ES2936277B2 - Peptidos funcionalizados como agentes antivirales - Google Patents

Peptidos funcionalizados como agentes antivirales

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ES2936277B2 ES202290062A ES202290062A ES2936277B2 ES 2936277 B2 ES2936277 B2 ES 2936277B2 ES 202290062 A ES202290062 A ES 202290062A ES 202290062 A ES202290062 A ES 202290062A ES 2936277 B2 ES2936277 B2 ES 2936277B2
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Description

DESCRIPCIÓN
PÉPTIDOS FUNCIONALIZADOS COMO AGENTES ANTIVIRALES
SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional estadounidense n.º 63/054.048, presentada el 20 de julio de 2020. Todas las enseñanzas de la solicitud anterior se incorporan al presente documento mediante referencia.
CAMPO TÉCNICO
La invención se refiere a compuestos y a métodos de inhibición de la actividad de replicación del coronavirus poniendo en contacto la proteasa similar a 3C (a veces denominada “3CLpro”, “proteasa principal” o “Mpro”) con una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de proteasa similar a 3C. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que contienen el inhibidor de proteasa similar a 3C del coronavirus en un mamífero mediante la administración de cantidades eficaces de tal inhibidor de proteasa similar a 3C del coronavirus.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los coronavirus son una familia de virus de ARN monocatenario de cadena positiva con envolturas virales, clasificados dentro del ordenNidovirales. La familia de los coronavirus comprende patógenos de muchas especies animales, incluyendo humanos, caballos, ganado vacuno, cerdos, aves, gatos y monos, y se conocen desde hace más de 60 años. El aislamiento de la cepa de coronavirus murina prototipo JHM, por ejemplo, se notificó en 1949. Los coronavirus son virus habituales que provocan generalmente enfermedades de las vías respiratorias altas de leves a moderadas en humanos, y se denominan por las espículas similares a una corona en su superficie de la envoltura. Existen cuatro subgrupos principales conocidos como coronavirus alfa, beta, gamma y delta, identificándose los primeros coronavirus a mediados de 1960. Los coronavirus conocidos por infectar a los humanos incluyen los coronavirus alfa 229E y NL63; y los coronavirus beta OC43, HKU1, SARS-CoV (el coronavirus que provoca el síndrome respiratorio agudo grave, o SARS) y MERS-CoV (el coronavirus que provoca el síndrome respiratorio de Oriente Medio, o MERS). Habitualmente, las personas se infectan con los coronavirus humanos 229E, NL63, OC43 y HKU1, y los síntomas incluyen habitualmente enfermedades de las vías respiratorias altas de leves a moderadas de corta duración, tales como rinorrea, tos, dolor de garganta y fiebre. Ocasionalmente, los coronavirus humanos dan como resultado enfermedades de las vías respiratorias bajas, tales como neumonía, aunque esta es más habitual en personas con enfermedad cardiopulmonar o sistemas inmunitarios comprometidos, o en los ancianos. La transmisión de los coronavirus humanos habituales no se entiende completamente. Sin embargo, es probable que los coronavirus humanos se propaguen de una persona infectada a otros a través del aire al toser y estornudar, y a través del contacto personal cercano, tal como al tocar o darse la mano. Estos virus también pueden propagarse al tocar superficies u objetos contaminados y luego tocarse la boca, la nariz o los ojos.
Los coronavirus son virus de ARN monocatenario de cadena positiva con envoltura. El ARN genómico de los CoV tiene una estructura con extremos ocupados en 5’ y una cola de poli-A en 3’, y contiene al menos 6 marcos de lectura abiertos (ORF). El primer ORF (ORF 1a/b) traduce directamente dos poliproteínas: pp1a y pp1ab. Estas poliproteínas son procesadas por una proteasa similar a 3C (3CLpro), también conocida como la proteasa principal (Mpro), en 16 proteínas no estructurales. Estas proteínas no estructurales participan en la producción de ARN subgenómicos que codifican para cuatro proteínas estructurales, concretamente las proteínas de envoltura, de membrana, de espícula y de nucleocápside, entre otras proteínas secundarias. Como resultado, se entiende que la proteasa similar a 3C tiene un papel fundamental en el ciclo de vida de los coronavirus.
La 3CLpro es una cisteína proteasa implicada en la mayoría de los acontecimientos de escisión dentro de la poliproteína precursora. La 3CLpro activa es un homodímero que contiene dos protómeros y presenta una díada Cys-His ubicada entre los dominios I y II. La 3CLpro se conserva entre los coronavirus y los sustratos de 3CLpro en diferentes coronavirus comparten varias características comunes. Dado que no existe ningún homólogo humano de 3CLpro, es una diana antiviral ideal. Aunque se han notificado compuestos que inhiben la actividad de 3CLpro, no han sido aprobados como terapias contra el coronavirus (hágase referencia a los documentos WO2018042343, WO2018023054, WO2005113580 y WO2006061714).
Son necesarias terapias más eficaces para las infecciones por coronavirus debido a esta necesidad clínica altamente insatisfecha. Esta invención describe métodos para preparar y métodos para usar los compuestos que se cree que inhiben el ciclo de vida de los coronavirus. Los compuestos de este tipo podrían usarse para tratar infecciones por coronavirus y disminuir la aparición de complicaciones por la enfermedad tales como insuficiencia orgánica o la muerte.
Existe la necesidad en la técnica de nuevos agentes terapéuticos que traten, mejoren o prevengan la infección por coronavirus. La administración de estos agentes terapéuticos a un paciente infectado por coronavirus, ya sea como monoterapia o en combinación con otros tratamientos o tratamientos complementarios contra el coronavirus, conducirá a un pronóstico significativamente mejorado, a una disminución en la progresión de la enfermedad y a tasas de seroconversión potenciadas.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a nuevos compuestos antivirales, a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, así como a métodos para tratar o prevenir una infección viral (particularmente por coronavirus) en un sujeto que necesita tal terapia con dichos compuestos. Los compuestos de la presente invención inhiben la(s) proteína(s) codificada(s) por un coronavirus o interfieren con el ciclo de vida de un coronavirus, y también son útiles como agentes antivirales. Además, la presente invención proporciona procedimientos para la preparación de dichos compuestos.
La presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables,N-óxidos, ésteres y profármacos de los mismos,
,
en la que:
A se selecciona de:
1) -alquilo C1-C8opcionalmente sustituido;
2) -cicloalquilo C3-C12opcionalmente sustituido;
3) heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido;
4) arilo opcionalmente sustituido; y
5) heteroarilo opcionalmente sustituido;
L1es -C(R11R12)-;
L2es -C(R11R12)-;
n1 es 0, 1, 2, 3 ó 4;
X es -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, -CN, -C(O)R15, -C(O)NR13R14o -C(O)C(O)NR13R14;
cada Q es -C(R11’R12’)-;
n2 es 0, 1, 2, 3 ó 4; preferiblemente n2 no es 0;
cada uno de R11, R11’, R12y R12’ se selecciona independientemente de:
1) hidrógeno;
2) halógeno;
3) -OR16;
4) -SR16;
5) -NR13R14;
6) -OC(O)NR13R14;
7) -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido;
8) -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido;
9) heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
10) arilo opcionalmente sustituido; y
11) heteroarilo opcionalmente sustituido;
alternativamente, R11y R12se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
alternativamente, cuando n1 no es 0, dos grupos R11adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico o carbocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
alternativamente, n1 es 2, 3 ó 4, y los grupos R11en dos átomos de carbono no adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un resto en puente
opcionalmente sustituido; en esta realización, es preferiblemente un sistema de anillosheterocíclicos en puente de 6-12 miembros opcionalmente sustituidos;
R13y R14se seleccionan cada uno independientemente de:
1) hidrógeno;
2) -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido;
3) -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido;
4) heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
5) arilo opcionalmente sustituido;
6) arilalquilo opcionalmente sustituido;
7) heteroarilo opcionalmente sustituido;
8) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
9) -C(O)R15;
10) -S(O)2R16; y
11) -NH2;
alternativamente, R13y R14se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido.
R15se selecciona de:
1) hidrógeno;
2) halógeno;
3) -OH;
4) -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido;
5) -alcoxilo C1-C6opcionalmente sustituido;
6) -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido;
7) heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
8) arilo opcionalmente sustituido;
9) arilalquilo opcionalmente sustituido;
10) heteroarilo opcionalmente sustituido; y
11) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;
R16se selecciona de:
1) hidrógeno;
2) -OH;
3) -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido;
4) -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido;
5) heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido;
6) arilo opcionalmente sustituido;
7) arilalquilo opcionalmente sustituido;
8) heteroarilo opcionalmente sustituido, y
9) heteroarilalquilo opcionalmente sustituido.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En una realización de la presente invención es un compuesto de fórmula (I) tal como se describió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), R13y R14se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno; -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido; -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; C(O)R15; -S(O)2R16; y -NH2; alternativamente, R13y R14se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocíclico de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; R15se selecciona de hidrógeno; halógeno; -OH; -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido; -alcoxilo C1-C6opcionalmente sustituido; -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido; y R16se selecciona de hidrógeno; -OH; -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido; -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), X es -CN.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), X es -C(O)CH2OC(O)R21, -C(O)CH2C(O)2R21, -C(O)CH2OR21o -C(O)CH2R22; R21es hidrógeno, -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; y R22es halógeno o -NR13R14.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), X es -C(O)C(O)NHR21, y R21es tal como se definió previamente. Preferiblemente, R21es bencilo opcionalmente sustituido, metilo opcionalmente sustituido, isopropilo opcionalmente sustituido, t-butilo opcionalmente sustituido o ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), X es -C(O)R21, y R21es tal como se definió previamente.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), X es -CHR21OC(O)R21, -CHR21C(O)2R21, -CHR21(OR21) o -CH(OR21)2, y R21es tal como se definió previamente.
En determinadas realizaciones, X se selecciona de -CN, -C(O)H,
. En realizaciones preferidas, X es -
CN.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), A se deriva de uno de los siguientes mediante la retirada de un átomo de hidrógeno y está opcionalmente sustituido:
.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), A se selecciona de los siguientes grupos, y A está opcionalmente sustituido:
Preferiblemente, A tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, hidroxilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), A es -CH2R23, y R23es -NR13R14, -cicloalquilo C3-C12opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), A es -CR23R24R25, en el que R24es hidrógeno, halógeno, -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, -alcoxilo C1-C6opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C12opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido; R25es hidrógeno o halógeno; y R23es tal como se definió previamente.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), A es -C(NR13R14)R24R25, en el que R13, R14, R24y R25son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), A es en la que R14, R15, R24y R25son tal como se definieron previamente. En determinadas realizaciones, R14y R25son hidrógeno y R24es alquilo C1-C6, preferiblemente t-butilo. R15es preferiblemente bencilo, alquilo C1-C6o cicloalquilo C3-C8.
En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), al menos un Q es -CH2-. En determinadas realizaciones de los compuestos de fórmula (I), todos los Q son -CH2-.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (II-1) ~ (II-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A, L1, L2, n, R11’ y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (II-1a) ~ (II-2a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A, L1, L2, n y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (III-1) ~ (III-2), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
:
en las que A, Q, n2 y X son tal como se definieron previamente; R17es halógeno, -OR16, -SR16; -NR13R14; -OC(O)NR13R14; -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido; -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido; heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; o heteroarilo opcionalmente sustituido; m1 es 0, 1, 2 ó 3, y m2 es 0, 1, 2, 3 ó 4. Preferiblemente, m1 es 0 y m2 es 0.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (IV-1) ~ (IV-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A, R17, R11’, m1, m2 y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (IV-1a) ~ (IV-4a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (V-1) ~ (V-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que cada T es CR11; cada U es -C(R11R12)-; cada V es -O-, -S-, -C(R11R12)- o -N(R13R14)-; m es 0, 1 ó 2; m’ es 0, 1, 2 ó 3; y A, Q, n2, R11, R12, R13, R14y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (VI-1) ~ (VI-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A, R11’, V, m y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (VI-1a) ~ (VI-8a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (VII-1) ~ (VII-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A, R11’,V, m y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (VII-1a) ~ (VII-6a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
,
en las que A y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas (VI-1) ~ (VI-4), o las fórmulas (VII-1) ~ (VII-4), y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en las que se selecciona de los grupos a continuación:
cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas (VI-5) ~ (VI-6), o las fórmulas (VII-5) ~ (VII-6), y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, en las que se selecciona de los grupos a continuación:
cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a compuestos de las fórmulas (VI-1) ~ (VI-6), o las fórmulas (VII-1) ~ (VII-6), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que A se selecciona de los grupos a continuación:
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Preferiblemente, A tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, hidroxilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de una de las fórmulas (VI-1) ~ (VI-6), y las fórmulas (VII-1) ~ (VII-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que A es -CH2R23, y R23es tal como se definió previamente.
En determinadas realizaciones, la presente invención se refiere a un compuesto de una de las fórmulas (VI-1) ~ (VI-6), y las fórmulas (VII-1) ~ (VII-6), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que X es -CN, -C(O)CH2OC(O)R21, -C(O)CH2C(O)2R21, -C(O)CH2OR21, -C(O)CH2R22, -C(O)C(O)NHR21, -C(O)R21, -CHR21OC(O)R21, -CHR21C(O)2R21, -CHR21(OR21) o -CH(OR21)2, y R21y R22son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (VIII-1) ~ (VIII-12), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en las que R31es hidrógeno, -F, -Cl, -OCH3u -OCHF2; X es tal como se definió previamente. Preferiblemente, X es -CN, -C(O)CH2OC(O)R21, -C(O)CH2C(O)2R21, -C(O)CH2OR21, C(O)CH2R22, -C(O)C(O)NHR21, -C(O)R21, -CHR21OC(O)R21, -CHR21C(O)2R21, -CHR21(OR21) o -CH(OR21)2, y R21y R22son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (IX-1) ~ (IX-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
en las que R32es hidrógeno, -F, Cl, -CH3, -CF3u -OR; R33es -Cl, -Br, -OR21, -NHR21u -OC(O)R21; R34es R21, preferiblemente, R34es -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, -cicloalquilo C3-C8opcionalmente sustituido, o heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido, más preferiblemente, R34es bencilo, ciclohexilo, isopropilo, t-butilo o metilo opcionalmente sustituido; y R21y A son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas(IX-1) ~(IX-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en las que R32, R33y R34son tal como se definieron previamente; A se selecciona de los grupos a continuación:
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Preferiblemente, A tiene 0, 1 ó 2 sustituyentes. Preferiblemente, los sustituyentes se seleccionan independientemente de fluoro, cloro, hidroxilo, metoxilo, fluorometoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (IX-1) ~ (IX-8), en las que A es -CH2R23; R23, R32, R33y R34son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula(X-a), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y X son tal como se definieron previamente,
.
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos según la fórmula(X-a), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A y X se indican para cada compuesto en la tabla 1.
Tabla 1
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula(X-b), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y X son tal como se definieron previamente,
.
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos según la fórmula(X-b), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A y X se indican para cada compuesto en la tabla 2.
Tabla 2
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula(X-c), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y X son tal como se definieron previamente,
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos según la fórmula(X-c), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A y X se indican para cada compuesto en la tabla 3.
Tabla 3
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula(X-d), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y X son tal como se definieron previamente,
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos según la fórmula(X-d), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A y X se indican para cada compuesto en la tabla 4.
Tabla 4
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula(X-e), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y X son tal como se definieron previamente,
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos según la fórmula(X-e), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A y X se indican para cada compuesto en la tabla 5.
Tabla 5
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por la fórmula(X-f), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A y X son tal como se definieron previamente,
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los compuestos según la fórmula(X-f), y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que A y X se indican para cada compuesto en la tabla 6.
Tabla 6
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (XI-1) ~ (XI-8), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en las que R13, R14, R24, R25y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (XII-1) ~ (XII-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en las que R14, R15, R24, R25y X son tal como se definieron previamente.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) está representado por una de las fórmulas (XIII-1) ~ (XIII-4), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en las que R15, R24y X son tal como se definieron previamente. Preferiblemente, X es -CN; y R24es -alquilo C1-C6opcionalmente sustituido, tal como t-butilo.
Se apreciará que la descripción de la presente invención en el presente documento debe interpretarse en congruencia con las leyes y los principios de los enlaces químicos. En algunos casos, puede ser necesario retirar un átomo de hidrógeno con el fin de acomodar un sustituyente en cualquier ubicación dada.
Sin embargo, se apreciará que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en formas racémicas, diastereoisoméricas y ópticamente activas. Además, se apreciará que determinados compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas. Se contemplan que están dentro del alcance de la presente invención todos los tautómeros.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona un método de tratamiento o prevención de una infección por coronavirus en un sujeto, tal como un humano, que lo necesita, que comprende la etapa de administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El coronavirus puede ser un coronavirus alfa, beta, gamma o delta. En determinadas realizaciones, el coronavirus es uno que infecta a los humanos, tal como coronavirus 229E, coronavirus NL63, coronavirus OC43, coronavirus HKU1, SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 y MERS-CoV. En determinadas realizaciones, el coronavirus es SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 o MERS-CoV. Preferiblemente, el coronavirus es SARS-CoV-2.
Las realizaciones de la presente invención proporcionan la administración de un compuesto a un paciente sano o infectado por virus, ya sea como único agente o en combinación con (1) otro agente que es eficaz en el tratamiento o la prevención de infecciones por coronavirus, (2) otro agente que mejora la respuesta inmunitaria y la robustez o (3) otro agente que reduce la inflamación y/o el dolor.
Se cree que los compuestos descritos en el presente documento, o sales, solvatos o hidratos de los mismos, tienen actividad en la prevención, detención o reducción de los efectos del coronavirus al inhibir la proteasa 3C o similar a 3C viral, interfiriendo con o previniendo de ese modo el procesamiento de poliproteínas del genoma viral traducido, en la célula huésped, impidiendo la replicación del virus.
En un aspecto adicional, esta invención proporciona un método de tratamiento de un trastorno respiratorio en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales trastornos respiratorios incluyen, pero no se limitan a, una enfermedad de las vías respiratorias aguda o una enfermedad de las vías respiratorias crónica. Los ejemplos de tales trastornos respiratorios incluyen asma aguda, enfermedad pulmonar secundaria a exposiciones medioambientales, infección pulmonar aguda e infección pulmonar crónica.
Los compuestos de la presente invención y cualquier otro agente farmacéuticamente activo pueden administrarse juntos o por separado y, cuando se administran por separado, la administración puede producirse de manera simultánea o secuencial, en cualquier orden. Las cantidades de los compuestos de la presente invención y el/los otro(s) agente(s) farmacéuticamente activo(s) y los momentos de administración relativos se seleccionarán con el fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La administración en combinación de un compuesto de la presente invención y sales, solvatos u otros derivados farmacéuticamente aceptables del mismo con otros agentes de tratamiento puede ser en combinación mediante la administración simultánea en: (1) una composición farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos; o (2) composiciones farmacéuticas independientes que incluyen, cada una, uno de los compuestos.
En otra realización de la terapia de combinación, la administración del compuesto de la invención permite la administración del agente terapéutico adicional a una frecuencia o dosis menor en comparación con la administración del al menos un agente terapéutico adicional solo que se requiere para lograr resultados similares en el tratamiento profiláctico de una infección por coronavirus en un individuo que lo necesita.
Debe entenderse que los compuestos abarcados por la presente invención son aquellos que son adecuadamente estables para su uso como agente farmacéutico.
DEFINICIONES
A continuación se enumeran definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos cuando se usan a lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, a menos que se limite de otro modo en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término “arilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos monocíclico o policíclico que comprende al menos un anillo aromático, incluyendo, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Un arilo policíclico es un sistema de anillos policíclico que comprende al menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos condensados, anillos covalentemente unidos o una combinación de los mismos.
El término “heteroarilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un radical aromático monocíclico o policíclico que tiene uno o más átomos de anillo seleccionados de S, O y N; y los demás átomos de anillo son carbono, en el que cualquier N o S contenido dentro del anillo puede estar opcionalmente oxidado. El heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo. Un heteroarilo policíclico puede comprender anillos condensados, anillos covalentemente unidos o una combinación de los mismos.
Según la invención, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
El término “alquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturados. “Alquilo C1-C4”, “alquilo C1-C6”, “alquilo C1-C8”, “alquilo C2-C12”, “alquilo C2-C4” o “alquilo C3-C6” se refieren a grupos alquilo que contienen desde uno hasta cuatro, desde uno hasta seis, desde uno hasta ocho, desde uno hasta doce, desde 2 hasta 4 y desde 3 hasta 6 átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilo C1-C8incluyen, pero no se limitan a, los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo,n-butilo,terc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.
El término “alquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbonocarbono mediante la retirada de un único átomo de hidrógeno. “Alquenilo C2-C8”, “alquenilo C2-C12”, “alquenilo C2-C4”, “alquenilo C3-C4” o “alquenilo C3-C6” se refieren a grupos alquenilo que contienen desde dos hasta ocho, desde dos hasta doce, desde dos hasta cuatro, desde tres hasta cuatro o desde tres hasta seis átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 2-metil-2-buten-2-ilo, heptenilo, octenilo, y similares.
El término “alquinilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono mediante la retirada de un único átomo de hidrógeno. “Alquinilo C2-C8”, “alquinilo C2-C12”, “alquinilo C2-C4”, “alquinilo C3-C4” o “alquinilo C3-C6”, se refieren a grupos alquinilo que contienen desde dos hasta ocho, desde dos hasta doce, desde dos hasta cuatro, desde tres hasta cuatro o desde tres hasta seis átomos de carbono, respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 2-propinilo, 2-butinilo, heptinilo, octinilo, y similares.
El término “cicloalquilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico o a un sistema condensado, en puente o de espiro de grupos bicíclicos o tricíclicos, y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo u opcionalmente sustituidos con un doble enlace olefínico exocíclico. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilo C3-C8y cicloalquilo C4-C7. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C12incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 4-metilenciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[2.5]octilo, 3-metilenbiciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.4]nonanilo, y similares.
El término “cicloalquenilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico o a un sistema condensado, en puente o de espiro de grupos bicíclicos o tricíclicos que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y los átomos de carbono pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo u opcionalmente sustituidos con un doble enlace olefínico exocíclico. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen los grupos cicloalquenilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C8o cicloalquenilo C5-C7. Los ejemplos de cicloalquenilo C3-C12incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[3.1.0]hex-2-enilo, espiro[2.5]oct-4-enilo, espiro[4.4]non-2-enilo, biciclo[4.2.1]non-3-en-12-ilo, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el término “arilalquilo” significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno está unida a un grupo arilo, por ejemplo, -CH2CH2-fenilo. El término “arilalquilo sustituido” significa un grupo funcional arilalquilo en el que el grupo arilo está sustituido. De manera similar, el término “heteroarilalquilo” significa un grupo funcional en el que una cadena de alquileno está unida a un grupo heteroarilo. El término “heteroarilalquilo sustituido” significa un grupo funcional heteroarilalquilo en el que el grupo heteroarilo está sustituido.
Tal como se usa en el presente documento, el término “alcoxilo”, empleado solo o en combinación con otros términos, significa, a menos que se indique lo contrario, un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono conectados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, 2-propoxilo, 2-propoxilo (isopropoxilo) y los homólogos superiores e isómeros. Alcoxilos preferidos son alcoxilo (C2-C3).
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico y cicloalquenilo descrito en el presente documento también puede ser un grupo alifático o un grupo alicíclico.
Un grupo “alifático” es un resto no aromático compuesto por cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y opcionalmente contiene una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Ejemplos de grupos alifáticos son grupos funcionales tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2,C(O)NHS(O)2NH o C(O)NHS(O)2NH2, y similares, grupos que comprenden uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (opcionalmente sustituidos) y grupos en los que uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) se reemplazan por un grupo funcional. Los átomos de carbono de un grupo alifático pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificado, cíclico, o una combinación de los mismos, y preferiblemente contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más normalmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos de hidrocarburo alifático, tal como se usa en el presente documento, los grupos alifáticos incluyen expresamente, por ejemplo, alcoxialquilos, polialcoxialquilos tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los términos “heterocíclico” o “heterocicloalquilo” pueden usarse de manera intercambiable y se refieren a un anillo no aromático o a un sistema condensado, en puente o de espiro de grupos bicíclicos o tricíclicos, en el que (i) cada sistema de anillos contiene al menos un heteroátomo independientemente seleccionado de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada sistema de anillos puede estar saturado o insaturado, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, (iv) el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, (v) cualquiera de los anillos anteriores pueden estar condensado con un anillo aromático y (vi) los demás átomos de anillo son átomos de carbono que pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo u opcionalmente sustituidos con un doble enlace olefínico exocíclico. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, 1,3-dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, 2-azabiciclo[2.2.1]-heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 2-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanilo, 7-oxooxepan-4-ilo y tetrahidrofurilo. Tales grupos heterocíclicos pueden estar adicionalmente sustituidos. Los grupos heteroarilo o heterocíclicos pueden estar unidos a C o unidos a N (cuando sea posible).
Se entiende que cualquier resto alquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclico, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclico, alifático, o similar, descritos en el presente documento también puede ser un grupo divalente o multivalente cuando se usa como enlace para conectar dos o más grupos o sustituyentes, que pueden estar en el mismo átomo o en átomos diferentes. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente la valencia de cualquiera de tales grupos a partir del contexto en el que se produce.
El término “sustituido” se refiere a una sustitución mediante el reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno por sustituyentes, incluyendo, pero sin limitarse a, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, alquilo C1-C12; alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, -cicloalquilo C3-C12, hidroxilo protegido, -NO2, -N3, -CN, -NH2, amino protegido, oxo, tioxo, -NH-alquilo C1-C12, -NH-alquenilo C2-C8, -NH-alquinilo C2-C8, -NH-cicloalquilo C3-C12, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo C1-C12, -O-alquenilo C2-C8, -O-alquinilo C2-C8, -O-cicloalquilo C3-C12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo C1-C12, -C(O)-alquenilo C2-C8, -C(O)-alquinilo C2-C8, -C(O)-cicloalquilo C3-C12, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2, -CONH-alquilo C1-C12, -CONH-alquenilo C2-C8, -CONH-alquinilo C2-C8, -CONH-cicloalquilo C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OCO2-alquilo C1-C12, -OCO2-alquenilo C2-C8, -OCO2-alquinilo C2-C8, -OCO2-cicloalquilo C3-C12, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -CO2-alquilo C1-C12, -CO2-alquenilo C2-C8, -CO2-alquinilo C2-C8, CO2-cicloalquilo C3-C12, -CO2-arilo, CO2-heteroarilo, CO2-heterociloalquilo, -OCONH2, -OCONH-alquilo C1-C12, -OCONH-alquenilo C2-C8, -OCONH-alquinilo C2-C8, -OCONH-cicloalquilo C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-alquilo C1-C12, -NHC(O)-alquenilo C2-C8, -NHC(O)-alquinilo C2-C8, -NHC(O)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO2-alquilo C1-C12, -NHCO2-alquenilo C2-C8, -NHCO2-alquinilo C2-C8, -NHCO2-cicloalquilo C3-C12, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-alquilo C1-C12, -NHC(O)NH-alquenilo C2-C8, -NHC(O)NH-alquinilo C2-C8, -NHC(O)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-alquilo C1-C12, -NHC(S)NH-alquenilo C2-C8, -NHC(S)NH-alquinilo C2-C8, -NHC(S)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-alquilo C1-C12, -NHC(NH)NH-alquenilo C2-C8, -NHC(NH)NH-alquinilo C2-C8, -NHC(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo C1-C12, -NHC(NH)-alquenilo C2-C8, -NHC(NH)-alquinilo C2-C8, -NHC(NH)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo C1-C12, -C(NH)NH-alquenilo C2-C8, -C(NH)NH-alquinilo C2-C8, -C(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C1-C12, -S(O)-alquenilo C2-C8, -S(O)-alquinilo C2-C8, -S(O)-cicloalquilo C3-C12, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquilo, -SO2NH2, -SO2NH-alquilo C1-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C8, -SO2NH-alquinilo C2-C8, -SO2NH-cicloalquilo C3-C12, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo C1-C12, -NHSO2-alquenilo C2-C8, -NHSO2-alquinilo C2-C8, -NHSO2-cicloalquilo C3-C12, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo C3-C12, polialcoxialquilo, polialcoxilo, -metoximetoxilo, -metoxietoxilo, -SH, -S-alquilo C1-C12, -S-alquenilo C2-C8, -S-alquinilo C2-C8, -S-cicloalquilo C3-C12, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo o metiltiometilo. En determinadas realizaciones, los sustituyentes se seleccionan independientemente de halo, preferiblemente Cl y F; alquilo C1-C4-, preferiblemente metilo y etilo; haloalquilo C1-C4, tal como fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo; alquenilo C2-C4; haloalquenilo C2-C4; cicloalquilo C3-C6, tal como ciclopropilo; alcoxilo C1-C4, tal como metoxilo y etoxilo; haloalcoxilo C1-C4, tal como fluorometoxilo, difluorometoxilo y trifluorometoxilo; -CN; -OH; NH2; alquilamino C1-C4; di(alquil C1-C4)amino; y NO2. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, y similares, pueden estar adicionalmente sustituidos. En algunos casos, cada sustituyente en un resto sustituido está opcionalmente sustituido de manera adicional con uno o más grupos, seleccionándose cada grupo independientemente de alquilo C1-C4; -CF3, -OCH3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN y -NH2. Preferiblemente, un grupo alquilo sustituido está sustituido con uno o más átomos de halógeno, más preferiblemente uno o más átomos de flúor o cloro.
El término “halo” o halógeno”, solo o como parte de otro sustituyente, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término “opcionalmente sustituido”, tal como se usa en el presente documento, significa que el grupo referenciado puede estar sustituido o no sustituido. En una realización, el grupo referenciado está opcionalmente sustituido con cero sustituyentes, es decir, el grupo referenciado no está sustituido. En otra realización, el grupo referenciado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente de los grupos descritos en el presente documento.
El término “hidrógeno” incluye hidrógeno y deuterio. Además, la recitación de un átomo incluye otros isótopos de ese átomo siempre que el compuesto resultante sea farmacéuticamente aceptable.
El término “grupo activante de hidroxilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica que activa un grupo hidroxilo de modo que se retirará durante los procedimientos de síntesis tales como en una reacción de sustitución o de eliminación. Los ejemplos de grupo activante de hidroxilo incluyen, pero sin limitarse a, mesilato, tosilato, triflato,p-nitrobenzoato, fosfonato, y similares.
El término “hidroxilo activado”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxilo activado con un grupo activante de hidroxilo, tal como se definió anteriormente, incluyendo los grupos mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
El término “grupo protector de hidroxilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto químico lábil que se conoce en la técnica que protege a un grupo hidroxilo frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo protector de hidroxilo tal como se describe en el presente documento puede retirarse selectivamente. Los grupos protectores de hidroxilo que se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoílo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, alilo, bencilo, trifenil-metilo (tritilo), metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, metanosulfonilo, trimetilsililo, triisopropilsililo, y similares.
El término “hidroxilo protegido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, tal como se definió anteriormente, incluyendo los grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.
El término “grupo profármaco de hidroxilo”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de prorresto que se conoce en la técnica que cambia las propiedades fisicoquímicas y, por tanto, biológicas de un fármaco original de manera transitoria cubriendo o enmascarando el grupo hidroxilo. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo profármaco de hidroxilo tal como se describe en el presente documento debe ser capaz de volver a convertirse en el grupo hidroxiloin vivo. Los grupos profármaco de hidroxilo que se conocen en la técnica se describen generalmente en Kennet B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; volumen 53), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1992).
El término “grupo protector de amino”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un resto química lábil que se sabe en la técnica que protege a un grupo amino frente a reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo protector de amino tal como se describe en el presente documento puede retirarse selectivamente. Los grupos protectores de amino que se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 12-fluorenil-metoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
El término “amino protegido”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino protegido con un grupo protector de amino tal como se definió anteriormente.
El término “grupo saliente” significa un grupo o átomo funcional que puede desplazarse por otro grupo o átomo funcional en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleófila. A modo de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen los grupos cloro, bromo y yodo; grupos éster sulfónico tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato, y similares; y grupos aciloxilo tales como acetoxilo, trifluoroacetoxilo, y similares.
El término “disolvente aprótico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, no actúa como donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterocíclicos tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como dietil éter, bis-metoximetil éter. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y será obvio para los expertos en la técnica que pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperaturas preferidos, por ejemplo. Pueden encontrarse comentarios adicionales de los disolventes apróticos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddicket al., vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
El término “disolvente prótico”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, y similares. Tales disolventes son bien conocidos por los expertos en la técnica, y será obvio para los expertos en la técnica que pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de los mismos para compuestos y condiciones de reacción específicos, dependiendo de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperaturas preferidos, por ejemplo. Pueden encontrarse comentarios adicionales de los disolventes protogénicos en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª ed., editado por John A. Riddicket al., vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son sólo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término “estable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad que es suficiente como para permitir la fabricación y que mantiene la integridad del compuesto durante un periodo de tiempo suficiente como para su uso para los propósitos detallados en el presente documento (por ejemplo, la administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Los compuestos sintetizados pueden separarse a partir de una mezcla de reacción y purificarse adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía de líquidos de alta presión o recristalización. Tal como puede apreciar el experto en la técnica, resultarán evidentes para los expertos habituales en la técnica métodos de síntesis adicionales de los compuestos de fórmula en el presente documento. Además, las diversas etapas de síntesis pueden realizarse en una secuencia o un orden alternado con el fin de proporcionar los compuestos deseados. En la técnica se conocen las transformaciones de química de síntesis y la metodología de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento, e incluyen, por ejemplo, aquellas que se describen en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2ª ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de los mismos.
El término “sujeto”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un animal. Preferiblemente, el animal es un mamífero. Más preferiblemente, el mamífero es un humano. Un sujeto también se refiere a, por ejemplo, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos, cobayas, peces, aves, y similares.
Los compuestos de esta invención pueden modificarse mediante funcionalidades apropiadas añadidas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica y pueden incluir aquellas que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y, por tanto, dan lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en cuanto a estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o como (D) o (L) para los aminoácidos. Se pretende que la presente invención incluya todos de tales posibles isómeros, así como su formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticos pueden prepararse a partir de sus precursores ópticamente activos respectivos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante la resolución de las mezclas racémicas. La resolución puede llevarse a cabo en presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía o mediante cristalización repetida, o mediante alguna combinación de estas técnicas que conocen los expertos en la técnica. Pueden encontrarse detalles adicionales con respecto a las resoluciones en Jacques,et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, otros centros de insaturación u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos de los isómeros geométricosEyZo los isómeroscisytrans. Del mismo modo, también se pretende que se incluyan todas las formas tautoméricas. Los tautómeros pueden ser cíclicos o acíclicos. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en el presente documento se selecciona a modo de conveniencia únicamente y no se pretende que designe una configuración particular a menos que el texto así lo indique; por tanto, un doble enlace carbonocarbono o doble enlace carbono-heteroátomo representado de manera arbitraria en el presente documento comotranspuede sercis, transo una mezcla de los dos en cualquier proporción.
Determinados compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas conformacionales estables que pueden separarse. La asimetría torsional debida a la rotación restringida sobre un enlace sencillo asimétrico, por ejemplo, debida al impedimento estérico o a la tensión de anillo, puede permitir la separación de los diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
Tal como se usa en el presente documento, el término “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico razonable, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica, y similares, indebidas y son compatibles con una relación beneficio/riesgo razonable. En la técnica se conocen bien las sales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, S. M. Berge,et al. describen en detalle sales farmacéuticamente aceptables en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 2-19 (1977). Las sales pueden prepararsein situdurante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o por separado haciendo reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adición de ácido no tóxicas que son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o usando otros métodos usados en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato,p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales de metal alcalino o alcalinotérreo representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, los cationes de amonio no tóxico, de amonio cuaternario y de amina formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, sulfonato y arilsulfonato.
Tal como se usa en el presente documento, el término “éster farmacéuticamente aceptable” se refiere a ésteres que se hidrolizanin vivoe incluyen aquellos que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, aquellos derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmacéuticamente aceptables, particularmente ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada resto alquilo o alquenilo ventajosamente no tiene más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Tal como se usa en el presente documento, el término “portador o excipiente farmacéuticamente aceptable” significa una carga sólida, semisólida o líquida, un diluyente, un material encapsulante o un compuesto auxiliar de formulación de cualquier tipo inertes y no tóxicos. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles tales como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y disoluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes, que pueden estar presentes en la composición según el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, mediante pulverización por inhalación, tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o a través de un depósito implantado, preferiblemente mediante administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable no tóxico convencional. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones farmacéuticamente aceptables para potenciar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral, tal como se usa en el presente documento, incluye técnicas de infusión o inyección por vía subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes habitualmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, solución de Ringer, disolución de cloruro de sodio de la U.S.P. e isotónica. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, se usan ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La tasa de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, se logra la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razón de fármaco con respecto a polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación de fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones de depósito inyectables también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiental pero líquidos a la temperatura corporal y, por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable inerte, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o: a) cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y goma arábiga, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la disolución tales como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras rellenas de gelatina usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente, pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser de una composición de la que liberan el/los principio(s) activo(s) sólo, o preferencialmente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incrustantes que pueden usarse incluyen ceras y sustancias poliméricas.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, pulverizaciones, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón que pueda requerirse según sea necesario. También se contempla que están dentro del alcance de esta invención formulaciones oftálmicas, gotas para los oídos, colirios, polvos y disoluciones.
Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y las pulverizaciones pueden contener, además de los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener además propelentes convencionales tales como clorofluorohidrocarburos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de que proporcionan la administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante la disolución o dispensación del compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de tasa o bien dispersando el compuesto en un gel o una matriz polimérica.
Para la administración pulmonar, una composición terapéutica de la invención se formula y administra al paciente en forma particulada sólida o líquida mediante administración directa, por ejemplo, inhalación al sistema respiratorio. Las formas particuladas sólidas o líquidas del compuesto activo preparadas para poner en práctica la presente invención incluyen partículas de tamaño respirable: es decir, partículas de un tamaño lo suficientemente pequeño como para pasar a través de la boca y la laringe tras la inhalación y hacia los bronquios y alvéolos de los pulmones. En la técnica se conoce la administración de productos terapéuticos aerosolizados, particularmente antibióticos aerosolizados (véanse, por ejemplo, la patente estadounidense n.º 5.767.068 concedida a Van Devanteret al., la patente estadounidense n.º 5.508.269 concedida a Smithet al.y el documento WO 98/43650 de Montgomery, todos los cuales se incorporan al presente documento mediante referencia).
TERAPIA DE COMBINACIÓN Y DE ALTERNACIÓN
Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes terapéuticos antivirales o agentes antiinflamatorios útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedades virales o de la fisiopatología asociada. Por tanto, los compuestos de la presente invención y sus sales, solvatos u otros derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden emplearse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos antivirales o antiinflamatorios. Los compuestos en el presente documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes que pueden ser útiles en la prevención o el tratamiento de enfermedad respiratoria, enfermedad inflamatoria, enfermedad autoinmunitaria, por ejemplo; antihistamínicos, corticosteroides, (por ejemplo, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, dipropionato de beclometasona, budesonida, ciclesonida, furoato de mometasona, triamcinolona, flunisolida), AINE, moduladores de leucotrieno (por ejemplo, montelukast, zafirlukast, pranlukast), inhibidores de triptasas, inhibidores de IKK2, inhibidores de p38, inhibidores de Syk, inhibidores de proteasas tales como inhibidores de elastasas, antagonistas de integrinas (por ejemplo, antagonistas de integrina beta-2), agonistas de adenosina A2a, inhibidores de la liberación de mediadores tales como cromoglicato de sodio, inhibidores de 5-lipooxigenasa (zyflo), antagonistas de DP1, antagonistas de DP2, inhibidores de PI3K delta, inhibidores de ITK, inhibidores LP (lisofosfatídicos) o inhibidores de FLAP (proteína activante de 5-lipooxigenasa) (por ejemplo, 3-(3-(terc-butiltio)-1-(4-(6-etoxipiridin-3-il)bencil)-5-((5-etilpiridin-2-il)metoxi)-1H-indol-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de sodio), broncodiladores (por ejemplo, antagonistas muscarínicos, agonistas beta-2), metotrexato, y agentes similares; terapia con anticuerpos monoclonales tales como anticuerpos anti-lgE, anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IL-6, anticuerpos anti-IL-12, anticuerpos anti-IL-1 y agentes similares; terapias con receptores de citocinas, por ejemplo, etanercept y agentes similares; inmunoterapias inespecíficas de antígenos (por ejemplo interferón u otras citocinas/quimiocinas, moduladores de receptores de quimiocinas tales como antagonistas de CCR3, CCR4 o CXCR2, otros agonistas o antagonistas de citocinas/quimiocinas, agonistas de TLR, y agentes similares), agentes antiinfecciosos adecuados incluyendo agentes antibióticos, agentes antifúngicos, agentes antihelmínticos, agentes antipalúdicos, agentes antiprotozoarios, agentes antituberculosos y agentes antivirales, incluyendo los enumerados en https://www.drugs.com/drug-class/anti-infectives.html. En general, se prefiere normalmente la terapia de combinación en lugar de la terapia de alternación porque induce múltiples estreses simultáneos sobre el virus.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a diversas realizaciones preferidas, no se pretende que se limite a las mismas, sino que más bien los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse variaciones y modificaciones en las mismas que se encuentran dentro del espíritu de la invención y del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
ACTIVIDAD ANTIVIRAL
Una cantidad o dosis inhibidora de los compuestos de la presente invención puede oscilar desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, alternativamente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg. Las cantidades o dosis inhibidoras también variarán dependiendo de la vía de administración, así como de la posibilidad del uso conjunto con otros agentes.
Según los métodos de tratamiento de la presente invención, las infecciones virales se tratan o previenen en un paciente tal como un humano u otro animal mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, en tales cantidades y durante tal tiempo que sean necesarios para lograr el resultado deseado.
Por una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto de la invención se entiende una cantidad del compuesto que confiere un efecto terapéutico sobre el sujeto tratado, en una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetiva (es decir, el sujeto proporciona una indicación de o siente un efecto). Una cantidad eficaz del compuesto descrito anteriormente puede oscilar desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg. Las dosis eficaces también variarán dependiendo de la vía de administración, así como de la posibilidad del uso conjunto con otros agentes. Sin embargo, se entenderá que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención lo decidirá el médico responsable dentro del alcance del criterio médico razonable. El nivel específico de dosis terapéuticamente eficaz para cualquier paciente particular dependerá de varios factores, incluyendo el trastorno que está tratándose y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o contemporáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
La dosis diaria total de los compuestos de esta invención administrada a un humano u otro animal en dosis individuales o divididas puede ser en cantidades de, por ejemplo, desde 0,01 hasta 50 mg/kg de peso corporal o más habitualmente desde 0,1 hasta 25 mg/kg de peso corporal. Las composiciones de dosis individual pueden contener tales cantidades o submúltiplos de las mismas para constituir la dosis diaria. En general, los regímenes de tratamiento según la presente invención comprenden la administración a un paciente que necesita tal tratamiento de desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 1000 mg del/de los compuesto(s) de esta invención al día en dosis individuales o múltiples.
Los compuestos de la presente invención descritos en el presente documento pueden administrarse, por ejemplo, mediante inyección, por vía intravenosa, intraarterial, subdérmica, intraperitoneal, intramuscular o subcutánea; o por vía oral, bucal, nasal, transmucosa, tópica, en una preparación oftálmica, o mediante inhalación, con una dosificación que oscila desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal, alternativamente dosificaciones de entre 1 mg y 1000 mg/dosis, cada de 4 a 120 horas, o según los requisitos del fármaco particular. Los métodos en el presente documento contemplan la administración de una cantidad eficaz del compuesto o la composición de compuesto para lograr el efecto deseado o indicado. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 6 veces al día o, alternativamente, como infusión continua. Puede usarse tal administración como terapia de larga o corta duración. La cantidad del principio activo que pueden combinarse con excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del huésped tratado y del modo de administración particular. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente el 5% hasta aproximadamente el 95% de compuesto activo (p/p). Alternativamente, tales preparaciones pueden contener desde aproximadamente el 20% hasta aproximadamente el 80% de compuesto activo.
Pueden requerirse dosis menores o mayores a las recitadas anteriormente. Las pautas posológicas y los regímenes de tratamiento específicos para cualquier paciente particular dependerán de varios factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad y la evolución de la enfermedad, la afección o los síntomas, la disposición del paciente a la enfermedad, la afección o los síntomas, y el criterio del médico responsable.
Tras la mejora del estado de un paciente, puede administrarse una dosis de mantenimiento de un compuesto, una composición o una combinación de esta invención, si es necesario. Posteriormente, puede reducirse la dosificación o la frecuencia de administración, o ambas, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se conserva el estado mejorado cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado. Sin embargo, los pacientes pueden requerir el tratamiento intermitente a largo plazo al reaparecer cualquier síntoma de la enfermedad.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de un compuesto de fórmula descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deben estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente el 1 y el 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente el 5 y el 95% de la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia. Los agentes adicionales pueden administrarse por separado, como parte de un régimen de múltiples dosis, de los compuestos de esta invención. Alternativamente, esos agentes pueden formar parte de una forma de dosificación individual, mezclados junto con los compuestos de esta invención en una única composición.
Los “agentes terapéuticos o profilácticos adicionales” incluyen, pero no se limitan a, inmunoterapias (por ejemplo, interferón), vacunas terapéuticas, agentes antifibróticos, agentes antiinflamatorios tales como corticosteroides o AINE, broncodiladores tales como agonistas beta-2 adrenérgicos y xantinas (por ejemplo, teofilina), agentes mucolíticos, antimuscarínicos, antileucotrienos, inhibidores de la adhesión celular (por ejemplo, antagonistas de ICAM), antioxidantes (por ejemplo, N-acetilcisteína), agonistas de citocinas, antagonistas de citocinas, tensioactivos pulmonares y/o agentes antimicrobianos y antivirales (por ejemplo, ribavirina y amantidina). Las composiciones según la invención también pueden usarse en combinación con terapia de reemplazo de genes.
ABREVIATURAS
Las abreviaturas que pueden usarse en las descripciones de los esquemas y los ejemplos a continuación son: Ac para acetilo; AcOH para ácido acético; Boc2O para dicarbonato de di-terc-butilo; Boc parat-butoxicarbonilo; Bz para benzoílo; Bn para bencilo; t-BuOK paraterc-butóxido de potasio; salmuera para disolución de cloruro de sodio en agua; CDI para carbonildiimidazol; DCM o CH2Cl2para diclorometano; CH3para metilo; CH3CN para acetonitrilo; Cs2CO3para carbonato de cesio; CuCl para cloruro de cobre (I); CuI para yoduro de cobre (I); dba para dibencilidenoacetona; DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-undec-7-eno; DEAD para azodicarboxilato de dietilo; DIAD para azodicarboxilato de diisopropilo; DIPEA o (i-Pr)2EtN para N,N,-diisopropiletilamina; DMP o periodinano de Dess-Martin para 1,1,2-tris(acetiloxi)-1,2-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona; DMAP para 4-dimetilamino-piridina; DME para 1,2-dimetoxietano; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; EtOAc para acetato de etilo; EtOH para etanol; Et2O para dietil éter; HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-2-il)-N,N,N’,N’,-tetrametiluronio; HCl para cloruro de hidrógeno; K2CO3para carbonato de potasio;n-BuLi paran-butil-litio; DDQ para 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona; LDA para diisopropilamiduro de litio; LiTMP para 2,2,6,6-tetrametil-piperidinato de litio; MeOH para metanol; Mg para magnesio; MOM para metoximetilo; Ms para mesilo o -SO2-CH3; NaHMDS para bis(trimetilsilil)amiduro de sodio; NaCl para cloruro de sodio; NaH para hidruro de sodio; NaHCO3para bicarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio; Na2CO3para carbonato de sodio; NaOH para hidróxido de sodio; Na2SO4para sulfato de sodio; NaHSO3para bisulfito de sodio o hidrogenosulfito de sodio; Na2S2O3para tiosulfato de sodio; NH2NH2para hidrazina; NH4Cl para cloruro de amonio; Ni para níquel; OH para hidroxilo; OsO4para tetróxido de osmio; OTf para triflato; PPA para ácido polifosfórico; PTSA para ácidop-toluenosulfónico; PPTS parap-toluenosulfonato de piridinio; TBAF para fluoruro de tetrabutilamonio; TEA o Et3N para trietilamina; TES para trietilsililo; TESCl para cloruro de trietilsililo; TESOTf para trifluorometanosulfonato de trietilsililo; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TMEDA para N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina; TPP o PPh3para trifenilfosfina; Tos o Ts para tosilo o -SO2-C6H4CH3; Ts2O para anhídrido tolilsulfónico o anhídrido tosílico; TsOH para ácido p-tolilsulfónico; Pd para paladio; Ph para fenilo; Pd2(dba)3para tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0); Pd(PPh3)4para tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0); PdCl2(PPh3)2para trans-diclorobis-(trifenilfosfina)paladio (II); Pt para platino; Rh para rodio; ta para temperatura ambiente; Ru para rutenio; TBS paraterc-butildimetilsililo; TMS para trimetilsililo; y TMSCl para cloruro de trimetilsililo.
MÉTODOS DE SÍNTESIS
Los compuestos y los procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes esquemas de síntesis que ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención. Estos esquemas tienen propósitos ilustrativos, y no se pretende que limiten el alcance de la invención. Pueden sustituirse disolventes, reactivos o condiciones de reacción equivalentes, similares o adecuados por aquellos disolventes, reactivos o condiciones de reacción particulares descritos en el presente documento sin apartarse del alcance general del método de síntesis.
Esquema 1:
Tal como se ilustra en el esquema 1, los compuestos tales como5(Q1se define como Q, Q2se define como Q; R se define como H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El producto intermedio1(R1se define como H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido; J se define como un grupo protector de amino) puede hacerse reaccionar en una reacción de formación de enlaces carbono-carbono con nitrilo2(X se define como halógeno, OMs, OAc, OTf, OTs u OTf), normalmente mediada por una base (indicada como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a: LDA, LiHMDS o LiTMP. El producto intermedio3puede reducirse (indicado como [Reducción]), normalmente mediada por un agente reductor incluyendo, pero sin limitarse a: LiBH4o NaBH4. La lactama4puede hacerse reaccionar en una etapa de desprotección (indicada como [Desprotección]), normalmente mediada por un reactivo ácido incluyendo, pero sin limitarse a: TFA o HCl, para producir el compuesto5. Alternativamente, la lactama4puede hacerse reaccionar en una etapa de desprotección (indicada como [Desprotección]), mediada por un agente reductor incluyendo, pero sin limitarse a, hidrógeno con paladio sobre carbono, para producir el compuesto5.
Esquema 2:
Tal como se ilustra en el esquema 2, los compuestos tales como3(Q1se define como Q, Q2se define como Q; A, L1y L2son tal como se definieron previamente) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El ácido1puede hacerse reaccionar en una reacción de acoplamiento con amina2(X es tal como se definió previamente), normalmente mediada por una base (indicada como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a: DIPEA, Et3N o DBU, y un activador (indicado como [Activador]) incluyendo, pero sin limitarse a: HATU o EDC.
Esquema 3:
Tal como se ilustra en el esquema 3, los compuestos tales como3(Q1se define como Q, Q2se define como Q; A, L1y L2son tal como se definieron previamente; R se define como H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El ácido1puede hacerse reaccionar en una reacción de acoplamiento con amina2, normalmente mediada por una base (indicada como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a: DIPEA, Et3N o DBU, y un activador (indicado como [Activador]) incluyendo, pero sin limitarse a: HATU o EDC.
Esquema 4:
Tal como se ilustra en el esquema 4, los compuestos tales como4(A, L1y L2son tal como se definieron previamente) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. La amina1(R se define como H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) puede hacerse reaccionar en una reacción de acoplamiento con el ácido2(A es tal como se definió previamente), normalmente mediada por una base (indicada como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a: DIPEA, Et3N o DBU, y un activador (indicado como [Activador]) incluyendo, pero sin limitarse a: HATU o EDC. El éster3puede hacerse reaccionar en una reacción de hidrólisis (indicada como [Hidrólisis]), normalmente mediada por un reactivo ácido incluyendo, pero sin limitarse a: TFA o HCl, para producir el ácido4. Alternativamente, el éster3puede hacerse reaccionar en una reacción de hidrólisis (indicada como [Hidrólisis]), normalmente mediada por un reactivo básico incluyendo, pero sin limitarse a: NaOH, LiOH o Me3SnOH, para producir el ácido4. Alternativamente, el éster3puede hacerse reaccionar en una reacción de hidrólisis (indicada como [hidrólisis]), normalmente mediada por un agente reductor incluyendo, pero sin limitarse a, hidrógeno con paladio sobre carbono, para producir el ácido4.
Esquema 4b:
Tal como se ilustra en el esquema 4b, los compuestos tales como3(A, L1y L2son tal como se definieron previamente) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. La amina1(R se define como H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) puede hacerse reaccionar en una reacción de acoplamiento con una forma activada del ácido2(A es tal como se definió previamente), cuya activación de ácido se produce mediante la reacción con un activador (indicado como [Activador]) para producir un producto intermedio de éster activado intermedio. La reacción de acoplamiento anteriormente mencionada entre la amina1y una forma activada del ácido2está mediada por una base (indicada como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a: NaOH, NaHCO3o KOH, para producir la amida3.
Esquema 5:
Tal como se ilustra en el esquema 5, los compuestos tales como3(Q1se define como Q, Q2se define como Q; A, L1y L2son tal como se definieron previamente) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El producto intermedio1(R se define como H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) puede hacerse reaccionar en una reacción de reducción usando un reactivo (indicado como [Reductor]) incluyendo, pero sin limitarse a, LiBH4o NaBH4, para producir el alcohol2. Este puede someterse a una reacción de oxidación usando un reactivo o un grupo de reactivos (indicado como [Oxidante]) incluyendo, pero sin limitarse a: SO3-piridina, DMP o Ac2O/DMSO, para producir el aldehído3.
Esquema 6:
Tal como se ilustra en el esquema 6, los compuestos tales como2(Q1se define como Q, Q2se define como Q; A, L1y L2son tal como se definieron previamente) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El éster1(R se define como H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) puede hacerse reaccionar con ICH2Cl y un reactivo básico (indicado como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a, LDA o nBuLi, para producir2.
Esquema 7:
Tal como se ilustra en el esquema 7, los compuestos tales como3(Q1se define como Q, Q2se define como Q; A, L1y L2son tal como se definieron previamente; R se define como alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El haluro1puede hacerse reaccionar con el ácido2y un reactivo básico (indicado como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a, CsF o NaF, para producir el éster3.
Esquema 8:
Tal como se ilustra en el esquema 8, los compuestos tales como3(Q1se define como Q, Q2se define como Q; A, L1y L2son tal como se definieron previamente) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El haluro1puede hacerse reaccionar con el ácido2y un reactivo básico (indicado como [Base]) incluyendo, pero sin limitarse a, CsF o NaF, para producir un éster intermedio, que luego puede hacerse reaccionar en una reacción de hidrólisis (indicada como [Hidrólisis]) mediada por un reactivo incluyendo, pero sin limitarse a: K2CO3o Cs2CO3, para producir el alcohol3.
Esquema 9:
Tal como se ilustra en el esquema 9, los compuestos tales como3(Q1se define como Q, Q2se define como Q) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El éster1(R se define como alquilo o arilo opcionalmente sustituido; PG se define como un grupo protector a base de nitrógeno) puede hacerse reaccionar con amoniaco para producir una amida intermedia, que luego puede someterse a una reacción de deshidratación, indicada como [Deshidratación], que está mediada por un reactivo incluyendo, pero sin limitarse a: Pd(CO2CF3)2o TFAA, para producir el nitrilo2. Este puede someterse a una reacción de desprotección, indicada como [Desprotección], que está mediada por un reactivo incluyendo, pero sin limitarse a: TFA, HCl, paladio o platino, para producir la amina primaria3.
Esquema 10:
Tal como se ilustra en el esquema 10, los compuestos tales como4(Q1se define como Q, Q2se define como Q; A, L1y L2son tal como se definieron previamente; R se define como alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o compuesto heterocíclico opcionalmente sustituido) pueden prepararse según los métodos de síntesis ilustrados en el presente documento, o mediante métodos similares conocidos por los expertos en la técnica. El aldehído1puede hacerse reaccionar con el isonitrilo2para formar la hidroxilamida intermedia3. Este producto intermedio puede someterse a una reacción de oxidación, indicada como [Oxidación], que está mediada por un reactivo incluyendo, pero sin limitarse a: complejo de trióxido de azufre y piridina (Py-SO3), DMSO, cloruro de oxalilo y/o anhídrido acético, para producir la ceto-amida4.
Todas las referencias citadas en el presente documento, ya sean en forma de medios de almacenamiento impresos, electrónicos, legibles por ordenador o en otra forma, se incorporan expresamente mediante referencia en su totalidad, incluyendo, pero sin limitarse a, resúmenes, artículos, revistas, publicaciones, textos, tratados, sitios web de internet, bases de datos, patentes y publicaciones de patente.
Diversos cambios y modificaciones a las realizaciones divulgadas resultarán evidentes para los expertos en la técnica, y tales cambios y modificaciones incluyendo, sin limitación, los referentes a las estructuras químicas, a los sustituyentes, a los derivados, a las formulaciones y/o a los métodos de la invención pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención y del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Aunque la invención se ha descrito con respecto a diversas realizaciones preferidas, no se pretende que se limite a las mismas, sino que más bien los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse variaciones y modificaciones en las mismas que se encuentran dentro del espíritu de la invención y del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS
Los compuestos y los procedimientos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, que se pretende que sea a modo de ilustración únicamente y no limitativos del alcance de la invención. Los materiales de partida o bien estaban disponibles de un proveedor comercial o bien se produjeron mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Condiciones generales:
Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de CL-EM usando ionización por electropulverización. Estos fueron sistemas Agilent 1290 Infinity II con un detector de cuadrupolo Agilent 6120. Se obtuvieron los espectros usando una columna ZORBAX Eclipse XDB-C18 (4,6 x 30 mm, 1,8 micrómetros). Se obtuvieron los espectros a 298 K usando una fase móvil de ácido fórmico al 0,1% en agua (A) y ácido fórmico al 0,1% en acetonitrilo (B). Se obtuvieron los espectros con el siguiente gradiente de disolventes: el 5% de (B) desde 0-1,5 min, el 5-95% de (B) desde 1,5-4,5 min y el 95% de (B) desde 4,5-6 min. La velocidad de flujo de disolvente era de 1,2 ml/min. Se detectaron los compuestos a longitudes de onda de 210 nm y 254 nm. [M+H]<+>se refiere a pesos moleculares monoisotópicos.
Los espectros de RMN se ejecutaron en un espectrómetro Bruker 400 MHz. Se midieron los espectros a 298 K y se referenciaron usando el pico del disolvente. Los desplazamientos químicos para<1>H-RMN se notifican en partes por millón (ppm).
Los compuestos se purificaron mediante cromatografía de líquidos de alta resolución de fase inversa (RP-HPLC) usando un sistema de manipulación de líquidos automatizado Gilson GX-281. Los compuestos se purificaron en una columna Phenomenex Kinetex EVO C18 (250 x 21,2 mm, 5 micrómetros), a menos que se especifique lo contrario. Los compuestos se purificaron a 298 K usando una fase móvil de agua (A) y acetonitrilo (B) usando elución en gradiente entre el 0% y el 100% de (B), a menos que se especifique lo contrario. La velocidad de flujo de disolvente era de 20 ml/min y los compuestos se detectaron a una longitud de onda de 254 nm.
Alternativamente, los compuestos se purificaron mediante cromatografía de líquidos de fase normal (NPLC) usando un sistema de purificación Teledyne ISCO Combiflash. Los compuestos se purificaron en un cartucho de gel de sílice REDISEP. Los compuestos se purificaron a 298 K y se detectaron a una longitud de onda de 254 nm.
Ej1: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-cloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
Etapa 1: Se enfrió una suspensión de ácido 4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico (3,6 g) en DCM (94 ml) hasta 0ºC. Luego se añadió (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato-oxalato de terc-butilo (6,81 g), seguido de DMAP (0,690 g). Luego se añadió EDC (7,22 g) y se permitió que la reacción se agitara a 0ºC durante 30 minutos, luego durante la noche a ta. Luego se lavó la mezcla con agua (1 x 30 ml), y se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se usó el producto en bruto directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Se añadió ácido trifluoroacético (32,6 ml) a una disolución de (1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de metilo (7,24 g) en DCM (106 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 2 h, luego se concentró. Se purificó el residuo en bruto sobre gel de sílice (el 0-100% de acetato de etilo:ciclohexano) para proporcionar ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico (4 g, 58% de rendimiento a lo largo de dos etapas).
Etapa 3: Se cargó un vial con clorhidrato de (S)-3-((S)-2-amino-4-cloro-3-oxobutil)pirrolidin-2-ona (150 mg), DMF (3 ml), HATU (239 mg) y ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico (212 mg), luego se enfrió hasta 0ºC. Luego, se añadió base de Hunig (261 mg). Se agitó la mezcla de reacción durante 75 minutos, luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó tres veces con NaHCO3sat., agua y salmuera. Se secaron las fases orgánicas sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice para proporcionar (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-cloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida como una espuma de color marrón claro (195 mg, 61% de rendimiento). ESI EMm/z= 516,1 [M+H]<+>.
Ej2: Síntesis de 2,6-diclorobenzoato de (S)-3-((1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butilo.
Etapa 1: Se cargó un vial con ácido 2,6-diclorobenzoico (62 mg), fluoruro de cesio (91 mg) y (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-cloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (140 mg). Se purgó el vial con gas de nitrógeno, luego se añadió DMF (2 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 65ºC durante una hora. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se lavó la fase orgánica con NaHCO3sat., agua y salmuera. Se concentraron las fases orgánicas y se purificó el residuo sobre gel de sílice para proporcionar 2,6-diclorobenzoato de (S)-3-((1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butilo (115 mg, 63% de rendimiento). ESI EMm/z= 670,1 [M+H]<+>.
Ej3: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
Etapa 1: En un tubo sellado de 350 ml se colocó una disolución de (2S)-2-[(tercbutoxicarbonil)amino]-3-[(3S)-2-oxopirrolidin-3-il]propanoato de metilo (25,00 g, 87,312 mmol, 1,00 equiv) en NH3(g) en MeOH (250 ml, 7 mol/l). Se agitó la disolución resultante durante 16 h a 70ºC. Se concentró la reacción a vacío. Se purificó el residuo mediante una columna de gel de sílice (DCM/MeOH=1:0-10:1). Esto dio como resultado 15 g (63,32%) de N-[(1S)-1-carbamoil-2-[(3S)-2-oxopirrolidin-3-il]etil]carbamato de terc-butilo como un sólido blanco.
Etapa 2: En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó N-[(1S)-1-carbamoil-2-[(3S)-2-oxopirrolidin-3-il]etil]carbamato de terc-butilo (150,00 g, 552,859 mmol, 1,00 equiv), dicloroacetonitrilo (607,81 g, 5528,590 mmol, 10,00 equiv) en ACN (900 ml) y agua (900 ml). A esto le siguió la adición de Pd(CO2CF3)2(11,03 g, 33,172 mmol, 0,06 equiv) a temperatura ambiente. Se agitó la disolución resultante durante 16 h a temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla resultante con DCM (3 x 600 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (1x 1 l), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de la filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se aplicó el residuo sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2:1). Se concentraron las fracciones de producto combinadas, luego se trituró el residuo en DCM y se aisló el sólido resultante y se secó a vacío. Esto dio como resultado (51 g, 36,42%) de ((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. ESI EMm/z= 254,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (CDCl3) δ 6,30 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,77 - 4,59 (m, 1H), 3,48 -3,31 (m, 2H), 2,49 (dddd,J =23,7, 11,8, 7,3, 2,7 Hz, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 1H), 2,02 - 1,79 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 3: Se añadió ácido trifluoroacético (790 µl) a una disolución de ((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)carbamato de terc-butilo (20 mg, 0,079 mmol) y DCM (0,790 ml) a 22ºC. Después de 15 min, se concentró la disolución resultante directamente a vacío. Volvió a disolverse el residuo en metanol (2 ml) y se concentró a vacío, luego volvió a disolverse en acetato de etilo (2 ml) y se concentró una vez más. Se usó el 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-amino-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propanonitrilo en bruto sin purificación adicional.<1>H-RMN (DMSO-d6) δ 8,94 (s a, 2H), 4,80 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,24 - 3,16 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 2,30 (dddd, J = 12,1, 8,8, 5,6, 3,4 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,5, 8,1, 6,6 Hz, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,74 (ddt, J = 12,5, 10,5, 9,0 Hz, 1H).
Etapa 4: Se suspendió ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico (3,5 g, 15,41 mmol) en 25 ml de DCM y 4,5 ml de THF. Luego se añadió cloruro de oxalilo (1,618 ml, 18,49 mmol) gota a gota a 22ºC, seguido de DMF (3 gotas). Después de 15 minutos, la mezcla se había vuelto homogénea y el análisis por CCF (alícuota extinguida con MeOH) mostró una conversión completa. Se concentró la disolución resultante directamente para proporcionar cloruro de 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonilo en bruto como un aceite rojo, que se usó inmediatamente sin purificación adicional.
Etapa 5: Se suspendió clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo (9,57 g, 43,6 mmol) en EtOH (87 ml), luego se añadió hidróxido de sodio 5 N acuoso (37 ml, 185 mmol) a 22ºC con agitación vigorosa. Después de 1 h, se destiló el etanol a vacío para proporcionar ~40 ml de una disolución acuosa viscosa que contenía (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de sodio, que se usó directamente.
Etapa 6: Se disolvió cloruro de 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonilo en bruto (2,161 g, 8,8 mmol) en THF (5 ml) a 22ºC. Luego se vertió la disolución acuosa de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de sodio (16 ml) a 22ºC con agitación vigorosa. Después de 1 h de agitación, se añadió HCl 1 N hasta que el pH de la disolución era de aproximadamente 1. Se extrajo la suspensión acuosa resultante dos veces con DCM, luego se secaron las fracciones orgánicas agrupadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Se sometió el aceite resultante a cromatografía en gel de sílice para proporcionar ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico (2,67 g, 7,33 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo pálido.
<1>H-RMN (DMSO-d6) δ 12,64 (s a, 1H), 11,88 (s, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,00 -6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,36 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 10,5, 8,2 Hz, 1H), 3,81 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,02 - 1,90 (m, 1H), 1,88 -1,66 (m, 3H), 1,58 (m, 4H).
Etapa 7: Se añadió HATU (69,6 mg, 0,183 mmol) a una disolución de ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico (57,8 mg, 0,159 mmol), 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-amino-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propanonitrilo (32,6 mg, 0,122 mmol), DMF (0,407 ml) y Et3N (150 µl, 1,08 mmol) a 22ºC. Se agitó la disolución resultante durante 24 h a 22ºC, luego se purificó directamente mediante RP-HPLC para proporcionar (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida como un sólido blanco (2 mg). ESI EMm/z= 500,1 [M+H]<+>.
Ej4: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
La síntesis del Ej4 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido 4-metoxi-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico en la etapa 4.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej4: ESI EMm/z= 464,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (cloroformo-d) δ 9,77 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 - 7,00 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,24 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,84 (dd, J = 10,8, 4,8 Hz, 1H), 3,32 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,11 - 1,50 (m, 10H).
Ej5: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
Etapa 1: Se disolvieron clorhidrato de (S)-2-amino-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propanoato de metilo (0,880 g, 3,95 mmol) y ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico (1,01 g, 2,77 mmol) en una mezcla de DMF y DCM (1:1 v/v, 26 ml), y se enfrió la disolución resultante hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió HATU (1,126 g, 2,96 mmol) en una porción. Después de 3 min de agitación, se añadió base de Hunig (1,656 ml, 9,48 mmol) gota a gota. Después de agitar durante 30 min a 0ºC, se añadió HCl 1 N previamente enfriado (15 ml), seguido de agua (40 ml). Se extrajo la mezcla resultante con DCM dos veces. Se lavaron las fracciones orgánicas agrupadas dos veces con NaHCO3acuoso saturado, luego salmuera, luego se secaron sobre MgSO4y se concentraron. Se sometió el aceite marrón resultante a cromatografía en gel de sílice para proporcionar (S)-2-((1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamido)-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propanoato de metilo (1,42 g, 2,67 mmol, 96% de rendimiento) como una espuma blanca.<1>H-RMN (cloroformo-d) δ 9,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,90 - 6,45 (m, 3H), 6,01 (s, 1H), 4,63 (s app, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,22 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 10,5, 4,6 Hz, 1H), 3,73 (m, 4H), 3,26 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,41 - 2,30 (m, 1H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,98 - 1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,72 (m, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 1H).
Etapa 2: Se disolvió (S)-2-((1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamido)-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propanoato de metilo (1,42 g, 2,67 mmol) en THF (26,7 ml) y se enfrió hasta 0ºC con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió borohidruro de litio (2 M en THF, 6,67 ml, 13,33 mmol) gota a gota a lo largo de 4-5 min. Después de 40 min a 0ºC, se añadió lentamente HCl 1 M (1 eq, 13,5 ml) a lo largo de 5 min. Se sometió a reparto la disolución turbia resultante entre EtOAc y agua y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa tres veces con EtOAc, y se secaron las fracciones orgánicas agrupadas sobre MgSO4y se concentraron. Se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice para proporcionar (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-hidroxi-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (965 mg, 1,913 mmol, 71,7 % de rendimiento) como un sólido blanco.<1>H-RMN (cloroformo-d) δ 10,45 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d app, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,85 - 6,47 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 4,51 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,74 (td, J = 11,1, 4,3 Hz, 2H), 3,61 (dd, J = 11,6, 4,2 Hz, 1H), 3,22 (m, 2H), 3,06 - 2,93 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,17 (m, 3H), 1,95 - 1,83 (m, 3H), 1,83 - 1,67 (m, 3H), 1,67 - 1,45 (m, 5H). Etapa 3: Se disolvió (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-hidroxi-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (0,958 g, 1,899 mmol) en DCM (12,66 ml), luego se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió periodinano de Dess-Martin (1,127 g, 2,66 mmol) en una porción. Después de 1 h, se vertió Na2S2O3acuoso saturado en la suspensión marrón resultante. Se separaron las fases y se lavó la fase orgánica con NaHCO3acuoso saturado, luego salmuera, luego se secó sobre MgSO4y se concentró. Luego se sometió el residuo a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH. Se concentraron las fracciones que contenían el producto, y luego se sometió la espuma marrón resultante a cromatografía en gel de sílice una segunda vez, eluyendo con MTBE/acetona, para proporcionar (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (390 mg, 0,776 mmol, 40,9 % de rendimiento) como una espuma incolora.<1>H-RMN (cloroformo-d) δ 9,82 (s, 1H), 9,52 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,28 (d app, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 - 6,43 (m, 3H), 5,90 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,26 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 10,3, 4,6 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,11 - 1,49 (m, 17H). ESI EMm/z= 503,1 [M+H]<+>.
Ej6: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
La síntesis del Ej6 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej5, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(metoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en lugar de ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en la etapa 1.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej6: ESI EMm/z= 464,1 [M+H]<+>.
Ej7: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-il)etil)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
Etapa 1: Se cargó un matraz con (terc-butoxicarbonil)-L-glutamato de dimetilo (6,5 g) y THF (70 ml). Se enfrió el matraz hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió LiHMDS (52 ml, 1 M en THF) a lo largo de 5 min. Después de 1 h, se añadió 3-bromopropanonitrilo (3 ml) gota a gota. Después de 90 minutos, se calentó la mezcla de reacción hasta -55ºC, luego se extinguió con NH4Cl ac. Se permitió que la mezcla de reacción alcanzara ta, luego se diluyó con 20 ml de agua. Se extrajo el producto con MTBE, luego se concentró. Se añadieron 30 ml adicionales de MTBE, mediante lo cual se formó un precipitado. Este se eliminó por filtración y se concentró el filtrado para proporcionar un aceite naranja que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: Se cargó un matraz con cloruro de cobalto (II) hexahidratado (2,8 g). Luego se transfirió una disolución de producto de la etapa 1 en THF (20 ml) a este matraz con lavados con MeOH (140 ml). Se enfrió el matraz hasta 0ºC, luego se añadió borohidruro de sodio (3,6 g) a lo largo de 20 min. Se permitió que la reacción alcanzara ta y se agitó durante 24 h. Luego, se eliminaron la mayoría de las sustancias volátiles a presión reducida. Se añadieron EtOAc (100 ml) y HCl 1 M (40 ml). Se extrajo el producto con EtOAc, y se lavaron las fases orgánicas combinadas con HCl 1 M, salmuera, luego se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice para proporcionar (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((S)-2-oxopiperidin-3-il)propanoato de metilo (1,4 g, 20% a lo largo de dos etapas). ESI EMm/z= 301,1 [M+H]<+>.
Etapa 3: Se cargó un matraz con (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-((S)-2-oxopiperidin-3-il)propanoato de metilo (421 mg) y luego se añadió amoniaco 4 M en MeOH (2,8 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 72 h, luego se calentó hasta 65ºC durante 1,5 h. Se eliminaron las sustancias volátiles, y se purificó el residuo sobre gel de sílice para proporcionar ((S)-1-amino-1-oxo-3-((S)-2-oxopiperidin-3-il)propan-2-il)carbamato de terc-butilo (237 mg). Este se añadió a un matraz que contenía Pd(CO2CF3)2(28 mg) y MeCN (5 ml). Luego, se añadieron agua (2 ml) y 2,2-dicloroacetonitrilo (1,3 ml). Después de purgar con gas de nitrógeno, se calentó el matraz hasta 60ºC durante 2 h. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc, se lavó con agua, luego se lavó con salmuera. Se concentró el extracto orgánico y se purificó el residuo sobre gel de sílice para proporcionar ((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-il)etil)carbamato de terc-butilo (88 mg). Etapa 4: Se cargó un vial con ((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-il)etil)carbamato de tercbutilo (88 mg) y DCM (1 ml). Luego, se añadió TFA (2 ml). Después de 1 h, se eliminaron las sustancias volátiles y se usó el producto, 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-amino-3-((S)-2-oxopiperidin-3-il)propanonitrilo, sin purificación adicional.
Etapa 5: Se cargó un vial con ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico (50 mg), 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-2-amino-3-((S)-2-oxopiperidin-3-il)propanonitrilo (20 mg), DMF (1 ml) y DIPEA (0,1 ml). Luego se añadió HATU (40 mg). Después de 30 min, se purificó la mezcla de reacción mediante RP-HPLC para proporcionar el producto, (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopiperidin-3-il)etil)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (3 mg). ESI EMm/z= 478,1 [M+H]<+>.
Ej8: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
Etapa 1: Se cargó un vial con (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (58 mg) y DCM (1 ml). Se enfrió el matraz hasta 0ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió ácido acético (0,3 ml) como una disolución en DCM (1 ml). Luego se añadió isocianociclohexano (0,3 ml) y se permitió que la reacción alcanzara temperatura ambiente. Después de 2 h, se eliminaron las sustancias volátiles. Se disolvió el residuo en MeOH (1 ml) y se enfrió hasta -40ºC. Se añadió carbonato de potasio (23 mg), y se calentó la reacción hasta 0ºC. Luego se añadió agua (0,2 ml), seguido de HCl ac. 3 M (0,5 ml). Se extrajo el producto con acetato de etilo y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice para proporcionar el producto, (1S,3aR,6aS)-N-((2S)-4-(ciclohexilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (39 mg). ESI EMm/z= 630,1 [M+H]<+>.
Etapa 2: Se cargó un vial con (1S,3aR,6aS)-N-((2S)-4-(ciclohexilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (39 mg), DCM (1 ml) y base de Hunig (0,033 ml) a 0ºC. Se añadió Py-SO3(30 mg) como una disolución en DMSO (1 ml). Se añadió una porción adicional de base de Hunig (0,033 ml) y Py-SO3(30 mg) en DMSO (1 ml). Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y agua. Se retiró la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo. Se concentraron las fases orgánicas combinadas y se cristalizó el residuo dos veces a partir de dietil éter:THF para proporcionar el producto, (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (2 mg). ESI EMm/z= 628,1 [M+H]<+>.
Ej9: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(ciclohexilamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
La síntesis del Ej9 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej8, con los siguientes cambios:
1. Se usó (1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida en lugar de (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-oxo-3-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)propan-2-il)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida en la etapa 1. Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej9: ESI EMm/z= 592,1 [M+H]<+>.
Ej10: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-hidroxi-3-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
Etapa 1: Se cargó un vial con (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-cloro-3-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (99 mg), fluoruro de cesio (67 mg), ácido 2-oxo-2-fenilacético (38 mg) y DMF (2 ml). Se calentó el matraz hasta 65ºC durante 75 min. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se sometió a reparto la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se extrajo el producto con acetato de etilo y se concentraron las fases orgánicas combinadas. Se usó el producto, 2-oxo-2-fenilacetato de (S)-3-((1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butilo, en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Etapa 2: Se cargó un vial con 2-oxo-2-fenilacetato de (S)-3-((1S,3aR,6aS)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamido)-2-oxo-4-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butilo (121 mg) y MeOH (3 ml). Luego, se añadió carbonato de potasio (27 mg). Después de 1 h, se añadió HCl ac.1 M (0,5 ml). Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. Se purificó el residuo mediante RP-HPLC para proporcionar el producto, (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-hidroxi-3-oxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida (3 mg). ESI EMm/z= 497,1 [M+H]<+>. Ej11: Síntesis de (1S,2S,5R)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej11 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido (1S,2S,5R)-3-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico en lugar de ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en la etapa 7.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej11: ESI EMm/z= 500,1 [M+H]<+>.
Ej12: Síntesis de (S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-1-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)pirrolidin-2-carboxamida.
La síntesis del Ej12 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó (4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-L-prolina en lugar de ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en la etapa 7.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej12: ESI EMm/z= 460,1 [M+H]<+>.
Ej13: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-2-(4,6-difluoro-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
La síntesis del Ej13 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4,6-difluoro-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en lugar de ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en la etapa 7.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej13: ESI EMm/z= 470,1 [M+H]<+>.
Ej14: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-2-(4-cloro-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
La síntesis del Ej14 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-cloro-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en lugar de ácido (1S,3aR,6aS)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxílico en la etapa 7.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej14: ESI EMm/z= 469,1 [M+H]<+>.
Ej15: Síntesis de (1S,3aR,6aS)-N-((S)-4-(bencilamino)-3,4-dioxo-1-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)butan-2-il)-2-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxamida.
La síntesis del Ej15 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej8, con los siguientes cambios: 1. Se usó (isocianometil)benceno en lugar de isocianociclohexano en la etapa 1.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej15: ESI EMm/z= 636,1 [M+H]<+>.
Ej16: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-(5,7-difluoro-1H-indol-2-carbonil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej16 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido 5,7-difluoro-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico en la etapa 4.
2. Se usó clorhidrato de (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo en la etapa 5.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej16: ESI EMm/z= 470,1 [M+H]<+>.
Ej17: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-(5,6-difluoro-1H-indol-2-carbonil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej17 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido 5,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico en la etapa 4.
2. Se usó clorhidrato de (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo en la etapa 5.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej17: ESI EMm/z= 470,1 [M+H]<+>.
Ej18: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-(4,6-difluoro-1H-indol-2-carbonil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej18 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido 4,6-difluoro-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico en la etapa 4.
2. Se usó clorhidrato de (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo en la etapa 5.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej18: ESI EMm/z= 470,1 [M+H]<+>.
Ej19: Síntesis de (2S,4S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-1-(4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carbonil)-4-fenoxipirrolidin-2-carboxamida.
La síntesis del Ej19 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó clorhidrato de (2S,4S)-4-fenoxipirrolidin-2-carboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo en la etapa 5.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej19: ESI EMm/z= 552,1 [M+H]<+>.
Ej20: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-(4,7-difluoro-1H-indol-2-carbonil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej20 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido 4,7-difluoro-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico en la etapa 4.
2. Se usó clorhidrato de (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo en la etapa 5.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej20: ESI EMm/z= 470,1 [M+H]<+>.
Ej21: Síntesis de (1R,2S,5S)-3-(4-cloro-1H-indol-2-carbonil)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej21 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido 4-cloro-1H-indol-2-carboxílico en lugar de ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico en la etapa 4.
2. Se usó clorhidrato de (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo en la etapa 5.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej21: ESI EMm/z= 469,1 [M+H]<+>.
Ej22: Síntesis de (1R,2S,5S)-3-(4-clorobenzofuran-2-carbonil)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej22 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej3, con los siguientes cambios:
1. Se usó ácido 4-clorobenzofuran-2-carboxílico en lugar de ácido 4-(difluorometoxi)-1H-indol-2-carboxílico en la etapa 4.
2. Se usó clorhidrato de (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de etilo en lugar de clorhidrato de (1S,3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol-1-carboxilato de etilo en la etapa 5.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej22: ESI EMm/z= 470,1 [M+H]<+>.
Ej23: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((S)-2-(ciclopentanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
Etapa 1: Se cargó un vial con Boc-L-terc-leucina (1,55 g), DCM (20 ml) y DMF (5 ml). Se enfrió el vial hasta 0ºC, luego se añadió HATU (2,2 g). Luego se añadió base de Hunig (1,8 g). Se agitó la suspensión amarilla durante 2 min, luego se añadió clorhidrato de (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de metilo. Luego se añadió base de Hunig (1,8 g) y se permitió que la reacción alcanzara temperatura ambiente. Después de 2 h, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se sometió a reparto con agua. Se extrajo el producto con acetato de etilo. Se concentraron las fracciones orgánicas combinadas y se purificó el residuo sobre gel de sílice para proporcionar el producto, (1R,2S,5S)-3-((S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de metilo (1,5 g). ESI EMm/z= 383,1 [M+H]<+>.
Etapa 2: Se cargó un vial con (1R,2S,5S)-3-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilato de metilo (300 mg) y MeOH (4 ml). Se enfrió el vial hasta 0ºC, luego se añadió LiOH ac. 2,5 M (2 ml). Después de 3,5 h, se concentró la mezcla de reacción. Luego, se añadió HCl 4 M en dioxanos (5,5 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 h. Luego se concentró la mezcla de reacción para proporcionar el producto, ácido (1R,2S,5S)-3-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico, que se usó en forma en bruto sin purificación adicional. ESI EMm/z= 269,1 [M+H]<+>.
Etapa 3: Se cargó un vial con ácido (1R,2S,5S)-3-((S)-2-amino-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (304 mg), trietilamina (0,42 ml) y MeCN (6 ml). Se agitó el vial a 0ºC, luego se añadió cloruro de ciclopentanocarbonilo (147 mg) gota a gota bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de 1 h, se añadió DCM (25 ml). Se sometió a reparto la mezcla de reacción con agua (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 10 min, se retiró la fase orgánica. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 5 con HCl ac. 1 M. Se extrajo el producto con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se usó el producto, ácido (1R,2S,5S)-3-((S)-2-(ciclopentanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico, en forma en bruto sin purificación adicional. ESI EMm/z= 365,1 [M+H]<+>.
Etapa 4: Se cargó un vial con ácido (1R,2S,5S)-3-((S)-2-(ciclopentanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico (130 mg) y DMF (5 ml). Luego se añadió DIEA (139 mg). Luego se añadió HATU (274 mg) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 10 min. Luego, se añadió ((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)carbamato de terc-butilo (155 mg). Después de 1 h, se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante RP-HPLC para proporcionar el producto, (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((S)-2-(ciclopentanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida (45 mg). ESI EMm/z= 500,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 5,04 - 4,89 (m, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 2H), 3,20 - 2,98 (m, 2H), 2,82 -2,66 (m, 1H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,23 - 2,01 (m, 2H), 1,76 - 1,42 (m, 11H), 1,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,82 (s, 3H).
Ej24: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((S)-3,3-dimetil-2-(2-fenilacetamido)butanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej24 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej23, con los siguientes cambios:
1. Se usó cloruro de 2-fenilacetilo en lugar de cloruro de ciclopentanocarbonilo en la etapa 3.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej24: ESI EMm/z= 522,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,30 -7,14 (m, 6H), 5,03 - 4,88 (m, 1H), 4,36 (d, J = 6,0 Hz,1H), 4,11 (s, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,74 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,56 - 3,41 (m, 2H), 3,19 - 2,99 (m, 2H), 2,27 - 1,99 (m, 3H), 1,77 1,63 (m, 2H), 1,54 - 1,48 (m, 1H), 1,27 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,01 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,74 (s, 3H).
Ej25: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((S)-2-(ciclohexanocarboxamido)-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej25 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej23, con los siguientes cambios:
1. Se usó cloruro de ciclohexanocarbonilo en lugar de cloruro de ciclopentanocarbonilo en la etapa 3.
Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej25: ESI EMm/z= 514,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,62 (m, 2H), 5,00 - 4,90 (m, 1H), 4,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,90 - 3,77 (m, 4H), 3,19 - 2,99 (m, 2H), 2,45 - 2,24 (m, 2H), 2,22 - 2,00 (m, 2H), 1,75 - 1,47 (m, 8H), 1,24 - 1,10 (m, 4H), 1,01 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,82 (s, 3H).
Ej26: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((S)-3,3-dimetil-2-propionamidobutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej26 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej23, con los siguientes cambios:
1. Se usó cloruro de propionilo en lugar de cloruro de ciclopentanocarbonilo en la etapa 3. Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej26: ESI EMm/z= 460,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,01 -4,90 (m, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,08 (dq, J = 16,4, 9,4 Hz, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,19 - 2,01 (m, 4H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,58 - 1,50 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 0,92 (s, 9H), 0,84 (s, 3H).
Ej27: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((S)-2-isobutiramido-3,3-dimetilbutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej27 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej23, con los siguientes cambios:
1. Se usó cloruro de isobutirilo en lugar de cloruro de ciclopentanocarbonilo en la etapa 3. Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej27: ESI EMm/z= 474,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,01 -4,89 (m, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,91 - 3,75 (m, 2H), 3,20 - 2,97 (m, 2H), 2,58 (dd, J = 13,6, 6,8 Hz, 1H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,02 (m, 2H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 15H), 0,82 (s, 3H). Ej28: Síntesis de (1R,2S,5S)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-3-((S)-3,3-dimetil-2-pivalamidobutanoil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej28 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej23, con los siguientes cambios:
1. Se usó cloruro de pivaloílo en lugar de cloruro de ciclopentanocarbonilo en la etapa 3. Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej28: ESI EMm/z= 488,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,02 -4,89 (m, 1H), 4,46 (s, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 1H), 3,73 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,21 -2,98 (m, 2H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 2H), 1,79 - 1,63 (m, 2H), 1,58 - 1,49 (m, 1H), 1,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H), 1,02 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,81 (s, 3H).
Ej29: Síntesis de (1R,2S,5S)-3-((S)-2-acetamido-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-ciano-2-((S)-2-oxopirrolidin-3-il)etil)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxamida.
La síntesis del Ej29 tenía una naturaleza similar a la síntesis del Ej23, con los siguientes cambios:
1. Se usó cloruro de acetilo en lugar de cloruro de ciclopentanocarbonilo en la etapa 3. Se obtuvieron los datos de caracterización para el Ej29: ESI EMm/z= 446,1 [M+H]<+>.<1>H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 4,99 -4,92 (m, 1H), 4,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 2H), 3,18 - 2,99 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,20 - 1,98 (m, 2H), 1,83 (s, 3H), 1,79 - 1,62 (m, 2H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,02 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,86 (s, 3H).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
Ensayo de fluorescencia de proteasa similar a 3C (3CL) del SARS-CoV-2 (FRET):Se expresó y purificó la proteasa 3CL del SARS-CoV-2 recombinante. Se sintetizó el sustrato de 3CLpro peptídico TAMRA-SITSAVLQSGFRKMK-Dabcyl-OH. Se usaron microplacas negras de 384 pocillos de fondo redondo de pequeño volumen. En un ensayo típico, se disolvieron 0,85 µl de compuesto de prueba en DMSO, luego se incubaron con proteasa 3CL del SARS-CoV-2 (10 nM) en 10 µl de tampón de ensayo (HEPES 50 mM [pH 7,5], DTT 1 mM, BSA al 0,01%, Triton-X 100 al 0,01%) durante 30 min a TA. A continuación, se añadieron 10 µl del sustrato de proteasa 3CL (40 µM) en tampón de ensayo y se monitorizaron los ensayos de manera continua durante 1 h en un lector de placas multimodal de Envision que funcionaba en modo de cinética de fluorescencia con excitación a 540 nm y emisión a 580 nm a TA. Se incluyeron de manera rutinaria controles sin compuesto (DMSO sólo) y sin enzima en cada placa. Todos los experimentos se ejecutaron por duplicado.
Análisis de datos: Se midió la actividad de la enzima proteasa 3CL del SARS-CoV-2 como velocidad inicial de la fase lineal (UFR/s) y se normalizó con respecto a las muestras de control de DMSO (100% de actividad) y sin enzima (0% de actividad) para determinar el porcentaje de actividad residual a diversas concentraciones de compuestos de prueba (0-10 µM). Se ajustaron los datos al ajuste de la actividad normalizada (pendiente variable) frente a la concentración en GraphPad Prism 7 para determinar la CI50. Todos los experimentos se ejecutaron por duplicado, y los intervalos de CI50se notifican de la siguiente manera: A < 0,1 µM; B 0,1-1 µM; C > 1 µM.
Tabla 7. Resumen de las actividades
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a realizaciones preferidas de la misma, los expertos en la técnica entenderán que pueden realizarse diversos cambios en cuanto a forma y detalles en la misma sin apartarse del alcance de la invención abarcado por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto, representado por la fórmula (VI-6a), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que X es -CN; y A se selecciona de alquilo C1-C8opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, que está representado por la fórmula (X-e), o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    en la que X es -CN; y A se selecciona de alquilo C1-C8opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido, preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en
  3. 3. Composición farmacética que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por coronavirus.
  5. 5. Compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso según la reivindicación 4, en el que el coronavirus se selecciona de un coronavirus SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 o un coronavirus MERS.
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