ES2937287T3 - Composiciones alergénicas mixtas y métodos para utilizarlas - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan composiciones de alérgenos mixtos de dos o más alérgenos diferentes. En algunos casos, las composiciones de alérgenos mixtos incluyen: un alérgeno de frutos secos; un alérgeno animal; y al menos uno de: un alérgeno vegetal que no sea una nuez; un agente biótico; y una vitamina. También se proporcionan métodos para administrar las composiciones de alérgenos mixtos a un sujeto. Las composiciones de alérgenos mixtos encuentran uso en una variedad de aplicaciones, que incluyen el mantenimiento de la salud, el equilibrio inmunitario, el equilibrio intestinal, el apoyo inmunitario, la mejora de la salud y las aplicaciones terapéuticas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones alergénicas mixtas y métodos para utilizarlas
INTRODUCCIÓN
La alergia es un trastorno del sistema inmunitario y se caracteriza por la aparición de reacciones alérgicas a sustancias ambientales normalmente inocuas. Las alergias están causadas por alérgenos, que pueden estar presentes en una amplia variedad de fuentes, entre las que se incluyen pero no se limitan a el polen u otros componentes vegetales, el polvo, mohos u hongos, alimentos, aditivos, látex, reacciones a transfusiones, caspa de animales o aves, venenos de insectos, medio de radiocontraste, medicamentos o sustancias químicas. Entre las reacciones alérgicas más comunes se encuentran el eccema, la urticaria, la fiebre del heno, el asma y las reacciones a venenos. Las alergias leves, como la fiebre del heno, son muy frecuentes en la población humana y provocan síntomas como conjuntivitis alérgica, picor y secreción nasal. En algunas personas, las alergias graves a alérgenos ambientales o alimentarios o a medicamentos pueden provocar reacciones anafilácticas potencialmente mortales si no se tratan. Las reacciones alérgicas pueden presentarse en tres patrones distintos: a) una reacción de fase temprana o respuesta aguda, b) reacciones de fase tardía y c) inflamación alérgica potencialmente crónica. La fase inicial de la reacción alérgica suele producirse en cuestión de minutos, o incluso segundos, tras una primera exposición al alérgeno, por lo que esta fase inicial también suele denominarse reacción alérgica inmediata. En las primeras fases de la alergia, una reacción de hipersensibilidad contra un alérgeno, encontrado por primera vez, provoca una respuesta en las células Th2, que son un subconjunto de células T que producen la interleucina de citoquina-4 (IL-4). Las células Th2 interactúan con las células B (linfocitos que producen anticuerpos contra los antígenos) y, acopladas con los efectos de la IL-4, estimulan a las células B para que inicien la producción y secreción de inmunoglobulina E (IgE).
La IgE desempeña un papel importante en las alergias y las reacciones alérgicas. Tras la introducción de un alérgeno, las células B del sujeto respectivo producen grandes cantidades de IgE. La IgE provoca una respuesta inmunitaria al unirse a los receptores que se encuentran en los basófilos y los mastocitos. Cuando se activan, estas células liberan mediadores químicos como la histamina y las citoquinas que provocan los síntomas característicos de la alergia.
Una alergia alimentaria es una respuesta inmunitaria adversa a un alérgeno alimentario, por ejemplo, una proteína alimentaria. Los alérgenos alimentarios más comunes son el marisco, los cacahuetes, las nueces de nogal, el pescado, la leche, los huevos, la soja y frutas frescas como las fresas, el mango, el plátano y la manzana. Las alergias alimentarias mediadas por inmunoglobulina E (IgE) se clasifican como reacciones de hipersensibilidad inmediata de tipo I. Estas reacciones alérgicas tienen un inicio agudo (de segundos a una hora) y los síntomas que las acompañan pueden incluir angioedema (hinchazón de los tejidos blandos de los párpados, cara, labios, lengua, laringe y tráquea); urticaria; picor de boca, garganta, ojos, piel; síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, calambres estomacales o dolor abdominal; rinorrea o congestión nasal; respiración sibilante, falta de aire o dificultad para tragar; e incluso anafilaxia, una reacción alérgica grave que afecta a todo el cuerpo y puede provocar la muerte. Gupta, et al (PEDIATRICS Vol. 128 No. 11 de julio de 2011 pp. e9 -e17) demostraron que 1 de cada 12 niños menores de 21 años tiene un diagnóstico médico de alergia alimentaria. Se ha informado de que esta epidemia se duplica cada 10 años en el caso de determinados frutos secos (CDC 2009). Además, sigue habiendo muertes cada año por alergias alimentarias mortales. Es importante destacar que cada año se gastan más de 24.000 millones de dólares en gastos sanitarios/cuidados por reacciones alérgicas alimentarias (Gupta, et al. JAMA PEDIATRICS noviembre 2013, Vol. 167, No. 11). Este coste se debe en gran medida a las cerca de 90.000 visitas anuales a urgencias en EE.UU. por síntomas anafilácticos inducidos por alimentos.
US 2007202211 A1 describe una composición alimenticia animal que comprende una cáscara de nuez. WO 2015042402 A1 describe una pasta dentífrica para administrar alérgenos a la mucosa oral. WO 2011026966 A2 describe un procedimiento de tratamiento de la esofagitis eosinofílica. CN 104273238 A descripción de la cuajada de judías secas con salsa de sésamo y procedimiento de preparación de la misma. CN 102048077 A describe la gelatina de cuajada de judías. CN 102986802 A describe un procedimiento de elaboración de pastel salado de cacahuetes y nueces de nogal. Nwaru (ALLERGY CLIN. IMM. Vol. 131 No. 11 de enero de 2013 pp. 78 - 86) describe el momento de la alimentación infantil en relación con el asma infantil y las enfermedades alérgicas. Du Toit, et al (ALLERGY. (Clin. IMM. Vol. 122 No. 5 1 de noviembre de 2008 pp. 984 - 991) describe la alergia al cacahuete en lactantes. Kull, et al (ALLERGY Vol. 61 No. 86 de julio de 2006 pp. 1009 -1015) describen el desarrollo de enfermedades alérgicas durante la infancia. Takagi, et al (PnAs Vol. 102 No. 48 8 de noviembre de 2005 pp. 17525 - 17530) describen una vacuna comestible a base de arroz que expresa múltiples epítopos de células T.
SUMARIO
La invención es como se establece en las reivindicaciones.
En un primer aspecto de la invención se proporciona una composición alergénica mixta que comprende: un alergeno de frutos secos; un alergeno animal; y un alergeno vegetal que no es de frutos secos; en la que la composición comprende alergenos de nuez de nogal, avellana, camarón, salmón, huevo de gallina, leche de vaca, cacahuete, anacardo, almendra y trigo; y en la que cada alergeno está presente en la composición en igual peso.
En un segundo aspecto de la invención se proporciona la composición alergénica mixta del primer aspecto de la invención para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto para una alergia alimentaria.
Las composiciones alergénicas mixtas se utilizan en diversas aplicaciones, como el mantenimiento de la salud, el equilibrio inmunitario, el equilibrio intestinal, el apoyo inmunitario, la mejora de la salud y las aplicaciones terapéuticas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
FIG. 1: Proliferación de células Th2 en muestras de sangre ex vivo de sujetos alimentados con diferentes mezclas de alérgenos alimentarios (las unidades son células/mL). (Cabe señalar que con respecto a cada una de las FIGS. 1 a 6, para cada grupo de barras de los gráficos el orden de las composiciones de ensayo de izquierda a derecha corresponde al orden de las composiciones de ensayo enumeradas en la columna de la derecha de la figura de arriba abajo. Así, en la FIG. 1, grupo de 4-6 meses, las barras de izquierda a derecha son los datos de cada una de las composiciones probadas de arriba abajo en la columna de la derecha de la figura que enumera las composiciones de prueba)
FIG. 2: Niveles específicos de IgG4 en plasma de sujetos alimentados con diferentes mezclas de alérgenos alimentarios (las unidades son mg IgG4/L).
FIG. 3: Niveles de IgE específica en plasma de sujetos alimentados con diferentes mezclas de alérgenos alimentarios (las unidades son mg IgE/L).
FIG. 4: Proliferación de células Th2 en muestras de sangre ex vivo de sujetos alimentados con diferentes mezclas de alérgenos alimentarios (las unidades son células/mL).
FIG. 5: Niveles específicos de IgG4 en plasma de sujetos alimentados con diferentes mezclas de alérgenos alimentarios (las unidades son mg IgG4/L).
FIG. 6: Niveles de IgE específica en plasma de sujetos alimentados con las mezclas de alérgenos alimentarios (las unidades son mg IgE/L).
FIG. 7: Proliferación de células T en respuesta al gluten, la insulina, el tétanos y la flagelina bacteriana en muestras de sangre ex vivo de sujetos alimentados con diferentes mezclas de alérgenos alimentarios.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Se proporcionan composiciones alergénicas mixtas de dos o más alérgenos diferentes. En algunos casos, las composiciones de alérgenos mixtos incluyen: un alérgeno de nueces; un alérgeno animal; y al menos uno de los siguientes: un alérgeno vegetal que no sea de frutos secos; un agente biótico; y una vitamina. También se proporcionan procedimientos para administrar las composiciones alergénicas mixtas a un sujeto. Las composiciones de alérgenos mixtos se utilizan en diversas aplicaciones, como el mantenimiento de la salud, el equilibrio inmunitario, el equilibrio intestinal, el apoyo inmunitario, la mejora de la salud y las aplicaciones terapéuticas.
Cualquier referencia descrita en el presente documento a procedimientos para el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante cirugía o terapia y procedimientos de diagnóstico practicados en el cuerpo humano o animal se refiere a composiciones de la presente invención para su uso en dichos procedimientos.
Antes de que se describan los presentes procedimientos y composiciones, debe entenderse que esta invención no se limita a un procedimiento o composición particular descrito, ya que puede, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología empleada en el presente documento tiene por objeto describir únicamente realizaciones particulares, y no pretende ser limitativa, ya que el alcance de la presente invención estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
Cuando se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, a la décima de la unidad del límite inferior a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre los límites superior e inferior de dicho intervalo también se divulga específicamente. La invención abarca todos los intervalos menores entre cualquier valor declarado o valor intermedio de un intervalo declarado y cualquier otro valor declarado o valor intermedio de ese intervalo declarado. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse o excluirse independientemente en el intervalo, y cada intervalo en el que uno, ninguno o ambos límites estén incluidos en los intervalos más pequeños también se abarca dentro de la invención, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, los intervalos que excluyen uno o ambos límites incluidos también se incluyen en la invención.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente memoria tienen el mismo significado que comúnmente entiende una persona con conocimientos normales en la técnica a la que pertenece esta invención. Aunque cualquier procedimiento y material similar o equivalente a los descritos en la presente memoria se puede utilizar en la práctica o en las pruebas de la presente invención, se describen los procedimientos y materiales preferentes.
Cualquier procedimiento citado puede llevarse a cabo en el orden de los eventos citados o en cualquier otro orden que sea lógicamente posible.
Cabe señalar que, tal como se utilizan en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "una célula" incluye una pluralidad de tales células y la referencia a "el péptido" incluye la referencia a uno o más péptidos y equivalentes de los mismos, por ejemplo, polipéptidos, conocidos por los expertos en la materia, y así sucesivamente.
Las publicaciones mencionadas en el presente documento se proporcionan únicamente para su divulgación antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada de lo aquí expuesto debe interpretarse como una admisión de que la presente invención no tiene derecho a ser anterior a dicha publicación en virtud de una invención anterior. Además, las fechas de publicación facilitadas pueden diferir de las fechas de publicación reales, que deberán confirmarse de forma independiente.
COMPOSICIONES ALERGÉNICAS MIXTAS
Como se ha resumido anteriormente, los aspectos de la invención incluyen composiciones alergénicas mixtas según las reivindicaciones. Por composición alergénica mixta se entiende una composición que incluye dos o más alérgenos diferentes, donde dos alérgenos cualesquiera son diferentes si son distintos entre sí, por ejemplo, si son compuestos descritos por fórmulas químicas diferentes o composiciones descritas por componentes diferentes (por ejemplo, compuestos constituyentes) y/o cantidades de los mismos. El número de alérgenos diferentes en una composición puede variar, según se desee. Las composiciones alergénicas mixtas pueden incluir 2 o más alérgenos diferentes, tales como 3 o más alérgenos diferentes, 4 o más alérgenos diferentes, 5 o más alérgenos diferentes, 6 o más alérgenos diferentes, 7 o más alérgenos diferentes, 8 o más alérgenos diferentes, 9 o más alérgenos diferentes, 10 o más alérgenos diferentes, 15 o más alérgenos diferentes, 20 o más alérgenos diferentes, 25 o más alérgenos diferentes, 30 o más alérgenos diferentes, 40 o más alérgenos diferentes, 50 o más alérgenos diferentes, 75 o más alérgenos diferentes, 100 o más alérgenos diferentes, donde en algunos casos el número de alérgenos diferentes en una composición dada es 100 o menos, tal como 75 o menos, incluyendo 50 o menos, e..g., 25 o menos, 15 o menos, incluyendo 10 o menos.
Los alérgenos presentes en la composición pueden variar, donde en algunos casos el alérgeno presente en la composición es uno que induce una alergia en un sujeto susceptible. Los alérgenos incluyen cualquier antígeno, o derivado activo del mismo, que provoque una respuesta IgE específica. Los antígenos incluyen cualquier sustancia que pueda estimular la producción de anticuerpos y combinarse específicamente con ellos. Los determinantes antigénicos o epítopos son sitios antigénicos en una molécula. Los alérgenos pueden tener poca o ninguna toxicidad intrínseca por sí mismos, pero causan un estado patológico debido a su capacidad para provocar una respuesta inmunitaria asociada a IgE y, tras una exposición posterior, debido a su capacidad para provocar reacciones de hipersensibilidad dependientes de IgE y/o de células T. Como tal, un "alérgeno" incluye cualquier sustancia capaz de estimular una reacción de hipersensibilidad típica en sujetos atópicos. Los alérgenos que pueden estar presentes en una composición alergénica mixta dada incluyen cualquier sustancia que se encuentre en una variedad de fuentes diferentes, como por ejemplo, aunque no exclusivamente: alimentos, fármacos, perfumes, plantas, el medio ambiente o sistemas biológicos (por ejemplo, células procariotas o eucariotas o virus), así como alérgenos químicos.
Entre los alérgenos de interés se incluyen los alérgenos de frutos secos. Los alérgenos de frutos secos son alérgenos que incluyen uno o más compuestos que se encuentran en los frutos secos, por ejemplo, frutos secos que incluyen un núcleo comestible o carne encerrada en una cáscara leñosa o coriácea. Los alérgenos de los frutos secos de interés incluyen, pero no se limitan a: alérgenos del cacahuete, por ejemplo rAra h 1, rAra h 2, rAra h 3, rAra h 8 PR-10, rAra h 9 LTP, alérgeno completo del cacahuete (la expresión "alérgeno completo" utilizada en el presente documento se refiere a todos los posibles componentes antigénicos de una proteína alimentaria dada), etc.; alérgenos de la nuez de Brasil, por ejemplo, rBer e 1, alérgeno completo de la nuez de Brasil, etc., alérgenos de la avellana o nueces de filiberto, por ejemplo, rCor a 1 PR-10, rCor a 8 LTP, alérgeno completo de la avellana, nCor a 9, rCor a 14, etc.; alérgenos de la nuez de nogal, por ejemplo, rJug r 1, rJug r 3 LTP, alérgeno completo de la nuez de nogal, etc.; alérgenos del anacardo; alérgenos del pistacho, por ejemplo, alérgenos de los componentes del pistacho, alérgeno completo del pistacho, etc.; alérgenos de la nuez pecana, por ejemplo, alérgenos de los componentes de la nuez pecana, alérgeno completo de la nuez pecana, etc.; alérgenos del paquete de componentes de nueces de nogal, como uno o más alérgenos del anacardo, la nuez de nogal, la avellana, la nuez de Brasil; etc.
Entre los alérgenos de interés se incluyen los alérgenos animales. Los alérgenos animales son alérgenos que incluyen uno o más compuestos que se encuentran en los animales, tanto vertebrados como invertebrados. Los alérgenos de animales vertebrados que pueden estar presentes en las composiciones alergénicas mixtas incluyen alérgenos aviares, como los alérgenos del huevo, por ejemplo, nGal d 1 Ovomucoide, n Gal d 2 Ovoalbúmina, nGal d 3 Conalbúmina, alérgeno completo de la clara de huevo, etc.; alérgenos de mamíferos, como los alérgenos de la leche, por ejemplo, nBos d 4 alfa-lactalbúmina, nBos d 5 betalactoglobulina, nBos d 8 Caseína, nBos d Lactoferrina, alérgeno completo de la leche, etc., alérgenos del pescado, por ejemplo, rCyp c 1, rGad c 1, alérgeno completo del bacalao, alérgenos del pescado blanco, alérgenos del pescado rosado, etc. Los alérgenos de animales invertebrados que pueden estar presentes en las composiciones de alérgenos mixtos incluyen: alérgenos de crustáceos, como alérgenos de camarones, por ejemplo, tropomiosina rPen a 1, alérgeno completo de camarón, etc.; alérgenos de insectos, por ejemplo, alérgeno de veneno de picadura de abeja, alérgeno de veneno de picadura de avispa, alérgeno de picadura de mosquito, etc.; y similares.
Los alérgenos de interés incluyen alérgenos vegetales que no son frutos secos, es decir, alérgenos vegetales que no son alérgenos de frutos secos. Los alérgenos vegetales son alérgenos que incluyen uno o más compuestos que se encuentran en las plantas. Los alérgenos vegetales de interés incluyen: alérgenos del trigo, por ejemplo, rTri a 19 Omega-5 Gliadin, alérgeno completo del trigo, gliadina del trigo, rTri a 14 LTP, etc.; alérgenos del kiwi, por ejemplo, rAct d 8 PR-10, alérgeno completo del kiwi, etc.; alérgenos del apio, por ejemplo, rApi g 1.01 PR-10, rPhl p 12, alérgeno completo del apio, CCD MUXF3 de la bromelina, etc.; alérgenos de la soja, por ejemplo, rGly m 4 PR-10, alérgeno completo de la soja, nGly m 5 Beta-conglicinina, nGly m 6 Glicinina, etc.; alérgenos de la fruta de hueso, por ejemplo, f419, f420, f421, f95, f242, o214 rPru p 1 PR-10, rPru p 3 LTP, alérgeno completo primario de la fruta de hueso, CCD MUXF3 de la Bromelina, etc.; alérgenos de la avena, por ejemplo, alérgenos componentes de la avena, alérgeno completo de la avena, etc.; alérgenos del sésamo, por ejemplo, alérgenos componentes de la semilla de sésamo, alérgeno completo del sésamo, etc.
Otros tipos de alérgenos que pueden estar presentes en las composiciones alergénicas mixtas incluyen, pero no se limitan a: alérgenos animales no alimentarios, por ejemplo, pelo y caspa de gatos o perros, cáliz de cucaracha, excreción de ácaros del polvo, etc.; alérgenos de fármacos, por ejemplo, penicilina, sulfonamidas, salicilatos, anestésicos locales; alérgenos de esporas de moho, alérgenos de látex; alérgenos metálicos; alérgenos de polen de plantas, p. ej.,, por ejemplo, lolium, hierba timotea, malezas:ambrosía, plantago, ortiga, Artemisia, vulgaris, chenopodium album, acedera, árboles: aliso, avellano, carpe, aesculus, sauce, álamo, platanus, tilia, olea, etc.
La cantidad de un alérgeno dado en una composición alergénica mixta puede variar, según se desee. En algunos casos, la cantidad de un alérgeno dado oscila entre 5 y 15.000 mg, como 10 y 10.000 mg, incluidos 15 y 5.000 mg. El porcentaje en peso de un alérgeno dado en una composición alergénica mixta puede variar, oscilando en algunos casos entre el 15 y el 99,9 % en peso, por ejemplo entre el 25 y el 65 % en peso. Una composición alergénica mixta puede ser una composición de dosificación unitaria, lo que significa que está presente en una composición configurada para ser administrada a un sujeto como dosis única, que puede o no formar parte de un programa de dosificación compuesto por dos o más dosis unitarias que se administran a un sujeto durante un periodo de tiempo determinado. Aunque la masa de una dosis unitaria dada puede variar, en algunos casos las dosis unitarias tienen una masa que oscila entre 300 mg y 20 gramos, como 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg (1 g), 1,5 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g, 10 g, 15 g, 20 g, y en cualquier punto intermedio. Cualquiera de los dos alérgenos mezclados puede estar presente en partes iguales, por ejemplo, en una relación 1:1, de forma que cada alérgeno esté presente en la composición en igual peso. Cuando la composición alergénica mixta incluye tres alérgenos diferentes, los tres alérgenos diferentes pueden estar presentes en una relación 1:1:1. Por ejemplo, una composición alergénica mixta puede incluir los siguientes alérgenos en partes iguales (por ejemplo, relación 1:1:1, etc.): nuez de nogal, avellana, camarón, salmón, huevo de gallina, leche de vaca, cacahuete, anacardo, almendra y trigo (por ejemplo, aproximadamente 30 mg de proteína cada uno; aproximadamente 90 mg de cada proteína; o aproximadamente 300 mg de cada proteína).
Las composiciones de alérgenos mixtos pueden incluir un alérgeno de frutos secos y un alérgeno animal; y al menos uno de los siguientes: un alérgeno vegetal que no sea de frutos secos; un agente biótico; y una vitamina. Como tales, las composiciones de alérgenos mixtos pueden incluir un alérgeno de nueces, un alérgeno animal y un alérgeno vegetal que no sea de nueces. Las composiciones alergénicas mixtas pueden incluir además un agente biótico o una vitamina o ambos, un agente biótico y una vitamina. Las composiciones de alérgenos mixtos pueden incluir un alérgeno de nueces, un alérgeno animal y, además, un agente biótico. Las composiciones alergénicas mixtas pueden incluir además una vitamina. Las composiciones de alérgenos mixtos pueden incluir un alérgeno de nueces, un alérgeno animal y, además, una vitamina. Las composiciones alergénicas mixtas pueden incluir además un agente biótico.
Los agentes bióticos pueden variar e incluir tanto probióticos como prebióticos. Un probiótico es generalmente un organismo eucariota o procariota vivo que tiene una propiedad beneficiosa cuando se administra a un sujeto. En un aspecto, el probiótico complementa la microflora existente en el sujeto. Por lo tanto, el agente probiótico es un microorganismo vivo que puede conferir un beneficio para la salud de un sujeto huésped. El agente probiótico puede ser un cultivo de microorganismos o suministrarse en un suplemento dietético o puede secarse por congelación y reconstituirse antes de su uso. Un prebiótico es un agente que facilita o confiere crecimiento, mantenimiento y/o propiedades beneficiosas de o sobre la microflora del sujeto. Un prebiótico puede incluir un oligosacárido y material de fibra soluble o insoluble. Los ejemplos de agentes probióticos incluyen, pero no se limitan a, especies de Lactobacillus spp., Escherichia spp., Bacillus spp., Bifidobacterium spp., Saccharomyces spp. y Streptococcus spp . Los agentes probióticos específicos que pueden estar presentes en las composiciones alergénicas mixtas incluyen: Lactobacillus spp,como Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus casei Shirota, Lactobacillus casei immunitass, Lactobacillus johnsonii, Lactococcus lactis, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus rhamnosus (lactobacillus GG), Lactobacillus salivarius y Lactobacillus helvetirus. Los microorganismos probióticos pueden ser naturales, atenuados o modificados genéticamente para introducir rasgos nuevos o alterar los existentes. En una realización, el probiótico ha sido modificado genéticamente para introducir un gen alergénico o una parte o fragmento o porción del mismo que se expresa para producir microorganismos recombinantes que liberan o exponen el sistema inmunitario del sujeto al alergeno o a un fragmento antigénico del mismo. Por lo tanto, el probiótico y el alérgeno pueden combinarse en un único componente de la composición alergénica mixta. Cuando está presente, la cantidad del agente biótico en la composición alergénica mixta puede variar. En algunos casos, el agente biótico está presente en una cantidad que oscila entre el 1,5 y el 99,9 % en peso, como por ejemplo entre el 10 y el 25 % en peso.
Las composiciones alergénicas mixtas pueden incluir una o más vitaminas, según se desee. Las vitaminas que pueden estar presentes en las composiciones incluyen, pero no se limitan a: vitamina A, por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 35.000 UI; vitamina C, por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y aproximadamente 1.000 mg; vitamina D, por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 4.000 UI; vitamina E, por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 450 UI; vitamina K, por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 250 mcg; vitamina B-1 (tiamina), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 15 mg; vitamina B-2 (riboflavina), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 17 mg; vitamina B-3 (niacina), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 200 mg; vitamina B-5 (ácido pantoténico), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 100 mg; vitamina B-6 (piridoxina), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 30 mg; vitamina B-9 (ácido fólico), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 4.000 mcg; vitamina B-12 (cobalamina), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 250 mcg; vitamina H (biotina), por ejemplo, en una cantidad que oscila entre 1 y 1.000 mcg de vitamina H (biotina); etc.; y combinaciones de las mismas.
Las composiciones alergénicas mixtas de la invención pueden estar presentes en diferentes configuraciones. En algunos casos, la composición alergénica mixta está presente en una configuración sólida, por ejemplo, en forma de polvo. Cuando se presenta en forma de polvo, las dimensiones de las partículas que lo componen pueden variar, oscilando en algunos casos entre 0,1 y 1000 micrones, como por ejemplo entre 1 y 500 micrones.
También se proporcionan composiciones fisiológicamente aceptables que incluyen las composiciones de alérgenos mezclados y un vehículo de administración fisiológicamente aceptable. Las composiciones alergénicas mixtas pueden incorporarse a una variedad de formulaciones para su administración a un sujeto. Más concretamente, las composiciones alergénicas mixtas pueden formularse en composiciones fisiológicamente aceptables mediante la combinación con portadores o diluyentes apropiados, fisiológicamente aceptables, y pueden formularse en preparados en forma sólida, semisólida, líquida o gaseosa, como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes y aerosoles y composiciones tópicas. Las formulaciones pueden diseñarse para su administración por diferentes vías, como la administración oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intraqueal, etc.
Las composiciones fisiológicas pueden presentarse en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como alimentos, comprimidos, troqueles, comprimidos para deshacer en la boca, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires, gomas, etc. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier protocolo conveniente para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes con el fin de proporcionar preparaciones palatables.
Las formulaciones alimenticias de interés incluyen la composición alergénica mixta en combinación con un vehículo de administración de alimentos. Por vehículo de suministro de alimentos se entiende un vehículo de suministro que es una sustancia nutritiva que se come, se bebe o se introduce de otro modo en el cuerpo para mantener la vida, proporcionar energía, promover el crecimiento, etc. Ejemplos de vehículos de suministro de alimentos de interés incluyen, pero no se limitan a: fórmula para bebés, alimentos para bebés, patatas fritas, galletas, panes, pastas para untar, cremas, yogures, bebidas líquidas, productos que contienen chocolate, caramelos, helados, cereales, cafés, etc.
También son interesantes como formulaciones orales los complementos alimenticios. Cuando la formulación oral se suministra como complemento alimenticio, éste puede incluir además uno o varios edulcorantes, estabilizantes, saborizantes, colorantes, etc. Una formulación oral conforme a la presente divulgación puede suministrarse en forma de comprimidos o comprimidos para deshacer en la boca recubiertos de azúcar, píldoras, cápsulas de gelatina o jarabes. Las formulaciones orales pueden suministrarse como una muestra a granel, por ejemplo, un recipiente con múltiples dosis en forma de polvo que pueden ser dosificadas por un sujeto, o en forma de dosis unitaria, por ejemplo, una píldora, una bolsa, un recipiente de un solo uso, y similares.
Los comprimidos pueden contener el principio activo en mezcla con excipientes no tóxicos fisiológicamente aceptables que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón, gelatina o acacia, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden no estar recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retardo como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo. También pueden recubrirse mediante la técnica descrita en la U.S. Pat. Nos. 4.256.108; 4,166,452 y 4,265,874 para formar comprimidos terapéuticos osmóticos de liberación controlada.
Las formulaciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en las que el componente alergénico mezclado se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el componente alergénico mezclado se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen el componente alergénico mezclado con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes pueden incluir agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato sódico, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polietileno sorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo etil, o n-propil, p-hidroxibenzoato, uno o más colorantes, uno o más saborizantes y uno o más edulcorantes, como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en aceite mineral como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse edulcorantes, como los mencionados anteriormente, y saborizantes para obtener un preparado oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante como el ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados son, por ejemplo, los mencionados anteriormente. También puede haber excipientes adicionales, como edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Las composiciones fisiológicamente aceptables de la invención también pueden presentarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Pueden ser agentes emulsionantes adecuados los fosfátidos naturales, por ejemplo la soja, la lecitina, y los ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo el monooleato de sorbitán, y los productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo el monooleato de sorbitán polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes.
Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en forma de suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable para los padres, por ejemplo, una solución en 1,3-butano diol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión. Para ello, puede emplearse cualquier aceite fijo insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos como el oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Los componentes alergénicos mezclados pueden formularse en preparados inyectables disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsionándolos en un disolvente acuoso o no acuoso, como aceites vegetales u otros similares, glicéridos de ácidos alifáticos sintéticos, ésteres de ácidos alifáticos superiores o propilenglicol; y si se desea, con aditivos convencionales como solubilizantes, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, estabilizantes y conservantes.
Los componentes alergénicos mezclados pueden utilizarse en la formulación de aerosoles para ser administrados por inhalación. Los compuestos de la presente invención pueden formularse en propelentes presurizados aceptables como diclorodifluorometano, propano, nitrógeno y similares.
Además, las composiciones alergénicas mezcladas pueden convertirse en supositorios mezclándolas con diversas bases, como bases emulsionantes o bases hidrosolubles. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía rectal a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos como manteca de cacao, Carbowax y polietilenglicoles, que se funden a temperatura corporal, pero se solidifican a temperatura ambiente.
También son de interés las composiciones tópicas, por ejemplo, en las que la composición alergénica mixta se combina con un componente vehículo de administración tópica. El componente tópico del vehículo de suministro de las composiciones de suministro puede variar, según se desee, donde los ingredientes particulares de un componente dado del vehículo de suministro dependerán, al menos en parte, de la naturaleza de la composición particular. Las composiciones de administración de interés incluyen formulaciones líquidas, como lociones (líquidos que contienen material insoluble en forma de suspensión o emulsión, destinados a la aplicación externa, incluidas las lociones en aspersión) y soluciones acuosas, formulaciones semisólidas, como geles (coloides en los que la fase dispersa se ha combinado con el medio de dispersión para producir un material semisólido, como una gelatina), cremas (sólidos blandos o líquidos espesos) y pomadas (preparaciones blandas y untuosas), y formulaciones sólidas, como parches tópicos. Como tales, los componentes del vehículo de suministro de interés incluyen, pero no se limitan a: emulsiones del tipo aceite en agua (O/W) y agua en aceite (W/O), preparaciones de leche, lociones, cremas, ungüentos, geles, suero, polvos, máscaras, paquetes, aspersiones, aerosoles o barras.
La cantidad de composición alergénica mezclada que puede combinarse con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará en función del huésped tratado y del modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos puede contener de 0,5 mg a 5 g de composición alergénica mixta combinada con una cantidad adecuada y conveniente de material portador que puede variar de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de la composición total. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular sometida a terapia. Como tales, pueden proporcionarse formas de dosificación unitaria para administración oral o rectal, como jarabes, elixires y suspensiones, en las que cada unidad de dosificación, por ejemplo, cucharadita, cucharada sopera, comprimido o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. Del mismo modo, las formas de dosificación unitaria para inyección o administración intravenosa pueden incluir el inhibidor o inhibidores en una composición como solución en agua estéril, solución salina normal u otro portador farmacéuticamente aceptable. Como se ha descrito anteriormente, las "formas de dosificación unitarias" incluyen unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, cada unidad contiene una cantidad predeterminada de composición alergénica mixta calculada en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable.
PROCEDIMIENTOS
También se describen en el presente documento procedimientos de administración de una composición alergénica mixta, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, a un sujeto. La vía de administración empleada en un procedimiento determinado puede variar, por ejemplo, en función de la naturaleza de la composición alergénica mixta. Como se ha indicado anteriormente, las composiciones fisiológicamente aceptables que incluyen una composición alergénica mixta pueden formularse para su administración a un sujeto utilizando una variedad de vías de administración diferentes, tales como, pero no limitadas a: administración oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intraqueal, etc. Como tal, aspectos de los procedimientos pueden incluir por vía oral, bucal, sublingual, rectal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, transdérmica, intraqueal, etc., la administración de una composición alergénica mixta o una composición fisiológicamente aceptable que incluya la misma, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, a un sujeto.
Los procedimientos aquí descritos pueden emplearse con una variedad de diferentes tipos de sujetos, es decir, animales, donde los animales son típicamente "mamíferos" o "animales mamíferos", donde estos términos se usan ampliamente para describir organismos que están dentro de la clase de animales mamíferos, incluyendo los órdenes carnivore (e.g., perros y gatos), rodentia (por ejemplo, ratones, cobayas y ratas), lagomorpha (por ejemplo, conejos) y primates (por ejemplo, humanos, chimpancés y monos). En las realizaciones de la invención, los sujetos son humanos. El sujeto puede ser un bebé, un menor o un adulto, y en algunos casos puede tratarse de un adulto femenino en embarazo, como se describe con más detalle a continuación. Como tal, en ciertas realizaciones, el sujeto es un bebé menor de 1 año de edad, mientras que en otras realizaciones el sujeto es mayor, por ejemplo, 1 año de edad o más, 5 años de edad o más, etc, e incluyendo adultos.
El programa de dosificación puede variar según se desee, y puede depender de una serie de factores diferentes, por ejemplo, el propósito de la administración, la edad del sujeto, la condición del sujeto, la naturaleza de la composición fisiológicamente aceptable, etc. Una composición alergénica mixta o una composición fisiológicamente aceptable que incluya la misma puede administrarse a un sujeto cada hora, cada pocas horas (por ejemplo, cada 2, 3, 4, 6 horas), diariamente, semanalmente, quincenalmente, mensualmente, bimensualmente, trimestralmente, semestralmente, anualmente, etc., durante un período de tratamiento, que también puede variar, siendo en algunos casos de 1 día o más, 1 semana o más, 2 semanas o más, 1 mes o más, 3 meses o más, 6 meses o más, 1 año o más, 2 años o más, 3 años o más, 5 años o más, 10 años o más, etc. hasta el final de la vida del sujeto.
Los procedimientos pueden ser procedimientos para aumentar la salud inmunológica del sujeto. Tales procedimientos pueden dar lugar a que el sujeto sea más capaz de tener una respuesta inmune saludable a un desafío dado. La salud inmunitaria o el equilibrio inmunitario pueden caracterizarse como un estado del organismo en el que no existe un desequilibrio de la inflamación. Por ejemplo, cuando la IgE está disminuida y/o la IgG4 aumentada en plasma y/o el Th2 disminuido (por ejemplo, como se describe con mayor detalle más adelante en la sección Experimental y figuras adjuntas). La magnitud de la mejora de la salud inmunitaria puede variar, donde en algunos casos la magnitud es 2 veces o más, por ejemplo, 5 veces o más, incluyendo 10 veces o más, por ejemplo, en comparación con un control adecuado.
Los procedimientos pueden ser procedimientos para aumentar la salud intestinal del sujeto. Tales procedimientos pueden dar lugar a que el sujeto tenga un mayor mantenimiento de la microbiota sana o mejorar la resistencia de la microbiota, por ejemplo, reduciendo el número o la colonización de bacterias o virus patógenos y manteniendo y mejorando la integridad intestinal y la función de barrera. La salud intestinal o el equilibrio intestinal pueden caracterizarse como un estado del organismo en el que no existe un desequilibrio de la inflamación. Por ejemplo, cuando disminuye la proliferación de células T (por ejemplo, como se describe con mayor detalle más adelante en la sección Experimental y en las figuras que la acompañan). La magnitud de la mejora de la salud intestinal puede variar, donde en algunos casos la magnitud es 2 veces o más, por ejemplo, 5 veces o más, incluyendo 10 veces o más, por ejemplo, en comparación con un control adecuado.
Los procedimientos pueden ser procedimientos para mejorar el bienestar o mantener el equilibrio inmunitario del sujeto. Tales procedimientos pueden dar lugar a que el sujeto tenga la cualidad o el estado de estar sano en cuerpo y mente. El bienestar puede caracterizarse como un estado del organismo en el que no hay un desequilibrio de los problemas inmunitarios (por ejemplo, menos IgE, más IgG4, menos inflamación celular (por ejemplo, como se describe con más detalle más adelante en la sección Experimental y en las figuras que la acompañan). La magnitud de la mejora del bienestar puede variar, donde en algunos casos la magnitud es 2 veces o más, por ejemplo, 5 veces o más, incluyendo 10 veces o más, por ejemplo, en comparación con un control adecuado.
Los procedimientos pueden ser procedimientos de al menos disminuir el potencial del sujeto para desarrollar una condición inmunomediada, tal como una condición de enfermedad inflamatoria inmunomediada. Por al menos disminuir el potencial del sujeto para desarrollar una afección inmunomediada se entiende que se reduce la probabilidad de que el sujeto desarrolle la afección inmunomediada, de modo que se reduce el riesgo de que el sujeto desarrolle la afección inmunomediada. Por ejemplo, para determinar la reducción del riesgo, si se administrara la composición a 100 individuos diferentes, el 20 % o más de los individuos mostrarían una disminución de sus marcadores inmunitarios, por ejemplo, IgE, en comparación con el grupo de control. La magnitud de la disminución del potencial puede variar, donde en algunos casos la magnitud es 2 veces o mayor, por ejemplo, 5 veces o mayor, incluyendo 10 veces o mayor, por ejemplo, en comparación con un control adecuado. En algunos casos, los procedimientos son procedimientos para prevenir que el sujeto desarrolle una afección inmunomediada. Como tal, los procedimientos descritos en el presente documento pueden incluir la administración de una composición de la invención a un sujeto que no se sabe si tiene o no tiene una afección inmunomediada. Aunque el sujeto no padezca o no se sepa que padece la enfermedad inmunomediada, se sospecha que padece o se sabe que corre el riesgo de padecer la enfermedad inmunomediada.
También se describen en el presente documento procedimientos para tratar a un sujeto de una afección inmunomediada. Por tratamiento se entiende al menos una mejora de uno o más síntomas asociados con la enfermedad, por ejemplo, una afección inmunomediada, que aflige al sujeto, donde mejora se utiliza en un sentido amplio para referirse al menos a una reducción en la magnitud de un parámetro, por ejemplo, un síntoma, asociado con la afección patológica que se está tratando, etc. Como tal, el tratamiento también incluye situaciones en las que la condición patológica, o al menos los síntomas asociados con ella, se inhiben completamente, por ejemplo, se evita que ocurra, o se detiene, por ejemplo, se termina, de tal manera que el sujeto ya no sufre de la condición patológica, o al menos los síntomas que caracterizan la condición patológica.
El tratamiento también puede manifestarse en forma de modulación de un marcador sustitutivo de la enfermedad. Por ejemplo, cuando la afección diana es una alergia, como se describe más adelante, puede reducirse la proliferación de células Th2, por ejemplo, como se determina utilizando el ensayo descrito en la Sección Experimental, más adelante. La magnitud de la reducción de la proliferación de células Th2 puede variar, y en ciertos casos puede oscilar entre 1,2x y 10x, como por ejemplo entre 2x y 4x. Cuando la afección diana es una alergia, por ejemplo, como se describe más adelante, pueden aumentarse los niveles específicos de IgG4, por ejemplo, como se determina utilizando el ensayo descrito en la Sección Experimental, más adelante. La magnitud del aumento del nivel de IgG4 puede variar, y en ciertos casos puede oscilar entre 1,2x y 100x, como por ejemplo entre 2x y 6x. Cuando la afección diana es una alergia, por ejemplo, como se describe más adelante, pueden reducirse los niveles específicos de IgE, por ejemplo, como se determina utilizando el ensayo descrito en la Sección Experimental, más adelante. La magnitud de la reducción del nivel de IgE puede variar, y en ciertos casos puede oscilar entre 1,1x y 7x, como 2x y 6x.
Como se ha resumido anteriormente, las afecciones inmunomediadas que son el objetivo de los procedimientos de la invención incluyen afecciones inflamatorias inmunomediadas, donde dichas afecciones incluyen, pero no se limitan a, afecciones caracterizadas por vías inflamatorias comunes que conducen a la inflamación, y que pueden resultar de, o ser desencadenadas por, una desregulación de la respuesta inmunitaria normal. Entre los ejemplos de afecciones inflamatorias inmunomediadas se incluyen: alergia, enfermedades autoinmunes, espondilitis anquilosante, psoriasis, artritis psoriásica, enfermedad de Behcet, artritis, enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad cardiovascular, enfermedad neuromuscular y enfermedad infecciosa, etc.
En algunos casos, la afección inmunomediada diana es una alergia. La alergia diana puede variar ampliamente, siendo en algunos casos la alergia diana alergia alimentaria, alergia a fármacos, alergia ambiental, alergia a animales y alergia a insectos y/o abejas. Por ello, se describen procedimientos para reducir el riesgo de que un sujeto desarrolle una alergia. En ciertas realizaciones, los procedimientos dan como resultado que el sujeto tenga un riesgo reducido de desarrollar una alergia alimentaria a un alérgeno alimentario que no está presente en la composición alergénica mixta que se administra al sujeto. Por ejemplo, la composición administrada puede proporcionar al sujeto protección alergénica para una proteína de fruto seco de la formulación, así como para una proteína de fruto seco que no se encuentre en la formulación. En determinadas realizaciones, el riesgo reducido para un primer alérgeno alimentario se reduce en mayor medida utilizando la formulación mixta de lo que se conseguiría utilizando una formulación con un único alérgeno. Por ejemplo, la alimentación con una formulación de alérgenos mixtos como la descrita en el presente documento puede dar lugar a un menor riesgo de desarrollo de alergia a un alérgeno (por ejemplo, con respecto a los análisis Th2/IgE/IgG4, como se muestra a continuación) que si la formulación sólo incluyera ese único alérgeno. En algunos casos, este fenómeno se denomina "sinergia" (por ejemplo, el anacardo hace sinergia con el pistacho, la nuez de nogal con la nuez pecana, la camarón con la langosta (y otros crustáceos), y viceversa). Cuando el procedimiento es un procedimiento de tratamiento de la alergia del sujeto, como se ha revisado anteriormente, el procedimiento puede dar como resultado al menos una mejora de uno o más síntomas asociados con la alergia, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente en la sección de introducción. Los síntomas de alergia que pueden mejorar son, pero no se limitan a: eczema, asma, dermatitis atópica, broncoespasmo, tos, rinorrea, angioedema, hipermotilidad gástrica, urticaria, prurito, fatiga, bradicardia y/o hipotensión. La magnitud de la reducción de los síntomas puede variar, donde en algunos casos la magnitud es 2 veces o mayor, por ejemplo, 5 veces o mayor, incluyendo 10 veces o mayor, por ejemplo, en comparación con un control adecuado. En algunos casos, el tratamiento de una alergia tiene como resultado que el sujeto se cure de la alergia, de forma que ya no la padezca. Los procedimientos pueden incluir la administración a un sujeto de una composición alergénica mixta que incluya un alergeno de nueces; un alergeno animal; y al menos uno de los siguientes: un alergeno vegetal que no sea de nueces un agente biótico; y una vitamina, como la descrita anteriormente.
En algunos casos, los procedimientos son procedimientos de tratamiento de un sujeto para un trastorno eosinofílico. Los trastornos eosinofílicos se caracterizan por la presencia de eosinófilos en cantidades superiores a las normales en diversas partes del cuerpo. Los trastornos eosinofílicos de interés incluyen, pero no se limitan a: esofagitis eosinofílica (esófago); gastritis eosinofílica (estómago); enteritis eosinofílica (intestino delgado); colitis eosinofílica (intestino grueso); síndrome hipereosinofílico (sangre y cualquier órgano); y similares. En algunos casos, los procedimientos son procedimientos para reducir el riesgo de que un sujeto desarrolle un trastorno eosinofílico. La magnitud de la reducción del riesgo puede variar, donde en algunos casos la magnitud es 2 veces o más, por ejemplo, 5 veces o más, incluyendo 10 veces o más, por ejemplo, en comparación con un control adecuado.
En algunos casos, los procedimientos son procedimientos para tratar la inflamación de un sujeto, donde la inflamación puede ser un síntoma de una variedad de enfermedades diferentes. Las enfermedades en las que puede tratarse la inflamación incluyen, pero no se limitan a, la enfermedad celíaca, la esclerosis múltiple, la enfermedad inflamatoria intestinal, las enfermedades eosinofílicas, la alergia, la alergia alimentaria, etc.
También se describen en el presente documento procedimientos para, al menos, disminuir el potencial de un feto o lactante para desarrollar una afección inmunomediada, como una afección inflamatoria inmunomediada, por ejemplo, alergia, como se ha descrito anteriormente. Por disminuir al menos el potencial del feto o del lactante para desarrollar una afección inmunomediada se entiende que se reduce la probabilidad de que el feto o el lactante desarrollen la afección inmunomediada, de modo que se reduce el riesgo de que el feto o el lactante desarrollen la afección inmunomediada. La magnitud de la disminución del potencial puede variar, donde en algunos casos la magnitud es 2 veces o mayor, por ejemplo, 5 veces o mayor, incluyendo 10 veces o mayor, por ejemplo, en comparación con un control adecuado. En algunos casos, los procedimientos son procedimientos para prevenir que el feto o el lactante desarrollen una afección inmunomediada. Como tal, los procedimientos descritos en el presente documento pueden incluir la administración de una composición de la invención a una madre de un feto o lactante que no se sabe si tiene o no tiene una afección inmunomediada. Aunque es posible que el feto o lactante no padezca o no se sepa que padece la enfermedad inmunomediada, el feto o lactante puede ser uno de los que se sospeche que padece o se sepa que corre el riesgo de padecer la enfermedad inmunomediada.
La composición alergénica mixta o la composición fisiológicamente aceptable que la incluye puede administrarse a la madre del feto o del lactante. Por ejemplo, la composición alergénica mixta o la composición fisiológicamente aceptable que la incluye puede administrarse a una madre embarazada del feto. En tales casos, la composición alergénica mixta o la composición fisiológicamente aceptable que la incluye puede administrarse a la madre utilizando cualquier programa de dosificación conveniente, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, comenzando en cualquier momento conveniente durante el embarazo, por ejemplo, al comienzo del segundo trimestre, al comienzo del tercer trimestre, etc. Cuando el procedimiento es un procedimiento para reducir el riesgo en un lactante, la composición alergénica mixta o la composición fisiológicamente aceptable que la incluye puede administrarse a una madre que esté amamantando al lactante. En tales casos, la composición alergénica mixta o la composición fisiológicamente aceptable que la incluye puede administrarse a la madre lactante utilizando cualquier programa de dosificación conveniente, por ejemplo, como se ha descrito anteriormente, comenzando en cualquier momento conveniente durante la lactancia, por ejemplo, al inicio de la lactancia, 1 semana después del inicio de la lactancia, etc.
Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no limitativo.
PARTE EXPERIMENTAL
I. Ensayo con alérgenos mixtos
Materiales y Procedimientos
1. Tratamiento de alergenos
Para cada alérgeno o mezcla de alérgenos enumerados a continuación (los grupos de alérgenos), cinco sujetos de cada uno de los cinco grupos de edad diferentes fueron alimentados con un total de 300 mg diarios del alérgeno o mezcla de alérgenos durante un año. Las únicas excepciones son la Fórmula (es decir, la dosis) 1 al 3x y la Fórmula (es decir, la dosis) 1 al 10x, en las que los sujetos recibieron 900 mg y 3.000 mg de la fórmula al día, respectivamente. Las mezclas de alérgenos se formularon en una relación de 1:1. Así, para una mezcla de alérgenos con 2 alérgenos, la mezcla incluiría 150 mg de cada uno. Se incluyeron cinco sujetos en cada grupo de edad a los que no se administró ningún alérgeno (grupo No tratado, o NT, que figura en último lugar). Los cinco grupos de edad eran: 4 a 6 meses, 7 a 12 meses, 1 a 3 años, 3 a 5 años y 5 años o más. Los sujetos no se seleccionaron en función del perfil de alergia alimentaria (u otro tipo de alergia) observado o sospechado, por lo que la cohorte de sujetos analizados incluía tanto a los que pueden tener, o son propensos a desarrollar, una alergia alimentaria como a los que no. El número total de sujetos fue de 450 (5 sujetos en 5 grupos de edad para 18 tratamientos diferentes, incluida la NT).
Alérgeno o mezcla de alérgenos
0062,
1, Marañón: Anacardo finamente molido de "Wellbee's", Spring Valley, NY 10977.
2, Anacardo y pistacho: Anacardo finamente molido de "Wellbee's", Spring Valley, NY 10977. Harina de pistacho de "nuts.com", Cranford, New Jersey 07016.
3, Nuez de nogal: Nuez de nogal asada de "Holmquist Hazelnut Orchards", Lynden WA 98264.
4, Nuez de nogal y pecana: Nuez de nogal asada de "Holmquist Hazelnut Orchards", Lynden WA 98264. Pecana molida de "King Arthur Flour", Norwich, Vermont, 05055.
5, Fórmula 1: partes iguales de nuez de nogal, avellana, camarón, salmón, huevo de gallina, leche de vaca, cacahuete, anacardo, almendra y trigo (30 mg de proteína cada una)
6, Fórmula 1 a 3*: partes iguales de nuez de nogal, avellana, camarón, salmón, huevo de gallina, leche de vaca, cacahuete, anacardo, almendra y trigo (90 mg de cada proteína)
7, Fórmula 1 a 10*: partes iguales de nuez de nogal, avellana, camarón, salmón, huevo de gallina, leche de vaca, cacahuete, anacardo, almendra y trigo (300 mg de cada proteína)
8, Control no tratado (NT)
9, Pescado blanco: Bacalao del Pacífico de "Seattle Seafoods", Bellevue, WA 98008.
10, Pescado blanco y pescado rosa: Bacalao del Pacífico y salmón rojo de "Seattle Seafoods", Bellevue, WA 98008.
11, Camarones: Camarones blancos de "Seattle Seafoods", Bellevue, WA 98008.
12, Camarones y cangrejo: Camarones blancos de "Seattle Seafoods", Bellevue, WA 98008.
13, Cacahuete: Cacahuetes desgrasados de "Byrd Mill Company", Ashland, VA 23005.
14, Cacahuete y soja: Cacahuetes desgrasados de "Byrd Mill Company", Ashland, VA 23005. Soja molida a la piedra de "Bob's Red Mill", Milwaukie, Oregón 97222.
15, Avellana: Avellanas naturales de "Holmquist Hazelnut Orchards", Lynden WA 98264.
16, Almendra: Harina de almendra blanqueada de "Honeyville" Rancho Cucamonga, CA 91730.
17, Leche: Leche en polvo orgánica descremada de "Now Foods" Bloomingdale, IL 60108.
18, Huevo: Claras de huevo en polvo con laurilsulfato sódico como antiaglomerante de "Honeyville Food Products", Honeyville, Utah 84314.
2, Estimulación y recuento de subconjuntos de células Th2
Las PBMC de los sujetos se marcaron con CFSE y se cultivaron con el mismo alérgeno alimentario o mezcla de alérgenos alimentarios que se les administró a 100 pg/mL (Byrd Mill) o anti-CD3/CD28 (para comprobar la capacidad de proliferación inespecífica) durante 7 días para identificar subconjuntos de células T. A los 7 días, se lavaron las células y se tiñeron para detectar CD4, CD25, CD127, CD45RO, CD45RA, CD40L y CD69 en la superficie y Foxp3 e IL-10 intracelulares junto con la tinción Live/Dead (Invitrogen) (véase el procedimiento de citometría de flujo de células T más abajo). Las células Th2 se definieron como las células que proliferaron en respuesta al alérgeno alimentario (CFSElo) y eran células CD41IL-4, IL-13. También se identificaron células T inducidas por antígenos mediante el aislamiento de células CD40L y CD69 doblemente positivas tras la estimulación con antígenos.
3, Citometría de flujo de células T
Las células se fijaron con tampón Lyse/Fix PhosFlow (BD Biosciences). Para la tinción intracelular, las células fijadas se permeabilizaron con Perm Buffer III (BD Biosciences) a 48 °C durante 30 minutos, seguido de la tinción a 48 °C durante 20 minutos. La citometría de flujo se realizó con un citómetro de flujo LSRII (BD Biosciences). Las células viables se identificaron con una sonda Live/Dead (Invitrogen). Los fenotipos de las células T se detectaron con anticuerpos contra CD3 de superficie (UCHT1), CD4(SK3), CD25 (4E3), CD127 (SB199), CD45RO (UCHL1), CD45RA (HI100), CD62L (DREG-56), CCR4 (1G1) y CCR8 de BD Biosciences; CCR7, CD69 y CD40L e IL-10 intracelular (JES3-19F1), IL-4 (MP4-25D2) e IL-13 (JES10-52A2) de BD Biosciences; Helios (22F6) de BioLegend; anti-CD49b de BioLegend; anti-LAG3 de R&D Systems (Minneapolis, Minn); y Foxp3 (150D) de BioLegend y teñido según el protocolo recomendado por el fabricante.
4, Medición de los títulos de anticuerpos
Los niveles de IgE e IgG4 totales y específicos de alérgenos en sangre se midieron en todos los sujetos en los Laboratorios Clínicos del Hospital y Clínicas de Stanford utilizando un ensayo ImmunoCAP estándar (Phadia, Uppsala, Suecia).
Resultados
1. Proliferación de células Th2
Las PBMC de cada sujeto de los grupos de alérgenos 1 a 14 se estimularon ex vivo con el alérgeno o la mezcla de alérgenos con que se alimentó al sujeto durante 7 días y se analizó la proliferación de células Th2 (como se describe en la sección Procedimientos anterior). Cabe señalar que para los grupos Fórmula 13* y Fórmula 110*, las PBMC se estimularon con 3* y 10* la cantidad de alérgeno ex vivo, respectivamente (es decir, 300 pg/mL y 1000 pg/mL, respectivamente).
Como se muestra en la Figura 1, los sujetos de los grupos alergénicos 1 a 4 y 9 a 14 mostraron una proliferación Th2 algo reducida en respuesta a la estimulación alergénica en comparación con el control no tratado (Grupo 8; Línea base-NT). Sin embargo, la proliferación de células Th2 en PBMc de sujetos de los grupos de alérgenos 5 a 7 (alimentados con cantidades crecientes de Fórmula 1), a los que se administraron fórmulas con 10 alérgenos distintos, como se ha descrito anteriormente, presentó una proliferación de células Th2 significativamente reducida en comparación tanto con el grupo de control (NT) como con todos los demás grupos de antígenos (1 a 4 y 9 a 14). Este fenómeno se observó en todos los sujetos de todos los grupos de alérgenos y en todas las edades analizadas.
2, Análisis de inmunoglobulinas
Además del ensayo de proliferación Th2 anterior, se analizó el plasma de los sujetos de los grupos alergénicos 1 a 18 para detectar la presencia de anticuerpos IgG4 e IgE (utilizando procedimientos estándar, como se ha descrito anteriormente), siendo el primero un indicador de un estado no alergénico o no inflamatorio (o antialergénico o no inflamatorio) y el segundo un indicador de un estado proalergénico o proinflamatorio.
Como se muestra en la Figura 2, los sujetos de los grupos alergénicos 1 a 4 y 9 a 18 mostraron niveles moderadamente aumentados de IgG4 en comparación con el grupo de referencia (Grupo 8; NT). Sin embargo, los grupos de alérgenos 5 a 7 (alimentados con cantidades crecientes de Fórmula 1) mostraron niveles significativamente mayores de IgG4 en comparación tanto con el grupo de referencia como con todos los demás grupos de antígenos (1 a 4 y 8 a 18). Este resultado es coherente con los resultados de la proliferación de células Th2 descritos anteriormente. En concreto, el aumento de los niveles de IgG4 en el plasma y la reducción de la proliferación de células Th2 son indicadores de un estado reducido o no alérgico o no inflamatorio en un sujeto.
Como se muestra en la Figura 3, los sujetos de los grupos alergénicos 1 a 4 y 9 a 17 mostraron niveles significativamente más altos de IgE en el plasma en comparación con los grupos alergénicos 5 a 7 (alimentados con cantidades crecientes de Fórmula 1). De hecho, los niveles de IgE en los grupos de alérgenos 5 a 7 estaban por debajo del nivel de detección del ensayo. Este resultado es coherente con los resultados de la proliferación de células Th2 y los niveles de IgG4 descritos anteriormente. En concreto, los niveles bajos de IgE y niveles elevados de IgG4 en el plasma, junto con una proliferación reducida de células Th2, son indicadores de un estado reducido o no alérgico o no inflamatorio en un sujeto.
De los resultados anteriores se desprende claramente que la alimentación continua de una mezcla compleja de alérgenos alimentarios a los sujetos (por ejemplo, en la forma de la Fórmula 1 descrita anteriormente) a una edad muy temprana puede proteger profilácticamente a un sujeto frente al desarrollo de un perfil inmunitario alergénico o inflamatorio frente a una amplia variedad de antígenos. En otras palabras, este proceso puede inducir en un sujeto un estado no alérgico o no inflamatorio (o antialérgico o antiinflamatorio). De particular interés en los resultados aquí mostrados es la indicación de que la alimentación con antígenos en una mezcla compleja proporciona una protección de amplio espectro contra el desarrollo de alergias/inflamación que es superior a las fórmulas de alérgeno único o incluso doble que se dirigen a un solo alérgeno (como en los grupos de alérgenos 1,3, 11, 13 y 15 a 18 anteriores) o a múltiples alérgenos relacionados (por ejemplo, como en los grupos de alérgenos 2, 4, 10, 12 y 14 anteriores).
Lo anterior demuestra que alimentar a los sujetos con mezclas complejas de antígenos no sólo protegerá contra el desarrollo de alergias y/o inflamación a los alérgenos/antígenos de la mezcla compleja, sino también a alérgenos o antígenos que no están presentes en la mezcla compleja. En esencia, la alimentación con mezclas complejas de antígenos alimentarios crea un estado antialérgico o antiinflamatorio general en un sujeto que impide ampliamente el desarrollo de alergias o de un estado inflamatorio, incluso a alérgenos/antígenos con los que aún no se ha alimentado al sujeto.
II. Ensayo de alérgenos mixtos probióticos y/o vitaminas
A. Composiciones alergénicas mixtas
En las Figuras 4-7, se utilizaron composiciones de una mezcla 1:1:
• 1 parte de mezcla de suplemento dietético: 1 parte de probióticos (300 mg cada uno, concretamente). El probiótico en este caso era Lactobacillus de la marca Culturelle; o
• 1 parte de mezcla de suplemento dietético: 1 parte de vitaminas (300 mg cada una para ser específicos) Las vitaminas en este caso eran de la marca Poly Vi Sol (para niños); o
• 1 parte de mezcla de suplemento dietético: 1 parte de vitaminas: 1 parte de probióticos (300 mg cada uno)
Las mezclas a pH 2 se incubaron en vinagre durante 40 min a temperatura ambiente antes de utilizarlas.
Las mezclas horneadas se calentaron durante 40 min a 176,67 °C.
El control no recibió ningún suplemento dietético.
B. Proliferación de células Th2
Como se muestra en la Figura 4, las PBMC de cada sujeto de los grupos de alérgenos 1 a 14 se estimularon ex vivo con el alérgeno o la mezcla de alérgenos o con probióticos o con vitaminas o en determinadas condiciones con temperaturas o pH diferentes, durante 7 días y se analizó la proliferación de células Th2 (como se describe en la sección Procedimientos anterior).
Como se muestra en la Figura 4, las muestras de los sujetos mostraron disminuciones similares de la proliferación Th2 con la mezcla o en diferentes condiciones con la mezcla (es decir, alimentos horneados, crema para la piel, jugo). Este fenómeno se observó en todos los sujetos de todos los grupos de alérgenos y en todas las edades analizadas.
C. Análisis de inmunoglobulinas
Además del ensayo de proliferación Th2 anterior, se analizó el plasma de los sujetos de los grupos alergénicos para detectar la presencia de anticuerpos IgG4 e IgE (utilizando procedimientos estándar, como se ha descrito anteriormente), siendo el primero un indicador de un estado no alergénico o no inflamatorio (o antialergénico o antiinflamatorio) y el segundo un indicador de un estado proalergénico o proinflamatorio.
Como se muestra en las Figuras 5 y 6, los sujetos mostraron niveles moderadamente aumentados de IgG4 en comparación con el grupo de control y niveles significativamente más altos de IgE en el plasma. Como se muestra en la Figura 6, no se observaron niveles de IgE en respuesta a las diferentes composiciones de alérgenos mixtos probadas. Se observaron efectos similares con la mezcla o en condiciones diferentes con la mezcla.
D. Proliferación de células T
Se llevó a cabo la proliferación de células T (véase la sección de procedimientos anterior) y los datos se presentan en la Figura 7. Los datos muestran propiedades antiinflamatorias para el gluten (agente celíaco), la insulina (agente de la diabetes) y la flagelina bacteriana (agente de la enfermedad inflamatoria intestinal). Esto demuestra que la mezcla también podría disminuir los estados inflamatorios implicados en enfermedades como la celiaquía, la diabetes y las enfermedades inflamatorias intestinales.
Lo anterior sólo ilustra los principios de la invención. Todos los ejemplos y el lenguaje condicional que aquí se citan tienen por objeto principal ayudar al lector a comprender los principios de la invención y los conceptos aportados por los inventores para el desarrollo de la técnica, y deben interpretarse sin limitación a los ejemplos y condiciones específicamente citados. El alcance de la presente invención, por lo tanto, no pretende limitarse a las realizaciones ejemplares mostradas y descritas en el presente documento. Más bien, el alcance de la presente invención se plasma en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1, Una composición alergénica mixta que comprende:
    un alérgeno de los frutos secos;
    un alérgeno animal; y
    un alérgeno vegetal que no es la nuez;
    en la que la composición comprende alérgenos de nuez de nogal, avellana, camarón, salmón, huevo de gallina, leche de vaca, cacahuete, anacardo, almendra y trigo; y en la que cada alérgeno está presente en la composición en igual peso.
    2, La composición alergénica mixta de la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un agente biótico.
    3, La composición alergénica mixta de la reivindicación 1, en la que la composición comprende además una vitamina.
    4, La composición alergénica mixta de la reivindicación 1, en la que la composición comprende 30 mg en peso proteico de cada alergeno presente.
    5, La composición alergénica mixta de la reivindicación 1, en la que la composición comprende además un vehículo de administración fisiológicamente aceptable.
    6, La composición alergénica mixta de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un sujeto para una alergia alimentaria.
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