ES2943013T3

ES2943013T3 - Terapia de combinación con agonistas del CNP de liberación controlada

Info

Publication number: ES2943013T3
Application number: ES17781429T
Authority: ES
Inventors: Lars Holten-Andersen; Breinholt Vibeke Miller; Kennett Sprogøe
Original assignee: Ascendis Pharma Growth Disorders AS
Current assignee: Ascendis Pharma Endocrinology Division AS
Priority date: 2016-09-29
Filing date: 2017-09-28
Publication date: 2023-06-08
Anticipated expiration: 2037-09-28
Also published as: KR102531327B1; HUE062117T2; CA3037448A1; BR112019005351A2; DK3518930T3; PL3518930T3; LT3518930T; MA46430B1; IL321464A; RU2019112897A3; MA46430A; KR102745568B1; SG11201901534VA; WO2018060314A1; FI3518930T3; KR20230066147A; AU2024278638A1; AU2023201709B2; EP4223309A1; CN109843295B

Abstract

La presente invención se refiere a una combinación de un agonista de CNP y al menos otro resto biológicamente activo o fármaco para su uso en un método para el tratamiento o prevención de trastornos que se benefician de la estimulación del crecimiento, composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un agonista de CNP, preferiblemente controlado agonista de CNP de liberación prolongada, en el que la composición farmacéutica comprende al menos otro resto o fármaco biológicamente activo, hasta el uso de estas composiciones farmacéuticas como un medicamento, hasta su uso en el tratamiento de trastornos que se benefician de la estimulación del crecimiento y hasta métodos para prevenir o tratar una paciente que tiene un trastorno que se beneficia de estimular el crecimiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Terapia de combinación con agonistas del CNP de liberación controlada

La presente invención se refiere a una combinación de un agonista del CNP de liberación controlada, en donde el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 6 horas y al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional para su uso en un método para el tratamiento o prevención de trastornos que se benefician de la estimulación del crecimiento, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un agonista del CNP de liberación controlada, en donde el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 6 horas, en donde la composición farmacéutica comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento, al uso de estas composiciones farmacéuticas como medicamentos, a su uso en el tratamiento de trastornos que se benefician de la estimulación del crecimiento y a métodos de prevención o tratamiento de un paciente que tiene un trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento.

El desarrollo del esqueleto comienza en el embrión y continúa después del nacimiento hasta la edad adulta, cuando se alcanza la masa ósea máxima. El proceso clave que controla el crecimiento longitudinal es la formación de hueso endocondral. Este proceso se produce en los cartílagos de crecimiento del esqueleto axial y apendicular a medida que los condrocitos proliferan, se diferencian, aumentan de tamaño, sintetizan colágeno, calcifican la matriz y se vuelven apoptóticos, lo que conduce finalmente al reclutamiento de osteoblastos que sustituyen la matriz cartilaginosa calcificada por hueso. El crecimiento endocondral está regulado por factores endocrinos, paracrinos y autocrinos.

Un trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento es la acondroplasia. La acondroplasia (ACH, por sus siglas en inglés) es causada por una mutación con ganancia de función en el gen del receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3, por sus siglas en inglés). La función normal del FGFR3 es frenar la formación de hueso inhibiendo la proliferación y diferenciación de los condrocitos, las células que producen el cartílago. La mutación aumenta la actividad del FGFR3, limitando gravemente el crecimiento óseo. El tratamiento con hormona del crecimiento, que aumenta directamente el crecimiento lineal estimulando la proliferación de células precursoras de la placa de crecimiento epifisaria y potenciando la producción local del IGF-1 seguida de la expansión clonal de condrocitos diferenciadores, ha demostrado una mejora moderada de la velocidad de crecimiento de los niños con acondroplasia sin efectos secundarios evidentes. Un mayor aumento de la altura de la columna vertebral, en comparación con la longitud de las piernas, acentuaba la desproporción existente. Como resultado, para restaurar la estatura adulta proporcionada dentro del intervalo normal, se propuso la adición de un alargamiento quirúrgico posterior de las piernas (Ramaswami et al. Pediatric Research (1999) 46, 435-435).

La unión del CNP a su receptor, el receptor B del péptido natriurético (NPR-B, por sus siglas en inglés) expresado en condrocitos proliferantes y prehipertróficos, inhibe la señalización cadena abajo del FGFR3 a nivel de Raf-1 y, por lo tanto, desencadena el crecimiento endocondral y el sobrecrecimiento esquelético, como se observa tanto en ratones como en humanos que sobreexpresan el CNP (Lorget et al, The American Journal of Human Genetics 91, 1108-1114, 7 de diciembre de 2012).

La administración de una variante del CNP a ratones normales, monos de crecimiento normal o ratones con acondroplasia provocó el crecimiento de los esqueletos axial y apendicular (Wendt et al J Pharmacol Exp Ther 353:132-149, Abril 2015).

En resumen, existe la necesidad de un tratamiento más eficaz y seguro, que evite los efectos secundarios cardiovasculares, como la hipotensión.

Por lo tanto, es un objetivo de la presente invención proporcionar tratamientos mejorados de diversos trastornos relacionados con el crecimiento.

Este objetivo se consigue con una combinación de un agonista del CNP de liberación controlada, en donde el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 6 horas y al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional para su uso en un método para el tratamiento o prevención de un trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento.

Es otro objetivo de la presente invención, proporcionar una composición farmacéutica que comprende al menos un agonista del CNP de liberación controlada, en donde el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 6 horas y en donde la composición farmacéutica comprende al menos una molécula o fármaco biológicamente activo adicional, y en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento.

Se encontró sorprendentemente que el cotratamiento, preferentemente la coadministración de al menos un agonista del CNP de liberación controlada, y al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento proporciona efectos beneficiosos en el tratamiento de ciertas enfermedades.

La presente invención también se refiere a una combinación de un agonista del CNP de liberación controlada y una hGH, preferentemente una hGH de liberación controlada, para su uso en un método para el tratamiento o prevención de trastornos. Por consiguiente, también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un agonista de liberación controlada y una hGH, preferentemente una hGH de liberación controlada.

Una combinación de un agonista del CNP de liberación controlada y la hGH ha dado lugar a una mejor respuesta en todos los individuos tratados, lo que proporciona un tratamiento adecuado también para los pacientes que no responderían a un CNP solo. Además, se observó que la combinación de un agonista del CNP de liberación controlada y la hGH requería dosis más bajas que el agonista del CNP de liberación controlada o la hGH sola para conseguir el mismo efecto. Esto es ventajoso, porque las dosis más bajas reducen el riesgo de efectos secundarios.

En la presente invención, los términos se utilizan con el significado que se indica a continuación.

En la presente, el término "agonista del CNP" se refiere a cualquier compuesto que active el receptor B del péptido natriurético (NPR-B) y tenga una EC⁵⁰que sea como máximo 50 veces superior a la actividad NPR-B de CNP-22 (SEQ ID NO:1).

Tal como se usa en la presente, el término "agonista del CNP de liberación controlada" se refiere a cualquier compuesto, conjugado, cristal o mezcla que comprende al menos un agonista del CNP y del que el al menos un agonista del CNP se libera con una semivida de liberación de al menos 6 horas, siendo el agonista del CNP el CNP. Por consiguiente, en general un "compuesto de liberación controlada" se refiere a cualquier compuesto, conjugado, cristal o mezcla que comprende al menos una fracción biológicamente activa o fármaco y a partir del cual al menos un fármaco o fracción biológicamente activa modificada, preferentemente fármaco, se libera con una semivida de al menos 6 horas.

Tal como se utiliza en la presente, el término "conjugado estable" se refiere a cualquier conjugado covalente de al menos una fracción biológicamente activa con otra fracción, en donde la al menos una fracción biológicamente activa está conectada a dicha otra fracción a través de un enlace estable.

Tal como se utiliza en la presente, el término "dosis unitaria" se refiere a la dosis de la composición farmacéutica que comprende al menos un agonista del CNP de liberación controlada y al menos otra molécula o fármaco biológicamente activo que se administrará a un paciente en una administración.

Tal como se utiliza en la presente, el término "semivida de liberación" se refiere al tiempo necesario hasta que la mitad de todas las moléculas de CNP se liberan del agonista del CNP de liberación controlada. Dicha liberación puede producirse, por ejemplo, por difusión, hidrólisis o escisión enzimática.

Tal como se utiliza en la presente, el término "CNP" hace referencia a todos los polipéptidos CNP, preferentemente de especies de mamíferos, más preferentemente de especies humanas y mamíferas, más preferentemente de especies humanas y murinas, así como sus variantes, análogos, ortólogos, homólogos y derivados y fragmentos de los mismos, que se caracterizan por regular el crecimiento, la proliferación y la diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento cartilaginosa. Preferentemente, el término "CNP" se refiere al polipéptido del CNP de la SEQ ID n O:24, así como a sus variantes, homólogos y derivados que presentan esencialmente la misma actividad biológica, es decir, que regulan el crecimiento, la proliferación y la diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento cartilaginosa. Más preferentemente, el término "CNP" se refiere al polipéptido de la SEQ ID NO:24. El CNP-22 natural (SEQ ID NO:1) tiene la siguiente secuencia:

LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC,

en donde las cisteínas en las posiciones 22 y 38 están conectadas a través de un puente disulfuro.

El término "CNP" también incluye todas las variantes, análogos, ortólogos, homólogos y derivados y fragmentos de CNP divulgados en WO 2009/067639 A2 y WO 2010/135541 A2.

Por consiguiente, el término "CNP" también se refiere preferentemente a las siguientes secuencias peptídicas:

SEQ ID NO:2 (CNP-53):

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:3 (G-CNP-53):

GDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:4 (M-CNP-53):

MDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:5 (P-CNP-53):

PDLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO.6 (CNP-53 M48N):

DLRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC; SEQ ID NO:7 (CNP-53 A15-31):

DLRVDTKSRAAWARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:8 (CNP-52):

LRVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:9 (CNP-51):

RVDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC; SEQ ID NO:10 (CNP-50):

VDTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:11 (CNP-49):

DTKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 12 (CNP-48):

TKSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:13 (CNP-47):

KSRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:14 (CNP-46):

SRAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:15 (CNP-45):

RAAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:16 (CNP-44):

AAWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:17 (CNP-44 D14-22):

AAWARLLQEHPNAGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:18 (CNP-44 D15-22):

AAWARLLQEHPNARGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:19 (CNP-43):

AWARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:20 (CNP-42):

WARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:21 (CNP-41):

ARLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:22 (CNP-40):

RLLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:23 (CNP-39):

LLQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 24 (CNP-38):

LQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 25 (CNP-37):

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO: 26 (CNP-37 Q1pQ, en donde pQ = piroglutamato): pQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:27 (G-CNP-37):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:28 (P-CNP-37):

PQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:29 (M-CNP-37):

MQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:30 (PG-CNP-37; vosoritida):

PGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:31 (MG-CNP-37):

MGQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:32 (CNP-37 M32N):

QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO: 33 (G-CNP-37 M32N):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO:34 (G-CNP-37 K14Q):

GQEHPNARKYKGANQKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:35 (G-CNP-37 K14P):

GQEHPNARKYKGANPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:36 (G-CNP-37 K14Q, A15):

GQEHPNARKYKGANQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:37 (G-CNP-37 K14Q, K15Q):

GQEHPNARKYKGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:38 (CNP-36):

EHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:39 (CNP-35):

HPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:40 (CNP-34):

PNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:41 (CNP-33):

NARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:42 (CNP-32):

ARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:43 (CNP-31):

RKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:44 (CNP-30):

KYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:45 (CNP-29):

YKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:46 (CNP-28):

KGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:47 (GHKSEVAHRF-CNP-28):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:48 (CNP-27):

GANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:49 (CNP-27 K4Q, K5Q):

GANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:50 (CNP-27 K4R.KSR):

GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:51 (CNP-27 K4P.KSR):

GANRRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:52 (CNP-27 K4S.KSS):

GANSSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:53 (CNP-27 K4P.KSR):

GANGANPRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:54 (CNP-27 K4R, KSR, K9R):

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:55 (CNP-27 K4R, K5R, K9R, M22N):

GANRRGLSRGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO:56 (P-CNP-27 K4R, K5R, K9R):

PGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:57 (M-CNP-27 K4R, K5R, K9R):

MGANRRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:58 (CNP-27 con fragmento de HSA):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLG;

SEQ ID NO:59 (CNP-27 con fragmento de HSA M22N):

GHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSNSGLGC;

SEQ ID NO:60 (CNP-27 con fragmento de M-HSA):

MGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:61 (CNP-27 con fragmento de P-HSA):

PGHKSEVAHRFKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:62 (CNP-26):

ANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:63 (CNP-25):

NKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:64 (CNP-24):

KKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:65 (CNP-23):

KGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:66 (R-CNP-22):

RGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:67 (ER-CNP-22):

ERGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:68 (R-CNP-22 K4R):

RGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:69 (ER-CNP-224KR):

ERGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:70 (RR-CNP-22):

RRGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:71 (CNP-22 con fragmento de HRGP): GHHSHEQHPHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO.72 (CNP-22 con fragmento de HRGP):

GAHHPHEHDTHGANQQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:73 (CNP-22 con fragmento de HRGP):

GHHSHEQHPHGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:74 (CNP-22 con fragmento de IgG-i(Fo)):

GQPREPQVYTLPPSGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:75 (CNP-22 con fragmento de HSA):

GQHKDDNPNLPRGANPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:76 (CNP-22 con fragmento de HSA):

GERAFKAWAVARLSQGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:77 (CNP-22 con fragmento de inhibidor del NPR C de osteocrina):

FGIPMDRIGRNPRGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:78 (CNP-22 con fragmento del dominio de unión de heparina FGF2):

GKRTGQYKLGSKTGPGPKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:79 (CNP-22 con fragmento de IgG-i(Fo) K4R):

GQPREPQVYTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:80 (CNP-22 con fragmento de HSA K4R):

GVPQVSTSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:81 (CNP-22 con fragmento de fibronectina K4R):

GQPSSSSQSTGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:82 (CNP-22 con fragmento de fibronectina K4R):

GQTHSSGTQSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:83 (CNP-22 con fragmento de fibronectina K4R):

GSTGQWHSESGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:84 (CNP-22 con fragmento de dedo de zinc K4R):

GSSSSSSSSSGANQQGLSRGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:85 (CNP-21):

LSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:86 (CNP-20):

SKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:87 (CNP-19):

KGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:88 (CNP-18):

GCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:89 (CNP-17):

CFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:90 (fragmento BNP-fragmento CNP-17-BNP):

SPKMVQGSGCFGLKLDRIGSMSGLGCKVLRRH;

SEQ ID NO:91 (CNP-38 L1G):

GQEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

SEQ ID NO:92 (Ac-CNP-37; donde Ac= acetilo):

Ac-QEHPNARKYKGANKKGLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC;

Se entiende que el equivalente de las cisteínas en las posiciones 22 y 38 de la SEQ ID NO:24 también están conectadas a través de un puente disulfuro en SEQ ID NO: 2 a 92.

Más preferentemente, el término "CNP" se refiere a la secuencia de la SEQ ID:NO 2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41,42, 43, 91,92. Aún más preferentemente, el término "CNP" se refiere a la secuencia de la SEQ ID:NO 23, 24, 25, 26, 38, 39, 91 y 92. En una realización particularmente preferida, el término "CNP" se refiere a la secuencia de la SEQ ID NO:24. En otra realización preferida, el término "CNP" se refiere a la secuencia de la SEQ ID NO:26.

En otra realización preferida, el término "CNP" se refiere a una secuencia de la SEQ ID NO:93

QEHPNARX¹YX²GANX³X⁴GLSX⁵GCFGLX⁶LDRIGSMSGLGC,

en donde X¹, X², X³, X⁴, X⁵y X6 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en K, R, P, S y Q, con la disposición de que al menos uno de X¹, X², X³, X⁴, X⁵y X6 se selecciona del grupo que consiste en R, P, S y Q; preferentemente X¹, X², X³, X⁴, X⁵y X6 se seleccionan del grupo que consiste en K y R, con la disposición de que al menos uno de X¹, X², X³, X⁴, X⁵y X6 es R;

aún más preferentemente a una secuencia de la SEQ ID NO:94 QEHPNARKYKGANX¹X²GLSX³GCFGLX⁴LDRIGSMSGLGC,

en donde X¹, X², X³y X⁴, se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en K, R, P, S y Q, con la disposición de que al menos uno de X¹: X², X³y X⁴, se selecciona del grupo que consiste en R, P, S y Q; preferentemente X¹, X², X³y X⁴se seleccionan del grupo que consiste en K y R, con la disposición de que al menos uno de X¹, X², X³y X⁴es R;

y más preferentemente a una secuencia de la SEQ ID NO:95 QEHPNARKYKGANX¹X²GLSKGCFGLKLDRIGSMSGLGC, en donde X¹X²se seleccionan del grupo que consiste en KR, RK, KP, PK, SS, RS, SR, QK, QR, KQ, RQ, RR y QQ.

Se entiende que en todas las secuencias de CNP dadas en esta memoria descriptiva, los equivalentes de las cisteínas en las posiciones 22 y 38 de la SEQ ID NO:24 también están conectados a través de un puente disulfuro en las SEQ ID NO: 93 a 95.

Se entiende que la presente invención también abarca variantes de CNP en las que uno o más, hasta todos, los residuos susceptibles de deamidación o una reacción similar a la deamidación (p. ej., isomerización) pueden convertirse en otro(s) residuo(s) mediante deamidación o una reacción similar a la deamidación en cualquier medida, hasta el ¹⁰⁰% de conversión por residuo convertido. En ciertas realizaciones, la divulgación abarca variantes del CNP en las que:

(1) uno o más, hasta todos, residuos de asparagina (Asn/N) pueden convertirse en ácido aspártico o aspartato, y/o en ácido isoaspártico o isoaspartato, mediante deamidación hasta aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % de conversión por residuo convertido; o

(2) uno o más, hasta todos, residuos de glutamina (Gln/Q) pueden convertirse en ácido aspártico o aspartato, y/o en ácido isoaspártico o isoaspartato, mediante deamidación hasta aproximadamente el 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % de conversión por residuo convertido; o

(3) uno o más, hasta todos, residuos de ácido aspártico o aspartato (Asp/D) pueden convertirse en ácido isoaspártico o isoaspartato mediante una reacción similar a la deamidación (también denominada isomerización) hasta aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, ⁸⁰%, 90 % o 100 % de conversión por residuo convertido; o

(4) uno o más, hasta todos, residuos de ácido glutámico o glutamato (Glu/E) pueden convertirse en ácido isoglutámico o isoglutamato mediante una reacción similar a la deamidación (también denominada isomerización) hasta aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, ⁸⁰%, 90 % o 100 % de conversión por residuo convertido;

(5) la glutamina N-terminal (si está presente) puede convertirse en piroglutamato hasta aproximadamente un 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % de conversión; o

(5) una combinación de las anteriores.

Tal como se utiliza en la presente, el término "variante de polipéptido del CNP" se refiere a un polipéptido de la misma especie que difiere de un polipéptido del CNP de referencia. Preferentemente, dicha secuencia de polipéptido del CNP de referencia es la secuencia de la SEQ ID NO:24. Generalmente, las diferencias se limitan de modo que la secuencia de aminoácidos de la referencia y de la variante son muy similares en general y, en muchas regiones, idénticas. Preferentemente, las variantes del polipéptido del CNP son al menos un 70 %, 80 %, 90 % o 95 % idénticas a un polipéptido del CNP de referencia, preferentemente el polipéptido del CNP de la SEQ ID NO:24. Por un polipéptido que tiene una secuencia de aminoácidos al menos, por ejemplo, un 95 % "idéntica" a una secuencia de aminoácidos de consulta, se entiende que la secuencia de aminoácidos del polipéptido sujeto es idéntica a la secuencia de consulta, excepto que la secuencia del polipéptido sujeto puede incluir hasta cinco alteraciones de aminoácidos por cada ¹⁰⁰aminoácidos de la secuencia de aminoácidos de consulta. Estas alteraciones de la secuencia de referencia pueden producirse en las posiciones amino (N-terminal) o carboxi terminal (C-terminal) de la secuencia de aminoácidos de referencia o en cualquier lugar entre esas posiciones terminales, intercaladas individualmente entre residuos de la secuencia de referencia o en uno o más grupos contiguos dentro de la secuencia de referencia. La secuencia de consulta puede ser una secuencia de aminoácidos completa de la secuencia de referencia o cualquier fragmento especificado como se describe en la presente. Preferentemente, la secuencia de consulta es la secuencia de la SEQ ID NO:24.

Dichas variantes polipeptídicas del CNP pueden ser variantes naturales, como variantes alélicas naturales codificadas por una de varias formas alternativas de un CNP que ocupa un locus determinado en un cromosoma o un organismo, o isoformas codificadas por variantes de empalme naturales que se originan a partir de un único transcrito primario. Alternativamente, una variante polipeptídica del CNP puede ser una variante que no se sabe que se produce de forma natural y que puede realizarse mediante técnicas de mutagénesis conocidas en la técnica.

Es conocido en la técnica que uno o más aminoácidos pueden suprimirse del N-terminal y/o C-terminal de un péptido o proteína bioactiva sin pérdida sustancial de la función biológica. Tales deleciones N- y/o C-terminal también se engloban en el término variante de polipéptido del CNP.

También es reconocido por un experto en la técnica que algunas secuencias de aminoácidos de polipéptidos del CNP pueden variarse sin efecto significativo de la estructura o función del péptido. Tales mutantes incluyen deleciones, inserciones, inversiones, repeticiones y sustituciones seleccionadas de acuerdo con reglas generales conocidas en la técnica para que tengan poco efecto sobre la actividad. Por ejemplo, en Bowie et al. (1990), Science 247:1306-1310, se proporciona orientación sobre cómo realizar sustituciones de aminoácidos fenotípicamente silenciosas, en donde los autores indican que hay dos enfoques principales para estudiar la tolerancia de la secuencia de aminoácidos al cambio.

El término polipéptido del CNP también abarca todos los polipéptidos del CNP codificados por análogos, ortólogos y/o homólogos de especies de CNP. Tal como se utiliza en la presente, el término "análogo del CNP" se refiere a CNP de organismos diferentes y no relacionados que realizan las mismas funciones en cada organismo pero que no se originaron a partir de una estructura ancestral que los ancestros de los organismos tuvieran en común. En su lugar, los CNP análogos surgieron por separado y posteriormente evolucionaron para desempeñar las mismas funciones o funciones similares. En otras palabras, los polipéptidos análogos del CNP son polipéptidos con secuencias de aminoácidos bastante diferentes pero que realizan la misma actividad biológica, a saber, regular el crecimiento, la proliferación y la diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento cartilaginosa.

Tal como se utiliza en la presente, el término "ortólogo del CNP" se refiere al CNP dentro de dos especies diferentes cuyas secuencias están relacionadas entre sí a través de un CNP homólogo común en una especie ancestral, pero que han evolucionado hasta ser diferentes entre sí.

Tal como se utiliza en la presente, el término "CNP homólogo" se refiere al CNP de organismos diferentes que realizan las mismas funciones en cada organismo y que se originan a partir de una estructura ancestral que los antepasados de los organismos tenían en común. En otras palabras, los polipéptidos del CNP homólogos son polipéptidos con secuencias de aminoácidos bastante similares que realizan la misma actividad biológica, a saber, regular el crecimiento, la proliferación y la diferenciación de los condrocitos de la placa de crecimiento cartilaginosa. Preferentemente, los homólogos de polipéptidos del CNP pueden definirse como polipéptidos que presentan al menos un 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 95 % de identidad con un polipéptido del CNP de referencia, preferentemente el polipéptido del CNP de la SEQ ID NO:24.

Así, un polipéptido del CNP de acuerdo con la invención puede ser, por ejemplo: (i) uno en el que al menos uno de los residuos de aminoácidos está sustituido con un residuo de aminoácido conservado o no conservado, preferentemente un residuo de aminoácido conservado, y dicho residuo de aminoácido sustituido puede o no ser uno codificado por el código genético; y/o (ii) uno en el que al menos uno de los residuos de aminoácidos incluye un grupo sustituyente; y/o (iii) uno en el que el polipéptido del CNP se fusiona con otro compuesto, como un compuesto para aumentar la vida media del polipéptido (por ejemplo, polietilenglicol); y/o (iv) uno en el que aminoácidos adicionales se fusionan con el polipéptido del CNP, como un péptido de la región de fusión IgG Fe o secuencia líder o secretora o una secuencia que se emplea para la purificación de la forma anterior del polipéptido o una secuencia preproteica.

Tal como se utiliza en la presente, el término "fragmento de polipéptido del CNP" se refiere a cualquier péptido que comprende un tramo contiguo de una parte de la secuencia de aminoácidos de un polipéptido del CNP, preferentemente el polipéptido de la SEQ ID NO:24.

Más específicamente, un fragmento de polipéptido del CNP comprende al menos 6, como al menos 8, al menos 10 o al menos 17 aminoácidos consecutivos de un polipéptido del CNP, más preferentemente del polipéptido de la SEQ ID NO:24. Un fragmento de polipéptido del CNP puede describirse adicionalmente como subgéneros de polipéptidos del CNP que comprenden al menos 6 aminoácidos, donde "al menos 6" se define como cualquier número entero entre 6 y el número entero que representa el aminoácido C-terminal de un polipéptido del CNP, preferentemente del polipéptido de la SEQ ID NO:24. Se incluyen además especies de fragmentos de polipéptidos del CNP de al menos 6 aminoácidos de longitud, como se ha descrito anteriormente, que se especifican además en términos de sus posiciones N-terminal y C-terminal. También se incluyen en el término "fragmento polipeptídico del CNP" como especies individuales todos los fragmentos polipeptídicos del CNP, de al menos 6 aminoácidos de longitud, como se ha descrito anteriormente, que pueden especificarse particularmente por una posición N-terminal y C-terminal. Es decir, cada combinación de una posición N-terminal y C-terminal que un fragmento de al menos 6 residuos de aminoácidos contiguos de longitud podría ocupar, en cualquier secuencia de aminoácidos dada de un polipéptido del CNP, preferentemente el polipéptido del CNP de la SEQ ID ⁿO:24 se incluye en la presente invención.

El término "CNP" también incluye conjugados de poli(aminoácido) que tienen una secuencia como la descrita anteriormente, pero que tienen una cadena principal que comprende enlaces amida y no amida, como enlaces éster, como por ejemplo depsipéptidos. Los depsipéptidos son cadenas de residuos de aminoácidos en las que la cadena principal comprende tanto enlaces amida (péptido) como enlaces éster. Por consiguiente, el término "cadena lateral", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la fracción unida al carbono alfa de una fracción de aminoácido, si la fracción de aminoácido está conectada a través de enlaces amina, como en los polipéptidos, o a cualquier fracción que contenga átomos de carbono unida a la cadena principal de un conjugado de poli(aminoácido), como por ejemplo en el caso de los depsipéptidos. Preferentemente, el término "CNP" se refiere a polipéptidos que tienen una cadena principal formada por enlaces amida (péptidos).

Como el término CNP incluye las variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados y fragmentos del CNP descritos anteriormente, todas las referencias a posiciones específicas dentro de una secuencia de referencia también incluyen las posiciones equivalentes en variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados y fragmentos de una fracción del CNP, aunque no se mencionen específicamente.

Tal como se utiliza en la presente, el término "fracción de anillo" se refiere al tramo de residuos de aminoácidos consecutivos del fármaco o resto del CNP que se encuentra entre dos residuos de cisteína que forman un puente disulfuro intramolecular o entre residuos de aminoácidos homólogos que están conectados a través de un enlazador químico. Preferentemente, la fracción de anillo está situada entre dos residuos de cisteína que forman un puente disulfuro intramolecular. Estas dos cisteínas corresponden a las cisteínas de las posiciones 22 y 38 en la secuencia de CNP-38 (SEQ ID NO:24). En consecuencia, los aminoácidos 23 a 37 se localizan en dicha fracción de anillo, si el fármaco o fracción del CNP tiene la secuencia de CNP-22.

Independientemente de la longitud de la fracción del CNP, la secuencia de la fracción de anillo del CNP de tipo silvestre es FGLKLD-RIGSMSGLG (SEQ ID NO:96).

Como se ha descrito anteriormente, el término "CNP" se refiere a fármacos o moléculas del CNP que tienen diferentes números de aminoácidos. El experto en la técnica entiende que en los fármacos o fracciones del CNP de diferentes longitudes las posiciones de los aminoácidos equivalentes varían y el experto en la técnica no tendrá dificultad para identificar las dos cisteínas que forman el puente disulfuro o los dos residuos de aminoácidos homólogos conectados entre sí a través de un enlazador químico en versiones del CNP más largas, más cortas y/o modificadas de otro modo.

Como el término CNP incluye las variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados y fragmentos del CNP descritos anteriormente, el término "fracción de anillo" también incluye las variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados y fragmentos correspondientes de la secuencia de la SEQ iD NO:96. En consecuencia, todas las referencias a posiciones específicas dentro de una secuencia de referencia también incluyen las posiciones equivalentes en variantes, análogos, ortólogos, homólogos, derivados y fragmentos de una fracción de CNP, incluso si no se mencionan explícitamente.

Tal como se utiliza en la presente, el término "bobina aleatoria" se refiere a un péptido o proteína que adopta/tiene/forma, preferentemente, una conformación que carece sustancialmente de una estructura secundaria y terciaria definida, tal como se determina mediante espectroscopia de dicroísmo circular realizada en un amortiguador acuoso a temperatura ambiente y pH 7,4. Preferentemente, la temperatura ambiente es de aproximadamente 20 °C, es decir, entre 18 °C y 22 °C, más preferentemente la temperatura ambiente es de 20 °C.

Tal como se utiliza en la presente, el término "micelio" significa un agregado de moléculas anfifílicas dispersadas en un coloide líquido. En solución acuosa, un micelio típico forma un agregado con la fracción hidrofóbica de las moléculas de tensoactivo orientada hacia el disolvente circundante y la fracción hidrofóbica de la molécula de tensoactivo orientada hacia el interior, también denominada "micela de fase normal". Las "micelas inversas" tienen la fracción hidrofóbica orientada hacia el interior y la fracción hidrofóbica hacia el disolvente circundante.

Tal como se utiliza en la presente, el término "liposoma" se refiere a una vesícula, preferentemente esférica, que tiene al menos una bicapa lipídica. Preferentemente, los liposomas comprenden fosfolípidos, aún más preferentemente fosfatidilcolina. El término "liposoma" se refiere a diversas estructuras y tamaños, como, por ejemplo, a vesículas liposomales multilamelares (MLV) que tienen más de una bicapa lipídica concéntrica con un diámetro promedio de 100 a 1000 nm, vesículas liposomales multilamelares pequeñas (SUV) que tienen una bicapa lipídica y un diámetro promedio de 25 a 100 nm, vesículas liposómicas multilamelares grandes (LUV) que tiene una bicapa lipídica y un diámetro promedio de aproximadamente 1000 |jm y vesículas multilamelares gigantes (GUV) que tiene una bicapa lipídica y un diámetro promedio de 1 a 100 jm . El término "liposoma" también incluye vesículas elásticas como los transferosomas y los etosomas, por ejemplo.

Tal como se utiliza en la presente, el término "acuosoma" se refiere a nanopartículas esféricas con un diámetro de 60 a 300 nm que comprenden al menos tres capas de estructura autoensamblada, a saber, un núcleo nanocristalino en fase sólida recubierto con una película oligomérica a la que se adsorben moléculas de fármaco con o sin modificación del fármaco.

Tal como se utiliza en la presente, el término "etosoma" se refiere a vesículas lipídica que comprenden fosfolípidos y etanol y/o isopropanol en una concentración relativamente alta y agua, que tiene un tamaño que oscila entre decenas de nanómetros y micrómetros.

Como se utiliza en la presente, el término "LeciPlex" se refiere al sistema vesicular basado en fosfolípidos cargados positivamente que comprende PC de soja, un agente catiónico y un disolvente biocompatible como PEG 300, PEG 400, éter monoetílico de dietilenglicol, éter de polietilenglicol de alcohol tetrahidrofurfurílico o 2-pirrolidona o N-metil-2-pirrolidona.

Tal como se utiliza en la presente, el término "niosoma" se refiere a vesículas unilamelares o multilamelares que comprenden surfactantes no iónicos.

En la presente, el término "farmacosoma" se refiere a agregados vesiculares, micelares o hexagonales ultrafinos de lípidos unidos covalentemente a sustancias biológicamente activas.

En la presente, el término "proniosoma" hace referencia a formulaciones secas de portadores recubiertos de tensoactivos que, al rehidratarse y agitarse ligeramente, dan lugar a niosomas.

En la presente, el término "polimersoma" se refiere a una vesícula esférica artificial que comprende una membrana formada a partir de copolímeros en bloque sintéticos anfifílicos y puede comprender opcionalmente una solución acuosa en su núcleo. Un polimersoma tiene un diámetro que oscila entre 50 nm y 5 jm o más. El término también incluye los sintosomas, que son polimersomas diseñados para incluir canales que permiten el paso de ciertas sustancias químicas a través de la membrana hacia el interior o el exterior de la vesícula.

Como se usa en la presente el término "esfingosoma" se refiere a una vesícula concéntrica, bicapa en la cual un volumen acuoso es enteramente encerrado por una bicapa lipídica membranosa compuesta principalmente de esfingolípido natural o sintético.

Tal como se utiliza en la presente, el término "transferosoma" se refiere a vesículas lipídicas ultraflexibles que comprenden un núcleo acuoso que consiste en una mezcla lipídicas polares comunes y lípidos adecuados activados por el borde que facilitan la formación de bicapas altamente curvadas que hacen que el transferosoma sea altamente deformable.

Tal como se utiliza en la presente, el término "ufasoma" se refiere a una vesícula que comprende ácidos grasos insaturados.

En la presente, el término "aptámero" se refiere a una molécula de oligonucleótido o péptido que se une a una molécula específica. El término "aptámero" incluye aptámeros de ADN, ARN, AXN y péptidos.

Tal como se utiliza en la presente, el término "oligonucleótido" se refiere a un polímero de ácido nucleico corto de hasta 100 bases.

Tal como se utiliza en la presente, el término "polipéptido" se refiere a un péptido que comprende hasta 50 monómeros de aminoácidos.

En la presente, el término "proteína" se refiere a un péptido de más de 50 residuos de aminoácidos. Preferentemente, una proteína comprende como máximo 20000 residuos de aminoácidos, como máximo 15000 residuos de aminoácidos, como máximo 10000 residuos de aminoácidos, como máximo 5000 residuos de aminoácidos, como máximo 4000 residuos de aminoácidos, como máximo 3000 residuos de aminoácidos, como máximo 2000 residuos de aminoácidos, como máximo 1000 residuos de aminoácidos.

En la presente, los términos "fármaco de molécula pequeña" y "fracción pequeña de molécula biológicamente activa" se refieren a fármacos y fracciones biológicamente activas que son compuestos orgánicos con un peso molecular no superior a 1 kDa, por ejemplo, hasta 900 Da.

En la presente, el término "producto natural" se refiere a compuestos orgánicos purificados aislados de fuentes naturales que se producen por las vías del metabolismo primario o secundario.

En la presente, el término "condiciones fisiológicas" se refiere a un amortiguador acuoso a pH 7,4 y 37 °C.

El término "composición farmacéutica" se refiere a una composición que contiene uno o más ingredientes activos, como por ejemplo los agonistas del CNP de liberación controlada de la presente invención, y uno o más excipientes, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de dos o más de los ingredientes de la composición, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición hecha mezclando uno o más agonistas del CNP de liberación controlada de la presente invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Tal como se utiliza en la presente, el término "composición líquida" se refiere a una mezcla que comprende un agonista del CNP de liberación controlada soluble en agua, al menos un fármaco o fracción biológicamente activa adicional soluble en agua y uno o más disolventes, como el agua.

El término "composición en suspensión" se refiere a una mezcla que comprende agonista del CNP de liberación controlada insoluble en agua y/o otro fármaco o fracción biológicamente activa insoluble en agua y uno o más disolventes, como agua.

Tal como se utiliza en la presente, el término "composición seca" significa que una composición farmacéutica se proporciona en forma seca. Métodos adecuados para el secado son el secado por pulverización y la liofilización, es decir, la deshidrocongelación. Dicha composición seca de profármaco tiene un contenido de agua residual de un máximo del 10 %, preferentemente inferior al 5 % y más preferentemente inferior al 2 %, determinado de acuerdo con Karl Fischer. Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención se seca por liofilización.

El término "fármaco", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una sustancia utilizada en el tratamiento, cura, prevención o diagnóstico de una enfermedad o utilizada para mejorar de otro modo el bienestar físico o mental. Si un fármaco se conjuga con otra fracción, la fracción del producto resultante que se origina a partir del fármaco se denomina "fracción biológicamente activa".

Tal como se utiliza en la presente, el término "profármaco" se refiere a una fracción biológicamente activa conectada reversible y covalentemente a un grupo protector especializado a través de una fracción enlazadora reversible del profármaco, que es una fracción enlazadora que comprende un enlace reversible con la fracción biológicamente activa y en donde el grupo protector especializado altera o elimina propiedades indeseables en la molécula madre. Esto también incluye la mejora de propiedades deseables en el fármaco y la supresión de propiedades indeseables. El grupo protector especializado no tóxico se denomina "portador". Un profármaco libera la fracción biológicamente activa unida de forma reversible y covalente a su correspondiente fármaco. En otras palabras, un profármaco es un conjugado que comprende una fracción biológicamente activa conjugada de forma covalente y reversible a una fracción portadora mediante una fracción enlazadora reversible del profármaco, cuya conjugación covalente y reversible del portador a la fracción enlazadora reversible del profármaco es directa o a través de un espaciador. Dicho conjugado libera la fracción biológicamente activa anteriormente conjugada en forma de fármaco libre.

Un "enlace biodegradable" o un "enlace reversible" es un enlace que es degradable hidrolíticamente, es decir, escindible, en ausencia de enzimas en condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7,4, 37 °C) con una semivida que oscila entre una hora y seis meses, preferentemente entre una hora y cuatro meses, aún más preferentemente entre una hora y tres meses, aún más preferentemente entre una hora y dos meses, aún más preferentemente entre una hora y un mes. Por consiguiente, un enlace estable es un enlace que tiene una semivida en condiciones fisiológicas (amortiguador acuoso a pH 7,4, 37 °C) de más de seis meses.

Por consiguiente, una "fracción enlazadora reversible de profármaco" es una fracción que se conjuga covalentemente con una fracción biológicamente activa, tal como una fracción agonista del CNP, a través de un enlace reversible y también se conjuga covalentemente con una fracción portadora, tal como -Z o -Z', en donde la conjugación covalente con dicha fracción portadora se realiza directamente o a través de una fracción espaciadora, tal como -L2-. Preferentemente, el enlace entre -Z o -Z' y -L2-. es un enlace estable.

Como se usa en la presente, el término "enlazador profármaco sin trazas" significa un enlazador profármaco reversible que al escindirse libera el fármaco en su forma libre. Como se usa en la presente, el término "forma libre" de un fármaco significa el fármaco en su forma no modificada, farmacológicamente activa.

En la presente, los términos "cantidad eficaz" y "cantidad farmacológicamente eficaz" se refieren a una dosis que es médicamente eficaz.

Tal como se utiliza en la presente, el término "excipiente" se refiere a un diluyente, adyuvante o vehículo con el que se administra la terapéutica, como un fármaco o profármaco. Dicho excipiente farmacéutico puede ser líquido estéril, como agua y aceites, incluidos los de origen petrolífero, animal, vegetal o sintético, incluidos, entre otros, el aceite de cacahuete, el aceite de soja, el aceite mineral y el olí de sésamo. El agua es un excipiente preferente cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral. La solución salina y la dextrosa acuosa son excipientes preferentes cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa. Las soluciones salinas y las soluciones acuosas de dextrosa y glicerol se emplean preferentemente como excipientes líquidos para soluciones inyectables. Los excipientes farmacéuticos adecuados incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, manitol, trehalosa, gelatina, malta, arroz, harina refinada, tiza, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, talo, cloruro de sodio, leche descremada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua y etanol. La composición farmacéutica, si se desea, también puede contener cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores del pH, como, por ejemplo, acetato, succinato, tris, carbonato, fosfato, HEPES (ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico), MES (ácido 2-(N-morfolin)etanosulfónico), o pueden contener detergentes, como Tween, poloxámeros, poloxaminas, CHAPS, Igepal, o aminoácidos como, por ejemplo, glicina, lisina o histidina. Estas composiciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos y formulaciones de liberación sostenida. La composición farmacéutica puede formularse como un supositorio, con aglutinantes y excipientes tradicionales como los triglicéridos. La formulación oral puede incluir excipientes estándar como grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. Dichas composiciones contendrán una cantidad terapéuticamente eficaz del fármaco o de la fracción biológicamente activa, junto con una cantidad adecuada de excipiente, a fin de proporcionar la forma de administración adecuada al paciente. La formulación debe adecuarse al modo de administración.

Como se utiliza en la presente, el término "reactivo" significa un compuesto químico que comprende al menos un grupo funcional para reacción con el grupo funcional de otro compuesto químico o fármaco. Se entiende que un fármaco que comprende un grupo funcional (como una amina primaria o secundaria o un grupo funcional hidroxilo) es también un reactivo.

Tal como se utiliza en la presente, el término "fracción" significa una parte de una molécula que carece de uno o más átomos en comparación con el reactivo correspondiente. Si, por ejemplo, un reactivo de la fórmula "H-X-H" reacciona con otro reactivo y pasa a formar parte del producto de reacción, la correspondiente fracción del producto de reacción tiene la estructura "H-X-" o "-X-", mientras que cada “-” indica la adhesión a otra fracción. Por consiguiente, una fracción biológicamente activa se libera de un profármaco como fármaco.

Se entiende que si se proporciona la secuencia o estructura química de un grupo de átomos cuyo grupo de átomos está unido a dos fracciones o está interrumpiendo una fracción, dicha secuencia o estructura química puede estar unida a las dos moléculas en cualquier orientación, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Por ejemplo, una fracción “ C(O)N(R1)-" puede unirse a dos fracciones o interrumpir una fracción como "-C(O)N(R1)-" o como "-N(R1)C(O)-". Del mismo modo, una fracción

puede estar unida a dos fracciones o puede interrumpir una fracción como

o como

Tal como se utiliza en la presente, el término "grupo funcional" significa un grupo de átomos que puede reaccionar con otros grupos de átomos. Los grupos funcionales incluyen, entre otros, los siguientes grupos ácido carboxílico (-(C=O)OH), amina primaria o secundaria (-NH², -NH-), maleimida, tiol (-SH), ácido sulfónico (-(O=S=O)OH), carbonato, carbamato (-O(C=O)N<), hidroxilo (-OH), aldehído (-(C=O)H), cetona (-(C=O)-), hidrazina (>N-N<), isocianato, isotiocianato, ácido fosfórico (-O(P=O)OHOH), ácido fosfónico (-O(P=O)OHH), haloacetilo, haluro de alquilo, acriloilo, fluoruro de arilo, hidroxilamina, disulfuro, sulfonamidas, ácido sulfúrico, sulfona de vinilo, cetona de vinilo, diazoalcano, oxirano y aziridina.

En caso de que los agonistas del CNP de liberación controlada de la presente invención comprendan uno o más grupos ácidos o básicos, la invención también comprende sus correspondientes sales farmacéutica y ortoxicológicamente aceptables, en particular sus sales farmacéuticamente utilizables. Así, los agonistas del CNP de liberación controlada de la presente invención que comprenden grupos ácidos pueden utilizarse de acuerdo con la invención, por ejemplo, como sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o como sales de amonio. Ejemplos más precisos de tales sales incluyen sales de sodio, sales de potasio, sales de calcio, sales de magnesio o sales con amoníaco o aminas orgánicas como, por ejemplo, etilamina, etanolamina, trietanolamina o aminoácidos. Los agonistas del CNP de liberación controlada de la presente invención que comprenden uno o más grupos básicos, es decir, grupos que pueden protonarse, pueden estar presentes y pueden utilizarse de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalendisulfónicos, ácido oxálico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido sulfamínico, ácido fenilpropiónico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido isonicotínico, ácido cítrico, ácido adípico y otros ácidos conocidos por el experto en la técnica. Para el experto en la técnica se conocen otros métodos para convertir el grupo básico en un catión, como la alquilación del grupo amina que da lugar a un grupo amonio de carga positiva y un contraión apropiado de la sal. Si los agonistas del CNP de liberación controlada de la presente invención componen simultáneamente grupos ácidos y básicos, la invención también incluye, además de las formas de sal mencionadas, sales internas o betaínas (zwitteriones). Las sales respectivas pueden obtenerse por métodos habituales conocidos por el experto en la técnica como, por ejemplo, poniendo en contacto estos profármacos con un ácido o base orgánicos o inorgánicos en un disolvente o dispersante, o por intercambio aniónico o catiónico con otras sales. La presente invención también incluye todas las sales de los profármacos de la presente invención que, debido a su baja compatibilidad fisiológica, no son directamente adecuadas para su uso en productos farmacéuticos, pero que pueden utilizarse, por ejemplo, como intermedios para reacciones químicas o para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa una sustancia que no causa daño cuando se administra a un paciente y preferentemente significa aprobada por una agencia reguladora, como la EMA (Europa) y/o la FDA (EE.UU.) y/o cualquier otra agencia reguladora nacional para su uso en animales, preferentemente para su uso en humanos.

Como se usa en la presente, el término "aproximadamente" en combinación con un valor numérico se usa para indicar un intervalo que va desde e incluye el valor numérico más y menos no más del 10 % de dicho valor numérico, más preferentemente no más del 8 % de dicho valor numérico, aún más preferentemente no más del 5 % de dicho valor numérico y más preferentemente no más del 2 % de dicho valor numérico. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 200" se utiliza para referirse a un intervalo que va desde e incluyendo 200 /- 10 %, es decir, que va desde e incluyendo 180 a 220; preferentemente 200 /- 8 %, es decir, que va desde e incluyendo 184 a 216; aún más preferentemente que va desde e incluyendo 200 /-5 %, es decir, que va desde e incluyendo 190 a 210; y muy preferentemente 200 /-2 %, es decir, que va desde e incluyendo 196 a 204. Se entiende que un porcentaje dado como "aproximadamente 20 %" no significa "20 % /-10 %", es decir, que oscile entre 10 y 30 %, sino que "aproximadamente 20 %" significa que oscile entre 18 y 22 %, es decir, más y menos 10 % del valor numérico que es 20.

Tal como se utiliza en la presente, el término "polímero" significa una molécula que comprende unidades estructurales repetidas, es decir, los monómeros, conectados por enlaces químicos de forma lineal, circular, ramificada, reticulada o dendrimérica o una combinación de las mismas, que puede ser de origen sintético o biológico o una combinación de ambos. Se entiende que un polímero también puede comprender uno o más grupos y/o fracciones químicas, como, por ejemplo, uno o más grupos funcionales. Preferentemente, un polímero soluble tiene un peso molecular de al menos 0,5 kDa, por ejemplo, un peso molecular de al menos 1 kDa, un peso molecular de al menos 2 kDa, un peso molecular de al menos 3 kDa o un peso molecular de al menos 5 kDa. Si el polímero es soluble, preferentemente tiene un peso molecular de 1000 kDa como máximo, de 750 kDa como máximo, de 500 kDa como máximo, de 300 kDa como máximo, de 200 kDa como máximo, de 100 kDa como máximo. Se entiende que, para los polímeros insolubles, como los hidrogeles, no pueden proporcionarse intervalos de peso molecular significativos. Se entiende que también una proteína es un polímero en el que los aminoácidos son las unidades estructurales que se repiten, aunque las cadenas laterales de cada aminoácido puedan ser diferentes.

Tal como se utiliza en la presente, el término "polimérico" significa un reactivo o una fracción que comprende uno o más polímeros o fracciones poliméricas. Un reactivo o una molécula polimérica pueden comprender opcionalmente también una o más fracción/fracciones, que se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en:

• alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50, alquinilo de C^2-50, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, fenilo, naftilo, indenilo, indanilo y tetralinilo;

• y enlaces seleccionados del grupo que comprende:

en donde

las líneas discontinuas indican la unión al resto de la fracción o reactivo, y

-R y -Ra se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo.

El experto en la f'ecnica entiende que los productos de polimerización obtenidos de una reacción de polimerización no tienen todos el mismo peso molecular, sino que presentan una distribución de peso molecular. En consecuencia, los intervalos de pesos moleculares, pesos moleculares, intervalos de números de monómeros en un polímero y números de monómeros en un polímero, tal como se utilizan en la presente, se refieren al peso molecular promedio en número y al número promedio de monómeros, es decir, a la media aritmética del peso molecular del polímero o fracción polimérica y a la media aritmética del número de monómeros del polímero o fracción polimérica.

Por consiguiente, en una fracción polimérica que comprende "x" unidades monoméricas, cualquier número entero dado para "x" corresponde a la media aritmética del número de monómeros. Cualquier intervalo de números enteros dado para "x" proporciona el intervalo de números enteros en el que se encuentra la media aritmética del número de monómeros. Un número entero para "x" dado como "aproximadamente x" significa que la media aritmética del número de monómeros se encuentra en un intervalo de números enteros de x /-10 %, preferentemente x /- 8 %, más preferentemente x /- 5 % y más preferentemente x /- 2 %.

Tal como se utiliza en la presente, el término "peso molecular promedio en número" significa la media aritmética ordinaria de los pesos moleculares de los polímeros individuales.

Tal como se utiliza en la presente, el término "soluble en agua" con referencia a un portador significa que cuando dicho portador forma parte de los agonistas del CNP de liberación controlada de la presente invención, al menos 1 g de los agonistas del CNP de liberación controlada que comprenden dicho portador soluble en agua puede disolverse en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea. Por consiguiente, el término "insoluble en agua" con referencia a un portador significa que cuando dicho portador forma parte de un agonista del CNP de liberación controlada de la presente invención menos de 1 g de los agonistas del CNP de liberación controlada que comprenden dicho portador insoluble en agua puede disolverse en un litro de agua a 20 °C para formar una solución homogénea.

Tal como se utiliza en la presente, el término "hidrogel" significa una red polimérica hidrofílica o anfifílica compuesta de homopolímeros o copolímeros, que es insoluble debido a la presencia de enlaces cruzados químicos covalentes. Los enlaces cruzados proporcionan la estructura de red y la integridad física.

Tal como se utiliza en la presente, el término "termogelante" se refiere a un compuesto que es un líquido o una solución de baja viscosidad que tiene una viscosidad de menos de 0,5 kg/(ms) [500 cps] a 25 °C a una velocidad de cizallamiento de aproximadamente 0,1 /segundo a una temperatura baja, cuya temperatura baja oscila entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 10 °C, pero que es un compuesto de viscosidad más alta de menos de 10 kg/(ms) [10000 cps] a 25 °C a una velocidad de cizallamiento de aproximadamente 0,1 /segundo a una temperatura más alta, cuya temperatura más alta oscila entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 40 °C, como por ejemplo a aproximadamente 37 °C.

Tal como se utiliza en la presente, el término "a base de PEG" en relación con una fracción o reactivo significa que dicha fracción o reactivo comprende PEG. Preferentemente, una fracción o reactivo a base de PEG comprende al menos un 10 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 20 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 30 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 40 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 50 % (p/p), tal como al menos un 60 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 70 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 80 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 90 % (p/p) de PEG, tal como al menos un 95 %. El porcentaje en peso restante de la fracción o reactivo a base de PEG son otras fracciones seleccionadas preferentemente entre las siguientes fracciones y enlaces:

• y enlaces seleccionados del grupo que comprende:

en donde

Tal como se utiliza en la presente, la expresión "a base de PEG que comprende al menos un X % de PEG" en relación con una fracción o reactivo significa que dicha fracción o reactivo comprende al menos un X % (p/p) de unidades de etilenglicol (-CH²CH²O-), en donde las unidades de etilenglicol pueden estar dispuestas en bloque, alternadas o pueden estar distribuidas aleatoriamente dentro de la fracción o reactivo y preferentemente todas las unidades de etilenglicol de dicha fracción o reactivo están presentes en un bloque; el porcentaje en peso restante de la fracción o reactivo a base de PEG son otras fracciones seleccionadas preferentemente entre las fracciones y enlaces siguientes:

• y enlaces seleccionados del grupo que comprende:

El término "a base de ácido hialurónico que comprende al menos un X % de ácido hialurónico" se utiliza en consecuencia.

El término "sustituido" utilizado en la presente significa que uno o más átomos -H de una molécula o fracción se sustituyen por un átomo o grupo de átomos diferente, que se denomina "sustituyente".

Preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)²N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)²Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)²N(Rx1aRx1b), -SRX1, -N(Rx1Rx1a), -NO², -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)²Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde -T0, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;

-Rx1, -Rx1a, -Rx1b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, -T0, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde -T0, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-; -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;

cada T0 se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en el que cada T0 está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes;

cada -Rx2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO², -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)²Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada -Rx3, -Rx3a, -Rx4, -Rx4a, -Rx4b se selecciona independientemente del grupo que consiste en-H y alquilo de C^1-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Más preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)²N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), S(O)²Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)²N(Rx1aRx1b), -SRX1, -N(Rx1Rx1a), -NO², -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)²Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10; en donde -T0, alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;

cada -Rx1, -Rx1a, -Rx1b, -Rx3, -Rx3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6;

cada -Rx2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo(=O), -COORx4, -ORx4, -C(O)Rx4, -C(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2N(Rx4Rx4a), -S(O)N(Rx4Rx4a), -S(O)2Rx4, -S(O)Rx4, -N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b), -SRx4, -N(Rx4Rx4a), -NO², -OC(O)Rx4, -N(Rx4)C(O)Rx4a, -N(Rx4)S(O)²Rx4a, -N(Rx4)S(O)Rx4a, -N(Rx4)C(O)ORx4a, -N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b), -OC(O)N(Rx4Rx4a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada -Rx4, -Rx4a, -Rx4b, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, halógeno, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6;

Incluso más preferentemente, el uno o más sustituyentes opcionales adicionales se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COORx1, -ORx1, -C(O)Rx1, -C(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)²N(Rx1Rx1a), -S(O)N(Rx1Rx1a), -S(O)²Rx1, -S(O)Rx1, -N(Rx1)S(O)²N(Rx1aRx1b), -SRX1, -N(Rx1Rx1a), -NO², -OC(O)Rx1, -N(Rx1)C(O)Rx1a, -N(Rx1)S(O)²Rx1a, -N(Rx1)S(O)Rx1a, -N(Rx1)C(O)ORx1a, -N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b), -OC(O)N(Rx1Rx1a), -T0, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6; en donde T0, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rx2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C²-6 están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T0-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rx3)-, -S(O)2N(Rx3)-, -S(O)N(Rx3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-, -S-, -N(Rx3)-, -OC(ORx3)(Rx3a)-, -N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-, y -OC(O)N(Rx3)-;

Preferentemente, un máximo de 6 átomos de H de una molécula opcionalmente sustituida se sustituyen independientemente por un sustituyente, por ejemplo, 5 átomos de H se sustituyen independientemente por un sustituyente, 4 átomos de H se sustituyen independientemente por un sustituyente, 3 átomos de H se sustituyen independientemente por un sustituyente, 2 átomos de H se sustituyen independientemente por un sustituyente, o 1 átomo de H se sustituye por un sustituyente.

El término "interrumpido" significa que una fracción se inserta entre dos átomos de carbono o, si la inserción se realiza en uno de los extremos de la fracción, entre un carbono o heteroátomo y un átomo de hidrógeno, preferentemente entre un carbono y un átomo de hidrógeno.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo de C^1-4" solo o en combinación significa una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, ejemplos de C^1-4de cadena recta o ramificada son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Cuando dos partes de una molécula están unidas por un alquilo de C^1-4, los ejemplos de estos grupos alquilo de C^1-4son -CH²-, -CH²-CH²-, -CH(CH3)-, -CH²-CH²-CH²-, -^cH(C2H5)-, -C(CH3)2-. Cada hidrógeno de un carbono de alquilo puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, un alquilo de C^1-4puede estar interrumpido por uno o más elementos como se define a continuación.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo de C¹-⁶" solo o en combinación significa una fracción de alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Si están presentes en el extremo de una molécula, los ejemplos de grupos alquilo de C^1-6de cadena recta y ramificados son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo. Cuando dos fracciones de una molécula están enlazadas por el grupo alquilo de C¹-6, los ejemplos de dichos grupos alquilo de C^1-6son -CH²-, -CH²-CH²-, -CH(CH3)-, -CH²-CH²-CH²-, -CH(C2H5)- y -C(CH3)2-. Cada átomo de hidrógeno de un carbono de C^1-6puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, un alquilo de Ci-6 puede estar interrumpido por uno o más elementos como se define a continuación.

Por consiguiente, "alquilo de C^1-10", "alquilo de C^1-20" o "alquilo de C^1-50" significa una cadena alquilo que tiene de 1 a 10, de 1 a 20 o de 1 a 50 átomos de carbono, respectivamente, en donde cada átomo de hidrógeno del carbono C^1-10, C^1-20o C^1-50puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, un alquilo de C^1-10o C^1-50puede estar interrumpido por uno o más elementos como se define a continuación.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alquenilo de C²-⁶" solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, algunos ejemplos son -CH=CH², -CH=CH-CH3, -CH²-CH=CH², -CH=CHCH2-CH3 y -CH=CH-CH=CH². Cuando dos fracciones de una molécula están unidas por un grupo alquenilo de C^2-6, un ejemplo de alquenilo de C^2-6es -CH=CH-. Cada átomo de hidrógeno de una molécula de alquenilo de C^2-6puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente tal como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, un alquenilo de C^2-6puede estar interrumpido por una o más moléculas como se define a continuación.

Por consiguiente, el término "alquenilo de C^2-10", "alquenilo de C^2-20" o "alquenilo de C^2-50" solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende al menos un doble enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrógeno de un grupo "alquenilo de C²-¹⁰", "alquenilo de C^2-20" o "alquenilo de C^2-50" puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, un "alquenilo de C^2-10", "alquenilo de C^2-20" o "alquenilo de C^2-50" puede estar interrumpido por una o más moléculas como se define a continuación.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alquinilo de C^2-6" solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono con 2 a 6 átomos de carbono. Si está presente al final de una molécula, algunos ejemplos son -C=CH, -CH²-C=CH, CH²-CH²-C=CH and CH2-C=C-CH3. Cuando dos partes de una molécula están unidas por el grupo alquilo, un ejemplo es -C=C-. Cada átomo de hidrógeno de un grupo alquilo de C^2-6puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, puede haber uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un alquenilo de C^2-6puede estar interrumpido por una o más fracciones como se define a continuación.

Por consiguiente, el término "alquenilo de C^2-10", "alquenilo de C^2-20" o "alquenilo de C^2-50" solo o en combinación significa una fracción de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que comprende al menos un triple enlace carbono-carbono que tiene de 2 a 10, de 2 a 20 o de 2 a 50 átomos de carbono. Cada átomo de hidrógeno de un grupo "alquenilo de C²-¹⁰", "alquenilo de C^2-20" o "alquenilo de C^2-50" puede sustituirse opcionalmente por un sustituyente como se ha definido anteriormente. Opcionalmente, puede haber uno o más dobles enlaces. Opcionalmente, un "alquenilo de C^2-10", "alquenilo de C^2-20" o "alquenilo de C^2-50" puede estar interrumpido por una o más moléculas como se define a continuación.

Como se ha mencionado anteriormente, un alquilo de C^1-4, alquilo de C^1-6, alquilo, alquilo de C^1-20, alquilo de C^1-50, alquenilo C^2-6, alquenilo de C^2-10, alquenilo de C^2-20, alquenilo de C^2-50, alquinilo de C^2-6, alquinilo de C^2-10, alquenilo de C²-²⁰o alquinilo de C²-⁵⁰puede estar opcionalmente interrumpido por una o más moléculas que se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en

Tal como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo de C^3-10" significa una cadena alquilo cíclica que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, que puede ser saturada o insaturada, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo o ciclodecilo. Cada átomo de hidrógeno de un carbono de cicloalquilo de C^3-10puede sustituirse por un sustituyente como se ha definido anteriormente. El término "cicloalquilo de C^3-10" también incluye bicíclicos puenteados como norbornano o norbomeno.

El término "carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros" o "carbopoliciclo de 8 a 30 miembros" se refiere a una fracción cíclica de dos o más anillos con 8 a 30 átomos de anillo, donde dos anillos vecinos comparten al menos un átomo de anillo y que puede contener el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático total, parcial o insaturado). Preferentemente, un carbopoliciclo de 8 a 30 miembros es una fracción cíclica de dos, tres, cuatro o cinco anillos, más preferentemente de dos, tres o cuatro anillos.

Tal como se utiliza en la presente, el término "heterociclilo de 3 a 10 miembros" o "heterociclo de 3 a 10 miembros" significa un anillo con 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de anillo que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático que es totalmente, parcialmente o no saturado) en donde al menos un átomo del anillo hasta 4 átomos del anillo están sustituidos por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)²-), oxígeno y nitrógeno (incluyendo =N(O)-) y en donde el anillo está unido al resto de la molécula mediante un átomo de carbono o nitrógeno. Los ejemplos de heteroeyeles de 3 a 10 miembros incluyen, entre otros, aziridina, oxirano, tiirano, azirina, oxireno, tiireno, azetidina, oxetano, tietano, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, imidazol, imidazolina, pirazol, pirazolina, oxazol, oxazolina, isoxazol, isoxazolina, tiazol, tiazolina, isotiazol, isotiazolina, tiadiazol, tiadiazolina, tetrahidroturano, tetrahidrotiofeno, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, sulfolano, pirano, dihidropirano, tetrahidropirano, imidazolidina, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, piperazina, piperidina, morfolina, tetrazol, triazol, triazolidina, tetrazolidina, diazepano, azepina y homopiperazina. Cada átomo de hidrógeno de un heterociclilo de 3 a 10 miembros o de un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros puede sustituirse por un sustituyente como se define a continuación.

Como se usa en la presente, el término "heterobiclilo de 8 a 11 miembros" o "heterobiciclo de 8 a 11 miembros" significa una fracción heterocíclica de dos anillos con 8 a 11 átomos de anillo, donde al menos un átomo de anillo es compartido por ambos anillos y que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático totalmente parcial o insaturado) en donde al menos un átomo del anillo hasta 6 átomos del anillo están sustituidos por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)²-), oxígeno y nitrógeno (incluyendo =N(O)-) y en donde el anillo está unido al resto de la molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno. Ejemplos para un heterociclo de 8 a 11 miembros son indol, indolina, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzoisoxazol, benzotiazol, benzoisotiazol, benzimidazol, benzimidazolina, quinoleína, quinazolina, dihidroquinazolina, quinolina, dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, decahidroquinolina, isoquinolina, decahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, dihidroisoquinolina, benzazepina, purina y pteridina. El término heterociclo de 8 a 11 miembros también incluye las estructuras espiro de dos anillos como el 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]decano o heterociclos puenteados como el 8-azabiciclo[3.2.1]octano. Cada átomo de hidrógeno de un heterociclilo de 8 a 11 miembros o carbono heterobiciclo de 8 a 11 miembros puede sustituirse por un sustituyente tal como se define a continuación.

Asimismo, el término "heteropoliciclo de 8 a 30 miembros" o "heteropoliciclo de 8 a 30 miembros" designa una fracción heterocíclica de más de dos anillos con 8 a 30 átomos de anillo, preferentemente de tres, cuatro o cinco anillos, donde dos anillos vecinos comparten al menos un átomo de anillo y que puede contener hasta el número máximo de dobles enlaces (anillo aromático o no aromático totalmente parcial o insaturado), en donde al menos un átomo del anillo hasta 10 átomos del anillo están sustituidos por un heteroátomo seleccionado del grupo del azufre (incluyendo -S(O)-, -S(O)², oxígeno y nitrógeno (incluyendo =N(O)-) y en donde el anillo está unido al resto de una molécula a través de un átomo de carbono o nitrógeno.

Se entiende que la frase "el par Rx/Ry se une junto con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de C^3-10o un heterociclilo de 3 a 10 miembros" en relación con una fracción de la estructura

significa que Rx y RY forman la siguiente estructura:

en donde R es un cicloalquilo de C^3-10o un heterociclilo de 3 a 10 miembros.

También se entiende que la frase "el par Rx/Ry se une con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A" en relación con una fracción de la estructura

significa que Rx y RY forman la siguiente estructura:

Tal como se utiliza en la presente, "halógeno" significa fluoro, cloro, bromo o yodo. En general, se prefiere que el halógeno sea fluoro o cloro.

En general, el término "comprender" o "que comprende" también abarca "consistir en" o "consistente en".

La al menos una molécula o fármaco biológicamente activo adicional, es decir, la hormona de crecimiento puede estar en su forma libre (es decir, en forma de fármaco libre), puede estar en forma de conjugado estable o puede estar en forma de compuesto de liberación controlada.

En una realización, la al menos una molécula o fármaco biológicamente activo adicional es un fármaco en su forma libre.

El al menos un fármaco adicional es una hormona de crecimiento, preferentemente una hormona de crecimiento humano (hGH) y más preferentemente una hormona de crecimiento humano que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99:

FPTIPLSRLFDNAMLRAHRLHQLAFDTYQEFEEAYIPKEQKYSFLQNPQTSLCFSESIPT

PSNREETQQKSNLELLRISLLLIQSWLEPVQFLRSVFANSLVYGASDSNVYDLLKDLEE

GIQTLMGRLEDGSPRTGQIFKQTYSKFDTNSHNDDALLK.NYGLLYCFRKDMDKVETF

LRIVQCRSVEGSCGF

Una dosis típica de hGH, preferentemente de hGH con la secuencia de la SEQ ID NO:99, administrada a un paciente humano oscila entre 0,021 mg/kg/semana y 0,7 mg/kg/semana y es preferentemente de 0,21 mg/kg/semana.

Una dosis típica de agonista del CNP de liberación controlada administrada a un paciente humano oscila entre 1,5 |jg/kg/día y 1,5 |jg/kg/día y es preferentemente 15 |jg/kg/día.

En una realización, la al menos una fracción biológicamente activa adicional es hormona de crecimiento en forma de un conjugado estable y comprende al menos una fracción de hormona de crecimiento conjugada a través de un enlace estable con una fracción polimérica, preferentemente con una fracción polimérica soluble en agua, ya sea directamente o a través de una fracción espaciadora.

Preferentemente, dicha fracción polimérica, y aún más preferentemente la molécula polimérica soluble en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

En otra realización, la al menos una fracción biológicamente activa adicional es la hormona del crecimiento en forma de conjugado estable y se conjuga covalentemente a través de un enlace estable con una fracción de unión a albúmina. Preferentemente, dicha fracción de unión a albúmina es una fracción de alquilo de C8-24 o un derivado de ácido graso. Preferentemente, los derivados de ácidos grasos son los divulgados en WO 2005/027978 A2 y WO 2014/060512 A1. La al menos una fracción biológicamente activa adicional en forma de conjugado estable comprende una fracción de hormona del crecimiento, preferentemente una hormona del crecimiento humano (hGH) y más preferentemente una hormona del crecimiento humano que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99. Las dosis de la hGH, preferentemente que tienen la secuencia de la SEQ ID NO:99, típica y preferentemente administradas a un paciente humano son como las descritas anteriormente para hGH libre convertida de las dosis equivalentes para el conjugado estable.

En otra realización, la al menos una molécula o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada.

La al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional en forma de un compuesto de liberación controlada comprende una fracción o fármaco de hormona del crecimiento, preferentemente una hormona del crecimiento humano (hGH) y más preferentemente una hormona del crecimiento humano que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99. Las dosis de la hGH, preferentemente con la secuencia SEQ ID NO:99, administradas típica y preferentemente a un paciente humano son las descritas anteriormente para la hGH libre convertida en dosis equivalentes del conjugado estable. En una realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua.

Preferentemente, dicho compuesto de liberación controlada insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste en cristales, nanopartículas, micropartículas, nanoesferas y microesferas.

En una realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es un cristal que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo

En otra realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es una nanopartícula que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo

En otra realización, la al menos otra fracción o fármaco biológicamente activo es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es una micropartícula que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo.

En otra realización, la al menos otra fracción o fármaco biológicamente activo es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es una nanoesfera que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo.

En otra realización, la al menos otra fracción o fármaco biológicamente activo es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es una microesfera que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo.

En una realización, la al menos otra fracción o fármaco biológicamente activo es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es una vesícula que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo. Preferentemente, dicha vesícula que comprende al menos un fármaco o una fracción biológicamente activa es una micela, un liposoma o un polimersoma.

En una realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua es una micela que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo.

En otra realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es un liposoma que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo. Preferentemente, dicho liposoma se selecciona del grupo que consiste en acuasomas; vesículas tensoactivas no iónicas, como niosomas y proniosomas; liposomas catiónicos, como LeciPlex; transferomas; etosomas; ufasomas; esfingosomas; y farmacosomas.

En otra realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que es un polimersoma que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo.

En otra realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo incrustado de forma no covalente en un polímero insoluble en agua. Preferentemente, dicho polímero insoluble en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

En una realización preferida, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que comprende al menos una fracción o fármaco biológicamente activo incrustado de forma no covalente en poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA).

En otra realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua que comprende al menos una fracción biológicamente activa conjugada de forma covalente y reversible con un polímero insoluble en agua. Preferentemente, dicho polímero insoluble en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

La al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional en forma de un compuesto de liberación controlada insoluble en agua es una fracción o fármaco de hormona del crecimiento, preferentemente una hormona del crecimiento humano (hGH) y más preferentemente una hormona del crecimiento humano que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99. Las dosis de la hGH administradas típica y preferentemente a un paciente humano son las descritas anteriormente para la hGH libre convertida en las dosis equivalentes del compuesto de liberación controlada insoluble en agua.

En otra realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada soluble en agua.

En una realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento en forma de un compuesto de liberación controlada soluble en agua que comprende al menos una fracción biológicamente activa conjugada covalentemente mediante un enlace reversible con una fracción polimérica soluble en agua, ya sea directamente o a través de una fracción espaciadora.

Preferentemente, dicha fracción polimérica soluble en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

En otra realización, la al menos una fracción biológicamente activa adicional es la hormona del crecimiento en forma de compuesto de liberación controlada soluble en agua que se conjuga covalentemente mediante un enlace estable con una fracción de unión a albúmina. Preferentemente, dicha fracción de unión a albúmina es una fracción de alquilo de C8-24 o un derivado de ácido graso. Preferentemente, los derivados de ácidos grasos son los divulgados en WO 2005/027978 A2 y WO 2014/060512 A1.

En otra realización, la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional en forma de un compuesto de liberación controlada soluble en agua comprende una fracción o fármaco de hormona del crecimiento, preferentemente una hormona del crecimiento humano (hGH) y más preferentemente una hormona del crecimiento humano que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99. Las dosis de la hGH administradas típica y preferentemente a un paciente humano son las descritas anteriormente para la hGH libre convertida en las dosis equivalentes del compuesto de liberación controlada soluble en agua.

En una realización tal compuesto soluble en agua de liberación controlada que comprende una fracción de hormona de crecimiento, preferentemente una fracción de hGH, más preferentemente una fracción de hGH que tiene la secuencia de la SEQ ID NO: 99, es de la fórmula (1a) o (1b):

en donde

-D es una fracción de la hGH conectada al resto del compuesto a través de un nitrógeno de un grupo funcional amino de dicha fracción de la;

n es 0, 1,2, 3, o 4;

-X- es un enlace químico o un espaciador;

=Y1 se selecciona del grupo que consiste en =O y =S;

-Y ²- se selecciona del grupo que consiste en -O- y -S-;

-Y3-, -Y⁵- se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -O- y -S-;

-Y 4- se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NR5- y -C(R6R6a)-;

-R1 es un portador, preferentemente una fracción soluble en agua a base de PEG que comprende al menos un 40 % de PEG;

-R2, -R3, -R5, -R6, y -R6a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo;

-R4 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo y 3,3-dimetilpropilo.

-W- se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^1-20opcionalmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en cicloalquilo de C^3-10, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros, heterociclilo de 3 a 10 miembros, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- y -N(R7)-;

-Nu es un nucleófilo seleccionado del grupo que consiste en -N(R7R7a), -N(R7OH),

-

-Ar se selecciona del grupo que consiste en

en donde

las líneas discontinuas indican la unión al resto del compuesto,

-Z1- se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -N(R7)-,

-Z2- es -N(R7)-; y

-R7, -R7a y -R7b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo de C¹-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6

en donde el compuesto de la fórmula (1a) o (1 b) está además opcionalmente sustituido.

D de la fórmula (1a) o (1b) se une al resto del compuesto a través del nitrógeno de una amina primaria o secundaria, preferentemente a través del nitrógeno de la amina N-terminal o a través del nitrógeno de una amina de una cadena lateral de lisina. Preferentemente, -D de la fórmula (1a) o (1b) es una fracción que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99. En una realización =Y1 de la fórmula (1a) o (1b) es =O.

En una realización =Y2 de la fórmula (1a) o (1b) es = -O-.

En una realización =Y3 de la fórmula (1a) o (1b) es = -O-.

En una realización =Y4 de la fórmula (1a) o (1b) es = -NR5-.

En una realización =Y5 de la fórmula (1a) o (1b) es =O.

En una realización n de la fórmula (1a) o (1b) es 0 o 1. Más preferentemente, n de la fórmula (1a) o (1b) es 0.

Preferentemente, R1 de la fórmula (1a) o (1b) tiene un peso molecular que oscila entre 10 y 250 kDa, aún más preferentemente entre 15 y 150 kDa.

En una realización preferida, R1 de la fórmula (1a) o (1b) tiene un peso molecular que varía de 30 a 50 kDa, aún más preferentemente de 35 a 45 kDa, aún más preferentemente de 38 a 42 kDa y más preferentemente tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa.

En otra realización igualmente preferida, R1 de la fórmula (1a) o (1b) tiene un peso molecular que oscila entre 60 y 100 kDa, aún más preferentemente entre 70 y 90 kDa, aún más preferentemente entre 75 y 85 kDa y lo más preferentemente tiene un peso molecular de aproximadamente 80 kDa.

Preferentemente, R1 de la fórmula (1a) o (1b) es ramificado y comprende al menos tres elementos poliméricos que también pueden denominarse brazos poliméricos o cadenas poliméricas.

Más preferentemente, R1 de la fórmula (1a) o (1b) comprende al menos un punto de ramificación, preferentemente al menos dos puntos de ramificación, y al menos tres cadenas poliméricas cuyas cadenas poliméricas son preferentemente a base de PEG, en donde cada punto de ramificación se selecciona preferentemente del grupo que consiste en -N<, -CR8< y >C<, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C^1-6, alquenilo de C²-⁶y alquinilo de C²-6; donde alquilo de C^1-6, alquenilo de C²-⁶y alquinilo de C²-⁶están opcionalmente sustituidos con uno o más R9, que son iguales o diferentes, y donde alquilo de C^1-6, alquenilo de C²-⁶y alquinilo de C²-⁶están opcionalmente interrumpidos con -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R19)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, and -OC(O)N(R10)-; donde R9, R10 y R10a se seleccionan entre -H, alquilo de C^1-6, alquenilo de C²-⁶y alquinilo de C²-⁶.

En una realización preferida, R1 de la fórmula (1a) o (1b) comprende un primer punto de ramificación BP1 desde el que se extienden al menos dos fracciones espaciadoras C1 y C2, de las cuales al menos una fracción espaciadora está conectada a un segundo punto de ramificación BP2, desde el que se extienden al menos dos fracciones poliméricas desde el segundo punto de ramificación BP2. Más preferentemente, R1 comprende un primer punto de ramificación BP1 desde el que se extienden dos fracciones espaciadoras C1 y C2, cuya fracción espaciadora C1 está conectada a un segundo punto de ramificación BP2, desde el que se extienden al menos dos fracciones poliméricas desde el segundo punto de ramificación BP2, y cuya fracción espaciadora C2 está conectada a un tercer punto de ramificación BP3, desde el que se extienden al menos dos fracciones poliméricas desde el tercer punto de ramificación BP3. Se entiende que BP1, BP2, BP3, C1, C2 y las moléculas poliméricas forman parte de R1.

En otra realización preferida, R1 comprende una fracción espaciadora C1, cuya fracción espaciadora C1 comprende un primer punto de ramificación BP1, un segundo punto de ramificación BP2 y un tercer punto de ramificación BP3, en donde al menos una fracción polimérica se extiende desde BP1, al menos una fracción polimérica se extiende desde BP2 y al menos una fracción polimérica se extiende desde BP3. Más preferentemente, R1 comprende una fracción espaciadora C1, cuya fracción espaciadora C1 comprende un primer punto de ramificación BP1, un segundo punto de ramificación BP2, un tercer punto de ramificación BP3 y un cuarto punto de ramificación BP4, en donde al menos una fracción polimérica se extiende desde BP1, al menos una fracción polimérica se extiende desde BP2, al menos una fracción polimérica se extiende desde BP3 y al menos una fracción polimérica P4 se extiende desde BP4. Se entiende que BP1, BP2, BP3, BP4, C1 y las moléculas poliméricas forman parte de R1.

Preferentemente, BP1, BP2, BP3 y BP4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -CR8<, >C< y -N<, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6; en donde alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6están opcionalmente sustituidos con uno o más R9, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6están opcionalmente interrumpidos con -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)²N(R10)-, -S(O)N(R10)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R10)S(O)²N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R10)C(O)N(R10a)-, y -OC(O)N(R19)-; en donde R9, R10 y R10a se seleccionan entre -H, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6.

Preferentemente, C1 y C2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más R11, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)2N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R12)S(O)2N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, y -OC(O)N(R12)-;

en donde -T- se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros, y en donde cada -T- está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más R11, que son iguales o diferentes;

en donde cada -R11 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR12, -OR12, -C(O)R12, -C(O)N(R12R12a), -S(O)2N(R12R12a), -S(O)N(R12R12a), -S(O)2R12, -S(O)R12, -N(R12)S(O)2N(R12aR12b), SR12, -N(R12R12a), -NO², -OC(O)R12, -N(R12)C(O)R12a, -N(R12)S(O)²R12a, -N(R12)S(O)R12a, -N(R12)C(O)OR12a, -N(R12)C(O)N(R12aR12b), -OC(O)N(R12R12a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

y en donde cada R12, R12a y R12b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo de C¹-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6, en donde alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Preferentemente, P1, P2, P3, P4 son independientemente entre sí una fracción polimérica, más preferentemente una cadena a base de PEG que comprende al menos 40 % de PEG, aún más preferentemente al menos 50 % de PEG, aún más preferentemente al menos 60 % de PEG, aún más preferentemente al menos 70 % de PEG, aún más preferentemente al menos 80 % de PEG, aún más preferentemente al menos 90 % de PEG y más preferentemente al menos 95 % de PEG.

En una realización preferida, P1, P2, P3 y P4 tienen independientemente entre sí un peso molecular que oscila entre 5 kDa y 20 kDa, más preferentemente entre 7 y 15 kDa, aún más preferentemente entre 8 y 12 kDa y más preferentemente tienen un peso molecular de aproximadamente 10 kDa.

En una realización igualmente preferida, P1, P2, P3 y P4 tienen independientemente entre sí un peso molecular que oscila entre 10 y 30 kDa, más preferentemente entre 15 y 25 kDa, aún más preferentemente entre 17 y 23 kDa y más preferentemente tienen un peso molecular de aproximadamente 20 kDa.

En una realización preferente -R1 de la fórmula (1 a) o (1 b) comprende una fracción de la fórmula (2)

-BP1<, -BP2< y -BP3< se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -N< y -C(R8)<;

R8 se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C²-⁶;

-P1,-P2, -P3 y -P4 son, independientemente entre sí, una cadena a base de PEG que comprende al menos un 40 % de PEG y tiene un peso molecular comprendido entre 5 y 30 kDa;

-C1- y -C2- se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más R9, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -S(O)2N(R19)-, -S(O)N(R19)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R10)S(O)2N(R10a)-, -S-, -N(R10)-, -OC(OR10)(R10a)-, -N(R1o)C(O)N(R19a)-, y -OC(O)N(R10)-; cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros, y en donde cada T está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más R9, que son iguales o diferentes;

se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR11, -OR11, -C(O)Rn11, -C(O)N(R11R11a), -S(O)²N(R11R11a), -S(O)N(R11R11a), -S(O)2R11, -S(O)R11, -N(R11)S(O)2N(R11aR11b), -SR11, -N(R11R11a), -NO², -OC(O)R11, -N(R11)C(O)R11a -N(R11)S(O)²R11a, -N(R11)S(O)R11a, -N(R11)C(O)OR11a, -N(R11)C(O)N(R11aR11b), -OC(O)N(R11R11a), y alquilo de C1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada R10, R19a, R11, R11a y R11b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, y alquilo de C^1-6, en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

En una realización preferida, el BP1 de la fórmula (2) es -N<.

En una realización preferida BP2 y BP2 de la fórmula (2) son ambos -CH<.

Es ventajoso si el primer punto de ramificación BP1 y el sitio de unión de X están separados por no más de un cierto número de átomos.

Preferentemente, la distancia crítica en los compuestos de la fórmula (1 a) o (1 b) es inferior a 60 átomos, más preferentemente inferior a 50 átomos, aún más preferentemente inferior a 40 átomos, aún más preferentemente inferior a 30 átomos, aún más preferentemente inferior a 20 átomos y más preferentemente inferior a 10 átomos.

El término "distancia crítica" se refiere a la distancia más corta medida como el número de átomos entre el primer punto de ramificación BP1 comprendido en R1 y el átomo marcado con el asterisco en la fórmula (a), si el compuesto es de la fórmula (1a), o se refiere al número de átomos entre el primer punto de ramificación BP1 comprendido en R1 y el átomo

en donde las líneas discontinuas indican la unión al resto del compuesto de la fórmula (1 a) en el caso de (a) y al resto del compuesto de la fórmula (1 b) en el caso de (b).

En una realización preferida, -P1, -P2, -P3 y -P4 de la fórmula (2), independientemente unos de otros, tienen un peso molecular que oscila entre 5 kDa y 20 kDa, más preferentemente entre 7 y 15 kDa, aún más preferentemente entre 8 y 12 kDa y más preferentemente tienen un peso molecular de aproximadamente 10 kDa.

En una realización igualmente preferida, -P1, -P2, -P3 y -P4 de la fórmula (2), independientemente entre sí, tienen un peso molecular que oscila entre 10 y 30 kDa, más preferentemente entre 15 y 25 kDa, aún más preferentemente entre 17 y 23 kDa, y lo más preferentemente tienen un peso molecular de aproximadamente 20 kDa.

En una realización preferida, -C1- y -C2- de la fórmula (2) son alquilo de C^1-50, cuyo alquilo de C^1-50está interrumpido por uno o más de los grupos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)N(R10)- y heterociclo de 3 a 10 miembros; en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros está sustituido con al menos un oxo (=O).

Más preferentemente, -C1- y -C2- de la fórmula (2) son de la fórmula (2a)

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a BP1;

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a BP2 o BP3, respectivamente;

q1 es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; preferentemente q1 es 4, 5, 6, 7 u 8; más preferentemente q1 es 5, 6 o 7; más preferentemente q1 es 6;

q2 es 1,2, 3, 4 o 5; preferentemente q2 es 1, 2 o 3; más preferentemente q2 es 2;

q3 es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; preferentemente q3 es 2, 3, 4 o 5; más preferentemente q3 es 2, 3 o 4; más preferentemente q3 es 3;

q4 es 1, 2 o 3; más preferentemente, q4 es 1.

En una realización preferida, P1, P2, P3 y P4 de la fórmula (2) son independientemente entre sí de la fórmula (2b)

en donde la línea discontinua indica la adhesión al resto de R1, es decir, a BP2 o BP3, respectivamente,

m es 0 o 1,

p es un número entero comprendido entre 57 y 1420, más preferentemente entre 85 y 850; y

q es1,2, 3, 4, 5 o 6.

En una realización preferida, p de la fórmula (2b) oscila entre 170 y 284, aún más preferentemente entre 198 y 255, y lo más preferentemente entre 215 y 238.

En una realización igualmente preferida p de la fórmula (2b) oscila entre 340 y 568, aún más preferentemente entre 398 a 510 y más preferentemente de 426 a 482.

Más preferentemente, -R1 comprende una fracción de la fórmula (2c):

p1, p2, p3 y p4 son independientemente un número entero que oscila entre 57 y 1420, aún más preferentemente entre 85 y 850.

En una realización preferida p1, p2, p3 y p4 de la fórmula (2c) son un número entero seleccionado independientemente de 170 a 284, aún más preferentemente de 198 a 255 y más preferentemente de 215 a 238.

En una realización igualmente preferida, p1, p2, p3 y p4 de la fórmula (2c) son un número entero seleccionado independientemente de 340 a 568, aún más preferentemente de 398 a 510 y más preferentemente de 426 a 482.

En una realización preferida, -R2 de la fórmula (1b) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R2 de la fórmula (1 b) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R2 de la fórmula (1 b) se selecciona entre -H, metilo y etilo. Más preferentemente, -R2 de la fórmula (1 b) es -H.

En una realización preferida, -R3 de la fórmula (1a) y (1b) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R3 de la fórmula (1a) y (1b) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R3 de la fórmula (1a) y (1b) se selecciona entre -H, metilo y etilo. Más preferentemente, -R3 de la fórmula (1a) y (1b) es -H.

En una realización preferida, cada -R4 de la fórmula (1a) o (1b) se selecciona independientemente de metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R4 de la fórmula (1a) o (1b) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R4 de la fórmula (1a) o (1b) se selecciona entre metilo y etilo.

En una realización preferida, -R5 de la fórmula (1a) o (1b) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R5 de las fórmulas (1a) o (1b) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R5 de la fórmula (1a) o (1b) se selecciona entre metilo y etilo. Más preferentemente, -R5 de la fórmula (1a) o (1b) es metilo.

En una realización preferida, -R6 y -R6a de la fórmula (1a) o (1b) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R6 y -R6a de la fórmula (1a) o (1b) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R6 y -R6a de la fórmula (1a) o (1b) se seleccionan entre -H, metilo y etilo. Más preferentemente, -R6 y -R6a de la fórmula (1a) o (1b) son ambos -H.

En una realización preferida X de la fórmula (1a) o (1b) se selecciona preferentemente del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz1)-, -S(O)2N(Rz1)-, -S(O)N(Rz1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-, -S-, -N(Rz1)-, -OC(ORz1)(Rz1a)-, -N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-, -OC(O)N(Rz1)-, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde -T-, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)²N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)²N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-, y -OC(O)N(Rz3)-; -Rz1 y -Rz1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, -T, alquilo de C^1-50, alquenilo de C²-⁵⁰y alquinilo de C^2-50; en donde -T, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz4)-, -S(O)2N(Rz4)-, -S(O)N(Rz4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz4)S(O)2N(Rz4a)-, -S-, -N(Rz4)-, -OC(ORz4)(Rz4a)-, -N(Rz4)C(O)N(Rz4a)-, y -OC(O)N(Rz4)-;

cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros, en donde cada T está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más Rz2, que son iguales o diferentes;

cada -Rz2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, oxo (=O), -COORz5, -ORz5, -C(O)Rz5, -C(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)²N(Rz5Rz5a), -S(O)N(Rz5Rz5a), -S(O)²Rz5, -S(O)Rz5, -N(Rz5)S(O)²N(Rz5aRz5b), -SRZ5, -N(Rz5Rz5a), -NO², -OC(O)Rz5, -N(Rz3)C(O)Rz5a, -N(Rz3)S(O)²Rz5a, -N(Rz3)S(O)Rz5a, -N(Rz3)C(O)ORz5a, -N(Rz5)C(O)N(Rz5aRZ5b), -OC(O)N(Rz5Rz5a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada Rz3, Rz3a, Rz4, Rz4a, Rz5, Rz5a y Rz5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo de C¹-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Más preferentemente, X de la fórmula (1a) o (1b) se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más -Rz2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S(O)2N(Rz3)-, -S(O)N(Rz3)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Rz3)S(O)2N(Rz3a)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-, -N(Rz3)C(O)N(Rz3a)-,y -OC(O)N(Rz3)-;

cada Rz2 se selecciona independientemente alquilo de C^1-6, en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

cada Rz3, Rz3a se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, y alquilo de C^1-6, en donde alquilo de C¹-6 está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Aún más preferentemente, X de la fórmula (1a) o (1b) es alquilo de C^1-10que está opcionalmente interrumpido por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Rz3)-, -S-, -N(Rz3)-, -OC(ORz3)(Rz3a)-and -OC(O)N(Rz3)-;

cada Rz3, Rz3 se selecciona independientemente entre -H y alquilo de C^1-6.

Más preferentemente, X de la fórmula (1a) o (1 b) es de la fórmula (3)

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a R1;

la línea discontinua no marcada indica la adhesión al resto del compuesto;

q5 es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; preferentemente q5 es 1,2, 3, 4 o 5; más preferentemente q5 es 2, 3 o 4; más preferentemente q5 es 3;

en donde las líneas discontinuas indican la unión al resto del compuesto de la fórmula (1a) o (1 b).

Preferentemente W de la fórmula (1 a) o (1 b) es alquilo de C^1-20, opcionalmente interrumpido con cicloalquilo de C^3-10, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- y -N(R7)-. Aún más preferentemente, W de la fórmula (1a) y (1b) es alquilo de C^1-20, opcionalmente interrumpido con cicloalquilo de C^3-10, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O-, -S- y -N(R7)-. Aún más preferentemente, W de la fórmula (1a) y (1b) es alquilo de C^1-6, opcionalmente interrumpido con cicloalquilo C^3-10, -C(O)-, -C(O)N(R7)-, -O , -S- y -N(R7)-. Más preferentemente, W de la fórmula (1a) o (1b) es

en donde

las líneas discontinuas indican la unión al resto de la molécula.

Preferentemente, -Nu de la fórmula (1a) o (1 b) es -N(R7R7a).

Preferentemente, -R7 y -R7a de la fórmula (1a) o (1b) se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Más preferentemente, -R7 y -R7a de la fórmula (1a) o (1b) se seleccionan independientemente entre -H, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Aún más preferentemente, -R7 y -R7a de la fórmula (1a) o (1b) se seleccionan independientemente entre sí de metilo y etilo. Más preferentemente, -R7 y -R7a de la fórmula (1a) o (1b) son ambos metilo.

Preferentemente, el compuesto de hormona de crecimiento de liberación controlada soluble en agua es el compuesto 2 del ejemplo 2 de WO2016/079114A1. En consecuencia, un compuesto de hormona de crecimiento de liberación controlada soluble en agua preferido tiene la estructura de la fórmula (A1):

condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 6 horas. Preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 12 horas. Aún más preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 24 horas. Aún más preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 48 horas. Aún más preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 72 horas.

Aún más preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 96 horas. Aún más preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 120 horas. Aún más preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 144 horas.

El agonista del CNP es el CNP. Aún más preferentemente el agonista del CNP es el CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 o SEQ ID NO:30. Más preferentemente, el agonista del c Np es un CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En una realización, el agonista del CNP de liberación controlada es insoluble en agua.

Preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada se selecciona del grupo que consiste en cristales, nanopartículas, micropartículas, nanoesferas y microesferas.

En una realización, el agonista del CNP de liberación controlada es un cristal que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada es una nanopartícula que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada es una micropartícula que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada es una nanoesfera que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada es una microesfera que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP.

En una realización, el agonista del CNP de liberación controlada es un vesícula que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP. Preferentemente, dicha vesícula que comprende al menos un agonista del CNP es una micela, un liposoma o un polimersoma.

En una realización, el agonista del CNP de liberación controlada es una micela que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada es un liposoma que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP. Preferentemente, dicho liposoma se selecciona del grupo que consiste en acuasomas; vesículas tensoactivas no iónicas, como niosomas y proniosomas; liposomas catiónicos, como LeciPlex; transferomas; etosomas; ufasomas; esfingosomas; y farmacosomas.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada es un polimersoma que comprende al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada comprende al menos un agonista del CNP incrustado de forma no covalente en un polímero insoluble en agua, siendo el agonista del CNP el CNP. Preferentemente, dicho polímero insoluble en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

En una realización preferida, el CNP de liberación controlada comprende al menos un agonista del CNP incrustado de forma no covalente en poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), siendo el agonista del CNP el CNP.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada comprende al menos un agonista del CNP conjugado de forma covalente y reversible a un polímero insoluble en agua, siendo el agonista del CNP el CNP. Preferentemente, dicho polímero insoluble en agua, comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

Preferentemente, dicho agonista del CNP de liberación controlada que comprende al menos un agonista del CNP conjugado de forma covalente y reversible a un polímero insoluble en agua es un profármaco agonista del CNP que comprende un conjugado D-L, en donde el agonista del CNP es el CNP y en donde

-D es una fracción del CNP; y

-L comprende una fracción de enlace reversible del profármaco -L1-;

en donde -L1- está sustituida con -L2-Z' y está además opcionalmente sustituido; en donde

-L2- es un enlace químico simple o una fracción espaciadora; y

-Z' es una fracción portadora insoluble en agua.

Se entiende que una multitud de fracciones -L2-L1-D está conectada a una fracción insoluble en agua -Z'.

El portador insoluble en agua -Z' es preferentemente un hidrogel. Preferentemente, dicho hidrogel comprende un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

Si el portador -Z' es un hidrogel, es preferentemente un hidrogel que comprende PEG o ácido hialurónico. Más preferentemente, dicho hidrogel comprende PEG.

Aún más preferentemente, el portador -Z' es un hidrogel como se describe en WO 2006/003014 A2, WO 2011/012715 A1 o WO 2014/056926 A1.

En otra realización -Z' es una red polimérica formada a través de la agregación física de cadenas poliméricas, cuya agregación física es preferentemente causada por enlaces de hidrógeno, cristalización, formación de hélices o complejación. En una realización, dicha red polimérica es un polímero termogelante.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada es soluble en agua.

En una realización preferida, el agonista del CNP de liberación controlada es de la fórmula (la) o (Ib):

en donde

-D es una fracción del CNP;

-L1- es una fracción de enlace reversible del profármaco;

-L2- es un enlace químico simple o una fracción espadadora;

-Z es una fracción portadora insoluble en agua;

x es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16; e y es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4 y 5.

Se entiende que los compuestos de (la) y (Ib) son profármacos.

Preferentemente, x de la fórmula (la) es un número entero seleccionado entre el grupo que consiste en 1,2,3,4,6 y 8. Más preferentemente x de la fórmula (la) es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 4 y 6. Aún más preferentemente x de la fórmula (la) es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,4 y 6 y más preferentemente x de la fórmula (la) es 1.

Preferentemente, y de la fórmula (Ib) es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2 o 3. En una realización preferida y de la fórmula (Ib) es 1. En una realización igualmente preferida y de la fórmula (Ib) es 2.

Preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada es de la fórmula (la) con x = 1.

La fracción -L1- es un enlazador de profármaco reversible a partir del cual el fármaco, es decir, el CNP, se libera en su forma libre, es decir, -L1- es un enlazador de profármaco sin trazas. Los enlazadores de profármacos adecuados son conocidos en la técnica, como por ejemplo las fracciones enlazadoras de profármacos reversibles divulgadas en WO 2005/099768 A2, WO 2006/136586 A2, WO 2011/089216 A1 y WO 2013/024053 A1.

En otra realización, -L1- es un enlazador de profármaco reversible como se describe en WO 2011 /012722 A1, WO 2011/089214 A1, WO 2011 /089215 A1, WO 2013/024052 A1 y WO 2013/160340 A1.

La fracción -L1- puede conectarse a -D a través de cualquier tipo de enlace, siempre que sea reversible. Preferentemente, -L1- se conecta a -D a través de un enlace seleccionado del grupo que consiste en amida, éster, carbamato, acetal, aminal, imina, oxima, hidrazona, disulfuro y acilguanidina. Aún más preferentemente, -L1- se conecta a -D a través de un enlace seleccionado del grupo que consiste en amida, éster, carbamato y acilguanidina. Se entiende que estos enlaces pueden no ser reversibles per se, pero que los grupos vecinos comprendidos en -L1- pueden hacer que el enlace sea reversible. En una realización preferida, la fracción -L1- está conectada a -D a través de un enlace amida.

Una fracción particularmente preferida -L1- se describe en el documento WO 2009/095479 A2. Por consiguiente, en una realización preferida la fracción -L1-

en donde la línea discontinua indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida;

-X- es -C(R4R4a)-; -N(R4)-; -O-; -C(R4R4a)-C(R5R5a)-; -C(R5R5a)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-N(R8)-; -N(R8)-C(R4R4a)-; -C(R4R4a)-O-; -O-C(R4R4a)-; o -C(R7R7a)-;

X1 es C; o S(O);

-X2- es -C(R8R8a)-; o -C(R8R8a)-C(R9R9a)-;

=X3 es =O; =S; o =N-CN;

-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R4, -R4a, -R5, -R5a, -R6, -R8, -R8a, -R9, -R9a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C^1-6;

-R3, -R3a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H; y alquilo de C^1-6, siempre que en el caso de que uno de -R3, -R3a o ambos sean distintos de -H estén conectados a N al que están unidos a través de un átomo de carbono hibridado con SP3;

-R7 es -N(R10R10a); o -NR10-(C=O)-R11;

-R7a, -R10, -R10a, -R11 son independientemente entre sí -H; o alquilo de C^1-6;

opcionalmente, uno o más de los pares -R1a/-R4a, -R1a/-R5a, -R1a/-R7a, -R4a/-R5a, -R8a/-R9a forman un enlace químico; opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R4/-R4a, -R5/-R5a, -R8/-R8a, -R9/-R9a se unen con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de C^3-10; o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7a, -R4/-R5, -R4/-R6, -R8/-R9, -R2/-R3 se unen con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A;

opcionalmente, R3/R3a se unen con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 3 a 10 miembros;

A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo de C^3-10; heterociclo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclo de 8 a 11 miembros; y

en donde -L1- está sustituido por -L2-Z o -L2-Z' y en donde -L1- está además opcionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) no esté sustituido por -L2-Z o -L2-Z' o un sustituyente;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Preferentemente, -L1- de la fórmula (II) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

En una realización -L1- de la fórmula (II) no está sustituido adicionalmente.

Se entiende que si -R3/-R3a de la fórmula (II) se juntan con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo de 3 a 10 miembros, sólo pueden formarse tales heterociclos de 3 a 10 miembros en los que los átomos directamente unidos al nitrógeno son átomos de carbono hibridados SP3. En otras palabras, dicho heterociclo de 3 a 10 miembros formado por R3/-R3a junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos tiene la siguiente estructura:

en donde

las líneas discontinuas indican la unión al resto de -L1-;

el anillo comprende 3 a 10 átomos que comprenden al menos un nitrógeno; y

^r# y ^r## representan un átomo de carbono hibridado SP3.

También se entiende que el heterociclo de 3 a 10 miembros puede ser además sustituido.

Realizaciones ejemplares del heterociclo de 3 a 10 miembros adecuado que consiste en -R3/-R3a de la fórmula (II) junto con el átomo de nitrógeno al cual están sujetados es el siguiente:

en donde

las líneas discontinuas indican la unión al resto de la molécula; y

-R se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo de Ci-6.

-L1- de la fórmula (II) puede estar opcionalmente sustituido. En general, puede utilizarse cualquier sustituyente siempre que no se vea afectado el principio de escisión, es decir, que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) no se sustituya y el nitrógeno de la fracción

de la fórmula (II) sigue formando parte de una amina primaria, secundaria o terciaria, Le. -R3 y -R3a son independientemente entre sí

-H o están conectados a -N< a través de un átomo de carbono hibridado SP3

En una realización, -R1 o -R1a de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En otra realización, -R2 o -R2a de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En otra realización, -R3 o -R3a de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En una realización, -R4 de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En otra realización, -R5 o -R5a de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En otra realización, -R6 de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En otra realización, -R7 o -R7a de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En otra realización, -R8 o -R8a de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'. En otra realización, -R9 o -R9a de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'.

Muy preferentemente, -R4 de la fórmula (II) está sustituido con -L2-Z o -L2-Z'.

Preferentemente, -X- de la fórmula (II) es -C(R4R4a)- o -N(R4)-. Más preferentemente, -X- de la fórmula (II) es -C(R4R4a)-. Preferentemente, X1 de la fórmula (II) es C.

Preferentemente, =X3 de la fórmula (II) es =O.

Preferentemente, -X2- de la fórmula (II) es -C(R8R8a)-.

Preferentemente -R8 y -R8a de la fórmula (II) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (II) es -H. Aún más preferentemente ambos -R8 y -R8a de la fórmula (II) son -H.

Preferentemente, -R1 y -R1a de la fórmula (II) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R1 y -R1a de la fórmula (II) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R1 como -R1a de la fórmula (II) son -H.

Preferentemente, -R2 y -R2a de la fórmula (II) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (II) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R2 como -R2a de la fórmula (II) son H.

Preferentemente, -R3 y -R3a de la fórmula (II) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Aún más preferentemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (II) es metilo. En una realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (II) son ambos -H. En otra realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (II) son ambos metilo.

Preferentemente, -R3 de la fórmula (II) es -H y -R3a de la fórmula (II) es metilo.

Preferentemente, -R4 y -R4a de la fórmula (II) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R4 y -R4a de la fórmula (II) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R4 como -R4a de la fórmula (II) son -H.

Preferentemente, la fracción -L1- es de la fórmula (II a):

-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3, -R3a, -R4, -R4a y -X2- se utilizan tal como se definen en la fórmula (II); y

en donde -L1- está sustituido por -L2-Z o -L2-Z' y en donde -L1- está además opcionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (II) no esté sustituido por -L2-Z o -L2-Z' o un sustituyente.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (II) no está sustituida adicionalmente.

Preferentemente, -R1 y -R1a de la fórmula (II) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R1 y -R1a de la fórmula (IIa) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R1 como -R1a de la fórmula (II) son -H.

Preferentemente, -R4 y -R4a de la fórmula (II) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R4 y -R4a de la fórmula (IIa) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R4 como -R4a de la fórmula (II) son -H.

Preferentemente, -X2- de la fórmula (IIa) es -C(R8R8a)-.

Preferentemente -R8 y -R8a de la fórmula (IIa) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIa) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R8 como -R8a de la fórmula (IIa) son -H.

Preferentemente, -R2 y -R2a de la fórmula (IIa) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (IIa) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R2 como -R2a de la fórmula (IIa) son -H.

Preferentemente, -R3 y -R3a de la fórmula (IIa) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Aún más preferentemente, al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (IIa) es metilo. En una realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (IIa) son ambos -H. En otra realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (II) son ambos metilo.

Preferentemente, -R3 de la fórmula (IIa) es -H y -R3a de la fórmula (II) es metilo.

Preferentemente, la fracción -L1- es de la fórmula (IIb):

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (IIb) no está sustituida adicionalmente.

Preferentemente, -X2- de la fórmula (IIb) es -C(R8R8a)-.

Preferentemente -R8 y -R8a de la fórmula (IIb) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (IIb) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R8 como -R8a de la fórmula (IIb) son -H.

Preferentemente, -R2 y -R2a de la fórmula (IIb) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (IIb) es -H. Aún más preferentemente, tanto -R2 como -R2a de la fórmula (IIb) son -H.

Preferentemente, -R3 y -R3a de la fórmula (IIb) se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Aún más preferentemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula(llb) es metilo. En una realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (IIb) son ambos -H. En otra realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (II) son ambos metilo.

Preferentemente, -R3 de la fórmula (IIb) es -H y -R3a de la fórmula (IIb) es metilo.

Aún más preferentemente la fracción -L1- es de la fórmula (llb'):

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a un nitrógeno de D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida; la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a -L2-;

-R2, -R2a, -R3, -R3a y -X2- se utilizan tal como se definen en la fórmula (ll); y

en donde -L1- está además opcionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (llb') no esté reemplazado por un sustituyente.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (IIb') no está sustituida adicionalmente.

Preferentemente, -X2- de la fórmula (llb') es -C(R8R8a)-.

Preferentemente -R8 y -R8a de la fórmula (llb') se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente al menos uno de -R8 y -R8a de la fórmula (llb') es -H. Aún más preferentemente ambos -R8 y -R8a de la fórmula (llb') son -H.

Preferentemente, -R2 y -R2a de la fórmula (llb') se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo y etilo. Más preferentemente, al menos uno de -R2 y -R2a de la fórmula (llb') es -H. Aún más preferentemente, tanto -R2 como -R2a de la fórmula (llb') son -H.

Preferentemente, -R3 y -R3a de la fórmula (llb') se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Aún más preferentemente al menos uno de -R3 y -R3a de la fórmula (llb') es metilo. En una realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (llb') son ambos -H. En otra realización igualmente preferida -R3 y -R3a de la fórmula (llb') son ambos metilo.

Más preferentemente, -R3 de la fórmula (llb') es -H y -R3a de la fórmula (llb') es metilo.

Preferentemente, la fracción -L1- es de la fórmula (II c):

en donde la línea discontinua indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida; y

en donde -L1- está sustituido por -L2-Z o -L2-Z' y en donde -L1- está además opcionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIc) no esté sustituido por -L2-Z o -L2-Z' o un sustituyente.

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IIc) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (IIc) no está sustituida adicionalmente.

Por consiguiente, en una realización preferida la fracción -L1- es de la fórmula (IIc):

en donde la línea discontinua indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida; y

en donde -L1- está sustituido por -L2-Z o -L2-Z' y en donde -L1- está opcionalmente sustituido de nuevo, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (IIc) no esté sustituido por -L2-Z o -L2-Z' o un sustituyente.

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IIc-a) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (IIb-a) no está sustituida adicionalmente.

En otra realización preferida, la fracción -L1- es de la fórmula (llc-b):

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IIc-b) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (IIc-b) no está sustituida adicionalmente.

Aún más preferentemente la fracción -L1- se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas (llc-i), (llc-ii), (llc-iii), (llciv) y (llc-v):

en donde

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida; y

la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a -L2-Z o -L2-Z'; y -L1- está además opcionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (llc-i), (llc-ii), (llc-iii), (llc-iv) y (llc-v) no esté reemplazado por un sustituyente.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (llc-i), (llc-ii), (llc-iii), (llc-iv) y (llc-v) no está sustituida.

En una realización particularmente preferida la fracción -L1- es

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -L2-Z o -L2-Z'.

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IIc-ii) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

En una realización igualmente preferida, la fracción -L1- se selecciona del grupo que consiste en las fórmulas (llc-i'), (llcii'), (llc-iii'), (llc-iv') y (llc-v'):

en donde

la línea discontinua sin marcar indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida; y

la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a -L2-Z o -L2-Z'; y -L1- está además opcionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (llc-i’), (llc-ii'), (llc-iii'), (llc-iv') y (llc-v') no esté reemplazado por un sustituyente.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (llc-i'), (llc-ii'), (llc-iii'), (llc-iv') y (llc-v') no está sustituida.

En otra realización particularmente preferida la fracción -L - es

en donde

la linea discontinua no marcada indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida; y

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IIc-ii') está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -L2-Z o -L2-Z'; y

en donde -L1- está además opcionalmente sustituido, siempre que el hidrógeno marcado con el asterisco en la fórmula (Ilc-i"), (Mc-ii"), (Nc-iii") no esté reemplazado por un sustituyente.

Preferentemente, la fracción -L1- de la fórmula (IIc-i"), (IIc-ii"), (Nc-iii") y (llc-iv") no está sustituida.

En otra realización particularmente preferida la fracción -L1- es

en donde

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IIc-ii") está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

Los sustituyentes adicionales opcionales de L1- de la fórmula (II), (lIa), (llb), (llb'), (lIe), (llc-i), (llc-ii), (llc-iii), (llc-iv), (llc-v), (Ilc-iv), (llc-i'), (llc-ii'), (llc-iii'), (llc-iv'), (Ilc-v'), (llc-i"), (llc-ii"), (llc-iii) y (llc-iv") son preferentemente como se ha descrito anteriormente.

Otra fracción preferida -L1- se divulga en la solicitud de patente europea no publicada 14180004, que corresponde a la solicitud internacional con el número de solicitud PCT/EP2015/067929. En consecuencia, en otra realización preferida la fracción -L1- es de la fórmula III :

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a una amina primaria o secundaria o a un hidroxilo de -D mediante la formación de un enlace amida o éster, respectivamente;

-R1, -R1a, -R2, -R2a, -R3 y -R3a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R8R8aR8b), -C(=O)R8, -C=N, -C(=NR8)R8a, -CR8(=CR8aR8b), -OCR8 y -T;

-R4, -R5 y -R5a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, -C(R9R9aR9b) y -T; a1 y a2 son independientemente entre sí 0 o 1;

cada R6, -R6a, -R7, -R7a, -R8, -R8a, -R8b, -R9, -R9a, -R9b se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en halógeno, -CN, -COOR10, -OR10, -C(O)R10, -C(O)N(R10R10a), -S(O)²N(R10R10a), -S(O)N(R10R10a), -S(O)²R10, -S(O)R10, -N(R10)S(O)²N(R10aR10b), -SR10, -N(R10R10a), -NO², -OC(O)R10, -N(R10)C(O)R10a, -N(R10)S(O)²R10a, -N(R10)S(O)R10a, -N(R10)C(O)OR10a, -N(R10)C(O)N(R10aR10b), -OC(O)N(R10R10a), -T, alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20;

en donde -T, alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20están opcionalmente sustituidos con uno o más -R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)²N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R12)S(O)²N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, y -OC(O)N(R12)-;

cada R10, -R10a y R10b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20, en donde alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20están opcionalmente sustituido con uno o más,

-R11, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -S(O)²N(R12)-, -S(O)N(R12)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R12)S(O)²N(R12a)-, -S-, -N(R12)-, -OC(OR12)(R12a)-, -N(R12)C(O)N(R12a)-, y -OC(O)N(R12)-;

cada T se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros y heterobiciclilo de 8 a 11 miembros; en donde cada T está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más -R11, que son iguales o diferentes;

cada -R11 se selecciona independientemente entre sí de halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR13, -OR13, -C(O)R13, -C(O)N(R13R13a), -S(O)2N(R13R13a), -S(O)N(R13R13a), -S(O)2R13, -S(O)R13, -N(R13)S(O)2N(R13aR13b), -SR13, -N(R13R13a), -NO², -OC(O)R13, -N(R13)C(O)R13a, -N(R13)S(O)²R13a, -N(R13)S(O)R13a, -N(R13)C(O)OR13a, -N(R13)C(O)N(R13aR13b), -OC(O)N(R13R13a), y alquilo de C1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada -R12, -R12a, -R13, -R13a, -R13b se selecciona independientemente del grupo que consiste en-H y alquilo de C^1-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R1a, -R2/-R2a, -R3/-R3a, -R6/-R6a, -R7/-R7a se unen con el átomo al que están unidos para formar un cicloalquilo de C^3-10; o heterociclilo de 3 a 10 miembros;

opcionalmente, uno o más de los pares -R1/-R2, -R1/-R3, -R1/-R4, -R1/-R5, -R1/-R6, -R1/-R7, -R2/-R3, -R2/-R4, -R2/-R5, -R2/-R6, -R2/-R7, -R3/-R4, -R3/-R5, -R3/-R6, -R3/-R7 -R4/R5 -R4/R6, R4/R7 -RS/R6, R5/R7, -R6/R7 se unen con los átomos a los que están unidos para formar un anillo A;

A se selecciona del grupo que consiste en fenilo; naftilo; indenilo; indanilo; tetralinilo; cicloalquilo de C^3-10; heterociclo de 3 a 10 miembros; y heterobiciclo de 8 a 11 miembros;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Los sustituyentes adicionales opcionales de -L1- de la fórmula (III) son preferentemente los descritos anteriormente.

Preferentemente, -L1- de la fórmula (III) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

En una realización -L1- de la fórmula (III) no está sustituido adicionalmente.

Otras realizaciones preferidas para -L1- se describen en EP1536334B1, W02009/009712A1, W02008/034122A1, WO2009/143412A2, WO2011/082368A2 y US8618124B2.

Otras realizaciones preferidas para -L1- se describen en US8946405B2 y US8754190B2. En consecuencia, una fracción preferida -L1- es de la fórmula

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -D, que es una fracción agonista del CNP, y en donde la unión se realiza a través de un grupo funcional de -D seleccionado del grupo que consiste en -OH, -SH y -NH²;

m es O o 1;

al menos uno o ambos de -R1 y -R2 son independientemente entre sí seleccionados del grupo que consiste en -CN, -NO², arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquenilo

opcionalmente sustituido, alquino opcionalmente sustituido, -C(O)R3, -S(O)R3, -S(O)²R3, and -SR4, uno y sólo uno de -R1 y -R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

-R3 se selecciona del grupo que consiste en -H, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -OR9 y -N(R9)².

-R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

cada -R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilalquilo opcionalmente sustituido, alquinilalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

-R9 se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo opcionalmente sustituido;

-Y- está ausente y -X- es -O- o -S-; o

-Y- es -N(Q)CH²- y -X- es -O-;

Q se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido y heteroarilalquilo opcionalmente sustituido;

opcionalmente, -R1 y -R2 pueden unirse para formar un anillo de 3 a 8 miembros; y opcionalmente, ambos -R9 junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico; en donde -L1- está sustituido con -L2-Z o -L2-Z' y en donde -L1- está además opcionalmente sustituido;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Sólo en el contexto de la fórmula (IV) los términos utilizados tienen el siguiente significado:

El término "alquilo" como se usa en la presente incluye grupos hidrocarburos saturados lineales, ramificados o cíclicos de 1 a 8 carbonos, o en algunas realizaciones de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "alcoxi" incluye grupos alquilo unidos a oxígeno, incluyendo metoxi, etoxi, isopropoxi, ciclopropoxi, ciclobutoxi y similares.

El término "alquenilo" incluye hidrocarburos insaturados no aromáticos con dobles enlaces carbono-carbono.

El término "alquinilo" incluye hidrocarburos insaturados no aromáticos con triples enlaces carbono-carbono.

El término "arilo" incluye grupos de hidrocarburos aromáticos de 6 a 18 carbonos, preferentemente de 6 a 10 carbonos, incluyendo grupos tales como fenilo, naftilo y antracenilo. El término "heteroarilo" incluye anillos aromáticos que comprenden de 3 a 15 carbonos que contienen al menos un átomo de N, O o S, preferentemente de 3 a 7 carbonos que contienen al menos un átomo de N, O o S, incluyendo grupos tales como pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, indolilo, indenilo y similares.

En algunos casos, las fracciones de alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo pueden acoplarse al resto de la molécula a través de un enlace de alquileno. En tales circunstancias, el sustituyente se denominará alquenilalquilo, alquinilalquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo, lo que indica que hay una fracción de alquileno entre la fracción de alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo y la fracción a la que está acoplada el alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo.

El término "halógeno" incluye bromo, fluoro, cloro y yodo.

El término "anillo heterocíclico" hace referencia a un anillo aromático o no aromático de 4 a 8 miembros que comprende de 3 a 7 átomos de carbono y al menos un átomo de N, O o S. Los ejemplos son piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, pirrolidina y tetrahidrofuranoilo, así como los grupos ejemplares proporcionados anteriormente para el término "heteroarilo".

Cuando un sistema de anillos está además opcionalmente sustituido, los sustituyentes adecuados se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, o un anillo adicional, cada uno opcionalmente además sustituido. Los sustituyentes opcionales en cualquier grupo, incluyendo los anteriores, incluyen halo, nitro, ciano, -OR, -SR, -NR², -OCOR, -NRCOR, -C^oO^r, -CONR², -SOR, -SO²R, -SONR², -SO²N R², en donde cada R es independientemente alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo, o dos grupos R tomados juntos con los átomos a los que están unidos forman un anillo.

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IV) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

Otra realización preferida para -L1- se describe en el documento WO2013/036857A1. En consecuencia, una fracción preferida -L1- es de la fórmula (IV):

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -D, que es una fracción agonista del CNP, y en donde la unión se realiza a través de un grupo funcional amina de -D;

-R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^1-6lineal, ramificado o cíclico opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; heteroarilo opcionalmente sustituido; alcoxi; y -NR5²;

-R2 se selecciona del grupo que consiste en -H; alquilo de C^1-6opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido;

-R3 se selecciona del grupo que consiste en -H; alquilo de C¹-⁶opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido; -R4 se selecciona del grupo que consiste en -H; alquilo de C¹-6 opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido; cada -R5 se selecciona independientemente del otro del grupo que consiste en -H; alquilo de C^1-6opcionalmente sustituido; arilo opcionalmente sustituido; y heteroarilo opcionalmente sustituido; o cuando se toman juntos dos -R5 pueden ser cicloalquilo o cicloheteroalquilo;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Sólo en el contexto de la fórmula (V) los términos utilizados tienen el siguiente significado:

"Alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluyen grupos hidrocarburo lineales, ramificados o cíclicos de 1-8 carbonos o 1-6 carbonos o 1-4 carbonos en donde el alquilo es un hidrocarburo saturado, el alquenilo incluye uno o más dobles enlaces carbono-carbono y el alquinilo incluye uno o más triples enlaces carbono-carbono. A menos que se especifique lo contrario estos contienen C1-6.

"Arilo" incluye grupos de hidrocarburos aromáticos de 6-18 carbonos, preferentemente de 6-10 carbonos, incluyendo grupos tales como fenilo, naftilo y antraceno. "Heteroarilo" incluye anillos aromáticos de 3-15 carbonos que contienen al menos un átomo de N, O o S, preferentemente 3-7 carbonos que contienen al menos un átomo de N, O o S, incluyendo grupos tales como pirrolilo, piridilo, pirimidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, quinolilo, indolilo, indenilo y similares.

El término "sustituido" significa un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo que comprende uno o más grupos sustituyentes en lugar de uno o más átomos de hidrógeno. Los sustituyentes pueden seleccionarse generalmente entre halógeno, incluyendo F, Cl, Br e I; alquilo inferior, incluyendo lineal, ramificado y cíclico; haloalquilo inferior, incluyendo fluoroalquilo, cloroalquilo, bromoalquilo y yodoalquilo; OH; alcoxi inferior, incluyendo lineal, ramificado y cíclico; SH; alquiltio inferior, incluyendo lineal, ramificado y cíclico; amino, alquilamino, dialquilamino, sililo, incluyendo alquilsililo, alcoxisililo y arilsililo; nitro; ciano; carbonilo; ácido carboxílico, carboxiléster, amida carboxílica, aminocarbonilo; aminoacil; carbamato; urea; tiocarbamato; tiourea; cetona; sulfona; sulfonamida; arilo incluyendo fenilo, naftilo y antracenilo; heteroarilo, incluidos heteroarilos de 5 miembros como pirrol, imidazol, furano, tiofeno, oxazol, tiazol, isoxazol, isotiazol, tiadiazol, triazol, oxadiazol y tetrazol, heteroarilos de 6 miembros incluyendo piridina, pirimidina, pirazina, y heteroarilos fusionados incluyendo benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, bencimidazol, indol, benzotiazol, benzoisoxazol y benzotiazol.

Preferentemente -L1- de la fórmula (V) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

Otra realización preferida para -L1- se describe en el documento US7585837B2. En consecuencia, una fracción preferida -L1- es de la fórmula (VI):

en donde

la línea discontinua indica la unión a -D, que es una fracción agonista del CNP, y en donde la unión se realiza a través de un grupo funcional amina de -D;

R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, arilo, alcarilo, aralquilo, halógeno, nitro, -SO³H, -SO²NHR⁵, amino, amonio, carboxilo, PO³H², y OPO³H²;

R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Los sustituyentes adecuados para las fórmulas (VI) son alquilo (como alquilo de C^1-6), alquenilo (como alquenilo de C^2-6), alquinilo (como alquinilo de C^2-6), arilo (como fenilo), heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroarilo (como heterociclo aromático de 4 a 7 miembros) o fracciones halógenas.

Sólo en el contexto de la fórmula (VI) los términos utilizados tienen el siguiente significado:

Los términos "alquilo", "alcoxi", "alcoxialquilo", "arilo", "alcarilo" y "aralquilo" se refieren a radicales alquilo de 1-8, preferentemente de 1-4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo, y a radicales arilo de 6 10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo y naftilo. El término "halógeno" incluye bromo, fluoro, cloro y yodo.

Preferentemente, -L1- de la fórmula (VI) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

Otra realización preferida para -L1- se describe en el documento W02002/089789A1. En consecuencia, una fracción preferida -L1- es de la fórmula (

en donde

L¹es un grupo enlazador bifuncional,

Y¹e Y²son independientemente O, S o NR7;

R2, R3, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilos de C^1-6, alquilos de C^3-12ramificados, cicloalquilos de C^3-8, alquilos de C^1-6sustituidos, cicloalquilos de C^3-8sustituidos, arilos, arilos sustituidos, aralquilos, heteroalquilos de C^1-6, heteroalquilos de C^1-6sustituidos, alcoxi de C^1-6, fenoxi y heteroalquiloxi de C^1-6;

Ar es una fracción que cuando se incluye en la fórmula (VII) forma un hidrocarburo aromático multisustituido o un grupo heterocíclico multisustituido;

X es un enlace químico o una fracción que se transporta activamente a una célula diana, una fracción hidrofóbica o una combinación de las mismas,

y es 0 o 1;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Sólo en el contexto de la fórmula (VII) los términos utilizados tienen el siguiente significado:

Se entenderá que el término "alquilo" incluye, por ejemplo, alquilos de C^1-12rectos, ramificados, sustituidos, incluyendo alcoxi, cicloalquilos de C^3-8o cicloalquilos sustituidos.

Se entenderá que el término "sustituido" incluye la adición o sustitución de uno o más átomos contenidos en un grupo funcional o compuestos con uno o más átomos diferentes.

Los alquilos sustituidos incluyen carboxialquilos, aminoalquilos, dialquilaminos, hidroxialquilos y mercaptoalquilos; los cicloalquilos sustituidos incluyen fracciones tales como 4-clorociclohexilo; los arilos incluyen moléculas tales como naftilo; los arilos sustituidos incluyen moléculas tales como 3-bromo-fenilo; los aralquilos incluyen fracciones como el tolueno; los heteroalquilos incluyen fracciones como el etiltiofeno; los heteroalquilos sustituidos incluyen fracciones como la 3-metoxitiofona; los alcoxi incluyen fracciones como el metoxi; y los fenoxi incluyen fracciones como la 3-nitrofenoxi. Se entenderá que halo incluye fluoro, cloro, yodo y bromo.

Preferentemente -L1- de la fórmula (VIl) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida;

las líneas discontinuas no marcada indican la unión al resto de -L1-; y

en donde -L1- está sustituido con -L2-Z or -L2-Z' y opcionalmente está sustituida de nuevo;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Preferentemente, -L1- de la fórmula (VIII) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

En una realización -L1- de la fórmula (VIII) no está sustituido adicionalmente.

En otra realización preferida -L1- comprende una subestructura de la fórmula (IX)

en donde

la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace carbamato;

las líneas discontinuas no marcada indican la unión al resto de -L1-; y en donde -L1- está sustituido con -L2-Z o -L2-Z' y en donde -L1- está además opcionalmente sustituido;

en donde

-L2- es un enlace químico simple o una espaciador;

-Z es un portador insoluble en agua;

-Z' es un portador soluble en agua;

Preferentemente, -L1- de la fórmula (IX) está sustituido con una fracción -L2-Z o -L2-Z'.

En una realización -L1- de la fórmula (IX) no está sustituido adicionalmente.

Preferentemente, D de la fórmula (la), (Ib), (II), (IIa), (llb), (llb'), (Me), (IIc-i), (llc-ii), (llc-iii), (llc-iv), (llc-iv), (III), (IV), (V), (VI), (VIl), (VIII) y (IX) es una fracción del CNP. La fracción -D puede estar conectada a -L1- a través de cualquier grupo funcional de D-H y preferentemente está conectada a -L1- a través de un grupo funcional de amina de D-H. La amina puede ser el grupo funcional N-terminal de -L1-. Este puede ser el grupo funcional amina N-terminal o un grupo funcional amina proporcionado por una cadena lateral de lisina, es decir, por las lisinas en posición 9, 11, 15, 16, 20 y 26, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

Se descubrió sorprendentemente que la unión de -L1- al anillo de una fracción del CNP reduce significativamente la afinidad del profármaco del CNP a NPR-B en comparación con la unión al extremo N o a la parte no de anillo del CNP, que a su vez reduce la afinidad a NPR-B y reduce el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares, como hipotensión. En consecuencia, -L1- se conjuga preferentemente a la cadena lateral de un residuo de aminoácido de dicha fracción de anillo de -D o a la cadena principal de dicha fracción de anillo de -D. Aún más preferentemente, -L1- se conjuga de forma covalente y reversible con la cadena lateral de un residuo de aminoácido de dicha fracción de anillo de -D. Si -D es una fracción del CNP con la secuencia SEQ ID NO:24, -L1- se conjuga preferentemente con el grupo funcional amina proporcionado por la lisina en la posición 26 del fármaco D-H correspondiente.

La fracción -L2- es un enlace químico o una fracción espaciadora.

En una realización -L2- es un enlace químico.

En otra realización -L2- es una fracción espaciadora.

Cuando -L2- no es un enlace químico simple, -L2- se selecciona preferentemente del grupo que consiste en -T-, --C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)²N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)²N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde -T-, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)²N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)²N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-; -Ry1 y -Ry1ase seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, -T, alquilo de C^1-50, alquenilo de C²-⁵⁰y alquinilo de C^2-50; en donde -T, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)²N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)²N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, y -OC(O)N(Ry4)-;

cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros, en donde cada T está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes;

cada -Ry2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)²N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)²Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)²N(Ry5aRy5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO², -OC(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)²Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b), -oC(O)N(Ry5Ry5a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y

cada -Ry3, -Ry3a, -Ry4, Ry4a, Ry5, -Ry5a, y Ry5b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo de C¹-⁶; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Cuando -L2- no es un enlace químico simple, -L2- se selecciona preferentemente de -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde -T-, alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de alquilo de C^1-20, alquenilo de C^2-20y alquinilo de C^2-20están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)²N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)²N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-;

-Ry1 y -Ry1a se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en H, -T, alquilo de C^1-10, alquenilo de C²-¹⁰y alquinilo de C^2-10; en donde -T, alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10están opcionalmente sustituidos con uno o más -Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry4)-, -S(O)2N(Ry4)-, -S(O)N(Ry4)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-, -S-, -N(Ry4)-, -OC(ORy4)(Ry4a)-, -N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-, y -OC(O)N(Ry4)-;

-Ry2 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo(=O), -COORy5, -ORy5, -C(O)Ry5, -C(O)N(Ry5Ry5a), -s(O)2N(Ry5Ry5a), -S(O)N(Ry5Ry5a), -S(O)2Ry5, -S(O)Ry5, -N(Ry5)S(O)2N(Ry5aR5b), -SRy5, -N(Ry5Ry5a), -NO², -oc(O)Ry5, -N(Ry5)C(O)Ry5a, -N(Ry5)S(O)²Ry5a, -N(Ry5)S(O)Ry5a, -N(Ry5)C(O)ORy5a, -N(Ry5)C(O)N(Ry5aR5b), -OC(O)N(Ry5Ry5a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y

cada Ry3, Ry3a, Ry4, Ry4a, Ry5, Ry5a y Ry5b se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo de C^1-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Cuando -L2- no es un enlace químico simple, -L2- se selecciona preferentemente del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry1)-, -S(O)2N(Ry1)-, -S(O)N(Ry1)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-, -S-, -N(Ry1)-, -OC(ORy1)(Ry1a)-, -N(Ry1)c(o)N(Ry1a)-, -OC(O)N(Ry1)-, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde -T-, alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más Ry2, que son iguales o diferentes y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(Ry3)-, -S(O)²N(Ry3)-, -S(O)N(Ry3)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(Ry3)S(O)²N(Ry3a)-, -S-, -N(Ry3)-, -OC(ORy3)(Ry3a)-, -N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-, y -OC(O)N(Ry3)-

-Ry1 y -Ry1a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -T, alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10;

cada T se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros;

cada -Ry2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno y alquilo de C^1-6; y

cada Ry3, Ry3a, Ry4, Ry4a, Ry5, Ry5a y Ry5b se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en -H y alquilo de C^1-6; en donde el alquilo de C^1-6está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes.

Aún más preferentemente, -L2- es una cadena alquilo de C^1-20, que está opcionalmente interrumpida por uno o más grupos seleccionados independientemente de -O-, -T- y -C(O)N(Ry1)-; y cuya cadena alquilo de C^1-20está opcionalmente sustituida por uno o más grupos seleccionados independientemente entre -OH, -T y -C(O)N(Ry6Ry6a); en donde -Ry1, -Ry6, -Ry6a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo de C^1-4y donde T se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros.

Preferentemente, -L2- tiene un peso molecular en el intervalo de 14 g/mol a 750 g/mol.

Preferentemente, -L2- comprende una fracción seleccionada de

en donde

las líneas discontinuas indican la unión al resto de -L2-, -L1-, -Z y/o -Z', respectivamente; y

En una realización preferida -L2- tiene una longitud de cadena de 1 a 20 átomos.

Como se usa en la presente el término "longitud de cadena" con respecto a la fracción -L2- se refiere al número de átomos de -L2- presentes en la conexión más corta entre -L1- y -Z.

Preferentemente, -L2- es de la fórmula (i)

en donde,

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -L1-;

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a -Z o -Z';

-R1 se seleccionan del grupo que consiste en H, alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C²-⁶;

n se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 y 18; y

en donde la fracción de la fórmula (i) está además opcionalmente sustituido.

Preferentemente, -R1 de la fórmula (i) se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Aún más preferentemente, -R1 de la fórmula (i) se selecciona del grupo que consiste en -H, metilo, etilo y propilo. Aún más preferentemente -R1 de la fórmula (i) se selecciona del grupo que consiste en -H y metilo. Más preferentemente -R1 de la fórmula (i) es metilo.

Preferentemente, n de la fórmula (i) es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10. Aún más preferentemente n de la fórmula (i) se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5. Aún más preferentemente n de la fórmula (i) se selecciona del grupo que consiste en 0, 1,2, y 3. Aún más preferentemente n de la fórmula (i) se selecciona del grupo que consiste en 0 y 1. Más preferentemente n de la fórmula o (i) es 0.

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -L1-;

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a -Z o -Z'; y

en donde las fracciones (ii), (iii), (iv), (v), (vi), (vii), (viii), (ix), (x), (xi), (xii), (xiii), (xiv), (xv), (xvi) y (xvii) están opcionalmente sustituidas.

En una realización preferida -L2- se selecciona del rupo que consiste en

en donde

la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a -L1-; y la línea discontinua no marcada indica la adhesión a -Z o -Z'.

Aún más preferentemente -L2- se selecciona del grupo que consiste en

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -L1-;

la línea discontinua sin marcar indica la adhesión a -Z o -Z'.

Aún más preferentemente -L2- es

en donde

la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a -L1-; y

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a -Z o -Z'.

En una realización preferida -L1-L2- se selecciona del grupo que consiste en

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

En una realización aún más preferida, la fracción -L1-L2- es

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

En otra realización preferida, la fracción -L1-L2- es de la fórmula (lld-ii')

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

En otra realización preferida -L1-L2- se selecciona del grupo que consiste en

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

En una realización más preferida, la fracción -L1-L2- es de la fórmula (lld-iia')

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

En otra realización preferida, la fracción -L1-L2- se selecciona del grupo que consiste en

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

En una realización aún más preferida, la fracción -L1-L2- es

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

En una realización más preferida, la fracción -L1-L2- es de la fórmula (Md-iib')

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z o -Z'.

Preferentemente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) tiene un peso molecular que oscila entre 5 y 200 kDa. Aún más preferentemente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) tiene un peso molecular que oscila de 8 a 100 kDa, aún más preferentemente que oscila de 10 a 80 kDa, aún más preferentemente de 12 a 60, aún más preferentemente de 15 a 40 y más preferentemente -Z de la fórmula (la) o (Ib) tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa. En otra realización igualmente preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa.

El portador -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende un alquilo de Cs-24 o un polímero. Preferentemente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende un polímero, preferentemente un polímero seleccionado del grupo que consiste en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende un derivado de ácido graso. Preferentemente, los derivados de ácidos grasos son los divulgados en WO 2005/027978 A2 y WO 2014/060512 A1.

En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una proteína. Las proteínas preferidas se seleccionan del grupo que consiste en el péptido carboxilo terminal de la gonadotropina coriónica descrito en el documento US 2012/0035101 A1; la albúmina; las secuencias XTEN descritas en el documento WO 2011123813 A2; las secuencias en bobina aleatorias de prolina/alanina descritas en el documento WO 2011/144756 A1; las secuencias en bobina aleatoria de prolina/alanina/serina descritas en los documentos WO 2008/155134 A1 y WO 2013/024049 A1; y las proteínas de fusión de Fe.

En una realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es una polisarcosina.

En otra realización preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende un poli(N-metilglicina).

En otra realización preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de proteína de bobina aleatoria.

En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de proteína en bobina aleatoria.

En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende dos fracciones de proteína en bobina aleatoria. En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende tres fracciones de proteína en bobina aleatoria. En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende cuatro fracciones de proteína en bobina aleatoria. En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende cinco fracciones de proteína en bobina aleatoria.

En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende seis fracciones de proteína en bobina aleatoria.

En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende siete fracciones de proteína en bobina aleatoria.

En otra realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende ocho fracciones de proteína en bobina aleatoria.

Preferentemente, dicha fracción de proteína en bobina aleatoria comprende al menos 25 residuos de aminoácidos y como máximo 2000 aminoácidos. Incluso más preferentemente, dicha fracción de proteína en bobina aleatoria comprende al menos 30 residuos de aminoácidos y como máximo 1500 residuos de aminoácidos. Incluso más preferentemente, dicha fracción de proteína en bobina aleatoria comprende al menos 50 residuos de aminoácidos y como máximo 500 residuos de aminoácidos.

En una realización preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de proteína en bobina aleatoria de la cual al menos el 80 %, preferiblemente al menos el 85 %, aún más preferiblemente al menos el 90 %, aún más preferiblemente al menos el 95 %, aún más preferiblemente al menos el 98 % y más preferiblemente al menos el 99 % del número total de aminoácidos que forman dicha fracción de proteína en bobina aleatoria se seleccionan de alanina y prolina. Aún más preferentemente, al menos el 10 %, pero menos del 75 %, preferentemente menos del 65 %, del número total de residuos de aminoácidos de dicha fracción de proteína en bobina aleatoria son residuos de prolina. Preferentemente, dicha fracción de proteína en bobina aleatoria es como se describe en el documento WO 2011/144756 A1. Aún más preferentemente -Z comprende al menos una fracción seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO:1, SEQ ID n O:2, SEQ ID NO:3, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:5, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:7, SEQ ID NO: 8, SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:11, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:13, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:15, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:17, SEQ ID NO:51 y SEQ ID NO:61 como se describe en el documento WO2011/144756. Una fracción que comprende tal proteína en bobina aleatoria que comprende alanina y prolina se denominará "PA" o "fracción PA".

Por consiguiente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción PA.

En una realización igualmente preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de proteína en bobina aleatoria de la cual al menos el 80 %, preferiblemente al menos el 85 %, aún más preferiblemente al menos el 90 %, aún más preferiblemente al menos el 95 %, aún más preferiblemente al menos el 98 % y más preferiblemente al menos el 99 % del número total de aminoácidos que forman dicha fracción de proteína en bobina aleatoria se seleccionan de alanina, serina y prolina. Aún más preferentemente, al menos el 4 %, pero menos del 40 %, del número total de residuos de aminoácidos de dicha fracción de proteína en bobina aleatoria son residuos de prolina. Preferentemente, dicha fracción de proteína en bobina aleatoria es como se describe en el documento WO 2008/155134 A1. Aún más preferentemente -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende al menos una fracción seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6, SEQ ID NO:8, SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12, SEQ ID NO:14, SEQ ID NO:16, SEQ ID NO:18, SEQ ID NO:20, SEQ ID NO: 22, SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:26, SEQ ID NO:28, SEQ ID NO:30, SEQ ID NO:32, SEQ ID NO:34, SEQ ID NO:36, SEQ ID NO:40, SEQ ID NO:42, SEQ ID NO:44, SEQ ID NO:46, SEQ ID NO:50, SEQ ID NO:52, SEQ ID NO:54 y SEQ ID NO:56 como se describe en el documento WO 2008/155134 A1. Una fracción que comprende tal fracción en bobina aleatoria que comprende alanina, serina y prolina se denominará "PAS" o "fracción PAS".

Por consiguiente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción PAS.

En una realización igualmente preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de proteína en bobina aleatoria de la cual al menos el 80 %, preferiblemente al menos el 85 %, aún más preferiblemente al menos el 90 %, aún más preferiblemente al menos el 95 %, aún más preferiblemente al menos el 98 % y más preferiblemente al menos el 99 % del número total de aminoácidos que forman dicha fracción de proteína en bobina aleatoria se seleccionan de alanina, glicina y prolina. Una fracción que comprende tal fracción en bobina aleatoria que comprende alanina, glicina y prolina se denominará "PAG" o "fracción PAG".

Por consiguiente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción PAG.

En una realización igualmente preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de proteína en bobina aleatoria de la cual al menos el 80 %, preferiblemente al menos el 85 %, aún más preferiblemente al menos el 90 %, aún más preferiblemente al menos el 95 %, aún más preferiblemente al menos el 98 % y más preferiblemente al menos el 99 % del número total de aminoácidos que forman dicha fracción de proteína en bobina aleatoria se seleccionan de glicina y prolina. Una fracción que comprende tal fracción en bobina aleatoria que comprende glicina y prolina se denominará "PG" o "fracción PG".

Preferentemente, dicha fracción PG comprende una fracción de la fórmula (a-0)

en donde

p se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

q se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4 y 5;

r es un número entero que oscila entre 10 y 1000;

siempre que al menos uno de p y q sea al menos 1;

Preferentemente, p de la fórmula (a-0) se selecciona del grupo que consiste en 1, 2 y 3.

Preferentemente, q de la fórmula (a-0) se selecciona entre 0, 1 y 2.

Aún más preferentemente, la fracción PG comprende la secuencia de la SEQ ID:NO 97: GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG

Aún más preferentemente, la fracción PG comprende la secuencia de la SEQ ID:NO 97 de la fórmula (a-0-a)

(GGPGGPGPGGPGGPGPGGPG)v (a-0-a),

en donde

r es un número entero que oscila entre 1 a 50.

Por consiguiente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción PG.

En una realización igualmente preferida, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de proteína en bobina aleatoria de la cual al menos el 80 %, preferiblemente al menos el 85 %, aún más preferiblemente al menos el 90 %, aún más preferiblemente al menos el 95 %, aún más preferiblemente al menos el 98 % y más preferiblemente al menos el 99 % del número total de aminoácidos que forman dicha fracción de proteína en bobina aleatoria se seleccionan de alanina, glicina, serina, treonina, glutamato y prolina. Preferentemente, dicha fracción de proteína en bobina aleatoria es como se describe en el documento WO 2010/091122 A1. Aún más preferentemente -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende al menos una fracción seleccionada del grupo que consiste en la SEQ ID NO:182, SEQ ID NO:183, SEQ ID N^o:184; SEQ ID NO:185, SEQ ID NO:186, SEQ ID NO:187, SEQ ID NO:188, SEQ ID NO:189, SEQ ID NO:190, SEQ ID NO:191, SEQ ID NO:192, SEQ ID NO:193, SEQ ID NO:194, SEQ ID NO:195, SEQ ID NO:196, SEQ ID NO:197, SEQ ID NO:198, SEQ ID NO:199, SEQ ID NO:200, SEQ ID NO:201, SEQ ID NO:202, SEQ ID NO:203, SEQ ID NO:204, SEQ ID NO: 205, SEQID NO:206, SEQ ID NO:207, SEQ ID NO:208, SEQ ID NO:209, SEQ ID NO:210, SEQ ID NO:211, SEQ ID NO: 212, SEQ ID NO:213, SEQ ID NO:214, SEQ ID NO:215, SEQ ID NO:216, SEQ ID NO:217, SEQ ID NO:218, SEQ ID NO: 219, SEQ ID NO:220, SEQ ID NO:221, SEQ ID NO:759, SEQ ID NO:760, SEQ ID NO:761, SEQ ID NO:762, SEQ ID NO:763, SEQ ID NO:764, SEQ ID NO:765, SEQ ID NO:766, SEQ ID NO:767, SEQ ID NO:768, SEQ ID NO:769, SEQ ID NO:770, SEQ ID NO:771, SEQ ID NO:772, SEQ ID NO:773, SEQ ID NO:774, SEQ ID NO:775, SEQ ID NO:776, SEQ ID NO:777, SEQ ID NO:778, SEQ ID NO:779, SEQ ID NO:1715, SEQ ID NO:1716, SEQ ID NO:1718, SEQ ID NO:1719, SEQ ID NO:1720, SEQ ID NO:1721 y SEQ ID NO:1722 como se describe en WO2010/091122A1. Una fracción que comprende dicha fracción de proteína de bobina aleatoria que comprende alanina, glicina, serina, treonina, glutamato y prolina se denominará "XTEN" o "fracción XTEN" en relación con su designación en el documento WO 2010/091122 A1.

Por consiguiente, -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción XTEN.

En otra realización preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero a base de ácido hialurónico.

En una realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un portador como se divulga en WO 2012/02047 A1.

En otra realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un portador como se divulga en WO 2013/024048 A1.

En otra realización preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero a base de PEG. Aún más preferentemente -Z es un polímero a base de PEG ramificado o multibrazo.

En otra realización preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero ramificado. En una realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero ramificado que tiene uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis puntos de ramificación. En una realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero ramificado que tiene uno, dos o tres puntos de ramificación. En una realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero ramificado que tiene un punto de ramificación. En otra realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero ramificado que tiene dos puntos de ramificación. En otra realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) es un polímero ramificado que tiene tres puntos de ramificación.

Un punto de ramificación se selecciona preferentemente del grupo que consiste en -N<, -CH< y >C<. Preferentemente dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es a base de PEG.

En una realización, dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) tiene un peso molecular que oscila entre e incluye 5 kDa y 500 kDa, más preferentemente que oscila entre e incluye 10 kDa y 250 Da, aún más preferentemente que oscila entre e incluye 10 kDa y 150 kDa, aún más preferentemente que oscila entre e incluye 12 kDa y 100 kDa y más preferentemente que oscila entre e incluye 15 kDa y 80 kDa.

Preferentemente, dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) tiene un peso molecular que oscila entre 10 kDa y 80 kDa. En una realización, el peso molecular es de aproximadamente 10 kDa. En otra realización, el peso molecular de dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de aproximadamente 20 kDa. En otra realización, el peso molecular de dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de aproximadamente 30 kDa. En otra realización, el peso molecular de dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de aproximadamente 40 kDa. En otra realización, el peso molecular de dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de aproximadamente 50 kDa. En otra realización, el peso molecular de dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de aproximadamente 60 kDa. En otra realización, el peso molecular de dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de aproximadamente 70 kDa. En otra realización, el peso molecular de dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de aproximadamente 80 kDa. Más preferentemente, dicha fracción ramificada -Z de la fórmula (la) o (Ib) tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa.

Los solicitantes descubrieron que una unión N-terminal de una fracción -L1-L2-Z es significativamente más eficaz con respecto a la estabilidad NEP que la unión en un sitio interno y que el sitio de unión menos eficaz con respecto a la estabilidad NEP es en la parte de anillo de una fracción del CNP. Sin embargo, los solicitantes descubrieron sorprendentemente que esta desventaja de la fijación al anillo con respecto a la estabilidad NEP puede compensarse utilizando una fracción ramificada -Z que tenga un peso molecular de al menos 10 kDa, tal como al menos 12 kDa, tal como al menos 15 kDa, tal como al menos 18 kDa, tal como al menos 20 kDa, tal como al menos 24 kDa, tal como al menos 25 kDa, tal como al menos 27 kDa, tal como al menos 30 kDa. Preferentemente, dicha fracción ramificada -Z tiene un peso molecular no superior a 500 kDa, preferentemente no superior a 250 kDa, preferentemente no superior a 200 Da, preferentemente no superior a 150 kDa y más preferentemente no superior a 100 kDa. Lo más preferentemente tal fracción ramificada -Z tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa. Por consiguiente, el uso de dicha fracción ramificada -Z en la parte de anillo de la fracción del CNP no sólo conduce a una mayor estabilidad NEP, sino que combina una mayor estabilidad NEP con una menor unión NPR-B asociada con la unión al anillo.

Sorprendentemente se encontró que a pesar de que la fracción de anillo está involucrada en la unión a NPR-C, la unión de un portador de 5 kDa a la fracción de anillo no tuvo un efecto significativo en la afinidad por NPR-C. Además, sorprendentemente se descubrió que un portador de 4 x 10 kDa unido a la fracción de anillo es más eficaz para reducir la afinidad por NPR-C que un portador de 2 x 20 kDa, aunque el peso molecular total sea el mismo. Por lo tanto, no es sólo el peso molecular total del portador unido a la fracción de anillo, sino el patrón de ramificación particular del portador lo que influye en la afinidad de unión a NPR-C.

Este hallazgo también es apoyado por la afinidad NPR-C medida con un portador de 4 brazos de 40 kDa que tiene un patrón de ramificación diferente que aún exhibe una alta afinidad NPR-C.

En resumen, se descubrió sorprendentemente que la afinidad NPR-C puede reducirse eficientemente con un portador multiramificado unido a la fracción anular que tiene un primer punto de ramificación cercano a la fracción del CNP, tal como menos de 300 átomos desde la fracción del CNP, preferentemente 200 átomos desde la fracción del CNP, aún más preferentemente 100 átomos desde la fracción del CNP, aún más preferentemente menos de 50 átomos desde la fracción del CNP, aún más preferentemente menos de 25 átomos desde la fracción del CNP y más preferentemente menos de 10 átomos desde la fracción del CNP.

Aún más preferentemente, uno o más puntos de ramificación adicionales están situados a menos de 500 átomos de la fracción del CNP, aún más preferentemente a 300 átomos de la fracción del CNP, aún más preferentemente a menos de 200 átomos de la fracción del CNP, aún más preferentemente a menos de 100 átomos de la fracción del CNP, aún más preferentemente a menos de 75 átomos de la fracción del CNP, aún más preferentemente a menos de 50 átomos de la fracción del CNP, aún más preferentemente a menos de 40 átomos de la fracción del CNP y más preferentemente a menos de 35 átomos de la fracción del CNP.

Además, se descubrió que dicho patrón de ramificación es beneficioso para la estabilidad in vivo de la fracción del CNP, es decir, la protección contra la degradación proteolítica. Se encontró sorprendentemente que la degradación N-terminal era más fuerte cuando se usaba un portador de 2x 20 kDa comparado con un portador 4x 10 kDa. Asimismo, el uso de un portador de 4 brazos de 40 kDa con un patrón de ramificación diferente mostró una degradación N-terminal aún mayor.

Preferentemente, -Z o -Z' comprende una fracción.

En una realización igualmente preferida -Z o -Z' comprende un enlace amida.

En una realización -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción de la fórmula (a)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2- o al resto de -Z;

BPa es un punto de ramificación seleccionado del grupo que consiste en -N<, -CR< y >C<;.

R- se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo de C^1-6opcionalmente sustituido;

a es 0 si BPa es -N< o -Cr < y n es 1 si BPa es >C<;

-Sa-, -Sa-, -Sa"- y -Sa’’’- son independientemente entre sí un enlace químico o se seleccionan del grupo que consiste en alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más R1, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)²N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R2)S(O)²N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, y -OC(O)N(R2)-;

cada -T- se selecciona independientemente del grupo que consiste en fenilo, naftilo, indenilo, indanilo, tetralinilo, cicloalquilo de C^3-10, heterociclilo de 3 a 10 miembros, heterobiciclilo de 8 a 11 miembros, carbopoliciclilo de 8 a 30 miembros y heteropoliciclilo de 8 a 30 miembros, en donde cada -T- está independientemente sustituido opcionalmente con uno o más -R1, que son iguales o diferentes;

cada -R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)²N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)²R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)²N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO², -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)²R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

cada -R2, -R2a, -R3, -R3a y -R3b se selecciona independientemente del grupo que consiste en-H y alquilo de C^1-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y -Pa’, -Pa’’ y -Pa”’ son independientemente una fracción polimérica.

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (a) está sustituida con uno o más sustituyentes.

En una realización, BPa de la fórmula (a) es -N<.

En otra realización, BPa de la fórmula (a) es -CR<. Preferentemente, -R es -H. En consecuencia, a de la fórmula (a) es preferentemente 0.

En otra realización, BPa de la fórmula (a) es >C<.

En una realización -Sa- de la fórmula (a) es un enlace químico.

En otra realización -Sa- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10, donde alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)²N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R4)S(O)²N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, y -OC(O)N(R4)-; en donde -R4 y -R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Preferentemente -Sa- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, que están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -C(O)N(R4)-.

En una realización -Sa- de la fórmula (a) es un enlace químico.

En otra realización -Sa- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10, donde alquilo de C^1-10, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)²N(R4)-, S(O)N(R4)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R4)S(O)²N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, y -OC(O)N(R4)-; en donde -R4 y -R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Preferentemente -Sa'- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, que están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -C(O)N(R4)-.

En una realización -Sa’’- de la fórmula (a) es un enlace químico.

En otra realización -Sa’’- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C¹-¹⁰, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C²-¹⁰, donde alquilo de C¹-¹⁰, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)²N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R4)S(O)²N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, y -OC(O)N(R4)-; en donde -R4 y -R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Preferentemente -Sa’’- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, que están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -C(O)N(R4)-.

En una realización -Sa ’- de la fórmula (a) es un enlace químico.

En otra realización -Sa’’’- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C¹-¹⁰, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C²-¹⁰, donde alquilo de C¹-¹⁰, alquenilo de C^2-10y alquinilo de C^2-10son opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R4)-, -S(O)²N(R4)-, -S(O)N(R4)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R4)S(O)²N(R4a)-, -S-, -N(R4)-, -OC(OR4)(R4a)-, -N(R4)C(O)N(R4a)-, y -OC(O)N(R4)-; en donde -R4 y -R4a se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, metilo, etilo, propilo y butilo. Preferentemente -Sa’’’- de la fórmula (a) se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, butilo, que están opcionalmente interrumpidos por uno o más grupos químicos seleccionados del grupo que consiste en -O-, -C(O)- y -C(O)N(R4)-.

-Pa', -Pa" y -Pa’’ de la fórmula (a) comprenden independientemente un polímero seleccionado del grupo consistente en 2-metacriloil-oxietil fosfoilcolinas, poli(ácidos acrílicos), poli(acrilatos), poli(acrilamidas), poli(alquinoxi) polímeros, poli(amidas), poli(amidoaminas), poli(aminoácidos), poli(anhídridos), poli(aspartamidas), poli(ácidos butíricos), poli(ácidos glicólicos), poli(tereftalatos de butileno), poli(caprolactonas), poli(carbonatos), poli(cianoacrilatos), poli(dimetilacrilamidas), poli(ésteres), poli(etilenos), poli(etilenglicoles), poli(óxidos de etileno), poli(fosfatos de etilo), poli(etiloxazolinas), poli(ácidos glicólicos), poli(acrilatos de hidroxietilo), poli(oxazolinas de hidroxietilo), poli(hidroximetacrilatos), poli(hidroxipropilmetacrilamidas), poli(metacrilatos de hidroxipropilo), poli(hidroxipropiloxazolinas), poli(iminocarbonatos), poli(ácidos lácticos), poli(ácidos láctico-co-glicólicos), poli(metacrilamidas), poli(metacrilatos), poli(metiloxazolinas), poli(organofosfazenos), poli(ortoésteres), poli(oxazolinas), poli(propilenglicoles), poli(siloxanos), poli(uretanos), poli(alcoholes vinílicos), poli(vinilamina), poli(vinilmetiletera), poli(vinilpirrolidonas), siliconas, celulosas, carbometilcelulosas, hidroxipropilmetilcelulosas, quitinas, quitosanos, dextranos, dextrinas, gelatinas, ácidos hialurónicos y derivados, ácidos hialurónicos funcionalizados, mananos, pectinas, ramnogalacturonanos, almidones, hidroxialquilalmidones, hidroxietilalmidones y otros polímeros a base de carbohidratos, xilanos y copolímeros de los mismos.

Preferentemente, -Pa', -Pa" y -Pa’’’ de la fórmula (a) de la fórmula (a) tienen independientemente un peso molecular que oscila entre e incluye 5 kDa y 50 kDa, más preferentemente tienen un peso molecular que oscila entre 5 kDa y 40 kDa, aún más preferentemente entre 7,5 kDa y 35 kDa, aún más preferentemente entre 7,5 kDa y 30 kDa, aún más preferentemente entre 10 kDa y 30 kDa.

En una realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 5 kDa.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 7,5 kDa.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 10 kDa.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 12.5 kDa.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 15 kDa.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) tienen un peso molecular de aproximadamente 20 kDa.

Más preferentemente, -Pa', -Pa" y -Pa’’’ de la fórmula (a) comprenden independientemente una fracción a base de PEG. Aún más preferentemente, -Pa', -Pa" y -Pa’’’ de la fórmula (a) comprenden independientemente una fracción basada en PEG que comprende al menos20% de PEG, aún más preferentemente al menos 30%, aún más preferentemente al menos 40 % de PEG, aún más preferentemente al menos 50 % de PEG, aún más preferentemente al menos 60 % de PEG, aún más preferentemente al menos 70 % de PEG, aún más preferentemente al menos 80 % de PEG y más preferentemente al menos 90 % de PEG.

En una realización igualmente preferida -Pa', -Pa" y -Pa’’’ de la fórmula (a) comprenden independientemente una fracción de proteína, más preferentemente una fracción de proteína en bobina aleatoria y más preferentemente una fracción de proteína en bobina aleatoria seleccionada del grupo que consiste en las fracciones PA, PAS, PAG, PG y XTEN.

En una realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) son una fracción PA.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) son una fracción PAS.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) son una fracción PAG.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) son una fracción PG.

En otra realización -Pa', -Pa" y -Pa’’’de la fórmula (a) son una fracción XTEN.

En una realización -Z comprende una fracción de la fórmula (a).

En una realización - Z comprende dos fracciones de la fórmula (a).

En una realización - Z comprende tres fracciones de la fórmula (a).

En una realización -Z comprende cuatro fracciones de la fórmula (a).

0437] En una realización - Z comprende cinco fracciones de la fórmula (a).

En una realización - Z comprende seis fracciones de la fórmula (a).

En una realización preferida - Z comprende dos fracciones de la fórmula (a).

En una realización preferida -Z comprende una fracción de la fórmula (b)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2- o al resto de -Z;

b1 selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

b2 selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8;

b3 es un número entero que oscila entre e incluye 150 y 1000; preferentemente que oscila entre e incluye 150 y 500; y más preferentemente que oscila entre e incluye 200 y 460; y

b4 es un número entero que oscila entre e incluye 150 y 1000; preferentemente que oscila entre e incluye 150 y 500; y más preferentemente que oscila entre e incluye 200 y ^{46 0}.

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (b) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, b3 y b4 de la fórmula (b) son el mismo número entero.

En una realización preferida, b3 y b4 son ambos un número entero que oscila entre 200 y 250 y, más preferentemente, b3 y b4 de la fórmula (b) son aproximadamente 225.

En otra realización preferida, b3 y b4 son ambos un número entero que oscila entre 400 y 500 y, más preferentemente, b3 y b4 de la fórmula (b) son aproximadamente 450.

Preferentemente, b1 de la fórmula (b) se selecciona del grupo que consiste en 0, 1, 2, 3 y 4. Aún más preferentemente b1 de la fórmula (b) se selecciona del grupo que consiste en 1, 2 y 3. Más preferentemente b1 de la fórmula o (b) es 2.

Preferentemente, b2 de la fórmula (b) se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4 y 5. Aún más preferentemente b2 de la fórmula (b) se selecciona del grupo que consiste en 2, 3 y 4. Más preferentemente b2 de la fórmula (b) es 3. En una realización particularmente preferida b1 de la fórmula (b) es 2, b2 de la fórmula (b) es 3, y b3 y b4 son ambos aproximadamente 450.

En otra realización particularmente preferida b1 de la fórmula (b) es 2, b2 de la fórmula (b) es 3, y b3 y b4 son ambos aproximadamente 225.

En una realización -Z comprende una fracción de la fórmula (b).

En una realización -Z comprende dos fracciones de la fórmula (b).

En una realización -Z comprende tres fracciones de la fórmula (b).

En una realización -Z comprende cuatro fracciones de la fórmula (b).

En una realización -Z comprende cinco fracciones de la fórmula (b).

En una realización -Z comprende seis fracciones de la fórmula (b).

En una realización preferida -Z comprende dos fracciones de la fórmula (b).

En una realización preferida -Z comprende una fracción de la fórmula (c)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2- o al resto de -Z;

c1 y c2 son independientemente un número entero que oscila entre 150 y 500; preferentemente que oscila e incluye entre 200 y 460.

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (c) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, tanto c1 como c2 de la fórmula (c) son el mismo número entero.

En una realización preferida c1 y c2 de la fórmula (c) oscilan entre e incluyen 200 a 250 y más preferentemente son aproximadamente 225. En otra realización preferida c1 y c2 de la fórmula (c) oscilan entre e incluyen 200 a 500 y más preferentemente son aproximadamente 450.

En una realización preferida la fracción -Z es un polímero ramificado a base de PEG que comprende al menos 10 % de PEG, tiene un punto de ramificación y dos brazos poliméricos a base de PEG y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa. Por consiguiente, cada uno de los dos brazos poliméricos a base de PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 20 kDa. Preferentemente el punto de ramificación es -CH<.

En una realización -Z comprende una fracción de la fórmula (c).

En otra realización -Z comprende dos fracciones de la fórmula (c).

En otra realización -Z comprende tres fracciones de la fórmula (c).

En otra realización -Z comprende cuatro fracciones de la fórmula (c).

En otra realización -Z comprende cinco fracciones de la fórmula (c).

En otra realización -Z comprende seis fracciones de la fórmula (c).

En una realización preferida -Z comprende dos fracciones de la fórmula (c).

En una realización preferida, la fracción -Z es de la fórmula (d)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

-Zb- se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más R1, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)²N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R2)S(O)²N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R1o)C(O)N(R2a)-, y -OC(O)N(R2)-;

cada -R2, -R2a, -R3, -R3a y -R3b se selecciona independientemente del grupo que consiste en-H y alquilo de C^1-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

y

-Za es

en donde

BPa, -Sa-, -Sa-, -Sa’-, -Sa"’-, -Pa', -Pa'’, -Pa"’ y a se utilizan tal como se definen para la fórmula (a).

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (d) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, las realizaciones de BPa, -Sa-, -Sa-, -Sa"-, -Sa"’-, -Pa’, -Pa", -Pa"’ de la fórmula (d) son como las definidas anteriormente para la fórmula (a).

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

e se selecciona del grupo que consiste 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 y 15; y

-Za es

en donde

b1, b2, b3 y b4 se utilizan como se definen para la fórmula (b).

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (e) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, las realizaciones para b1, b2, b3 y b4 de la fórmula (e) son como las definidas anteriormente para la fórmula (b).

En una realización e de la fórmula (e) es 1. En otra realización e de la fórmula (e) es 2. En otra realización e de la fórmula (e) es 3. En otra realización e de la fórmula (e) es 4. En otra realización e de la fórmula (e) es 5. En otra realización e de la fórmula (e) es 6. En otra realización e de la fórmula (e) es 7. En otra realización e de la fórmula (e) es 8. En otra realización e de la fórmula (e) es 9. En otra realización e de la fórmula (e) es 10. En otra realización e de la fórmula (e) es 11. En otra realización e de la fórmula (e) es 12. En otra realización e de la fórmula (e) es 13. En otra realización e de la fórmula (e) es 14. En otra realización e de la fórmula (e) es 15.

Preferentemente, e de la fórmula (e) se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 y 9. Aún más preferentemente, e de la fórmula (e) se selecciona entre 3, 4, 5 y 6. Más preferentemente e de la fórmula (e) es 5. Preferentemente e de la fórmula (e) es 5, b1 de la fórmula (e) es 2, b2 de la fórmula (e) es 3 y b3 y b4 de la fórmula (e) son ambos aproximadamente 450.

En una realización igualmente preferida la fracción -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de la fórmula (e-i) o (e-i'):

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-,

e se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 y 15;

-Za es

en donde

b1, b2, b3 y b4 se utilizan como se definen para la fórmula (b).

Preferentemente, las realizaciones para b1, b2, b3 y b4 de la fórmula (e-1) son como las definidas anteriormente para la fórmula (b).

Preferentemente, las realizaciones para e de la fórmula (e-i) y (e-i') son las descritas para la fórmula (e).

Preferentemente, b1 de la fórmula (e-i) y (e-i') es 2, b2 de la fórmula (e-i) y (e-i') es 3 y b3 y b4 de la fórmula (e-i) y (e-i') son ambas aproximadamente 450.

En una realización preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de la fórmula (e-i).

En otra realización preferida la fracción -Z es un polímero ramificado a base de PEG que comprende al menos 10 % de PEG, tiene tres puntos de ramificación y cuatro brazos poliméricos a base de PEG y tiene un peso molecular de aproximadamente 40 kDa. Por consiguiente, cada uno de los cuatro brazos poliméricos a base de PEG tiene un peso molecular de aproximadamente 10 kDa. Preferentemente cada uno de los tres puntos de ramificación es -CH<.

En una realización preferida la fracción -Z es de la formula (f)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

BPa es un punto de ramificación seleccionado del grupo que consiste en -N<, -CR< y >C<;

f es 0 si BPf es -N< o -CR< y f es 1 si BP1 es >C<;

-Sf-, -Sf -, -Sf"- y -Sf"’- son independientemente ya sea un enlace químico o se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más R1, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)²N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R2)S(O)²N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, y -OC(O)N(R2)-;

cada -R2, -R2a, -R3, -R3a y -R3b se selecciona independientemente del grupo que consiste en-H y alquilo de Ci-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

y

-Za', -Za" y -Za’’’ son independientemente

en donde

Preferentemente, las realizaciones de BPa, -Sa-, -Sa-, -Sa"-, -Sa"’-, -Pa’, -Pa", -Pa"’ de la fórmula (f) son como las definidas anteriormente para la fórmula (a).

0486] Preferentemente BP2 de la fórmula (f) es -CR< y r es 0. Preferentemente -R es -H.

En una realización -Sf- de la fórmula (f) es un enlace químico.

Preferentemente, -Za', -Za’’ y -Za’’’ de la fórmula (f) tienen la misma estructura. Preferentemente, -Za', -Za’’ y -Za’’’ de la fórmula (f) son de la fórmula (b).

Preferentemente -Sf- de formula (f) es un enlace químico, BPa de la formula (f) es -CR< con -R siendo -H. Aún más preferentemente -Sf- de la fórmula (f) es un enlace químico, BPa de la fórmula (f) es -CR< con -R siendo -H y -Za', -Za’’ y -Za’’’ de la fórmula (f) son de la fórmula (b).

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

-Sg-, -Sg-, -Sg"- y -Sg"’- son independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C^1-50, alquenilo de C²-⁵⁰y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más R1, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)2N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)2-, -S(O)-, -N(R2)S(O)2N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R2)C(O)N(R2a)-, y -OC(O)N(R2)-;

cada -R2, -R2a, -R3, -R3a y -R3b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -H y alquilo de C^1-6; en donde el alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

y

-Za y -Za’ son independientemente

en donde

BPa, -Sa-, -Sa-, -Sa’-, -Sa"’-, -Pa', -Pa'’ -Pa"’ y a se utilizan tal como se definen para la fórmula (a).

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (g) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, las realizaciones de BPa, -Sa-, -Sa-, -Sa"-, -Sa"’-, -Pa’, -Pa", -Pa"’ de la fórmula (g) son como las definidas anteriormente para la fórmula (a).

Preferentemente, -Sg- de la fórmula (g) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6, que están opcionalmente sustituidos con uno o más -R1, que es el mismo o diferente, en donde

-R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, oxo (=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)²N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)2R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)2N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO2, -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)²R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes; y -R3, -R3a y -R3b se seleccionan independientemente entre -H, metilo, etilo, propilo y butilo.

Aún más preferentemente -Sg- de la fórmula (g) se selecciona de alquilo de C^1-6.

en donde

Preferentemente, -Sg’’- de la fórmula (g) se selecciona del grupo que consiste en alquilo de C^1-6, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6, que están opcionalmente sustituidos con uno o más -R1, que es el mismo o diferente,

en donde

Aún más preferentemente -Sg’’- de la fórmula (g) se selecciona de alquilo de C^1-6.

Preferentemente, -Za' y -Za’’ de la fórmula (g) tienen la misma estructura. Preferentemente, -Za y -Za’ de la fórmula (g) son de la fórmula (b).

En una realización alternativa aún más preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de la fórmula (g-i)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

-Sg-, -Sg- y -Sg" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50; en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente sustituidos con uno o más R1, que son iguales o diferentes, y en donde alquilo de C^1-50, alquenilo de C^2-50y alquinilo de C^2-50están opcionalmente interrumpidos con uno o más grupos seleccionados entre el grupo que consiste en -T-, -C(O)O-, -O-, -C(O)-, -C(O)N(R2)-, -S(O)²N(R2)-, -S(O)N(R2)-, -S(O)²-, -S(O)-, -N(R2)S(O)²N(R2a)-, -S-, -N(R2)-, -OC(OR2)(R2a)-, -N(R1o)C(O)N(R2a)-, y -OC(O)N(R2)-;

cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, -CN, oxo (=O), -COOR3, -OR3, -C(O)R3, -C(O)N(R3R3a), -S(O)²N(R3R3a), -S(O)N(R3R3a), -S(O)²R3, -S(O)R3, -N(R3)S(O)²N(R3aR3b), -SR3, -N(R3R3a), -NO², -OC(O)R3, -N(R3)C(O)R3a, -N(R3)S(O)²R3a, -N(R3)S(O)R3a, -N(R3)C(O)OR3a, -N(R3)C(O)N(R3aR3b), -OC(O)N(R3R3a), y alquilo de C^1-6; en donde alquilo de C^1-6está además opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, que son iguales o diferentes;

-Ya1- y -Ya1- son

y

-Za y -Za’ son independientemente

en donde

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (g-i) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, -Ya1- y -Ya1- de la fórmula (g-i) son ambos

en donde la línea discontinua marcada con el asterisco está unida a -Za y -Za’, respectivamente.

Preferentemente, las realizaciones de BPa, -Sa-, -Sa-, -Sa"-, -Sa"’-, -Pa’, -Pa", -Pa"’ de la fórmula (g-i) son como las definidas anteriormente para la fórmula (a).

Las realizaciones preferidas de -Sg-, -Sg- y -Sg’’- de la fórmula (g-i) son las definidas para la fórmula (g).

Preferentemente, -Za y -Za’ de la fórmula (g-i) tienen la misma estructura. Preferentemente, -Za y -Za’ de la fórmula (g-1) son de la fórmula (b).

Aún más preferentemente -Z es de la fórmula h

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-; y

cada -Zc es una fracción

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre aproximadamente 200 y 250.

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (h) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h) son el mismo.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h) son aproximadamente 225.

Aún más preferentemente -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de la fórmula (h-a)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

cada k se selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12;

-Ya1- y -Yar- son

y

cada -Zc es una fracción

en donde

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (h-a) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, cada k de la fórmula (h-a) se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, ambos k de la fórmula (h-a) son idénticos.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h-a) son el mismo.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h-a) son aproximadamente 225.

Preferentemente, -Ya1- y -Yar- de la fórmula (h-a) son ambos

en donde la línea discontinua marcada con el asterisco está unida a -Za y -Za, respectivamente.

En una realización aún más preferida la fracción -Z es de la fórmula (h-i)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

y cada -Zc es una fracción

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

Opcionalmente, la fracción de la fórmula (h-i) está sustituida con uno o más sustituyentes.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h-i) son el mismo.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h-i) son aproximadamente 225.

En una realización aún más preferida la fracción -Z de la fórmula (la) o (Ib) es de la fórmula (h-ia)

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

-Ya1- y -Ya1- son

y

cada -Zc es una fracción

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

Preferentemente, cada k de la fórmula (h-ia) se selecciona independientemente del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, ambos k de la fórmula (h-ia) son idénticos.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h-ia) son el mismo.

Preferentemente, ambos c1 de la fórmula (h-ia) son aproximadamente 225.

Preferentemente, -Ya1- y -Yar- de la fórmula (h-ia) son ambos

En una realización igualmente preferida -Z de la fórmula (la) o (Ib) comprende una fracción seleccionada del grupo que consiste en

en donde

la línea discontinua indica la adhesión a -L2-;

s i , s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s11, s12, s13, s14 y s15 se seleccionan independientemente entre sí de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10;

-Xd1, -Xd2, -Xd3 y -Xd4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -OH, -SH y -NRg1Rg2; preferentemente -OH;

-Xe1, -Xe2, -Xe3 y -Xe4 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo de C¹-⁶, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6

-Rg1 y -Rg2 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo de C¹-⁶, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C^2-6

-Xf1, -Xf2 , -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 y -Xf14 se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en -H, alquilo de C¹-⁶, alquenilo de C^2-6y alquinilo de C²-⁶; preferentemente -H;

-Yd1-, -Yd2-, -Yd3- y -Yd4- se seleccionan independientemente entre sí del grupo que consiste en

-Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 son independientemente entre sí una proteína, más preferentemente una proteína en bobina aleatoria y más preferentemente una proteína en bobina aleatoria seleccionada del grupo que consiste en PA, PAS, PAG, PG y XTEN.

En una realización preferente, -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-iv), (j-v) y (j-vi) y -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- y -Yd4- de la fórmula (j-vii) son

En otra realización preferente, -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-iv), (j-v) y (j-vi) y -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- y -Yd4- de la fórmula (j-vii) son

en donde la línea discontinua marcada con el asterisco está orientada hacia -Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 respectivamente, y la línea discontinua no marcada está orientada hacia -L2-.

Preferentemente, -Xf1, -Xf2 , -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7 y -Xf8, de la fórmula (j-i) son -H; -Xd1 y -Xd2 de la fórmula (j-i) son -OH;

-Xe1 y -Xe2 de la fórmula (j-i) se seleccionan del grupo formado por -H y metilo; y s1, s2, s3 y s4 de la fórmula (j-i) se seleccionan del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5 y 6. Aún más preferentemente -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, - Xf6, -Xf7 y -Xf8 de la fórmula (j-i) son -H; -Xd1 y -Xd2 de la fórmula (j-i) son -OH; -Xe1 y -Xa2 de la fórmula (j-i) son -H; y s1, s2, s3 y s4 de la fórmula (j-i) son 4.

Preferentemente, -Xf1, -Xf2, -X*3 y -Xf4 de la fórmula (-ii) son -H; -Xd1, -Xd2, -Xd3 y -Xd2 de la fórmula (j-ii) son -OH; -Xe1, -Xa2, -Xe3 y -Xe4 de la fórmula (j-ii) se seleccionan del grupo que consiste en H y metilo; s1, s2, s3, s4 y s5 de la fórmula (j-ii) se seleccionan del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Aún más preferentemente -Xf1, -XG, -Xf3 y -Xf4 de la fórmula (j-ii) son -H; -Xd1, -Xa2, -Xd3 y -Xd2 de la fórmula (j-ii) son -OH; -Xe1, -Xa2, -Xa3 y -Xa4 de la fórmula (j-ii) son -H; s1 es 4 de la fórmula (j-ii) y s2, s3, s4 y s5 de la fórmula (j-ii) son 1.

Preferentemente, -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 y -Xf10 de la fórmula (j-iii) son -H; -Xd1, fórmula (j-iii) son -OH; -Xa1, -Xa2, -Xa3 y -Xa4 de la fórmula (j-iii) se seleccionan del grupo formado por -H y metilo; y s1, s2 y s3 de la fórmula (j-iii) se seleccionan del grupo formado por 2, 3, 4, 5 y 6. Aún más preferentemente -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, - Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8, -Xf9 y -Xf10 de la fórmula (j-iii) son -H; -Xd1, -Xd2, -Xd3 y -Xd4 de la fórmula (j-iii) son -OH; -Xa1, -Xa2, -Xa3 y -Xa4 de la fórmula (j-iii) son -H; y s1, s2 y s3 de la fórmula (j-iii) son 4.

Preferentemente, -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 y -Xf6 de la fórmula (j-iv) son -H; s1, s2, s3, s4, s5, s6 y s7 de la fórmula (j-iv) se seleccionan del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7; -Yd1- y -Yd2- se seleccionan del grupo que consiste en

En una realización aún más preferida -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 y -X16 de la fórmula (j-iv) son -H; s1 de la fórmula (j-iv) es 3, s2 de la fórmula (j-iv) es 5, s3 de la fórmula (j-iv) es 2, s4 de la fórmula (j-iv) es 4, s5 de la fórmula (j-iv) es 5, s6 de la fórmula (j-iv) es 2 y s7 de la fórmula (j-iv) es 4; y -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-iv) son

En una realización igualmente preferida -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5 y -Xf6 de la fórmula (j-iv) son -H; s1 de la fórmula (j-iv) es 3, s2 de la fórmula (j-iv) es 5, s3 de la fórmula (j-iv) es 2, s4 de la fórmula (j-iv) es 4, s5 de la fórmula (j-iv) es 5, s6 de la fórmula (j-iv) es 2 y s7 de la fórmula (j-iv) es 4; y -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-iv) son

Preferentemente, -Xf1, -Xf2, -X13 y -Xf4 de la fórmula (j-v) son -H; s1, s2, s3, s4 y s5 de la fórmula (j-v) se seleccionan del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7; -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-v) se seleccionan del grupo que consiste en

En una realización aún más preferida -Xf1, -Xf2, -Xf3 y -Xf4 de la fórmula (j-v) son -H; s1 de la fórmula (j-v) es 3, s2 de la fórmula (j-v) es 2, s3 de la fórmula (j-v) es 1, s4 de la fórmula (j-v) es 2 y s5 de la fórmula (j-v) es 1; y -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-v) son

En una realización igualmente preferida -Xf1, -Xf2, -Xf3 y -Xf4 de la fórmula (j-v) son -H; s i de la fórmula (j-v) es 3, s2 de la fórmula (j-v) es 2, s3 de la fórmula (j-v) es 1, s4 de la fórmula (j-v) es 2 y s5 de la fórmula (j-v) es 1; y -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-v) son

Preferentemente, -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, -Xf6, -Xf7, -Xf8 , -Xf9 y -Xf10 de la fórmula (j-vi) son -H ; s i, s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8 y s9 de la fórmula (j-vi) se seleccionan del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7; -Yd l- y -Yd2- de la fórmula (j-vi) se seleccionan del grupo que consiste

En una realización aún más preferente -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, - X16, -Xf7, -X® , -Xf9 y -Xf1° de la fórmula (j-vi) son -H; s1 de la fórmula (j-vi) es 4, s2 de la fórmula (j-vi) es 5, s3 de la fórmula (j-vi) es 2, s4 de la fórmula (j-vi) es 4, s5 de la fórmula (j-vi) es 4, s6 de la fórmula (j-vi) es 5, s7 de la fórmula (j-vi) es 2, s8 de la fórmula (j-vi) es 4 y s9 de la fórmula (j-vi) es 4; y -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-v) son

En una realización igualmente preferida -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, - Xf6, -Xf7, -Xf8 , -Xf9 y -Xf10 de la fórmula (j-vi) son -H; s i de la fórmula (j-vi) es 4, s2 de la fórmula (j-vi) es 5, s3 de la fórmula (j-vi) es 2, s4 de la fórmula (j-vi) es 4, s5 de la fórmula (j-vi) es 4, s6 de la fórmula (j-vi) es 5, s7 de la fórmula (j-vi) es 2, s8 de la fórmula (j-vi) es 4 y s9 de la fórmula (j-vi) es 4; y -Yd1- y -Yd2- de la fórmula (j-v) son

Preferentemente, -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, - Xf6, -X*7, -Xf8 , -Xf9, -Xf10, -Xf11, -Xf12, -Xf13 y -Xf14 de la fórmula (j-vii) son -H; s i , s2, s3, s4, s5, s6, s7, s8, s9, s10, s i 1, s12, s13, s14 y s15 de la fórmula (j-vii) se seleccionan del grupo formado por 1,2, 3, 4, 5, 6 y 7; -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- y -Yd4- de la fórmula (j-vii) se seleccionan del grupo que consiste en

En una realización aún más preferida -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, - Xf6, -Xf7, -Xf8 , -Xf9, -Xf1°, -Xf11, -Xf12, -Xf13 y -Xf14 de la fórmula (j-vii) son -H; son -H; s i de la fórmula (j-vii) es 4, s2 de la fórmula (j-vii) es 4, s3 de la fórmula (j-vii) es 5, s4 de la fórmula (j-vii) es 2, s5 de la fórmula (j-vii) es 4, s6 de la fórmula (j-vii) es 5, s7 de la fórmula (j-vii) es 2, s8 de la fórmula (jvii) es 4, s9 de la fórmula (j-vii) es 4, s10 de la fórmula (j-vii) es 5, s i 1 de la fórmula (j-vii) es 2, s12 de la fórmula (j-vii) es

4, s13 de la fórmula (j-vii) es 5, s14 de la fórmula (j-vii) es 2 y s15 de la fórmula (j-vii) es 4; y -Yd1-, -Yd2-, -Yd3- y -Yd4 de la fórmula (j-vii) son

En una realización igualmente preferida -Xf1, -Xf2, -Xf3, -Xf4, -Xf5, - Xf6, -Xf7, -Xf8 , -Xf9, -Xf10, fórmula (j-vii) son -H; son -H; s i de la fórmula (j-vii) es 4, s2 de la fórmula (j-vii) es 4, s3 de la fórmula (j-vii) es 5, s4 de la fórmula (j-vii) es 2, s5 de la fórmula (j-vii) es 4, s6 de la fórmula (j-vii) es 5, s7 de la fórmula (j-vii) es 2, s8 de la fórmula (jvii) es 4, s9 de la fórmula (j-vii) es 4, s10 de la fórmula (j-vii) es 5, s i 1 de la fórmula (j-vii) es 2, s12 de la fórmula (j-vii) es

Preferentemente -Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 de la fórmula (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) y (j-vii) tienen la misma estructura.

En una realización -Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 de la fórmula (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) y (j-vii) son una fracción PA.

En otra realización -Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 de la fórmula (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) y (j-vii) son una fracción PAS.

En otra realización -Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 de la fórmula (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) y (j-vii) son una fracción PAG.

En otra realización -Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 de la fórmula (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) y (j-vii) son una fracción PG.

En otra realización -Zd1, -Zd2, -Zd3 y -Zd4 de la fórmula (j-i), (j-ii), (j-iii), (j-iv), (j-v), (j-vi) y (j-vii) son una fracción XTEN.

En una realización preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (lie)

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a una fracción

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, c1 de la fórmula (IIe) es aproximadamente 450.

En una realización igualmente preferida, el fármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (lI-1e)

en donde

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, c1 de la fórmula (IIe-i) es aproximadamente 450.

En otra realización igualmente preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIe-ii)

en donde

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, c1 de la fórmula (Me-ii) es aproximadamente 450.

Preferentemente -D de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) es una fracción del CNP, es decir, el profármaco de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) es un profármaco del CNP. Aún más preferentemente, -D de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) es una fracción del CN^pque tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24, SEQ ID NO:25 o SEQ ID NO:30. Más preferentemente -D de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En una realización -D de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) es una fracción del CNP que está unida a -L1- a través del nitrógeno del grupo funcional amina N-terminal del CNP.

En una realización preferida, una fracción D de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) es una fracción del CNP que está unida a -L1 a través de un nitrógeno proporcionado por el grupo funcional amina de una cadena lateral de lisina de la fracción del CNP.

En una realización, dicha cadena lateral de lisina no forma parte del anillo formado por el puente disulfuro entre los residuos de cisteína en las posiciones 22 y 38, si la fracción del CNP es de la SEQ ID NO:24.

Por consiguiente, en una realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 9, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 11, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 15, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

Por consiguiente, en una realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-iii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 16, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 20, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En una realización preferida, dicha cadena lateral de lisina forma parte del anillo formado por el puente disulfuro entre los residuos de cisteína en las posiciones 22 y 38, si la fracción del CNP es de la SEQ ID NO:24.

Por consiguiente, en una realización la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIe), (IIe-i) y (lle-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

Se entiende que las posiciones de las cisteínas y lisinas mencionadas anteriormente varían en función de las longitudes de la fracción del CNP y que el experto en la técnica no tendrá ninguna dificultad para identificar las cisteínas y lisinas correspondientes en versiones más largas o más cortas de la fracción del CNP y también entiende que, por ejemplo, algunas lisinas pueden no estar presentes en fracciones del CNP más cortas. Se entiende además que como resultado de, por ejemplo, mutagénesis dirigida al sitio, puede haber más residuos de lisina en la parte que no forma anillo y/o en la parte que forma anillo de la fracción del CNP.

En una realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIe), en donde c1 es aproximadamente 450, -D es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIe-i), en donde c1 es aproximadamente 450, la fracción del CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIe), en donde c1 es aproximadamente 450, la fracción del CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En otra realización igualmente preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf)

en donde

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250; preferentemente cada n es aproximadamente 225.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIf) es aproximadamente 225.

En otra realización preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf-i)

en donde

cada -Za es

en donde

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIf-i) es aproximadamente 225.

En otra realización preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf-ii)

en donde

la línea discontinua marcada con un asterisco indica la adhesión a -Z que tiene la estructura

en donde

cada -

en donde

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIf-ii) es aproximadamente 225.

Preferentemente -D de la fórmula (IIf), (IIf-i) y (llf-ii) es una fracción del CNP, es decir, el profármaco de la fórmula (IIf), (Ilfi) y (llf-ii) es un profármaco del CNP. Aún más preferentemente, -D de la fórmula (IIf), (IIf-i) y (llf-ii) es una fracción del CNP que tiene la secuencia SEQ ID NO:24, SEQ iD NO:25 o SEQ ID NO:30. Más preferentemente -D de la fórmula (IIf), (IIf-i) y (llf-ii) es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En una realización -D de la fórmula (IIf), (IIf-i) y (llf-ii) es una fracción del CNP que está unida a -L1- a través del nitrógeno del grupo funcional amina N-terminal del CNP.

En una realización preferida, una fracción D de la fórmula (Ilf), (IIf-i) y (llf-ii) es una fracción del CNP que está unida a -L1-a través de un nitrógeno proporcionado por el grupo funcional amina de una cadena lateral de lisina de la fracción del CNP.

Por consiguiente, en una realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (llf), (llf-i) y (llf-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 9, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIf), (IIf-i) y (llf-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 11, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIf), (IIf-i) y (llf-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 16, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIf), (IIf-i) y (llf-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 20, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

Por consiguiente, en una realización la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIf) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf-1), en donde c1 es aproximadamente 225, la fracción del CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf-ii), en donde c1 es aproximadamente 225, la fracción del CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En una realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf), en donde c1 es aproximadamente 225, -D es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf)

(IIf’),

en donde

en donde la línea discontinua sin marcar indica la unión a un nitrógeno proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26 de la fracción del CNP de la SEQ ID NO:24 mediante la formación de un enlace amida; y

en donde

cada -Za es

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (Nf) es aproximadamente 225.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf-i')

en donde

en donde

cada -

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIf-i') es aproximadamente 225.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIf-ii')

en donde

en donde

cada -

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIf-ii’) es aproximadamente 225.

En una realización igualmente preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (Ilea)

en donde

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción agonista del CNP mediante la formación de un enlace amida;

k se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; y la línea discontinua marcada con el asterisco indica la adhesión a una fracción

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 250.

Preferentemente, c1 de la fórmula (IIea) es aproximadamente 450.

Preferentemente, k de la fórmula (IIea) se selecciona del grupo que consiste en 3, 4, 5, 6 y 7.

En una realización igualmente preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIeai)

en donde

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, k de la fórmula (Mea-i) se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, c1 de la fórmula (IIea-i) es aproximadamente 450.

En otra realización igualmente preferida, el profármaco agonista del CNP de la presente invención es de la fórmula (II eaii)

en donde

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, k de la fórmula (IIea-ii) se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, c1 de la fórmula (IIea-ii) es aproximadamente 450.

Preferentemente -D de la fórmula (IIea), (IIea-i) y (llea-ii) es una fracción del CNP, es decir, el profármaco de la fórmula (IIea), (IIea-i) y (llea-ii) es un profármaco del CNP. Aún más preferentemente, -D de la fórmula (llea), (llea-i) y (llea-ii) es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID ⁿO:24, SEQ ID NO:25 o SEQ ID NO:30. Más preferentemente -D de la fórmula (llea), (llea-i) y (llea- ii) es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En una realización -D de la fórmula (llea), (llea-i) y (llea-ii) es una fracción del CNP que está unida a -L1- a través del nitrógeno del grupo funcional amina N-terminal del CNP.

En una realización preferida, una fracción D de la fórmula (llea), (llea-i) and (llea-ii) es una fracción del CNP que está unida a -L1- a través de un nitrógeno proporcionado por el grupo funcional amina de una cadena lateral de lisina de la fracción del CNP.

Por consiguiente, en una realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (llea), (llea-i) y (llea-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 9, si el CNP tiene la secuencia de la Se Q ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (llea), (llea-i) y (lleaii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 11, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (llea), (llea-i) y (lleaii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 15, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (llea), (llea-i) y (lleaii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 16, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En otra realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (llea), (llea-i) y (lleaii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 20, si el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

Por consiguiente, en una realización, la fracción del CNP está conectada a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (llea), (llea-i) y (llea-ii) a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26, si el CNP tiene la secuencia de la S^eQ ID NO:24.

En una realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIea), en donde c1 es aproximadamente 450, -D es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIea-1), en donde c1 es aproximadamente 450, la fracción del CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIea-ii), en donde c1 es aproximadamente 450, la fracción del CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24 y está unida a -L1- a través del grupo funcional amina proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26.

la línea discontinua sin marcar indica la unión al nitrógeno proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26 de la fracción CNP de la SEQ ID NO:24 mediante la formación de un enlace amida;

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, k de la fórmula (IIea') se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIea') es aproximadamente 450.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (Mea-i’)

en donde,

en donde la línea discontinua sin marcar indica la unión a un nitrógeno proporcionado por la cadena lateral de la lisina en la posición 26 de la fracción del CNP de la SEQ ID NO:24 mediante la formación de un enlace amida;

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, k de la fórmula (IIea-i') se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIea-i’) es aproximadamente 450.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (llea-ii')

en donde

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 400 y 500.

Preferentemente, k de la fórmula (Mea-ii') se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (llea-ii') es aproximadamente 450.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (IIfa)

en donde

la línea discontinua no marcada indica la adhesión a un nitrógeno de -D que es una fracción del CNP mediante la formación de un enlace amida; y

en donde

kse selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; cada -Za es

en donde

Preferentemente, k de la fórmula (IIfa) se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIfa) es aproximadamente 225.

en donde

K se se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; cada -Za es

en donde

Preferentemente, k de la fórmula (llfa-i) se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (llfa-i) es aproximadamente 225.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (llfa-ii)

en donde

en donde

k se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; cada -Za es

en donde

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (llfa-ii) es aproximadamente 225.

En una realización, la fracción del CNP del profármaco del CNP de la fórmula (IIfa), (llfa-i) y (llfa-ii) tiene la secuencia de la SEQ ID NO:25.

En otra realización, la fracción del CNP del profármaco del CNP de la fórmula (IIfa), (llfa-i) y (llfa-ii) tiene la secuencia de la SEQ ID NO:30.

En otra realización, la fracción del CNP del profármaco del CNP de la fórmula (IIfa), (llfa-i) y (llfa-ii) tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

En una realización, la fracción del CNP está unida a -L1- en el profármaco del CNP de la fórmula (IIfa), (llfa-i) y (llfa-ii) a través del nitrógeno del grupo funcional amina N-terminal del CNP.

En otra realización preferida, el profármaco del CNP de la presente invención es de la fórmula (llf a')

en donde

k se selecciona del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 y 12; cada Za es

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

Preferentemente, k de la fórmula (Ufa') se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIfa') es aproximadamente 225.

en donde

en donde

Preferentemente, k de la fórmula (llfa-i') se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (llfa-i') es aproximadamente 225.

en donde

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

Preferentemente, k de la fórmula (IIfa-ii') se selecciona del grupo que consiste en 2, 3, 4, 5, 6 y 7.

Preferentemente, cada c1 de la fórmula (IIfa-ii') es aproximadamente 225.

Se entiende que cada combinación de un agonista del CNP de liberación controlada y hormona de crecimiento tiene ciertos intervalos preferidos de proporciones que pueden variar dependiendo de la enfermedad a tratar.

El agonista del CNP de liberación controlada y la hormona de crecimiento pueden formularse para administración simultánea, separada o secuencial.

En una realización, el agonista del CNP de liberación controlada y la hormona de crecimiento se formulan para administración simultánea.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada y la hormona de crecimiento se formulan para administración separada.

En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada y la hormona de crecimiento se formulan para administración simultánea. Cuando el agonista del CNP de liberación controlada y la hormona de crecimiento se administran secuencialmente, la administración de cada uno puede ser por el mismo método o por métodos diferentes. El agonista del CNP de liberación controlada puede administrarse al mismo tiempo que la hormona del crecimiento, puede administrarse con menos frecuencia o puede administrarse con más frecuencia. La administración secuencial también incluye una combinación en la que el agonista del CNP de liberación controlada y la hormona del crecimiento pueden administrarse en momentos diferentes o por vías diferentes o ambas, pero que actúan en combinación para proporcionar un efecto beneficioso.

En una realización, el agonista del CNP de liberación controlada se administra cada 24 horas, cada 48 horas, cada 72 horas, cada 96 horas, cada 120 horas, cada 144 horas, cada 168 horas, cada 192 horas, cada 216 horas o cada semana. En una realización, el agonista del CNP de liberación controlada se administra cada 24 horas. En otra realización, el agonista del CNP de liberación controlada se administra cada semana.

En una realización la hormona de crecimiento es administrada cada 24 horas, cada 48 horas, cada 72 horas, cada 96 horas, cada 120 horas, cada 144 horas, cada 168 horas, cada 192 horas, cada 216 horas o cada semana. En una realización, la hormona de crecimiento se administra cada 24 horas. En otra realización, la hormona del crecimiento se administra cada semana.

El agonista del CNP de liberación controlada y la hormona de crecimiento pueden administrarse por vía tópica, enteral o parenteral y por métodos de aplicación externa, inyección o infusión, incluyendo intrearticular, periarticular, intradérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intracapsular, intraorbital, intravítrea, intratímpana, intravesical, intracardíaca, transtraqueal, subcuticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, intraventricular, inyección e infusión intraesternal, administración directa al cerebro mediante un dispositivo implantado que permita la administración de la invención o similar al tejido cerebral o a los fluidos cerebrales (por ejemplo, depósito de Ommaya), inyección o infusión intracerebroventricular directa, inyección o infusión en el cerebro o en regiones asociadas al cerebro, inyección en el espacio subcoroideo, inyección retroorbitaria e instilación ocular, preferentemente mediante inyección subcutánea.

Un modo preferido de administración es mediante inyección intravenosa o subcutánea y más preferentemente mediante inyección subcutánea.

Una combinación preferida es un agonista del CNP de liberación controlada, preferentemente el agonista del CNP de liberación controlada de fórmula (llf) y una hormona de crecimiento de liberación controlada, preferentemente la hormona de crecimiento humana y más preferentemente la hormona de crecimiento humana que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99. Preferentemente, la hormona de crecimiento de liberación controlada tiene la estructura de la fórmula (A1).

Preferentemente, el agonista del CNP de liberación controlada y la hormona de crecimiento se formulan para administración simultánea, es decir, tanto el agonista del CNP de liberación controlada como la hormona de crecimiento se formulan en una composición farmacéutica. Preferentemente, dicha composición farmacéutica se administra una vez por semana.

Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un agonista del CNP de liberación controlada, en donde la composición farmacéutica comprende hormona de crecimiento.

En una realización, la composición farmacéutica de la presente invención es una formulación líquida o en suspensión. Se entiende que la composición farmacéutica es una formulación en suspensión si al menos uno de los agonistas del CNP de liberación controlada o la hormona de crecimiento es insoluble en agua.

En otra realización, la composición farmacéutica de la presente invención es una formulación seca.

Preferentemente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende uno o más excipientes.

Los excipientes utilizados en formulaciones parenterales pueden clasificarse como, por ejemplo, agentes amortiguadores, modificadores de isotonicidad, conservantes, estabilizadores, agentes antiadsorción, agentes de protección contra la oxidación, viscosificantes/agentes potenciadores de la viscosidad u otros agentes auxiliares. Sin embargo, en algunos casos, un excipiente puede tener funciones dobles o triples. Preferentemente, el al menos un excipiente incluido en la composición farmacéutica de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en

(i) Agentes amortiguadores: amortiguador fisiológicamente tolerados para mantener el pH en un intervalo deseado, como fosfato de sodio, bicarbonato, succinato, histidina, citrato y acetato, sulfato, nitrato, cloruro, piruvato; también pueden utilizarse antiácidos como Mg(OH)²o ZnCO3;

(ii) Modificadores de la isotonicidad: para minimizar el dolor que puede resultar del daño celular debido a las diferencias de presión osmótica en el depósito de inyección; la glicerina y el cloruro sódico son ejemplos; las concentraciones efectivas pueden determinarse por osmometría utilizando una osmolalidad supuesta de 285-315 mOsmol/kg para el suero;

(iii) Conservantes y/o antimicrobianos: las formulaciones parenterales multidosis requieren la adición de conservantes a una concentración suficiente para minimizar el riesgo de que los pacientes se infecten al inyectarse, y se han establecido los requisitos reglamentarios correspondientes; los conservantes típicos incluyen m-cresol, fenol, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, clorobutanol, alcohol bencílico, nitrato fenilmercúrico, timerosol, ácido sorbico, sorbato de potasio, ácido benzoico, clorocresol y cloruro de benzalconio;

(iv) Estabilizador: La estabilización se consigue reforzando las fuerzas estabilizadoras de la proteína, desestabilizando el estado desnaturalizado o uniendo directamente los excipientes a la proteína; los estabilizadores pueden ser aminoácidos como alanina, arginina, ácido aspártico, glicina, histidina, lisina, prolina, azúcares como glucosa, suerosa, trehalosa, polioles como glicerol, manitol, sorbitol, sales como fosfato potásico, sulfato sódico, agentes quelantes como EDTA, hexafosfato, ligandos como iones metálicos divalentes (zinc o calcio), otras sales o moléculas orgánicas como derivados fenólicos; además, pueden utilizarse oligómeros o polímeros como ciclodextrinas, dextrano, dendrímeros, PEG o PVP o protamina o HSA;

(v) Agentes antiadsorción: Se utilizan principalmente tensoactivos iónicos o no iónicos u otras proteínas o polímeros solubles para recubrir o adsorber de forma competitiva la superficie interior del envase de la formulación; por ejemplo poloxámero (Pluronic F-68), PEG dodecil éter (Brij 35), polisorbato 20 y 80, dextrano, polietilenglicol, PEG-polihistidina, BSA y HSA y gelatinas; la concentración y el tipo de excipiente elegidos dependen del efecto que se quiera evitar, pero normalmente se forma una monocapa de tensoactivo en la interfaz justo por encima del valor de la CMC;

(vi) Agentes de protección contra la oxidación: antioxidantes como ácido ascórbico, ectoína, metionina, glutatión, monotioglicerol, morina, polietilenimina (PEI), galato de propilo y vitamina E; también pueden utilizarse agentes quelantes como ácido cítrico, EDTA, hexafosfato y ácido tioglicólico;

(vii) Viscosificantes o potenciadores de la viscosidad: retardan la sedimentación de las partículas en el vial y la jeringa y se utilizan para facilitar la mezcla y la resuspensión de las partículas y para que la suspensión sea más fácil de inyectar (es decir, poca fuerza en el émbolo de la jeringa); los viscosificadores o potenciadores de la viscosidad adecuados son, por ejemplo, viscosificadores de carbómero como Carbopol 940, Carbopol Ultrez 10, derivados de la celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa, HPMC) o dietil-aminoetilcelulosa (DEAE o DEAE-C), silicato de magnesio coloidal (Veegum) o silicato de sodio, gel de hidroxiapatita, gel de fosfato tricálcico, xantanos, carragenanos como la goma Satia UTC 30, y otros, poli(hidroxiácidos) alifáticos, como el poli(ácido D,L- o L-láctico) (PIA) y el poli(ácido glicólico) (PGA) y sus copolímeros (PLGA), terpolímeros de D,L- lactida, glicolida y caprolactona, poloxámeros, bloques hidrófílicos de poli(oxietileno) y bloques hidrofóbicos de poli(oxipropileno) para constituir un tribloque de poli(oxietileno)-polietileno(oxipropileno)-poli(oxietileno) (por ejemplo, Pluronic®), copolímero de poliéter éster, como un copolímero de tereftalato de polietilenglicol/tereftalato de polibutileno, acetato isobutirato sueroso (SAIB), dextrano o derivados del mismo, combinaciones de dextranos y PEG, polidimetilsiloxano, colágeno, quitosano, alcohol polivinílico (PVA) y derivados, polialquilimidas, poli(acrilamida-co-dialildimetilamonio (DADMA)) polivinilpirrolidona (PVP), glicosaminoglicanos (GAG) como dermatán sulfato, condroitín sulfato, queratán sulfato, heparina, heparán sulfato, hialuronano, copolímeros en bloque ABA tribloque o AB compuestos por bloques A hidrofóbicos, como polilactida (PLA) o poli(lactida-co-glicolida) (PLGA), y bloques B hidrofílicos, como polietilenglicol (PEG) o polivinilpirrolidona; dichos copolímeros en bloque, así como los poloxámeros antes mencionados, pueden presentar un comportamiento de gelificación térmica inversa (estado fluido a temperatura ambiente para facilitar la administración y estado gelificado por encima de la temperatura de transición sol-gel a temperatura corporal tras la inyección);

(viii) Agente esparcidor o difusor: modifica la permeabilidad del tejido conjuntivo mediante la hidrólisis de los componentes de la matriz extracelular en el espacio intrasticial, como el ácido hialurónico, un polisacárido que se encuentra en el espacio intercelular del tejido conjuntivo; un agente esparcidor, como la hialuronidasa, entre otros, disminuye temporalmente la viscosidad de la matriz extracelular y favorece la difusión de los fármacos inyectados; y

(ix) Otros agentes auxiliares: como agentes humectantes, modificadores de la viscosidad, antibióticos, hialuronidasa; ácidos y bases como el ácido clorhídrico y el hidróxido de sodio son agentes auxiliares necesarios para el ajuste del pH durante la fabricación.

Otro aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica de la presente invención para su uso como medicamento.

Otro aspecto de la presente invención es la composición farmacéutica de la presente invención para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento.

Preferentemente, el paciente es un paciente mamífero, más preferentemente un paciente humano.

Preferentemente, los trastornos que se benefician de la estimulación del crecimiento se seleccionan del grupo que comprende la acondroplasia, hipocondroplasia, baja estatura, enanismo, osteocondrodisplasias, displasia tanatofórica, osteogénesis imperfecta, acondrogénesis, condrodisplasia punctata, acondroplasia homocigota, displasia camptomélica, hipofosfatasia letal congénita, osteogénesis imperfecta de tipo letal perinatal, síndromes de polidactilia de cinturas cortas, condrodisplasia punctata de tipo rizomélico, displasia metafisaria tipo Jansen, displasia espondiloepifisaria congenita, atelosteogénesis, displasia diastásica, fémur corto congénito, displasia mesomélica tipo Langer, displasia mesomélica tipo Nievergelt, síndrome de Robinowsyn, síndrome de Reinhardts, acrodisostosis, disostosis periférica, displasia de Kniest, fibrocondrogénesis, síndrome de Roberts, displasia acromesomélica, micromelia, síndrome de Morquio, síndrome de Kniest, displasia metatrófica y displasia espondiloepimetafisaria. Preferentemente, el trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento es la acondroplasia.

El CNP es un polipéptido y dicho polipéptido puede prepararse mediante métodos estándar de síntesis peptídica en fase sólida, por ejemplo, mediante química Boc (R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85(14): 2149-2154 (1963)). Alternativamente, puede emplearse la química Fmoc (fluorenilmetoxicarbonilo).

Pueden emplearse métodos conocidos en la técnica para mejorar la pureza y/o el rendimiento, incluyendo el uso de pseudo prolina u otros bloques de construcción de dipéptidos, acoplamiento de fragmentos y otros (J.Wade et al., Lett. Pept. Sel., 7(2):107- (2000); Y.Fu- jiwara etal., Chem. Pharm.Bull., 44(7):1326-1331 (1996); P. Cherkupally etal., Eur. J. Org. Chem., 6372-6378 (2013)).

Alternativamente, el CNP puede producirse mediante procesos de síntesis recombinante.

Figura 1: Estructura del CNP de acuerdo con la SEQ ID NO:1.

Figura 2: Anchura de la zona proliferativa (Pz.Wi; |jm) de la tibia derecha medida mediante histomorfometría.

Métodos

El conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa 1 se sintetizó como se describe en WO2016/110577, ejemplo 11 (compuesto 11i).

Ejemplos

Ejemplo 1 - no de acuerdo con la invención

La administración del conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa en combinación con rosuvastatina es más eficaz para mejorar el fenotipo de acondroplasia que cualquiera de los agentes por sí solo

Método: La rosuvastatina y el conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa se administran por inyección intraperitoneal o subcutánea, respectivamente, a ratones Fgfr3Y367C/+ desde el día 1 de nacimiento y durante un total de 15 días. Los animales se sacrifican el día 16 y los tejidos se fijan para análisis histológicos o inmunohistoquímicos. Cualquiera de los compuestos se administra solo o en combinación. Los niveles de dosis empleados para la rosuvastatina son 0,25, 0,5, 1,0 y 2,0 mg/kg. El conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa se emplea a niveles de dosis de 1,5 3,0 y 6,0 mg/kg de equivalentes del CNP. Las proporciones del conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa/Rosuvastatina se basan en dosis administradas en mg/kg para la Rosuvastatina o equivalentes CNP para el conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa/Rosuvastatina. Las proporciones oscilan entre 1:1-24:1

La reversión de los rasgos fenotípicos se evalúa mediante autorradiografía de cuerpo entero. Los animales se colocan sobre su costado derecho, con la pata trasera izquierda más adelantada que la derecha, para permitir que ambas patas traseras sean visibles en la radiografía. Los huesos obtenidos en la necropsia incluyen fémur, tibia, húmero, cúbito, vértebra lumbar segmento L 4-6 y se miden con un calibre.

Resultados: Se ha observado que la combinación de rosuvastatina y el conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa aumenta la longitud corporal y la longitud de las extremidades. En los animales tratados se observa una mejoría de los rasgos clínicos clave relevantes de la acondroplasia, que incluye el fémur y la tibia arqueados, la mordida cruzada anterior y el cráneo abovedado. El efecto beneficioso en la reversión del fenotipo acondroplásico se observa tanto en animales tratados con un único agente como en combinación. Se observa que la combinación del conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa y rosuvastatina es superior en eficacia a una dosis equivalente del conjugado reversible Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa o rosuvastatina administrados solos.

Ejemplo 2

La administración del conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa (TransCon CNP, ACP-015) en combinación con somatropina es más eficaz en la inducción del crecimiento en ratas hipofisectomizadas que cualquiera de los dos agentes por sí solos.

Método: Este estudio se realizó para probar y comparar el efecto del conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa, la somatropina y las combinaciones de los dos compuestos en un modelo animal relevante para investigar el tratamiento de la deficiencia de crecimiento. La somatropina (hormona de crecimiento humano, hGH) era un estándar de referencia de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) y se preparó siguiendo las instrucciones del proveedor. El conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa y la somatropina se administraron solos o en combinación mediante inyección subcutánea a ratas Sprague Dawley hipofisectomizadas (HYPOX) SPF durante un total de 29 días. Los animales fueron dosificados diariamente con somatropina o vehículo, y semanalmente con el conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa (en dos sitios diferentes en animales que recibieron ambos ítems de prueba en los días 1,8, 15, 22 y 29). Las dosis empleadas para el conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa fueron de 0,3, 1,0 y 2,0 mg/kg. La somatropina se empleó a 10 |jL/animal con un concentrado de 10 |jg/mL (~8-10 |jg/kg con pesos de los animales entre 100-120 g durante el periodo de estudio). Los animales se pesaron antes de la dosis y una vez al día durante el periodo de dosificación. A partir de estos datos se calculó el aumento de peso corporal. Los animales se sacrificaron el día 30, y se recortaron el fémur y la tibia y se midió su longitud con un calibre. A continuación, se fijó la tibia derecha y se procesó para su análisis histológico e histomorfométrico.

Resultados: Se observó un aumento significativo del peso corporal de las ratas HYPOX tratadas con somatropina o con el conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa solo, en comparación con el grupo tratado con vehículo. Se observó que la administración del conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa y de somatropina en combinación aumentaba el peso corporal de forma aditiva (Tabla 2).

TABLA 2: Aumento de peso corporal (BWG, por sus siglas en inglés) desde el día 0 (antes de la dosis) hasta el día 28.

Dosis baja = 0,3 mg/mL, dosis media = 1,0 mg/mL, dosis alta = 2,0 mg/mL.

Se encontró un aumento relacionado con la dosis en el crecimiento longitudinal medio de los huesos largos en animales tratados con el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa (fémur: 0,95±0,20, 1,29±0,16,1,81 ±0,17 mm, tibia: 1,43±0,28,1,85±0,18, 2,06±0,18 mm para 0,3, 1,0 y 2,0 mg/kg de conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa, respectivamente). Sólo se observó un pequeño aumento de la longitud ósea en la tibia (0,55±0,17 mm) y ningún aumento en el fémur (-0,04±0,08 mm) en los animales tratados con somatropina en relación con el grupo vehículo. Por lo tanto, fue una sorpresa encontrar que la somatropina aumentó el efecto medio (30 %) del conjugado 2,0 mg/CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa en la longitud del fémur cuando los dos compuestos fueron administrados en combinación (2,35±0,24 mm).

Una evaluación histológica que examinó el ancho de la zona endocondral/de osificación después del tratamiento con vehículo, somatropina, conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa, o somatropina conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa demostró una eficacia superior (potencial de crecimiento) en los grupos de combinación en comparación con los grupos que recibieron conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa solo. La anchura de la zona endocondral/de osificación en los animales tratados con somatropina no difirió del fondo (vehículo).

TABLA 3: Evaluación histológica de la tibia derecha teñida con HE y centrada en la morfología de la zona de crecimiento. La anchura de la zona endocondral/de osificación se clasificó utilizando el siguiente sistema de 5 grados: normal=0 (dentro del intervalo normal), mínimo=1, leve=2, moderado=3, marcado=4 y masivo=5.El número de animales observados en cada grupo se enumera dentro de las categorías. Suma de grados = (n animales * grado 1) (n animales * grado 2) (n animales * grado 3).

Por lo tanto, fue una sorpresa encontrar que el ancho de la zona endocondral/osificación aumentó en un 30 % en los animales tratados con la combinación de somatropina y 2,0 mg/mL de conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa en comparación con los animales tratados únicamente con 2,0 mg/mL de conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa (ACP-015) (Tabla 3).

Estas observaciones de beneficios sorprendentes del tratamiento combinado de conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa y somatropina fueron respaldadas por mediciones histomorfométricas del ancho de la zona proliferativa en los mismos cartílagos tibiales de crecimiento. La anchura de la zona proliferativa en los animales tratados con somatropina no fue diferente de la de los animales de control (vehículo). Se observó un aumento relacionado con la dosis en la anchura media (±SE) de la zona proliferativa en los animales tratados con el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa (4,94±2,69, 17,69±6,57, 30,61 ±4,06 p.m para 0,3, 1,0 y 2,0 mg/kg de conjugado CⁿP-38 Lys26 P^eG4^x10 kDa, respectivamente). En los animales tratados con la combinación de somatropina y conjugado de CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa se observó un aumento similar, pero aún mayor, relacionado con la dosis, de la anchura media de la zona proliferativa (13,45±2,16,30,05±4,27,41,60±2,50 |jm para 0,3,1,0 y 2,0 mg/kg de conjugado de CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa (ACP-015) somatropina, respectivamente). Fue una sorpresa encontrar este aumento de anchura en los animales tratados con la combinación en comparación con los animales tratados sólo con el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa, ya que la dosis probada de somatropina por sí sola no consiguió estimular la zona proliferativa. Además, fue sorprendente comprobar que el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa y la somatropina en combinación estimularon una respuesta en todos los animales dosificados, en comparación con los animales tratados únicamente con el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa, en los que se observaron respuestas nulas y bajas dentro de los grupos (Figura 2). Esto también se reflejó en la menor distribución de respuestas individuales dentro de los grupos tratados con la combinación en comparación con los grupos de animales tratados únicamente con el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa.

Conclusión: La combinación del conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa y somatropina resultó ser superior en eficacia en comparación con el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa o somatropina administrados solos. Los datos presentados muestran un efecto combinatorio del tratamiento con hGH y conjugado Lys26 CNP-38 PEG4x10 kDa con efectos aditivos y sinérgicos sorprendentes (por encima del 25% de efecto aditivo). Es importante destacar que la combinación del conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa y la somatropina eliminó las respuestas nulas y bajas observadas en los grupos de animales tratados únicamente con el conjugado CNP-38 Lys26 PEG4x10 kDa.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una combinación de un agonista del CNP de liberación controlada, en donde el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 6 horas y al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional para su uso en un método para el tratamiento o prevención de un trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento.

2. La combinación para su uso de la reivindicación 1, en donde el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 91 o 92.

3. La combinación para su uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

4. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona de crecimiento humano.

5. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona de crecimiento humano que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99.

6. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es un fármaco en su forma libre.

7. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional está en forma de un conjugado estable.

8. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es un compuesto de liberación controlada.

9. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o 8, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es de la fórmula (A1):

en donde n = 200 - 250.

10. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el CNP y la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional están formulados para administración simultánea, separada o secuencial.

11. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde el CNP y la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional se formulan en una composición farmacéutica para administración simultánea.

12. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento se seleccionan del grupo que comprende la acondroplasia, hipocondroplasia, baja estatura, enanismo, osteocondrodisplasias, displasia tanatofórica, osteogénesis imperfecta, acondrogénesis, condrodisplasia punctata, acondroplasia homocigota, displasia camptomélica, hipofosfatasia letal congénita, osteogénesis imperfecta de tipo letal perinatal, síndromes de polidactilia de cinturas cortas, condrodisplasia punctata de tipo rizomélico, displasia metafisaria tipo Jansen, displasia espondiloepifisaria congenita, atelosteogénesis, displasia diastásica, fémur corto congénito, displasia mesomélica tipo Langer, displasia mesomélica tipo Nievergelt, síndrome de Robinowsyn, síndrome de Reinhardts, acrodisostosis, disostosis periférica, displasia de Kniest, fibrocondrogénesis, síndrome de Roberts, displasia acromesomélica, micromelia, síndrome de Morquio, síndrome de Kniest, displasia metatrófica y displasia espondiloepimetafisaria.

13. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en donde el trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento es la acondroplasia.

14. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el agonista del CNP de liberación controlada es soluble en agua.

15. La combinación para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el agonista del CNP de liberación controlada es de la fórmula (la) o (Ib):

en donde

-D es una fracción del CNP;

-L1- es una fracción enlazadora reversible del profármaco;

-L2- es un enlace químico simple o una fracción espaciadora;

-Z es una fracción portadora insoluble en agua;

x es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 y 16; e y es un número entero seleccionado del grupo que consiste en 1, 2, 3, 4 y 5.

16. La combinación para su uso de la reivindicación 15, en donde el agonista del CNP de liberación controlada es de la fórmula (llf):

en donde

la línea discontinua sin marcar indica la unión a un nitrógeno de -D que es una fracción del CNP que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24, mediante la formación de un enlace amida; y

en donde

cada -

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

17. Una composición farmacéutica que comprende al menos un agonista del CNP de liberación controlada, en donde el agonista del CNP de liberación controlada libera al menos un agonista del CNP, siendo el agonista del CNP el CNP, en condiciones fisiológicas con una semivida de liberación de al menos 6 horas y en donde la composición farmacéutica comprende al menos una molécula o fármaco biológicamente activo adicional, y en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona del crecimiento.

18. La combinación para su uso de la reivindicación 17, en donde el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:2, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 30, 32, 38, 39, 40, 41,42, 43, 91 o 92.

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 17 o 18, en donde el CNP tiene la secuencia de la SEQ ID NO:24.

20. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 19, en donde la al menos una molécula o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona de crecimiento humano.

21. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es la hormona de crecimiento humano que tiene la secuencia de la SEQ ID NO:99.

22. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es un fármaco en su forma libre.

23. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional está en forma de un conjugado estable.

24. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21, en donde al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional está en forma de un compuesto de liberación controlada.

25. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 21 o 24, en donde la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional es de la fórmula (A1):

en donde n = 200 - 250.

26. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en donde el agonista del CNP de liberación controlada y la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional están formulados para administración simultánea, separada o secuencial.

27. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 26, en donde el agonista del CNP de liberación controlada y la al menos una fracción o fármaco biológicamente activo adicional se formulan en una composición farmacéutica para administración simultánea.

28. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, en donde el agonista del CNP de liberación controlada es insoluble en agua.

29. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27, en donde el agonista del CNP de liberación controlada es soluble en agua.

30. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 27 o 29, en donde el agonista del CNP de liberación controlada es de la fórmula (la) o (Ib):

Z" ( L- L- D) ^x

( l a )

en donde

-D es una fracción del CNP;

-L1- es una fracción de enlace reversible del profármaco;

-L2- es un enlace químico simple o una fracción espaciadora;

-Z es una fracción portadora insoluble en agua;

31. La composición farmacéutica de la reivindicación 30, en donde el agonista del CNP de liberación controlada es de la fórmula (llf):

en donde

en donde

cada -

en donde

cada c1 es un número entero que oscila independientemente entre 200 y 250.

32. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 31 para su uso como medicamento.

33. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 17 a 31 para su uso en el tratamiento de un paciente que padece un trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento.

34. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 33, en donde el trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento se seleccionan del grupo que comprende la acondroplasia, hipocondroplasia, baja estatura, enanismo, osteocondrodisplasias, displasia tanatofórica, osteogénesis imperfecta, acondrogénesis, condrodisplasia punctata, acondroplasia homocigota, displasia camptomélica, hipofosfatasia letal congénita, osteogénesis imperfecta de tipo letal perinatal, síndromes de polidactilia de cinturas cortas, condrodisplasia punctata de tipo rizomélico, displasia metafisaria tipo Jansen, displasia espondiloepifisaria congenita, atelosteogénesis, displasia diastásica, fémur corto congénito, displasia mesomélica tipo Langer, displasia mesomélica tipo Nievergelt, síndrome de Robinowsyn, síndrome de Reinhardts, acrodisostosis, disostosis periférica, displasia de Kniest, fibrocondrogénesis, síndrome de Roberts, displasia acromesomélica, micromelia, síndrome de Morquio, síndrome de Kniest, displasia metatrófica y displasia espondiloepimetafisaria.

35. La composición farmacéutica para uso de la reivindicación 33 o 34, en donde el trastorno que se beneficia de la estimulación del crecimiento es la acondroplasia.