ES2943011T3 - Procedimiento de preparación del compuesto imidazol dicetona deuterado - Google Patents
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Abstract
Se describe un método para preparar un compuesto de imidazol dicetona deuterado, que comprende los siguientes pasos: (1) usar un compuesto de fórmula (I) y un compuesto de fórmula (II) como materias primas para obtener un compuesto de fórmula (III) por medio de de una reacción de sustitución; (2) llevar a cabo una reacción de esterificación de los grupos carboxilo en el compuesto de fórmula (III) para obtener un compuesto de fórmula (IV); (3) llevar a cabo una reacción de cicloadición del compuesto de fórmula (IV) y un compuesto de fórmula (V) para obtener un compuesto de fórmula (VI); (4) llevar a cabo una reacción de desesterificación del compuesto de fórmula (VI) para obtener un compuesto de fórmula (VII); y (5) usando el compuesto de fórmula (VII) y un compuesto de fórmula (VIII) como materia prima, mediante una reacción de condensación de formación de amida, para obtener el compuesto de imidazol dicetona deuterado representado por la fórmula (IX). En comparación con los métodos existentes, el método de la presente invención es más seguro, consume menos solvente y reduce los desechos, minimizando así los impactos ambientales, acorta el ciclo de producción y aumenta la producción y el rendimiento total y, por lo tanto, tiene amplias perspectivas de mercado. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de preparación del compuesto imidazol dicetona deuterado
Campo técnico
La presente invención se refiere al campo de la síntesis medicinal, y particularmente a un procedimiento de preparación de compuestos de imidazol dicetona deuterados.
Antecedentes de la técnica
El cáncer de próstata (CaP) es un tumor maligno frecuente en el aparato genital masculino, y la aparición de esta enfermedad aumenta con la edad, cuya tasa de incidencia presenta una evidente disparidad regional, siendo más elevada en regiones de Europa y América. El CaP es el segundo cáncer que causa la muerte masculina, sólo por detrás del cáncer de pulmón. En el pasado, en el espectro tumoral de nuestro país, el CaP pertenecía a las enfermedades menores y no se le prestaba suficiente atención. Con el desarrollo social y el progreso de nuestro país, el envejecimiento de la sociedad, la urbanización de la población humana, la occidentalización del patrón dietético y el avance de la tecnología de detección, la tasa de incidencia del cáncer de próstata en nuestro país presenta una evidente tendencia al alza. La encuesta realizada por el segundo hospital adscrito a la universidad de medicina de Tianjin y el grupo cooperativo de diagnóstico y tratamiento del cáncer de próstata de Tianjin en 2011 mostró que la tasa de incidencia del cáncer de próstata en la ciudad de Tianjin estaba aumentando rápidamente, y la tasa de incidencia del cáncer de próstata aumentó cuatro veces durante los últimos 20 años. Los pacientes con cáncer de próstata ya han ocupado el 13,4% de los pacientes hospitalizados por tumores en urología, y el cáncer de próstata se convierte en un tumor común desde el pasado cáncer raro. En todo el país, la tasa de incidencia del cáncer de próstata presenta la misma tendencia.
El andrógeno es una proteína reguladora de la transcripción inversa dependiente de ligando, con un peso molecular de 1,1 x 105 Dalton. Los andrógenos desempeñan un papel muy importante en la causa del cáncer de próstata y durante su progresión, así como en enfermedades relacionadas con las hormonas masculinas como el acné, la lipsotrichia masculina, etc.
El procedimiento de tratamiento habitual para el cáncer de próstata es la cirugía o los antagonistas androgénicos como la bicalutamida. Sin embargo, tras 2-4 años de tratamiento, los pacientes pueden desarrollar resistencia al fármaco, mientras que la bicalutamida tiene además un efecto adverso de irritación de la proliferación del cáncer, por lo que los pacientes deben dejar de utilizarla. En la actualidad, ya se han desarrollado compuestos con los mismos puntos diana de unión que la bicalutamida, junto con otros fármacos comercializados para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico, como la patente CN201280052853.9.
En el que el siguiente compuesto tiene características farmacológicas mejoradas:
Sin embargo, en la ruta sintética divulgada en la patente CN201280052853.9 se utilizaron isotiocianato e isobutironitrilo para el acoplamiento. La principal deficiencia de este procedimiento es que sólo se obtiene un 11% de rendimiento del producto objetivo en la etapa final. Esto da como resultado un rendimiento total de sólo el 3,5% de esta ruta, comenzando con el material de partida disponible comercialmente. Además, la purificación de cada intermediario requiere una laboriosa cromatografía en columna que requiere mucho tiempo, y el tiempo total de producción es mayor, lo que no es deseable para la producción industrial.
El documento CN 104 803 918 A divulga un procedimiento de preparación de enzalutamida, que comprende las siguientes etapas: añadir un compuesto con fórmula F a un disolvente; hacer reaccionar con una fuente de metilamina; y después de la reacción, recoger el compuesto con fórmula G de los productos de reacción, a fin de obtener la enzalutamida - en donde la fórmula general de la reacción es como sigue:
El documento EP 2 792 674 A1 divulga compuestos de imidazolidinediona de fórmula (I) (como se muestra a continuación), procesos para su preparación, usos y composiciones farmacéuticas de los mismos.
Por lo tanto, para mejorar la eficiencia de la producción y reducir el coste de producción, es necesario mejorar el procedimiento sintético.
Contenido de la invención
Con el fin de resolver los problemas anteriores, la presente invención proporciona un procedimiento de preparación de compuestos de imidazol dicetona deuterados, e incluye las siguientes etapas:
en las que Ri y R2 se seleccionan independientemente entre alquilos C1-C4 ;
R3 , R4 y R5 se seleccionan entre hidrógeno y deuterio, en el que al menos uno de ellos se selecciona entre deuterio;
(1) utilización de un compuesto de fórmula (I) y compuestos de fórmula (II) como material de partida, en el que los compuestos de fórmula (III) se obtienen mediante una reacción de sustitución;
(2) Los compuestos de fórmula (IV) se preparan por esterificación del grupo carboxilo en compuestos de fórmula (III), en los que R se selecciona entre alquilos C1-C6 ;
(3) La ciclización de compuestos de fórmula (IV) y compuesto de fórmula (V) proporciona compuestos de fórmula (VI);
(4) Los compuestos de fórmula (VI) se desesterifican para producir compuestos de fórmula (VII);
(5) se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VII) y compuestos de fórmula (VIII), en los que los compuestos de imidazol dicetona deuterados de fórmula (IX) se obtienen mediante una reacción de condensación que forma un enlace amida.
Preferentemente R1 y R2 son ambos metilo.
Preferentemente, R3 , R4 y R5 son todos deuterio.
Preferentemente, R es metilo.
Preferentemente, en la ciclización de la etapa (3), los disolventes son la mezcla de dimetilsulfóxido y acetato de isopropilo.
Preferentemente, la proporción en volumen de dimetilsulfóxido y acetato de isopropilo es de 1:2.
Preferentemente, en la etapa (4), dicha reacción se lleva a cabo en presencia de base, y la base se selecciona entre los hidróxidos de metales alcalinos.
Preferentemente, dichos hidróxidos alcalinos se seleccionan entre LiOH, KOH y NaOH, y más preferentemente LiOH.
Preferentemente, en la etapa (5), dicha reacción de condensación de amida se lleva a cabo en presencia de agente de condensación, y el agente de condensación se selecciona de clorocarbonato de isopropilo, N,N'-carbonildiimidazol, o 2-(7-oxibenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurea hexafluorofosfato (HATU).
Preferentemente, en la etapa (1), dicha reacción de sustitución se lleva a cabo en medio alcalino en presencia de Cu, CuI y N,N-dimetilglicina.
Preferentemente, en la etapa (2), dicho reactivo de metilesterificación para el grupo carboxilo es yoduro de metilo. Dichos alquilos C1-C4 denotan alquilos C1, C2, C3, C4 , es decir, alquilos de cadena recta o cadena ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, sec-butilo, etc. En comparación con los procedimientos de la técnica anterior, la presente invención presenta las siguientes ventajas evidentes:
(1) El procedimiento de la presente invención puede realizar el rendimiento total del 40%, mucho mejor que el rendimiento total del 3,5% del procedimiento actual.
(2) Para el procedimiento de la presente invención, los procedimientos son sencillos y no requieren cromatografía en columna, por lo que pueden utilizarse medios sencillos de precipitación o cristalización para la purificación de los productos.
(3) El procedimiento de la presente invención evita el uso del reactivo extremadamente tóxico acetona cianohidrina, y es más ecológico y seguro.
En la presente invención, las abreviaturas se enumeran en la siguiente Tabla:
Siguiendo ejemplos específicos de dichas realizaciones, se ilustra con más detalle el contenido anterior de la presente invención. Sin embargo, no debe interpretarse que el ámbito del objeto anterior de la presente invención se limite únicamente a los siguientes ejemplos.
Ejemplos
Ejemplo 1 Preparación del ácido 4-(1-carboxil-1-metil-etilamino)-2-fluoro-benzoico
Al hervidor de reacción se introdujo gas nitrógeno, al que se añadieron N,N-dimetilformamida (20 L), agua (2 L), ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (2,0 kg), 2-metilalanina (2,82 kg), N,N-dimetilglicina (474 g), carbonato potásico (6,31 kg), polvo de cobre (116 g) y CuI (348 g). Bajo la protección del nitrógeno, la mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió agua helada (30 L). El pH de la solución se ajustó a 4-5 añadiendo gota a gota ácido clorhídrico helado 6N, y se extrajo con acetato de etilo dos veces (20L*2). La fase orgánica se combinó y se lavó con agua (5L) una vez. La fase orgánica se concentró hasta sequedad, a la que se añadió diclorometano (15 L) para transformar en pulpa, después se filtró, se secó al vacío a 40 °C, para proporcionar el compuesto objetivo 1,797 kg, con un rendimiento del 81,7%.
Ejemplo 2 Preparación del éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[(1-metoxil-2-metiM-oxo-2-propil)amino]benzoico
Al hervidor de reacción se añadieron N,N-dimetilformamida (7 L), ácido 4-(1-carboxil-1-metil-etilamino)-2-fluorobenzoico (750 g) y carbonato potásico (6,31 kg). A continuación, se añadió yoduro de metilo (945 g) y la mezcla se agitó durante toda la noche. A la solución de reacción, se añadió gota a gota agua (20 L), y se agitó para la cristalización, se filtró, se secó al vacío a 50 °C durante 16 horas, para proporcionar el compuesto objetivo 787 g, con un rendimiento del 93,9%.
1HNMR (DMSO, 400 MHz): 1,49 (6H, s), 3,64 (3H, s), 3,75 (3H, s), 6,16 (1H, dd, J = 2,1, 14,5 Hz), 6,31 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 7,16 (1H, s), 7,63 (1H, t, J= 8,8 Hz).
empo reparac n e s er me co e c o - - -cano- - r uorome em - , - me - -oxo- - o--imidazolidinil}-2-fluorobenzoico
Al hervidor de reacción se añadieron éster metílico del ácido 2-fluoro-4-[(1-metil-2-metil-1-oxo-2-propil)amino]benzoico (1,70 kg), 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo (2,88 kg), dimetilsulfóxido (1,7 L) y acetato de isopropilo (3,4 L). Bajo la protección del nitrógeno, la mezcla se agitó a 83 °C durante 40 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida hasta que no se evaporó disolvente, después se añadió gota a gota metanol (8,5 L), y se agitó a 0-5 °C para cristalización, filtrándose. La torta de filtración se lavó con metanol y se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto objetivo 2,3 kg, con un rendimiento del 78,2%.
1HNMR (DMSO, 400 MHz): 1.57 (6H, s), 3,91 (3H, s), 7,43 (1H, dd, J = 1,8, 8,3 Hz), 7,53 (1H, dd, J= 1,8, 11,2 Hz), 8,08-8,12 (2H, m), 8,30 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,42 (1H, d, J= 8,2 Hz).
De acuerdo con el procedimiento anterior, los inventores investigaron los disolventes de reacción, y los resultados se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1 Investigación de disolventes de reacción
Puede demostrarse que cuando el disolvente es la mezcla de dimetilsulfóxido y acetato de iso-propilo, el rendimiento es mayor.
Ejemplo 4 Preparación del ácido 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluorobenzoico
Al hervidor de reacción se introdujo gas nitrógeno, al que se añadieron 4-{3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluorobenzoico (1,70 kg) y tetrahidrofurano (3,4 L), y la mezcla se agitó hasta que la solución fue clara. Se añadió gota a gota una solución acuosa de hidróxido de litio (hidróxido de litio monohidratado 0,46 kg agua 3,4 L). A la temperatura de 40 °C, la mezcla se incubó durante 1 h. La mezcla se enfrió a la temperatura, y se añadió agua (3,4 L), después se ajustó el pH a 1-2 utilizando salmuera. Se añadió
acetato de etilo (13,6 L) para la extracción. La fase orgánica se lavó con agua una vez, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida hasta unos 3,4 L de disolvente restante. Se añadió n-heptano (10,2 L) y se agitó para cristalización 1 h, después se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto objetivo 1,31 kg, con un rendimiento del 79,4%.
1HNMR (DMSO, 400 MHz): 1,57 (6H, s), 7,39 (1H, dd, J= 1,6, 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J= 1,6, 11,0 Hz), 8,06-8,12 (2H, m), 8,32 (1H, d, J= 1,2 Hz), 8,42 (1H, d, J= 8,2 Hz), 13,58 (1H, brd).
De acuerdo con el procedimiento anterior, los inventores investigaron las bases, y los resultados se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2 Investigación de bases
Se puede comprobar que el carbonato de potasio y el carbonato de potasio básicamente no reaccionaron, y cuando la base se selecciona de los hidróxidos de metales alcalinos, el rendimiento es mayor. Entre otras cosas, el rendimiento es mayor con LiOH, y la pureza también es mayor, por lo que es preferible el LiOH.
Ejemplo 5 Preparación de 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-trideuterado-metilbenzamida
Al hervidor de reacción se añadieron ácido 4- f 3-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-5,5-dimetil-4-oxo-2-tio-1-imidazolidinil}-2-fluorobenzoico (1,30 kg) y diclorometano (13 L), y la mezcla se agitó para su disolución. Se añadió N,N'-carbonildiimidazol (0,7 kg) por tandas, y se agitó durante 2h. Se añadieron trietilamina (1,2 L) y clorhidrato de metilamina deuterada (302 g), y se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La solución de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (13 L), ácido clorhídrico 1 N (13 L) y agua (6,5 L). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para precipitar sólo sólidos. Se añadieron gota a gota metil terc-butil éter (3,9 L) y n-heptano (3,9 L) sucesivamente, se agitó, precipitó durante 1 h y se filtró, para obtener productos brutos. Los productos brutos se disolvieron en alcohol anhidro (13 L) bajo calentamiento, y a la temperatura de 0-5 °C, la solución se agitó y cristalizó durante 2 h, filtrándose a continuación. A la temperatura de 50 °C, el cristal se secó al vacío durante 8 horas, para proporcionar el compuesto objetivo como sólido blanco (1,09 kg), con un rendimiento del 80,7%. La pureza fue del 99,8% por HPLC.
1HNMR (DMSO, 400MHz): 1,57 (6H, s), 7,36 (1H, dd, J = 1,2, 8,2 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 1,2, 10,7 Hz), 7,82 (1H, t, J = 8,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,32 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,46 (1H, s).
De acuerdo con el procedimiento anterior, los inventores investigaron los agentes de condensación, y los resultados se muestran en la Tabla 3:
Tabla 3 Investigación de agentes de condensación
Puede demostrarse que cuando se utiliza clorocarbonato de isopropilo o CDI como agente de condensación, el rendimiento es mayor. Entre ellos, el clorocarbonato de isopropilo necesita reducir la temperatura para formar el anhídrido mezclado, por lo que la operación tiene un alto estándar para el equipo. Considerando globalmente, el agente de condensación es preferentemente CDI.
Ejemplo 6 (no forma parte de la invención)
(1) Preparación de 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo
Al hervidor de reacción se introdujo gas nitrógeno, al que se añadieron 4-ciano-3-(trifluorometil)fenilamina (200 g), nheptano (450 mL) y agua (500 mL), seguido de agitación para producir una suspensión. Se añadió gota a gota tiofosgeno (148 g). La mezcla se agitó a 40 °C durante 16 horas y luego se dejó reposar para la separación de líquidos. La fase acuosa se extrajo una vez con n-heptano (500 mL) y se combinó la fase orgánica. El disolvente se eliminó mediante concentración a presión reducida, seguida de destilación a presión reducida para proporcionar el compuesto objetivo (220 g), con un rendimiento del 89,8%.
1HNMR (DMSO, 400 MHz): 7,52 (1H, dd, J= 1,7, 8,3), 7,60 (1H, d, J= 1,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,3 Hz).
(2) Preparación de 4-bromo-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida
Al hervidor de reacción, se añadieron ácido 4-bromo-2-fluorobenzoico (50 g) y diclorometano (500 mL), después se agitó. Se añadió N,N-carbonildiimidazol (73,9 g) por tandas y se agitó durante 2 h. Se añadieron trietilamina (95,5 mL) y clorhidrato de metilamina deuterada (30,8 g) y se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se lavó secuencialmente con solución acuosa de hidróxido sódico 1 N (500 mL), ácido clorhídrico 1 N (500 mL) y agua (250 mL). La fase orgánica se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró, se concentró a presión reducida para obtener los sólidos blanquecinos, que se secaron 8 horas para proporcionar el compuesto objetivo como sólidos blanquecinos (44,0 g), con un rendimiento del 82,2%.
(3) Preparación del ácido 2-(3-fluoro-4-(trideuterometilformamil)fenilamino)-2-metilpropiónico
Al hervidor de reacción se introdujo gas nitrógeno, al que se añadieron N,N-dimetilformamida (680 mL), agua (70 mL), 4-bromo-2-fluoro-N-trideuterometilbenzamida (150 g), 2-metilalanina (199,8 g), N,N-dimetilglicina (33,3 g), carbonato potásico (446,1 g), polvo de cobre (8,3 g) y CuI (24,6 g). Bajo la protección del nitrógeno, la mezcla se agitó a 110 °C durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente y, a continuación, se añadió agua (1,8 L). Las impurezas se extrajeron con acetato de etilo. El pH de la solución se ajustó a 3-4 con ácido cítrico, se cristalizó durante 1 hora a 5 °C, se filtró y se secó al vacío para obtener el compuesto objetivo (100 g), con un rendimiento del 60,9%.
(4) éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4-(trideuterometilformamil)fenilamino)-2-metilpropiónico
Al hervidor de reacción se añadieron N,N-dimetilformamida (630 mL), ácido 2-(3-fluoro-4-(trideuterometilformamil)fenilamino)-2-metilpropiónico (90 g), agua (2,2 mL) y carbonato potásico (58,7 g). A continuación, se añadió yoduro de metilo (26,5 mL) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 3 horas. A la solución de reacción, se añadió ácido acético (6,4 mL), y se agitó a 60 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota agua (1,35 L), se enfrió a temperatura ambiente, se agitó para la cristalización, se filtró, se secó al vacío, para proporcionar el compuesto objetivo 91 g, con un rendimiento del 95,2%.
(5) 4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)piridin-3-il)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-N-trideuterado-metilbenzamida
Al hervidor de reacción se introdujo gas nitrógeno, al que se añadió éster metílico del ácido 2-(3-fluoro-4-(trideuterometilformamil)fenilamino)-2-metilpropiónico (27,1 g), 4-isotiocianato-2-(trifluorometil)benzonitrilo (45,6 g), dimetilsulfóxido (27,1 mL) y acetato de isopropilo (54,2 mL). Bajo la protección del nitrógeno, la mezcla se agitó a 83 °C durante 24 horas. La solución de reacción se concentró a presión reducida hasta que no se evaporó disolvente, después se añadió metanol (135,5 mL) gota a gota, y se agitó a 0-5 °C durante 1 hora para cristalización, y se filtró para obtener el producto bruto. El producto bruto se disolvió en alcohol anhidro (250 mL) bajo calentamiento y se cristalizó a 0-5 °C durante 1 hora, se filtró y la torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para proporcionar el compuesto objetivo 34,5 g, con un rendimiento del 73,9%.
En resumen, en comparación con los procedimientos de la técnica anterior, el procedimiento según la presente invención es más seguro, consume menos disolventes, minimiza los residuos y el efecto sobre el medio ambiente, acorta el ciclo de producción y mejora la capacidad y el rendimiento total del procedimiento, con una amplia perspectiva de mercado.
Claims (10)
1. Un procedimiento de preparación de compuestos de imidazol dicetona deuterados, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
en las que R1 y R2 se seleccionan independientemente entre alquilos C1-C4 ;
R3 , R4 y R5 se seleccionan entre hidrógeno y deuterio, siendo al menos uno de ellos deuterio;
(1) utilización de un compuesto de fórmula (I) y compuestos de fórmula (II) como material de partida, en el que los compuestos de fórmula (III) se obtienen mediante una reacción de sustitución; (2) Los compuestos de fórmula (IV) se preparan por esterificación del grupo carboxilo en compuestos de fórmula (III), en los que R se selecciona entre alquilos C1-C6 ;
(3) La ciclización de compuestos de fórmula (IV) y compuesto de fórmula (V) proporciona compuestos de fórmula (VI);
(4) Los compuestos de fórmula (VI) se desesterifican para producir compuestos de fórmula (VII); (5) se hacen reaccionar compuestos de fórmula (VII) y compuestos de fórmula (VIII), en el que los compuestos de imidazol dicetona deuterados de fórmula (IX) se obtienen mediante una reacción de condensación que forma un enlace amida.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 y R2 son ambos metilo; y/o R3, R4 y R5 son todos deuterio; y/o R es metilo.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque en la etapa (1), la temperatura de reacción está comprendida entre 40 y 120 °C; y/o
en la etapa (2), la temperatura de reacción está comprendida entre -10 y 60 °C; y/o
en la etapa (3), la temperatura de reacción está comprendida entre 40 y 90 °C; y/o
en la etapa (4), la temperatura de reacción está comprendida entre -10 y 70 °C; y/o en la etapa (5), la temperatura de reacción está comprendida entre -10 y 40 °C.
4. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en la ciclización de la etapa (3), los disolventes son dimetilsulfóxido o la mezcla de dimetilsulfóxido y acetato de isopropilo, en la que la relación de volumen de dimetilsulfóxido y acetato de isopropilo está en el intervalo de 50:1 a 1:10.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la relación de volumen de dimetilsulfóxido y acetato de isopropilo es 1:2.
6. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en la etapa (4), dicha reacción se lleva a cabo en presencia de una base, y la base se selecciona entre los hidróxidos de metales alcalinos.
7. El procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque dichos hidróxidos alcalinos se seleccionan del grupo que consiste en LiOH, KOH y NaOH, preferentemente LiOH.
8. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en la etapa (5), dicha reacción de condensación de amida se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación, y el agente de condensación se selecciona del grupo que consiste en clorocarbonato de isopropilo, N,N'-carbonildiimidazol y 2-(7-oxibenzotriazol)-N,N,N',N'-tetrametilurea hexafluorofosfato (HATU).
9. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en la etapa (1), dicha reacción de sustitución se lleva a cabo en medio alcalino, utilizando Cu, CuI, y N,N-dimetilglicina como catalizador.
10. El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en la etapa (2), dicho reactivo de metilesterificación para el grupo carboxilo es yoduro de metilo.
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