ES2939959T3 - Composiciones y métodos para tratar enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se describen compuestos y composiciones, métodos y usos de los mismos para tratar enfermedades y trastornos neurodegenerativos. En particular, los moduladores del receptor de vasopresina y las composiciones, métodos y usos de los mismos se describen aquí para tratar aspectos neuropsiquiátricos de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones y métodos para tratar enfermedades neurodegenerativas
Campo de la invención
La invención descrita en la presente se refiere a compuestos, y composiciones, y usos de estos, para tratar trastornos y enfermedades neurodegenerativas. En particular, la invención descrita en la presente se refiere a moduladores de receptores de vasopresina, y composiciones, y usos de estos, para tratar aspectos neuropsiquiátricos de enfermedades neurodegenerativas tal como enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Alzheimer.
Antecedentes y sumario de la invención
Las enfermedades y trastornos neurodegenerativos (ND) tienen frecuentemente tienen en común un componente neurodegenerativo que conduce tanto a trastornos de movimiento, tal como balismo, ataxia, hipercinesia, parquinsonismos, atetosis, coreas, discinesias, y similares, así como síntomas neuropsiquiátricos. En particular, la enfermedad de Huntington (HD), enfermedad de Parkinson (PD), enfermedad de Alzheimer (AD) cada una presenta una constelación de síntomas. Por ejemplo, HD, PD, y/o AD pueden presentar cada una síntomas que incluyen trastornos o disfunciones de movimiento, así como trastornos neuropsiquiátricos, tal como agresión, irritabilidad, y enfado. Aunque se pueden tratar ciertos trastornos de movimiento, tal como corea, con los fármacos aprobados para ciertas enfermedades neurodegenerativas, tal como HD y PD, frecuentemente se dejan si tratar los aspectos neuropsiquiátricos de las enfermedades neurodegenerativas debido a que no se han probado ser efectivos los medicamentos tradicionales. Al dejarlos sin tratar, los estos síntomas neuropsiquiátricos pueden conducir a una amplia variedad de consecuencias posteriores complejas, comórbidas, y frecuentemente no relacionadas. Por consiguiente, existe la necesidad actual de compuestos, composiciones, y usos de los mismos para tratar los aspectos neuropsiquiátricos de trastornos y enfermedades neurodegenerativas.
HD es una enfermedad heredada que resulta de la expansión de una repetición de trinucleótido (CAG, citosina/adenina/guanina) que codifica para un tracto de poliglutamina en la proteína huntingtina. El comienzo está típicamente entre los 35 y 44 años de edad, pero puede comenzar mucho antes o después. Los síntomas incluyen declinaciones en la función conductual, cognitiva, y motriz. Los síntomas psiquiátricos, incluyendo irritabilidad y agresión, son comunes en pacientes con Hd y están entre los aspectos más angustiosos de la enfermedad. Para 40% a 70% de los pacientes con HD, la irritabilidad y la agresión afectan de manera adversa la vida diaria y frecuentemente dan por resultado internación en instituciones (van Duijn et al., Psychopathology in verified Huntington's disease gene carriers. J Neuropsychiatry Clin Neurosci.
19:441-8 (2007)). A pesar de la frecuente ocurrencia y las consecuencias severas de la irritabilidad y comportamiento agresivo en HD, estos síntomas han recibido poca atención. Se han usado varias herramientas de valoración para medir la irritabilidad en HD, incluyendo el Inventario Neuropsiquiátrico (NPI), la Escala de Clasificación Unificada de Enfermedad de Huntington, la Escala de Irritabilidad (Chatterjee), y la Valoración de Problema Conductuales para la enfermedad de Huntiengton (PBA-HD). No obstante, los estudios de tratamiento sin testigo en HD o los estudios de seguimiento a largo plazo de las terapias de fármaco para los aspectos neuropsiquiátricos de HD, tal como irritabilidad y agresión, no se han llevado a cabo.
También se ha reportado que los medicamentos actualmente disponibles que se han observado que son efectivos en el tratamiento de la agresión, irritabilidad, y enfado, y/o depresión y ansiedad en otros trastornos, tal como trastorno depresivo mayor y trastorno generalizado de ansiedad, ya sea fallan o son solo momentáneamente efectivos en el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos de HD, PD, y/o AD. Por ejemplo, se ha reportado que el tratamiento con el antidepresivo venlaxafina XR en pacientes con HD mejoró los síntomas depresivos pero condujo a irritabilidad incrementada. De manera similar, en pacientes con AD, el tratamiento con el antipsicótico risperidona solo redujo e manera momentánea la agresión, y no fue efectivo después de 12 semanas. De manera similar, aripiprazol también proporcionó solo efectos transientes. Adicionalmente, la reciente guía gubernamental ha advertido contra el uso de antipsicóticos en pacientes de edad avanzada para tratar demencia debido a la observación de serios efectos secundarios y los riesgos generales de salud asociados con estos fármacos, incluyendo síntomas extrapiramidales, deterioro cognitivo acelerada, ataque, y muerte. Por lo tanto, estos fármacos no se consideran una buena elección para el uso clínico en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, y se recomienda específicamente que solo se usen para tratamiento a corto plazo (ver, Ballard & Corbett, CNS Drugs 24(9):729-739 (2010)).
Estas fallas de tratamiento también sugieren que la naturaleza de los síntomas neuropsiquiátricos es distinta en HD, AD, y PD. Planteado de otra manera, la irritabilidad, enfado, agresión, depresión, y ansiedad en HD, AD, y PD no son las mismas como aquellos criterios de valoración del comportamiento aparentemente igual en otras enfermedades, tal como esquizofrenia paranoide, epilepsia, trastorno depresivo mayor, y similares, que se pueden tratar de manera efectiva con los fármacos que actualmente están disponibles. Sin que se límite por teoría, se cree en la presente que las manifestaciones externas de los aspectos neuropsiquiátricos asociados con HD, PD, y/o Ad , tal como agresión, irritabilidad, y enfado tienen una causa subyacente distinta. Por lo tanto, la agresión, irritabilidad, y enfado, y depresión y ansiedad que surge en pacientes que padecen de HD, PD, y/o AD, es una disfunción o trastorno separado, y no relacionado a la agresión, irritabilidad, y enfado en otras enfermedades. El soporte adicional para esa conclusión surge de reportes que, por ejemplo, la irritabilidad se puede ver en varias enfermedades y trastornos, aun la causa subyacente o disfunción que se manifiesta como irritabilidad puede ser diferente en cada caso. Los ejemplos de estos trastornos incluyen deficiencia de MOA-A, lesión cerebral traumática, ataque, retraso mental, trastorno depresivo mayor, trastorno bipolar, y similares, cada uno de los cuales se manifiesta en irritabilidad o comportamiento agresivo. En particular, se ha reportado que la señalización excesiva a través de los receptores de vasopresina V1b es responsable de varios síntomas neuropsiquiátricos, que inducen trastornos relacionados a estrés, ansiedad, depresión, disfunción de memoria, agresión, y comportamiento social (ver, Slusarz, “Vasopressin V1a and V1b receptor modulators: una patente revisada (2012-2014)” Expert Opinion Ther. Patents (2015)). Por lo tanto, sin que se limite por teoría, también se cree en la presente que las fallas de tratamiento reportadas pueden surgir a partir de la dirección de las causas subyacentes incorrectas de los síntomas neuropsiquiátricos específicos a HD, AD, y/o PD. El tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos de HD/AD/PD, tal como agresión, irritabilidad, enfado, depresión, y ansiedad es una necesidad médica insatisfecha.
De manera sorprendente se ha descubierto en la presente que la alteración de la señalización de vasopresina en el sistema nervioso central (CNS) es eficaz en el tratamiento de los aspectos neuropsiquiátricos, algunas veces llamados Síntomas Conductuales y Psicológicos en Demencia (BPSD), en trastornos y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo, pero no limitado a HD, AD, y/o PD. En particular, se ha descubierto de manera sorprendente en la presente que los trastornos y enfermedades neurodegenerativas, incluyendo pero no limitado a HD, PD, y AD, y en particular los aspectos neuropsiquiátricos de los estos se pueden tratar al administrar antagonistas de vasopresina que logran concentraciones terapéuticamente efectivas en el CNS. También se ha descubierto de manera sorprendente en la presente que los compuestos y composiciones descritas en la presente muestran efectos en el CNS después de la administración oral, y modulan circuitos cerebral específicos comprendidos en respuestas a estímulos que dan por resultado irritabilidad y agresión, y otros aspectos neuropsiquiátricos de ND en pacientes con HD, AD, y PD.
De manera interesante, no hay evidencia que los niveles elevados de arginina-vasopresina (AVP) estén presentes en el CNS de pacientes con HD, PD, y/o AD. Adicionalmente, los niveles elevados de expresión del receptor de arginina-vasopresina (AVPR) en el CNS no se observan en pacientes con HD, PD, y/o AD. Dado que la neurodegeneración es una de las marcas características de h D, PD, y AD, se puede esperar una patología que incluye la destrucción de, o el compromiso de los tejidos en el cerebro que controla funciones ejecutivas. Por ejemplo, los síntomas neuropsiquiátricos específicos a HD, PD, y AD pueden surgir de la destrucción de los tejidos cerebrales que son responsables de controlar las funciones ejecutivas. No obstante, se ha descubierto en la presente lo opuesto en los niveles de expresión de AVPR, que de otra manera son similares a los niveles de expresión en aquellos que no padecen de HD, PD, o AD. Por lo tanto, desde una perspectiva patofisiológica, los animales hospedadores que padecen de HD, PD, y/o AD no se pueden distinguir de los cohortes normales en esa base. No obstante, aunque sin que se una por teoría, se cree en la presente que los aspectos neuropsiquiátricos de los trastornos y enfermedades neurodegenerativas tal como HD, PD, y/o AD pueden resultar de una señalización de excesiva de vasopresiona dependiente de la condición o un incremento en la señalización de vasopresina, aunque no debido a niveles elevados de AVP o la sobreexpresión de AVPR en comparación a individuos sin enfermedad. En realidad, se cree en la presente que los aspectos neuropsiquiátricos de las enfermedades tal como HD, PD, y/o AD son debidos a la hipersensibilidad de AVP dependiente de la condición en el CNS. Por consiguiente, los niveles de AVP aparentemente de otro modo normales no obstante provocan señalización excesiva de vasopresina en los animales hospedadores con HD, PD, y/o AD. Sin que se una por teoría, también se cree en la presente que la eficiencia de los compuestos, composiciones, y usos de los mismos descritos en la presente es debida al menos en parte a la modulación, corrección, o aun prevención de la señalización excesiva de vasopresina aun en la ausencia de concentraciones excesivas de AVP o expresión excesiva de AVP en el CNS. Adicionalmente, aunque sin que se una por teoría, se cree en la presente que la señalización excesiva de vasopresina que surge de la hipersensibilidad de AVP conduce a una disfunción de o una pérdida de la función de control ejecutiva. Esa disfunción o pérdida de función conduce a una pérdida de la capacidad para controlar de manera apropiada el comportamiento inapropiado que depende de la situación, tal como agresión, irritabilidad, y enfado, y/o a hacer decisiones apropiadas dependientes de la situación, especialmente bajo estrés o ansiedad.
Estos descubrimientos sorprendentes y la invención descrita en la presente se relacionan al tratamiento de lo que de otro modo se puede considerar la señalización normal de vasopresina, en donde en el animal hospedador enfermo, otros sistemas inhibitorios o correctivos son inefectivos o no pueden acomodar la señalización excesiva de vasopresina dependiente de la condición. De esta manera, la administración de los compuestos o composiciones descritas en la presente disminuyen la señalización de vasopresina a un nivel menor que de lo que otro modo se consideraría como normal, poniendo de regreso en equilibrio a los sistemas desregulados de señalización, incluyendo aquellos que controlan las funciones ejecutivas.
Se describen antagonistas selectivos de vasopresina V1a, y composiciones y métodos para usar estos antagonistas de vasopresina. Los antagonistas selectivos de vasopresina V1a, y composiciones y métodos para el uso de estos antagonistas de vasopresina, que se configuran para lograr o ser capaces de generar concentraciones en el CNS de al menos aproximadamente 100 nM en la administración a un animal hospedador se describen en la presente. Se describen antagonistas selectivos de vasopresina V1a, y composiciones y métodos para el uso de estos antagonistas de vasopresina, que se configuran para lograr o son capaces de generar concentraciones en el CNS de al menos aproximadamente 10 nM, o al menos aproximadamente 1 nM en la administración a un animal hospedador. Se describen antagonistas selectivos de vasopresina V1a, y composiciones y métodos para el uso de antagonistas de vasopresina, que se configuran para lograr o ser capaces de generar concentraciones en el CNS de al menos aproximadamente 100 pM, al menos aproximadamente 10 pM, o al menos aproximadamente 1 pM, en la administración a un animal hospedador.
Se aprecia en la presente que los aspectos neuropsiquiátricos de las enfermedades neurodegenerativas tal como HD, PD, y/o AD pueden presentarse por adelantado de corea, u otros trastornos de movimiento. Por consiguiente, si se diagnostica de forma temprana en el progreso de la enfermedad, los compuestos, composiciones, y composiciones para uso en métodos descritos en la presente también pueden ser efectivos en retrasar el comienzo de los trastornos de movimiento y otros síntomas de etapa posterior o aspectos de enfermedades neurodegenerativas. También en la presente se describen compuestos, composiciones, y composiciones para uso en métodos para el tratamiento profiláctico de enfermedades neurodegenerativas tal como HD, PD, y/o AD, tal como el tratamiento profiláctico de trastornos de movimiento y disfunciones y otros síntomas de etapa posterior.
De acuerdo con la reivindicación 1, se proporciona en la presente una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos de HD, PD, y AD, en un animal hospedador, la composición comprende uno o más receptores antagonistas selectivos de vasopresina V1a realización; preferiblemente, para uso en el tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos seleccionados del grupo que consiste en agresividad, irritabilidad, y enfado, y combinaciones de las mismas; en donde el uno o más antagonistas se seleccionan de compuestos de la fórmula
Figure imgf000004_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; en donde
A es un ácido carboxílico, un éster, o una amida;
B es un ácido carboxílico, un éster, o una amida; oB es un alcohol o tiol, o un derivado del mismo; en donde el derivado alcohólico es alquiloxi, alqueniloxi, alquinoxi, heteroalquiloxi, heteroalqueniloxi, heteroalquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, cicloheteroalquiloxi, cicloheteroalqueniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquileniloxi, arilalquiliniloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, aciloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, y el derivado tiol es alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, heteroalquiniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, cicloheteroalquiltio, cicloheteroalqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, arilalquiniltio, heteroari ltio, heteroarilalquiltio, heteroarilalqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, ciano, formilo, alquilcarbonilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -CO2R8 , -CONR8R8 , y -NR8(COR9); en donde R8 y R8’ son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido; o R8 y R8’ se toman junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un grupo heterociclilo; y donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y R8R8’N-(alquilo C1-C4);
R3 es un grupo amino, amida, acilamida, o ureido, que está opcionalmente sustituido; o R3 es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a un átomo de nitrógeno; y
R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido arilhaloalquilo, arilalcoxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, arilhaloalquenilo opcionalmente sustituido, o arilalquinilo opcionalmente sustituido, preferiblemente en donde uno o más de los antagonistas se seleccionan de compuestos de la fórmula:
Figure imgf000005_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
A y A' son cada uno independientemente-CO2H, o un éster o amida; y
n es un número entero seleccionado entre 0 y aproximadamente 3; o preferiblemente, en el que uno o más de los antagonistas se seleccionan entre compuestos de la fórmula:
Figure imgf000005_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que
A es -CO2H, o un éster o amida;
Q es oxígeno; o Q es azufre o disulfuro, opcionalmente oxidado;
n es un número entero de 1 a 3; y
R5" se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclalquilo opcionalmente sustituido, y aminoalquilo opcionalmente sustituido.
Composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos también son descritos en la presente. En otro aspecto, las composiciones incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva del uno o más compuestos para uso en el tratamiento de un animal hospedador con una enfermedad neurodegenerativa. Se va a entender que las composiciones pueden incluir otros componentes y/o ingredientes, que incluyen, pero no se limitan a, otros compuestos terapéuticamente activos, y/o uno o más portadores, diluyentes, excipientes, y similares, y combinaciones de estos. Los compuestos y composiciones farmacéuticas para uso en métodos de tratamiento de animales hospedadores con una enfermedad neurodegenerativa. En otro aspecto, los métodos incluyen el paso de administrar uno o más de los compuestos y/o composiciones descritas en la presente al animal hospedador. En otro aspecto, los métodos incluyen administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del uno o más compuestos y/o composiciones descritas en la presente para tratar animales hospedadores con una enfermedad neurodegenerativa. Usos de los compuestos y composiciones en la manufactura de un medicamento para tratar animales hospedadores con una enfermedad neurodegenerativa. En otro aspecto, los medicamentos incluyen una cantidad terapéuticamente efectiva del uno o más compuestos y/o composiciones descritas en la presente.
Se va a entender en la presente que los compuestos descritos en la presente se pueden usar solos o en combinación con otros compuestos útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas, que incluyen aquellos compuestos que pueden ser terapéuticamente efectivos por los mismos o diferentes modos de acción. Además, se va a entender en la presente que los compuestos descritos en la presente se pueden usar en combinación con otros compuestos que se administran para tratar otros síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, tal como compuestos administrados para tratar corea u otros trastornos del movimiento, y similares.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra una plantilla estructural de alta resolución de la disminución en la señal BOLD en la corteza temporoparietal (Área Brodmann 39).
La figura 2 muestra una plantilla estructural de alta resolución de la disminución en la señal BOLD en la corteza cingulata anterior y corteza prefrontal medial.
La figura 3 muestra las exploraciones cerebrales para la amígdala, corteza, hipocampo, y tálamo de controles no tratados durante la paradigma de estrés por compañero intruso.
La figura 4 muestra las exploraciones cerebrales para la amígdala, corteza, hipocampo, y tálamo para animales pretratados con SRX251 durante la paradigma de estrés por compañero intruso.
La figura 5 muestra una comparación de los tratados con vehículo, clordiazepóxido (CDP), y tratamiento con SRX246 en la prueba de interacción social.
La figura 6A, figura 6B, y figura 6C muestran tiempo de prueba que los animales pasaron en la luz, el tiempo de prueba que los animales pasaron en la oscuridad, y el número de entradas de luz-oscuridad en una prueba de caja de transporte de luz/oscuridad.
Descripción detallada
En la presente se describe el uso de uno o más antagonistas de receptor de vasopresina V1a como un planteamiento terapéutico para tratar enfermedades neurodegenerativas. Los compuestos descritos en la presente pueden tener potencial de mejorar en su mayor parte las vidas de aquellos que padecen de enfermedades neurodegenerativas, tal como AD, PD, y HD. La naturaleza debilitante y la mortalidad asociada con las enfermedades neurodegenerativas, tal como AD, PD, y HD no es solo es debida a los trastornos de movimiento y disfunción que acompañan a las enfermedades neurodegenerativas, sino también debido a los trastornos neuropsiquiátricos, tal como agresión, enfado, irritabilidad incontrolable o inapropiada, y síntomas relacionados.
Varias realizaciones ilustrativas de la invención se describen en la presente:
Una composición farmacéutica para isopo en el tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos de HD, AD, o PD, en un animal hospedador, la composición que comprende uno o más antagonistas del receptor V1a de vasopresina selectivos.
Preferiblemente para el uso en el tratamiento de los aspectos de HD, AD, o PD, en un animal hospedador, la composición que comprende uno o más antagonistas del receptor V1a de vasopresina selectivos.
Los aspectos neuropsiquiátricos incluyen agresión.
Los aspectos neuropsiquiátricos incluyen irritabilidad.
Los aspectos neuropsiquiátricos incluyen enfado.
El uso de la composición se describe en la presenta registros mejorados en Lista de Verificación de Comportamiento Aberrante (ABCi), Inventario de Agresión de Cohen-Mansfield (CMAI), forma corta de Estimación de Comportamiento de Problema (PBA-s), y/o Escala de Irritabilidad (IS).
El uno o más de los antagonistas se seleccionan de compuestos de la fórmula:
Figure imgf000006_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
A es un ácido carboxílico, un éster, o una amida;
B es un ácido carboxílico, un éster, o una amida; o B es un alcohol o tiol, o un derivado del mismo;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, ciano, formilo, alquilcarbonilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -CO2R8 , -CONR8R8’, y -NR8(COR9); en donde R8 y R8’ son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido; o R8 y R8’ se toman junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un grupo heterociclilo; y donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y R8R8’N-(alquilo C1-C4);
R3 es un grupo amino, amida, acilamida, o ureido, que está opcionalmente sustituido; o R3 es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a un átomo de nitrógeno; y
R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilhaloalquilo opcionalmente sustituido, arilalcoxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, arilhaloalquenilo opcionalmente sustituido, o arilalquinilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente uno o más de los antagonistas se seleccionan de compuestos de la fórmula:
Figure imgf000007_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
A y A’ son cada uno independientemente seleccionados de -CO 2H, o un éster o derivado de amida del mismo;
n es un número entero seleccionados de 0 a aproximadamente 3;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6 ;
R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, ciano, formilo, alquilcarbonilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -CO2R8 , -CONR8R8’, y -NR8(COR9); en donde R8 y R8’ son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido; o R8 y R8’ se toman junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo; y donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y R8R8’N-(alquilo C1-C4);
R3 es un grupo amino, amida, acilamida, o ureido, que está opcionalmente sustituido; o R3 es un a grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a un átomo de nitrógeno; y
R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido arilhaloalquilo, arilalcoxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, arilhaloalquenilo opcionalmente sustituido, o arilalquinilo opcionalmente sustituido.
Preferiblemente uno o más de los antagonistas se seleccionan de compuestos de la fórmula:
Figure imgf000008_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
A es -CO2H, o un éster o derivado de amida del mismo;
Q es oxígeno; o Q es azufre o disulfuro, o un derivado oxidado del mismo;
n es un número entero de 1 a 3;
R1, R2, R3 , and R4 son como se definen en la fórmula I; y
R5" se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, y aminoalquilo opcionalmente sustituido.
A puede ser -CO 2R5 ; en donde R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil(Ci -C4 alquilo), y R6R7N-(alquilo C2-C4).
A puede ser amida monosustituido, amida disustituido, o un heterociclilamida que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
Heterociclilo puede seleccionarse de forma independiente de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o quinuclidinilo; en donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o quinuclidinilo está opcionalmente N-sustituido con alquilo C1-C4 o aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido. Se va a entender que en cada ocurrencia de las varias realizaciones descritas en la presente, heterociclilo se selecciona de forma independiente en cada caso.
R6 puede seleccionarse de forma independiente de hidrógeno o alquilo; y R7 puede seleccionarse de forma independiente en cada caso de alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido. R6 y R7 puede tomarse junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido, tal como pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, y homopiperazinilo; en donde el piperazinilo o homopiperazinilo también puede estar opcionalmente N-sustituido con R13; en donde R13 puede seleccionarse de forma independiente en cada caso de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, y ariloilo opcionalmente sustituido. También se va a entender que en cada ocurrencia de las varias realizaciones descritas en la presente, R6 y R7 son cada uno independientemente seleccionados en cada caso.
A y/o A' puede ser una amida. Tanto A como A' pueden ser amidas. A y/o A' puede ser una amida de una amida secundaria, también referida en la presente como una amida secundaria. Tanto A como A' pueden ser amidas secundarias. Se va a entender que las amidas secundarias incluyen amidas de aminas cíclicas unidas al nitrógeno.
A puede ser una amida. A puede ser una amida de una amina secundaria, también referida en la presente como una amida secundaria.
Los antagonistas pueden ser diésteres, acido-ésteres, o diácidos, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde cada uno de A y A' se puede seleccionar de forma independiente. Los antagonistas pueden ser éster-amidas, en donde uno de A y A' pueden ser un éster, y el otro puede ser una amida. Los antagonistas son diamidas, en donde cada uno pueden ser A y A' independientemente seleccionados de amida monosustituido, amida disustituido, y heterociclilamida que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido.
A y/o A' puede ser un amida monosustituido independientemente seleccionado de la fórmula C(O)NHX-, en donde X puede seleccionarse de alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C4), R6R7N-, y R6R7N-(alquilo C2-C4), en donde cada heterociclilo puede seleccionarse de forma independiente.
A y/o A' puede ser un amida disustituido independientemente seleccionado de la fórmula C(O)NR14X-, en donde R14 puede seleccionarse de hidroxi, alquilo, alcoxicarbonilo, y bencilo; y X puede seleccionarse de alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C4), R6R7N-, y R6R7N-(alquilo C2-C4), en donde cada heterociclilo se selecciona de forma independiente.
A y/o A' puede ser una amida de un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido independientemente seleccionado unido a un nitrógeno. Los heterociclos que contienen nitrógeno ilustrativos incluyen pero no se limitan a pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, triazolidinilo, triazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, morfolinilo, oxadiazolidinilo, y tiadiazolidinilo; cada uno de los cuales pueden estar opcionalmente sustituido. Estas sustituciones opcionales incluyen los grupos R10, R12, R6R7N-, y R6R7N-(alquilo C1-C4), como se define en la presente.
A y/o A' puede seleccionarse de forma independiente de pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y unido a un nitrógeno.
A y/o A' puede ser una amida independientemente seleccionada de un piperidinilo opcionalmente sustituido unido al nitrógeno. Las sustituciones opcionales ilustrativas incluyen hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquiloxialquilo, puede incluir (hidroxi(alquiloxi C2-C4))-(alquilo C2-C4), R6R7N-, R6R7N-alquilo, incluyendo R6R7N-(alquilo C1-C4), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido, y piperidin-1-il(alquilo C1-C4).
A y/o A' puede ser un piperidinilo sustituido independientemente seleccionado en la posición 4 y unido al nitrógeno.
A y/o A' puede ser una amida independientemente seleccionada de un piperazinilo opcionalmente sustituido unido a un nitrógeno. Las sustituciones opcionales ilustrativas pueden incluir hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquiloxialquilo, incluyendo (hidroxi(alquiloxi C2-C4))-(alquilo C2-C4), R6R7N-, R6R7N-alquilo, incluyendo R6R7N-(alquilo C1-C4), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido, y piperidin-1-il(alquilo C1-C4). A y/o A' puede ser un piperazinilo sustituido independientemente seleccionado en la posición 4 y unido a un nitrógeno.
A y/o A' puede ser una amida independientemente seleccionada de un homopiperazinilo opcionalmente sustituido unido a un nitrógeno. Las sustituciones opcionales ilustrativas incluyen hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxi-alquiloxialquilo, incluyendo (hidroxi(alquiloxi C2-C4))-(alquilo C2-C4), R6R7N-, R6R7N-alquilo, incluyendo R6R7N-(alquilo C1-C4), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido, y piperidin-1-il(alquilo C1-C4). A y/o A' puede ser un homopiperazinilo sustituido independientemente seleccionado en la posición 4 y unido a un nitrógeno. A y/o A' puede ser un homopiperazinilo sustituido independientemente seleccionado en la posición 4 con alquilo, arilo, aril(alquilo C1-C4), y unido a un nitrógeno.
A' puede ser amida monosustituido, amida disustituido, o un heterociclilamida que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. A' puede ser -CO2R5'; en donde R5' puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil(alquilo C1-C4), y R6R7N-(alquilo C2-C4); en donde heterociclilo puede ser en cada ocurrencia independientemente seleccionado de tetrahidrofurilo, morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o quinuclidinilo; en donde el morfolinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, o quinuclidinilo puede estar opcionalmente N-sustituido con alquilo C1-C4 o aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido. R5' puede ser heterociclilalquilo opcionalmente sustituido o aminoalquilo opcionalmente sustituido, incluyendo R6R7N-(alquilo C2-C4).
A puede ser de la fórmula
Figure imgf000009_0001
donde RN puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido, o un grupo formador de amida-profármaco; Ra puede ser hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y RAr puede ser hidrógeno o uno o más sustituyentes arilo, tal como pero no limitados a halo, hidroxi, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, nitro, y similares. Al menos uno de RN, Ra, y RAr no puede ser hidrógeno. Al menos uno de RN y Ra no puede ser hidrógeno. A puede ser de la fórmula
Figure imgf000010_0001
donde RN, Ra , y RAr se pueden definir como en la presente.
A puede seleccionarse de amida monosustituido, amida disustituido, y heterociclilamida que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido. A puede ser una amida de 1-tetrahidronaftilamina opcionalmente sustituido.
A y/o A' puede ser un amida monosustituido de la fórmula C(O)NHX, en donde X se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C4), R6R7N-, y R6R7N-(alquilo C2-C4), en donde cada heterociclilo puede seleccionarse de forma independiente.
A y/o A' puede ser un amida disustituido de la fórmula C(O)NR14X, en donde R14 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxicarbonilo, y bencilo; y X puede seleccionarse de alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C4), R6R7N-, y R6R7N-(alquilo C2-C4), en donde cada heterociclilo puede seleccionarse de forma independiente.
A y/o A' puede ser una amida de un heterociclo que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido unido a un nitrógeno. Los heterociclos que contienen nitrógeno ilustrativos pueden incluir pero no se limitan a pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, triazolidinilo, triazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, morfolinilo, oxadiazolidinilo, y tiadiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. Tales sustituciones opcionales pueden incluir los grupos R10, R12, R6R7N-, y R6R7N-(C1-C4 alquilo), como se definen en la presente. A puede ser pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y unido a un nitrógeno.
A y/o A' puede ser una amida de un piperdinilo opcionalmente sustituido unido al nitrógeno. Las sustituciones opcionales ilustrativas pueden incluir hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquiloxialquilo, incluyendo (hidroxi(alquiloxi C2-C4))-(alquilo C2-C4), R6R7N-, R6R7N-alquilo, incluyendo R6R7N-(alquilo C1-C4), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido, y piperidin-1-il(alquilo C1-C4). A y/o A' puede ser piperidinilo sustituido en la posición 4 y unido al nitrógeno.
A y/o A' puede ser una amida de un piperazinilo opcionalmente sustituido unido a un nitrógeno. Las sustituciones opcionales ilustrativas incluyen hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquiloxialquilo, incluyendo (hidroxi(alquiloxi C2-C4))-(C2-C4 alquilo), R6R7N-, R6R7N-alquilo, incluyendo R6R7N-(alquilo C1-C4), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido, y piperidin-1-il(alquilo C1-C4). A y/o A' puede ser piperazinilo sustituido en la posición 4 y unido a un nitrógeno.
A y/o A' es una amida de un homopiperazinilo opcionalmente sustituido unido a un nitrógeno. Las sustituciones opcionales ilustrativas incluyen hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, hidroxialquiloxialquilo, incluyendo (hidroxi(alquiloxi C2-C4))-(alquilo C2-C4), R6R7N-, R6R7N-alquilo, incluyendo R6R7N-(alquilo C1-C4), difenilmetilo, arilo opcionalmente sustituido, aril(alquilo C1-C4) opcionalmente sustituido, y piperidin-1-il(alquilo C1-C4). A y/o A' puede ser homopiperazinilo sustituido en la posición 4 y unido a un nitrógeno. A y/o A' puede ser homopiperazinilo sustituido en la posición 4 con alquilo, arilo, aril(alquilo C1-C4), y unido a un nitrógeno.
A y/o A' puede ser una amida de un heterociclo unido a un nitrógeno, en donde el heterociclo es sustituido con heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo.
A y/o A' puede ser una amida de un bencilo opcionalmente sustituido, 1 -naftilmetilo opcionalmente sustituido, o 2-naftilmetil-amina opcionalmente sustituido. Las sustituciones opcionales pueden incluir, pero no se limitan a, 2,3-dicloro, 2,5-dicloro, 2,5-dimetoxi, 2-trifluorometilo, 2-fluoro-3-trifluorometilo, 2-fluoro-5-trifluorometilo, 2-metilo, 2-metoxi, 3,4-dicloro, 3,5-ditrifluorometilo, 3,5-dicloro, 3,5-dimetilo, 3,5-difluoro, 3,5-dimetoxi, 3-bromo, 3-trifluorometilo, 3-cloro-4-fluoro, 3-cloro, 3-fluoro-5-trifluorometilo, 3-fluoro, 3-metilo, 3-nitro, 3-trifluorometoxi, 3-metoxi, 3-fenilo, 4-trifluorometilo, 4-cloro-3-trifluorometilo, 4-fluoro-3-trifluorometilo, 4-metilo, y similares. A y/o A' puede ser una amida de una bencil-N-metilamina opcionalmente sustituida. A en la fórmula (I) o (II) puede ser una amida de una bencil-N-butilamina opcionalmente sustituida, que incluye n-butilo, y t-butilo. A puede ser una amida de una bencil-N-bencilamina opcionalmente sustituida. Las sustituciones opcionales incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dicloro, 3,5-dicloro, 3-bromo, 3-trifluorometilo, 3-cloro, 3-metilo, y similares. A y/o A' puede ser una amida de un 1 -feniletilo opcionalmente sustituido, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo, o 1-fenilbencilamina. A y/o A' puede ser una amida de un 1 -feniletilo opcionalmente sustituido, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo, 1-fenilbencilamina-N-metilamina. A y/o A' puede ser una amida de una 2-fenil-p-alanina opcionalmente sustituida, o derivado del mismo, 1-fenilpropanolamina, y similares. Las sustituciones opcionales pueden incluir, pero no se limitan a, 3-trifluorometoxi, 3-metoxi, 3,5-dimetoxi, 2-metilo, y similares. A y/o A' puede ser una amida de un 1 -fenilciclopropilo opcionalmente sustituido, 1 -fenilciclopentilo, o 1- fenilciclohexilamina. Las sustituciones opcionales incluyen, pero no se limitan a, 3-fluoro, 4-metoxi, 4-metilo, 4-cloro, 2-fluoro, y similares.
A y/o A' puede ser una amida de una heteroarilmetilamina opcionalmente sustituida, que incluye pero no se limita a 2-furilo, 2-tienil, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, y similares. Las sustituciones opcionales pueden incluir, pero no se limitan a, 5-metilo, 3-cloro, 2-metilo, y similares.
A y/o A' puede ser una amida de un arilo bicíclico parcialmente saturado, que incluye pero no se limita a 1-, 2- , 4-, y 5-indanilamina, 1- y 2-tetrahidronaftilamina, indolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
A y/o A' puede ser una amida de una piperidina o piperazina sustituida. Los sustituyentes en la piperidina o piperazina pueden incluir heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo opcionalmente sustituido, y arilalquilo
Figure imgf000011_0001
A' puede ser una amida de un heterociclo sustituido unido al nitrógeno. Los sustituyentes incluyen alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilo, y arilalquilo. A' puede ser una amida de un heterociclo unido al nitrógeno sustituido con alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, o heterociclilalquilo.
A' puede ser una amida de una arilheterociclilamina opcionalmente sustituida, arilalquilheterociclilamina, heterociclilalquilamina, o heteroarilalquilamina. A' puede ser una amida de piperidin-1-ilpiperidina o piperidin-1-ilalquilpiperidina. En otra realización, alquilo es alquilo C1-C2.
Q puede ser oxígeno o azufre. R” puede ser arilalquilo opcionalmente sustituido. A puede ser una amida de una piperidina o piperazina sustituida.
n puede ser 1 o 2. El método de cualquiera de las cláusulas anteriores en donde n es 1.
R2 puede ser hidrógeno, alquilo, alcoxi, alquiltio, ciano, formilo, alquilcarbonilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -CO2R8 y -CONR8R8' , en donde R8 y R8' puede ser cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno y alquilo. R2 puede ser hidrógeno o alquilo. R2 puede ser hidrógeno.
R1 puede ser hidrógeno. R1 puede ser metilo. R1 y R2 pueden ser hidrógeno.
R3 es de las fórmulas:
Figure imgf000012_0001
en donde R10 y R11 puede seleccionarse cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, difenilmetoxi, trifenilmetoxi, y similares; y R12 puede seleccionarse de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, ariloilo opcionalmente sustituido, y similares.
R3 puede ser de la fórmula:
Figure imgf000012_0002
en donde R10, R11, y R12 puede ser como se define en la presente.
R3 puede ser de la fórmula:
Figure imgf000012_0003
en donde R10, R11, y R12 puede ser como se define en la presente.
R3 puede ser de la fórmula:
Figure imgf000012_0004
en donde R10 and R11 pueden ser como se definen en la presente.
R4 puede ser de las fórmulas:
Figure imgf000013_0001
en donde Y puede ser un grupo aceptor de electrones, tal como halo, e Y1 puede ser hidrógeno o uno o más sustituyentes arilo, tal como pero no se limitan a halo, hidroxi, amino, nitro, alquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, y similares. Se va a entender que el doble enlace en las fórmulas puede ser todo o sustancialmente todo (E), todo o sustancialmente todo (Z), o mezcla de estos. El doble enlace en las fórmulas puede ser todo o sustancialmente todo (E). R4 puede ser de las fórmulas:
Figure imgf000013_0002
en donde Y1 puede ser como se define en la presente. Realización Y1 no puede ser hidrógeno.
n puede ser 1, la estereoquímica al a-carbono puede ser (S) o (R), o puede ser una mezcla epimérica. n puede ser 1, la estereoquímica del a-carbono puede ser (R). n puede ser 2, la estereoquímica del a-carbono puede ser (S). n puede ser 1 y Q puede ser oxígeno, la estereoquímica del a-carbono puede ser (R). n puede ser 1 y Q puede ser azufre, la estereoquímica del a-carbono puede ser (S). Es apreciado que los compuestos de las fórmulas (I) y (II) pueden ser quirales al a-carbono, excepto cuando A = A', y n = 0.
R5" puede ser aril(alquilo C2-C4) opcionalmente sustituido. R5" puede ser aril(alquilo C1-C2) opcionalmente sustituido. R5" puede ser bencilo opcionalmente sustituido. R5" puede ser alquilo opcionalmente sustituido. Al menos un compuesto puede ser SRX228 (ejemplo 233).
Al menos un compuesto puede ser SRX246 (ejemplo 224).
Al menos un compuesto puede ser SRX251 (ejemplo 225).
Al menos un compuesto puede ser SRX296 (ejemplo 232E).
Al menos un compuesto puede ser SRX576 (ejemplo 266).
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir una dosis diaria total de aproximadamente 160 a aproximadamente 700 mg de total de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir una dosis diaria total de aproximadamente 160 a aproximadamente 500 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir una dosis diaria total de aproximadamente 160 a aproximadamente 400 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir una dosis diaria total de aproximadamente 160 a aproximadamente 320 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir una dosis diaria total de aproximadamente 160 a aproximadamente 240 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir incluye un protocolo de dosificación q.d..
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir un protocolo de dosificación b.i.d..
La administración de la composición como se describe en la presente puede incluir incluye un protocolo de dosificación de liberación prolongada.
Una composición farmacéutica como se describe en la presente adaptada para o capaz de tratar una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, tal como HD, AD, o PD, en un animal hospedador, la composición que comprende uno o más compuestos como se describe en la presente, y opcionalmente, uno o más portadores, diluyentes, o adyuvantes, o una combinación de estos.
Como se describe en la presente es una dosis unitaria o forma de dosificación unitaria adaptada para o capaz de tratar una enfermedad o trastorno neurodegenerativo, tal como HD, AD, o PD, en un animal hospedador, la composición que comprende uno o más compuestos como se describe en la presente, y opcionalmente, uno o más portadores, diluyentes, o adyuvantes, o una combinación de estos.
La dosis unitaria o forma de dosificación unitaria como se describe en la presente que comprende aproximadamente 80 a aproximadamente 350 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La dosis unitaria o forma de dosificación unitaria como se describe en la presente que comprende aproximadamente 80 a aproximadamente 250 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La dosis unitaria o forma de dosificación unitaria como se describe en la presente que comprende aproximadamente 80 a aproximadamente 200 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La dosis unitaria o forma de dosificación unitaria como se describe en la presente que comprende aproximadamente 80 a aproximadamente 160 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La dosis unitaria o forma de dosificación unitaria como se describe en la presente que comprende aproximadamente 80 a aproximadamente 120 mg totales de uno o más compuestos como se describe en la presente, en forma individual o dividida.
La dosis unitaria o forma de dosificación unitaria como se describe en la presente adaptadas para suministro oral.
La dosis unitaria o forma de dosificación unitaria como se describe en la presente adaptadas para liberación prolongada.
Se va a entender realizaciones en la fórmula (I) como se describe en la presente, los diversos géneros, subgéneros, y especies de cada uno de A, A', Y, Y1, n, R1, R2, R3, R4, R5, y similares, se pueden combinar sin limitación, y por lo tanto cada una de tal realización adicional de la invención de esta manera es descrita por la combinación. También se va a entender que en la fórmula (II) como se describe en la presente realización, los diversos géneros, subgéneros, y especies de cada uno de A, Q, Y, Y1, n, R1, R2, R3, R4, R5, R5", y similares se pueden combinar sin limitación, y por lo tanto cada una de esta realización adicional de la invención de esta manera es descrita por la combinación. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) son descritos donde
(a) A puede ser de la fórmula
Figure imgf000014_0001
donde RN, Ra, y RAr pueden ser como se definen en la presente; y n es 1;
(b) n puede ser 1, y R1 puede ser hidrógeno;
(c) A puede ser de la fórmula
Figure imgf000015_0001
donde RN, Ra, y RAr pueden ser como se definen en la presente; n puede ser 1; y R1 puede ser hidrógeno; (d) R1 y R3 pueden ser ambos hidrógeno;
(e) R1 y R2 pueden ser ambos hidrógeno; y R3 puede ser de la fórmula
Figure imgf000015_0002
en donde R10, R11, y R12 pueden ser como se definen en la presente;
(f) A puede ser de la fórmula
Figure imgf000015_0003
donde RN, Ra, y RAr pueden ser como se definen en la presente; n puede ser 1; R1 y R2 pueden ser ambos hidrógeno; y R3 puede ser de la fórmula
Figure imgf000015_0004
en donde R10 y R11 pueden ser como se definen en la presente;
(g) A puede ser de la fórmula
Figure imgf000015_0005
donde RN, Ra, y RAr pueden ser como se definen en la presente; n puede ser 1; R1 y R2 pueden ser ambos hidrógeno; y A' puede ser de la fórmula
Figure imgf000015_0006
y similares.
Como se describe en la presente, A y/o A’ pueden incluir un centro quiral, ya sea de los enantiómeros ópticamente puros se pueden incluir en los compuestos descritos en la presente; de manera alternativa, se puede usar la forma racémica. Por ejemplo, cualquiera o ambos de los siguientes enatiómeros se pueden incluir en los compuestos descritos en la presente (R)-1-(3-metoxifenil)etilamina, (R)-1 -(3-trifluorometilfenil) etilamina, (R)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, (R)-l-indanilamina, (R)-a,N-dimetilbencilamina, (R)-ametilbencilamina, (S)-1-(3-metoxifenil)etilamina, (S)-1-(3-trifluorometilfenil)etilamina, (S)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftilamina, (S)-l-indanilamina, y (S)-a-metilbencilamina, y similares.
Sin desear que se relacione por la teoría, se cree en la presente que AVP y los péptidos relacionados representan una familia de señales químicas en los vertebrados y sirve como una función importante en el control de comportamientos y emociones sociales. AVP se sintetiza en las neuronas en el hipotálamo de todos los mamíferos. Se libera de las terminaciones nerviosas en la eminencia media y transportada a la glándula pituitaria, en donde mejora la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y finalmente el nivel de hormonas de estrés en la circulación a través de sus acciones en los receptores AVP pituitarios. A partir de las terminales nerviosas en la pituitaria, AVP también entra a la corriente sanguínea general donde actúa en el corazón y los vasos sanguíneos para afectar el desempeño cardiaco y en los riñones para disminuir el volumen urinario. Las neuronas AVP y fibras nerviosas también se encuentran por todo el sistema límbico del cerebro. AVP ejerce sus efectos fisiológicos y de comportamiento al enlazar a receptores Acoplados a Proteína G específicos (GPCR) en el sistema nerviosa central y ciertos tejidos/sitios periféricos. Tres distintos subtipos del receptor AVP se han identificado V1a, V1b, y V2. V1a es el receptor AVP predominante encontrado en el sistema límbico y corteza, el receptor V1b se localiza en el sistema límbico y la glándula pituitaria, aunque es menos extendida que V1a. El receptor V2 se localiza en el riñón, en donde media los efectos antidiuréticos de vasopresina. Se cree en general en la presente que V2 no se expresa en los sistemas nerviosos de animales o humanos adultos.
Los compuestos descritos en la presente se pueden activar selectivamente en el receptor AVP de V1a. Los compuestos descritos en la presente se activan selectivamente en el receptor AVP de V1a, y pueden ser menos activos, sustancialmente menos activos, y/o inactivos en otros receptores AVP, tal como los subtipos V1b y/o V2 de los receptores AVP. Los compuestos descritos en la presente pueden ser 10 veces selectivos para el receptor V1a comparado a los receptores V1b y/o V2. Los compuestos descritos en la presente pueden ser 100 veces selectivos para el receptor V1a comparado al receptor V1b y/o V2. Realización Los compuestos descritos en la presente pueden ser 1000 veces selectivos para el receptor V1a comparado al receptor V1b y/o V2. Los compuestos descritos en la presente pueden ser 10,000 veces selectivos para el receptor V1a comparado al receptor V1b y/o V2.
Los compuestos descritos en la presente pueden cruzar la barrera hematoencefálica (BBB) y muestra alta permeabilidad del CNS. Los compuestos descritos en la presente pueden mostrar niveles de dosis eficaces en el cerebro para tratar trastornos neurodegenerativos. Los compuestos descritos en la presente pueden presentar niveles en plasma a o en exceso de aquellos necesarios para la eficacia clínica en tratar trastornos neurodegenerativos. Los compuestos descritos en la presente pueden presentar farmacocinéticas consistentes con dosificaciones dos veces por día (b.i.d.). Los compuestos descritos en la presente pueden presentar farmacocinéticas consistentes con dosificación una vez por día once (q.d.). Es apreciado en la presente que la dosificación tanto b.i.d. como q.d. puede ser una característica importante en mejorar la conformidad del paciente, conduciendo a efectividades clínicas mejoradas completas. Los compuestos descritos en la presente pueden ser metabólicamente estables en el estómago y la sangre. Los compuestos descritos en la presente pueden presentar perfiles de seguridad cardiovascular tanto in vivo como in vitro consistentes con el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Los compuestos descritos en la presente pueden presentar seguridad respiratoria in vivo.
Los compuestos descritos en la presente, y composiciones farmacéuticas y medicamentos que las contienen, pueden presentar altos niveles en plasma y altos niveles cerebrales, inclusive con administración oral. Los compuestos descritos en la presente, y composiciones farmacéuticas y medicamentos que las contienen, pueden ser capaces de a travesar la barrera hematoencefálica (BBB), inclusive con administración oral. Los compuestos descritos en la presente, los composiciones farmacéuticas y medicamentos que las contienen, pueden presentar alta biodisponibilidad del CNS y alta afinidad sin enlace significativo o competitivo a otros GPCR predeterminados, u otros receptores predeterminados, que incluyen pero no se limitan a receptores relacionados con los neurotransmisores, receptores esteroidales, canales iónicos, segundos receptores mensajeros, receptores de prostaglandina, factor de crecimiento y receptores de hormonas, otros receptores de cerebro y péptido del tracto gastrointestinal, otras enzimas, y similares. Los compuestos descritos en la presente, y composiciones farmacéuticas y medicamentos que las contienen, pueden ser inactivos o sustancialmente inactivos a 100 nM contra un panel normal de 64 receptores que incluyen 35 GPCR (panal Novascreen), que incluye receptores relacionados con los neurotransmisores, receptores esteroidales, canales iónicos, segundos receptores mensajeros, receptores de prostaglandina, receptores del factor de crecimiento, receptores hormonales, cerebro/péptidos intestinales (no incluyendo vasopresina 1), y enzimas.
Los compuestos descritos en la presente, y composiciones farmacéuticas y medicamentos que las contienen, pueden tener efectos de comportamiento específicos que son dependientes del contexto (ver, por ejemplo,
Ferris & Potegal Physiology and Behavior, 44:235-239 (1988)). Por ejemplo, en otra realización, los compuestos descritos en la presente, y composiciones farmacéuticas y medicamentos que las contienen son efectivos en modular trastornos neuropsiquiátricos, pero tienen poco o nada de efecto en el comportamiento sexual.
Se va a entender que las fórmulas descritas en la presente pueden incluir y representan no solo todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, sino también incluyen cualquiera y todos los hidratos y/o solvatos de las formulaciones del compuesto. Es apreciado que ciertos grupos funcionales, tal como el hidroxi, amino, y grupos similares forman complejos y/o compuestos de coordinación con agua y/o
varios solventes, en las varias formas físicas de los compuestos. Por consiguiente, las fórmulas anteriores se van a entender que son una descripción de tales hidratos y/o solvatos, que incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables.
También se va a entender que las fórmulas descritas en la presente pueden incluir y representan cada
isómero posible, tal como estereoisómeros e isómeros geométricos, ambos individualmente y en cualquiera y todas las mezclas posibles. También se va a entender que las fórmulas descritas en la presente pueden
incluir y representan cualquiera y todas las formas cristalinas, formas parcialmente cristalinas, y formas no cristalinas y/o amorfas de los compuestos.
Como se usa en la presente, el término “solvatos” se refiere a compuestos descritos en la presente formados
en complejo con una molécula de solvente. Es apreciado que los compuestos descritos en la presente pueden formar estos complejos con solventes al mezclar simplemente los compuestos con un solvente, o disolver los compuestos en un solvente. Es apreciado que donde los compuestos van a ser usados como farmacéuticos, estos solventes son solventes farmacéuticamente aceptables. Además es apreciado que
donde los compuestos van a ser usados como farmacéuticos, la cantidad relativa de solvente que forma el solvente debe ser menos que las directrices establecidas para estos usos farmacéuticos, tal como menor que International Conference on Harmonization (ICH) Guidelines. Se va a entender que los solvatos se pueden
aislar del solvente en exceso por evaporación, precipitación, y/o cristalización. En algunas realizaciones, los solvatos son amorfos, y en otras realizaciones, los solvatos son cristalinos.
Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales, o de otra manera pueden ser capaces de existir como múltiples estereoisómeros. Se va a entender que realización, los compuestos descritos en la presente no se pueden limitar a cualquier requerimiento estereoquímico particular, y que los compuestos, y composiciones, métodos, usos, y medicamentos que los incluyen pueden
ser ópticamente puros, o pueden ser cualquiera de una variedad de mezclas estereoisoméricas, incluyendo racémicas y otras mezclas de enantiómeros, otras mezclas de diastereómeros, y similares. También se va a entender que estas mezclas de estereoisómeros pueden incluir una sola configuración estereoquímica en
uno o más centros quirales, en tanto que incluye mezclas de la configuración estereoquímica en uno o más
de otros centros quirales.
De manera similar, los compuestos descritos en la presente pueden incluir centros geométricos, tal como
dobles enlaces cis, trans, E, y Z. Se va a entender que Los compuestos descritos en la presente no se pueden limitar a cualquier requerimiento de isómero geométrico particular, y que los compuestos, y composiciones, métodos, usos, y medicamentos que los incluyen pueden ser puros, o pueden ser cualquiera
de una variedad de mezclas de isómero geométrico. También se va a entender que estas mezclas de isómeros geométricos pueden incluir una sola configuración en una o más dobles enlaces, en tanto que
incluye mezclas de geometría en uno o más de otros dobles enlaces.
Como se usa en la presente, el término “alquilo” incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada. Como se usa en la presente, los términos “alquenilo” y “alquinilo” cada uno que
incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada, e incluye al menos u doble
enlace o triple enlace, respectivamente. Se va a entender que alquinilo también puede incluir uno o más
dobles enlaces. Se va a entender adicionalmente qué realizaciones, el alquilo puede ser de manera ventajosa de longitud limitada, incluyendo C1-C24, C1-C12, C1-C8, C1-C6 , y C1-C4 , y C2-C24, C2-C12, C2-C8 , C6 , y C2-C4 , y similares. De manera ilustrativa, estos grupos alquilo de longitud particularmente limitada, que incluyen C1-C8 , C1-C6 , y C1-C4 , y C2-C8 , C2-C6, y C2-C4 , y similares se pueden referir como alquilo inferior. Se
va a entender adicionalmente que realizaciones alquenilo y/o alquinilo puede ser cada uno de manera ventajosa de longitud limitada, incluyendo C2-C24, C2-C12, C2-C8, C2-C6 , y C2-C4 , y C3-C24, C3-C12, C3-C8 , C6 , y C3-C4 , y similares De manera ilustrativa, estos grupos alquenilo y/o alquinilo de longitud particularmente limitada, que incluyen C2-C8, C2-C6 , y C2-C4 , y C3-C8 , C3-C6 , y C3-C4, y similares se pueden referir a alquenilo
y/o alquinilo inferior. Es apreciado en la presente que los grupos alquilo, alquenilo, y/o alquinilo más cortos pueden adicionar menos lipofilicidad al compuesto y por consiguiente tendrán diferente comportamiento farmacocinético. Realizaciones. Como se describe en la presente, se va a entender, en cada caso, que la cita
de alquilo se refiere a alquilo como se define en la presente, y opcionalmente alquilo inferior. Como se
describe realizaciones en la presente, se va a entender, en cada caso, que la cita de alquenilo se refiere
como se define en la presente, y opcionalmente alquenilo inferior. Como se describe realizaciones en la
presente, se va a entender, en cada caso, que la cita de alquinilo se refiere como se define en la presente, y opcionalmente alquinilo inferior. Los grupos alquilo, alquenilo, y alquinilo ilustrativos son, pero no se pueden
limitar a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, y similares, y los grupos correspondientes que contiene uno o más dobles
y/o triples enlaces, o una combinación de estos.
Como se usa en la presente, el término “alquileno” incluye una cadena divalente de átomos de carbono, que
está opcionalmente ramificada. Como se usa en la presente, el término “alquenileno” y “alquinileno” incluye
una cadena divalente de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada, e incluye al menos un
doble enlace o triple enlace, respectivamente. Se va a entender que alquinileno también puede incluir uno o
más dobles enlaces. Se va a entender adicionalmente qué realizaciones, alquileno puede ser de manera
ventajosa de longitud limitada, que incluye C1-C24, C1-C12, C1-C8 , C1-C6 , y C1-C4, y C2-C24, C2-C12, C2-C8, C6 , y C2-C4 , y similares. De manera ilustrativa, estos grupos alquileno de longitud particularmente limitada,
que incluyen C1-C8 , C1-C6, y C1-C4, y C2-C8, C2-C6 , y C2-C4 , y similares se pueden referir como alquileno
inferior. Se va a entender adicionalmente qué realizaciones, alquenileno y/o alquinileno pueden ser de
manera ventajosa de longitud limitada, que incluye C2-C24, C2-C12, C2-C8 , C2-C6, y C2-C4 , y C3-C24, C3-C12,
C3-C8 , C3-C6 , y C3-C4, y similares. De amanera ilustrativa, estos grupos alquenileno y/o alquinileno de
longitud particularmente limitada, que incluyen C2-C8 , C2-C6, y C2-C4 , y C3-C8 , C3-C6, y C3-C4 , y pueden referir como alquenileno y/o alquinileno inferior. Es apreciado en la presente que grupos alquileno, alquenileno, y/o alquinileno más cortos pueden adicionar menos lipofilicidad al compuesto y por consiguiente
tendrán comportamiento farmacocinético. Realizaciones. Como se describe en la presente, se va a entender,
en cada caso, que la cita de alquileno, alquenileno, y alquinileno se refiere a alquileno, alquenileno, y alquinileno como se define en la presente, y opcionalmente alquileno, alquenileno, y alquinileno inferior. De
manera ilustrativa los grupos alquilo pueden ser, pero no se limitan a, metileno, etileno, n-propileno, isopropileno, n-butileno, isobutileno, sec-butileno, pentileno, 1,2-pentileno, 1,3-pentileno, hexileno, heptileno,
octileno, y similares.
Como se usa en la presente, el término “cicloalquilo” incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada, en donde al menos una porción dela cadena es cíclica. Se va a entender que cicloalquilalquilo es un subconjunto de cicloalquilo. Se va a entender que cicloalquilo puede ser policíclico.
Cicloalquilo ilustrativo puede incluir, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-metilciclopropilo, ciclopentilet-2-ilo, adamantilo, y similares. Como se usa en la presente, el término “cicloalquenilo” incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificada, e incluye al
menos un doble enlace, en donde al menos una porción de la cadena es cíclica. Se va a entender que el uno
o más dobles enlaces puede estar en la porción cíclica de cicloalquenilo y/o la porción no cíclica de cicloalquenilo. Se va a entender que cicloalquenil-alquilo y cicloalquilalquenilo son cada uno subconjuntos de cicloalquenilo. Se va a entender que cicloalquilo puede ser policíclico. El cicloalquenilo ilustrativo puede
incluir, pero no se limita a, ciclopentenilo, ciclohexileten-2-ilo, cicloheptenil-propenilo, y similares. Se va a
entender adicionalmente que la cadena que forma cicloalquilo y/o cicloalquenilo puede ser de manera
ventajosa de longitud limitada, incluyendo C3-C24, C3-C12, C3-C8, C3-C6 , y C5-C6. Es apreciado en la presente
que las cadenas de alquilo y/o alquenilo más cortas que forman cicloalquilo y/o cicloalquenilo, respectivamente, pueden adicionar menos lipofilicidad al compuesto y por consiguiente tendrán diferente comportamiento farmacocinético.
Como se usa en la presente, el término “heteroalquilo” incluye una cadena de átomos que incluye tanto
carbono como al menos un heteroátomo, y es opcionalmente ramificado. Heteroátomos ilustrativos incluyen
nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos también pueden incluir
fósforo, y selenio. Como se usa en la presente, el término “cicloheteroalquilo” que incluye heterociclilo y heterociclo, incluye una cadena de átomos que incluyen tanto carbono como al menos un heteroátomo, tal
como heteroalquilo, y es opcionalmente ramificado, en donde al menos una porción de la cadena es cíclica.
Los heteroátomos ilustrativos pueden incluir nitrógeno, oxígeno, y azufre. En ciertas variaciones, los heteroátomos ilustrativos también incluyen fósforo, y selenio. El cicloheteroalquilo ilustrativo incluye, pero no
se limita a, tetra hidrofu rilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, quinuclidinilo, y similares.
Como se usa en la presente, el término “arilo” incluye grupos carbocíclicos aromáticos monocíclicos y policíclicos, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. Los grupos carbocíclicos aromáticos
ilustrativos descritos en la presente puede incluir, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, y similares. Como se
usa en la presente, el término “heteroarilo” puede incluir grupos heterocíclicos aromáticos, cada uno de los
cuales puede ser opcionalmente sustituido. Los grupos heterocíclicos aromáticos ilustrativos incluyen, pero
no se limitan a, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
tienilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benzisoxazolilo, bencisotiazolilo, y similares.
Como se usa en la presente, el término “amino” incluye el grupo NH2, alquilamino, y dialquilamino, en donde los dos grupos alquilo en dialquilamino pueden ser los mismos o diferentes, es decir alquilalquilamino. Ilustrativamente, amino incluye metilamino, etilamino, dimetilamino, metiletilamino, y similares. Además, se va a entender que cuando el amino se modifica o se modifica por otro término, tal como aminoalquilo, o acilamino, las variaciones anteriores del término amino se incluyen en la presente. Ilustrativamente, aminoalquilo incluye H2N-alquilo, metilaminoalquilo, etilaminoalquilo, dimetilaminoalquilo, metiletilaminoalquilo, y similares. Ilustrativamente, acilamino incluye acilmetilamino, aciletilamino, y similares. Como se usa en la presente, el término “amino y derivados del mismo” incluye amino como es descrito en la presente, y alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, heteroalquilamino, heteroalquenilamino, heteroalquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, cicloheteroalquilamino, cicloheteroalquenilamino, arilamino, arilalquilamino, arilal-quenilamino, arilalquinilamino, heteroarilamino, heteroaril-alquilamino, heteroarilalquenilamino, heteroarilalquinilamino, acilamino, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. El término “derivado de amino” también incluye urea, carbamato, y similares.
Como se usa en la presente, el término “hidroxi y derivado del mismo” incluye OH, y alquiloxi, alqueniloxi, alquiniloxi, heteroalquiloxi, heteroalqueniloxi, heteroal-quiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, cicloheteroalquiloxi, cicloheteroalqueniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalqueniloxi, arilalquiniloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalqueniloxi, heteroarilalquiniloxi, aciloxi, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. El término “derivado de hidroxi” también incluye carbamato, y similares.
Como se usa en la presente, el término “tio y derivados del mismo” incluye SH, y alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, heteroalquiniltio, ciclo-alquiltio, cicloalqueniltio, cicloheteroalquiltio, ciclohetero-alqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, aril-alquiniltio, heteroariltio, heteroarilalquiltio, heteroaril-alqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. El término “derivado de tio” también incluye tiocarbamato, y similares.
Como se usa en la presente, el término “acilo” incluye formilo, y alquilcarbonilo, alquenilcarbonilo, alquinilcarbonilo, heteroalquilcarbonilo, heteroalquenil-carbonilo, heteroalquinil-carbonilo, cicloalquilcarbonilo, cicloalquenilcarbonilo, cicloheteroalquilcarbonilo, ciclo-heteroalquenilcarbonilo, arilcarbonilo, arilalquilcarbonilo, arilalquenilcarbonilo, arilalquinilcarbonilo, heteroaril-carbonilo, heteroaril-alquilcarbonilo, heteroarilalquenil-carbonilo, heteroarilalquinil-carbonilo, acilcarbonilo, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
Como se usa en la presente, el término “carbonilo o derivados del mismo” incluye el grupo C(O), C(S), C(NH) y derivados aminos sustituidos del mismo.
Como se usa en la presente, el término “ácido carboxílicos y derivados del mismo” incluye el grupo CO2H y sales del mismo, y ésteres y amidas del mismo, y CN.
Como se usa en la presente, el término “ácido sulfínico o un derivado del mismo” incluye SO2H y sales del mismo, y ésteres y amidas del mismo.
Como se usa en la presente, el término “ácido sulfónico o un derivado del mismo” incluye SO3H y sales del mismo, y ésteres y amidas del mismo.
Como se usa en la presente, el término “sulfonilo” incluye alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, heteroalquilsulfonilo, heteroalquenil-sulfonilo, heteroalquinil-sulfonilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquenilsulfonilo, ciclo-heteroalquilsulfonilo, ciclo-heteroalquenilsulfonilo, aril-sulfonilo, arilalquilsulfonilo, arilalquenilsulfonilo, aril-alquinilsulfonilo, heteroaril-sulfonilo, heteroarilalquil-sulfonilo, heteroarilalquenil-sulfonilo, heteroarilalquinilsulfonilo, acilsulfonilo, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
Como se usa en la presente, el término “hidroxilamino y derivados del mismo” incluye NHOH, y alquiloxilNH alqueniloxilNH alquiniloxilNH heteroalquiloxilNH heteroalqueniloxilNH heteroalquiniloxilNH cicloalquiloxilNH cicloalqueniloxilNH cicloheteroalquiloxilNH ciclohetero-alqueniloxilNH ariloxilNH arilalquiloxilNH arilalqueniloxilNH arilalquiniloxilNH heteroariloxilNH heteroarilalquiloxilNH heteroarilalqueniloxilNH heteroarilalquiniloxilNH aciloxi, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
Como se usa en la presente, el término “hidrazino y derivados del mismo” incluye alquilNHNH, alquenilNHNH, alquinilNHNH, heteroalquilNHNH, heteroalquenilNHNH, hetero-alquinilNHNH, cicloalquilNHNH, cicloalquenilNHNH, ciclohetero-alquilNHNH, cicloheteroalquenilNHNH, arilNHNH, arilalquilNHNH, arilalquenilNHNH, arilalquinilNHNH, heteroarilNHNH, hetero-arilalquilNHNH, heteroarilalquenilNHNH, heteroarilalquinilNHNH, acilNHNH, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
El término “opcionalmente sustituido” como se usa en la presente incluye el reemplazo de átomos de hidrógeno con otros grupos funcionales en el radical que está opcionalmente sustituido. Estos otros grupos funcionales ilustrativamente incluyen, pero no se limitan a, amino, hidroxilo, halo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo, nitro, ácidos sulfónicos y derivados del mismo, ácidos carboxílicos y derivados del mismo, y similares. Ilustrativamente, cualquiera de amino, hidroxilo, tiol, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, heteroarilheteroalquilo, y/o ácido sulfónico está opcionalmente sustituido.
Como se usa en la presente, los términos “arilo opcionalmente sustituido” y “heteroarilo opcionalmente sustituido” incluye el reemplazo de átomos de hidrógeno con otros grupos funcionales en el arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido. Estos otros grupos funcionales ilustrativamente incluyen, pero no se limitan a, amino, hidroxi, halo, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilheteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroaril-heteroalquilo, nitro, ácidos sulfónicos y derivados del mismo, ácidos carboxílicos y derivados del mismo, y similares. Ilustrativamente, cualquiera de amino, hidroxi, tio, alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, arilo, arilalquilo, arilhetero-alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilheteroalquilo, y/o ácido sulfónico está opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes ilustrativos pueden incluir , pero no se limitan a, un radical -(CH2)xZX , en donde x es un número entero de 0-6 y ZX se selecciona de halógeno, hidroxi, alcanoiloxi, que incluye alcanoiloxi C1-C6 , aroiloxi opcionalmente sustituido, alquilo, que incluye alquilo C1-C6 , alcoxi, que incluye alcoxi C1-C6, cicloalquilo, que incluye cicloalquilo C3-C8 , cicloalcoxi, que incluye cicloalcoxi C3-C8 , alquenilo, que incluye alquenilo C2-C6 , alquinilo, que incluye C2-C6 alquinilo, haloalquilo, que incluye haloalquilo C1-C6 , haloalcoxi, que incluye haloalcoxi C1-C6 , halocicloalquilo, que incluye halocicloalquilo C3-C8 , halocicloalcoxi, que incluye halocicloalcoxi C3-C8 , amino, alquilamino C1-C6 , (alquil C1-C6)(alquil C1-C6)amino, alquilcarbonilamino, N-(alquil C1-C6)alquil-carbonilamino, aminoalquilo, alquilaminoalquilo C1-C6 , (alquil C1-C6)(alquil C1-C6)aminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, N-(alquil C1-C6)alquilcarbonil-aminoalquilo, ciano, y nitro; o ZX se selecciona de -CO2R4 y -CONR5R6 , en donde R4 , R5, y R6 son cada uno independientemente seleccionados en cada ocurrencia de hidrógeno, alquilo C1-C6, aril-C1-C6 alquilo, y heteroaril-C1-C6 alquilo.
El término “profármaco” como se usa en la presente en general se refiere a cualquier compuesto que cuando se administrar a un sistema biológico genera un compuesto biológicamente activo como resultado de una o más reacciones químicas espontáneas, reacciones químicas catalizadas con enzima, y/o reacciones químicas metabólicas, o una combinación de estos. El profármaco in vivo es típicamente activado por una enzima (tal como esterasas, amidasas, fosfatasas, y similares), química biológica simple, u otro proceso in vivo para liberar o regenerar el fármaco farmacológicamente activo. Esta activación puede ocurrir a través de la acción de una enzima hospedera endógena o una enzima no endógena que se administrar a un hospedero precedente, seguido, o durante la administración del fármaco. Los detalles adicionales de usar el profármaco son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,627,165. Es apreciado que el profármaco es de manera ventajoso convertido al fármaco original tan pronto como el objetivo, tal como suministro dirigido, seguridad, estabilidad, y similares se logra, seguido por la eliminación rápida subsecuente de los restos liberados del grupo que forma el profármaco.
Los profármacos se pueden preparar de los compuestos descritos en la presente al unir grupos que finalmente escinden in vivo a uno o más grupos funcionales presentes en el compuesto, tal como -OH-, -SH, -CO2H, -NR2. Los profármacos ilustrativos incluyen pero no se limitan a ésteres de carboxilato donde el grupo es alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquil así como ésteres de hidroxilo, tiol y aminas donde le grupo unido es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los ésteres ilustrativos, también referidos como ésteres activos, incluyen pero no se limitan a 1 -indanilo, N-oxisuccinimida; grupos aciloxialquilo tal como acetoximetilo, pivaloiloximetilo, p-acetoxietilo, p-pivaloiloxietilo, 1-(ciclohexilcarboniloxi)prop-1-ilo, (1-aminoetil)carbonil-oximetilo, y similares; grupos alcoxicarboniloxialquilo, tal como etoxicarboniloximetilo, a-etoxicarboniloxietilo, p-etoxicarbonil-oxietilo, y similares; grupos dialquilaminoalquilo, que incluyen grupos di-alquilamino-alquil inferiores, tal como dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dietilaminometilo, dietil-aminoetilo, y similares; grupos 2-(alcoxicarbonil)-2-alquenilo tal como 2-(isobutoxicarbonil)pent-2-enilo, 2-(etoxicarbonil)-but-2-enilo, y similares; y grupos lactona tal como ftalidilo, dimetoxiftalidilo, y similares.
Los profármacos ilustrativos adicionales incluyen una porción química, tal como un grupo amida o fósforo que funcionan para incrementar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos descritos en la presente. Los profármacos ilustrativos adicionales para grupos amino incluyen, pero no se limitan a, alcanoilo(C3-C2o); halo-(C3-C2o)alcanoilo; alquenilo(C3-C2o); cicloalcanoilo(C4-C7); cicloalquil(C3-C6)- alcanoilo(C2-C16); arolilo opcionalmente sustituido, tal como aroilo onsustituido o aroilo sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo(C1-C3) y alcoxi(C1-C3), cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido con uno o más de 1 a 3 átomos de halógeno; aril(C2-C16)alcanoilo opcionalmente sustituido y heteroaril(C2-C16)alcanoilo opcionalmente sustituido, tal como el radical arilo o heteroarilo que es insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, alquilo(Ci -C3) y alcoxi(Ci -C3), cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; y heteroarilalcanoilo opcionalmente sustituido que tiene uno a tres heteroátomos seleccionados de O, S y N en la porción heteroarilo y 2 a 10 átomos de carbono en la porción alcanoilo, tal como el radical heteroarilo que es insustituido o sustituido por 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, ciano, trifluorometanosulfoniloxi, alquilo(C1-C3), y alcoxi(C1-C3), cada uno de los cuales es opcionalmente además sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno. Los grupos ilustrados son de ejemplo, no exhaustivos, y se pueden preparar por procesos convencionales.
Se entiende que los profármacos mismos pueden no poseer actividad biológica significativa, pero en lugar de someter una o más reacciones químicas espontáneas, las reacciones químicas catalizadas con enzima, y/o reacciones químicas metabólicas, o una combinación de los mismos después de la administración in vivo para producir el compuesto descrito en la presente que es biológicamente activo o es un precursor del compuesto biológicamente activo. Sin embargo, es apreciado que en algunos casos, el profármaco es biológicamente activo. También es apreciado que los profármacos pueden servir frecuentemente para mejorar la eficacia del fármaco o seguridad a través de biohabilidad oral mejorada, vida media farmacodinámica, y similares. Los profármacos también se refieren a derivados de los compuestos descritos en la presente que incluyen grupos que simplemente enmascaran las propiedades indeseables del fármaco o mejoran el suministro del fármaco. Por ejemplo, uno o más compuestos descritos en la presente pueden presentar una propiedad indeseable que es bloqueada o se minimiza de manera ventajosa puede llegar a ser barreras farmacológicas, farmacéuticas, o farmacocinéticas en aplicación de fármaco clínico, tal como bajo absorción de fármaco oral, falta de especificidad en el sitio, inestabilidad química, toxicidad, y pobre aceptación por el paciente (mal sabor, olor, dolor en el sitio de inyección, y similares), y otros. Es apreciado en la presente que un profármaco, u otra estrategia usando derivados reversibles, puede ser útil en la optimización de la aplicación clínica de un fármaco.
Como se usa en la presente, el término “grupo saliente” se refiere a un grupo funcional reactivo que genera un sitio electrofílico en el átomo al cual se une tal que los nucleófilos se pueden adicionar al sitio electrofílico en el átomo. Los grupos salientes ilustrativos incluyen, pero no se limitan a, halógenos, fenoles opcionalmente sustituidos, grupos aciloxi, grupos sulfonoxi, y similares. Se va a entender que estos grupos salientes pueden ser un alquilo, acilo, y similares. Estos grupos salientes también se pueden referir en la presente como grupos activadores, tal como cuando el grupo saliente está presente en el acilo. Además, el péptido convencional, amida, y agentes de acoplamiento de éster, tal como pero no se limita a PyBop, BOP-Cl, BOP, pentafluorofenol, isobutilcloroformiato, y similares, forman varios intermediarios que incluyen un grupo saliente, como se define en la presente, en un grupo carbonilo.
Se va a entender que en cada ejemplo descrito en la presente, la cita de un intervalo de números enteros para cualquier variable describe el intervalo citado, cada miembro individual en el intervalo, y cada subintervalo posible para esa variable. Por ejemplo, la cita que n es un número entero de 0 a 8, describe ese intervalo, los valores individuales y seleccionables de 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, y 8, tal como n es 0, o n es 1, o n es 2, etcétera. Además, la cita que n es un número entero de 0 a 8 también describe cada uno y cada subintervalo, cada uno de los cuales puede para la base de una realización adicional, tal como n es un número entero de 1 a 8, de 1 a 7, de 1 a 6, de 2 a 8, de 2 a 7, de 1 a 3, de 2 a 4, etcétera.
Como se usa en la presente, los términos “tratar”, “poner en contacto” o “reaccionar” cuando se refiere a una reacción química en generalmente significa adicionar o mezclar dos o más reactivos bajo condiciones apropiadas que permiten una transformación química o reacción química para tomar lugar, y/o para producir el producto indicado y/o el deseado. Se va a entender que la reacción que produce el producto indicado y/o el deseado no puede resultar necesariamente de manera directa de la combinación de dos reactivos que se adicionaron inicialmente. En otras palabras, puede ser uno o más intermediarios que se producen en la mezcla que finalmente conduce a la formación del producto indicado y/o el deseado.
Como se usa en la presente, el término “composición” en general se refiere a cualquier producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulta, directamente o de manera indirecta, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se va a entender que las composiciones descritas en la presente se pueden preparar de compuestos aislados descritos en la presente o de sales, soluciones, hidratos, solvatos, y otras formas de los compuestos descritos en la presente. También se va a entender que las composiciones se pueden preparar de varios formas amorfas, no amorfas, parcialmente cristalinas, cristalinas, y/u otras formas morfológicas de los compuestos descritos en la presente. También se va a entender que las composiciones se pueden preparar de varios hidratos y/o solvatos de los compuestos descritos en la presente. Por consiguiente, estas composiciones farmacéuticas que citan compuestos descritos en la presente van a ser entendidos para incluir cada uno de, o cualquier combinación de, las varias formas morfológicas y/o formas de solvato o hidrato de los compuestos descritos en la presente. Además, se va a entender que las composiciones se pueden preparar de varios co-cristales de los compuestos descritos en la presente.
Ilustrativamente, las composiciones pueden incluir uno o más portadores, diluyentes, y/o excipientes. Los compuestos descritos en la presente, o composiciones que los contienen, se pueden formular en una cantidad terapéuticamente efectiva en cualquiera de las formas de dosificación convencionales apropiadas para los métodos descritos en la presente. Los compuestos descritos en la presente, o composiciones que los contienen, incluyendo estas formulaciones, se pueden administrar por una amplia variedad de rutas convencionales para los métodos descritos en la presente, y en una amplia variedad de formatos de dosificación, utilizando planteamientos conocidos (ver en general, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (21a ed., 2005)).
El término “cantidad terapéuticamente efectiva” como se usa en la presente, se refiere a esa cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscado por el investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que es tratado. En otro aspecto, la cantidad terapéuticamente efectiva es aquella que puede tratar o aliviar la enfermedad o síntomas de la enfermedad en una relación de beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se va a entender que el uso diario total de los compuestos y composiciones descritos en la presente se pueden decidir por el médico que atiende dentro del alcance del juicio médico de grabación. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que es tratado y la severidad del trastorno; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, género y dieta del paciente: el tiempo de administración, ruta de administración, y velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos por el investigador, veterinario, doctor médico u otro clínico de habilidad ordinaria.
También se va entender que la cantidad terapéuticamente efectiva, si se hace referencia a la monoterapia o terapia de combinación, se selecciona de manera ventajosa con referencia a cualquier toxicidad, u otro efecto secundario indeseable, que podría ocurrir durante la administración de uno o más de los compuestos descritos en la presente. Además, es apreciado que las co-terapias descritas en la presente pueden permitir la administración de menores dosis de los compuestos que muestran esta toxicidad, u otro efecto secundario indeseable, en donde aquellas menores dosis están por abajo del umbral de toxicidad o menores en la ventana terapéutica que de otra manera serían administradas en la ausencia de una coterapia.
Además de las dosificaciones ilustrativas y protocolos de dosificación descritos en la presente, se va a entender que una cantidad efectiva de cualquiera de una o una mezcla de los compuestos descritos en la presente se pueden determinar de manera fácil por el diagnosticador o físico que atiende por el uso de técnicas conocidas y/o por resultados observados obtenidos bajo circunstancias análogas. En la determinación de la cantidad o dosis efectiva, un número de factores se consideran por el diagnosticador o físico que atiende, que incluye, pero no se limita a las especies de mamífero, incluyendo humano, su tamaño, edad, y salud general, la enfermedad o trastorno específico involucrado, el grado de o participación o la severidad de la enfermedad o trastorno, la respuesta del paciente individual, el compuesto particular administrado, el modo de administración, las características de biodisponibilidad de la preparación administrada, el régimen de dosis seleccionado, el uso de la medicación concomitante, y otras circunstancias relevantes.
La dosificación de cada compuesto de las combinaciones reclamadas depende de varios factores, incluyendo: el método de administración, la condición que es tratada, la severidad de la condición, si la condición va a ser tratada o prevenida, y la edad, peso, y salud de la persona que es tratada. De manera adicional, la información farmacogenómica (el efecto del genotipo en la farmacocinética, farmacodinámica o perfil de eficacia de un terapéutico) acerca de un paciente particular puede afectar la dosificación usada.
Se va a entender que en los métodos descritos en la presente, los componentes individuales de una co­ administración, o combinación se pueden administrar por cualquier medio adecuado, contemporáneamente, de manera simultánea, secuencialmente y, de manera separada o en una solo formulación farmacéutica. Donde los compuestos o composiciones co-administrados se administran en formas de dosificación separadas, el número de dosificaciones administradas por día para cada compuesto puede ser el mismo o diferente. Los compuestos o composiciones se pueden administrar mediante las mismas o diferentes rutas de administración. Los compuestos o composiciones se pueden administrar de acuerdo con los regímenes simultáneos o alternantes, a las mismas o diferentes veces durante el curso de la terapia, concurrentemente en formas divididas o individuales.
El término “administrar” como se usa en la presente incluye todos los significados de introducir los compuestos y composiciones descritos en la presente al animal hospedador, incluyendo, pero no se limitan a, oral (po), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (sc), transdérmica, inhalación, bucal, ocular, sublingual, vaginal, rectal, y similares. Los compuestos y composiciones descritos en la presente se pueden administrar en formas de dosificación unitaria y/o formulaciones que contienen portadores, adyuvantes, y/o vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables convencionales.
En la elaboración de las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos en la presente, una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos en cualquiera de las varias formas descritas en la presente se puede mezclar con uno o más excipientes, diluidos por uno o más excipientes, o encerrados dentro de este portador puede estar en la forma de una cápsula, bolsita, papel, u otro contenedor. Los excipientes pueden servir como un diluyente, y puede ser materiales sólido, semi-sólido, o líquido, que actúan como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones de la formulación pueden estar en la forma de tabletas, píldoras, polvos, pastillas, saquitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), ungüentos, cápsulas de gelatina suave o dura, supositorios, soluciones inyectables estériles, y polvos empacados estériles. Las composiciones pueden contener cualquiera de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 99.9% de ingredientes activos, dependiendo de la dosis seleccionada y forma de dosificación.
El término “antagonista”, como se usa en la presente, se refiere a un antagonista completo o parcial. En tanto que puede ser útil un antagonista parcial de cualquier actividad intrínseca, los antagonistas parciales muestran ilustrativamente al menos aproximadamente 50% de efecto antagonista, o al menos aproximadamente 80% de efecto antagonista. El término también incluye compuestos que son antagonistas completos de uno o más receptores de vasopresina. Se aprecia que los métodos ilustrativos descritos en la presente requieren cantidades terapéuticamente efectivas de antagonistas de receptores de vasopresina; por lo tanto, los compuestos que presentan antagonismo parcial en uno o más receptores de vasopresina se pueden administrar en mayores dosis para presentar suficiente actividad antagonista para inhibir los efectos de la vasopresina o un agonista de vasopresina.
El uso efectivo de los compuestos, composiciones, y métodos descritos en la presente para tratar o mejorar uno o más efectos de una enfermedad neurodegenerativa usando uno o más compuestos descritos en la presente se puede basar en modelos animales, tal como modelos animales murino, canino, porcino, y primates no humanos de enfermedad. Por ejemplo, se entiende que las enfermedades neurodegenerativas en humanos se pueden caracterizar por una pérdida de función, y/o el desarrollo de síntomas, cada uno de los cuales se puede producir en animales, tal como ratones, y otros animales sustitutos de prueba. En particular los modelos de ratón descritos en la presente se pueden usar para evaluar los métodos de tratamiento y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente para determinar las cantidades terapéuticamente efectivas descritas en la presente.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente realizaciones específicas de la invención; sin embargo, los siguientes ejemplos ilustrativos no se deben interpretar de ninguna manera para limitar la invención.
Ejemplos
Ejemplos de método
Ejemplo. Ensayo de unión al receptor V1a de vasopresina humana. Una línea celular que expresa el receptor V1a humano en células CHO (referidas de aquí en adelante como la línea celular hV1a) se obtuvo de Dr. Michael Brownstein, NIMH, Betesda, MD, EUA. La secuencia de ADNc de hV1a se describe por Thibonnier et al., Journal of Biological Chemistry, 269, 3304-3310 (1994), y el método de expresión fue el mismo que como se describe por Morel et al. (1992). La línea celular hV1a se cultivó en alfa-MEM con suero bovino fetal al 10% y 250 u/ml de G418 (Gibco, Grand Island, NY, EUA). Para el ensayo de unión competitiva, células hV1a se colocaron en placas de cultivo de 6 concavidades a una dilución 1:10 de un matraz de confluencia, y se mantuvieron en cultivo durante al menos dos días. Entonces se removió el medio del cultivo, las células se lavaron con 2 ml de amortiguador de unión (Hepes 25 mM, BSA al 0.25%, 1x DMEM, pH = 7.0). A cada concavidad, se adicionaron 990 |il de amortiguador de unión que contiene 3H-AVP 1 nM y seguido por 10 |il de compuestos de ejemplo diluidos en serie disueltos en DMSO. Todas las incubaciones fueron en triplicado y las curvas de dosis-inhibición consistieron en la unión total (DMSO) y 5 concentraciones (0.1, 1.0, 10, 100, y 1000 nM) de agentes de prueba que abarcan la IC50. Se usó AVP fría 100 nM (Sigma) para valorar la unión no específica. Las células se incubaron durante 45 minutos a 37°C, se removió la mezcla de ensayo y cada concavidad se lavó tres veces con PBS (pH = 7.4). Se adicionó 1 ml de SDS al 2% por concavidad y las placas se dejaron asentar durante 30 minutos. El contenido completo en una concavidad se transfirió a un frasco de cintilación. Cada concavidad se enjuagó con 0.5 ml de PBS que entonces se adicionó al frasco correspondiente. Entonces se adicionó el fluido de cintilación (Ecoscint, National Diagnostics, Atlanta, Georgia) a 3 ml por frasco. Las muestras se contaron en un contador de cintilación líquida (Beckman LS3801). Los valores IC50 se calcularon por el software de ajuste a la curva Prism.
Todos los ésteres alcanodioicos y amidas ejemplificadas en los ejemplos anteriores disueltos en DMSO se probaron en este ensayo. Se generaron curvas de unión de acuerdo con los métodos descritos por Thibonnier et al. (1994). Se adicionó [3H]-AVP a los cultivos de células hV1a seguido por diluciones de 10 veces de cada compuesto de prueba. Todos los compuestos activos mostraron una curva de unión competitiva dependiente de la dosis, con valores IC50 y Ki característicos de unión de alta afinidad a receptores V1a en células CHO que expresan el receptor V1a humano (la línea de células hV1a). Por ejemplo, el ejemplo 225 mostró una curva de unión competitiva dependiente de la dosis, con valores IC50 (1.86 a 2.13 nM) y Ki (1.14-1.30 nM).
En la siguiente tabla se las afinidades de unión (IC50) y las constantes de inhibición (Ki) para los compuestos ilustrativos.
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Ejemplo. Células que expresan receptor Vib de vasopresina humana. El ADNc del receptor 1b de vasopresina humana (hV1b) (ver, Lolait et al., “Extrapituitary expression of the rat V1b vasopressin receptor gene” Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 92:6783-7 (1995); de Keyzer et al., “Cloning and characterization of the human V3(V1b) pituitary vasopressin receptor” FEBS Lett. 356:215-20 (1994); Sugimoto y colaboradores, “Molecular cloning and functional expression of a cDNA encoding the human V1b vasopressin receptor” J. Biol. Chem. 269:27088-92 (1994)) se insertó en un vector de expresión de células mamíferas PCI-neo (Promega) en el sitio EcoR1. El plásmido recombinante que tiene el ADNc de hV1b se identificó de clones transformados de E. Coli y se usó para la transfección de células de ovario de hámster Chino (CHO-K1, ATCC). Dos microgramos del ADN del receptor hV1b se introdujeron en 105 células CHO cultivadas en placa de 6 concavidades, usando la técnica de tranfección mediada por Fugene-6 (Boehringer Mannheim). Veinticuatro horas después de la transfección, entonces las células se cultivaron bajo selección de G-418 (0.25 mg/ml) complementado al medio de cultivo. Tres días posteriormente, se llevó a cabo dilución limitada para obtener clones de células individuales en placas de 96 concavidades. Después de un período de 2 semanas de crecimiento, se expandieron los monoclones en dos conjuntos de placas de 12 concavidades. Cuando se alcanzó la confluencia, un conjunto de concavidades se valoró para su capacidad para unirse a arginina-vasopresina marcada con tritio (NEN). Se identificaron inicialmente nueve clones positivos de entre 60 clones examinados y los clones que demostraron más alta unión a AVP se salvaron como líneas celulares permanentes para el examen de afinidad hV1b.
Ejemplo. Ensayo de unión a receptor basado en células V1b de vasopresina de humano o rata. Las líneas celulares V1b (células que expresan ya sea el receptor V1b de humano o de rata) se cultivaron en el medio alfa-MEM complementado con suero bovino fetal al 10% y 250 ug/ml de G418 (Gibco, Grand Island, NY) en matraces de 75 cm2. Para el ensayo de unión competitiva, células hV1b se disociaron con solución de disociación celular basada en PBS libre de enzimas (Specialty Media, Phillipursburg, NJ), siguiendo el protocolo del fabricante. Las células se colocaron en placas de cultivo de 12 concavidades a una proporción de un matraz a 18 placas (se debe ajustar la proposición de acuerdo con el grado de confluencia) y se mantuvieron en cultivo durante 2-3 días. Entonces el medio de cultivo se removió, las células se lavaron una vez con 2 ml de amortiguador de unión (Hepes 25 mM, BSA al 0.25%, 1x DMEM, pH=7.0) a temperatura ambiente. A cada concavidad, se adicionaron 990 |il de amortiguador de unión que contiene 3H-AVP 1 nM y seguido por la adición de compuestos de prueba diluidos en serie 10 |il o AVP frío, todo disuelto en DMSO. Todas las incubaciones fueron en triplicado y las curvas de dosis-inhibición consistieron en la unión total (solo DMSO) y 5 concentraciones (0.1, 1.0, 10, 100, y 1000 nm) del agente de prueba, o AVP frío, que abarca la IC50. Las células se incubaron durante 30 minutos a 37°C en una incubadora humectada. La mezcla de ensayo entonces se removió y cada concavidad se lavó tres veces con PBS (pH=7.4). Después del lavado, se adicionó 1 ml de SDS al 2% por concavidad y las placas se dejaron asentar durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se palmea solamente la placa para asegurarse que se desprendan las células lisadas. El contenido completo en una concavidad se transfirió a un frasco de cintilación. Cada concavidad se enjuagó con 0.5 ml de PBS y se adicionó al frasco correspondiente. Entonces se adicionó fluido de cintilación (Ecoscint, National Diagnostics, Atlanta, Georgia)a 3 ml por frasco. Las muestras se contaron en un contador de cintilación líquida (Beckman LS3801). Se calcularon los valores IC50 y Ki usando el software de ajuste a la curva Prism. Los compuestos ilustrativos mostrados en la tabla previa muestran una constante de unión mayor a 100 nM, o mayor a 1000 nM. Se muestran datos ilustrativos de inhibición (Ki, nM) en la siguiente tabla ara com uestos de eem lo seleccionados.
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Ejemplo. Inhibición de producción de fosfatidilinositol (V1a). Los efectos fisiológicos de la vasopresina se medían a través de receptores específicos acoplados a proteína G. El receptor V1a de vasopresina se acopla a la familia Gq/Gn de proteínas G y medía la producción de fosfatidilinositol. El carácter agonista o antagonista de los compuestos de la invención se puede determinar por su capacidad para inhibir la producción mediada por vasopresina de fosfatidilinositol por el procedimiento descrito en los siguientes párrafos. Se probaron compuestos ilustrativos, ejemplos 35, 44, 88, 110 y 133 en este ensayo se encontró que son antagonistas V1a de vasopresina.
Ejemplo. Inhibición de producción de fosfatidilinositol mediada por V1b de vasopresina, un ensayo funcional para la actividad antagonista. Los efectos fisiológicos de la vasopresina se medían a través de los receptores acoplados a proteína G, específicos. El receptor V1b de vasopresina se acopla a una proteína G, que se acopla cAMP. El carácter agonista o antagonista de los compuestos descritos en la presente se puede determinar por su capacidad para inhibir la producción mediada por vasopresina de fosfatidilinositol al usar métodos convencionales, incluyendo el procedimiento descrito en los siguientes párrafos.
Cultivo celular y marcación de células. Tres días antes del ensayo, los cultivos casi-confluentes de células hV1a o hV1b se disociaron y sembraron en placas de cultivo de tejido de 6 concavidades, aproximadamente 100 concavidades que se siembran de cada matraz de 75 cm2 (equivalente a relación de división 12:1). Cada concavidad contuvo 1 ml de medio de crecimiento con 2 |iCi de [3H]mio-inositol (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO, EUA).
Las células que expresan los receptores V1b de rata o humano se cultivan en medio esencial mínimo modificado alfa que contiene 10% de suero bovino fetal y 0.25 mg/ml de G418. Tres días antes del ensayo, los cultivos casi-confluentes se disocian y siembran en placas de cultivo de tejidos de 6 concavidades, aproximadamente 100 concavidades que se siembran de cada matraz de 75 cm2 (equivalente a una relación de división 12:1). Cada concavidad contiene 1 ml de medio de crecimiento con 2 |iCi de [3H] mio-inositol (American Radiolabeled Chemicals, St. Louis, MO).
Las incubaciones (V1a y V1b). Todos los ensayos fueron en triplicado excepto para AVP basal y 10 nM (ambas n = 6). AVP ((arginina-vasopresina), Peninsula Labs, Belmont, CA, EUA. (#8103)) se disolvió en ácido acético 0.1 N. Los agentes de prueba se disolvieron en DMSO y se diluyeron en DMSO a 200 veces la concentración final de prueba. Los agentes de prueba y AVP (o volúmenes correspondientes de DMSO) se adicionaron de manera separada como 5 |iL en DMSO a tubos de vidrio de 12x75 mm que contienen 1 mL de amortiguador de ensayo (solución balanceada de sal de Tyrode que contiene glucosa 50 mM, LiCl 10 nM, HEPES 15 mM pH 7.4, fosforamidón 10 |iM y bacitracina 100 |iM). El orden de las incubaciones se aleatorizó. Las incubaciones se iniciaron al remover el medio de pre-marcación, lavando la monocapa una vez con 1 mL de NaCl al 0.9% y transfiriendo a los contenidos de los tubos de ensayo a las concavidades correspondientes. Las placas se incubaron durante 1 hora a 37°C. Las incubaciones se terminaron al remover el medio de incubación y al adicionar 500 |iL de ácido tricloroacético al 5% (p/v) enfriado con hielo y al permitir que las concavidades reposaran durante 15 minutos.
Medición de fosfatos de [3H]inositol (V1a y V1b). Econo-Columnas BioRad poly-Prep se envasaron con 0.3 mL de resina en forma formiato 1 X AG-8 100-200. La resina se mezcló 1:1 con agua y 0.6 mL se adicionaron a cada columna. Las columnas entonces se lavaron con 10 mL de agua. Se colocaron frascos de cintilación (20 mL) bajo cada columna. Para cada concavidad, los contenidos se transfirieron a una mini columna, después de lo cual la concavidad se lavó con 0.5 mL de agua destilada, que también se adicionó a la mini columna. Las columnas entonces se lavaron dos veces con 5 mL de 5 mM de mio-inositol para eluir el inositol libre. Se transfirieron alícuotas (1 mL) a frascos de cintilación de 20 mL y se adicionaron 10 mL de Beckman Ready Protein Plus. Después de que estuvo completo el lavado de mio-inositol, los frascos vacíos de cintilación se colocados bajo las columnas, y se eluyeron los fosfatos de [3H]inositol con tres adiciones de 1 mL de formiato de amonio 0.5 M que contiene ácido fórmico 0.1 N. Las condiciones de elución se optimizaron para recuperar los mono-, bis- y trifosfatos de inositol, sin eluir los tetrakis- pentakis- y hexaquis-fosfatos metabólicamente inertes. A cada muestra se adicionaron 10 mL de un fluido de cintilación de alta capacidad de sal tal como Tru-Count High Salt Capacity or Packard Hionic-Fluor. Los lípidos de inositol se midieron al adicionar 1 mL de dodecil-sulfato de sodio al 2% (SDS) a cada concavidad, permitiendo que las concavidades reposaron durante al menos 30 minutos y transfiriendo la solución a frascos de cintilación de 20 mL, los cuales entonces se adicionaron 10 mL de fluido de cintilación Beckman Ready Protein Plus. Las muestras se contaron en un contador de cintilación líquida Beckman LS 3801 durante 10 minutos. Se calculó la incorporación total de inositol para cada concavidad como la suma de inositol libre, fosfatos de inositol y lípidos de inositol.
Análisis de datos (V1a y V1b): experimentos de concentración-inhibición. Las curvas de concentraciónrespuesta para AVP y las curvas de concentración-inhibición para agentes de prueba versus a AVP 10 nM se analizaron por ajuste a la curva de mínimos cuadrados no lineal a una posición logística de 4 parámetros. Los parámetros para los fosfatos de inositol basales y máximos, EC50 o IC50 y el coeficiente Hill se variaron para lograr el mejor ajuste. El ajuste a la curva se ponderó bajo la suposición que la desviación estándar fue proporcional a dpm de radiactividad. Las curvas completas de concentración-respuesta para AVP se corrieron en cada experimento. Los valores IC50 se convirtieron a valores Ki, que reflejan las actividades antagonistas contra AVP en la producción de la molécula de señalización IP3, por la aplicación de la ecuación de Cheng-Prusoff, con base a EC50 para AVP en el mismo experimento. Se expresaron fosfatos de inositol como dpm por 106 dpm de incorporación total de inositol.
Análisis de datos (V1a y V1b): experimentos de competitividad. Los experimentos para probar la competitividad de V1a de los agentes de prueba consistieron en curvas de concentración-respuesta para AVP en la ausencia y presencia de dos o más concentraciones del agente de prueba. Los experimentos para la prueba para la competición de V1b por los agentes de prueba consisten en curvas de concentración-respuesta para AVP en la ausencia y en presencia de al menos cinco concentraciones de agente de prueba. Los datos se ajustaron a una ecuación logística competitiva
M x {A / [E (D / K)]}q
Y = B -------------------------------------1 {A / [E (D / K)]}q
donde Y es dpm de fosfatos de inositol, B es concentración de fosfatos de inositol basales, M es el incremento máximo en la concentración de fosfatos de inositol, A es la concentración de agonista (AVP), E es la EC50 para el agonista, D es la concentración del antagonista (agente de prueba), K es la Ki para el antagonista y Q es la cooperatividad (coeficiente Hill).
El ejemplo 225 de compuesto produce una supresión dependiente de la dosis de la acción de AVP con IC50 (2.68 nM) y Ki (0.05 nM). Estos valores son consistentes con la unión de alta afinidad del ejemplo 225 y su inhibición de la síntesis de lípidos de inositol mediante el receptor V1a humano.
Ejemplo. Expresión AVPR1A en cerebro con HD. Se ha descubierto sorprendentemente que la expresión de AVPR1A en cerebro con HD es equivalente al cerebro normal. Se preparó ARN de alta calidad (Número de Integridad >7) de muestras corticales cerebrales de cerebros con HD post-mortem y correspondidos en edad/sexo con cerebro normal post-mortem usando métodos normales. Se realizó la transcripción inversa (RT) (12 ARN de control, 10 ARN de HD) y se llevó a cabo la PCR cuantitativa de tiempo real siguiendo los protocolos del fabricante. Las muestras se cargaron en cuadruplicado; se incluyeron controles sin plantilla (negativo) y sin RT. Los niveles de expresión de ARNm de V1a se normalizaron a p-actina. Se realizó el análisis de datos usando el Software CFX ManagerTM, mostrando que los niveles de ARNm del receptor V1a en los cerebros con HD y de control fueron similares. Por lo tanto, aunque la neurodegeneración en HD ha dado por resultado la pérdida de tejido significativo y función significativa, la señalización de vasopresina aún está funcionando a niveles equivalentes a controles saludables. No obstante, debido a la neurodegeneración, se cree en la presente que los niveles de otro modo normales de AVP y AVPR1A representan una condición de señalización excesiva en el paciente con HD.
Ejemplo. Modulación de señalización de AVP en cerebro humano, un modelo de los aspectos neuropsiquiátricos de enfermedad neurodegenerativa. Se ha descubierto en la presente que los antagonistas selectivos de AVPR1a son eficaces en el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos de HD, AD y PD. Los compuestos descritos en la presente, incluyendo SRX228, SRX246, SRX251, SRX296 y SRX576, logran concentraciones terapéuticamente efectivas en las áreas del cerebro donde la condición de señalización excesiva existe en la enfermedad neurodegenerativa, y por lo tanto, son eficaces al corregir la disfunción en HD, AD y PD.
Ejemplo. Modelo de enfermedad neurodegenerativa (ND). Los sujetos de prueba se aleatorizaron a un grupo modelo ND (por ejemplo, n=15), y un grupo de control de línea base (por ejemplo, n=14). El grupo modelo ND se administra intranasalmente con arginina-vasopresina (IN-AVP), 40 IU de Pitressin (JHP Pharmaceuticals) en una solución acuosa estéril. Se administran dosis de IN-AVP en atomizadores intranasales de 3 mL (MAD300; Wolfe Tory Medical, Salt Lake City) 45 minutos antes de la formación de imágenes por fMRI. El grupo de control de línea base se administra solo con vehículo intranasal. Todos los sujetos de prueba se evalúan para la formación de imágenes por fMRI.
Ejemplo. Formación de imágenes por fMRI. Se adquirieron datos con un escáner Philips Achieva Quasar dual 16 Canales 3T MRI en la Universidad de Chicago, Centro de Formación de Imágenes para Investigación de Cerebro usando una secuencia de formación de imágenes por espiral inversa para reducir al mínimo la caía de señal de cerebro ventral. La Señal Dependiente del Nivel Sanguíneo de Oxígeno (BOLD) se adquiere en tanto que cada sujeto de prueba ve 4 bloques de cada expresión facial emocional no familiar (caras Ekman), con cada bloque que dura 20 segundos y consiste en 5 caras de cada categoría de emoción presentada durante 4 segundos. Las categorías incluyen: caras enfadadas, caras neutrales, caras felices y un punto de fijación. A los sujetos de prueba se les da la tarea “implícita” de identificar el género de cada imagen al presionar un botón. Se generan mapas paramétricos estadísticos con base a las imágenes 3 mm3 preprocesadas que se alisan espacialmente con núcleo de 8 mm, se filtran con pasabanda para remover la derivación, se verifican para el movimiento excesivo y se corrigen en movimiento. Las imágenes de cada individuo se distorsionan a una plantilla de imagen ecoplana en el espacio del Instituto Neurológico de Montreal. Se lleva a cabo el análisis de cerebro completo a lo largo del Voxel en los datos con umbral a > 10 voxeles contiguos, con pequeña corrección de volumen p < 0.05, para examinar los efectos del compuesto de prueba versus placebo en la actividad de BOLD en regiones de interés (ROI) a priori. Las ROI de las agrupaciones identificadas de diferencias de BOLD se extraen como estimados de parámetros de la intensidad de señal BOLD promedio en subestructuras anatómicamente identificadas y exportadas en SPSS (IBM; Armont, Nueva York) para ANCOVA, que cavaría para estimados de parámetros de línea base en la correspondencia de las ROI. Los estimados extraídos de parámetros de una ROI a priori también se examinan con RM-ANOVA en SPSS con el factor dentro de los sujetos y factores de los sujetos de todas las combinaciones de compuesto de prueba versus placebo, y IN-AVP versus placebo intranasal. Se hacen comparaciones entre las condiciones de emoción (caras enfadadas) y varias condiciones neutrales (caras neutrales, caras felices, puntos de fijación). También se hacen comparaciones entre condiciones de emoción (caras neutrales) y varias condiciones neutrales (caras felices, puntos de fijación).
Todos los sujetos de prueba tanto en el grupo de control de línea base como en el grupo de modelo ND muestran señal BOLD incrementada en regiones específicas del cerebro, como se mide por fMRI, cuando se ven caras enfadadas. Todos los sujetos de prueba tanto en el grupo de control de línea base como en el grupo de modelo ND muestran señal BOLD disminuida en estas mismas regiones cuando se ven caras felices o un punto de fijación. Se observa señal BOLD incrementada específicamente en la corteza temporoparietal derecha e izquierda (TPC), el precunio, la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal medial, la amígdala y el putamen. Estas regiones del cerebro están comprendidas en el reconocimiento social y en el procesamiento emocional. En particular, la activación de la TPC izquierda refleja la atención y la activación de la TPC derecha está asociada con pensamientos acerca de los pensamientos y motivos de los demás. Las neuronas en esta región envían sus axones a las cortezas prefontales mediales y cinguladas anteriores cuando se hacen decisiones ejecutivas acerca de la naturaleza de la entrada emocional percibida, para identificar amenazas y para tomar decisiones y respuestas apropiadas. Bajo condiciones que representan señalización excesiva, estas funciones o decisiones ejecutivas están comprometidas, dando por resultado comportamiento agresivo inadecuado, irritabilidad y/o enfado.
Consistente con la teoría anterior de la mente, cuando se ven caras enfadadas, los sujetos de prueba en el grupo de modelo ND que reciben IN-AVP muestran una señal BOLD amplificada en comparación al grupo de control de línea base que recibe placebo intranasal. Además, los sujetos de prueba en el grupo de modelo ND muestra señal BOLd incrementada cuando ven caras neutrales en comparación al grupo de control de línea base, en donde la señal BOLD es similar cuando se ven caras neutrales, caras felices y puntos de fijación. Una señal BOLD incrementada cuando se ven caras neutrales es consistente con una mala interpretación de la condición emocional representada por la cara neutral como una amenaza percibida, y la activación de comportamiento agresivo, irritabilidad y/o enfado. Esta mala interpretación de la condición emocional se observa con la pérdida de control de las funciones ejecutivas en enfermedades neurodegenerativas, tal como HD, AD y PD. Lo anterior soporta la conclusión que una condición de señalización excesiva de vasopresina está presente en las enfermedades neurodegenerativas, tal Como HD, AD y PD.
Ejemplo. El tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos con antagonistas de vasopresina. Un primer grupo de sujetos de prueba en un grupo de control de línea base que recibe placebo intranasal se aleatoriza al compuesto de prueba o placebo. Un segundo grupo de sujetos de prueba en un grupo de modelo ND que recibe IN-AVP se aleatoriza al compuesto de prueba o placebo. El compuesto de prueba, tal como SRX228, SRX246, SRX251, SRX296, o SRX576, o placebo se administraron en forma ciega o sin conocimiento durante 5 - 10 días (media 7.3 /-1.3 días; mínimo 5 días; máximo 11 días) antes de fMRI. De manera alternativa. El compuesto de prueba, tal como SRX228, SRX246, SRX251, SRX296, o SRX576, o placebo se administra en la forma ciega o sin conocimiento después de IN-AVP o administración de placebo intranasal y antes de fMRI. Todos los sujetos aleatorizados al compuesto de prueba (n = 15) muestran niveles demostrables del compuesto de prueba y todos los sujetos aleatorizados al placebo (n = 14) no muestran niveles detectables del compuesto de prueba. Por ejemplo, el compuesto de prueba es SRX246 (n = 15; 80, 120, o 160 mg po bid) versus placebo (n = 14) en cápsulas orales; o el compuesto de prueba es SRX251 (n = 15; 80, 120, o 160 mg po bid) versus placebo (n = 14) en cápsulas orales.
Señal BOLD se disminuye de manera significativa en todos los sujetos de prueba pretratados con el compuesto de prueba en comparación a placebo, cuando se ven caras enfadadas. La señal BOLD se disminuye de manera significativa en todos los sujetos de prueba pos-tratados con el compuesto de prueba en comparación al placebo, cuando se ven caras enfadadas. La señal BOLD se disminuye de manera significativa en los sujetos de prueba de modelo ND que reciben IN-AVP pretratados con el compuesto de prueba en comparación a placebo, cuando se ven caras neutrales. La señal BOLD se disminuye de manera significativa en sujetos de prueba de modelo ND que reciben IN-AVP pos-tratados con el compuesto de prueba en comparación a placebo, cuando se ven caras neutrales.
La figura 1 muestra una plantilla estructural de alta resolución de la disminución en la señal BOLD en la corteza temporoparietal (Área Brodmann 39) después del pretratamiento con SRX246 en el grupo de modelo ND que recibe IN-AVP. En comparación al placebo, el pretratamiento con SRX246 disminuye significativamente (p<0.001, >10 voxeles contiguos) la señal de activación BOLD después de IN-AVP en la corteza temporoparietal (Área Brodmann 39) (bloquea áreas blancas que muestran el valor estadístico T) y amígdala cuando se ven caras enfadadas versus un punto de fijación. La barra en escala de grises indica el valor T estadístico, en donde los cambios de actividad observada dentro de esta región sobrevivieron a la corrección regional para el error Tipo II (Error en la Familia (FEW) corregido p = 0.17; T (1,27) = 4.59).
En comparación al placebo, el postratamiento con SRX246 disminuye significativamente (p<0.05, >10 voxeles contiguos) la señal de activación BOLD después de IN-AVP en la corteza temporoparietal (Área Brodmann 39) y amígdala cuando se ven caras enfadadas versus caras felices (datos no mostrados).
La Figura 2 muestra una plantilla estructural de alta resolución de la disminución en la señal BOLD en la corteza cingulada anterior y corteza prefrontal medial después del pretratamiento con SRX246 en el grupo de modelo ND que recibe iN-AVP. En comparación al placebo, el pretratamiento con SRX246 disminuye significativamente (p<0.005, >10 voxeles contiguos) la señal de activación BOLD después de IN-AVP en la corteza prefrontal medial cuando se ven caras enfadadas versus un punto de fijación, y atenúa de manera significativa la reactividad cortical a caras enfadadas en la corteza cingulada anterior y corteza prefrontal superior medial (bloquea áreas blancas que muestran valor T-estadístico). La barra de escala de grises indica el valor T-estadístico, en donde los cambios a la actividad observada dentro de esta región sobrevivieron a la corrección regional para el error Tipo II (FWE corregida p = 0.015; T (1, 27) = 4.66).
En comparación al placebo, el postratamiento con SRX246 disminuye significativamente la señal de activación BOLD después de IN-AVP en la corteza cingulada anterior y la corteza prefrontal medial cuando se ven caras enfadadas versus caras felices.
Ejemplo. Modelo residente-intruso de estrés y agresión en ratas. Se usa neuformación de imágenes para valorar el bloqueo del estrés/excitación con compuesto de prueba en comparación a control. Se examinó el efecto de AVN251-HCl en la circuitería funcional usando el método de formación de imágenes para ratas despiertas o consientes. Los detalles adicionales del ensayo se describen en Ferris et al. Imaging the neural circuitry and chemical control of aggressive motivation. BMC Neuroscience 9: 111 (2008). Una representación de los efectos del CNS de AVN251-HCl y cambios neurobiológicos diferenciados producidos por AVN251-HCl se comparan a fluoxetina. AVN251-HCl deja la motivación sexual intacta en tanto que fluoxetina disminuye notablemente la activación de este circuito que da por resultado en una disminución en el libido y reacción a una hembra receptora.
Las ratas macho en la compañía de un compañero de jaula hembra tienen piloerección en la presencia de un intruso macho. La piloerección es un signo de estrés e intento agresivo y está asociado con la activación de los circuitos incitadores/estrés en el cerebro. La activación en el circuito de estrés en respuesta a un intruso macho se valora al obtener exploraciones cerebrales vistas desde una perspectiva caudal/dorsal como cubiertas translúcidas. La ubicación de los voxeles activados se correlaciona como volúmenes 3D de activación, que están compuestos de 10 sujetos cada uno. Una vez que se registran y segmentan completamente, las respuestas estadísticas para cada sujeto se promedian en una base voxel por voxel. Aquellos voxeles promediados que exceden un umbral de 2.0% se muestran en su ubicación espacial apropiada. Las imágenes funcionales se adquieren en ratas consientes a 4.7T.
Ratas machos residentes de seis pares de macho/hembra se forman en imagen en tanto que están completamente consientes, y se presentan con su compañero o su compañero un intruso, un estímulo altamente estresante. Durante una sesión individual de formación de imagen, los machos se tratan con administración oral del ejemplo 225 (AVN251) (5 mg/kg), ejemplo 224 (AVN246) (5 mg/kg) o vehículo por cebadura oral. El volumen total de activación cerebral para el macho residentes confrontados con su compañero solo, compañero más intruso y compañero más intruso en la presencia de AVN251-HCl se ven en modelos en 3D. El tratamiento con AVN251-HCl (5 mg/kg) bloquean la activación de este circuito de estrés. Hay una disminución general en la señal BOLD en regiones principales con el tratamiento con AVN251-HCl que son responsables del comportamiento inapropiado. Sin embargo, la motivación sexual, como se valora por la presentación de una nueva hembra receptiva, se ve sin afectar por el bloqueo del receptor V1a. El sistema de recompensa de dopamina mesocorticolímbico funciona en respuesta a un estímulo sexualmente motivador (una hembra cebada con estrógeno-progesterona) permanece intacto a la presencia de AVN251-HCl. La formación de imágenes muestra activación fuerte de las diferentes regiones cerebrales cuando la hembra nueva se presenta como un estímulo. Adicionalmente, los residentes machos tratados con AVN251-HCl muestran comportamiento sexual normal hacia hembras receptivas (hembras nuevas con ovariotomía tratadas con estrógeno/progesterona) en su ambiente de jaula inicial. En particular, SRX251-HCl bloquea de manera selectiva la motivación agresiva pero no la motivación sexual, como se evidencia por cambios mínimos en la señal BOLD en el sistema olfatorio primario y las rutas de recompensa en el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico, incluyendo la corteza prelímbica, accumbens, pallitio ventral, tálamo dorsal medial, y tagmento ventral. En contraste, el tratamiento con fluoxetina da por resultado activación disminuida de ambos circuitos de estrés y el sistema de recompensas de dopamina mesocorticolímbico.
Ejemplo. Neuroformación de imágenes de las regiones cerebrales específicas que muestran bloqueo de estrés. Ratas consientes se formaron en imagen cuando se presentan con su compañero, o su compañero un intruso. El pretratamiento con AVN251 (5 mg/kg) o AVN246 (5 mg/kg) 90 minutos antes de la sesión de prueba bloqueó la respuesta de incitación/estrés específicamente en regiones del cerebro responsables del procesamiento emocional y evaluación de amenaza, incluyendo la amígdala, corteza (corteza temporoparietal, corteza cingulada anterior y corteza prefrontal medial), el hipocampo y tálamo. Se observan resultados similares con SRX228, SRX246, SRX251, SRX296 y SRX576. El comportamiento y motivación sexual permanecen intactos. Se evaluaron áreas separadas del cerebro, incluyendo amígdala, corteza, hipocampo y tálamo, cada una que muestra resultados similares. La figura 3 muestra las exploraciones cerebrales para la amígdala, corteza, hipocampo y tálamo para controles no tratados durante la paradigma de estrés por compañero intruso. La figura 4 muestra las exploraciones cerebrales para la amígdala, corteza, hipocampo y tálamo para animales pretratados con SRX251 durante la paradigma de estrés por compañero intruso. En cada exploración, las áreas sombreadas negras representan la activación de la señalización del receptor de vasopresina. En cada caso, los animales tratados (figura 4) mostraron menor activación de la señalización del receptor de vasopresina que los controles no tratados (figura 3) en cada una de las regiones cerebrales.
Ejemplo. Modelo de Residente-Intruso en Hámster. La colocación de un hámster macho no familiar en la casa hogar de otro hámster macho produce una secuencia bien definida de comportamientos agonísticos del residente que incluyen agresión ofensiva. Los hámster dorados sirios machos (Mesocricetus auratus) (140­ 150 g) obtenidos de Harlan Sprague-Dawley Laboratories (Indianapolis, IN) se alojan de manera individual en jaulas Plexiglas (24 cm x 24 cm x 20 cm), mantenidos en un ciclo inverso de luz/oscuridad (14L: 10D; luces encendidas a las 19:00 hr) y provistos con alimento y agua ad libitum. Los animales se aclimataron al ciclo inverso de luz:oscuridad durante al menos dos semanas antes de la prueba. Todas las pruebas conductuales se llevan a cabo durante la fase de oscuridad del ciclo circadiano.
Análisis y Mediciones Conductuales. Los hámsteres son nocturnos y como tales se realizan pruebas conductuales durante las primeras cuatro horas de la fase de oscuridad bajo iluminación roja tenue. El residente se clasifica para estrés, por ejemplo, latencia a mordedura del intruso, tiempo total de contacto con el intruso, el número total de mordidas y marcación de flancos, durante un período de prueba de 10 minutos (Ferris & Potegal (1988)). La marcación del flanco es una forma de comunicación olfativa en la cual el hámster se arquea sobre su espalda y frota las glándulas del flanco productor de feromonas contra objetos en el ambiente (Johnston, R.E. Communication, In: The Hamster Reproduction and Behavior. Ed Siegel, H.I. Plenum Press, New York, pp 121-154 (1985)). La frecuencia de marcación de flancos se intensifica en su mayor parte durante encuentros agresivos y es particularmente fuerte en animales dominantes iniciando y ganando combates (Ferris et al., Physiology and Behavior, 40:661-664 (1987)).
Los compuestos descritos en la presente se prueban usando cinco grupos de animales cada uno sobre un intervalo de dosis (100 ng/kg, 10 mg/kg, 1 mg/kg, 10 mg/kg y vehículo de solución salina como control). Noventa minutos después de la cebadura oral se coloca un intruso en la jaula hogar y el residente se clasifica para agresión ofensiva. Después de la prueba de agresión, los animales se examinan para la actividad motriz en un paradigma de campo abierto y motivación sexual.
Los datos paramétricos, es decir, latencias y tiempo de contacto, se analizan con ANOVA unidireccional seguido por pruebas Newman-Keuls post hoc. Los datos no paramétricos, es decir, el número de mordeduras y marcas en flancos, se analizan con la prueba Kruskal-Wallis seguido por las pruebas Mann-Whitney U para determinar las diferencias entre grupos.
La latencia a mordedura se incrementa y el número de mordeduras disminuye mediante la administración de los compuestos descritos en la presente, indicando un menor nivel de estrés en los animales tratados. También se puede incrementar el tiempo de contacto.
Ejemplo. Modelo de Subordinación Crónica en Ratón de Depresión. El estrés social es un factor en la etiología de varias psicopatologías, con individuos que se diferencian en la vulnerabilidad. Ratones machos adultos se someten a un modelo de estrés psicosocial crónico en el cual parejas de residente/intruso viven de manera crónica en contacto sensorial e interactúan físicamente en una base diaria. Los animales intrusos subordinados crónicamente por este procedimiento presentan comportamientos característicos de depresión y trastornos relacionados a depresión.
Ejemplo. Efecto Antidepresivo en la Prueba de Interacción Social. La subyugación social crónica es un método normal para producir animales que presentan perfiles conductuales y fisiológicos tipo depresión. Un paradigma de subyugación rápida en ratones conduce a comportamiento de interacción social disminuida, en donde las medidas dependientes son la distancia recorrida y el tiempo en la zona de interacción. Un régimen de tratamiento de 28 días con clordiazepóxido (CDP), un ansiolítico estándar, no tiene efecto en los déficits producidos por la subordinación crónica. Se describen detalles adicionales en Berton et al. Essential role of BDNF in the mesolimbic dopamine pathway in social defeat stress. Science 311(5762):864-8 (Feb. 10, 2006). De forma breve, machos C57B1/6J se derrotan diariamente durante 10 días por machos CF-1 altamente agresivos, residentes. Después de 5 minutos de exposición directa, se inserta una división plástica perforada en la jaula que permite el contacto olfativo y vidual sin derrota física durante las 23 horas 55 minutos restantes cada día. Los machos C57 se exponen a un diferente macho residente en una jaula diferente cada día para incrementar el estrés del procedimiento (se observa que todos los machos CF-1 atacaron el intruso cada día). Al final del procedimiento de derrota de 10 días, los machos C57 se prueban en un aparato de campo abierto durante la fase de oscuridad. Se enjaula un macho dominante en un área de la aparato de campo abierto llamada “zona de interacción social”. El tiempo y distancia recorrida en la zona se registran. Los machos C57 entonces se dividen al azar entre los siguientes tratamientos: AVN246-HCl (2 mg/kg), solución salina (0.45%) o clordiazepóxido (10 mg/kg). Los tratamientos se dan diariamente (i.p.) durante 28 días y los animales se vuelven a probar. Se determinan cambios de comportamiento al calcular las puntuaciones de diferencia (Pos-Preprueba) y estas puntuaciones se analizan.
Como se muestra en la Tabla, el tratamiento con AVN251-HCl incrementó de manera significativa tanto la distancia recorrida como el tiempo en la zona de interacción, indicando que los compuestos descritos en la presente invier n l fi i n l m r mi n in r i n i l l gación social.
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(a) significativamente diferente de CDP y solución salina (p < 0.05).
Se observó una diferencia estadísticamente significativa (p < 0.05) entre el compuesto de prueba y tanto el control no tratado (solución salina) como el control negativo clordiazepóxido (CDP). El c Dp , un ansiolítico estándar, no tiene efecto. Los resultados confirman que los déficits en la interacción social inducidos por subordinación crónica son sensibles a los compuestos descritos en la presente, pero no ansiolíticos. Se observó que AVN246 da resultados similares, como se muestra en figura 5. Se observa una diferencia estadísticamente significativa (*, p < 0.05) entre el compuesto de prueba y el control no tratado (solución salina) y el control negativo clordiazepóxido (CDP) en la distancia recorrida en el zona de interacción.
Ejemplo. Efecto Ansiolítico en la Caja de Transporte de Luz/Oscuridad. La caja de transporte de luz/oscuridad es un ensayo estándar y bien caracterizado para los efectos ansiolíticos de un compuesto de prueba. Las ratas evitan de manera natural el lado luminoso de la caja debido a que es estresante. El tiempo incrementado en el lado luminoso por el grupo de tratamiento en comparación al control refleja un efecto ansiolítico (Bourin y Hascoet, 2003). Ratas Long Evans machos adultos se administraron con AVN251 (0.1-2 mg/kg) por cebadura oral 90 minutos antes de la prueba en una caja de transporte de luz/oscuridad. Una disminución dependiente de la dosis en la ansiedad se observa en respuesta a AVN251 en comparación al vehículo. De una manera dependiente de la dosis, los animales de prueba pasan significativamente (**, p<0.01) más tiempo en la luz (figura 6 A), significativamente (**, p<0.01) menos tiempo en la oscuridad (figura 6 B) y hacen más entradas luz-oscuridad (figura 6 C) después del tratamiento con 1 o 2 mg/kg AVN251.
Ejemplo. Farmacocinética. Los compuestos descritos en la presente se absorben rápidamente después de la administración oral. Los compuestos descritos en la presente cruzan la barrera sanguínea del cerebro y logran concentraciones terapéuticamente efectivas en el CNS. Los compuestos descritos en la presente se pueden dosificar de acuerdo con una amplia variedad de protocolos, incluyendo pero no limitado a q.d., b.i.d. y similares. Los compuestos descritos en la presente presentan incrementos relacionados a la dosis en Cmax y AUC cuando se dosifican de acuerdo con varios protocolos, incluyendo pero no limitado a q.d., b.i.d. por ejemplo, la dosificación b.i.d. muestra una acumulación de 1.7 veces y una T1/2 mejorada para SRX246.
Ejemplo. Rutas de síntesis general. El planteamiento de amida próxima que permite la variación sintética en el sitio de amida distal; primero se ajusta a la amida próxima, seguido por la diversidad de amida distal por síntesis en paralelo.
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El planteamiento de amida distal que permite variaciones sintéticas en el sitio proximal; primero se ajusta a la amida distal, seguido por la diversidad de amida proximal por síntesis paralela.
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La síntesis de AVN251 se muestra a continuación. Todos los compuestos se prepararan de una manera análoga con la sección apropiada de los materiales de inicio.
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Los detalles adicionales y síntesis alternativas para prepararlos compuestos descritos en la presente son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 7,119,083, la descripción de la cual se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Los compuestos descritos en la presente se pueden formular y administrar de acuerdo con los procesos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 7,119,083. Los detalles adicionales son descritos en Guillon, C.D., y et al, Azetidinones as vasopressin V1a antagonists. Bioorg Med Chem, 15(5):2054-80 (2007).
Ejemplos de compuestos
Ejemplo 1. Cloruro de (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo. Una solución de 1.0 equivalentes de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acético (Evans, Patente de los Estados Unidos 4,665,171) y 1.3 equivalentes de cloruro de oxalilo en 200 mL de diclorometano se trató con una cantidad catalítica de dimetilformamida anhidra (85 |iL / miliequivalente de derivado de ácido acético) que da por resultado evolución de gas vigoroso. Después de 45 minutos toda la evolución de gas ha cesado y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino después del secado durante 2 h bajo vacío.
Ejemplo 1A. Cloruro de (4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo. El ejemplo 1A se preparó siguiendo el planteamiento del ejemplo 1, excepto que se usó ácido (4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acético en lugar de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acético (ver, Evans & Sjogren, Tetrahedron Lett. 26:3783 (1985)).
Ejemplo 1B. (4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)acetato de metilo. Una solución de ácido (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acético (1 g, 4.52 mmol) (preparado de acuerdo con Evans en la Patente de los Estados Unidos 4,665,171) en 20 mL de metanol anhidro se trató cada hora con 5 equivalentes de cloruro de acetilo, durante un total de 20 equivalentes. La solución resultante se agitó durante la noche. El residuo obtenido después de la evaporación del MeOH se redisolvió en 30 mL de CH2Cb y se trató con 50 mL de Na2CO3 acuoso saturado. La capa orgánica se evaporó y se secó (MgSO4) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.001g, 94%); RMN 1H (CDCla) 8 3.37 (d, J==18.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.13 (t, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.69 (t, J=8.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 3H).
Ejemplo 1C. 2-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-propanoato de metilo. Una solución de (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetato de metilo (1 g, 4.25 mmol) en l0 mL de THF anhidro a -78°C se trató con 4.68 mL (4.68 mmol) de una solución 1 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en THF. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h. a aproximadamente -70°C antes de adicionar MeI (1.59 mL, 25.51 mmol). En el término de la conversión de la azetidinona, la reacción se extinguió con NH4Cl saturado acuoso y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó secuencialmente con bisulfito de sodio acuoso saturado, y NaCl acuoso saturado. La capa orgánica resultante se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (una mezcla de diasterómeros) como un sólido blanco (1.06g, 93%); RMN 1H (CDCb) 8 1.07/1.53 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.59/3.74 (s/s, 3H), 3.85/4.48 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.60-4.64/4.65-4.69 (m/m, 1H), 4.88-4.92/4.98-5.02 (m/m, 1H), 7.24-7.40 (m, 5H).
Ejemplo 1D. Ácido 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-propanoico. A una solución de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)propanoato de metilo (1 g, 4.01 mmol) en 35 mL de MeOH se adicionó, a 0°C, 14.3 mL (12.04 mmol) de una solución 0.84 M de LiOH en agua. La mezcla de reacción entonces se agitó durante 3 h. a temperatura ambiente. En el término de la hidrólisis de la azetidinona, el MeOH se removió por evaporación, el residuo crudo se disolvió en CH2Cl2 y se trató con NaCl acuoso saturado. La capa orgánica resultante se secó (MgSO4) y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (mezcla racémica) como un sólido blanco (0.906g, 96%); RMN 1H (CDCla) 8 1.13/1.57 (d/d, J=7.5 Hz, 3H), 3.75/4.50 (q/q, J=7.5 Hz, 1H), 4.10­ 4.16 (m, 1H), 4.62-4.72 (m, 1H), 4.92-5.03 (m, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H).
Ejemplo 1E. Cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)propanoilo. Una solución de 1 equivalente del ejemplo 1D y 1.3 equivalente de cloruro de oxalilo en 200 mL CH2Cl2 (150 mL/g de derivado de ácido propanoico) se trató con una cantidad catalítica de DMF anhidro (85 |iL/mmol de derivado de ácido propanoico) dando por resultado evolución de gas vigorosa. Después de 45 min., toda la evolución de gas ha cesado y la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino después del secado durante 2 h. bajo vacío.
Ejemplo 2. Procedimiento general para formación de amida a partir de un derivado de éster activado. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico. Una solución de a-N-Hidroxisuccinimida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico (1.95 g, 4.64 mmol, Advanced ChemTech) en 20 mL de tetrahidrofurano seco se trató con 0.68 mL (4.74 mmol) de 3-(trifluorometil)bencil-amina. En el término (TLC, 60:40 hexanos/acetato de etilo), la mezcla se evaporó, y el aceite resultante se dividió entre diclorometano y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se evaporó para dar 2.23 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un sólido blanco; RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H), 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J=3.7 Hz, J=17.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H), 4.50-4.57 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.96-5.99 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.29-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H).
Ejemplos 2A-2C y 3-5 se prepararon de acuerdo con el planteamiento del ejemplo 2, excepto que el éster de a-N-hidroxisuccinimida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico se reemplazó por el derivado de aminoácido apropiad, y 3-(trifluorometil)bencil-amina se reemplazó con la amina apropiada.
Ejemplo 2A. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico. El éster de a-N-hidroxisuccinimida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico (5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) y 4-(feniletil)piperazina 2.27 mL (11.9 mmol) dio 5.89 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50­ 3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H).
Ejemplo 2B. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico. El éster de a-N-hidroxisuccinimida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (4.83 g, 11.1 mmol, Advanced ChemTech) y 3-(trifluorometil)bencilamina) 1.63 mL (11.4 mmol) dio 5.41 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03­ 2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H).
Ejemplo 2C. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico. El éster de a-N-hidroxisuccinimida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) y 4-(feniletil)piperazina 2.19 mL (11.5 mmol) dio 5.87 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H); 2.42-2.68 (m, 6 H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66­ 4.73 (m, 1H); 5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H).
Ejemplo 3. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico. El éster de a-N-hidroxisuccinimida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico (5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) y 4-(feniletil)piperazina 2.27 mL (11.9 mmol) dio 5.89 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCI3) 8 1.40 (s, 9H), 2.45-2.80 (m,10H), 3.50­ 3.80 (m, 4H), 4.87-4.91 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.62-5.66 (m, 1H), 7.17-7.33 (m, 10H).
Ejemplo 4. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico. El éster a-N-hidroxisuccinimida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (4.83 g, 11.1 mmol, Advanced ChemTech) y 3-(trifluorometil)bencilamina) 1.63 mL (11.4 mmol) dio 5.41 g (98%) del compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.40 (s, 9H), 1.88-1.99 (m, 1H), 2.03­ 2.13 (m, 1H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.38-2.47 (m,1H), 4.19-4.25 (s, 1H), 4.46-4.48 (m, 2H), 5.05-5.08 (m, 2H), 5.67-5.72 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 5H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 2H).
Ejemplo 5. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico. El éster de a-N-hidroxisuccinimida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (5.0 g, 12 mmol, Advanced ChemTech) y 4-(feniletil)piperazina 2.19 mL (11.5 mmol) dio 5.87 g (rendimiento cuantitativo) dl compuesto del título como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.43 (s, 9H); 1.64-1.73 (m,1H);1.93-2.01 (m, 1H); 2.23-2.40 (m, 2H); 2.42-2.68 (m, 6 H); 2.75-2.85 (m, 2H); 3.61-3.74 (m, 4H); 4.66­ 4.73 (m, 1H); 5.03-5.12 (m, 2H); 5.69-5.72 (m, 1H); 7.16-7.34 (m, 10H).
Ejemplo 5A. éster t-butílico de N-[(9H-fluoren-9-il)metoxicarbonil]-O-(bencil)-D-serina. La N-[(9H-fluoren-9-il)-metoxicarbonil]-O-(bencil)-D-serina (0.710 g, 1.70 mmoles) en diclorometano ( 8 mL) se trató con acetato de tbutilo (3 mL) y ácido sulfúrico concentrado (40 |iL) en un matraz sellado a 0°C. En el término (TLC), la reacción se extinguió con diclorometano (10 mL) y bicarbonato de potasio acuoso saturado (15 mL). La capa orgánica se lavó con agua destilada, y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna con evaporación instantánea (diclorometano/metanol 98:2) para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (0.292 g, 77%); RMN 1H (CDCb) 8 1.44 (s, 9H); 3.68 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 3.87 (dd, J=2.9 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.1 Hz, 1H); 4.30-4.60 (m, 5H); 5.64-5.67 (m, 1H); 7.25-7.39 (m, 9H); 7.58-7.61 (m, 2H); 7.73-7.76 (m, 2H).
Ejemplo 5B. Éster t-butílico de O-(bencil)-D-serina. El ejemplo 5A (0.620 g, 1.31 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con tris(2-aminoetil)amina (2.75 mL) durante 5 h. La mezcla resultante se lavó dos veces con amortiguador de fosfato (pH=5.5), una vez con bicarbonato de potasio acuoso saturado, y se evaporó para dar 0.329 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN 1H (CD3OD) 8 1.44 (s, 9H); 3.48 (dd, J=J'=4.2 Hz, 1H); 3.61 (dd, J=4.0 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=9.2 Hz, 1H); 4.47 (d, J=12.0 Hz, 1H); 4.55 (d, J=12.0 Hz, 1H); 7.26-7.33 (m, 5H).
Ejemplo 6. Procedimiento general para formación de amida de un ácido carboxílico. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. Una solución de 1 g (2.93 mmol) de monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (Novabiochem) en 3-4 mL de diclorometano se trató por adición secuencial de 0.46 mL (3.21 mmol) de 3-(trifluorometil)bencilamina, 0.44 g (3.23 mmol) de 1-hidroxi-7-benzotriazol, y 0.62 g (3.23 mmol) de clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida. Después de al menos 12 horas a temperatura ambiente o hasta que se completa como es determinado por cromatografía de capa delgada (eluyente de diclorometano/metanol 95:5), la mezcla de reacción se lavó secuencialmente con solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y con agua destilada. La capa orgánica se evaporó para dar 1.41 g (rendimiento cuantitativo) dl compuesto del título como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H); 2.61 (dd, J=6.5 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.98 (dd, J=4.2 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 4.41 (dd, J=5.9 Hz, J=15.3 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 5.10 (s, 2H); 5.96-6.01 (m, 1H); 6.91-7.00 (m, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.39-7.43 (m, 2H); 7.48-7.52 (m, 2H).
Ejemplos 7-7H se prepararon de acuerdo con el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó el monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico por el derivado de aminoácido apropiado, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada.
Ejemplo 7. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico. El éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (1.14 g, 3.37 mmol) y 0.53 mL (3.70 mmol, Novabiochem) de 3-(trifluorometil)bencilamina dio 1.67 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 7 como un sólido blanquecino. El ejemplo 7 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 7A. y-(4-Ciclohexil)piperazinamida de éster a-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico. El éster a-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (1.36 g, 4.03 mmol) y 0.746g (4.43 mmol) de 1-ciclohexilpiperazina dio 1.93 g (98%) del ejemplo 7A como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.02­ 1.12 (m, 5H); 1.43 (s, 9H), 1.60-1.64 (m, 1H); 1.80-1.93 (m, 5H); 2.18-2.52 (m, 8 H); 3.38-3.60 (m,4H); 4.20­ 4.24 (m, 1H); 5.03-5.13 (m, 2H); 5.53-5.57 (m, 1H); 7.28-7.34 (m, 5H).
Ejemplo 7B. a-(2-Fluoro-3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-Daspártico. El monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (Novabiochem) (0.25 g, 0.73 mmol) y 0.12 mL de (2-fluoro-3-trifluorometil)bencilamina dio 0.365 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 7B como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.38 (s, 9H); 2.59 (dd, J=6.5 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.95 (dd, J=4.3 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 4.46-4.56 (m, 3H); 5.11 (s, 2H); 5.94-5.96 (m, 1H); 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H); 7.30-7.36 (m, 5H); 7.47-7.52 (m, 2H).
Ejemplo 7C. a-[(S) -a-Metilbencil]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. El monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-D-aspártico (Novabiochem) (0.25 g, 0.73 mmol) y 0.094 mL de (S)-a-metilbencilamina dio 0.281 g (90%) del ejemplo 7C como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.41 (s, 9H); 1.44 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.61 (dd, J=7.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 2.93 (dd, J=4.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.50-4.54 (m, 1H); 5.04-5.14 (m, 3H); 5.94-5.96 (m, 1H); 6.76-6.80 (m, 1H); 7.21-7.37 (m, 10H).
Ejemplo 7D. a-[(R) -a-Metilbencil]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. El monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-D-aspártico (Novabiochem) (0.25 g, 0.73 mmol) y 0.094 mL de (R)-a-metilbencilamina dio 0.281 g (90%) del ejemplo 7D como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.38 (s, 9H); 1.43 (d, J=6.9 Hz, 3H); 2.54 (dd, J=7.3 Hz, J=17.2 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=4.1 Hz, J=17.3 Hz, 1H); 4.46-4.50 (m, 1H); 4.99-5.15 (m, 3H); 5.92-5.96 (m, 1H); 6.78-6.82 (m, 1H); 7.21-7.33 (m, 10H).
Ejemplo 7E. a-[N-Metil-N-(3-trifluorometilbencil)-]-amida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. El éster y-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-D-aspártico (0.303 g, 0.89 mmol, Novabiochem) y 0.168 g (0.89 mmol,) de N-metil-N-(3-trifluorometil-bencil)amina dio 0.287 g (65%) del ejemplo 7E como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.40 (s, 9H); 2.55 (dd, J=5.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 2.81 (dd, J=7.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 3.10 (s, 3H); 4.25 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.80 (d, J=15.5 Hz, 1H); 5.01-5.13 (m, 3H); 5.52-5.55 (m, 1H); 7.25-7.52 (m, 10H).
Ejemplo 7F. a-[(S)-1-(3-Trifluorometilfenil)-etil]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. El monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-D-aspártico (Novabiochem) (84 mg, 0.25 mmol) y 47 mg de (S)-1-(3-trifluorometilfenil)etilamina dio 122 mg (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 7F como un sólido blanquecino. El ejemplo 7F presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 7G. a-[(R)-1-(3-Trifluorometilfenil)etil]-amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico. El monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-D-aspártico (Novabiochem) (150 mg, 0.44 mmol) y 83 mg de (R)-1-(3-trifluorometilfenil)etilamina dio 217 mg (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 7G como un sólido blanquecino. El ejemplo 7G presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 7H. y-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster a-metílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico. El éster a-metílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (508 mg, 1.72 mmol) y 317 mg (1.81 mmol) de 3-(trifluorometil)bencilamina dio 662 mg (85%) del ejemplo 7H como un sólido blanquecino. El ejemplo 7H presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 8. Procedimiento general para hidrogenación de una benciloxicarbonil-amina. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido L-aspártico. Una suspensión de 2.23 g (4.64 mmol) de a-(3-trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico y paladio (5% en peso en carbón activado, 0.642 g) en 30 mL de metanol se mantuvo bajo una atmósfera de hidrógeno hasta que se completa la conversión como se determina por la cromatografía de capa delgada (eluyente de diclorometano/metanol 95:5). La reacción se filtró para remover el paladio sobre carbón y el filtrado se evaporó para dar 1.52 g (96%) del compuesto del título como un aceite; RMN 1H (CDCb) 8 1.42 (s, 9H); 2.26 (brs, 2H); 2.63-2.71 (m, 1H); 2.82-2.87 (m, 1H); 3.75-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.90 (brs, 1 H).
Ejemplos 9-13P se prepararon de acuerdo con el planteamiento del ejemplo 8 , excepto que se reemplazó a-(3-trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico por el derivado de aminoácido apropiado.
Ejemplo 9. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster p-t-butílico del ácido L-aspártico. La a-[4-(2-feniletil)]-piperazinamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-L-aspártico (5.89 g, 11.9 mmol) dio 4.24 g (98%) del ejemplo 9 como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb): 8 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60­ 3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H).
Ejemplo 10. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-(3-trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (1.41 g, 2.93 mmol) dio 0.973 g (96%) del ejemplo 10 como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb): 8 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41­ 7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H).
Ejemplo 11. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico. La a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (5.41 g, 10.9 mmol) dio 3.94 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 11 como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb): 8 1.41 (s, 9H); 1.73­ 1.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H); 3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77 (m, 1H).
Ejemplo 12. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico. La a-[4-(2-feniletil)]-piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-L-glutámico (5.86 g, 11.50 mmol) dio 4.28 g (99%) del ejemplo 12 como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38­ 2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H); 3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H).
Ejemplo 13. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico del ácido D-glutámico. La a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (1.667 g, 3.37 mmol) dio 1.15 g (94%) del ejemplo 13 como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31­ 2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H).
Ejemplo 13A. y-(4-Ciclohexil)piperazinamida de éster a-t-butílico del ácido L-glutámico. La y-(4-ciclohexil)-piperazinamida de éster a-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-L-glutámico (1.93 g, 3.96 mmol) dio 1.30 g (93%) del ejemplo 13A como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45­ 1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6 H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H).
Ejemplo 13B. a-(2-Fluoro-3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. a-(2-Fluoro-3-trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.36 g, 0.72 mmol) dio 0.256 g (92%) del ejemplo 13B como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H).
Ejemplo 13C. a-[(S) -a-Metil]bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-[(S) -ametilbencil]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.275 g, 0.65 mmol) dio 0.17 g (90%) del ejemplo 13C como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.40 (s, 9H); 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.98 (brs, 2H); 2.49 (dd, J=7.9 Hz, J=17.7 Hz, 1H); 2.83 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.69 (brs, 1H); 4.99­ 5.10 (m, 1H); 7.19-7.33 (m, 5H); 7.65-7.68 (m, 1H).
Ejemplo 13D. a-[(R) -a-Metilbencil]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-[(R) -a-metilbencil]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-D-aspártico (0.273 g, 0.64 mmol) dio 0.187 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 13D como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.38 (s, 9H); 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H); 1.79 (brs, 2H); 2.51 (dd, J=7.8 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 2.87 (dd, J=3.6 Hz, J=16.9 Hz, 1H); 4.19 (brs, 1H); 4.99-5.11 (m, 1H); 7.18-7.34 (m, 5H); 7.86-7.90 (m, 1H).
Ejemplo 13E. a-[N-Metil-N-(3-trifluorometil-bencil)]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-[N-metil-N-(3-trifluorometilbencil)]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.282 g, 0.57 mmol) dio 0.195 g (95%) del ejemplo 13e como un aceite blanquecino. El ejemplo 13E presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 13F. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster p-t-butílico del ácido L-aspártico. La a-[4-(2-feniletil)]piperazinamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico (5.89 g, 11.9 mmol) dio 4.24 g (98%) del ejemplo 13F como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb): 8 1.42 (s, 9H); 2.61-2.95 (m, 10H); 3.60-3.90 (m, 4H); 4.35-4.45 (m, 1H); 7.17-7.29 (m, 5H).
Ejemplo 13G. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (1.41 g, 2.93 mmol) dio 0.973 g (96%) del ejemplo 13G como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb): 8 1.42 (s, 9H); 2.21 (brs, 2H); 2.67 (dd, J=7.1 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 2.84 (dd, J=3.6 Hz, J=16.7 Hz, 1H); 3.73-3.77 (m, 1H); 4.47-4.50 (m, 2H); 7.41-7.52 (m, 4H); 7.83-7.87 (m, 1H).
Ejemplo 13H. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico. a-(3-Trifluorometil)-bencilamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-glutámico (5.41 g, 10.9 mmol) dio 3.94 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 13H como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb): 8 1.41 (s, 9H); 1.731.89 (m, 3H); 2.05-2.16 (m, 1H); 2.32-2.38 (m, 2H); 3.47 (dd, J=5.0 Hz, J=7.5 Hz, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.36-7.54 (m, 4H); 7.69-7.77 (m, 1H).
Ejemplo 13I. a-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico. La a-[4-(2-feniletil)]-piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-L-glutámico (5.86 g, 11.50 mmol) dio 4.28 g (99%) del ejemplo 13I como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H); 2.00-2.08 (m, 1H); 2.38­ 2.46 (m, 1H); 2.55-2.90 (m, 9H); 3.61-3.82 (m, 4H); 4.48-4.56 (m, 1H); 7.17-7.26 (m, 5H).
Ejemplo 13J. a-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster y-t-butílico del ácido D-glutámico. La a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster y-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (1.667 g, 3.37 mmol) dio 1.15 g (94%) del ejemplo 13J como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.41 (s, 9H); 1.80-2.20 (m, 4H); 2.31-2.40 (m, 2H); 3.51-3.59 (m, 1H); 4.47-4.49 (m, 2H); 7.39-7.52 (m, 4H); 7.71-7.79 (m, 1H).
Ejemplo 13K. y-(4-Ciclohexil)piperazinamida de éster a-t-butílico del ácido L-glutámico. La y-(4-ciclohexil)-piperazinamida de éster a-t-butílico del ácido N-benciloxi-carbonil-L-glutámico (1.93 g, 3.96 mmol) dio 1.30 g (93%) del ejemplo 13K como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.02-1.25 (m, 5H); 1.41 (s, 9H); 1.45­ 1.50 (m, 1H); 1.56-1.60 (m, 1H); 1.69-1.80 (m, 6 H); 3.30 (dd, J=4.8 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 3.44 (t, J=9.9 Hz, 2H); 3.56 (t, J=9.9 Hz, 2H).
Ejemplo 13L. a-(2-Fluoro-3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-(2-fluoro-3-trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.36 g, 0.72 mmol) dio 0.256 g (92%) del ejemplo 13L como un aceite blanquecino; RMN 1H (CDCl3) 8 1.39 (s, 9H); 2.50 (brs, 2H); 2.74 (dd, J=7.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.86 (dd, J=4.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.89 (brs, 2H); 4.47-4.57 (m, 2H); 7.16 (t, J=7.8 Hz, 1H); 7.48 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.56 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.97-8.02 (m, 1H).
Ejemplo 13M. a-[(S)-1-(3-Trifluorometilfenil)-etil]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-[(S)-1-(3-trifluorometilfenil)-etil]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (120 mg, 0.24 mmol) dio 91 mg (91%) del ejemplo 13M como un aceite blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 13N. a-[(R)-1-(3-trifluorometilfenil)-etil]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-[(R)-1-(3-trifluorometilfenil)etil]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (217 mg, 0.44 mmol) dio 158 mg (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 13N como un aceite blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 13O. a-[N-metil-N-(3-trifluorometil-bencil)]-amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico. La a-[N-metil-N-(3-trifluorometilbencil)]amida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico (0.282 g, 0.57 mmol) dio 0.195 g (95%) del ejemplo 13O como un aceite blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 13P. y-(3-Trifluorometil)bencilamida de éster a-metílico del ácido D-glutámico. La y-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster a-metílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-glutámico (764 mg, 1.69 mmol) dio g (516mg, 96%) del ejemplo 13P como un aceite blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 14. Procedimiento general para formación de una 2-azetidinona a partir de una imina y un cloruro de acetilo.
Paso 1: Procedimiento general para formar de una imina a partir de un derivado de aminoácido. Una solución de 1 equivalente de un éster de a-aminoácido o amida en diclorometano se trata secuencialmente con 1 equivalente de un aldehído apropiado, y un agente desecante, tal como sulfato de magnesio o gel de sílice, en la cantidad de aproximadamente 2 gramos de agente desecante por gramo de éster de a-aminoácido de inicio o amida. La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que todo de los reactivos se consume como es medido por la cromatografía de capa delgada. Las reacciones se completan convencionalmente dentro de una hora. La mezcla de reacción luego se filtra, la torta de filtro se lava con diclorometano, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar la imina deseada que se usa como está en el paso subsecuente.
Paso 2: Procedimiento general para la cicloadición de 2+2 de una imina y un cloruro de acetilo. Una solución de diclorometano de la imina (10 mL de diclorometano/1 gramo de imina) se enfría a 0°C. A esta solución enfriada se adicionan 1.5 equivalentes de una amina apropiada, típicamente trietilamina, seguido por la adición gota a gota de una solución de diclorometano de 1.1 equivalentes de un cloruro de acetilo apropiado, tal como aquel descrito en el ejemplo 1 (10 mL de diclorometano/1 gm de cloruro de acetilo apropiado). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante 1 h y entonces se enfría por la adición de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se divide entre agua y diclorometano. Las capas se separan y la capa orgánica se lava sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra bajo presión reducida. El residuo se puede usar directamente para reacciones adicionales, o purificar por cromatografía o por cristalización de un sistema de solvente apropiado si es deseado. En cada caso, después de la reacción 2+2, la estereoquímica de la p-lactama se puede confirmar por dispersión giratoria de dicroísmo/óptica circular (CD/ORD). De manera ilustrativa, los ejemplos de las configuraciones estereoquímicas de la plataforma de (aR,3S,4R) y (aS,3S,4R) p-lactama de las síntesis previas se puede utilizar como normas CD/ORD.
Ejemplo 15. [3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de ter-butilo. Usando el planteamiento del ejemplo 14, la imina preparada de 4.53 g (34.5 mmol) de éster ter-butílico glicina y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 5.5 g (30%) del ejemplo 15 como cristales incoloros (recristalizado, n-clorobutano); mp 194-195°C.
Ejemplo 16. Procedimiento general para acilación de un azetidin-2-on-1-ilacetato. Una solución de (azetidin-2-on-1-il)acetato en tetrahidrofurano (0.22 M en azetidinona) se enfría a -78°C y es con bis(trimetilsilil)-amida de litio (2.2 equivalentes). El anión resultante se trata con un haluro de acilo apropiado (1.1 equivalentes). En el término de la conversión de la azetidinona, la reacción se extingue con cloruro de amonio acuoso saturado y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava secuencialmente con ácido clorhídrico 1N, bicarbonato de sodio acuoso saturado, y cloruro de sodio acuoso saturado. La capa orgánica resultante se seca (sulfato de magnesio) y se evapora. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice con un eluyente apropiado, tal como hexano/acetato de etilo 3:2.
Ejemplo 17. 2(RS)-(ter-Butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de 2 ,2 ,2 -tricloroetilo.
Usando el planteamiento del ejemplo 16, se acilaron 9.0 g (20 mmol) del ejemplo 15 con 4.2 g (20 mmol) de tricloroetilcloroformiato para dar 7.0 g (56%) del ejemplo 17; p.f. 176-178°C.
Ejemplo 18 (AVN1). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(RS)-(ter-butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. Una solución de 0.20 g (0.32 mmol) del ejemplo 17 y 52 |iL (0.36 mmol) de (3-trifluorometilbencil)amina en THF se calentó a reflujo. En el término de la conversión (TLC), el solvente se evaporó y el residuo se recristalizó (cloroformo/hexano) para dar 0.17 g (82%) del ejemplo 18 como un sólido blanco; p.f. 182-184°C.
Ejemplo 18A (AVN207). N-(2-Fluoro-3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 2(RS)-(ter-butoxicarbonil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 18A se preparó de acuerdo con el planteamiento del ejemplo 18, usando 2-fluoro-3-(trifluorometil)bencilamina en lugar de (3-trifluorometil-bencil)amina. El ejemplo 18A se obtuvo como un sólido blanco (140 mg, 41%), y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplos 19-25AF se prepararon de acuerdo con el planteamiento del ejemplo 14, en donde el derivado de aminoácido apropiado y el aldehído se usaron en el Paso 1, y el cloruro de acetilo apropiado se usó en al Paso 2.
Ejemplo 19 (AVN4). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 1.52 g (4.39 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido L-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 2.94 g de un aceite naranja-café que dio, después de la purificación con cromatografía en columna con evaporación instantánea (70:30 hexanos/acetato de etilo), 2.06 g (70%) del ejemplo 19 como un sólido blanco; RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H); 2.46 (dd, J=11.1 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=5.3 Hz, J=9.8 Hz, 1H); 4.58-4.66 (m, 3H); 4.69-4.75 (m, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=11.1 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.14-7.17 (m, 2H); 7.28-7.46 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1H).
Ejemplo 19A (AVN298). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 19A se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 19 excepto que cloruro de 2-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1 A) se usó en lugar de cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo. El ejemplo 19A se obtuvo como un sólido blanco (41 mg, 13%); RMN 1H (CDCla) 8 1.37 (s, 9H); 3.11 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.6 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.7 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.10-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.4652­ 4.574 (dd, J=5.9 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.76 (m, 4H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.51-8.55 (m, 1H).
Ejemplo 20 (AVN8 ). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 3.94 g (10.93 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 5.53 g (75%) del ejemplo 20 después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.36 (s, 9H); 1.85-1.96 (m, 1H); 2.18-2.49 (m, 3H); 4.14-4.19 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 2H); 4.44 (dd, J=6.1 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.56-4.67 (m, 4H); 4.71-4.75 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.18 (m, 2H); 7.27-7.49 (m, 11H); 7.60 (s, 1H); 8.08-8.12 (m, 1 H).
Ejemplo 21 (AVN12). N-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 4.20 g (11.6 mmol) de a-[4-(2-feniletil)]-piperazinamida de éster p-t-butílico del ácido L-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1 ) para dar 4.37 g (55%) del ejemplo 21 después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (50:50 hexanos/acetato de etilo); RMN 1H (CDCla) 8 1.34 (s, 9H); 2.26-2.32 (m, 1H); 2.46-2.63 (m, 4H); 2.75-2.89 (m, 4H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.49-3.76 (m, 3H); 4.07-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.6 Hz, 1H); 4.22-4.48 (m, 1H); 4.55­ 4.61 (m, 1H); 4.69-4.75 (m, 1H); 5.04-5.09 (m, 1H); 6.15 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.63 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.42 (m, 15H).
Ejemplo 22 (AVN13). N-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 2.54 g (6.75 mmol) de a-[4-(2-feniletil)]-piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1 ) para dar 3.55 g (76%) del ejemplo 22 después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 50:50); RMN 1H (CDCb) 8 1.32 (s, 9H); 1.96-2.07 (m, 1H); 2.15-2.44 (m, 6 H); 2.54-2.62 (m, 2H); 2.69­ 2.81 (m, 3H); 3.28-3.34 (m, 1H); 3.59-3.68 (m, 1H); 4.08-4.13 (m, 1H); 4.33-4.44 (m, 2H); 4.48-4.60 (m, 2H); 4.67-4.77 (m, 1H); 6.14 (dd, J=8.9 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.62 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.42 (m, 15 H).
Ejemplo 23 (AVN30). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 0.973 g (2.81 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 1.53 g (82%) del ejemplo 23 después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCls) 8 1.37 (s, 9H); 3.10 (dd, J=3.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.7 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.02 (dd, J=3.6 Hz, J=10.6 Hz, 1H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.24 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.8 Hz, J=15.1 Hz, 1H); 4.58-4.67 (m, 3H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.79 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.50 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.50-8.54 (m, 1H).
Ejemplo 23A (AVN289). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 23A se preparó de acuerdo con el método del ejemplo 23 excepto que cloruro de 2-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1 A) se usó en lugar de cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo. El ejemplo 23A se obtuvo como un sólido blanco (588 mg, 49%); RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H); 2.47 (dd, J=11.2 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=3.8 Hz, J=16.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.25, Hz 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.52­ 4.57 (m, 3H); 4.63 (t, J=9 Hz, 1H); 4.70 (t, J= 8 Hz, 1H); 4.81 (dd, J=3.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 6.25 (dd, J=9.8 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.15-7.17 (m, 2H); 7.27-7.51 (m, 11H); 7.62 (s, 1H); 8.27-8.32 (m, 1 H).
Ejemplo 24 (AVN33). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 1.15 g (3.20 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster y-t-butílico del ácido D-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 1.84 g (85%) del ejemplo 24 después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.37 (s, 9H); 2.23-2.39 (m, 4H); 3.71-3.75 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.31 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.44-4.51 (m, 2H); 4.56-4.68 (m, 2H); 4.71-4.76 (m, 1H); 6.26 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.25-7.52 (m, 13H); 7.63 (s, 1H); 8.25-8.30 (m, 1H).
Ejemplo 25 (AVN125). N-(4-Ciclohexil)piperazinamida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 2.58 g (5.94 mmol) de a-(4-ciclohexil)piperazinamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 3.27 g (94%) del ejemplo 25 después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (diclorometano/metanol 95:5); RMN 1H (CDCb) 8 1.32 (s, 9H); 1.10-1.18 (m, 1H); 1.20-1.31 (m, 2H); 1.38-1.45 (m, 2H); 1.61-1.66 (m, 1H); 1.84-1.89 (m, 2H); 1.95-2.01 (m, 1H); 2.04-2.14 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.29-2.35 (m, 1H); 2.85-2.92 (m, 1H); 3.24-3.32 (m, 1H); 3.36-3.45 (m, 2H); 3.80-3.86 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.27 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.31-4.55 (m, 4H); 4.71 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.90 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H).
Ejemplo 25A (AVN164). 2(S)-(2-(4-Ciclohexilpiperazinil-carbonil)etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de ter-butilo. La imina preparada de 1.282 g (3.63 mmol) de y-(4-cidohexil)-piperazinamida de éster a-t-butílico del ácido L-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 1.946 g (80%) del ejemplo 25A después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 50:50); RMN 1H (CDCb) 8 1.15-1.26 (m, 6 H); 1.39 (s, 9H); 1.55-1.64 (m, 2H); 1.77-1.83 (m, 3H); 2.22-2.35 (m, 2H); 2.40-2.50 (m, 6 H); 2.75-2.79 (m, 1H); 3.43-3.48 (m, 1H); 3.56-3.60 (m, 2H); 3.75-3.79 (m, 1H); 4.10 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.31-4.35 (m, 2H); 4.58 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=8.6 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.27-7.42 (m, 10H).
Ejemplo 25B (AVN229). N-(2-Fluoro-3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. La imina preparada de 0.256 g (0.70 mmol) de a-(2-fluoro-3-trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.287 g (60%) del ejemplo 25B después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCla) 8 1.38 (s, 9H); 3.12 (dd, J=4.0 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.20 (dd, J=10.4 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.9 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.14 (dd, J=J'=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.59-4.67 (m, 4H); 4.74 (t, J=8.3 Hz, 1H); 6.36 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.83 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.02-7.07 (m, 1H); 7.28-7.55 (m, 12H); 8.44-8.48 (m, 1H).
Ejemplo 25C (AVN241). N-[(S)-a-Metilbencil]amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 0.167 g (0.57 mmol) de [(S) -a-metilbencil]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.219 g (63%) del ejemplo 25C después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.35 (s, 9H); 1.56 (d, J=7.0 Hz, 3H); 2.97 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.15 (dd, J=11.0 Hz, J=17.5 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.5 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.64 (t, J=8.8 Hz, 1H); 5.07 (t, J=8.5 Hz, 1H); 5.03-5.09 (m, 1H); 6.43 (dd, J=9.5 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.83 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.16-7.20 (m, 1H); 7.27-7.49 (m, 14H); 8.07-8.10 (m, 1 H).
Ejemplo 25D (AVN242). N-[(R)-a-Metilbencil]amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 0.187 g (0.46 mmol) de [(R) -a-metilbencil]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.25 g (64%) del ejemplo 25D después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.36 (s, 9H); 1.59 (d, J=7.1 Hz, 3H); 3.10 (dd, J=3.5 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.22 (dd, J=10.9 Hz, J=17.8 Hz, 1H); 3.93 (dd, J=3.5 Hz, J=10.8 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.58 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.7 Hz, 1H); 4.74 (t, J=8.2 Hz, 1H); 5.06-5.14 (m, 1H); 6.32 (dd, J=9.5 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.74 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.19-7.43 (m, 15H); 8.15-8.18 (m, 1H).
Ejemplo 25E (AVN249). N-Metil-N-(3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. La imina preparada de 0.195 g (0.41 mmol) de a-[N-metil-N-(3-trifluorometilbencil)]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.253 g (69%) del ejemplo 25E después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/ acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.36 (s, 9H); 2.53 (dd, J=4.0 Hz, J=17.0 Hz, 1H); 3.06 (dd, J=10.8 Hz, J=16.8 Hz, 1H); 3.13 (s, 3H); 4.12 (dd, J=8.0 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.38 (d, J=15.0 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.56 (t, J=6.8 Hz, 1H); 4.70-4.79 (m, 2H); 5.27 (dd, J=4.0 Hz, J=11.0 Hz, 1H); 6.22 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.33-7.45 (m, 14H).
Ejemplo 25F (AVN210). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-cloroestir-2-il)azetidin-2-on-1-il]acético. La imina preparada de 1.62 g (4.44 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico y a-clorocinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.708 g (22%) del ejemplo 25F después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/ acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H).
Ejemplo 25G (AVN232). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2'-metoxiestir-2-il)azetidin-2-on-1-il]acético. La imina preparada de 0.34 g (0.98 mmol) de a-(3-trifluorometil-bencil)amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y 2'-metoxicinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.402 g (59%) del ejemplo 25G después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/-acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.35 (s, 9H); 1.68 (brs, 1H); 2.19-2.35 (m, 2H); 2.40-2.61 (m, 2H); 4.13 (dd, J=7.5 Hz, J=9.0 Hz, 1H); 4.22 (t, J=7.0 Hz, 1H); 4.34 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.45 (dd, J=5.5 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.51-4.60 (m, 3H); 4.89 (dd, J=7.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.89 (s, 1H); 7.28-7.54 (m, 14H).
Ejemplo 25H (AVN271). (2R)-(Benciloximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acetato de ter-butilo. La imina preparada de 0.329 g (1.31 mmol) de éster t-butílico del O-(bencil)-D-serina (ejemplo 5B) y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.543 g (73%) del ejemplo 25H después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 90:10); RMN 1H (CDCb) 8 1.39 (s, 9H); 3.56 (dd, J=2.7 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=4.8 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.21-4.29 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 3H); 4.71-4.78 (m, 2H); 6.19 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.49 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.07-7.11 (m, 1H); 7.19-7.40 (m, 14H).
Ejemplo 25I (AVN165). 2(S)-(2-(4-ciclohexilpiperazinil-carbonil)metil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de ter-butilo. La imina preparada de 0.3 g (0.88 mmol) de y-(4-ciclohexil)-piperazinamida de éster a-t-butílico del ácido L-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 464 mg (80%) del ejemplo 25I como un sólido blanco después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 50:50). El ejemplo 25I presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 25J (AVN284). 3(R)-[3(S)-(4(S)-Feniloxazolidin-2-on-3-il)-3-metil-4(R)-(estir-2-il)azetidin-2-on-1-il]-3-[(3-tri-fluorometil)fenilmetilaminocarbonil]propanoato de ter-butilo. La imina preparada de 0.307 g (0.89 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico (ejemplo 20) y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)propanoilo (ejemplo 1E) para dar 120 mg (20%) después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos 70%/EtOAc 30%); RMN 1H (CDCb) 8 1.25 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); 3.09 (dd, J=3.0 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.33 (dd, J=12.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=3.0 Hz, J=11.5 Hz, 1H); 4.04 (dd, J=3.5 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.42 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.45-4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.75 (dd, J=3.5 Hz, J=8.5 Hz, 1H); 6.23 (dd, J=9.0 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.23-7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H).
Ejemplo 25K (AVN324). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(prop-1-enil)azetidin-2-on-1-il]-acético. La imina preparada de 0.289 g (0.83 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y crotonaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 381 mg (76%) del ejemplo 25K después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (CH2Cl2/MeOH 99:1); RMN 1H (CDCla) 8 1.36 (s, 9H), 1.69 (dd, J=2 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.08 (dd, J = 3.3 Hz, J = 17.8 Hz, 1H); 3.18 (dd, J = 11 Hz, J = 17.5 Hz, 1H); 3.94 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11 Hz, 1H); 4.12 (d, J=5 Hz, 1H); 4.15 (dd, J = 7 Hz, J = 8 Hz, 1H); 4.35 (dd, J = 4.8 Hz, J=9.8Hz, 1H); 4.44 (dd, J= 6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J= 6 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.67-4.75 (m, 2H); 5.52-5.58 (m, 1H); 5.92-6.00 (m, 1H); 7.33-7.60 (m, 9H); 8.47-8.50 (m, 1H).
Ejemplo 25O (AVN297). 2(S)-(ter-Butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo. La imina preparada de 433 mg (1.99 mmol) de éster a-metílico de éster yt-butílico del ácido L-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 682 mg (64%) del ejemplo 25O después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.32 (s, 9H); 2.10-2.26 (m, 1H); 2.30-2.41 (m, 3H); 3.66 (s, 3H); 3.95-3.99 (m, 1H); 4.16 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.38 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.55 (d, J= 5 Hz 1H); 4.61 (t, J= 9 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 6.00 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.60 (d, J=16 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 10H).
Ejemplo 25M (AVN308). 2(S)-(Metoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acetato de ter-butilo. La imina preparada de 428 mg (1.97 mmol) de éster a-metílico de éster y-t-butílico del ácido L-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 864 mg (82%) del ejemplo 25M después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30); RMN 1H (CDCb) 8 1.40 (s, 9H); 2.12-2.27 (m, 1H); 2.32-2.55 (m, 3H); 3.50 (s, 3H); 3.72 (dd, J=4.6 Hz, J=10.4 Hz, 1H); 4.12-4.17 (m, 1H); 4.34 (dd, J=5 Hz, J=9 Hz, 1H); 4.50 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.9 Hz, 1H); 4.81-4.86 (m, 1H); 6.06 (dd, J=9 Hz, J=16 Hz, 1H); 6.59 (d, J=16 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H).
Ejemplo 25P (AVN303). 2(S)-(ter-Butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo. La imina preparada de 424 mg (2.09 mmol) de éster a-metílico de éster yt-butílico del ácido L-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 923 mg (85%) del ejemplo 25P después de la recristalización de CH2Cl2/hexanos; RMN 1H (CDCla) 8 1.41 (s, 9H); 2.77 (dd, J=7.5 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 3.00 (dd, J=7 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 4.16 (dd, J=7. 5Hz, J=9 Hz, 1H); 4.41-48 (m, 2H); 4.55 (d, J= 5 Hz, 1H); 4.60 (t, J= 8.8 Hz, 1H); 4.86 (dd, J=7.5 Hz, J=9 Hz, 1H); 5.93 (dd, J=9.5 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 6.61 (d, J=15.5 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 10H).
Ejemplo 25L (AVN311). N-[(R)-1-(3-Trifluorometilfeni)etil]-amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. La imina preparada de 160 mg (0.44 mmol) de a-[(R)-1-(3-trifluorometilfeni)etil]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 166 mg (55%) del ejemplo 25L después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/ EtOAc 70:30). El ejemplo 25L presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 25N (AVN314). N-[(S)-1-(3-Trifluorometilfeni)etil]-amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. La imina preparada de 120 mg (0.22 mmol) de a-[(S)-1-(3-trifluorometilfeni)etil]amida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 75 mg (50%) del ejemplo 25N después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/ EtOAc 70:30). El ejemplo 25N presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 25Q (AVN304). 2(R)-(2-(3-Trifluorometilbencil)-amino-carbonil)etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de metilo. La imina preparada de 517 mg (1.62 mmol) de y-(3-trifluoro-metil)bencilamida de éster a-metílico del ácido D-glutámico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 527 mg (51%) del ejemplo 25Q después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/EtOAc 50:50). El ejemplo 25Q presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procesos descritos en la presente:
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Ejemplo 25AF (AVN302). 2(S)-(2-(3-trifluorometilbencil)-aminocarbonil)etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acetato de t-butilo.
Ejemplo 26. Procedimiento general para la hidrólisis de un éster ter-butílico. Una solución del derivado de éster ter-butílico en ácido fórmico, típicamente 1 g en 10 mL, se agita a temperatura ambiente hasta que no se detecta más éster por la cromatografía de capa delgada (diclorometano 95%/metanol 5%), un tiempo de reacción típico que es alrededor de 3 horas. El ácido fórmico se evapora bajo presión reducida; el residuo de sólido resultante se divide ente diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. La capa orgánica se evapora para dar un sólido blanquecino que se puede usar de manera directa para reacciones adicionales, o recristalizada de un sistema de solvente apropiado si se deseada.
Los ejemplos 27-34AE se prepararon del éster ter-butílico apropiado de acuerdo con el planteamiento usado en el ejemplo 26.
Ejemplo 27 (AVN1a). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R,S)-(carboxi)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 18 (0.30 g, 0.46 mmol) se hidrolizó para dar 0.27 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 27 como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 84.17-5.28 (m, 9H); 6.21-6.29 (m, 1H), 6.68-6.82 (m, 1H); 7.05-7.75 (m, 13H); 9.12-9.18 (m, 1H).
Ejemplo 28 (AVN4a). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 19 (1.72 g, 2.59 mmol) se hidrolizó para dar 1.57 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 28 como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 2.61 (dd, J=9.3 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.09-3.14 (m, 1H); 4.10-4.13 (m, 1H); 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.39-4.85 (m, 6 H); 6.20 (dd, J=9.6 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.69 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.12-7.15 (m, 2H); 7.26-7.50 (m, 11H); 7.61 (s, 1H); 8.41-8.45 (m, 1H).
Ejemplo 28A (AVN299). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(carboximetil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 19A (41 mg, 0.06 mmol) se hidrolizó para dar 38 mg (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 28A como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 2.26 (d, J=7 Hz, 1H); 4.03 (t, J=7 Hz, 1H); 4.16 (t, J= 8 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.3 Hz, 1H); 4.46 (dd, J=5.7 Hz, J=15.1, 1H); 4.53-4.75 (m, 5H); 6.25 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.77 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.28­ 7.53 (m, 13H); 7.64 (s, 1H); 8.65-8.69 (m, 1H).
Ejemplo 29 (AVN8 a). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 20 (4.97 g, 7.34 mmol) se hidrolizó para dar 4.43 g (97%) del ejemplo 29 como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.92-2.03 (m,1H); 2.37-2.51 (m, 3H); 4.13-4.19 (m, 1H); 3.32 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.35-4.39 (m, 1H); 4.44 (dd, J=5.9 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.50-4.57 (m, 2H); 4.61-4.67 (m, 1H); 4.70-4.76 (m, 1H); 6.24 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18-7.47 (m, 14H).
Ejemplo 30 (AVN12a). N-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida del ácido 2(S)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 21 (1.88 g, 2.78 mmol) se hidrolizó para dar 1.02 g (60%) del ejemplo 30 como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 2.63 (dd, J=6.0 Hz, J=16.5 Hz, 1H); 2.75-2.85 (m, 1H); 3.00 (dd, J=8.2 Hz, J=16.6 Hz, 1H); 3.13-3.26 (m, 4H); 3.37­ 3.56 (m, 4H); 3.86-4.00 (m, 1H); 4.05-4.11 (m, 1H); 4.24 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.46-4.66 (m, 1H); 4.65-4.70 (m, 1H); 5.10-5.15 (m, 1H); 6.14 (dd, J=9.3 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.71 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.22-7.41 (m, 15H); 12.02 (s, 1 H).
Ejemplo 31 (AVN13a). N-[4-(2-Feniletil)]piperazinamida del ácido 2(S)-(carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 22 (0.383 g, 0.55 mmol) se hidrolizó para dar 0.352 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 31 como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.93-2.01 (m, 1H); 2.07-2.36 (m, 6 H); 2.82-2.90 (m, 1H); 3.00-3.20 (m, 4H); 3.36-3.54 (m, 4H); 3.74-3.82 (m, 1H); 4.06-4.11 (m, 1H); 4.29 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.33-4.46 (m, 2H); 4.50-4.58 (m, 2H); 4.67-4.72 (m, 1H); 4.95-5.00 (m, 1H); 6.18 (dd, J=9.2 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.19-7.42 (m, 15H); 8.80 (brs, 1 H).
Ejemplo 32 (AVN30a). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R) -(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 23 (1.51 g, 2.27 mmol) se hidrolizó para dar 1.38 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 32 como un sólido blanquecino.
Ejemplo 32A (AVN290). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(R)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(S)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 23A (550 mg, 0.83 mmol) se hidrolizó para dar 479 mg (95%) del ejemplo 32A como un sólido blanquecino. El ejemplo 32A presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 33 (AVN33a). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 24 (0.604 g, 0.89 mmol) se hidrolizó para dar 0.554 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 33 como un sólido blanquecino.
Ejemplo 34 (AVN125a). N-(4-Ciclohexil)piperazinamida del ácido 2(S)-(carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25 (0.537 g, 0.80 mmol) se hidrolizó para dar 0.492 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34 como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.09-1.17 (m, 1H); 1.22-1.33 (m, 2H); 1.40-1.47 (m, 2H); 1.63-1.67 (m, 1H); 1.85-1.90 (m, 2H); 1.95-2.00 (m, 1H); 2.05-2.15 (m, 3H); 2.20-2.24 (m, 1H); 2.30-2.36 (m, 1H); 2.85-2.93 (m, 1H); 3.25-3.33 (m, 1H); 3.36-3.46 (m, 2H); 3.81-3.87 (m, 1H); 4.08 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.28 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.33-4.56 (m, 4H); 4.70 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.83-4.91 (m, 1H); 6.17 (dd, J=9.1 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.67 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25­ 7.44 (m, 10H); 8.22 (brs, 1H).
Ejemplo 34A (AVN164a). Ácido 2(S)-(2-(4-ciclohexilpiperazinil-carbonil)etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 25A (0.787 g, 1.28 mmol) se hidrolizó para dar 0.665 g (92%) del ejemplo 34A como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCla) 8 1.05-1.13 (m, 1H); 1.20-1.40 (m, 5H); 1.60-1.64 (m, 1H); 1.79-1.83 (m, 2H); 2.00-2.05 (m, 2H); 2.22-2.44 (m, 3H); 2.67-2.71 (m, 1H); 2.93­ 3.01 (m, 4H); 3.14-3.18 (m, 1H); 3.38-3.42 (m, 1H); 3.48-3.52 (m, 1H); 3.64-3.69 (m, 1H); 4.06-4.14 (m, 2H); 4.34 -4.43 (m, 2H); 4.56 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H); 6.15 (dd, J=9.1 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.65 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.25-7.42 (m, 10H).
Ejemplo 34B (AVN230). N-(2-Fluoro-3-trifluorometilbencil)-carboxamida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25b (0.26 g, 0.38 mmol) se hidrolizó para dar 0.238 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34B como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 3.27 (d, J=7.2 Hz, 1H); 4.06 (t, J=7.2 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.1 Hz, 1H); 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H); 4.56­ 4.76 (m, 5H); 6.34 (dd, J=9.5 Hz, J=15.7 Hz, 1H); 6.80 (d, J=15.7 Hz, 1H); 7.06 (t, J=7.7 Hz, 1H); 7.31-7.54 (m, 12H); 8.58 (t, J=5.9 Hz, 1H).
Ejemplo 34C (AVN243). N-[(S)-a-metilbencil]amida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25C (0.215 g, 0.35 mmol) se hidrolizó para dar 0.195 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34C como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.56 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.10 (dd, J=4.5 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 3.18 (dd, J=9.8 Hz, J=17.9 Hz, 1H); 4.00 (dd, J=4.5 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.26 (d, J=4.7 Hz, 1H); 5.02-5.09 (m, 1H); 6.41 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.78 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (t, J=7.3 Hz, 1H); 7.26-7.43 (m, 12H); 8.29 (d, J=8.2 Hz, 1H).
Ejemplo 34D (AVN244). N-[(R)-a-Metilbencil]amida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25d (0.22 g, 0.35 mmol) se hidrolizó para dar 0.20 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34D como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 1.59 (d, J=7.0 Hz, 1H); 3.25 (d, J=7.0 Hz, 2H); 3.92 (t, J=7.3 Hz, 1H); 4.15 (t, J=8.3 Hz, 1H); 4.26 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.52 (dd, J=4.8 Hz, J=9.3 Hz, 1H); 4.65 (t, J=8.8 Hz, 1H); 4.72 (t, J=8.3 Hz, 1H); 5.07-5.28 (m, 1H); 6.29 (dd, J=9.5 Hz, J=15.6 Hz, 1H); 6.71 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.20-7.43 (m, 13H); 8.31 (d, J=8.0 Hz, 1H).
Ejemplo 34E (AVN250). N-Metil-N-(3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 25E (0.253 g, 0.37 mmol) se hidrolizó para dar 0.232 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34E como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 83.07-3.15 (m, 4H); 4.13 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.30 (d, J=4.9 Hz, 1H); 4.46-4.78 (m, 5H); 5.23 (dd, J=4.6 Hz, J=9.7 Hz, 1H); 6.20 (dd, J=9.4 Hz, J=15.9 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.9 Hz, 1H); 7.25-7.43 (m, 15H).
Ejemplo 34F (AVN212). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(carboxietil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-cloroestir-2-il)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25F (0.707 g, 0.99 mmol) se hidrolizó para dar 0.648 g (99%) del ejemplo 34F como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 82.22­ 2.28 (m,2H); 2.49-2.64 (m, 2H); 4.09 (t, J=8.0 Hz, 1H); 4.25-4.62 (m, 6 H); 4.87 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.88 (s, 1H); 7.25-7.66 (m, 15H).
Ejemplo 34G (AVN233). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R) -(2'-metoxiestir-2-il)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 25G (0.268 g, 0.39 mmol) se hidrolizó para dar 0.242 g (98%) del ejemplo 34G como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 8 3.26 (d, J=7.1 Hz, 1H); 3.79 (s, 3H); 4.14 (t, J=8.2 Hz, 1H); 4.25 (d, J=4.5 Hz, 1H); 4.51 (dd, J=5.9 Hz, J=15.5 Hz, 1H); 4.53-4.66 (m, 4H); 6.36 (dd, J=9.4 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 8.88 (t, J=8.2 Hz, 1H); 6.70 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.18 (d, J=6.5 Hz, 1H); 7.25-7.48 (m, 10H); 7.48 (s, 1H); 8.66-8.69 (m, 1H).
Ejemplo 34H (AVN253). Ácido (2R)-(benciloximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 25H (0.16 g, 0.28 mmol) se hidrolizó para dar 0.144 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34H como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 83.65 (dd, J=4.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 3.82 (dd, J=5.5 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.11 (dd, J=7.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (s, 2H); 4.50 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.57 (t, J=9.0 Hz, 1H); 4.67 (dd, J=4.0 Hz, J=5.0 Hz, 1H); 4.69 (dd, J=5.0 Hz, J=9.5 Hz, 1H); 4.75 (t, J=8.0 Hz, 1H); 6.17 (dd, J=9.3 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.55 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.09-7.12 (m, 2H); 7.19­ 7.42 (m, 13H).
Ejemplo 34I (AVN165a). Ácido 2(S)-(2-(4-ciclohexil-piperazinil-carbonil)metil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25I (737 mg, 1.12 mmol) se hidrolizó para dar 640 mg (95%) del ejemplo 34I como un sólido blanquecino. El ejemplo 34I presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 34J (AVN285). Ácido 3(R)-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-3-metil-4(R)-(estir-2-il)azetidin-2-on-1-il]-3-[(3-trifluorometil)fenilmetilaminocarbonil]propanoico. Usando el método general del ejemplo 26, 120 mg (0.18 mmol) del ejemplo 25J se hidrolizó para dar 108 mg (98%) del ejemplo 34J como un sólido blanquecino; RMN 1H (CDCb) 81.22 (s, 3H); 3.25 (dd, J=3.5 Hz, J=18.0 Hz, 1H); 3.36 (dd, J=10.8 Hz, J=18.2 Hz, 1H); 4.01 (dd, J=4.0 Hz, J=10.5 Hz, 1H); 4.05 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H); 4.44­ 4.51 (m, 3H); 4.61-4.66 (m, 1H); 4.73 (dd, J=3.8 Hz, J=8.8 Hz, 1H); 6.19 (dd, J=9.0 Hz, J=16.0 Hz, 1H); 6.74 (d, J=16.0 Hz, 1H); 7.22-7.54 (m, 13H); 7.65 (s, 1H).
Ejemplo 34K (AVN325). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(carboximetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(propen-1-il)azetidin-2-on-1-il]acético. Usando el método general del ejemplo 26, 160 mg (0.27 mmol) del ejemplo 25K se hidrolizó para dar 131 mg (90%) del ejemplo 34K como un sólido blanquecino. RMN 1H (CDCb) 81.69 (dd, J=1 Hz, J=6.5 Hz, 3H); 3.23 (d, J = 7 Hz, 1H); 3.93 (t, J= 7.3Hz, 1H); 4.14-4.20 (m, 3H); 4.29 (dd, J = 5 Hz, J = 9.5 Hz, 1H); 4.43 (dd, J = 6 Hz, J = 15 Hz, 1H); 4.61 (dd, J=6.5 Hz, J=15 Hz, 1H); 4.66 -4.74 (m, 2H); 5.50-5.55 (m, 1H); 5.90-5.98 (m, 1H); 7.32-7.60 (m, 9H); 8.60-8.64 (m, 1 H).
Ejemplo 34L (AVN312). N-[(R)-1-(3-Trifluorometilfeni)etil]-amida del ácido 2(R)-(carboxilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25L (166 mg, 0.24 mmol) se hidrolizó para dar 152 mg (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34L como un sólido blanquecino; y presentó un espectro de RMN1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 34M (AVN309). Ácido 2(S)-(metoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25M (875 mg, 1.64 mmol) se hidrolizó para dar 757 mg (97%) del ejemplo 34M como un sólido blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 34N (AVN315). N-[(S)-1-(3-Trifluorometilfeni)etil]-amida del ácido 2(R)-(carboxilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25N (38.5 mg, 0.057 mmol) se hidrolizó para dar 35 mg (rendimiento cuantitativo) del ejemplo 34N como un sólido blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 34O (AVN301). Ácido 2(S)-(ter-butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25O (97 mg, 0.18 mmol) se disolvió en metanol/tetrahidrofurano (2.5 mL/2 mL) y se hizo reaccionar con hidróxido de litio (0.85 mL de una solución 0.85M en agua; 0.72 mmol) durante 6 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con 15 mL de diclorometano y se adicionó ácido clorhídrico acuoso (1M) hasta que el pH de la capa acuosa alcanzó 5 (como se mide por papel de pH normal). La capa orgánica entonces se separó y se evaporó a sequedad para dar 84 mg (89%) del ejemplo 34O como un sólido blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 34P (AVN337). Ácido 2(S)-(ter-butoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 25P (200 mg, 0.39 mmol) se hidrolizó de acuerdo con el método usado para el ejemplo 34O para dar 155 mg (88 %) del ejemplo 34P como un sólido blanquecino; y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 34Q (AVN305). Ácido 2(R)-(2-(3-trifluorometil-bencil)-amino-1-ilcarbonil)etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 25Q (150 mg, 0.24 mmol) se hidrolizó de acuerdo con el método usado para el ejemplo 34O para dar 143 mg (97%) del ejemplo 34Q como un sólido blanquecino, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 34R (AVN322). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(RS)-2-tienil-metil)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. La imina preparada de 290 mg (0.84 mmol) de a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido D-aspártico y cinamaldehído se combinó con cloruro de 2-tiofeno-acetilo para dar 42 mg (8 %) del ejemplo 34R después de la purificación de la cromatografía en columna con evaporación instantánea (hexanos/acetato de etilo 70:30), y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procesos descritos en la presente:
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Figure imgf000051_0002
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Ejemplos 36-42A, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó el monohidrato de éster p-t-butíMco del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 27, y se reemplazó la 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Ejemplos 43-86A, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 28, y se reemplazó la 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Figure imgf000053_0002
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Ejemplo 86 B (AVN206). El ejemplo 63 (44 mg, 0.06 mmol) se disolvió en 4 mL diclorometano y se hizo reaccionar con ácido 3-cloroperoxibenzoico (12 mg, 0.07 mmol) hasta que la reacción se completó como se estimó por la TLC (diclorometano 94%/metanol 6 %, detección UV). La reacción se extinguió con sulfito de sodio acuoso, la capa de diclorometano se lavó con bicarbonato de sodio acuoso al 5% y agua destilada. La evaporación de la capa de diclorometano proporcionó el ejemplo 86 B como un sólido blanquecino (35 mg, 78%), y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Los ejemplos 121-132, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 30, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencilo con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Figure imgf000054_0003
Los ejemplos 132A-132B, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butíMco del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34I, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Ejemplo 132C (AVN338) N-(4-Ciclohexil)piperazinamida del ácido 2(S)-(ter-butoxicarbonilmetil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 132C se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34P, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la 1-ciclohexil-piperazina. El ejemplo 132C presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Los compuestos mostrados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con los procesos descritos en la presente.
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Los ejemplos 133-134G, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 32, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Ejemplo 134H (AVN226). El ejemplo 134H se preparó usando el planteamiento del ejemplo 86 B, excepto que ejemplo 133 se reemplazó con el ejemplo 110. El ejemplo 134H se obtuvo como un sólido blanquecino (48 mg, 94%), y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 134I (AVN292). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]carboximetil]-2-[3(S)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 134I se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 32A, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Los compuestos mostrados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con los procesos descritos en la presente.
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Ejemplo 222 (AVN231). N-(2-Fluoro-3-trifluorometilbencil)-carboxamida del ácido 2(R)-[[4 (piperidinil)piperidinil]-carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 222 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34B (AVN230), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina; el ejemplo 222 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 223 (AVN245). N-[(S)-a-Metilbencil]amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 223 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34c (AVN243), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)-piperidina; El ejemplo 223 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 224 (AVN246). N-[(R)-a-Metilbencil]amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 224 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34d (AVN244), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)-piperidina; el ejemplo 223 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 225 (AVN251). N-Metil-N-(3-trifluorometilbencil)-amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]-carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 225 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34E (AVN250), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina; el ejemplo 223 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada; Calculado para C43H48F3N5O5: C, 66.91; H, 6.27; N, 9.07; encontrado. C, 66.68 ; H, 6.25; N, 9.01.
Sal de clorhidrato del Ejemplo 225 (AVN385). El ejemplo 225 (AVN251) (212.5 mg) se disolvió en 30 mL de Et2O seco. El gas de HCl seco se burbujeó a través de esta solución dando por resultado la formación rápida de un precipitado blanco. La adición de HCl se discontinuó cuando no se observó la formación de más precipitado (aproximadamente 5 minutos). El sólido se aisló por filtración de succión, se lavó dos veces con 15 mL de Et2O seco y se secó a 213.5 mg (96% de rendimiento) de un sólido blanquecino; Calculado para C43H49CF 3N5O5: C, 63.89; H, 6.11; N, 8.66 ; Cl, 4.39; encontrado. C, 63.41; H, 5.85; N, 8.60; Cl, 4.86.
Ejemplo 225A (AVN247). N-[(S)-a-Metilbencil]amida del ácido 2(R)-[[4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 225A se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34C (AVN243), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-[2-(piperidinil)etil]piperidina. El ejemplo 225A presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 225B (AVN248). N-[(R)-a-Metilbencil]amida del ácido 2(R)-[[4-[2-(piperidinil)etil]piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 225B se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34D (AVN244), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-[2-(piperidinil)etil]piperidina. El ejemplo 225B presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 225C (AVN313). N-[(R)-1-(3-Trifluorometilfeni)-etil]amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]-carbonil-metil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 225C se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-tbutílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34L (AVN312), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina. El ejemplo 225C presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 225D (AVN316). N-[(S)-1-(3-Trifluorometilfeni)-etil]amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]-carbonil-metil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 225D se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-tbutílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34N (AVN315), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina. El ejemplo 225D presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplos 87-120E, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 29, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Ejemplo 120F (AVN204). El ejemplo 120F se preparó usando el planteamiento del ejemplo 86 B, excepto que se reemplazó el ejemplo 63 con el ejemplo 110 para dar un sólido blanquecino (54.5 mg, 98%). El ejemplo 120F presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 120G (AVN310). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-(metoxicarboniletil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxa-zolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 120G se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34M, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 35 (AVN15). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-[4-(2-feniletil)piperazinil-carboniletil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]-acético. Usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ácido carboxílico del ejemplo 29 y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(2-feniletil)piperazina, se reemplazó el compuesto del título; RMN 1H (CDCb) 8 2.21-2.23 (m, 1H); 2.25-2.45 (m, 6 H); 2.52-2.63 (m, 3H); 2.72-2.82 (m, 2H); 3.42-3.48 (m, 2H); 3.52-3.58 (m, 1H); 4.13-4.18 (m, 1H); 4.26 (dd, J=5.1 Hz, J=8.3 Hz, 1H); 4.29 (d, J=5.0 Hz, 1H); 4.44 (dd, J=6.0 Hz, J=15.0 Hz, 1H); 4.54 (dd, J=6.2 Hz, J=14.9 Hz, 1H); 4.61-4.68 (m, 2H); 4.70-4.75 (m, 1H); 6.27 (dd, J=9.6 Hz, J=15.8 Hz, 1H); 6.73 (d, J=15.8 Hz, 1H); 7.16-7.60 (m, 19H); 8.07-8.12 (m, 1H); FAB+ (M+H)+/z 794; Análisis elemental calculado para C45H46F3N5O5: C, 68.08; H, 5.84; N, 8.82; encontrado: C, 67.94; H, 5.90; N, 8.64.
Los ejemplos 141-171, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Los ejemplos 172-221R, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34A, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Los compuestos mostrados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con los procesos descritos en la presente.
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Los ejemplos 135-140, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 33, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Ejemplo 140A (AVN306). N-(4-CidohexN)piperazinamida del ácido 2(RH2-(3-trifluorometilbencil)amino-1-ilcarbonil)-etil)-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 140A se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-tbutílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34Q, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencilamina con 1-ciclohexil-piperazina, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Los ejemplos 226-230C, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34F (AVN212), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Los siguientes compuestos se prepararon de acuerdo con los procesos descritos en la presente:
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Ejemplo 86 C (AVN300). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(SH[4-(piperidinil)piperidinil]carbonimetil]-2-[3(S)-(4(R)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 86 C se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 28A, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 231 (AVN234). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2'-metoxiestir-2-il)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 231 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34G (AVN233), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina, y presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Los ejemplos 232-233A, mostrados en la siguiente tabla, se prepararon usando el planteamiento del ejemplo 6 , excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34H (AVN253), y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con la amina apropiada; todos los ejemplos listados presentaron un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
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Ejemplo 234 (AVN205). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido (2RS)-[4-(piperidinil)piperidinilcarbonil]-2-metil-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)-azetidin-2-on-1-il]-acético.
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El ejemplo 37 (50 mg, 0.067 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) se trató secuencialmente con hidruro de sodio (4 mg, 0.168mmol) y yoduro de metilo (6 |iL, 0.094 mmol) a -78°C. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente, y se evaporó. El residuo resultante se dividió entre diclorometano y agua, y la capa orgánica se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice (95:5 cloroformo/ metanol) para dar 28 mg (55%) of el compuesto del título como un sólido blanquecino; MS (ES+): m/z=757 (M+).
Ejemplo 234A (AVN286). Ácido 4-(piperidinil)-piperidinil 3(R)-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-3-metil-4(R)-(estir-2-il)-azetidin-2-on-1-il]-3-[(3-trifluorometil)-fenilmetilamino-carbonil]propanónico.
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Usando el planteamiento del ejemplo 6, excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ácido carboxílico del ejemplo 34J y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina, se preparó el compuesto del título en rendimiento cuantitativo; Ms (m+H)+ 772.
Los compuestos mostrados en la siguiente tabla se prepararon de acuerdo con los procesos descritos en la presente.
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Ejemplo 235 (AVN195). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(S)-[[( 1 -bencilpiperidin-4 il)amino]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S) -feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-fenilet-1-il)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 235 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 8, excepto que se reemplazó a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico con el ejemplo 63 (50 mg, 0.064 mmol) para dar 40 mg (80%) del ejemplo 235 como un sólido blanquecino; el ejemplo 235 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 236 (AVN196). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido (2S)-[(4-ciclohexilpiperazinil)carboniletil]-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-fenilet-1-il)azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 236 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 8, excepto que se reemplazó a-(3-trifluorometil)-bencilamida de éster pt-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico con el ejemplo 110 (50 mg, 0.065 mmol) para dar 42 mg (84%) del ejemplo 236 como un sólido blanquecino; el ejemplo 236 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 236A (AVN283). N-[(R)-1,2,3,4-Tetrahidronaft-1-il]amida del ácido (2S)-[(4-ciclohexilpiperazinil)-carboniletil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-fenilet-1-il)azetidin-2-on-1-il]acético. El ejemplo 236A se preparó usando el planteamiento del ejemplo 8, excepto que se reemplazó a-(3-trifluorometil)bencilamida de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-L-aspártico con el ejemplo 215 (76 mg, 0.10 mmol) para dar 69 mg (90%) del ejemplo 236A como un sólido blanquecino. El ejemplo 236A presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 237 (AVN326). N-(3-Trifluorometilbencil)amida del ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(propen-1-il)-azetidin-2-on-1-il]-acético. El ejemplo 237 se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6, excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el ejemplo 34K, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-(piperidinil)piperidina. El ejemplo 237 presentó un espectro de RMN 1H consistente con la estructura asignada.
Ejemplo 238 (AVN424). N-[4-[2-(Piperid-1-il)etil]piperidin-1-il]amida del ácido (2S)-(benciltiometil)-2-[3(S)-(4(S)-fenil-oxazolidin-2-on-3-ii)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético. Este ejemplo se preparó usando el planteamiento del ejemplo 6, excepto que se reemplazó monohidrato de éster p-t-butílico del ácido N-benciloxicarbonil-D-aspártico con el análogo de cisteína protegido con bencilo correspondiente, y se reemplazó 3-(trifluorometil)bencil-amina con 4-[2-(piperid-1-il)etil]-piperidina.
Paso 1. N-tButiloxicarbonil-(S)-(bencil)-D-cisteína-[4-(2-(1-piperidil)etil)]piperidinenamida. El N-tButiloxicarbonil-(S)-bencil-N-(tbutiloxicarbonil)-D-cisteína (0.289 g, 0.93 mmol) y 4-[2-(1-piperidil)-etil]piperidina (0.192 g, 0.98 mmol) en diclorometano (20 mL) dio 0.454 g (rendimiento cuantitativo) del ejemplo X como un sólido blanquecino. RMN 1H (CDCla) 80.89-1.15 (m, 2H); 1.39-1.44 (m, 16H); 1.54-1.61 (m, 4H); 1.62-1.71 (m, 1H); 2.21-2.35 (m, 5H); 2.49-2.58 (m, 2H); 2.66-2.74 (m, 1H); 2.79-2.97 (m, 1H); 3.67­ 3.76 (m, 3H); 4.48-4.51 (m, 1H); 4.72-4.75 (m, 1H); 5.41-5.44 (m, 1H); 7.19-7.34 (m, 5H).
Paso 2. Diclorhidrato de (S)-(bencil)-D-cisteína-[4-(2-(1-piperidil)-etil)]piperidinenamida. N-tButiloxi-carbonil-(S)-(bencil)-D-cisteína-[4-(2-(1-piperidil)etil)]-piperidinamida (0.453 g, 0.93 mmoles) se hizo reaccionar durante la noche con cloruro de acetilo (0.78 mL, 13.80 mmol) en metanol anhidro (15 mL). El compuesto del título se obtuvo como un sólido blanquecino al evaporar la mezcla de reacción a sequedad (0.417 g, 97%). RMN 1H (CD3OD) 80.94-1.29 (m, 2H); 1.49-1.57 (m, 1H); 1.62-1.95 (m, 10H); 2.65-2.80 (m, 2H); 2.81-2.97 (m, 4H); 3.01-3.14 (m, 2H); 3.50-3.60 (m, 3H); 3.81-3.92 (m, 2H); 4.41-4.47 (m, 2H); 7.25-7.44 (m, 5H).
Paso 3. Usando los planteamientos generales descritos en la presente, la imina preparada de clorhidrato de (S)-(bencil)-D-cisteína-[4-(2-(1-piperidil)etil)]piperidinamida (0.417 g, 0.90 mmol) y cinamaldehído, en la presencia de trietilamina (0.26 mL, 1.87 mmol), se combinó con cloruro de 2-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)acetilo (ejemplo 1) para dar 0.484 g (76%) del ejemplo 238 como un sólido blanquecino después de la recristalización de diclorometano/hexanos. RMN 1H (CDCl3) 80.89-1.06 (m, 2H); 1.40-1.44 (m, 5H); 1.57-1.67 (m, 6H); 2.25-2.43 (m, 6H); 2.45-2.59 (m, 2H); 2.71-2.88 (m, 2H); 3.55-3.70 (m, 3H); 4.11-4.17 (m, 1H); 4.37­ 4.47 (m, 2H); 4.54-4.61 (m, 1H); 4.64-4.69 (m, 1H); 4.76-4.84 (m, 2H); 6.05-6.19 (m, 1H); 6.66-6.71 (m, 1H); 7.12-7.40 (m, 15H).
Se describen los siguientes compuestos
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0003
Se describen los siguientes compuestos
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000068_0005
Se describen los siguientes compuestos
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0003
Se describen los siguientes compuestos
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0004
Figure imgf000069_0003
Se describen los siguientes compuestos
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0005
Se describen los siguientes compuestos
Figure imgf000069_0002
Figure imgf000069_0006
La siguiente tabla ilustra compuestos seleccionados además caracterizados por análisis espectral de masa usando FAB+ para observar el ion de origen (M+H)+ correspondiente.
Figure imgf000069_0004
Figure imgf000069_0007
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0001

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de los síntomas neuropsiquiátricos de la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, o enfermedad de Alzheimer en un animal hospedador, la composición que comprende uno o más antagonistas selectivos del receptor de vasopresina V1a; preferiblemente, para el uso en el tratamiento de síntomas neuropsiquiátricos seleccionados del grupo que consiste de agresión, irritabilidad, y enfado y combinaciones de esto; en donde el uno o más antagonistas se seleccionan de compuestos de la fórmula:
Figure imgf000071_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
A es un ácido carboxílico, un éster, o una amida;
B es un ácido carboxílico, un éster, o una amida; o B es un alcohol o tiol, o un derivado del mismo; en donde el derivado alcohólico es alquiloxi, alqueniloxi, alquinoxi, heteroalquiloxi, heteroalqueniloxi, heteroalquiniloxi, cicloalquiloxi, cicloalqueniloxi, cicloheteroalquiloxi, cicloheteroalqueniloxi, ariloxi, arilalquiloxi, arilalquileniloxi, arilalquiliniloxi, heteroariloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, heteroarilalquiloxi, aciloxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, y el derivado tiol es alquiltio, alqueniltio, alquiniltio, heteroalquiltio, heteroalqueniltio, heteroalquiniltio, cicloalquiltio, cicloalqueniltio, cicloheteroalquiltio, cicloheteroalqueniltio, ariltio, arilalquiltio, arilalqueniltio, arilalquiniltio, heteroari ltio, heteroarilalquiltio, heteroarilalqueniltio, heteroarilalquiniltio, aciltio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R2 es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, halo, haloalquilo, ciano, formilo, alquil-carbonilo, o un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de -CO2R8, -CONR8R8’, y -NR8(COR9); en donde R8 y R8’ son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido, o arilalquilo opcionalmente sustituido; o R8 y R8’ se toman junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un grupo heterociclilo; y donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, y R8R8N-(alquilo C1-C4);
R3 es un grupo amino, amida, acilamida, o ureido, que está opcionalmente sustituido; o R3 es un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno unido a un átomo de nitrógeno; y
R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquilcarbonilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilhaloalquilo opcionalmente sustituido, arilalcoxialquilo opcionalmente sustituido, arilalquenilo opcionalmente sustituido, arilhaloalquenilo opcionalmente sustituido, o arilalquinilo opcionalmente sustituido; preferiblemente en donde uno o más de los antagonistas se seleccionan de compuestos de la fórmula:
Figure imgf000071_0002
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde
A y A’ son cada uno independientemente -CO2H, o un éster o amida; y
n es un número entero seleccionado de 0 a aproximadamente 3;
o preferiblemente en donde uno o más de los antagonistas son seleccionados de compuestos de la fórmula:
Figure imgf000072_0001
y sales farmacéuticamente aceptables de estos, en donde
A es -CO2H, o un éster o una amida;
Q es oxígeno; o Q es azufre o disulfuro, o que está opcionalmente oxidado;
n es un número entero de 1 a 3; y
R5" se selecciona de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, y aminoalquilo opcionalmente sustituido.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno o ambos de A y A' es una amida monosustituido independientemente seleccionado de la fórmula C(O)NHX-, en donde X se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C4), R6R7 *N-, y R6R7N-(alquilo C2-C4), en donde cada heterociclilo se selecciona de forma independiente; R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo; y R7 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente sustituido o arilalquilo opcionalmente sustituido; o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente sustituido.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno o ambos de A y A' es una amida disustituida independientemente seleccionado de la fórmula C(O)NR14X-, en donde R14 se selecciona de hidroxi, alquilo, alcoxicarbonilo, y bencilo; y X se selecciona de alquilo, cicloalquilo, alcoxialquilo, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo, heterociclil-(alquilo C1-C4), R6R7N-, y R6R7N-(alquilo C2-C4), en donde cada heterociclilo se selecciona de forma independiente; R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno o alquilo; y R7 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo, cicloalquilo, arilo opcionalmente substituido, o arilalquilo opcionalmente substituido; o R6 y R7 se toman junto con el átomo de nitrógeno unido para formar un heterociclo opcionalmente substituido.
4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno o ambos de A y A' es una amida de un heterociclo que contiene nitrógeno independientemente seleccionado de manera opcional sustituido unido a un nitrógeno; preferiblemente, en donde el heterociclo que contiene se seleccionan del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, triazolidinilo, triazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazo-lidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,3-oxazinilo, morfolinilo, oxadiazolidinilo, y tiadiazolidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno o ambas de A y A' es una amida de pirrolidinonilo, piperidinonilo, 2-(pirrolidin-1-ilmetil)-pirrolidin-1-ilo, o 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido, y unido a un nitrógeno; y en donde A y A' se selecciona de forma independiente.
6. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde uno o ambos de A y A' es una amida de una piperidina o piperazina sustituida. ; preferiblemente, en donde una o ambas de A y A' es una
Figure imgf000072_0002
en donde A y A' se seleccionan de forma independiente.
7. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 6, en donde A es de la fórmula
Figure imgf000073_0001
en donde RN es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; Ra es hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido; y RAr es hidrógeno o uno o más sustituyentes de arilo.
8. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 7, en donde Q es oxígeno o azufre.
9. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 8, en donde A es una amida de una piperidina o piperazina sustituida.
10. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 9, en donde n es 1 o 2.
11. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 10, en donde R2 es hidrógeno o alquilo; o en donde R1 es hidrógeno; preferiblemente, en donde R2 es hidrógeno o alquilo; y R1 es hidrógeno.
12. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 a 11, en donde R3 es de las fórmulas:
Figure imgf000073_0002
en donde R10 y R11 se seleccionan cada uno de forma independiente de hidrógeno, alquilo opcionamente sustituido, cicloalquilo opcionamente sustituido, alcoxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, arilalquiloxi opcionalmente sustituido, arilalquilcarboniloxi opcionalmente sustituido, difenilmetoxi y trifenilmetoxi; y R12 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y ariloilo opcionalmente sustituido; preferiblemente, en donde R3 es de la fórmula:
Figure imgf000073_0003
13. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R4 es de la fórmula:
Figure imgf000073_0004
en donde Y es un grupo aceptor de electrones; Y1 es hidrógeno o uno o más sustituyentes arilo; y el doble enlace es (E), o (Z), o una mezcla de los mismos; preferiblemente en donde el doble enlace es (E).14
14. La composición para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde R5" es alquilo opcionalmente sustituido o aril(alquilo C2-C4) opcionalmente sustituido; preferiblemente en donde R5" es aril(alquilo C1-C2) opcionalmente sustituido; preferiblemente en donde R5" es bencilo opcionalmente sustituido.
15. La composición de uso según la reivindicación 1 que comprende el Ejemplo 35, N-(3-trifluorometilbencil)amida de ácido 2(SH4-(2-fenNetN)piperazinN-carboniletN]-2-[3(S)-(4(S)-fenNoxazoNdin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-M]acético; o
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000074_0003
o
Figure imgf000074_0002
Figure imgf000074_0004
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0003
Figure imgf000075_0002
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0003
o
Figure imgf000077_0001
o A'
Figure imgf000077_0004
o
Ejemplo 222, N-(2-fluoro-3-trifluorometilbencil)carboxamida de ácido 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazoMdin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estirM)azetidin-2-on-1 -il] acético,
Ejemplo 224, N-[(R)-a-metilbencil]amida de ácido 2(RH[4-(piperidinN)piperidinN]carbonNmetN]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético,
Ejemplo 225, N-metil-N-(3-trifluorometilbencil)amida de ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1-il]acético; o la sal HCl del mismo; o el aducto MeI del mismo; o
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0005
o
Ejemplo 231, N-(3-trifluorometilbencil) amida de ácido 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S) (4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2'-metoxistir-2-il)azetidin-2-on-l-il] acético;
o
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0004
o
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000079_0002
o
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000080_0003
o
Figure imgf000080_0002
Figure imgf000080_0004
16. La composición de uso según la reivindicación 1, que comprende N-[(R)-a-metilbencil]amida de ácido 2(R)-[[4-(Piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-en-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-en-1 -il]acético, o
N-metil-N-(3-trifluorometilbencil)amida de ácido 2(R)-[[4-(piperidinil)piperidinil]carbonilmetil]-2-[3(S)-(4(S)-feniloxazolidin-2-on-3-il)-4(R)-(2-estiril)azetidin-2-on-1 -il] acético; o la sal HCl de la misma; o el aducto MeI de la misma.
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