ES2942619T3 - Composiciones secadas por aspersión con diferentes perfiles de disolución y procedimientos para su preparación - Google Patents

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Abstract

La presente divulgación proporciona composiciones que tienen diferentes perfiles de disolución. En particular, las composiciones se formulan ajustando los tipos y/o cantidades de excipientes y/o tensioactivos, y las composiciones se preparan mediante procesos de secado por pulverización. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones secadas por aspersión con diferentes perfiles de disolución y procedimientos para su preparación Campo
La presente divulgación se refiere a composiciones que tienen diferentes perfiles de disolución. En particular, la presente divulgación se refiere a medios para formular las composiciones y a medios para preparar la composición.
Antecedentes
La dispersabilidad o disolución es una propiedad importante de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, algunas composiciones se disuelven rápidamente o se liberan de forma inmediata, y otras composiciones proporcionan una disolución prolongada. Se ha utilizado una variedad de estrategias para modificar las velocidades de disolución de las composiciones farmacéuticas. Tales intentos han incluido cambiar el tipo y/o las cantidades de disgregantes, aglutinantes o cargas inactivas y/o recubrir las composiciones con una variedad de materiales. Sin embargo, muchos de estos intentos requieren múltiples etapas de procesamiento que pueden incluir mezcla, granulación, compactación, molienda, recubrimiento, etc. Lo que se necesita, por lo tanto, es un procedimiento simple para preparar una composición farmacéutica que tenga diferentes perfiles de disolución que no requiera múltiples etapas de procesamiento.
El documento WO 01/12155 describe composiciones y métodos para mejorar la absorción de agentes terapéuticos hidrófilos.
Compendio
A menos que se mencionen explícitamente, los siguientes aspectos/realizaciones no caen dentro del alcance del objeto reivindicado. De acuerdo con la invención, la presente divulgación es la provisión de una composición farmacéutica sólida que comprende una pluralidad de partículas secadas por aspersión, en donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo (API) que tiene una solubilidad en agua baja que requiere más de 30 partes de agua para disolver 1 parte de API, un sistema tensioactivo que comprende una combinación de al menos un tensioactivo no iónico y al menos un tensioactivo zwitteriónico, y al menos un excipiente distinto de un éter de celulosa, en donde el al menos un API es un analgésico no opioide o un analgésico opioide; en donde el sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lecitina; y en donde el al menos un excipiente comprende un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona, un disgregante que comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos, y un lubricante que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio o una combinación de los mismos; y en donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión tiene un tamaño medio de partícula de 10 micrómetros a 500 micrómetros.
En algunas realizaciones, el sistema tensioactivo tiene un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) de aproximadamente 1 a aproximadamente 19. En ciertas realizaciones, la composición tiene una tasa de disolución más rápida cuando el valor HLB del sistema tensioactivo es bajo que cuando el valor HLB del sistema tensioactivo es alto. Según la invención, el sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lecitina. En ciertas iteraciones, el API es un analgésico no opioide elegido entre acetaminofeno o un agente antiinflamatorio no esteroideo. En otras iteraciones, el API es un analgésico opioide. Según la invención, el excipiente comprende un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona. El excipiente comprende adicionalmente al menos un disgregante y al menos un lubricante, como se define en la reivindicación 1. En algunos casos, el sistema tensioactivo comprende adicionalmente al menos un tensioactivo iónico. Según la invención, en ciertas realizaciones, el API está presente en una cantidad de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% en peso de la composición, el sistema tensioactivo está presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% en peso de la composición, y el excipiente está presente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la composición. La composición farmacéutica sólida comprende una pluralidad de partículas secadas por aspersión. Según la invención, en ciertas iteraciones, la composición farmacéutica sólida tiene una forma elegida entre un comprimido, un comprimido oblongo “caplet”, una cápsula recubierta con gel “gelcap”, un comprimido recubierto con gelatina “geltab”, una cápsula o una bolsita. La composición farmacéutica sólida se prepara mediante un procedimiento que comprende (a) formar una suspensión acuosa mezclando en agua i) el al menos un excipiente, ii) el al menos un API, y iii) el sistema tensioactivo, (b) secar por aspersión la suspensión acuosa para formar la pluralidad de partículas secadas por aspersión; y (c) formar una unidad de dosificación sólida de la composición farmacéutica a partir de la pluralidad de partículas secadas por aspersión. Según la invención, en algunas realizaciones, el API es acetaminofeno, el sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y una lecitina, y el excipiente es un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona, y al menos un disgregante y al menos un lubricante como se define anteriormente. En tales casos, la cantidad de acetaminofeno presente es de aproximadamente 85% a aproximadamente 95% en peso de la composición, la cantidad de sistema tensioactivo presente es de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% en peso de la composición, la cantidad de aglutinante presente es de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición, la cantidad de disgregante presente es de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición, y la cantidad de lubricante presente es de aproximadamente 1% o menos en peso de la composición.
Según la invención, la presente divulgación abarca un procedimiento para preparar una pluralidad de partículas secadas por aspersión. El procedimiento comprende (a) formar una suspensión acuosa mezclando en agua i) al menos un excipiente, como se definió anteriormente, ii) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo (API) que tiene baja solubilidad en agua que requiere más de 30 partes de agua para disolver 1 parte de API, y iii) un sistema tensioactivo que comprende al menos un tensioactivo no iónico, al menos un tensioactivo zwitteriónico, como se ha definido anteriormente, en donde el al menos un API es un analgésico no opioide o un analgésico opioide; y (b) secar por aspersión la suspensión acuosa para formar la pluralidad de partículas secadas por aspersión, en donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión tiene un tamaño de partícula promedio de 10 micrómetros a 500 micrómetros. En ciertas iteraciones, el API es un analgésico no opioide elegido entre acetaminofeno o un agente antiinflamatorio no esteroideo. En otras iteraciones, el API es un analgésico opioide. El sistema tensioactivo comprende un éster de sorbitán, un éster de sorbitán polietoxilado, un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y una lecitina. El excipiente es un aglutinante, un disgregante, un lubricante, como se ha definido anteriormente. En algunas iteraciones, el aglutinante se elige entre almidón, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidinona, poli(óxido de etileno), alcoholes polivinílicos, alcoholes de ácidos grasos C12-C18, polioles, gelatina, celulosa, lactosa, pectinas, alginatos, gomas, ceras o una combinación de los mismos. En ciertas iteraciones, el disgregante se elige entre crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa, dióxido de silicio, alginatos, arcillas o una combinación de los mismos. En iteraciones adicionales, el lubricante se elige entre ácido esteárico, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, trisilicato de magnesio, behenato de glicerilo, estearoil fumarato de sodio, poloxámeros, polietilenglicol, talco o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones, la suspensión acuosa comprende adicionalmente un tensioactivo iónico. En otras realizaciones, la suspensión acuosa comprende de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de sólidos que comprenden el excipiente, el API y el sistema tensioactivo en peso, en donde los sólidos comprenden de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% del excipiente en peso, de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% del API en peso, y de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5% del sistema tensioactivo en peso. En otras realizaciones, el excipiente comprende una combinación de al menos un aglutinante, al menos un disgregante y al menos un lubricante, y el API es acetaminofeno, y la suspensión acuosa comprende de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de sólidos que comprenden el excipiente., el API y el sistema tensioactivo en peso. En otras realizaciones más, la pluralidad de partículas secadas por aspersión se forma en una unidad de dosificación sólida elegida de un comprimido, un comprimido oblongo, una cápsula recubierta con gelatina, un comprimido recubierto con gelatina, una cápsula o una bolsita.
Otros aspectos e iteraciones de la divulgación se detallan a continuación.
Breve descripción de los dibujos
La FIG. 1 muestra diagramas de los perfiles de disolución de las formulaciones indicadas. Se traza el porcentaje de acetaminofeno (APAP) liberado durante 60 minutos en fluido gástrico simulado (SGF) utilizando un procedimiento de disolución in vitro de la USP patrón.
La FIG. 2 presenta los perfiles de disolución de varias formulaciones de APAP de disolución rápida. Se traza el porcentaje de APAP liberado durante 60 minutos en SGF para las formulaciones de prueba indicadas y una formulación de APAP comercial.
La FIG. 3 muestra los perfiles de disolución de varias formulaciones de prueba de APAP de liberación prolongada. Se traza el porcentaje de APAP liberado durante 180 minutos en SGF para las formulaciones de prueba indicadas. También se muestran las especificaciones superior e inferior para la prueba 1 de dosificación de liberación prolongada de la USP.
La FIG. 4 presenta los perfiles de disolución de varias formulaciones de prueba de APAP de liberación prolongada. Se traza el porcentaje de APAP liberado durante los primeros 60 minutos de la prueba para las formulaciones de prueba indicadas. También se muestran las especificaciones superior e inferior para la prueba 1 de dosificación de liberación prolongada de la USP.
Descripción detallada
La presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que tienen diferentes perfiles de disolución que se formulan ajustando los tipos y/o las cantidades de varios excipientes y que incluyen un sistema tensioactivo que comprende al menos un tensioactivo no iónico, al menos un tensioactivo zwitteriónico, como se define en la reivindicación 1. Las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento generalmente comprenden ingredientes activos que tienen una baja solubilidad en agua, y las composiciones se preparan utilizando tecnología de secado por aspersión. Sorprendentemente, se encontró que las composiciones que comprenden sistemas tensioactivos que tienen valores elevados de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) (es decir, más hidrófilos) presentan velocidades de liberación retardadas o prolongadas de los ingredientes activos. Por el contrario, las composiciones que comprenden sistemas tensioactivos que tienen valores bajos de HLB muestran velocidades de disolución rápidas o inmediatas. También se proporcionan en el presente documento procedimientos para preparar las composiciones farmacéuticas divulgadas en el presente documento.
(I) Composiciones
Según la invención, un aspecto de la presente divulgación es una composición que comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo (API) que tiene baja solubilidad en agua, un sistema tensioactivo que comprende al menos un tensioactivo no iónico, al menos un tensioactivo zwitteriónico y al menos un excipiente, como se define en la reivindicación 1.
(a) API
La composición divulgada en el presente documento comprende al menos un API que tiene una baja solubilidad en agua (o dicho de otro modo, un API que es poco soluble en agua). La solubilidad de un compuesto generalmente se define como la concentración máxima de una sustancia (es decir, un soluto) que puede disolverse completamente en un disolvente dado a una temperatura y presión dadas. La Farmacopea de los Estados Unidos (USP) generalmente expresa la solubilidad en términos del volumen de disolvente requerido para disolver 1 gramo de soluto a una temperatura específica. Por ejemplo, la USP define un API "poco soluble" como uno que requiere de 30 a 100 partes de disolvente para disolver 1 parte de soluto, un API "ligeramente soluble" como uno que requiere de 100 a 1000 partes de disolvente para disolver 1 parte soluto, un API "muy poco soluble" como el que requiere de 1000 a 10000 partes de disolvente para disolver 1 parte de soluto, y un API "prácticamente insoluble" como el que requiere más de 10 000 partes de disolvente para disolver 1 parte de soluto. Como se emplea en el presente documento, un API que tiene "baja solubilidad en agua" se refiere a un API que cumple con la definición de la USP de "moderadamente soluble", "ligeramente soluble", "muy ligeramente soluble" o "prácticamente insoluble".
Se puede incluir en la composición una variedad de API con baja solubilidad en agua. El API es un analgésico no opioide o un analgésico opioide. Los API adecuados incluyen, sin límite, acetaminofeno, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, flurbiprofeno, cetoprofeno, piroxicam, indometacina, sulindac, tolmetin, meclofenamato, ácido mefenámico, etodolaco, cetorolaco o bromfenaco; inhibidores de COX-2 tales como celecoxib o rofecoxib; analgésicos opioides tales como hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oxicodona, oximorfona, codeína, morfina, alfentanilo, fentanilo, meperidina o sufentanilo; difenilheptanos tales como levometadilo, metadona o propoxifeno; anilidopiperidinas tales como remifentanilo.
En ciertas realizaciones, el al menos un API es un analgésico no opioide tal como acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, flurbiprofeno, cetoprofeno, piroxicam, indometacina, sulindac, tolmetin, meclofenamato, ácido mefenámico, etodolaco, cetorolaco, bromfenaco, celecoxib, o rofecoxib. En otras realizaciones, el al menos un API es un analgésico opioide tal como hidrocodona, hidromorfona, levorfanol, oxicodona, oximorfona, codeína, morfina, alfentanilo, fentanilo, meperidina o sufentanilo. En realizaciones específicas, el API es acetaminofeno. La cantidad de API presente en la composición puede variar y variará dependiendo de la identidad del API y la dosificación deseada del API. En general, la cantidad de API presente en la composición oscila de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% en peso de la composición. En algunas realizaciones, la cantidad de API presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 40% a aproximadamente 45%, de aproximadamente 45% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 50% a aproximadamente 55%, de aproximadamente 55% a aproximadamente 60%, de aproximadamente 60% a aproximadamente 65%, de aproximadamente 65% a aproximadamente 70%, de aproximadamente 70% a aproximadamente 75%, de aproximadamente 75% a aproximadamente 80%, de aproximadamente 80% a aproximadamente 85%, de aproximadamente 85% a aproximadamente 90%, o de aproximadamente 90% a aproximadamente 95% en peso de la composición. En ciertas realizaciones, la cantidad de API presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 85% a aproximadamente 95% en peso de la composición. En realizaciones específicas, la cantidad de API presente en la composición puede ser aproximadamente 90% en peso de la composición.
(b) Sistema tensioactivo
Según la invención, la composición también comprende un sistema tensioactivo que comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lecitina. El sistema tensioactivo puede comprender varias combinaciones de tensioactivos no iónicos y/o zwitteriónicos. En algunas realizaciones, el sistema tensioactivo puede comprender uno o más tensioactivos no iónicos. En otras realizaciones, el sistema tensioactivo puede comprender uno o más tensioactivos zwitteriónicos. En realizaciones adicionales, el sistema tensioactivo puede comprender una combinación de uno o más tensioactivos no iónicos y uno o más tensioactivos zwitteriónicos.
Se puede incluir una variedad de tensioactivos no iónicos y/o zwitteriónicos en el sistema tensioactivo. Los ejemplos no limitantes de tensioactivos no iónicos adecuados incluyen ésteres de sorbitán tales como monolaurato de sorbitán (Span 20), monopalmitato de sorbitán (Span 40), monoestearato de sorbitán (Span 60), monooleato de sorbitán (Span 80), sesquioleato de sorbitán (Span 83), trioleato de sorbitán (Span 85), isoestearato de sorbitán (Span 120), o combinaciones de los mismos; ésteres de sorbitán polietoxilados tales como monolaurato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 20), monolaurato de polioxietilen (4) sorbitán (Tween 21), monopalmitato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 40), monoestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 60), monoestearato de polioxietilen (4) sorbitán (Tween 61), triestearato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 65), monooleato de polioxietilen (20) sorbitán (Tween 80), o combinaciones de los mismos; ésteres de poliglicerol de ácidos grasos tales como monolaurato de triglicerol, monooleato de triglicerol, monoestearato de triglicerol, oleato de poliglicerol, laurato de poliglicerol, estearato de poliglicerol, polirricinoleato de poliglicerol, etc.; y otros tensioactivos no iónicos tales como monolaurato de glicerilo, monooleato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, diestearato de glicol, estearato de glicol, ceteareth-20, glucósido de cetearilo, ceteth-2, ceteth-10, ceteth-20, cocamida MEA, isoceteth-20, isosteareth-20, laureth-4, laureth-23, sesquiestearato de metil glucosa, oleth-2, oleth-10, oleth-20, estearato de PEG-100, glicéridos de almendra PEG-20, glicéridos de almendra PEG-60, sesquiestearato de metil glucosa PEG-20, aceite de ricino hidrogenado PEG -7, aceite de ricino hidrogenado PEG-25, aceite de ricino hidrogenado PEG-35, aceite de ricino hidrogenado PEG-40, aceite de ricino hidrogenado PEG-60, palmato de glicerilo hidrogenado PEG-200, dipolihidroxiestearato PEG-30, dilaurato PEG-4, peroleato de sorbitán PEG-40, olivato PEG-7, cocoato de glicerilo PEG-7, dioleato PEG-8, laurato PEG-8, oleato PEG-8, laurato de sorbitán PEG-80, estearato PEG-40, isoestearato propilenglicol, estearamida MEA, steareth-2, steareth-20, steareth-21, steareth-100, polioxietilen (7-8) p-t-octilfenol (Triton X-114), polioxietilen (9-10) p-t-octilfenol (Triton X-100), polioxietilen (9-10) nonilfenol (Triton N-101), polioxietilen (9) p-t-octil fenol (Nonidet P-40), polioxietilen (10) cetil éter (Brij 56), polioxietilen (20) cetil éter (Brij 58), polioxietilenglicol dodecil éter (Brij 35), copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno (p. ej., Pluronic F-68, Pluronic F-127, etc.), óxido de dimetildecilfosfina (APO-10), óxido de dimetildodecilfosfina (APO-12), ciclohexil-n-etilp-D-maltósido, ciclohexil-n-hexil-p-D-maltósido, ciclohexil-n-metil-p-maltósido, n-decanoilsacarosa, n-decil-p-D-glucopiranósido, n-decil-p-maltopiranósido, n-decil-p-D-tiomaltósido, n-dodecanoil sacarosa, decaetilenglicol monododecil éter, N-decanoil-N-metilglucamina, n-decil a-D-glucopiranósido, decil p-D-maltopiranósido, ndodecanoil-N-metilglucamida, n-dodecil a-D-maltósido, n-dodecil p-D-maltósido, heptano-1,2,3-triol, heptaetilenglicol monodecil éter, heptaetilenglicol monododecil éter, heptaetilenglicol monotetradecil éter, n-hexadecil p-D-maltósido, hexaetilenglicol monododecil éter, hexaetilenglicol monohexadecil éter, hexaetilenglicol monooctadecil éter, hexaetilenglicol monotetradecil éter, metil-6-O-(N-heptilcarbamoil)-a-D-glucopiranósido, nonaetilenglicol monododecil éter, N-nonanoil-N-metilglucamina, N-nonanoil-N-metilglucamina, octaetilenglicol monodecil éter, octaetilenglicol monododecil éter, octaetilenglicol monohexadecil éter, octaetilenglicol monooctadecil éter, octaetilenglicol monotetradecil éter, octil-p-glucósido, octil-p-tioglucósido, octil-p-D-glucopiranósido, octil-p-D-1-tioglucopiranósido, pentaetilenglicol monodecil éter, pentaetilenglicol monododecil éter, pentaetilenglicol monohexadecil éter, pentaetilenglicol monohexil éter, pentaetilenglicol monooctadecil éter, pentaetilen glicol monooctil éter, polietilenglicol diglicidil éter, polietilenglicol éter, polioxietilen (10) tridecil éter, estearato de polioxietileno (100), polioxietilen (20) isohexadecil éter, polioxietilen (20) oleil éter, estearato de polioxietileno (40), estearato de polioxietileno (50), estearato de polioxietileno (8), polioxietilen bis(imidazolil carbonilo), estearato de polioxietileno (25) propilenglicol, saponina de corteza de Quillaja, tetradecil-p-D-maltósido, tetraetilenglicol monodecil éter, tetraetilenglicol monododecil éter, tetraetilenglicol monotetradecil éter, trietilenglicol monodecil éter, trietilenglicol monododecil éter, trietilenglicol monohexadecil éter, trietilenglicol monooctil éter, trietilenglicol monotetradecil éter, tiloxapol, n-undecil p-D-glucopiranósido, octilfenoxipolietoxietanol (IGEPAL CA-630), polioxietilen (5) nonilfeniléter (IGEPAL CO-520), polioxietileno(150) dinonilfenil éter (IGEPAL DM-970), o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de tensioactivos zwitteriónicos adecuados incluyen, sin limitación, lecitinas (p. ej., una lecitina extraída de soja, huevos, leche, fuentes marinas, colza, semilla de algodón, girasol y similares), lecitinas hidrolizadas, lecitinas hidrogenadas, lecitinas acetiladas, 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-2-hidroxi-1-propanosulfonato (CHAPSO), 3-[(3-colamidopropil)dimetilamonio]-1-propanosulfonato (CHAPS), 3-(4-heptil)fenil-3-hidroxipropil) dimetilamoniopropanosulfonato (C7BzO), sal interna de propanosulfonato de 3-(N,N-dimetiloctilamonio) (SB3-8), sal interna de propanosulfonato de 3-(decildimetilamonio) (SB3-10), sal interna de propanosulfonato de 3-(dodecildimetilamonio) (SB3-12), propanosulfonato de 3-(N,N-dimetiltetradecilamonio) (SB3-14), propanosulfonato de 3-(N,N-dimetilpalmitilamonio) (SB3-16), propanosulfonato de 3-(N,N-dimetiloctadecilamonio) (SB3-18), 3-[N,N-dimetil(3-miristoilaminopropil)amonio]propanosulfonato (ASB-14), caprilil sulfobetaína, amidopropil betaína cáprica, capriloamidopropil betaína, cetil betaína, cocamidopropil betaína, alquil dimetil betaína C12-14, cocamidopropil dimetilaminohidroxipropil colágeno hidrolizado, N-[3-cocamido)-propil]-N,N-dimetil betaína, cocamidopropil hidroxisultaína, cocamidopropil sulfobetaína, ácido cocaminobutírico, ácido cocaminopropiónico, ácido cocoanfodipropiónico, coco-betaína, cocodimetilamonio-3-sulfopropilbetaína, cocoiminodiglicinato, cocoiminodipropionato, coco/oleamidopropil betaína, cocoilsarcosinamida DEA, DEA-cocoanfodipropionato, dihidroxietilsebo glicinato, dimeticona propil PG-betaína, N,N-dimetil-N-ácido láurico-amidopropil-N-(3-sulfopropil)-amonio betaína, N,N-dimetil-N-miristil-N-(3-sulfopropil)-amonio betaína, N,N-dimetil-N-palmitil-N-(3-sulfopropil)-amonio betaína, N,N-dimetil-N-estearamidopropil-N-(3-sulfopropil)-amonio betaína, N,N-dimetil-N-estearil-N-(3sulfopropil)-amonio betaína, N,N-dimetil-N-sebo-N-(3-sulfopropil)-amonio betaína, caproanfodiacetato de disodio, caproanfodipropionato de disodio, capriloanfodiacetato de disodio, capriloanfodipropionato de disodio, cocoanfodiacetato de disodio, cocoanfodipropionato de disodio, isostearoanfodipropionato de disodio, laureth-5 carboxianfodiacetato de disodio, lauriminodipropionato de disodio, lauroanfodiacetato de disodio, lauroanfodipropionato de disodio, octil b-iminodipropionato de disodio, oleoanfodiacetato de disodio, oleoanfodipropionato de disodio, PPG-2-isodeceth-7 carboxianfodiacetato de disodio, estearoanfodiacetato de disodio, N,N-diestearil-N-metil-N-(3-sulfopropil)-amonio betaína, dipropionato de etilhexilo, etil hidroximetil oleil oxazolina, sulfato etílico de PEG-15 cocamina, isoestearamidopropil betaína, lauramidopropil betaína, lauramidopropil dimetil betaína, ácido lauraminopropiónico, ácido lauroanfodipropiónico, lauroil lisina, lauril betaína, lauril hidroxisultaína, lauril sultaína; linoleamidopropil betaína, lisolecitina, miristamidopropil betaína, dipropionato de octilo, octiliminodipropionato, oleamidopropil betaína, oleil betaína, 4,4(5H)-oxazolodimetanol, palmitamidopropil betaína, óxido de palmitamina, ricinoleamidopropil betaína, ricinoleamidopropil betaína/copolímero IPDI, sesamidopropil betaína, C12-15 alcoxipropil iminodipropionato de sodio, caproanfoacetato de sodio, capriloanfoacetato de sodio, capriloanfohidroxipropil sulfonato de sodio, capriloanfopropionato de sodio, cocaminopropionato de sodio, cocoanfoacetato de sodio, cocoanfohidroxipropil sulfonato de sodio, cocoanfopropionato de sodio, dicarboxietil cocofosfoetil imidazolina de sodio, isostearoanfopropionato de sodio, lauriminodipropionato de sodio, lauroanfoacetato de sodio, oleoanfohidroxipropilsulfonato de sodio, oleoanfopropionato de sodio, estearoanfoacetato de sodio, talanfopropionato de sodio, amidopropilbetaína de soja, estearilbetaína, cloruro de lauroanfo PG-acetato fosfato trisódico, undecilenamidopropilbetaína o combinaciones de los mismos.
El sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán (es decir, Span), al menos un éster de sorbitán polietoxilado (es decir, Tween), al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lectitina. En una iteración, el sistema tensioactivo puede comprender un éster de sorbitán y una lecitina. En otra iteración, el sistema tensioactivo puede comprender un éster de sorbitán, un éster de sorbitán polietoxilado y una lecitina. En otra iteración más, el sistema tensioactivo puede comprender un éster de sorbitán polietoxilado, un éster de poliglicerol de un ácido graso y una lecitina.
Los tensioactivos no iónicos y zwitteriónicos se pueden clasificar según la relación (equilibrio) entre la parte hidrófila del compuesto y la parte lipófila del compuesto. Esta relación se denomina equilibrio hidrófilo-lipófilo o HLB. Los valores de HLB varían de 0 a 20. Cuanto más bajo es el valor de HLB, más lipófilo o soluble en aceite es el tensioactivo, y cuanto más alto es el valor de HLB, más hidrófilo o soluble en agua es el tensioactivo.
El sistema tensioactivo incluido en la composición comprende uno o más tensioactivos que se eligen de manera que el sistema tensioactivo tenga un valor de HLB particular. En general, el sistema tensioactivo tiene un valor de HLB que oscila de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 19,0. En ciertas realizaciones, el valor HLB del sistema tensioactivo puede oscilar de 1,0 a 2,0, de 2,0 a 3,0, de 3,0 a 4,0, de 4,0 a 5,0, de 5,0 a 6,0, de 6,0 a aproximadamente 7,0, de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 8,0, de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 9,0, de aproximadamente 9,0 a aproximadamente 10,0, de aproximadamente 10,0 a aproximadamente 11,0, de aproximadamente 11,0 a aproximadamente 12,0, de aproximadamente 12,0 a aproximadamente 13,0, de aproximadamente 13,0 a aproximadamente 14,0, de aproximadamente 14,0 a aproximadamente 15,0, de aproximadamente 15,0 a aproximadamente 16,0, de aproximadamente 16,0 a aproximadamente 17,0, de aproximadamente 17,0 a aproximadamente 18,0, o de aproximadamente 18,0 a aproximadamente 19,0. En realizaciones específicas, el valor de HLB del sistema tensioactivo puede oscilar de aproximadamente 4 a aproximadamente 12.
El sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lecitina. El valor de HLB del sistema tensioactivo depende del valor de HLB de cada tensioactivo y de la concentración de cada tensioactivo en el sistema tensioactivo. Por ejemplo, un sistema tensioactivo que tenga un valor de HLB de aproximadamente 5,5 puede contener 75% de Span 80 (HLB = 4,3) y 25% de lecitina (HLB = 9,1). Alternativamente, un sistema tensioactivo que tenga un valor de HLB de aproximadamente 10 puede contener 46% de Span 80 (HLB = 4,3) y 54% de Tween 80 (HLB = 15,0). Los expertos en la técnica apreciarán que son posibles numerosas combinaciones para llegar al valor de HLB deseado.
La cantidad del sistema tensioactivo presente en la composición puede variar y variará dependiendo, por ejemplo, de la identidad del API, la identidad y/o la cantidad del excipiente o de los excipientes presentes y/o el perfil de disolución deseado. En general, la cantidad del sistema tensioactivo presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5,0% en peso de la composición. En diversas realizaciones, la cantidad del sistema tensioactivo presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 0,5%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,0%, de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 1,5%, de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2,0%%, de aproximadamente 2,0% a aproximadamente 2,5%, de aproximadamente 2,5% a aproximadamente 3,0%, de aproximadamente 3,0% a aproximadamente 3,5%, de aproximadamente 3,5% a aproximadamente 4,0%, de aproximadamente 4,0% a aproximadamente 4,5%, o de aproximadamente 4,5% a aproximadamente 5,0% en peso de la composición. En ciertas realizaciones, la cantidad del sistema tensioactivo presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3,0%. En realizaciones específicas, la cantidad del sistema tensioactivo presente en la composición puede oscilar de 0,1% a 1,0% en peso de la composición, de 1,0% a 2,0% en peso de la composición, o de 2,0% a 3,0% en peso de la composición.
(c) Excipientes
Según la invención, la composición también comprende al menos un excipiente. El al menos un excipiente comprende un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona, un disgregante que comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos, y un lubricante que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio o una combinación de los mismos. Los excipientes adecuados incluyen, sin limitación, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, cargas o diluyentes, agentes tamponadores o modificadores del pH, conservantes, colorantes y aromatizantes.
Los ejemplos no limitantes de aglutinantes adecuados incluyen almidones (p. ej., almidón de maíz, almidón de patata, almidón de trigo, almidón de arroz y similares), almidón pregelatinizado, almidón hidrolizado, polivinilpirrolidinona (también llamada copovidona), poli(óxido de etileno), alcoholes polivinílicos, alcoholes de ácidos grasos C12-C18, polioles (p. ej., maltitol, sorbitol, xilitol, polietilenglicol, etc.), gelatina, celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, lactosa, pectinas, alginatos (p. ej., ácido algínico, alginato, alginato de sodio, etc.), gomas (p. ej., goma arábiga, goma guar, goma gelana, goma xantana y similares), ceras (p. ej., cera de candelilla, cera de carnaúba, cera de abeja, etc.) o combinaciones de cualquiera de los anteriores. El aglutinante comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona (PVP).
En algunas realizaciones, puede estar presente en la composición un aglutinante que no sea un éter de celulosa. Los éteres de celulosa son derivados de la celulosa en los que algunos grupos hidroxilo se convierten en grupos alquioxi. En tales realizaciones, por ejemplo, el aglutinante es distinto de metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.
Los ejemplos de disgregantes adecuados incluyen, sin limitación, crospovidona, croscarmelosa sódica, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, glicolato de almidón sódico, celulosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa, dióxido de silicio (también llamado dióxido de silicona coloidal), alginatos (p. ej., ácido algínico, alginato, alginato de sodio, etc.), arcillas (p. ej., bentonita) o combinaciones de cualquiera de los anteriores. El disgregante comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos. En una realización, el disgregante puede ser crospovidona. En otra realización, el disgregante puede ser una combinación de crospovidona y croscarmelosa sódica. En otra realización más, el disgregante puede ser glicolato de almidón sódico.
Los ejemplos no limitantes de lubricantes adecuados incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearato de calcio, estearato de zinc, trisilicato de magnesio, behenato de glicerilo, estearoil fumarato de sodio, polaxámeros, polietilenglicol, talco o combinaciones de los mismos. El lubricante comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio o una combinación de los mismos. En una realización, el lubricante puede ser ácido esteárico. En otra realización, el lubricante puede ser una combinación de estearato de magnesio y laurilsulfato de sodio.
En algunas realizaciones, la composición comprende al menos un excipiente adicional. El al menos un excipiente adicional puede ser una carga o diluyente, un agente tamponador o modificador del pH, un conservante, un agente colorante, un agente aromatizante o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos no limitantes de cargas o diluyentes adecuados incluyen carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, silicato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, cloruro de sodio, almidón, almidones modificados, celulosa, celulosa microcristalina, sacarosa, lactosa, dextrosa, manitol, sorbitol., talco o combinaciones de los mismos. Los ejemplos de agentes tamponadores o modificadores de pH adecuados incluyen, sin limitación, hidrogeno fosfato de disodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, citrato de sodio dihidrato, solución salina tamponada con Tris, solución salina tamponada con fosfato, ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido succínico, o combinaciones de los mismos. Los ejemplos no limitantes de conservantes adecuados incluyen antimicrobianos (tales como alcohol bencílico, cloruro de cetilpiridina, glicerina, parabenos, propilenglicol, sorbato de potasio, benzoato de sodio, ácido sórbico, propionato de sodio y similares), antioxidantes (tales como alfa-tocoferol, ascorbato, hidroxitolueno butilado, etc.), o combinaciones de los mismos. Los agentes colorantes adecuados incluyen, pero sin limitarse a, colorantes para alimentos, fármacos y cosméticos (FD&C), colorantes para fármacos y cosméticos (D&C), o colorantes para fármacos y cosméticos de uso externo (D&C Ext.). Los ejemplos de agentes aromatizantes adecuados incluyen aceites aromatizantes sintéticos y aceites aromáticos y/o naturales aromatizantes, extractos de plantas, hojas, flores, frutos; edulcorantes (p. ej., glucosa (jarabe de maíz), dextrosa, azúcar invertido, fructosa, alcoholes de azúcar, aspartamo, edulcorantes derivados de la stevia, sucralosa, acesulfamo-K, etc.), agentes que enmascaran el sabor (p. ej., éteres de celulosa, alcohol polivinílico y copolímeros de polietilenglicol, monoglicéridos o triglicéridos, polietilenglicoles, polímeros acrílicos, mezclas de polímeros acrílicos con éteres de celulosa, acetato ftalato de celulosa y similares), o combinaciones de los mismos.
La cantidad del al menos un excipiente presente en la composición puede variar y variará dependiendo, por ejemplo, de la identidad del API y del perfil de disolución deseado de la composición. En general, la cantidad del excipiente o de los excipientes presente en la composición oscilará de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% en peso de la composición. En diversas realizaciones, la cantidad del excipiente o de los excipientes presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, de aproximadamente 5% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, de aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 40% a aproximadamente 50% en peso de la composición. En realizaciones específicas, la cantidad del excipiente o de los excipientes presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 2% a aproximadamente 25% en peso de la composición, o de aproximadamente 3% a aproximadamente 15% en peso de la composición.
En realizaciones en las que el excipiente comprende al menos un aglutinante, la cantidad de aglutinante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la composición. En ciertas realizaciones, la cantidad de aglutinante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 6%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% en peso de la composición. En realizaciones específicas, la cantidad de aglutinante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición. En realizaciones en las que el excipiente comprende al menos un disgregante, la cantidad de disgregante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% en peso de la composición. En ciertas realizaciones, la cantidad de disgregante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 2%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 4%, de aproximadamente 4% a aproximadamente 6%, de aproximadamente 6% a aproximadamente 8%, de aproximadamente 8% a aproximadamente 10%, de aproximadamente 10% a aproximadamente 15%, o de aproximadamente 15% a aproximadamente 20% en peso de la composición. En realizaciones específicas, la cantidad de disgregante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición.
En realizaciones en las que el excipiente comprende al menos un lubricante, la cantidad de lubricante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En ciertas realizaciones, la cantidad de lubricante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,5%, de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,0%, de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 1,5%, de aproximadamente 1,5% a aproximadamente 2,0%, de aproximadamente 2% a aproximadamente 3%, de aproximadamente 3% a aproximadamente 4%, o de aproximadamente 4% a aproximadamente 5% en peso de la composición. En realizaciones específicas, la cantidad de lubricante presente en la composición puede ser aproximadamente 1,0% o menos en peso de la composición.
(d) Tensioactivo iónico opcional
En algunas realizaciones, la composición puede comprender adicionalmente al menos un tensioactivo iónico. El tensioactivo iónico opcional puede ser un tensioactivo aniónico o un tensioactivo catiónico.
Los ejemplos no limitantes de tensioactivos aniónicos adecuados incluyen dodecilbenceno sulfonato de amina; caprileth sulfato de amonio; cumenosulfonato de amonio; dihidroxi estearato de amonio; decilbenceno sulfonato de amonio; laureth sulfato de amonio; laureth-12 sulfato de amonio; laureth-30 sulfato de amonio; lauril sarcosinato de amonio; laurilsulfato de amonio; lauril sulfosuccinato de amonio; lignosulfonato de amonio; mireth sulfato de amonio; naftaleno sulfonato de amonio; nonoxinol-20 sulfato de amonio; nonoxinol-30 sulfato de amonio; nonoxinol-4 sulfato de amonio; nonoxinol-6 sulfato de amonio; nonoxinol-9 sulfato de amonio; sulfato oleico de amonio; perfluorooctanoato de amonio; estearato de amonio; xilenosulfonato de amonio; naftaleno sulfonato de butilo; fosfato de butilo; dodecilbenceno sulfonato de calcio; estearoil lactilato de calcio; tetrapropilenbenceno sulfonato de calcio; ácido caprileth-9 carboxílico; fosfato de cetilo; ácido cumenosulfónico; cetil fosfato de DEA; dodecilbenceno sulfonato de DEA; lauril sulfato de DEA; deceth-4 fosfato; lauril sulfosuccinato de diamonio; estearilsulfosuccinamato de diamonio; sulfosuccinato de diamilo y sodio; sulfosuccinato de diciclohexilo y sodio; sulfosuccinato de dihexilo y sodio; sulfosuccinato de diisobutilo y sodio; dilaureth-7 citrato; dimeticonol; fosfato de dinonoxinol-4; sulfosuccinato de dioctilamonio; dioctil sulfosuccinato de sodio; cetearil sulfosuccinamato de disodio; cocamido MEA sulfosuccinato de disodio; cocamido PEG-3 sulfosuccinato de disodio; deceth-6 sulfosuccinato de disodio; decildifenil éter disulfonato de disodio; dodeciloxipropil sulfosuccinamato de disodio; isodecil sulfosuccinato de disodio; laneth-5 sulfosuccinato de disodio; lauramido DEA sulfosuccinato de disodio; lauramido MEA sulfosuccinato de disodio; laureth sulfosuccinato de disodio; lauril sulfosuccinato de disodio; miristamido MEA sulfosuccinato de disodio; oleamido MEA sulfosuccinato de disodio; oleamido PEG-2 sulfosuccinato de disodio; oleth-3 sulfosuccinato de disodio; PEG-4 cocamido MIPA sulfosuccinato de disodio; ricinoleamido MEA sulfosuccinato de disodio; estearil sulfosuccinamato de disodio; undecilenamido MEA sulfosuccinato de disodio; ditridecil sulfosuccinato de sodio; anhídrido dodecenilsuccínico; ácido dodecil difenil éter disulfónico; ácido dodecil difenilóxido disulfónico; ácido dodecilbencenosulfónico; dioleato de glicerilo SE; diestearato de glicerilo SE; ricinoleato de glicerilo SE; estearato citrato de glicerilo; estearato de glicerilo SE; estearato de glicol SE; fosfato de hexilo; fosfato de isopropilo; dodecilbencenosulfonato de isopropilamina; isoesteareth-2 fosfato; isotrideceth-3 fosfato; isotrideceth-6 fosfato; laureth-1 fosfato; ácido laureth-12 carboxílico; laureth-3 fosfato; laureth-4 fosfato; laureth-6 fosfato; laureth-7 citrato; laureth-9 fosfato; lauril fosfato; laurilsulfato de litio; laureth sulfato de magnesio; PEG-3 cocamido sulfato de magnesio; laureth fosfato de MEA; lauril sulfato de MEA; laureth sulfato de MIPA; lauril sulfato de MIPA; miristoil sarcosina; sulfonato naftaleno formaldehído; nonoxinol-10 fosfato; nonoxinol-12 fosfato; nonoxinol-3 fosfato; nonoxinol-4 fosfato; nonoxinol-4 sulfato; nonoxinol-6 fosfato; nonoxinol-7 fosfato; nonoxinol-8 fosfato; nonoxinol-9 fosfato; nonil nonoxinol-10 fosfato; nonil nonoxinol-15 fosfato; nonil nonoxinol-7 fosfato; ácido oleth-10 carboxílico; oleth-10 fosfato; ácido oleth-3 carboxílico; oleth-4 fosfato; oleth-5 fosfato; ácido oleth-6 carboxílico; oleth-7 fosfato; ácido carboxílico de estearamida de PEG-9; cetilfosfato de potasio; deceth-4 fosfato de potasio; dodecilbencenosulfonato de potasio; isoesteareth-2 fosfato de potasio; lauroilsarcosinato de potasio; laurilsulfato de potasio; oleato de potasio; sulfato oleico de potasio; perfluorooctoato de potasio; sulfato ricinoleico de potasio; 2-etilhexilo fosfato de sodio; 2-etilhexilsulfato de sodio; olefino sulfonato de sodio; aliloxi hidroxipropil sulfonato de sodio; behenoil lactilato de sodio; butoxietoxiacetato de sodio; butil naftaleno sulfonato de sodio; butil oleato sulfato de sodio; butil oleato sulfonato de sodio; butil fosfato de sodio; caproil lactilato de sodio; caprilil sulfonato de sodio; cetilsulfato de sodio; colato de sodio; cumenosulfonato de sodio; deceth sulfato de sodio; decildifenil éter sulfonato de sodio; decilsulfato de sodio; desoxicolato de sodio; dibutilnaftaleno sulfonato de sodio; didodecilbenceno sulfonato de sodio; diisooctil sulfosuccinato de sodio; diisopropil naftaleno sulfonato de sodio; dilaureth-7 citrato de sodio; dinonil sulfosuccinato de sodio; dodecildifeniléter disulfonato de sodio; dodecildifenilóxido disulfonato de sodio; dodecilbencenosulfonato de sodio; gliceril trioleato sulfato de sodio; hexadecildifenil disulfonato de sodio; hexadecil difeniloxido disulfonato de sodio; hexildifeniloxido disulfonato de sodio; isotionato de sodio; isodecil sulfato de sodio; isooctil sulfato de sodio; isoestearoil lactilato de sodio; isotrideceth-15 sulfato de sodio; lactato de sodio; lauramido DEA-sulfosuccinato de sodio; laureth fosfato de sodio; laureth sulfato de sodio; laureth sulfosuccinato de sodio; laureth-10 fosfato de sodio; laureth-11 carboxilato de sodio; laureth-12 sulfato de sodio; laureth-13 acetato de sodio; laureth-13 carboxilato de sodio; laureth-3 carboxilato de sodio; laureth-4 carboxilato de sodio; laureth-4 fosfato de sodio; laureth-6 carboxilato de sodio; laureth-7 carboxilato de sodio; laureth-7 sulfato de sodio; laureth-8 sulfato de sodio; lauroil glutamato de sodio; lauroil lactilato de sodio; lauroilo lactilato de sodio; lauroil metilaminopropionato de sodio; lauroilsarcosinato de sodio; lauril fosfato de sodio; lauril sulfato de sodio; lauril sulfoacetato de sodio; lignato de sodio; lignosulfonato de sodio; metalil sulfonato de sodio; metil lauroil taurato de sodio; metil miristoil taurato de sodio; metil oleoil taurato de sodio; metil palmitoil taurato de sodio; metil estearoil taurato de sodio; metilnaftalenosulfonato de sodio; m-nitrobencenosulfonato de sodio; mireth sulfato de sodio; miristoil glutamato de sodio; miristoil sarcosinato de sodio; miristil sulfato de sodio; nonoxinol sulfato de sodio; nonoxinol-10 sulfato de sodio; nonoxinol-10 sulfosuccinato de sodio; nonoxinol-15 sulfato de sodio; nonoxinol-4 sulfato de sodio; nonoxinol-5 sulfato de sodio; nonoxinol-6 fosfato de sodio; nonoxinol-6 sulfato de sodio; nonoxinol-8 sulfato de sodio; nonoxinol-9 fosfato de sodio; nonoxinol-9 sulfato de sodio; octoxinol 2-etanosulfonato de sodio; octoxinol-3 sulfato de sodio; octilsulfato de sodio; octilfenoxietoxietil sulfonato de sodio; sulfato oleico de sodio; oleth-7 fosfato de sodio; oleil fosfato de sodio; oleilsulfato de sodio; oleil sulfosuccinamato de sodio; palmitoilsarcosinato de sodio; fenilsulfonato de sodio; propil oleato sulfato de sodio; estearoil lactilato de sodio; estearilsulfosuccinamato de sodio; trideceth sulfato de sodio; trideceth-3 carboxilato de sodio; trideceth-6 carboxilato de sodio; trideceth-7 carboxilato de sodio; tridecilo sulfato de sodio; tridecilbenceno sulfonato de sodio; xilenosulfonato de sodio; estearoil sarcosina; lauroil glutamato de TEA; lauril sulfato de TEA; dicarboxietil estearil sulfosuccinamato de tetrasodio; laureth sulfato de TIPA; triceteareth-4 fosfato; triceth-5 fosfato; trideceth-2 fosfato; trideceth-3 fosfato; trideceth-5 fosfato; fosfato de tridecilo; trilaureth-4 fosfato; fosfato de trioctilo, o combinaciones de los mismos.
Los ejemplos de tensioactivos catiónicos adecuados incluyen, sin limitación, bromuro de alquiltrimetilamonio; cloruro de benzalconio; cloruro de benzalconio; cloruro de bencildimetilhexadecilamonio; cloruro de bencildimetiltetradecilamonio; bromuro de bencildodecildimetilamonio; tetracloroyodato de benciltrimetilamonio; bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB); bromuro de dimetildioctadecilamonio; bromuro de dodeciletildimetilamonio; bromuro de dodeciltrimetilamonio; bromuro de dodeciltrimetilamonio; cloruro de dodeciltrimetilamonio; bromuro de etilhexadecildimetilamonio; reactivo T de Girard; bromuro de hexadeciltrimetilamonio; bromuro de hexadeciltrimetilamonio; N,N',N'-polioxietilen(10)-N-sebo-1,3-diaminopropano; bromuro de tonzonio; bromuro de trimetil(tetradecil)amonio, o combinaciones de los mismos.
La cantidad del al menos un tensioactivo iónico opcional presente en la composición puede variar y variará por una variedad de razones tales como, por ejemplo, la identidad del API. En general, la cantidad del tensioactivo iónico opcional oscilará de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 3%. En ciertas realizaciones, la cantidad de tensioactivo iónico opcional presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 0,03%, de aproximadamente 0,03% a aproximadamente 0,1%, de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 0,3%, de aproximadamente 0,3% a aproximadamente 1,0%, de aproximadamente 1,0% a aproximadamente 2,0%, o de aproximadamente 2,0% a aproximadamente 3,0% en peso de la composición.
(e) Forma física
Las composiciones divulgadas en el presente documento son generalmente composiciones sólidas secas. Como se detalla a continuación en la sección (II), las composiciones se preparan utilizando tecnología de secado por aspersión. Así, las composiciones comprenden una pluralidad de partículas secadas por aspersión. La pluralidad de partículas secadas por aspersión se puede formar en una variedad de unidades de dosificación. En algunas realizaciones, la pluralidad de partículas secadas por aspersión se puede comprimir en unidades de dosificación sólidas tales como comprimidos, comprimidos oblongos, formas compactadas, bolitas o píldoras. En ciertas iteraciones, un comprimido o comprimido oblongo se pueden encerrar dentro de una cápsula/recubrimiento de gelatina para formar un comprimido recubierto con gelatina o una cápsula recubierta con gelatina, respectivamente. En otras iteraciones, un comprimido oblongo se puede proteger terminalmente con una media cápsula de gelatina. En otras realizaciones, la pluralidad de partículas secadas por aspersión se puede encerrar en una cápsula, por ejemplo, una cápsula dura. La cubierta de la cápsula puede comprender gelatina, almidón hidrolizado o un polímero tal como hidroxipropilmetilcelulosa. En otras realizaciones más, la pluralidad de partículas secadas por aspersión se puede encerrar en una bolsita.
En realizaciones en las que la unidad de dosificación es una unidad de dosificación sólida, tal como un comprimido, comprimido oblongo, etc., la unidad de dosificación sólida puede tener una dureza que oscila de aproximadamente 10 N a aproximadamente 300 N. En realizaciones específicas, la unidad de dosificación sólida puede tener una dureza que oscila de aproximadamente 20 N a aproximadamente 200 N. Además, la unidad de dosificación sólida puede tener una friabilidad de no más de aproximadamente 1,0%. En realizaciones específicas, la unidad de dosificación sólida puede tener una friabilidad de aproximadamente 0,5% o menos.
En ciertas realizaciones, el comprimido, el comprimido oblongo, la forma compactada, el gránulo o la píldora pueden comprender un recubrimiento. En algunas realizaciones, un comprimido o comprimido oblongo se puede encerrar (parcial o completamente) en una cápsula de gelatina o recubrir con un recubrimiento de gelatina, formando así un comprimido recubierto con gelatina o una cápsula recubierta con gelatina, respectivamente. En otras realizaciones, el comprimido o comprimido oblongo, etc., pueden recubrirse con un recubrimiento de película, formando así un comprimido, comprimido oblongo, etc. recubiertos. Típicamente, los recubrimientos de película comprenden al menos un polímero soluble en agua y al menos un plastificante. Los ejemplos no limitantes de polímeros adecuados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, etilcelulosa, metilcelulosa, acetato ftalato de celulosa, celulosa microcristalina y carragenano, polímeros acrílicos, alcohol polivinílico, polímeros aniónicos y catiónicos de ácido metacrílico, copolímeros de metacrilatos, copolímeros de acrilatos y metacrilatos, copolímeros de etacrilato y metacrilato de metilo, acetato ftalato de polivinilo y goma laca. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen, sin limitación, citrato de trietilo (TEC), citrato de acetiltrietilo (ATEC), citrato de acetil tri-n-butilo (ATBC), sebacato de dibutilo, ftalato de dietilo y triacetina. En otras realizaciones más, el recubrimiento puede ser un recubrimiento insoluble en agua tal como un recubrimiento que comprende metilcelulosa, etilcelulosa u otro polímero insoluble en agua.
(f) Perfiles de disolución
Las composiciones divulgadas en el presente documento tienen diferentes perfiles de disolución. El perfil de disolución se modifica ajustando los tipos y/o cantidades del excipiente o de los excipientes y del sistema tensioactivo incluidos en la composición. Los perfiles de disolución o las tasas de disolución se pueden determinar utilizando pruebas de disolución in vitro de la USP normalizadas y bien conocidas. En algunas realizaciones, las composiciones pueden exhibir una liberación rápida o inmediata del API, en donde al menos aproximadamente 70% del API se libera en aproximadamente 10 minutos. En otras realizaciones, las composiciones pueden exhibir una liberación retardada o prolongada del API, en donde no se libera más de aproximadamente 80% del API en aproximadamente 30 minutos.
En general, las composiciones que comprenden sistemas de tensioactivos con valores de HLB altos tienen velocidades de disolución más lentas que las composiciones que comprenden sistemas de tensioactivos con valores de HLB más bajos. Por ejemplo, una composición que comprende un sistema tensioactivo en el que el HLB calculado es aproximadamente 10 tiene una tasa de disolución más lenta que una composición que comprende un sistema tensioactivo en el que el HLB calculado es aproximadamente 5,5 (véanse el Ejemplo 1 y la FIG. 1; compárense las Fórmulas O y U). Sin embargo, la tasa de disolución también se ve afectada por la identidad y/o cantidad de los excipientes en la composición. Por ejemplo, las composiciones en las que todos los componentes son idénticos excepto por la identidad del disgregante (p. ej., crospovidona frente a glicolato de almidón sódico) tienen diferentes perfiles de disolución (véanse el Ejemplo 1 y la FIG. 1; compárense las Fórmulas O y M). Por tanto, el perfil de disolución de la composición puede modificarse manipulando el valor de HLB del sistema tensioactivo y/o modificando la identidad y/o la cantidad del excipiente o de los excipientes.
En realizaciones en las que la composición exhibe una liberación rápida o inmediata del API, la composición también puede exhibir una rápida dispersabilidad o disgregación de los ingredientes inactivos. Es decir, la composición se disuelve, dispersa o disgrega por completo en un corto período de tiempo durante las pruebas de disolución in vitro.
En algunas realizaciones, la composición se disuelve, dispersa o disgrega completamente (sin dejar residuos visibles) en aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos o aproximadamente 60 minutos.
(g) Composiciones específicas
Las composiciones específicas pueden comprender acetaminofeno como API, un sistema tensioactivo que comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos una lecitina, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o combinaciones de los mismos; y el al menos un excipiente puede comprender un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona, un disgregante que comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o combinaciones de los mismos, y un lubricante que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio o combinaciones de los mismos. La cantidad de acetaminofeno presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 80% a aproximadamente 95% en peso de la composición, la cantidad del sistema tensioactivo presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 3% en peso de la composición. la cantidad de aglutinante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición, la cantidad de disgregante presente en la composición puede oscilar de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso de la composición, y la cantidad de lubricante presente en la composición puede ser aproximadamente 1% o menos en peso de la composición. Las composiciones específicas comprenden una pluralidad de partículas secadas por aspersión y pueden tener una forma elegida entre comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas recubiertas con gelatina, comprimidos recubiertos con gelatina, cápsulas o bolsitas. Además, las composiciones específicas tienen diferentes perfiles de disolución dependiendo de la identidad y/o la cantidad en el sistema tensioactivo y/o el al menos un excipiente presente en la composición. Como ejemplo, el acetaminofeno generalmente tiene una tasa de disolución más rápida cuando el valor de HLB del sistema tensioactivo es de aproximadamente 4-6 que cuando el valor de HLB del sistema tensioactivo es de aproximadamente 9-11.
(II) Procedimientos para Preparar las Composiciones
Otro aspecto de la presente divulgación comprende procedimientos para preparar las composiciones detalladas anteriormente en la sección (I). La pluralidad de partículas secadas por aspersión se prepara mediante un procedimiento que comprende:
a) formar una suspensión acuosa mezclándola con agua i) al menos un excipiente, ii) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo (API) que tiene una solubilidad en agua baja que requiere más de 30 partes de agua para disolver 1 parte de API, y iii) un sistema tensioactivo que comprende al menos un tensioactivo no iónico y al menos un tensioactivo zwitteriónico, en donde el al menos un API es un analgésico no opioide o un analgésico opioide; y
b) secar por aspersión la suspensión acuosa para formar la pluralidad de partículas secadas por aspersión, donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión tiene un tamaño de partícula promedio de 10 micrómetros a 500 micrómetros, en donde el sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lecitina; y en donde el al menos un excipiente comprende un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona, un disgregante que comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos, y un lubricante que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio o una combinación de los mismos.
(a) Formación de una suspensión acuosa
La primera etapa del procedimiento comprende formar una suspensión acuosa mezclando en agua los componentes de la composición. Así, el único disolvente utilizado en el procedimiento es el agua. No se utiliza ningún otro disolvente.
El procedimiento comprende formar una mezcla (es decir, una suspensión acuosa) añadiendo el API, los uno o más excipientes y el sistema tensioactivo a un volumen apropiado de agua. El API, los excipientes y el sistema tensioactivo se pueden añadir en cualquier orden. Además, el API, los excipientes y el sistema tensioactivo se pueden añadir individualmente, por pares o en diversas combinaciones. El sistema de tensioactivo se puede premezclar con una fracción del agua para formar una dispersión de tensioactivo. Por ejemplo, la dispersión de tensioactivo se puede preparar mezclando el tensioactivo o la combinación de tensioactivos con un volumen de agua que oscila de aproximadamente 1% a aproximadamente 20% del volumen total de agua utilizado en el procedimiento. La dispersión de tensioactivo se puede calentar a una temperatura que oscila de aproximadamente 30°C a aproximadamente 95°C con o sin mezcla. La dispersión de tensioactivo se puede añadir a la mezcla acuosa (que puede contener el API y/o los excipientes). En realizaciones específicas, los uno o más excipientes se añaden al agua para formar una mezcla, a continuación, se añade el API a la mezcla y, por último, se añade una dispersión de tensioactivo a la mezcla, formando así la suspensión acuosa.
La razón de sólidos (es decir, excipientes, API y tensioactivos) con respecto a agua en la suspensión acuosa puede variar y variará dependiendo de una variedad de factores. En general, la suspensión acuosa puede comprender de aproximadamente 0,25 partes a aproximadamente 4 partes de sólidos con respecto a aproximadamente 1 parte de agua en peso. En diversas realizaciones, la suspensión acuosa puede comprender de aproximadamente 0,5 partes a aproximadamente 1,5 partes de sólidos con respecto a aproximadamente 1 parte de agua en peso. En realizaciones específicas, la suspensión acuosa puede comprender aproximadamente 1 parte de sólidos con respecto aproximadamente 1 parte de agua en peso. Expresado de otra manera, la suspensión acuosa puede comprender de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de sólidos en peso. En ciertas realizaciones, la suspensión acuosa puede comprender de aproximadamente 40% a aproximadamente 60% de sólidos en peso. En otras realizaciones, la suspensión acuosa puede comprender aproximadamente 50% de sólidos en peso.
En general, se mezcla la alícuota de agua mientras se añaden al agua los componentes de la composición. Los medios de mezclado pueden ser un mezclador suspendido, un mezclador de alto cizallamiento, un mezclador y estator de rotor de alto cizallamiento, un mezclador de alta viscosidad, un mezclador de cinta, un procesador continuo, un mezclador de tornillo cónico, un mezclador planetario, un mezclador planetario doble, un mezclador contrarrotativo, mezclador de doble o triple eje, mezclador de paletas o mezclador de chorro.
La velocidad del mezclador o unidad mezcladora puede variar según la viscosidad de la mezcla. En general, la mezcla se mezcla el tiempo suficiente después de la adición de los componentes, individualmente o en conjunto, para asegurar la formación de una mezcla uniforme. Típicamente, la mezcla se realiza a temperatura ambiente o ambiental (y a presión atmosférica).
(b) Secado por aspersión
La segunda etapa del procedimiento comprende el secado por aspersión de la solución acuosa para formar las partículas secadas por aspersión. El secado por aspersión es bien conocido por los versados en la técnica. En general, los parámetros del procedimiento se modifican para producir partículas que tienen un tamaño de partícula promedio particular y un contenido de humedad particular. Puede encontrar orientación adicional sobre las variables del procedimiento, por ejemplo, en K. Masters, Spray Drying Handbook, 4.a edición, Halsted Press, 1985.
El tamaño de partícula promedio de las partículas secadas por aspersión oscila de aproximadamente 10 micrómetros (|jm) a aproximadamente 500 jm. En algunas realizaciones, el tamaño de partícula medio de las partículas secadas por aspersión puede oscilar de aproximadamente 20 jm a aproximadamente 400 jm. En realizaciones específicas, el tamaño de partícula promedio de las partículas puede oscilar de aproximadamente 50 jm a aproximadamente 250 jm. En general, las partículas secadas por aspersión forman un polvo que fluye libremente.
El contenido de humedad objetivo de las partículas secadas por aspersión puede oscilar de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 2,0%. En ciertas realizaciones, el contenido de humedad de las partículas secadas por aspersión puede oscilar de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 1,5%. En realizaciones específicas, el contenido de humedad de las partículas secadas por aspersión puede oscilar de aproximadamente 0,7% a aproximadamente 1,3%.
(c) Formación de unidades de dosificación
Una vez que se han formado las partículas secadas por aspersión, se pueden utilizar para formar unidades de dosificación, como se mencionó anteriormente en la sección (I)(e), utilizando procedimientos convencionales. Ventajosamente, las partículas secadas por aspersión se pueden comprimir directamente en comprimidos, comprimido oblongos y similares sin etapas intermedias. Es decir, no se necesitan etapas de mezclado, granulado, compactación, molienda o recubrimiento antes de la formación de comprimidos, comprimidos oblongos, etc. a partir de las partículas secadas por aspersión. Por lo tanto, los procedimientos para preparar las composiciones divulgadas en el presente documento pueden describirse como procedimientos de "tambor a tolva".
La fuerza de compresión utilizada para formar comprimidos, comprimido oblongos y similares puede variar y variará dependiendo de una variedad de factores, tales como los componentes de la composición y la tasa de disolución deseada. En general, la fuerza de compresión (kN) puede variar de aproximadamente 5 kN a aproximadamente 80 kN. En diversas realizaciones, la fuerza de compresión puede oscilar de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 kN, de aproximadamente 20 a aproximadamente 40 kN, o de aproximadamente 40 a aproximadamente 80 kN. En realizaciones específicas, la fuerza de compresión puede oscilar de aproximadamente 15 kN a aproximadamente 25 kN.
Definiciones
Los compuestos útiles en las composiciones y procedimientos incluyen los descritos en el presente documento en cualquiera de sus formas farmacéuticamente aceptables, incluidos los isómeros tales como diastereómeros y enantiómeros, sales, solvatos y polimorfos, así como mezclas racémicas e isómeros puros de los compuestos descritos en el presente documento, cuando corresponda.
Cuando se introducen elementos de la presente invención o la realización o las realizaciones preferidas de la misma, los artículos "un", "uno", "una", "el", "la", "dicho" y "dicha" significan que hay uno o más de los elementos. Se pretende que los términos "que comprende", "que incluye" y "que tiene" sean inclusivos y signifiquen que puede haber elementos adicionales además de los elementos enumerados.
Se pretende que el término "aproximadamente", particularmente en referencia a una cantidad dada, abarque desviaciones de más o menos cinco por ciento.
Como se emplea en el presente documento, un API que tiene "baja solubilidad en agua" se refiere a un API que cumple con la definición de la USP de "moderadamente soluble", "ligeramente soluble", "muy ligeramente soluble" o "prácticamente insoluble".
Un valor de equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) refleja el equilibrio entre la parte hidrófila de un tensioactivo no iónico o zwitteriónico y la parte lipófila del tensioactivo. Los valores de HLB pueden variar de 0 (completamente lipófilo) a 20 (completamente hidrófilo).
Como se emplea en el presente documento, una "composición farmacéutica sólida" se refiere a una composición que no es un líquido o una emulsión. Los ejemplos no limitantes de composiciones sólidas incluyen polvos, partículas, gránulos, cuentas, bolitas, comprimidos oblongos, comprimidos recubiertos con gelatina, cápsulas recubiertas con gelatina, formas compactadas, píldoras, cápsulas y bolsitas.
Ejemplos
Ejemplo 1. Preparación de formulaciones de acetaminofeno
Para determinar si el perfil de disolución podía modificarse variando el tipo y/o la cantidad de tensioactivos y excipientes, se prepararon cinco formulaciones diferentes. Las formulaciones se presentan en la Tabla 1. Cada formulación contenía 500 mg de acetaminofeno (APAP) por comprimido o comprimido oblongo.
Figure imgf000013_0001
Se preparó una dispersión de los tensioactivos mezclando Span 80 o Span 80 y Tween 80 en aproximadamente una quinta parte del volumen total de agua que se iba a utilizar para preparar la suspensión acuosa. Se añadió lecitina a la mezcla Span/Tween/agua. La mezcla se calentó a aproximadamente 80-90°C con agitación moderada. La mezcla se agitó hasta que se formó una dispersión uniforme.
El resto del agua se añadió a un recipiente de mezcla (la suspensión final tenía aproximadamente 50-60% de sólidos en peso). Utilizando un mezclador de alto cizallamiento, se añadió cada excipiente al recipiente de mezclado mientras se mezclaba para lograr una suspensión uniforme. A continuación, se añadió APAP al recipiente de mezcla y se aumentó la velocidad de la mezcladora según fuera necesario para mantener la uniformidad. Por último, se añadió la dispersión de tensioactivo al recipiente y se continuó mezclando durante el tiempo suficiente para asegurar la formación de una suspensión uniforme. La suspensión se secó por aspersión para formar un polvo secado por aspersión. Se formaron comprimidos a partir del polvo secado por aspersión utilizando una prensa de comprimidos.
Ejemplo 2. Pruebas de disolución in vitro
La disolución de APAP in vitro a partir de las formulaciones preparadas en el Ejemplo 1 se midió utilizando procedimientos USP y/o EP aprobados. En particular, la disolución se midió utilizando un aparato de paleta Tipo 2 aprobado por la USP, a una velocidad de paleta de 50 rpm o 100 rpm, una temperatura constante de 37 ± 0,5 °C, en fluido gástrico simulado (SGF) (es decir, HCl 0,1 N tamponado). La cantidad de APAP en el fluido de disolución se determinó mediante absorción UV a intervalos regulares. Los perfiles de disolución de las cinco formulaciones se muestran en FIG. 1. La Fórmula U, que contenía una combinación de tensioactivos con un HLB de 5,5, tenía la tasa de disolución más rápida, y la Fórmula O, que contenía una combinación de tensioactivos de 10,1, tenía la tasa de liberación más lenta. El mantenimiento de la misma combinación de tensioactivos y el cambio de la identidad y/o la cantidad de algunos de los excipientes alteró la tasa de disolución (compárense las fórmulas O y M, y las fórmulas L y U).
Ejemplo 3. Modificación de las formulaciones de disolución rápida
Las razones de los componentes en la formulación de liberación rápida, Fórmula U, se modificaron para preparar tres nuevas formulaciones, como se muestra en la Tabla. 2. Las formulaciones se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
Figure imgf000014_0001
La disolución de los comprimidos se midió esencialmente como se detalla anteriormente en el Ejemplo 2 y se comparó con la disolución de cápsulas de gel de APAP (500 mg) comerciales de liberación rápida. Los resultados se muestran en la FIG. 2. Las formulaciones de prueba tenían perfiles de disolución más rápidos que la formulación comercial. Por ejemplo, a los 5 minutos, aproximadamente 70% de APAP se había liberado de la formulación comercial, mientras que aproximadamente 75% o más de APAP se había liberado de las formulaciones de prueba.
Ejemplo 4. Modificación de las Formulaciones de Liberación Prolongada
Los componentes de las formulaciones de liberación prolongada, M y O, se modificaron como se muestra en la Tabla 3 para preparar tres nuevas formulaciones. Las formulaciones se prepararon esencialmente como se describe en el Ejemplo 1.
Figure imgf000015_0001
La disolución in vitro de las formulaciones se probó esencialmente como se describe en el Ejemplo 2. Los perfiles de disolución en el transcurso de 180 minutos se muestran en la FIG. 3 y los perfiles de disolución durante los primeros 50 minutos de la prueba se muestran en la FIG. 4. Algunas formulaciones se encontraban dentro de las especificaciones superiores e inferiores para la Prueba 1 de dosificación de liberación prolongada de la USP durante los primeros puntos de tiempo, pero otras formulaciones se encontraban dentro de los límites especificados para la Prueba 1 de dosificación de liberación prolongada de la USP en puntos de tiempo posteriores.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica sólida que comprende una pluralidad de partículas secadas por aspersión, en donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión comprende al menos un ingrediente farmacéuticamente activo (API) que tiene una solubilidad en agua baja que requiere más de 30 partes de agua para disolver 1 parte de API, un sistema tensioactivo que comprende una combinación de al menos un tensioactivo no iónico y al menos un tensioactivo zwitteriónico, y al menos un excipiente distinto de un éter de celulosa, en donde al menos un API es un analgésico no opioide o un analgésico opioide; en donde el sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lecitina; y en donde el al menos un excipiente comprende un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona, un disgregante que comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos, y un lubricante que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio o una combinación de los mismos; y en donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión tiene un tamaño de partícula promedio de 10 micrómetros a 500 micrómetros.
2. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 1, en donde el al menos un API está presente en una cantidad de 50% a 95% en peso de la composición, el sistema tensioactivo está presente en una cantidad de 0,05% a 5% en peso de la composición y el al menos un excipiente está presente en una cantidad de 1% a 50% en peso de la composición.
3. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el sistema tensioactivo comprende adicionalmente al menos un tensioactivo iónico.
4. La composición farmacéutica sólida de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el al menos un API es acetaminofeno.
5. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 4, en donde el acetaminofeno está presente en una cantidad de 85% a 95% en peso de la composición; el sistema tensioactivo está presente en una cantidad de 0,1% a 3% en peso de la composición; el aglutinante está presente en una cantidad de 1% a 10% en peso de la composición; el disgregante está presente en una cantidad de 1% a 10% en peso de la composición; y el lubricante está presente en una cantidad del 1% o menos en peso de la composición.
6. La composición farmacéutica sólida de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión forma una unidad de dosificación sólida elegida entre un comprimido, un comprimido oblongo, una cápsula recubierta con gelatina, un comprimido recubierto con gelatina, una cápsula o una bolsita.
7. La composición farmacéutica sólida de la reivindicación 6 preparada por un procedimiento que comprende:
a) formar una suspensión acuosa mezclando en agua i) el al menos un excipiente, ii) el al menos un API, y iii) el sistema tensioactivo;
b) secar por aspersión la suspensión acuosa para formar la pluralidad de partículas secadas por aspersión; y c) formar la unidad de dosificación sólida a partir de la pluralidad de partículas secadas por aspersión.
8. Un procedimiento para preparar una pluralidad de partículas secadas por aspersión, comprendiendo el procedimiento:
a) formar una suspensión acuosa mezclando en agua i) al menos un excipiente, ii) al menos un ingrediente farmacéuticamente activo (API) que tiene una solubilidad en agua baja que requiere más de 30 partes de agua para disolver 1 parte de Ap I, y iii) un sistema tensioactivo que comprende al menos un tensioactivo no iónico y al menos un tensioactivo zwitteriónico, en donde el al menos un API es un analgésico no opioide o un analgésico opioide; y
b) secar por aspersión la suspensión acuosa para formar la pluralidad de partículas secadas por aspersión, en donde la pluralidad de partículas secadas por aspersión tiene un tamaño de partícula promedio de 10 micrómetros a 500 micrómetros, en donde el sistema tensioactivo comprende al menos un éster de sorbitán, al menos un éster de sorbitán polietoxilado, al menos un éster de poliglicerol de un ácido graso, o una combinación de los mismos, y al menos una lecitina; y en donde el al menos un excipiente comprende un aglutinante que comprende almidón pregelatinizado y polivinilpirrolidinona, un disgregante que comprende crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico o una combinación de los mismos, y un lubricante que comprende ácido esteárico, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio o una combinación de los mismos.
9. El procedimiento de la reivindicación 8, en donde la suspensión acuosa comprende de 20% a 80% o, más preferiblemente, de 40% a 60% de sólidos que comprenden el al menos un excipiente, el al menos un API y el sistema tensioactivo en peso.
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