67 g de 4-cianopiridina foram dissolvidos em 40 ml de metanol, 0,83 g de metóxido de sódio foi adicionado aos mesmos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Então 4,15 g do cristal obtido em 3) foram adicionados e a mistura foi submetida a refluxo por 37 horas. Depois que a reação completou, o sólido precipitado foi filtrado, foi lavado com metanol e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 3,66 g do composto objeto como um pó amarelo. 1H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 8,01 (1H, dd, J = 4,54, 1,57 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 5,11, 1,65 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 1,65, 0,50 Hz), 8,80 (2H, dd, J = 4,54, 1,57 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 5,11, 0,50 Hz) Exemplo 13 3-(4-lsobutóxi-3-nitrofenil)-5-(4-piridil)-1,2, 4-triazol Um pó branco foi obtido de acordo com os procedimentos similares àqueles no Exemplo 1. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,01 (6H, d, J = 6,60 Hz), 2,00-2,12 (1H, m) 4,04 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,57 (1H, d, J = 10 Hz), 8,00 (2H, d, J = 6,10 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 6,10, 1,98 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8,74 (2H, d, J = 6,10 Hz), 14,92 (1H,s) Exemplo 14 3-(4-lsobutóxi-3-nitrofenil)-5-(2-metil-4-piridil)-N-pivaloiloximetil- 1,2,4-triazol 354 mg do pó obtido em Exemplo 1 foram dissolvidos em 3 ml de DMF, 181 mg de cloreto de pivaloiloximetila e 276 mg de carbonato de potássio foram adicionados aos mesmos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação, que foi então lavada com água e foi seca sobre sulfato de magnésio. Depois que o sulfato de magnésio foi separado por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido à cromatografia de coluna de sílica-gel. Clorofórmio-acetona (95:5) foram usados como um eluente e 358 mg do composto objetivo foi obtido como um pó branco. 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 1,06-1,11 (6H, m), 1,26-1,27 (9H, m), 2.11- 2,29 (1H, m), 2,64-2,68 (3H, m), 3,91-3,98 (6,13-6,19 (2H, m), 7.12- 7,26, (2H, m), 7,49-7,59 (2H, m), 7,82-8,05 (3H, m), 8,27-8,37 (2H, m), 8,60-8,72 (3H, m) Os seguintes compostos foram preparados de acordo com os procedimentos similares àqueles nos Exemplos 1, 2 ou 12.
Exemplo 15 3-(4-B utóxi-3-η itrofeni l)-5-(4-p i rid il)-1,2,4-triazol cristal verde pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,34 (3H, t, J = 7,29 Hz), 1,70 (2H, m), 1,75 (2H, m), 7,60 (1H, d, J J = 8,91 Hz), 8,00 (cada 2H, d, J = 5,94 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,91, 2,16 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,16 Hz), 8,74 (cada 2H, d, J = 5,94 Hz) Exemplo 16 5-(4-lsopropóxi-nitrofenil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol Cristal amarelo pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,34 (3H, d, J = 5,94 Hz), 1,36 (3H, d, J = 5,94 Hz), 4,94 (1H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,00 (cada 2H, d, J = 5,94 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 8,91, 2,16 Hz), 8,50 (1H, d, J = 2,16 Hz), 8,74 (cada 2H, d, J = 5,94 Hz) Exemplo 17 5-(2-Cloro-4-piridil)-3-(4-isobutóxi-3-nitrofenil)-1,2,4-triazol Cristal marrom 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 0,97 (3H, d, J = 6,48 Hz), 1,01 (3H, d, J = 6,48 Hz), 2,08 (1H, m), 4,04 (2H, d, J = 6,48 Hz), 7,58 (1H, d, J = 9,18 Hz), 8,01-8,05 (2H, m), 8,31 (1H, dd, J = 9,18, 2,16 Hz), 8,56-8,58 (2H, m) Exemplo 18 3-(2-Piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol Pó amarelo pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,01 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2,08 (1H, m), 4,02 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,54 (2H, m), 8,03 (1H, t, J = 7,6 Hz), 8,19 (1H, d, J = 7,92 Hz), 8,31 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,50 (1H, s), 8,74 (1H, d, J = 4,62 Hz), 14,93 (1H, brs) Exemplo 19 3-(3-Piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol Pó branco acinzentado 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,01 (6H, d, J = 6,60 Hz), 2,08 (1H, m), 4,03 (2H, d, J = 6,27 Hz), 7,57 (2H, m), 8,32 (1H, dd, J = 1,98, 8,91 Hz), 8,41 (1H, d, J = 8,08 Hz), 8,54 (1H, d, J = 1,98 Hz), 8,68 (1H, d, J = 3,79 Hz), 9,25 (1H, d, J = 2,15 Hz) Exemplo 20 3-(2-Metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol Pó branco 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,04 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2, 11 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,01 (2H, d, J = 6,60 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,74 Hz), 8,33 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,11 Hz) Exemplo 21 3-(2-Metil-4-piridil)-5-(3-nitro-4-metoxifenil)-1,2,4-triazol Pó branco amarelado 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,57 (3H, s), 4,02 (3H, s), 7,58 (1H, d, J = 9,07 Hz), 7,80 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,34 (1H, dd, J = 2,31,8,91 Hz), 8,55 (1H, d, J = 2,31 Hz), 8,60 (1H, d, J = 5,11 Hz) Exemplo 22 3-(2-Metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-ciclopropilmetoxifenil)-1,2,4- triazol Pó marrom pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 0,42 (2H, m), 0,65 (2H, m), 1,31 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,10 (2H, d, J = 7,09 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8,60 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,11 Hz), 7,88 (1H, s), 8,31 (1H, d, J = 9,07 Hz), 8,33 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,11 Hz) Exemplo 23 3-(2-Ciano-4-piridil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol Pó amarelo pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 7,81 (1 H, d, J = 5,61 Hz), 7,90 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 0,99, 5,11 Hz), 8,54 (1H, s), 8,66 (1H, d, H = 5,11 Hz), 8,92 (1H, H = 5,11 Hz) Exemplo 24 3-(2-Metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4-(4-metoxibenzilóxi)fenil]-1,2,4- triazol Pó branco 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,57 (3H, s), 3,78 (3H, s), 5,29 (2H, s), 7,00 (2H, d, J = 8,74 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,74 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,78 Hz), 7,88 (1H, s), 8,33 (TH, dd, J = 2,15, 8,74 Hz), 8,34 (1H, s), 8,59 (1H, d, 5,11 Hz) Exemplo 25 3-(2-Metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-isopentiloxifenil)-1,2,4-triazol Pó branco 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 0,97 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,70 (2H, m), 1,84 (1H, m), 2,57 (3H, s), 4,26 (2H, t, J = 6,52 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,79 (1H, d, J = 4,78 Hz), 7,88 (1H, s), 8,32 (1H, dd, J = 2,31, 8,58 Hz), 8,33 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 4,78 Hz), 14,80 (1H, brs Exemplo 26 3-(2-Metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-metoxifenil)-l,2,4-triazol Pó marrom 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,57 (3H, s), 4,01 (3H, s), 7,47 (1H, d, J = 5,77 Hz), 7,88 (1H, s), 8,35 (2H, m), 8,59 (1H, d, J = 5,28 Hz) Exemplo 27 3-(2-Cloro-4-piridil)-5-(2-metil-4-piridil)-1,2,4-triazol Pó marrom pálido 1H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 7,80 (1H, d, J = 5,28 Hz), 7,89 (1H, s), 8,02 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,05 (1H, s), 8,59 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,64 (1H, d, J = 5,11 Hz Exemplo 28 3-(2-Metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-propargiloxifenil)-1,2,4-triazol Pó marrom pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,57 (3H, s), 3,76 (1H, s), 5,12 (2H, e, J = 1,81 Hz), 7,52 (1H, d, J = 8,41 Hz), 7,79 (1H, d, J = 5,61), 7,88 (1H, s), 8,36 (1H, d, J = 8,25 Hz), 8,37 (1H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,11 Hz) Exemplo 29 3-(2-Metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4-{(<2-cloroetóxi>etóxi)etóxi}fenil]- 1,2,4-triazol Pó branco 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,79 (3H, s), 3,59-3,72 (8H, m), 3,85 (2H, m), 4,40 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,31 (1H, d, J = 5,28 Hz), 8,38 (1H, dd, J = 1,98, 8,91 Hz), 8,43 (2H, brs), 8,83 (1H, d, J = 6,10 Hz) Exemplo 30 3-(2-lsobutiltio-4-piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol Pó amarelo 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 1,06 (6H, d, J = 6,60 Hz), 1,08 (6H, d, J = 5,61 Hz), 1,99 (1H, m), 2,19 (1H, m), 3,14 (2H, d, J = 6,76 Hz), 3,94 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,60 (1H, d, J = 4,45 Hz), 7,85 (1H, s), 8,22 (1H, dd, J = 1,98, 8,74 Hz), 8,53 (1H, s), 8,54 (1H, d, J = 5,11 Hz) Exemplo 31 3-(2-Metil-4-piridil)-5-(3-ciano-4-metoxietoxifenil)-1,2,4-triazol Pó branco 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 2,65 (3H, s), 3,51 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 4,70 Hz), 4,33 (2H, t, J = 4,62 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8,58 Hz), 7,82 (1H, brs), 7,91 (1H, s), 8,28 (1H, dd, J = 2,15, 8,58 Hz), 8,31 (1H, s), 8,56 (1H, d, J = 5,28 Hz) Exemplo 32 3-(2-Metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4-{(2-metoxietóxi)etóxi}fenil]-1,2,4- triazol Pó branco 1H-RMN (CDCI3) δ ppm: 2,66 (3H, s), 3,42 (3H, s), 3,66 (2H), 3,84 (2H, m), 3,96 (2H, m), 4,25 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,91 Hz), 7,78 (1H, d, J = 5,28 Hz), 7,89 (1H, s), 8,19 (1H, dd, J = 2,31, 8,74 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,14 Hz), 8,63 (1H, d, J = 5,11 Hz) Exemplo 33 · 3-(2-Metil-4-piridil)-5-[3-ciano-4{(<2-metoxietóxi>etóxi)etóxi}fe-nil]>1,2,4-triazol Pó branco 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 2,81 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,51-3,57 (4H, m), 3,65 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,39 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,33 (1H, d, J = 6,02 Hz), 8,39 (1H, d, J = 8,91 Hz), 8,44 (2H, s), 8,84(1 H, d, J = 6,02 Hz) Exemplo 34 3-(2-Metóxi-4-piridil)-5-(3-nitro-4-isobutoxifenil)-1,2,4-triazol Cristal amarelo 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,01 (6H, d, J = 6,76 Hz), 2,08 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,03 (2H, d, J = 6,43 Hz), 7,40 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 8,74 Hz), 7,62 (1H, d, J = 5,77 Hz), 8,30 (1H, dd, J = 2,15, 8,75 Hz), 8,32 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,53.(1 H, d, J = 1,98 Hz), 14,88 (1H, brs) Exemplo 35 3-(2-Cia ηο-4-pi rid i 1)-5-( 1 -óxi-4-pi rid i l)-1,2,4-triazol Pó amarelo 1H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 8,01 (2H, dd, J = 1,98, 5,36 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 1,65, 5,11 Hz), 8,40 (2H, dd, J = 1,98, 5,3 Hz), 8,52 (1H, d, J = 1,65 Hz), 8,92 (1H, dd, J = 1,65, 5,11 Hz Exemplo 36 3-(2-Ciano-4-piridil)-5-[3-ciano-4-{(2-metoxietóxi)etóxi}fenil]-1,2, 4-triazol Pó amarelo pálido 1H-RMN (CDCIs) δ ppm: 3,41 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,79 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,35 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,24 Hz), 8,24-8,28 (3H, m), 8,45 (1H, s), 8,81 (1H, d, J = 5,28 Hz) Exemplo 37 3-(2-Ciano-4-piridil)-5-(2-cloro-4-piridil)-1,2,4-triazol Pó amarelo pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 8,02 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8,08 (1H, s), 8,31 (1H, dd, J = 1,65, 5,11 Hz), 8,55 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5,11 Hz), 8.94 (1H, d, J = 5,11 Hz Exemplo 38 3-(2-Ciano-4-piridil)-5-(2-fenil-4-piridil)-1,2,4-triazol Pó amarelo pálido 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 7,55 (3H, m), 7,98 (1H, d, J = 4,95 Hz), 8,17 (2H, m), 8,35 (1H, d, J = 4,95 Hz), 8,58 (2H, m), 8,88 (2H, d, J = 4.95 Hz), 8,93 (1H, d, J = 4,95 Hz) Exemplo 39 5-(2-Ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol 1) produção de ácido isonicotínico (N2-terc-butoxicarbonil)hi-drazida-l-óxido 585 ml de cloreto de metileno foram adicionados a 39,0 g de de N-óxido de ácido isonicotínico, e depois 34,0 g de trietilamina foram ulterior-mente adicionados aos mesmos, a mistura foi resfriada sob atmosfera de argônio até -15°C. 33,5 g de etil clorocarbonato em 117 ml de cloreto de metileno foram adicionados gota a gota a esta mistura, que foi agitada em uma temperatura desde -P5 até -10°C por uma hora. Então 44,4 g de éster de terc-butila de ácido "carbázico" em 117 ml de cloreto de metileno foram adicionados gota a gota a esta mistura e ela foi deixada lentamente elevar-se para a temperatura ambiente, enquanto ela foi agitada. O sólido precipitado foi filtrado depois de 15 horas, foi lavado com cloreto de metileno, e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 49,7 g de cristal branco. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 1,42 (9H, s), 7,82 (2H, d, J = 7,09 Hz), 8,33 (2H, d, J = 7,09 Hz), 9,02 (1H ,s), 10,44 (1H,s) 2) Produção de sal de ácido p-toluenossulfônico de 1 1Λ de hi-drazida de ácido 2-cianoisonicotínico 228 ml de dioxano foram adicinados a 30,4 g do cristal obtido em 1), e depois 13,1 g de cianeto de trimetilsilila e 38,8 g de cloreto de N,N-dimetilcarbamoíla ulteriormente foram adicionados aos mesmos, a mistura foi agitada sob atmosfera de argônio a 60°C por 5 horas. Depois que o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e subseqüentemente foi lavado com solução aquosa de carboa-nato de sódio a 1,5 M e uma solução salina saturada e foi seco sobre sulfato de magnéçio. Depois que o sulfato de magnésio foi separado por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adicionado ao resíduo, 68,5 g de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico foram adicionados aos mesmos, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 22 horas. O cristal precipitado foi filtrado, foi lavado com acetato de etila, e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 40,3 g de cristal branco 2). 1H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (4,5H ,s), 7,12 (3H, dd, J = 7,92 & 0,66 Hz) 7,48 (3H, dd, J = 7,92 & 0,66 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 5,11 & 1,81), 8,39 (1H, dd, J = 1,81 & 0,33 Hz), 8,99 (1H, dd, J = 5,11 & 0,33 Hz) 3) Produção de 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol 9,98 g dè 4-cianopiridina foram dissolvidos em 250 ml de metanol, e depois 7,77 g de metóxido de sódio foram adicionados aos mesmos, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Então 40,3 g do cristal obtido em 2) foram adicionados e a mistura foi submetida a refluxo por 24 horas. Depois que a reação completou, o cristal precipitado foi filtrado, foi lavado com metanol, e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 16,3 g de cristal amarelo. 1H-RMN (DMSO-de) δ ppm: 8,01 (2H, dd, J = 4,54 & 1,57 Hz), 8,31 (1H , dd, J = 5,11 & 1,65 Hz), 8,53 (1H, dd, J = 1,65 & 0,50 Hz), 8,80 (2H, dd, J = 4,54 & 1,57 Hz), 8,93 (1H, dd, J = 5,11 & 0,50 Hz) 4) Produção de 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol 45 ml de etanol e 15 ml de 1-metil-2-pirrolidona foram adicionados a 3,0 g do cristal obtido em 3), e a mistura foi aquecida e foi agitada a 80°C por 19 horas. O cristal foi filtrado, subseqüentemente foi lavado com uma mistura de etanol e 1-metil-2-pirrolidona (3:1) e etanol, e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 2,71 g de cristal amarelo. 5) produção de Sal de ácido 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol p-tolue-nossulfônico 5 ml de etanol e 30 ml de água foram adicionados a 2,48 g do cristal obtido em 4), e depois de 3,8 g de hidrato de ácido p-toluenossul-fônico foram ulteriormente adicionados aos mesmos, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. O cristal precipitado foi filtrado, subse-qüentemente foi lavado com uma mistura de etanol e água (1:6), água e então etanol, e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 3,5 g de cristal branco. 1H-RMN (DMSO-d6) δ ppm: 2,28 (3H , s), 7,12 (2H, dd, J = 7,75 & 0,50 Hz), 7,48 (2H , dd, J = 7,75 & 0,50 Hz), 8,33 (1H, dd, J = 5,12 & 1,65 Hz), 8,45 (2H, d, J = 6,II Hz), 8,57 (1H, dd, J = 1,65 & 0,66 Hz), 8,96-9,02 (3H, m) 6) Produção do composto objeto 17 ml de etanol e 17 ml de água foram adicionados a 3,36 g do cristal obtido em 5), e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. Uma solução de carbonato de sódio (0,74 g de carbonato de sódio em 17 ml de água) foi ulteriormente adicionada, e a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. O cristal precipitado foi filtrado, subse-qüentemente foi lavado com agua e etanol, e foi seco com uma bomba a vácuo para fornecer 1,89 g do composto objeto como um cristal amarelo pálido.
Exemplos de teste Método para avaliação do efeito de diminuição de nível de ácido úrico no soro in vivo Cada um do composto de teste foi suspenso em uma solução aquosa de metilcelulose (MC) a 0,5% e foi administrado oralmente a ratos Wistar machos de sete semanas de idade (4 ratos por grupo) compulsoria-mente através de um tubo de alimentação em uma dose de 0,3 mg/5 ml/kg (1 mg/5 ml/kg para o exemplo 17 e o composto 44 de J. Medicinal Chemis-try, (1975) como um controle). O sangue foi coletado a partir de seio orbital a 6 horas depois da administração do composto de teste. Cada amostra de sangue foi deixada coagular-se por uma hora e então foi centrifugada a 200 xg por 10 minutos para se obter soro. O nível de ácido úrico no soro foi determinado usando-se um kit (Wako Pure Chemicals Industries, Ltd.; método de ácido fosfotugnstíco) e uma taxa de redução de nível de ácido úrico no soro foi calculado pela seguinte fórmula: Taxa de redução de nível de ácido úrico no soro =(1-nível médio de ácido úrico no soro no grupo que recebe um composto de teste/nível médio de ácido úrico no soro no grupo que recebe MC) X 100 [Tabela 1] Taxa de redução de nível de ácido úrico no soro Exemplo 1 66,5% Exemplo 2 62,3% Exemplo 3 40,0% Exemplo 4 < 43,9% Exemplo 5 39,9% Exemplo 6 40,6% Exemplo 7 42,7% Exemplo 8 32,5% Exemplo 9 35,7% Exemplo 10 41,6% Exemplo 11 41,6% Exemplo 12 51,1% Exemplo 13 46,8% Exemplo 14 43,0% Exemplo 15 41,2% Exemplo 16 36,1% [Tabela 2] Taxa de redução de nível de ácido úrico no soro Exemplo 17 40,6% Exemplo 20 67,5% Exemplo 21 52,9% Exemplo 22 32,6% Exemplo 23 41,1% Exemplo 24 38,3% Exemplo 25 47,2% Exemplo 26 37,9% Exemplo 27 32,9% Exemplo 28 35,3% Exemplo 29 40,7% Exemplo 31 36,5% Exemplo 32 52,0% Exemplo 33 44,7% Exemplo 35 46,8% Exemplo 37 33,6% Controle positivo Publicação de Patente Japonesa N° 49-46622 (composto do exemplo 3) -11,1% Publicação de Patente Japonesa N° 50-24315 (composto do exemplo 2) 26,1% Publicação de Patente Japonesa N° 50-24315 (composto do exemplo 1) -0,4% J. Medicinal Chemistry, 1975, vol. 18, N° 9 (composto 44 -7,7% Compostos de 1,2,4-triazol que têm uma atividade de inibição de oxidase de xantina e são úteis como agentes terapêuticos para hiperurice-mia e gota devida a a hiperuricemia causada por produção aumentada de ácido úrico foram providos por seleção de compostos representados pela fórmula geral (1) de acordo com a presente invenção.
REIVINDICAÇÕES
Claims (4)
1. Medicamento, caracterizado pelo fato de que compreende 5-(2-ciano-4-piridil)-3-(4-piridil)-1,2,4-triazol ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo.
2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é destinado a inibir xantina oxidase.
3. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que funciona como um agente anti-gota.
4. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que funciona como um agente anti-hiperuricêmico.
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