ES2941108T3 - Inhibidor de SGLTS y aplicación del mismo - Google Patents

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Yi Li
Tao Yu
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Abstract

Un compuesto como inhibidor dual de SGLT1/SGLT2 y su aplicación en la preparación de un fármaco como inhibidor dual de SGLT1/SGLT2. El compuesto es un compuesto representado por la fórmula (I), un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de SGLTS y aplicación del mismo
La presente solicitud reivindica la siguiente prioridad: CN201810012284.4, presentada el 5 de enero de 2018.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto como inhibidor dual de SGLT1/SGLT2 y a una aplicación del mismo en la preparación de un fármaco como inhibidor dual de SGLT1/SGLT2. Específicamente, el compuesto es un compuesto representado por la fórmula (I), formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Antecedentes
La diabetes es una enfermedad metabólica caracterizada por hiperglucemia. La hiperglucemia es causada por deficiencia en la secreción de insulina y/o daño de la función biológica. En pacientes con diabetes, los niveles anormales de glucosa en sangre a largo plazo pueden conducir a complicaciones graves, que incluyen enfermedades cardiovasculares, insuficiencia renal crónica, lesiones en la retina, lesiones en los nervios, lesiones microvasculares y obesidad o similares. En la etapa inicial del tratamiento de la diabetes, el control de la dieta y la terapia de ejercicio son los métodos preferidos para el control de la glucosa en sangre. Cuando estos métodos no funcionan, se requiere insulina o hipoglucemiantes orales para el tratamiento. En la actualidad, se utilizan en el tratamiento clínico diversos fármacos hipoglucemiantes, que incluyen biguanidas, sulfonilureas, mejoradores de la resistencia a la insulina, glinidas, inhibidores de a-glucosidasa, inhibidores de dipeptidil peptidasa-lV y similares. Estos fármacos tienen buenos efectos terapéuticos, pero también presentan problemas de seguridad en el tratamiento a largo plazo. Por ejemplo, las biguanidas pueden causar acidosis láctica, las sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, los mejoradores de la resistencia a la insulina pueden causar edema, insuficiencia cardíaca y aumento de peso, y los inhibidores de la aglucosidasa pueden causar síntomas que incluyen dolor abdominal, distensión abdominal, diarrea o similares. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un nuevo fármaco hipoglucemiante más seguro y eficaz para satisfacer las necesidades del tratamiento de la diabetes.
Los cotransportadores de sodio-glucosa (SGLT) son una familia de transportadores de glucosa que se encuentran en la mucosa del intestino delgado y en los túbulos contorneados proximales renales. La familia se compone principalmente de dos miembros, incluidas las proteínas SGLT1 y las proteínas SGLT2, que median en el transporte transmembrana de glucosa en el intestino y el riñón y desempeñan un papel clave en el mantenimiento de la estabilidad de la glucosa en sangre humana. En concreto, SGLT1 se distribuye principalmente en las células de la mucosa intestinal del intestino delgado y también se expresa en una pequeña cantidad en el miocardio y el riñón, y regula principalmente la absorción de glucosa en el intestino. SGLT2 se expresa en un alto nivel en el riñón, principalmente responsable de la regulación de la recaptación de glucosa en el riñón, es decir, cuando la glucosa en la orina se filtra a través de los glomérulos, puede unirse activamente a las células epiteliales tubulares renales y transportarse a las células a través de la proteína SGLT2 para que la glucosa pueda ser reutilizada. En este proceso, SGLT2 es responsable de la reabsorción del 90 % de la glucosa, y la reabsorción del 10 % restante la realiza SGLT1. Este proceso no interviene en el metabolismo de la glucosa, evitando o reduciendo así la aparición de reacciones adversas de hipoglucemia, y reduciendo aún más el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Por lo tanto, los SGLT se han convertido en uno de los objetivos potenciales ideales para el tratamiento de la diabetes.
En vista de esto, se han desarrollado sucesivamente algunos inhibidores de SGLT, especialmente inhibidores altamente selectivos de SGLT2. Estos inhibidores inhiben la actividad de SGLT2 y, por lo tanto, inhiben específicamente la reabsorción de glucosa por el riñón, aumentando así la excreción de glucosa en la orina y normalizando la glucosa plasmática en pacientes con diabetes. Desde 2012, seis medicamentos, incluidos dapagliflozin, canagliflozin, luseogliflozin, ipragliflozin, tofogliflozin y empagliflozin, han sido aprobados para su comercialización y se han convertido en medicamentos efectivos para el tratamiento de la diabetes.
Además del uso de inhibidores selectivos de SGLT2, estudios recientes han demostrado que la inhibición de SGLT2 y la inhibición parcial de SGLT 1 no solo pueden inhibir la recaptación de glucosa en el riñón, sino también controlar la absorción de glucosa en el intestino sin diarrea u otras reacciones gastrointestinales. Además, se encontró que la inhibición de SGLT1 en el intestino puede reducir la cantidad de glucosa que ingresa a la sangre desde el tracto gastrointestinal, aumentar los niveles de GLP-1 y PYY después de las comidas, mostrar un mejor efecto hipoglucemiante que los inhibidores selectivos de SGLT2 y puede reducir el riesgo de infección del tracto urinario y daño de la función renal. Por lo tanto, el desarrollo del inhibidor dual SGLT1/SGLT2 se ha convertido en los últimos años en un nuevo objetivo y dirección para el tratamiento de la diabetes.
En resumen, como nuevo tipo de fármaco para el tratamiento de la diabetes, el inhibidor dual SGLT1/SGLT2 tiene buenas perspectivas de desarrollo. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar un inhibidor dual SGLT1/SGLT2 con excelente eficacia, buena farmacocinética y alta seguridad para el tratamiento de la diabetes y trastornos metabólicos relacionados. En la actualidad, Lexicon y Sanofi han desarrollado conjuntamente un inhibidor dual de SGLT1/SGLT2 llamado sotagliflozina y se ha completado el estudio clínico de fase III (WO2008042688/WO2012094293).
Figure imgf000003_0001
Sumario
La presente divulgación proporciona un compuesto representado por la fórmula (I), un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Figure imgf000003_0002
en el que, m es 1 o 2;
n es 0, 1 o 2;
D es -O- o -C(R1)(R2)-;
el anillo A se selecciona a partir de fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH y NH2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br e I;
o R1 y R2 están conectados para formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3 alquilo y C1-3 alcoxi, en el que el C1-3 alquilo y C1-3 alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R;
R4 se selecciona a partir de C1-3 alquilo, en el que el C1-3 el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R;
R se selecciona a partir del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH y NH2; y
el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 5-6 miembros contienen respectivamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -NH-, -O-, -S- y N.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R anterior se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3, Et y -O-CH3. Otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el R4 anterior se selecciona a partir de CH3 y Et. Otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo A anterior se selecciona a partir de fenilo y tienilo. Otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el anillo A anterior se selecciona a partir de
Figure imgf000003_0003
Otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural anterior
Figure imgf000004_0001
se selecciona a partir de
Figure imgf000004_0002
Otras variables son como se definen en la presente divulgación.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural anterior
Figure imgf000004_0003
se selecciona a partir de
Figure imgf000004_0004
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la unidad estructural anterior
Figure imgf000004_0005
se selecciona a partir de
Figure imgf000004_0006
Otras variables son como se definen en la presente divulgación.
Algunas realizaciones de la presente divulgación se derivan de cualquier combinación de las variables anteriores. En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto anterior, el isómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se selecciona a partir del grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
en el que, Ri, R2, R3 y R4 son como se definen en la presente divulgación.
La presente divulgación proporciona un compuesto de la siguiente fórmula, un isómero del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de
Figure imgf000005_0002
y
Figure imgf000006_0001
La presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto anterior, el isómero del mismo o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación proporciona el uso del compuesto anterior o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición farmacéutica anterior en la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con SGLT1/SGLT2.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la enfermedad es diabetes.
Efecto técnico
El compuesto de la presente divulgación muestra una actividad inhibidora superior frente a SGLT1 humano y SGLT2 humano in vitro, y muestra un buen efecto hipoglucemiante en animales.
Definición y descripción
A menos que se indique lo contrario, los siguientes términos y frases, tal como se utilizan en el presente documento, pretenden tener los siguientes significados. Un término o frase particular no debe considerarse indefinido o poco claro sin una definición particular, sino que debe entenderse en el sentido ordinario. Cuando aparece un nombre comercial en este documento, se pretende hacer referencia a su producto correspondiente o a su ingrediente activo. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, significa que esos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación están dentro del ámbito del juicio médico y son adecuados para usar en contacto con tejidos humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, reacciones alérgicas u otros problemas o complicaciones, y acorde con una relación riesgo/beneficio razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal del compuesto de la presente divulgación, preparada a partir de un compuesto que tiene un sustituyente particular que se encuentra en la presente divulgación y un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente divulgación contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal de adición de base poniendo en contacto una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de una base en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de amonio, sales de amina orgánica o sales de magnesio o sales similares. Cuando el compuesto de la presente divulgación contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal de adición de ácido poniendo en contacto una forma neutra de dicho compuesto con una cantidad suficiente de un ácido en una solución pura o un disolvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácido inorgánico, en las que el ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido carbónico, carbonato de hidrógeno, ácido fosfórico, fosfato de monohidrógeno, fosfato de dihidrógeno, ácido sulfúrico, sulfato de hidrógeno, ácido yodhídrico y ácido fosforoso; y sales de ácidos orgánicos, en el que el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido maleico, ácido malónico, ácido benzoico, ácido succínico, ácido subérico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido mandélico, ácido ftálico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido cítrico, ácido tartárico y ácido metanosulfónico; e incluyen además sales de aminoácidos (tales como arginina, etc.) y sales de ácidos orgánicos tales como ácido glucurónico. Ciertos compuestos específicos de la presente divulgación contienen grupos funcionales tanto básicos como ácidos y, por lo tanto, se pueden convertir en cualquier base o sales de adición de ácido.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente divulgación se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un grupo ácido o una base mediante métodos químicos convencionales. En general, tales sales se preparan haciendo reaccionar estos compuestos mediante una forma de ácido o base libre con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o un disolvente orgánico o una mezcla de ambos.
Además de las formas de sales de los mismos, los compuestos proporcionados por la presente divulgación también existen en formas de profármacos de los mismos. Los profármacos de los compuestos descritos en el presente documento se transforman químicamente fácilmente en condiciones fisiológicas para convertirse en el compuesto de la presente divulgación. Además, el profármaco se puede convertir en los compuestos de la presente divulgación mediante métodos químicos o bioquímicos en el entorno in vivo.
Ciertos compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas solvatadas o no solvatadas, incluidas las formas hidratadas. Generalmente, las formas solvatadas y las formas no solvatadas están incluidas en el ámbito de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir en formas geométricas o estereoisómeras específicas. La presente divulgación contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, los (-)- y (+)-enantiómeros, los (R)- y (S)-enantiómeros y el diastereoisómero, un (D)-isómero, un (L)-isómero, y una mezcla racémica del mismo, y otras mezclas tales como las mezclas enriquecidas en enantiómero y diastereoisómero, todas las cuales están dentro del ámbito de la presente divulgación. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en los sustituyentes, como grupos alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, están incluidos dentro del ámbito de la presente divulgación.
A menos que se indique lo contrario, el término "enantiómero" o "isómero óptico" se refiere a un estereoisómero que es una imagen especular entre sí.
A menos que se indique lo contrario, los términos "isómero cis-trans" o "isómero geométrico" se deben al hecho de que los enlaces dobles o los enlaces simples de los átomos de carbono que forman el anillo no pueden girar libremente.
A menos que se indique lo contrario, el término "diastereómero" se refiere a un estereoisómero en el que una molécula tiene dos o más centros quirales y existe una relación de imagen no especular entre las moléculas.
A menos que se indique lo contrario, "(D)" o "(+)" significa dextrorrotación, "(L)" o "(-)" significa levorrotación, "(DL)" o "(±)" significa racemización.
^ 0 ■* -A menos que se indique lo contrario, la unión en cuña sólida \ ) y el enlace de cuña discontinua ( ) representan
la configuración absoluta de un estereocentro, el enlace sólido recto ^y el enlace de línea discontinua (
representan la configuración relativa de un estereocentro, la línea ondulada í t > \ representa el enlace de cuña sólida ( t í A \ > o el enlace de cuña p unteada f A la línea ondulada f > representa el enlace sólido recto t > y el enlace
de línea discontinua ('* )•
Los compuestos de la presente divulgación pueden estar presentes en particular. A menos que se indique lo contrario, los términos "tautómero" o "forma tautomérica" significan que los diferentes isómeros funcionales están en equilibrio dinámico a temperatura ambiente y pueden convertirse rápidamente entre sí. Si los tautómeros son posibles (como en una solución), se puede lograr el equilibrio químico de los tautómeros. Por ejemplo, el tautómero de protones (también conocido como tautómero prototrópico) incluye interconversiones por transferencia de protones, como la isomerización de ceto-enol y la isomerización de imina-enamina. El tautómero de valencia incluye la transformación mutua a través de la recombinación de algunos de los electrones de enlace. Un ejemplo específico de tautomerización de ceto-enol es la interconversión entre dos tautómeros, pentano-2,4-diona y 4-hidroxipent-3-en-2-ona.
A menos que se indique lo contrario, los términos "siendo rico en un isómero", "enriquecido en un isómero", "siendo rico en un enantiómero" o "enriquecido en un enantiómero" se refieren a que el contenido de uno de los isómeros o enantiómeros es inferior al 100 %, y el contenido del isómero o enantiómero es mayor o igual al 60 %, o mayor o igual al 70 %, o mayor o igual al 80 %, o mayor o igual al 90 %, o mayor o igual al 95 % , o mayor o igual al 96 %, o mayor o igual al 97 %, o mayor o igual al 98 %, o mayor o igual al 99 %, o mayor o igual al 99,5 %, o mayor o igual igual al 99,6 %, o superior o igual al 99,7 %, o superior o igual al 99,8 %, o superior o igual al 99,9 %.
A menos que se indique lo contrario, el término "exceso de isómero" o "exceso de enantiómero" se refiere a la diferencia porcentual relativa entre dos isómeros o dos enantiómeros. Por ejemplo, si uno de los isómeros o enantiómeros está presente en una cantidad del 90 % y el otro isómero o enantiómero está presente en una cantidad del 10 %, el exceso de isómero o enantiómero (valor ee) es del 80 %.
Los (R)- y (S)-isómeros ópticamente activos, así como los isómeros D y L, pueden prepararse mediante síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero del compuesto de la presente divulgación, se puede preparar por síntesis asimétrica o por derivatización con un auxiliar quiral, en la que la mezcla resultante de diastereómeros se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar el enantiómero puro deseado. Alternativamente, cuando una molécula contiene un grupo funcional básico (por ejemplo, un grupo amino) o un grupo funcional ácido (por ejemplo, un grupo carboxilo), se forma una sal diastereoisómera con un ácido o una base ópticamente activos adecuados, y luego los diastereómeros se resuelven por métodos convencionales bien conocidos en la técnica, y se recupera el enantiómero puro. Además, la separación de enantiómeros y diastereoisómeros generalmente se logra mediante el uso de cromatografía usando una fase estacionaria quiral opcionalmente combinada con derivatización química (por ejemplo, formación de carbamato a partir de una amina). Los compuestos de la presente divulgación pueden contener una proporción no natural de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, un compuesto se puede marcar con un radioisótopo como el tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14 (14C). Para otro ejemplo, el hidrógeno puede ser reemplazado por hidrógeno pesado para formar fármacos deuterados. El enlace formado por el deuterio y el carbono es más fuerte que el enlace formado por el hidrógeno y el carbono ordinarios. En comparación con los fármacos no deuterados, los fármacos deuterados tienen ventajas tales como efectos secundarios y tóxicos reducidos, una mayor estabilidad, una mayor eficacia y una vida media biológica prolongada. Las alteraciones de todos los isótopos de los compuestos de la presente divulgación ya sean radiactivas o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente divulgación. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier formulación o medio de transporte que sea capaz de administrar una cantidad efectiva de una sustancia activa de la presente divulgación, que no interfiera con la actividad biológica de la sustancia activa y que no tenga efectos secundarios ni tóxicos. sobre el huésped o paciente, y el vehículo representativo incluye agua, aceite, vegetales y minerales, bases de crema, bases de loción, bases de ungüento, etc. Estas bases incluyen agentes de suspensión, agentes de pegajosidad, potenciadores transdérmicos y similares. Sus formulaciones son bien conocidas por los expertos en las técnicas cosméticas o farmacéuticas tópicas.
El término "excipiente" generalmente se refiere a un vehículo, un diluyente y/o un medio necesarios para preparar una composición farmacéutica eficaz.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", con respecto a un agente farmacéutico o farmacológicamente activo, se refiere a una cantidad suficiente de un fármaco o agente que no es tóxico pero que logra el efecto deseado. Para las formas de dosificación orales en la presente divulgación, una "cantidad efectiva" de una sustancia activa en una composición se refiere a la cantidad requerida para lograr el efecto deseado cuando se usa en combinación con otra sustancia activa en la composición. La determinación de la cantidad efectiva variará de persona a persona, dependiendo de la edad y el estado general del receptor, y también dependiendo de la sustancia activa particular, y un experto en la materia puede determinar una cantidad efectiva adecuada en un caso individual basado en la experimentación rutinaria.
El término "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que es eficaz en el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección diana.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o condición que se describe posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y la descripción incluye instancias en las que ocurre el evento o condición y instancias en las que no ocurre.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno en un átomo particular son reemplazados por un sustituyente, y puede incluir variantes de hidrógeno pesado e hidrógeno, siempre que la valencia del átomo particular sea normal y el compuesto sustituido sea estable. Cuando el sustituyente es un grupo ceto (es decir, =O), significa que dos átomos de hidrógeno están sustituidos. La sustitución cetogénica no ocurre en el grupo arilo. El término "opcionalmente sustituido" significa que puede o no estar sustituido y, a menos que se especifique lo contrario, el tipo y el número de sustituyentes pueden ser arbitrarios siempre que sea químicamente alcanzable.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece una o más veces en la composición o estructura de un compuesto, su definición en cada caso es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido por 0-2 grupos R, el grupo puede estar opcionalmente sustituido como máximo por dos grupos R, y R tiene una opción independiente en cada caso. Además, solo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variantes de los mismos si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando el número de un grupo de enlace es 0, como -(CRR)o-, indica que el grupo de enlace es un enlace sencillo. Cuando una de las variables se selecciona a partir de un enlace simple, significa que los dos grupos a los que se une están directamente vinculados. Por ejemplo, cuando L representa un enlace sencillo en A-L-Z, la estructura es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente está ausente. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura es en realidad A. Cuando los sustituyentes enumerados no indican qué átomo está unido al grupo sustituido, dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo del mismo. Por ejemplo, como sustituyente, el piridilo se puede unir al grupo sustituido a través de cualquier átomo de carbono en el anillo de piridina. Cuando el grupo de vinculación enumerado no indica su dirección de conexión, su dirección de conexión es arbitraria. Por ejemplo, el grupo de enlace L en
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es -M-W-, y en este momento -M-W- puede conectar el anillo A y el anillo B para formar
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de acuerdo con la dirección igual que la dirección de lectura de izquierda a derecha, o -M-W- puede conectar el anillo A y el anillo B para formar
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de acuerdo con la dirección opuesta a la dirección de lectura de izquierda a derecha. La combinación de los grupos de enlace, sustituyentes y/o variantes de los mismos solo se permite si tal combinación produce un compuesto estable.
A menos que se especifique lo contrario, el término "hetero" denota un heteroátomo o un grupo heteroátomo (es decir, un radical que contiene un heteroátomo), que incluye átomos distintos al carbono (C) y al hidrógeno (H), y radicales que contienen tales heteroátomos, incluidos, por ejemplo, , oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C (=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y opcionalmente sustituido -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- o -S(=O)N(H)-.
A menos que se especifique lo contrario, el término "anillo" significa un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El anillo incluye un anillo monocíclico y también incluye sistemas bicíclicos o policíclicos, en los que el sistema bicíclico incluye un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo puente. El número de átomos en un anillo generalmente se define como el número de miembros del anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que de 5 a 7 átomos están dispuestos en un círculo. A menos que se especifique lo contrario, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, el "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridilo y piperidilo; por otro lado, el término "heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros" incluye piridilo y piperidilo, pero no incluye fenilo. El término "anillo" también incluye un sistema de anillos que contiene al menos un anillo, en el que cada "anillo" se ajusta independientemente a la definición anterior.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquilo" representa un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado. En algunas realizaciones, el alquilo es C1-12 alquilo; en otras realizaciones, el alquilo es C1-6 alquilo; en otras realizaciones, el alquilo es C1-3 alquilo El alquilo puede estar monosustituido (por ejemplo, -CH2F) o polisustituido (por ejemplo, -CF3), y puede ser monovalente (por ejemplo, metilo), divalente (como metileno) o polivalente (como metino). Los ejemplos de alquilo incluyen, entre otros, metilo (Me), etilo (Et), propilo (incluidos n-propilo e isopropilo), butilo (incluidos n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo), pentilo (incluyendo n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquenilo" representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono ubicados en cualquier posición del grupo. En algunas realizaciones, el alquenilo es C2-8 alquenilo; en otras realizaciones, el alquenilo es C2-6 alquenilo; en otras realizaciones, el alquenilo es C2-4 alquenilo. El alquenilo puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos del alquenilo incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, piperileno, hexadienilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "alquinilo" representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono ubicados en cualquier posición del grupo. En algunas realizaciones, el alquinilo es C2-8 alquinilo; en otras realizaciones, el alquinilo es C2-6 alquinilo; en otras realizaciones, el alquinilo es C2-4 alquinilo. El alquinilo puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos del alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquilo" por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a un radical alquilo lineal o ramificado estable o una combinación de los mismos que tiene un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroátomo. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona a partir de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y los heteroátomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. En otras realizaciones, el grupo heteroátomo se selecciona a partir de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquilo es C1-6 heteroalquilo; en otras realizaciones, el heteroalquilo es C1-3 heteroalquilo. El heteroátomo o grupo heteroátomo puede estar ubicado en cualquier posición interna del heteroalquilo, incluida una posición en la que el alquilo está unido al resto de la molécula. Los términos "alcoxilo", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) pertenecen a una expresión habitual y se refieren a aquellos grupos alquilo que están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos del heteroalquilo incluyen, pero no se limitan a: -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2(CH3)2, -CH2-CH2-O-CH3, -NHCH3, -N(CH3)2 , -NHCH2CH3, -N(CH3)(CH2CH3) , -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2 N(CHs)-CHs, -SCHs, -SCH2CH3, -SCH2CH2CH3, -SCH2(CH3)2 , -CH2-S-CH2- CH3, -CH2-CH2, -S(=O)-CHs, -CH2-CH2-S(=O)2- CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 y -CH=CH-N(CH3)-CH3. A lo sumo dos heteroátomos pueden ser continuos, como -CH2-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquenilo" por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a un radical alquenilo lineal o ramificado estable o una combinación de los mismos que tiene un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroátomo. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona a partir de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroátomo se selecciona a partir de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, - C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquenilo es C2-6 heteroalquenilo; en otras realizaciones, el heteroalquilo es C2-4 heteroalquenilo. El heteroátomo o grupo heteroátomo puede estar ubicado en cualquier posición interna del heteroalquenilo, incluida una posición en la que el alquenilo está unido al resto de la molécula. Los términos "alqueniloxi", "alquenilamino" y "alqueniltio" pertenecen a una expresión habitual y se refieren a aquellos grupos alquenilo que están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos del heteroalquenilo incluyen, pero no se limitan a, -O-CH=CH2, -O-CH=CHCH3 , -O-CH=C(CH3)2, -CH=CH-O-CH3, -O-CH=CHCH2CH3 , -CH2-CH=CH-OCH3 , -NH-CH=CH2, -N(CH=CH2)-CH3 , -CH=CH-NH-CH3, -CH=CH-N(CH3)2, -S-CH=CH2, -S-CH=CHCH3, -S-CH=C(CH3)2, -CH2-S-CH=CH2, -S(=O)-CH=CH2 y -CH=CH-S(=O)2-CH3. Como máximo dos heteroátomos pueden ser continuos, como -CH=CH-NH-OCH3.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroalquinilo" por sí mismo o en combinación con otro término se refiere a un radical alquinilo lineal o ramificado estable o una combinación de los mismos que tiene un cierto número de átomos de carbono y al menos un heteroátomo o grupo heteroátomo. En algunas realizaciones, el heteroátomo se selecciona a partir de B, O, N y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno está opcionalmente cuaternizado. En otras realizaciones, el grupo heteroátomo se selecciona a partir de -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O) , -S(=O)2-, -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)- y -S(=O)N(H)-. En algunas realizaciones, el heteroalquinilo es C2-6 heteroalquinilo; en otras realizaciones, el heteroalquilo es C2-4 heteroalquinilo. El heteroátomo o grupo heteroátomo puede estar ubicado en cualquier posición interna del heteroalquinilo, incluida una posición en la que el alquinilo está unido al resto de la molécula. Los términos "alquiniloxi", "alquinilamino" y "alquiniltio" pertenecen a una expresión habitual y se refieren a aquellos grupos alquinilo que están unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Los ejemplos del heteroalquinilo incluyen, pero no se limitan a
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A lo sumo dos heteroátomos pueden ser continuos, como
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A menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquilo" incluye cualquier grupo alquilo cíclico estable, incluidos los sistemas monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en los que los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo puente. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es C3-8 cicloalquilo; en otras realizaciones, el cicloalquilo es C3-6 cicloalquilo; en otras realizaciones, el cicloalquilo es C5-6 cicloalquilo. El cicloalquilo puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de estos grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecano y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquenilo" incluye cualquier grupo alquenilo cíclico estable que contenga uno o más enlaces dobles carbono-carbono insaturados en cualquier posición del grupo, lo que incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en el que los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un espiro anillo, un anillo fusionado y un anillo puente, pero cualquier anillo en este sistema no es aromático. En algunas realizaciones, el cicloalquenilo es C3-8 cicloalquenilo; en otras realizaciones, el cicloalquenilo es C3-6 cicloalquenilo; en otras realizaciones, el cicloalquenilo es C5-6 cicloalquenilo. El cicloalquenilo puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. Los ejemplos de estos grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "cicloalquinilo" incluye cualquier grupo alquinilo cíclico estable que contenga uno o más enlaces triples carbono-carbono en cualquier posición del grupo, que incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en el que los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo puente. Puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquilo" por sí mismo o en combinación con otros términos se refiere a "heteroalquilo" ciclado, que incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en el que los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo condensado y un anillo de puente, Además, en el caso del "heterocicloalquilo", un heteroátomo puede ocupar una posición en la que el heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es heterocicloalquilo de 4-6 miembros; en otras realizaciones, el heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5-6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquilo incluyen, entre otros, azetidinilo, oxetanilo, tiatanilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidrotienilo (que incluye tetrahidrotiofeno-2-ilo y tetrahidrotiofen-3-ilo, etc.), tetrahidrofuranilo (que incluye tetrahidrofuran-2-ilo, etc.), tetrahidropiranilo, piperidinilo (incluidos 1-piperidinilo, 2-piperidinilo y 3-piperidinilo, etc.), piperazinilo (incluidos 1-piperazinilo y 2-piperazinilo, etc.), morfolinilo (incluidos 3-morfolinilo y 4 -morfolinilo, etc.), dioxanilo, ditianilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, 1,2-oxazinilo, 1,2-tiazinilo, hexahidropiridazinilo, homopiperazinilo, homopiperidinilo u oxepanilo.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquenilo" por sí mismo o en combinación con otros términos se refiere a "heteroalquenilo" ciclado, que incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en el que los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo puente, pero cualquier anillo en este sistema no es aromático. Además, en el caso del "heterocicloalquenilo", un heteroátomo puede ocupar una posición en la que el heterocicloalquenilo está unido al resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquenilo es heterocicloalquenilo de 4-6 miembros; en otras realizaciones, el heterocicloalquenilo es un heterocicloalquenilo de 5-6 miembros. Los ejemplos de heterocicloalquenilo incluyen, entre otros,
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A menos que se especifique lo contrario, el término "heterocicloalquinilo" por sí mismo o en combinación con otros términos se refiere a un "heteroalquinilo" ciclado, que incluye sistemas monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, en el que los sistemas bicíclicos y tricíclicos incluyen un anillo espiro, un anillo fusionado y un anillo de puente. Además, en el caso del "heterocicloalquinilo", un heteroátomo puede ocupar una posición en la que el heterocicloalquinilo está unido al resto de la molécula. En algunas realizaciones, el heterocicloalquinilo es heterocicloalquinilo de 4-6 miembros; en otras realizaciones, el heterocicloalquinilo es un heterocicloalquinilo de 5-6 miembros. A menos que se especifique lo contrario, el término "halo" o "halógeno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, se pretende que el término "haloalquilo" incluya tanto monohaloalquilo como polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "halo(C1-C4)alquilo" pretende incluir, entre otros, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, etc. A menos que se especifique lo contrario, los ejemplos de haloalquilo incluyen, entre otros, trifluorometilo , triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "alcoxilo" representa el grupo alquilo anterior que tiene un número específico de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno y, a menos que se especifique lo contrario, C1-6 alcoxilo incluye C1, C2, C3, C4, C5 y C6 alcoxilo. En algunas realizaciones, el alcoxi es C1-3 alcoxi. Los ejemplos de alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, tert-butoxi, n-pentiloxi y S-pentiloxi.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "anillo aromático" y "arilo" en la presente divulgación se pueden usar de manera intercambiable. El término "anillo aromático" o "arilo" se refiere a un sistema carbocíclico poliinsaturado, que puede ser un sistema monocíclico, bicíclico o policíclico, en el que al menos un anillo es aromático y los anillos están fusionados en los sistemas bicíclico y policíclico. Puede estar monosustituido o polisustituido y puede ser monovalente, divalente o polivalente. En algunas realizaciones, el arilo es C6-12 arilo; en otras realizaciones, el arilo es C6-10 arilo. Los ejemplos de arilo incluyen, entre otros, fenilo, naftilo (incluidos 1-naftilo, 2-naftilo, etc.). El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillos de arilo anteriores se selecciona a partir de los sustituyentes aceptables descritos en la presente divulgación.
A menos que se especifique lo contrario, los términos "anillo de heteroarilo" y "heteroarilo" de la presente divulgación se pueden usar de forma intercambiable. El término "heteroarilo" se refiere a un arilo (o anillo aromático) que contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente de B, N, O y S. Pueden ser sistemas monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, en los que el nitrógeno el átomo puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en el que R es H u otros sustituyentes como se define en el presente documento) y opcionalmente cuaternizado. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente (es decir, NO y S(O)p, p es 1 o 2). El heteroarilo puede unirse al resto de la molécula a través de heteroátomos. En algunas realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 a 10 miembros; en otras realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo de 5-6 miembros. Los ejemplos del heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo (incluyendo norfe-pirrolilo, 2-pirrolilo y 3-pirrolilo, etc.), pirazolilo (incluidos 2-pirazolilo y 3-pirazolilo, etc.), imidazolilo (incluidos norfe-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo, etc.), oxazolilo (incluidos 2-oxazolilo, 4-oxazolilo y 5-oxazolilo, etc.), triazolilo (1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, 1H-1,2,4-triazolilo y 4H-1,2,4-triazolilo, etc.), tetrazolilo, isoxazolilo (3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo y 5-isoxazolilo, etc.), tiazolilo (incluidos 2-tiazolilo, 4-tiazol y 5-tiazolilo, etc.), furilo (incluidos 2-furilo y 3-furilo, etc.), tienilo (incluidos 2-tienilo y 3-tienilo, etc.), piridilo (incluidos 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo, etc.), pirazinilo, pirimidinilo (que incluye 2-pirimidinilo y 4-pirimidinilo, etc.), benzotiazolilo (que incluye 5-benzotiazolilo, etc.), purinilo, bencimidazolilo (que incluye 2-bencimidazolilo, etc.), indolilo (que incluye 5-indolilo, etc.), isoquinolinilo (incluidos 1-isoquinolinilo y 5-isoquinolinilo, etc.), quinoxalinilo (incluidos 2-quinoxalinilo y 5-quinoxalinilo, etc.), quinolinilo (incluidos 3-quinolinilo y 6-quinolinilo, etc.), pirazinilo, purinilo, fenilo y oxazolilo. El sustituyente de cualquiera de los sistemas de anillos de heteroarilo anteriores se selecciona a partir de los sustituyentes aceptables descritos en la presente divulgación.
A menos que se especifique lo contrario, el término "aralquilo" pretende incluir aquellos grupos en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo. En algunas realizaciones, el aralquilo es un C6-10 arilo-C1-4 alquilo; en otras realizaciones, el aralquilo es C6-10 arilo-C1-2 alquilo Los ejemplos del aralquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, menaftilo y similares. Los términos "ariloxi" y "ariltio" representan aquellos grupos en los que el átomo de carbono (tal como metilo) en el aralquilo ha sido reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el ariloxi es C6-10 aril-OC1-2 alquilo; en otras realizaciones, el ariloxi es C6-10 arilo-Ci-2 alquil-O-. En algunas realizaciones, el ariltio es C6-10 aril-SC1-2 alquilo; en otras realizaciones, el ariltio es C6-10 arilo-Ci-2 alquilo-S-. Los ejemplos de ariloxi y ariltio incluyen, pero no se limitan a, fenoximetilo, 3-(1-naftiloxi) propilo, feniltiometilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroaralquilo" pretende incluir aquellos grupos en los que un grupo heteroarilo está unido a un grupo alquilo. En algunas realizaciones, el heteroaralquilo es heteroaril-C1-4 alquilo de 5-8 miembros; en otras realizaciones, el heteroaralquilo es heteroaril-C1-2 alquilo de 5-6 miembros. Los ejemplos de heteroaralquilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilmetilo, pirazolilmetilo, piridilmetilo, pirimidinilmetilo y similares. Los términos "heteroariloxi" y "heteroariltio" se refieren respectivamente a aquellos grupos en los que un átomo de carbono (tal como metilo) en el grupo heteroaralquilo ha sido reemplazado por un átomo de oxígeno o azufre. En algunas realizaciones, el heteroariloxi es heteroaril-O-C1-2 alquilo de 5-8 miembros; en otras realizaciones, el heteroariloxi es heteroaril-C1-2 alquil-O- de 5-6 miembros. En algunas realizaciones, el heteroariltio es heteroaril-S-C1-2 alquilo de 5-8 miembros; en otras realizaciones, el heteroariltio es heteroaril-C1-2 alquilo-S- de 5-6 miembros. Los ejemplos de heteroariloxi y heteroariltio incluyen, pero no se limitan a, pirroloximetilo, pirazoliloximetilo, 2-piridiloximetilo, pirroliltiometilo, pirazoliltiometilo, 2-piridiltiometilo y similares.
A menos que se especifique lo contrario, Cn-n+m o cn-Cn+m incluye casos en los que el número de carbonos es un número específico de n a n m, y también incluye casos en los que el número de carbonos está en un rango de n a n m. Por ejemplo, C1-12 incluye C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, C9, C10, C11 y C12, y también incluye C1-3, C1-6, C1-9, C3-6, C3-9, C3-12, C6-9, C6-12 y C9-12, etc. De manera similar, un anillo con miembros de n a nm significa que el número de átomos en el anillo es de n a n m, o el número de átomos está en cualquier rango de n a n m. Por ejemplo, un anillo de 3-12 miembros incluye un anillo de 3 miembros, un anillo de 4 miembros, un anillo de 5 miembros, un anillo de 6 miembros, un anillo de 7 miembros, un anillo de 8 miembros, un anillo de 9 miembros, un anillo de 10 miembros, un anillo de 11 miembros y un anillo de 12 miembros, y también incluye anillo de 3-6 miembros, anillo de 3-9 miembros, anillo de 5-6 miembros, anillo de 5-7 miembros, anillo de 6-7 miembros, anillo de 6-8 miembros y anillo de 6-10 miembros.
El término "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede sustituirse por otro grupo funcional o átomo mediante una reacción de sustitución (por ejemplo, una reacción de sustitución nucleófila). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen triflato; cloro, bromo y yodo; grupos sulfonato tales como metanosulfonato, tosilato, p-bromobenceno sulfonato, p-tosilato y similares; aciloxilo tal como acetoxilo, trifluoroacetoxilo y similares.
El término "grupo protector" incluye, entre otros, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de mercapto". El término "grupo protector de amino" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir reacciones secundarias en la posición de nitrógeno del grupo amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, entre otros, formilo, acilo como alcanoílo (como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo), alcoxicarbonilo como t-butoxicarbonilo (Boc), arilmetoxicarbonilo como carbobenzoxi (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), arilmetilo como bencilo (Bn), tritilo (Tr), 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo y sililo como trimetilsililo (TMS) y t-butildimetilsililo (TBS), etc. El término "grupo protector de hidroxilo" se refiere a un grupo protector adecuado para prevenir las reacciones secundarias de los grupos hidroxilo. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, entre otros, alquilo como metilo, etilo y t-butilo, acilo como alcanoílo (como acetilo), arilmetilo como bencilo (Bn), p-metil oxibencilo (p Mb), 9-fluorenilmetilo (Fm) y difenilmetilo (difenilmetilo, DPM), y sililo como trimetilsililo (TMS) y t-butildimetilsililo (TBS), etc.
Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar mediante una variedad de métodos sintéticos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluidas las realizaciones específicas que se exponen a continuación, las realizaciones formadas a través de combinaciones de los mismos con otros métodos sintéticos químicos y aquellas alternativas equivalentes bien conocidas por los expertos en la técnica, y las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, realizaciones de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación pueden tener diversas aplicaciones o pueden usarse para tratar diversas enfermedades, incluidas, entre otras, las aplicaciones o enfermedades específicas enumeradas en el presente documento.
El solvente usado en la presente divulgación está disponible comercialmente. La presente divulgación emplea las siguientes abreviaturas: aq significa agua; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurea; EDC significa hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida; m-CPBA significa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq significa peso equivalente e igual peso; CDI significa carbonil diimidazol; DCM significa diclorometano; PE significa éter de petróleo; DIAD significa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF significa N,N-dimetilformamida; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; BOC representa tbutoxicarbonilo que es un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH3 representa cianoborohidruro de sodio; r.t. representa la temperatura ambiente; O/N significa durante la noche; THF significa tetrahidrofurano; Boc2O representa dicarbonato de di-tert-butilo; TFA significa ácido trifluoroacético; DIPEA significa diisopropiletilamina; SOCI2 significa cloruro de tionilo; CS2 significa disulfuro de carbono; TsOH significa ácido ptoluenosulfónico; NFSI significa N-fluoro-N-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS significa N-clorosuccinimida; n-Bu4NF significa fluoruro de tetrabutilamonio; iPrOH representa 2-propanol; mp significa punto de fusión; LDA significa diisopropilamida de litio; y NMP significa N-metilpirrolidona.
Los compuestos se nombran a mano o por ChemDraw® software y compuestos comerciales se basan en nombres de catálogo de proveedores.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Figura 1: Resultados de los cambios en el peso corporal del animal desde la semana 1 hasta la semana 8; Figura 2: Resultados de los cambios en el consumo de alimentos de los animales desde la semana 1 hasta la semana 8.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente divulgación se describe en detalle a continuación haciendo referencia a los ejemplos, que no pretenden limitar negativamente la presente divulgación. La presente divulgación se ha descrito en detalle en el presente documento, las realizaciones de la presente divulgación se divulgan en el presente y se pueden realizar diversas modificaciones y cambios en las realizaciones de la presente divulgación sin apartarse del espíritu y ámbito de la presente divulgación, lo cual es obvio para los expertos en la materia.
Ejemplo de referencia 1: Fragmento A-1
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Ruta de síntesis:
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Etapa 1: Síntesis del Compuesto A-1-3
Compuesto A-1-1 (20 g, 84,78 milimoles, 10,87 mL, 1 eq) y tetrahidrofurano (125 mL) se añadieron sucesivamente a un matraz de tres bocas secado previamente (500 mL). Después de reemplazarlo con nitrógeno, el matraz se enfrió a -78 °C y se le añadió lentamente gota a gota N-butillitio (2,5 M, 37,64 mL, 1,11 eq), y luego se agitó durante 0,5 horas. Finalmente, compuesto A-1-2 (12,5 g, 93,26 mmol, 1,1 equivalente) se añadió al matraz y luego la temperatura se elevó lentamente a 0 °C y se agitó durante 0,5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción resultante se inactivó lentamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (200 mL) a 0-10 °C. Luego, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (200 mL x 2) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (100 mL), se secaron con desecante de sulfato de sodio anhidro, se filtraron para eliminar el desecante y se concentraron. al vacío para eliminar el solvente, obteniendo un compuesto crudo A-1-3, que se usó directamente en la siguiente reacción sin purificación.
Etapa 2: Síntesis del compuesto A-1-4.
Compuesto A-1-3 (23,2 g, 79,82 mmol, 1 eq) y tolueno (600 mL) se añadieron sucesivamente a un matraz de tres bocas presecado (1000 mL), y luego se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (1,82 g, 9,58 mmol, 0,12 eq). Después de reemplazarlo con nitrógeno, el matraz se calentó a 130 °C y se agitó durante 10 horas (equipado con Dean-Stark). Una vez completada la reacción, la solución de reacción se enfrió y se concentró al vacío eliminar el disolvente para obtener un residuo. El residuo se sometió a cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para separar el compuesto Al-4. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 2H), 5,91 (dt, J=1,3, 2,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,63 (m, 4H), 2,19 (tt, J=6,7, 13,7 Hz, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto A-1.
Compuesto A-1-4 (2,9 g, 10,62 mmol, 1 eq), borato de pinacol (5,39 g, 21,24 mmol, 2 eq), acetato de potasio (3,13 g, 31,85 mmol, 3 eq) y 1,4-dioxano (30 mL) se añadieron sucesivamente a un matraz de 100 mL de una boca secado previamente. Después de reemplazarlo con nitrógeno, cloruro de paladio de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (776,94 mg, 1,06 mmol, 0,1 eq) se añadió a la reacción. Después de reemplazarlo nuevamente con nitrógeno, el matraz se calentó a 70 °C y se agitó durante 10 horas. Una vez completada la reacción, la reacción se enfrió y se concentró al vacío eliminar el disolvente para obtener un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto A-l. H 1RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5: 7,78 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,2 Hz, 2H), 5,97 (br s, 1H), 2,79 - 2,66 (m, 4H), 2,19 (tt, J=6,6, 13,7 Hz, 2H), 1,36 (s, 12H). Los fragmentos A2-8 en la siguiente tabla se sintetizan con referencia a las etapas 1-3 como se describe en el Ejemplo de Referencia 1. Las estructuras de la tabla también incluyen sus posibles isómeros.
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(continuación)
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Ejemplo de referencia 9: Fragmento B-1
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Etapa 1: Síntesis del Compuesto B-1-2
Compuesto B-1-1 (30 g, 127,41 mmol, 1 eq) y tetrahidrofurano (6 mL) a un matraz de tres bocas de 3 L, y el complejo de borano tetrahidrofurano (1 M, 382,23 mL, 3 eq) se añadió al mismo bajo protección de nitrógeno soplado. La mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción resultante se inactivó mediante la adición gota a gota de metanol (150 mL) a 25 °C con protección de nitrógeno por soplado. Luego la solución de reacción se concentró al vacío a 45 °C con una bomba de agua para obtener el compuesto B-1-2. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,68 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J=2,2, 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J=5,3 Hz, 2H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto B-1-3.
Compuesto B-1-2 (27 g, 121,91 mmol, 1 eq) y dimetilformamida (150 mL) a un matraz de tres bocas. Después de proteger con nitrógeno, hidruro de sodio (9,75 g, 243,82 mmol, 60 % de pureza, 2 eq) se añadió a la misma a 0 °C. Media hora más tarde, se le añadió bromuro de alilo (44,24 g, 365,73 mmol, 32,06 mL, 3 eq), y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 15,5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (500 mL) y se extrajo con diclorometano (100 mL x 3). Las fases orgánicas se lavaron con solución salina saturada (500 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para recoger un filtrado. El filtrado se concentró al vacío a 45 °C con una bomba de agua, obteniendo un producto crudo. El producto crudo se purificó pasando una columna rápida (SiO2, malla 100-200, PE: EA = 1: 0 a 10: 1) para obtener compuesto B-1-3. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,08 - 5,91 (m, 1H), 5,39 (q, J=1,6 Hz, 1H), 5,34 (q, J=1,5 Hz, 1H), 5,29 - 5,24 (q, 1H), 4,57 (s, 2H), 4.13 (td, J=1,3, 5,6 Hz, 2H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto B-1-5.
Compuesto B-1-4 (9,9 g, 36,23 mmol, 1 eq) y THF (70,5 mL) se añadieron a un matraz de tres bocas. Después de reemplazarlo con nitrógeno, el matraz se enfrió a 0 °C y el reactivo de Grignard de tert-butilo (2 M, 29,70 mL, 1,64 eq) se le añadió, y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 0 °C durante 1 hora para obtener una primera solución de reacción. Compuesto B-1-3 (12,32 g, 47,09 mmol, 1,3 eq) y tetrahidrofurano (141 mL) a un matraz de tres bocas. Después de reemplazarlo con nitrógeno, el matraz se enfrió a -78 °C y N-butillitio (2,5 M, 21,74 mL, 1,5 eq) se le añadió, y la mezcla resultante se hizo reaccionar a -78 °C durante 0,5 horas para obtener una segunda solución de reacción. A continuación, la primera solución de reacción se añadió gota a gota a la segunda solución de reacción utilizando una jeringa para realizar la reacción a -78 °C durante 1 hora y luego a 25 °C durante 13,5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción resultante se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (400 mL), luego se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3). Las fases orgánicas se lavaron con solución salina saturada (1000 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para recoger un filtrado. El filtrado se concentró al vacío a 45 °C reduciendo la presión con una bomba de agua para obtener un producto crudo. El producto bruto se purificó pasando por una columna rápida (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto B-1-5. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 8,21 (s, 1H), 7,94 (dd, J=2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,10 (d, J=3,5 Hz, 1H), 6,05 - 5,94 (m, 1H), 5,38 (dd, J=1,5, 17,2 Hz, 1H), 5,33 (d, J=2,6 Hz, 1H), 5,28 - 5,23 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,63 (br d, J=3,3 Hz, 1H), 4,61 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,15 (d, J=5,5 Hz, 2H), 2,97 (d, J=4,2 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Etapa 4: Síntesis del compuesto B-1-6.
Compuesto B-1-5 (8 g, 21,69 mmol, 1 eq), cloruro de cerio heptahidratado (9,70 g, 26,03 mmol, 2,47 mL, 1,2 eq) y metanol (180 mL) a un matraz de reacción. Después de reemplazarlo con nitrógeno, se le añadió borohidruro de sodio (1,64 g, 43,38 mmol, 2 eq) a 0 °C y la mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (250 mL) y se le añadió una solución salina saturada (250 mL). Luego, la solución de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 mL * 3) para obtener fases orgánicas (si el líquido es difícil de separar durante la extracción, el líquido puede separarse por filtración con diatomeas). Las fases orgánicas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para recoger un filtrado. El filtrado se concentró a sequedad a 45 °C reduciendo la presión con una bomba de agua para obtener el compuesto B-1-6. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 6,05 - 5,92 (m, 2H), 5,41 - 5,32 (m, 1H), 5,28 - 5,18 (m, 2H), 4,64 - 4,59 (m, 2H), 4,49 (d, J=3,5 Hz, 1H), 4,16 -4,03 (m, 5H), 3,36 (br s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
Etapa 5: Síntesis del compuesto B-1-7.
Compuesto B-1-6 (7,2 g, 19,42 mmol, 1 eq), agua (45 mL) y ácido acético (44,31 g, 737,82 mmol, 42,20 mL, 38 eq) se añadieron a un matraz de reacción para realizar la reacción a 100 °C durante 7 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró para secar a 45 °C reduciendo la presión con una bomba de agua y luego se sometió a secado azeotrópico con tolueno (100 mL * 2), obteniendo el compuesto B-1-7. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,42 (br d, J=8,6 Hz, 1H), 7,18 (br s, 1H), 7,09 (br d, J=6,8 Hz, 1H), 5,80 (tt, J=6,0, 16,8 Hz, 1H), 5,54 - 5,08 (m, 4H), 4,58 (br d, J=5,3 Hz, 1H), 4,43 (br s, 2H), 4,08 (br s, 1H), 4,14 - 3,80 (m, 3H), 3,62 - 3,28 (m, 3H), 2,20 (br s, 1H).
Etapa 6: Síntesis del compuesto B-1-8.
Compuesto B-1-7 (6 g, 18,14 mmol, 1 eq), trietilamina (12,11 g, 119,72 mmol, 16,66 mL, 6,6 eq) y acetonitrilo (110 mL) en un matraz de una sola boca y luego anhídrido acético (12,22 g, 119,72 mmol, 11,21 mL, 6,6 eq) y dimetilaminopiridina (22,16 mg, 181,40 umol, 0,01 eq) se añadieron sucesivamente a la misma para realizar la reacción a 25 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de bisulfato de sodio (100 mL), se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 3). Las fases orgánicas se lavaron con solución salina saturada (200 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para recoger un filtrado. El filtrado se concentró hasta secarlo a 45 °C reduciendo la presión con una bomba de agua para obtener un producto crudo. El producto bruto se purificó pasando por una columna rápida (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto B-1-8. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 = 7,49 (d, J=1,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,21 (dd, 1H), 5,99 (tdd, J=5.6, 10,4, 17,2 Hz, 1H), 5,87 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,41 - 5,36 (m, 1H), 5,36 -5,31 (m, 1H), 5,30 - 5,23 (m, 2H), 5,17 - 5,10 (t, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 3H ), 4,12 - 4,08 (m, 2H), 2,13 - 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,04 - 1,99 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Etapa 7: Síntesis del compuesto B-1-9.
Compuesto B-1-8 (6,5 g, 13,03 mmol, 1 eq), acetato de sodio (4,28 g, 52,11 mmol, 4 eq), Se añadieron agua (13 mL) y ácido acético glacial (117 mL) a un matraz de reacción. La reacción se enfrió a 5 °C después de reemplazarla con nitrógeno y se le añadió dicloruro de paladio (5,08 g, 28,66 mmol, 2,2 eq). La mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró hasta secarla a 45 °C reduciendo la presión con una bomba de agua para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó pasando por una columna rápida (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto B-1-9. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,53 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,33 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J=2,1,8,3 Hz, 1H), 5,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,41 - 5,34 (t, 1H), 5,30 - 5,23 (t, 1H), 5,15 (t, J=9,6 Hz, 1H), 4,77 (br d, J=2,4 Hz, 2H), 4,56 (d, J=9,9 Hz, 1H), 2,15 - 2,10 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,85 (s, 3H).
Etapa 8: Síntesis del compuesto B-l.
Compuesto B-1-9 (1 g, 2,18 mmol, 14,04 ^L, 1 eq), trifenilfosfina (857,44 mg, 3,27 mmol, 1,5 eq) y diclorometano (20 mL) se añadieron a un matraz de reacción y se agitó durante media hora después de proteger con nitrógeno y luego N-bromosuccinimida (581,85 mg, 3,27 mmol, 1,5 eq) se le añadió a 0 °C. La mezcla resultante se hizo reaccionar a 25 °C durante 15,5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró hasta secarla a 25 °C para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó pasando por una columna rápida (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto B-I. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 5,87 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,41 - 5,34 (t, 1H), 5,30 - 5,23 (m, 1H), 5,15 - 5,03 (m, 1H), 4,68 - 4,59 (d, 1H), 4,53 (t, J=9,9 Hz, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,13 (s, 2H), 2,08 - 2,05 (m, 3H), 2,04 - 2,01 (m, 3H), 1,91 - 1,86 (m, 3H). Ejemplo de referencia 10: Fragmento B-2
Figure imgf000017_0001
Ruta de síntesis:
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Etapa 1: Síntesis del compuesto B-2-2
Hidruro de litio y aluminio (11 g, 289,82 mmol, 1,25 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) a 0 °C y se rellenó con protección de nitrógeno después de reemplazarlo con nitrógeno tres veces. Compuesto B-2-1 (50 g, 232,51 mmol, 1 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (200 mL) y la solución resultante se añadió lentamente a la solución de reacción a 0 °C. Se observaron burbujas y la solución de reacción se calentó a 25 °C para continuar la reacción durante 2 horas. Se le añadió lentamente gota a gota agua (11 mL) a 0 °C, luego se le añadió una solución acuosa al 15 % de hidróxido de sodio (11 mL) y, finalmente, se le añadió agua (33 mL). La mezcla resultante se filtró para obtener un residuo que luego se lavó dos veces con acetato de etilo y el filtrado se concentró al vacío para obtener un compuesto crudo B-2-2.
Etapa 2: Síntesis del compuesto B-2-3
Compuesto B-2-2 (47,9 g, 238,24 milimoles, 1 eq) se disolvió en dimetilformamida (120 mL) y se le añadió hidruro de sodio (14,29 g, 357,36 mmol, 60 % de pureza, 1,5 eq) a 0 °C. Se agitó a 25 °C durante 0,5 horas y luego se añadió 3-bromopropeno (57,64 g, 476,47 mmol, 41,17 mL, 2 eq) lentamente a la solución de reacción para continuar la reacción a 25 °C durante 2 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se inactivó con agua (50 mL) a 0 °C, se extrajo con acetato de etilo (500 mL * 2), se lavó con agua (50 mL * 2) y luego se lavó con una solución salina saturada. (50 mL * 2) y se secó con sulfato de sodio anhidro para obtener un producto crudo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo. B-2-3.
Etapa 3: Síntesis del compuesto B-2-4
Compuesto B-2-3 (18,5 g, 76,72 milimoles, 1,2 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL) a -78 °C, y luego se añadió n-butillitio (2,5 M, 33,25 mL, 1,3 eq) bajo protección con nitrógeno para realizar la reacción a -78 °C durante 0,5 horas, obteniendo una solución de alquil litio. Compuesto B-1-4 (17,47 g, 63,93 mmol, 1 eq) se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL), se enfrió a 0 °C y cloruro de tert-butilmagnesio (1,7 M, 41,37 mL, 1,1 eq) se añadió gota a gota bajo protección de nitrógeno para realizar la reacción a 0 °C durante 0,5 horas, obteniendo una solución de alcoxi de magnesio. La solución de alcoxi de magnesio se añadió lentamente a la solución de alquil litio a -78 °C para realizar la reacción a -78 °C durante 0,5 horas, luego se elevó la temperatura a 25 °C para continuar la reacción durante 15,5 horas. Una vez completada la reacción, se añadió una solución de cloruro de amina (50 mL) a la solución de reacción resultante a 0 °C y se añadió acetato de etilo (200 mL) para diluir la solución de reacción. Luego la solución de reacción se lavó con agua (50 mL x 2) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (50 mL x 2) para eliminar el agua residual. Luego, el resultado se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para obtener un producto crudo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo. B-2-4.
Etapa 4: Síntesis del compuesto B-2-5
Compuesto B-2-4 (17,80 g, 51,09 mmol, 1 eq) se disolvió en metanol (100 mL), se enfrió a 0 °C y se tricloruro de cerio heptahidratado (22,84 g, 61,31 mmol, 5,83 mL, 1,2 eq) y borohidruro de sodio (3,87 g, 102,18 mmol, 2 eq) se añadieron sucesivamente, se elevaron a 25 °C para realizar la reacción durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción resultante se inactivó con agua (30 mL) y se concentró al vacío. Luego, el resultado se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (50 mL x 2). El agua se eliminó usando una solución salina saturada (50 mL * 2). Finalmente, la solución se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad por reducción de presión, obteniendo el compuesto objetivo. B-2-5.
Etapa 5: Síntesis del compuesto B-2-6
Compuesto B-2-5 (10,22 g, 29,17 milimoles, 1 eq) se disolvió en agua (100 mL) y ácido acético glacial (100 mL) para realizar la reacción a 100 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, el disolvente se secó al vacío por rotación a 60 °C y luego se secó con tolueno tres veces para obtener el compuesto B-2-6.
Etapa 6: Síntesis del compuesto B-2-7
Compuesto B-2-6 (9,52 g, 30,68 milimoles, 1 eq) y anhídrido acético (25,05 g, 245,41 mmol, 22,98 mL, 8 eq) se disolvieron en piridina (40 mL) y se agitaron a 25 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con ácido clorhídrico diluido 1M (100 mL x 4). La fase orgánica se recogió y se lavó con agua (50 mL * 2), y luego se lavó con una solución salina saturada (50 mL * 2), y finalmente se secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a sequedad mediante reducción de presión, obteniendo un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo. B-2-7.
Etapa 7: Síntesis del compuesto B-2-8
Compuesto B-2-7 (7 g, 14,63 mmol, 1 eq) y acetato de potasio (5,74 g, 58,52 mmol, 4 eq) se disolvieron en ácido acético (135 mL) y agua (15 mL). Dicloruro de paladio (5,71 g, 32,18 mmol, 2,2 eq) se añadió en un baño de hielo bajo protección de nitrógeno para realizar la reacción a 25 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se secó al vacío mediante rotación a 45 °C para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo. B-2-8.
Etapa 8: Síntesis del compuesto B-2
Compuesto B-2-8 (2,5 g, 5,70 mmol, 1 eq) se disolvió en diclorometano (40 mL), luego trifenilfosfina (2,24 g, 8,55 mmol, 1,5 eq) se le añadió y se agitó bajo protección con nitrógeno durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C, luego se N-bromosuccinimida (1,52 g, 8,55 mmol, 1,5 eq) se le añadió y se agitó a 25°C durante 2,5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró hasta secarla a 25 °C para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo. B-2. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 ppm 1,85 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,37 (s, 3H) 4,43-4,50 (m, 2H), 4,80-4,83 (d, J=10,4 Hz, 1H), 5,055-5,104 (m, 1H), 5,214-5,249 (m, 1H), 5,553­ 5,602 (m, 1H), 6,444-6,453 (m, 1H), 7,145-7,165 (m, 1H), 7,209-7,224 (m, 1H), 7,251-7,270 (m, 1H).
Ejemplo de referencia 11: Fragmento B-3
Figure imgf000019_0001
Ruta de síntesis:
Figure imgf000019_0002
Etapa 1: Síntesis del compuesto B-3-1
Compuesto B-2-7 (8,8 g, 18,39 mmol, 1 eq) se disolvió en 1,4-dioxano (100 mL) y tiourea (4,20 g, 55,17 mmol, 3 eq) se le añadió. Después de reemplazarlo con nitrógeno tres veces, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (14,31 g, 64,37 mmol, 3,5 eq) se le añadió a 25 °C, y el resultado se calentó a 60 °C para realizar la reacción durante 2 horas, y luego se enfrió a 25 °C. Yoduro de metilo (13,30 g, 93,70 g mmol, 5,09 eq) y diisopropiletilamina (19,02 g, 147,13 mmol, 8 eq) se añadieron sucesivamente a la misma para realizar la reacción a 25 °C durante 14 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua (80 MI), se extrajo con acetato de etilo (80 mL x 3) para recoger las fases orgánicas. Las fases orgánicas combinadas se mezclaron con una solución salina saturada (50 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se secó por rotación a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo B-3-1, que fue confirmado por LCMS.
Etapa 2: Síntesis del compuesto B-3-2
Compuesto B-3-1 (2 g, 4,29 mmol, 1 eq), ácido barbitúrico (1,10 g, 8,57 mmol, 2 miq) y etanol (20 mL) se añadieron a un matraz de reacción. Después de reemplazar con nitrógeno tres veces, tetra-trifenilfosfina paladio (495,37 mg, 428,68 ^mol, 0,1 eq) se le añadió para realizar la reacción a 70 °C en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (20 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se secó por rotación a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo B-3-2, que fue confirmado por LCMS.
Etapa 3: Síntesis del compuesto B-3
Compuesto B-3-2 (1,5 g, 3,52 mmol, 1 eq), trifenilfosfina (1,38 g, 5,28 mmol, 1,5 eq) y diclorometano (20 mL) se añadieron a un matraz de reacción. Después de reemplazar el nitrógeno tres veces, se realizó agitación a 25 °C durante 0,5 horas, luego N-bromosuccinimida (938,98 mg, 5,28 mmol, 1,5 eq) se añadió a esto a 0 °C para realizar la reacción a 25 °C durante 1,5 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (20 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se secó por rotación a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo B-3. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,25 (d, J=6,4Hz, 2H), 7,18(d, J=8,4Hz, 1H), 5,38(t, J=9,6Hz, 1H), 5,25(t , J=9,6Hz, 1H), 5,13(t, J=9,6Hz, 1H), 4,56(d, J=9,6Hz, 1H), 4,53(q, J=10,4Hz, 2H), 4,43(d, J =9,6 Hz, 1H), 2,40(s, 3H), 2,21(s, 3H), 2,11(s, 3H), 2,02(s, 3H), 1,84(s, 3H).
El fragmento B-4 en la siguiente tabla se sintetiza con referencia a las etapas 1-8 en el Ejemplo de referencia 9. El fragmento B-5 en la siguiente tabla se sintetiza con referencia a las etapas 1-8 en el Ejemplo de referencia 10. Las estructuras de la tabla también incluyen sus posibles isómeros.
Figure imgf000020_0002
El fragmento B-6 en la siguiente tabla se sintetiza con referencia a las etapas 1-3 en el Ejemplo de referencia 11. Las estructuras de la tabla también incluyen sus posibles isómeros.
Figure imgf000020_0003
Ejemplo 1: WXD001
Figure imgf000020_0001
Ruta de síntesis:
Figure imgf000021_0001
Etapa 1: Síntesis del compuesto WXD001-1.
Compuesto B-1 (1 g, 1,92 mmol, 1 eq) se mezcló con el compuesto A-1 (797,78 mg, 2,49 mmol, 1 mL, 1,3 eq), carbonato de sodio (2 M, 1,92 mL, 2 eq), tolueno (20 mL), etanol (5 mL) y agua (5 mL). Después de purgar nitrógeno, tetra-trifenilfosfina paladio (221,48 mg, 191,67 ^mol, 0,1 eq) se le añadió para realizar la reacción a 50 °C durante 16 horas, y la solución de reacción se volvió negra. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se concentró con una bomba de agua a presión reducida a 45 °C para eliminar el etanol y luego se concentró con una bomba de aceite para eliminar el tolueno y el agua, obteniendo un producto crudo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo WXD001-1. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=2,1,8,3 Hz, 1H), 7,16 -7,07 (m, 3H), 5,89 (dd, J=2,1, 3,4 Hz, 1H), 5,84 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,38 - 5,29 (m, 1H), 5,25 (dd, J=8,3, 9,6 Hz, 1H), 5.09 (t, J=9,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J=9,7 Hz, 1H), 4,12 - 4,00 (m, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 4H), 2,21 - 2,14 (m, 2H), 2,13 - 2,08 (m, 3H), 2,07 - 2,05 (m, 3H), 2,03 - 2,00 (m, 3H), 1,74 - 1,69 (m, 3H).
Etapa 2: Síntesis del compuesto WXD001-2.
Compuesto WXD001-1 (1 g, 1,57 mmol, 1 eq), tiourea (239,73 mg, 3,15 mmol, 2 eq) y dioxano (12 mL) se añadieron a un matraz de reacción. Después de purgar nitrógeno, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (874,97 mg, 3,94 mmol, 711,35 uL, 2,5 eq) se le añadió y se calentó lentamente a 80 °C para realizar la reacción durante 2 horas. Después de enfriar a 25 °C, diisopropiletilamina (1,02 g, 7,87 mmol, 1,37 mL, 5 eq) y yoduro de metilo (670,52 mg, 4,72 mmol, 294.09 uL, 3 eq) se añadieron sucesivamente a la misma para realizar la reacción a 25 °C durante 14 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua (5 mL), se extrajo con diclorometano (2 mL x 3) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas se lavaron con solución salina saturada (10 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se concentró a sequedad a 45 °C con una bomba de agua para obtener un producto crudo. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo WXD001-2. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,19 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 3H), 5,89 (br s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,19 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,50 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,38 (d, J=9,9 Hz, 1H), 4,08 (d, J=17,0 Hz, 2H), 2,69 (m, J=6,0, 8,1 Hz, 4H), 2,24 - 2,16 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,71 (s, 3H).
Etapa 3: Síntesis del compuesto WXD001.
Compuesto WXD001-2 (760 mg, 1,22 mmol, 1 eq), metanol (6 mL) y tetrahidrofurano (3 mL) a un matraz de reacción y luego monohidrato de hidróxido de litio (1,02 g, 24,39 mmol, 20 eq) y agua (6 mL) para realizar la reacción a 25 °C durante 16 horas. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua (10 mL), se extrajo con acetato de etilo (10 mL x 3) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas se lavaron con solución salina saturada (30 mL), se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se concentró a sequedad a 45 °C con una bomba de agua para obtener un producto crudo. El producto crudo, fue purificado por cromatografía líquida preparativa de alta resolución (sistema acetonitrilo/agua-agua amoníaco) para obtener el compuesto objetivo WXD001. SFC mostró que la relación de exceso enantiomérico fue del 100 %. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) 5 = 7,37 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,34 - 7,30 (m, 2H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,00 - 5,84 (m, 1H), 4,38 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,11 - 4,04 (d, 2H), 3,48 - 3,42 (t, 1H), 3,39 - 3,32 (m, 2H), 2,72 - 2,63 (m, 4H), 2,23 - 2,12 (m, 2H) ), 2,12 (s, 3H).
Ejemplo 2: WXD002.
Figure imgf000022_0001
Ruta de síntesis:
Etapa 1: Síntesis del compuesto WXD002-1.
Compuesto B-3 (40 mg, 81,74 |jmol, 1 eq), compuesto A-3 (41,96 mg, 122,61 |jmol, 1,5 eq), carbonato de sodio (17,33 mg, 163,47 ^mol, 2 eq), se añadieron a un matraz de reacción tolueno (3 mL), etanol (0,3 mL) y agua (0,3 mL). Después de purgar nitrógeno tres veces, tetra-trifenilfosfina paladio (9,45 mg, 8,17 ^mol, 0,1 eq) se añadió al mismo para realizar la reacción a 50 °C durante 5 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua (5 mL), se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 3) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de sodio anhidro y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se secó por rotación a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (sistema de éter de petróleo/acetato de etilo) para obtener el compuesto objetivo WXD002-1. 1H NMR (400MHz, CLOROFORMO-d) 5=7.30 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,03-6,99 (m, 3H), 5,96 (t, J=3,6 Hz, 1H), 5,35 (t, J=9,2 Hz, 1H), 5,23 (t, J=9,6 Hz, 1H), 5,14 (t, J=9,6 Hz, 1H), 4,53 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J=10,0Hz, 1H), 4,02 (s,4H), 3,94 (d, J=6,8Hz, 2H), 2,66-2,62 (m,2H), 2,46-2,45 (m, 2H), 2,02 (s, 3H) , 2,17 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,93 (t, J=6,4 Hz, 2H), 1,74 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de WXD002
Compuesto WXD002-1 (42 mg, 67,23 ^mol, 1 eq), metanol (1 mL), tetrahidrofurano (0,5 mL), agua (1 mL) e hidróxido de litio monohidrato (56,42 mg, 1,34 mmol, 20 eq) se añadieron a un matraz de reacción para realizar la reacción a 25 °C durante 1 hora. Una vez completada la reacción, la solución de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (5 mL x 4) para obtener fases orgánicas. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron para obtener un filtrado. El filtrado se secó por rotación a presión reducida para obtener un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante separación mecánica por cromatografía líquida de alta resolución preparativa (sistema acetonitrilo/agua-agua amoníaco) para obtener el compuesto objetivo WXD002. 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 = 7,30 (d, J=8,4, 2H), 7,18-7,13 (m, 3H), 7,09 (d, J=8,0 Hz, 2H), 5,95 (t, J=3,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J=9,2 Hz, 1H), 3,99-3,97 (m, 6H), 3,48-3,35 (m, 3H), 2,62-2,58 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,89 (t, J=6,4 Hz, 2H).
Cada fragmento de los Ejemplos 3-9 en la siguiente tabla 1 se sintetizó con referencia a las etapas 1-3 en Ejemplo 1. Las estructuras de la tabla 1 también incluyen sus posibles isómeros.
Tabla 1
Figure imgf000023_0001
Cada fragmento en Ejemplo 10 en la siguiente tabla 2 se sintetizó con referencia a las etapas 1-2 en el Ejemplo 2. Las estructuras de la tabla 2 también incluyen sus posibles isómeros.
Tabla 2
Figure imgf000024_0001
Los datos del espectro de hidrógeno y el espectro de masas de cada ejemplo se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3
Figure imgf000025_0001
Experimento ejemplo 1. Ensayo de viabilidad celular in vitro:
Etapas y métodos experimentales:
Experimento de actividad biológica 1: Prueba de transporte de glucosa SGLT1.
1. Propósito del experimento:
El efecto del compuesto sobre la actividad de transporte de glucosa del transportador SGLT1 se detectó midiendo la cantidad de [14C] glucosa marcada entrando en células con alta expresión de SGLT1 Humana.
2. Métodos experimentales.
2.1. Preparación de células.
Las células que expresan de manera estable SGLT1 Humana fueron construidas por Wuxi AppTec (Shanghai) Co., Ltd. Las células SGLT1 se colocaron en una placa de cultivo celular de 96 pocillos Cytostar-T (PerkinElmer) y se cultivaron durante la noche en ambiente CO2 al 5 % a 37 °C.
2.2. Prueba de transporte de glucosa SGLT1.
1) Tampón experimental, que incluye: Ácido 4-hidroxietilpiperazinaetanosulfónico 10 mM (HEPES), cloruro de magnesio 1,2 mM (MgCb), cloruro de potasio 4,7 mM (KCl), cloruro de calcio 2,2 mM (CaCb) y cloruro de sodio 120 mM (NaCl).
2) Los compuestos se diluyeron en serie en sulfóxido de dimetilo al 100 % (DMSO) comenzando a 1 mM y se realizaron diluciones de compuesto en serie de 8 puntos y 5 veces.
3) 3 |j M [se preparó metil a-D-glucopiranósido marcado con 14C] con el tampón experimental.
4) Las células se trataron con 49 uL del tampón experimental, 1 j L del compuesto diluido en gradiente y 50 j L de [Solución de metil aD-lucopimnósido marcada con 14C] 3 j M a 37 °C durante 2 horas.
5) Los datos se leyeron con un detector de isótopos Micro beta Reader.
6) El IC50 El valor del compuesto ensayado se obtuvo mediante la fórmula de cálculo: log(inhibidor) vs. pendiente variable de respuesta, usando el software GraphPad Prism 5.0.
Experimento de actividad biológica 2: Prueba de transporte de glucosa SGLT2.
1. Propósito del experimento:
El efecto del compuesto sobre la actividad de transporte de glucosa del transportador SGLT2 se detectó midiendo la cantidad de glucosa marcada [14C] entrando en células con alta expresión de SGLT2 Humana.
2. Métodos experimentales.
2.1. Preparación de células.
Las células que expresan de forma estable SGLT2 Humana fueron construidas por Wuxi AppTec (Shanghai) Co., Ltd. Las células SGLT2 se colocaron en una placa de cultivo celular de 96 pocillos (Greiner) y se cultivaron durante la noche en ambiente CO2 al 5 % a 37 °C.
2.2. Prueba de transporte de glucosa SGLT2.
1) Tampón experimental, que incluye: Ácido 4-hidroxietilpiperazinaetanosulfónico 10 mM (HEPES), cloruro de magnesio 1,2 mM (MgCb), cloruro de potasio 4,7 mM (KCl), cloruro de calcio 2,2 mM (CaCb) y cloruro de sodio 120 mM (NaCl).
2) Detener el tampón, que incluye: Ácido 4-hidroxietilpiperazinaetanosulfónico 10 mM (HEPES), cloruro de magnesio 1,2 mM (MgCb), cloruro de potasio 4,7 mM (KCl), cloruro de calcio 2,2 mM (CaCb), cloruro de sodio 120 mM (NaCl) y LX4211 1 j M.
3) Los compuestos se diluyeron en serie en sulfóxido de dimetilo al 100 % (DMSO) comenzando a 10 uM y se realizaron diluciones de compuesto en serie de 8 puntos y 5 veces.
4) 6 j M [Se preparó metil a-D-lucopymnosid marcado con 14C] con el tampón experimental.
5) Las células se trataron con 49 uL del tampón experimental, 1 j L del compuesto diluido en gradiente y 50 j L de solución de metil a-D-lucopymnosid marcada [14C] 6 j M a 37 °C durante 2 horas.
6) La solución se succionó de los orificios y las células se enjuagaron con el tampón de parada 3 veces.
7) Las células se lisaron con 50 ul de solución de hidróxido de sodio al 10 %, el lisado celular se aspiró en un tubo de centelleo, al que luego se añadieron 2 mL de solución de centelleo.
8) Los datos se leyeron con un detector de isótopos Tricarb.
9) El valor IC50 del compuesto ensayado se obtuvo mediante la fórmula de cálculo: log(inhibidor) vs. pendiente variable de respuesta, usando el software GraphPad Prism 5.0.
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 4:
Tabla 4: Resultados de la prueba de viabilidad celular in vitro
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Conclusión: El compuesto de la presente divulgación exhibe una actividad inhibidora in vitro superior contra SGLT1 Humana y SGLT2 Humana.
Ejemplo experimental 2. Estudio sobre la farmacocinética in vivo en animales
Estudio sobre la farmacocinética in vivo en ratas
El propósito del experimento: Se usaron ratas macho SD como animales de prueba y se les administró una única administración para determinar la concentración plasmática del compuesto y evaluar el comportamiento farmacocinético.
Método experimental: Seis ratas SD macho adultas sanas se dividieron en 2 grupos, con 3 ratas en un grupo de inyección intravenosa y 3 ratas en un grupo de administración oral. En el grupo de inyección intravenosa, el compuesto de prueba se mezcló con una cantidad apropiada de vehículo (10 % de N-metilpirrolidona (NMP)/10 % de polietilenglicol-15 hidroxiestearato (disponible en solutol)/80 % de agua), luego se agitó y se sonicó. para preparar una solución transparente de 0,2 mg/mL, que se filtró por una membrana microporosa. En el grupo de administración oral, se usó como vehículo N-metilpirrolidona (NMP) al 10 %/15 hidroxiestearato de polietilenglicol al 10 % (disponible en solutol)/agua al 80 % y se mezcló con el compuesto de prueba, luego se sometió a agitación vorticial y a ultrasonidos para preparar una solución transparente de 0,40 mg/mL. Las ratas recibieron administración intravenosa a una dosis de 1 mg/kg o administración oral a una dosis de 2 mg/kg. Se recogió sangre completa en un cierto período de tiempo para preparar el plasma. La concentración de fármaco en el plasma se analizó mediante el método LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando el software Phoenix WinNonlin (Pharsight Company, EE. UU.). Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 5:
Tabla 5: Resultados de la prueba farmacocinética (PK) de compuestos
Figure imgf000027_0002
Estudio de Farmacocinética in vivo en Perros Beagle
El propósito del experimento: Se usaron perros beagle macho (Beagle) como animales de prueba y se les administró una única administración para determinar la concentración plasmática del compuesto y evaluar el comportamiento farmacocinético.
Método experimental: Seis perros Beagle macho se dividieron en 2 grupos, con 3 perros en un grupo de inyección intravenosa y 3 perros en un grupo de administración oral. En el grupo de inyección intravenosa, el compuesto de prueba se mezcló con una cantidad apropiada de vehículo (20 % polietilenglicol-400 (PEG400)/10 % polietilenglicol-15 hidroxiestearato (disponible en solutol)/70 % agua), luego se agitó y se sometió a ultrasonidos para preparar una solución transparente de 1 mg/mL, que se filtró por una membrana microporosa. En el grupo de administración oral, se usó como vehículo 20 % de polietilenglicol-400 (PEG400)/10 % de polietilenglicol-15 hidroxiestearato (disponible en solutol)/70 % de agua y se mezcló con el compuesto de prueba, luego se agitó en vórtex y se sonicó para preparar una solución clara de 1 mg/mL. Los perros recibieron administración intravenosa a una dosis de 1 mg/kg o administración oral a una dosis de 2 mg/kg. Se recogió sangre completa en un cierto período de tiempo para preparar el plasma. La concentración de fármaco en el plasma se analizó mediante el método LC-MS/MS y los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando el software Phoenix WinNonlin (Pharsight Company, EE. UU.).
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 6:
Tabla 6: Resultados de la prueba farmacocinética (PK) de compuestos
Figure imgf000028_0001
Conclusión: El compuesto de la presente divulgación tiene buena exposición oral y biodisponibilidad.
Ejemplo experimental 3. Estudio sobre la eficacia in vivo de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en ratas: Estudio sobre la eficacia in vivo de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en ratas por primera vez:
Resumen del experimento:
1. Animales:
Figure imgf000028_0002
2. Agrupación experimental:
Figure imgf000028_0003
Procedimiento del experimento:
1. Adaptación y preparación de animales:
Se permitió que los animales experimentales se adaptaran al ambiente en la sala de animales durante una semana después de su llegada.
2. Ayuno y administración de fármacos.
Los animales ayunaron en la jaula metabólica durante 18 horas, luego se les administraron fármacos o vehículo (2ml/kg) según la tabla anterior, y posteriormente se les administró inmediatamente solución de glucosa al 50 % (2 g/kg, 4 mL/kg).
3. Prueba de glucosa en orina y glucosa en sangre.
2 horas después de la administración de la solución de glucosa, se restableció el consumo de alimento. Se tomaron muestras de sangre a los 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min y 120 min respectivamente, y se recogieron muestras de orina a las 0-24 h para analizar la glucosa en sangre, la glucosa en orina (mg/200 g) y el volumen de orina respectivamente.
4. Análisis de los datos:
Todos los valores se representan como promedios. El análisis estadístico se realizó utilizando el análisis de varianza unidireccional Graphpad Prism 6 y la prueba de comparación múltiple de Tukey. Un valor de p inferior a 0,05 se considera estadísticamente significativo.
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 7:
Tabla 7: Resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa en ratas.
Figure imgf000029_0001
Estudio sobre la eficacia in vivo de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) en ratas por segunda vez: Resumen del experimento:
1. Animales:
Figure imgf000029_0002
2. Agrupación de experimentos:
Figure imgf000029_0003
Procedimiento del experimento:
1. Adaptación y preparación de animales:
Se permitió que los animales experimentales se adaptaran al ambiente en la sala de animales durante una semana después de su llegada.
2. Ayuno y administración de fármacos.
Los animales ayunaron en la jaula metabólica durante 18 horas, luego se les administraron fármacos o vehículo (2ml/kg) según la tabla anterior, y posteriormente se les administró inmediatamente solución de glucosa al 50 % (2 g/kg, 4 mL/kg).
3. Prueba de glucosa en orina y glucosa en sangre.
2 horas después de la administración de la solución de glucosa, se restableció el consumo de alimento. Se tomaron muestras de sangre a los 0 min, 15 min, 30 min, 45 min, 60 min y 120 min respectivamente, y se recogieron muestras de orina a las 0-24 h para analizar la glucosa en sangre, la glucosa en orina (mg/200 g) y el volumen de orina respectivamente.
4. Análisis de los datos:
Todos los valores se representan como promedios. El análisis estadístico se realizó utilizando el análisis de varianza unidireccional Graphpad Prism 6 y la prueba de comparación múltiple de Tukey. Un valor de p inferior a 0,05 se considera estadísticamente significativo.
Los resultados experimentales se muestran en la Tabla 8:
Tabla 8: Resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa en ratas.
Figure imgf000030_0001
Conclusión: Comparado con el grupo de control del vehículo, el compuesto de la presente divulgación puede reducir significativamente el nivel de AUC de glucosa en sangre dentro de 2 horas y aumentar el nivel de excreción de glucosa en orina de 24 horas de los animales. En comparación con el compuesto positivo, el compuesto de la presente divulgación tiene un nivel más bajo de glucosa en la orina bajo el mismo efecto hipoglucemiante, lo que es útil para reducir los efectos secundarios de la infección del tracto urinario.
Ejemplo experimental 4: Estudio sobre la farmacodinámica in vivo en ratones diabéticos db/db:
Resumen del experimento:
1. Información de animales:
Figure imgf000030_0002
2. Alimentación de animales
Los animales se mantuvieron en una sala de cría de animales con condiciones ambientales estrictamente controladas después de su llegada. El criadero de animales se mantuvo a una temperatura de 20-24 °C y una humedad del 40-70 %. La temperatura y la humedad en el comedero se monitorearon en tiempo real mediante un higrotermógrafo, y la temperatura y la humedad se registraron dos veces al día (una por la mañana y otra por la tarde). La iluminación de la sala de alimentación de los animales fue controlada por un sistema de tiempo electrónico de encendido y apagado, con luces durante 12 horas y oscuridad durante 12 horas diarias (encendido a las 7:00 am y apagado a las 19:00 pm). Los ratones se criaron en jaulas separadas y se le dio libre acceso al alimento (alimento reproductivo 17053113 para ratas y ratones, disponible de Beijing Keao Xieli Feed Co., Ltd.) y agua durante el experimento.
3. Agrupación de experimentos:
Figure imgf000031_0001
Procedimiento del experimento:
1. Administración de drogas
Durante el experimento, a los animales se les administraron los vehículos o fármacos correspondientes según el grupo con un tiempo de administración de 16:00 y un período de administración de 8 semanas.
La dosis fue de 5 mg/kg desde la semana 1 hasta la semana 4; y la dosis fue de 10 mg/kg desde la semana 5 hasta la semana 8.
2. Nivel de glucosa en sangre
Los niveles de glucosa en sangre al azar y en ayunas se midieron una vez por semana.
El nivel de glucosa en sangre al azar se midió a las 10:00 am
Prueba de glucosa en sangre en ayunas: Los ratones ayunaron desde las 10:00 am y el nivel de glucosa en sangre se midió por primera vez a las 16:00. Luego, a los ratones se les administraron los medicamentos, y 2 horas más tarde se midió nuevamente el nivel de glucosa en sangre, y luego se restableció el consumo de alimento.
3. Prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT).
Al final del experimento (es decir, los últimos 3 días de administración), los animales ayunaron durante 6 horas y luego recibieron una única administración de solución acuosa de glucosa a una dosis de 2 g/kg. El tiempo de la administración de glucosa se registró como 0 min. Los niveles de glucosa en sangre de los animales se detectaron 0 min antes de la administración de glucosa y 15 min, 30 min, 90 min y 120 min después de la administración de glucosa, respectivamente. Se trazó la curva de tolerancia a la glucosa de acuerdo con los datos de niveles de glucosa en sangre vs tiempo, y se calculó el área bajo la curva (AUC). La administración se dio a las 16:00 horas.
4. Detección bioquímica
En las semanas 4 y 8 del experimento, los animales ayunaron durante 6 horas y se recolectaron muestras de sangre para medir la hemoglobina glicosilada.
5. Peso corporal y consumo de alimentos.
Durante el experimento, se controló el peso corporal de los animales una vez al día y el consumo de alimento dos veces por semana.
6. Procesamiento y análisis de datos
Todos los datos se ingresaron en un documento de Excel y se expresaron en forma de media ± S.E.M. Las diferencias entre los grupos se compararon utilizando el software Graphpad Prism 6 y el análisis de varianza unidireccional (ANOVA). Un valor de p inferior a 0,05 se considera una diferencia significativa.
Los resultados del experimento aleatorio de glucosa en sangre de la semana 1 a la semana 8 se muestran en la Tabla 9:
Tabla 9: Resultados del experimento aleatorio de glucosa en sangre
Figure imgf000032_0001
Conclusión: En comparación con el grupo de control del vehículo, el compuesto de la presente divulgación puede reducir el nivel aleatorio de glucosa en sangre de los animales; el compuesto de la presente divulgación puede reducir aún más el nivel aleatorio de glucosa en sangre de los animales con el aumento de la dosis.
Los resultados de la prueba de glucosa en sangre en ayunas desde la semana 1 hasta la semana 8 se muestran en la Tabla 10:
Tabla 10: Resultados de la prueba de glucosa en sangre en ayunas
Figure imgf000032_0002
Conclusión: En comparación con el grupo de control del vehículo, el compuesto de la presente divulgación puede reducir significativamente el nivel de glucosa en sangre en ayunas de los animales; aumentando la dosis, el compuesto de la presente divulgación puede reducir aún más el nivel de glucosa en sangre en ayunas de los animales.
Los resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) en la semana 8 se muestran en la Tabla 11: Tabla 11: Resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) en la semana 8
Figure imgf000032_0003
Conclusión: En comparación con el grupo de control del vehículo, el compuesto de la presente divulgación puede reducir significativamente el AUC del nivel de glucosa en sangre en 2 horas (AUC0-2 horas) de animales.
Los resultados de la prueba de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en las semanas 4 y 8 se muestran en la Tabla 12:
Tabla 12: Resultados de hemoglobina glicosilada (HbA1c) en las semanas 4 y 8
Figure imgf000033_0001
Conclusión: En comparación con el grupo de control del vehículo, el compuesto de la presente divulgación puede reducir significativamente el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) de los animales; el compuesto de la presente divulgación puede reducir aún más el nivel de hemoglobina glicosilada (HbA1c) de los animales con el aumento de la dosis.
Los resultados de peso corporal y consumo de alimentos se muestran en las figuras 1 y 2. Se concluye que después de 8 semanas de administración, en comparación con el grupo de control del vehículo, los animales del grupo de administración no mostraron cambios significativos en el peso corporal ni en el consumo de alimentos, lo que indica que los animales tienen buena tolerancia al compuesto de la presente divulgación.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la fórmula (I), formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000034_0001
en el que, m es 1 o 2;
n es 0, 1 o 2;
D es -O- o -C(R1)(R2)-;
el anillo A se selecciona a partir de fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros;
R1 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH y NH2;
R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br e I;
o R1 y R2 están conectados para formar un heterocicloalquilo de 5-6 miembros;
R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, C1-3 alquilo y C1-3 alcoxi, en el que el C1-3 alquilo y C1-3 alcoxi están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos R;
R4 se selecciona a partir de C1-3 alquilo, en el que el C1-3 el alquilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R; R se selecciona a partir del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, OH y NH2; y
el heteroarilo de 5-6 miembros y el heterocicloalquilo de 5-6 miembros contienen respectivamente uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos de heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en -NH-, -O-, -S- y N.
2. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona a partir del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, OH, NH2, CH3 , Et y -O-CH3.
3. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que R4 se selecciona a partir de CH3 y Et.
4. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que el anillo A se selecciona a partir de fenilo y tienilo.
5. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 4, en el que el anillo A se selecciona a partir de
Figure imgf000034_0002
6. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que la unidad estructural
Figure imgf000034_0003
se selecciona a partir de
Figure imgf000034_0004
y
Figure imgf000035_0001
7. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 6, en el que la unidad estructural
Figure imgf000035_0002
se selecciona a partir de
Figure imgf000035_0003
8. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según la reivindicación 1, en el que la unidad estructural
Figure imgf000035_0004
se selecciona a partir de
Figure imgf000035_0005
9. El compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o su sal farmacéuticamente aceptable según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000035_0006
en el que,
Ri y R2 son como se definen en la reivindicación 1;
R3 es como se define en las reivindicaciones 1-2;
R4 es como se define en la reivindicación 1 o 3.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula, formas geométricas o estereoisómeras del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionada de
Figure imgf000036_0001
11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, formas geométricas o estereoisómeras del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una composición farmacéutica según la reivindicación 11 para usar en un método para tratar enfermedades relacionadas con SGLT1/SGLT2.
13. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 12, en el que la enfermedad es diabetes.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12258367B2 (en) * 2019-03-29 2025-03-25 Medshine Discovery Inc. Glucoside derivative that acts as SGLT1 inhibitor and application thereof
EP3957634A4 (en) * 2019-07-05 2022-08-31 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. SGLT INHIBITOR IN CRYSTAL FORM AND ITS USE
US12421269B2 (en) 2019-07-26 2025-09-23 Cgenetech (Suzhou, China) Co., Ltd. SGLT2/DPP4 inhibitor and application thereof
WO2022063305A1 (zh) * 2020-09-27 2022-03-31 南京明德新药研发有限公司 葡糖苷类化合物的晶型及其应用
WO2022160737A1 (zh) * 2021-01-26 2022-08-04 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 四氢吡喃环类化合物的晶型及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI499414B (zh) 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
CN101503399B (zh) * 2008-02-04 2012-06-27 白鹭医药技术（上海）有限公司 C-芳基葡萄糖苷sglt2抑制剂
CN102146066A (zh) * 2010-02-05 2011-08-10 天津药物研究院 一类含饱和六元环的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN102453026A (zh) 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
CN103772449B (zh) * 2012-10-26 2017-12-26 上海阳帆医药科技有限公司 C‑芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法与用途
US9340521B2 (en) * 2013-03-18 2016-05-17 Green Cross Corporation Method for dual inhibition of SGLT1 and SGLT2 using diphenylmethane derivatives
CN104109154A (zh) * 2013-04-17 2014-10-22 上海阳帆医药科技有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物及其制备方法和应用
CN105518014B (zh) 2013-09-09 2018-03-23 上海研健新药研发有限公司 C‑芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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