ES2943653T3 - Nueva síntesis de intermedios para la preparación de alfa-tocoferol - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una ruta sintética novedosa para el alfa-tocoferol. La invención describe diferentes reacciones que producen algunos nuevos intermedios con un rendimiento y una estereoselectividad muy elevados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Nueva síntesis de intermedios para la preparación de alfa-tocoferol
Campo técnico
La presente invención se refiere a una nueva síntesis de alfa-tocoferol, o de intermedios para su síntesis.
Antecedentes de la invención
El a-tocoferol es un compuesto muy importante en el campo de los alimentos y piensos. Existe una variedad de rutas para su síntesis. Como todas las síntesis son bastante complejas y comprenden un gran número de etapas de reacción, existe un gran interés en nuevas rutas sintéticas.
El a-tocoferol es parte de la vitamina E natural. Se ha demostrado que los tocoferoles que tienen la configuración R en el centro quiral situado junto al átomo de éter en el anillo de la molécula (indicado por # en las fórmulas usadas más adelante en el presente documento) (es decir, configuración 2R) tienen en general mayor bioactividad (biopotencia), en comparación con los isómeros correspondientes que tienen configuración S. Particularmente activos son los isómeros de tocoferoles que tienen la configuración natural en todos los centros quirales como se describe, por ejemplo, en H.Weiser et al. en J. Nutr. 1996, 126(10), 2539-49. Por lo tanto, existe un interés muy grande en nuevas rutas sintéticas para el a-tocoferol en general, para (2R)-a-tocoferol en particular, y más particularmente para (2R,4'R,8'R)-a-tocoferol. En cuanto a mantener la flexibilidad en la producción actual de tocoferoles, pero en particular en el futuro, también existe un gran interés en nuevas rutas sintéticas que lideren el uso de diferentes productos de partida e intermedios.
El documento EP 1446398 A1 describe que el tocoferol se puede preparar a partir de fitiltrimetilhidroquinona, y que el cierre del anillo se realiza en presencia de un catalizador ácido
El documento WO 2014/096066 A1 describe la condensación de isofitol y TMHQ para producir una mezcla isomérica de tocoferol.
El documento WO 2015/001027 A1 describe que el tocoferol se puede preparar a partir de (iso) fitol y TMHQ o acetato de THMQ.
Sumario de la invención
Por lo tanto, el problema a resolver por la presente invención es ofrecer un nuevo procedimiento para la preparación de a-tocoferol en general, para (2R)-a-tocoferol en particular, y más particularmente para (2R,4'R,8'R)-a-tocoferol, respectivamente para intermedios para su síntesis.
Este problema ha sido resuelto sorprendentemente por una nueva ruta sintética. Las etapas individuales tienen un rendimiento y selectividad y estereoselectividad notablemente altos. Además, se ha descubierto que se puede usar una etapa que implica una reacción de ciclación para obtener una alta estereoselectividad para producir un isómero deseado de a-tocoferol. Por lo tanto, es posible obtener con alto rendimiento y estereoselectividad (2R)-a-tocoferol, o (2R,4'R,8'R)-a-tocoferol, respectivamente.
Otros aspectos de la invención son objeto de otras reivindicaciones independientes. Realizaciones particularmente preferidas son objeto de reivindicaciones dependientes.
Descripción detallada de la invención
La presente invención ofrece una nueva síntesis de a-tocoferol respectivamente algunos nuevos intermedios.
Las Figuras 1,2, 2a, 3 y 4 muestran esquemáticamente las rutas sintéticas relacionadas con esta síntesis:
El compuesto de fórmula (II) se oxida en una etapa de reacción a) al compuesto de fórmula (I). El compuesto de fórmula (I) puede transferirse directamente (es decir, en una reacción de una sola etapa) al compuesto de fórmula (IV) mediante la reacción b3), o en una reacción de dos etapas a través del intermedio del compuesto de fórmula (III) mediante el reacción b1), seguida de la reacción b2). El compuesto de fórmula (IV) se transforma en el compuesto de fórmula (V) mediante una reacción de ciclación (etapa c). A continuación, el compuesto de fórmula (V) puede transformarse en a-tocoferol directamente (es decir, en una reacción de una sola etapa) mediante la reacción d3), o en una reacción de dos etapas a través del compuesto intermedio de fórmula (VI) mediante la reacción d1), seguida de la reacción d2).
Los detalles sobre las diferentes reacciones y procedimientos se discuten en detalle a continuación.
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II)
usando un agente oxidante que sea capaz de oxidar un grupo hidroxilo secundario en presencia de un doble enlace olefínico C-C a un grupo ceto, sin modificar dicho grupo olefínico C-C;
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbonocarbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y * representa un centro quiral.
Este procedimiento se muestra esquemáticamente en la Figura 1 como reacción a).
Un “alquilo de Cx-y” es un grupo alquilo que comprende x a y átomos de carbono, es decir, por ejemplo, un grupo alquilo de C1-3 es un grupo alquilo que comprende 1 a 3 átomos de carbono. El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado. Por ejemplo -CH(CH3)-CH2-CH3 es considerado como un grupo alquilo de C4.
En caso de que estén presentes etiquetas idénticas para símbolos o grupos en varias fórmulas, en el presente documento, la definición de dicho grupo o símbolo hecha en el contexto de una fórmula específica se aplica también a otras fórmulas que comprenden dicha misma etiqueta.
La expresión “procedimiento de preparación” es sinónimo de “método de preparación”, y se pueden usar de manera intercambiable entre sí.
La quiralidad de un centro de carbono quiral individual se indica mediante la etiqueta R o S según las reglas definidas por R. S. Cahn, C. K. Ingold y V. Prelog. Este concepto R/S, y las reglas para la determinación de la configuración absoluta en estereoquímica, son conocidos por el experto en la técnica.
Los “isómeros constitucionales” son isómeros que tienen la misma fórmula molecular pero los átomos están unidos de manera diferente. Por ejemplo, n-pentano, /so-pentano, neo-pentano son isómeros constitucionales de pentano, o 1,1-dicloro-2-metilpropano, 2,3-diclorobutano o 1,2-diclorobutano, respectivamente, son (algunos de todos) isómeros constitucionales de diclorobutano.
En el presente documento, cualquier línea de puntos en las fórmulas representa el enlace por el cual un sustituyente se une al resto de una molécula.
Cualquier línea ondulada en cualquier fórmula de este documento representa un enlace carbono-carbono que está unido a un doble enlace carbono-carbono adyacente para que dicho doble enlace carbono-carbono tenga la configuración Z o la E. En otras palabras, una fórmula que tiene una línea ondulada representa una fórmula que cubre el isómero E así como el Z.
* y #, en cualquier fórmula de este documento, representan un centro quiral (carbono).
El grupo hidroxilo en la fórmula (II) se oxida en la reacción anterior a un grupo cetona en la fórmula (I).
Es importante señalar que mediante las reacciones de la figuras 1 y 2 y 2a descritas a continuación, la configuración en los centros quirales marcados con * en las fórmulas respectivas no cambia por estas reacciones.
Se prefiere que el doble enlace, al cual el enlace carbono-carbono representado por una línea ondulada en cualquiera de las fórmulas de este documento está en la configuración E, particularmente de fórmula (I), (II), (III) o (IV), esté en la configuración E.
Se prefiere que los centros quirales, preferiblemente todos los centros quirales, indicados con * en las fórmulas de este documento, particularmente en la fórmula (I), (III) o (IV), estén en la configuración R.
El agente oxidante es preferiblemente MnO2. Ha resultado que MnO2 es particularmente adecuado para la oxidación del compuesto de fórmula (II) al compuesto de fórmula (I). Preferiblemente el MnO2 se prepara por precipitación, es decir, el óxido de manganeso (IV) es preferiblemente el denominado MnO2 precipitado o activo.
Además, es ventajoso que la oxidación se realice en un disolvente orgánico, preferiblemente en un hidrocarburo, en particular un hidrocarburo alifático, preferiblemente en un hidrocarburo alifático seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano y ciclohexano, así como sus isómeros constitucionales, o en un hidrocarburo halogenado, particularmente en un hidrocarburo halogenado seleccionado del grupo que consiste en metano, etano, propano, butano y pentano clorados, así como sus isómeros constitucionales. Preferiblemente, los hidrocarburos halogenados comprenden más de 1 átomo de halógeno. El hidrocarburo halogenado preferido es diclorometano. Se prefieren los hidrocarburos en comparación con los hidrocarburos halogenados.
El disolvente orgánico más preferido es hexano.
La oxidación generalmente se realiza a una temperatura de entre 10°C y 60°C, particularmente a temperatura ambiente (23°C).
La oxidación se realiza preferiblemente en atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón.
Se prefiere usar un exceso molar significativo del agente oxidante respectivo, preferiblemente MnO2 , con respecto al compuesto de fórmula (II). Se prefiere que la relación molar del agente oxidante respectivo al compuesto de fórmula (II), particularmente de MnO2 al compuesto de fórmula (II), esté entre 10 y 100, particularmente entre 30 y 65.
El compuesto de fórmula (I) se puede purificar mediante métodos adecuados. Particularmente útil es la purificación por cromatografía usando sílice como fase estacionaria.
El producto de partida para la reacción de oxidación anterior se puede obtener por reacción como se muestra esquemáticamente en la figura 3.
El 1-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenceno [fórmula (0-A)] se transforma primero en el reactivo de Grignard respectivo usando magnesio, que entonces se añade al 3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-enal [fórmula (0-B)] para formar el compuesto de fórmula (II).
Preferiblemente, (ERR)-fital (= (2E,7R,11 R)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-enal) [fórmula (0-B-ERR)] se usa como compuesto de fórmula (0-B), que entonces conduce al material de partida preferido de fórmula (II), (2'E,7'R,11'R)-1-(2,5-di-metoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-ol [fórmula (II-ERR)].
El fital se puede obtener del fitol, como (ERR)-fital a partir de (ERR)-fitol, por oxidación en un método conocido por el experto en la técnica.
El 1-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenceno se puede obtener por reacción de 1,4-dimetoxi-2,3,5-trimetilbenceno con bromo (Br2).
Usando (2'E,7'R,11 'R)-1 -(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1 -ol [fórmula (II-Eññ)] como material de partida para la oxidación anterior, se forma (2'E,7'R,11'R)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-ona (I-ERR), como realización preferida del compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (III) a partir de un compuesto de fórmula (I)
mediante una desmetilación oxidativa usando una sal de Ce(IV) o una sal de Fe(III), preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en Ce(NH4)2(NO3)6, Ce(SO4)2, FeCh y sus respectivos hidratos, más preferiblemente Ce(NH4)2(NO3)6;
Este procedimiento se muestra esquemáticamente en la figura 1 como reacción b1).
Típicamente, esta reacción [b1)] ocurre en presencia de ácido acético. Además, es ventajoso que la reacción se realice en un disolvente orgánico, preferiblemente en un hidrocarburo, particularmente un hidrocarburo aromático, preferiblemente en tolueno.
Se prefiere que esta reacción se produzca en un disolvente orgánico en presencia de agua. En particular, la reacción se produce en presencia de agua y acetonitrilo, y opcionalmente de otro disolvente orgánico.
Debido a la reacción exotérmica, se prefiere añadir el agente oxidante lentamente en condiciones de enfriamiento (temperatura de reacción menor que 10°C, preferiblemente menor que 5°C) y agitación intensa.
La oxidación se realiza preferiblemente en atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón.
Se prefiere usar un exceso molar del agente oxidante respectivo, en particular de la sal de Ce(IV), con respecto al compuesto de fórmula (I). Se prefiere que la relación molar del agente oxidante respectivo al compuesto de fórmula (I), particularmente de la sal de Ce(IV) al compuesto de fórmula (I), esté entre 1,5 y 10, particularmente entre 2 y 5. Usando (2'E,7'R,11 'R)-1 -(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1 -ona (I-ERR) como material de partida para la oxidación anterior, se forma 2,3,5-trimetil-6-((2'E,7'R,11'R)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-enoil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (III-ERR) como realización preferida del compuesto de fórmula (III).
El compuesto de fórmula (III) se puede purificar mediante métodos adecuados. Particularmente útiles son la purificación por extracción y/o cromatografía usando sílice como fase estacionaria.
El producto de partida para esta reacción, es decir, el compuesto de fórmula (I), se produce preferentemente mediante un procedimiento como el mencionado anteriormente [reacción a)].
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (IV) a partir de un compuesto de fórmula (III)
mediante un anión de ditionito o una sal de ditionito, particularmente mediante ditionito de sodio o una disolución acuosa del mismo.
Se prefiere que dicha reacción ocurra en presencia de agua, más preferiblemente en presencia de agua y un disolvente orgánico, más preferiblemente de agua y un disolvente orgánico aprótico polar, lo más preferible en presencia de agua y tetrahidrofurano.
Se prefiere además que la reacción tenga lugar bajo una atmósfera inerte, tal como bajo nitrógeno o bajo argón) y/o bajo exclusión de la luz.
Se prefiere que la relación molar de ditionito a compuesto de fórmula (III) sea mayor que 1,2, preferiblemente entre 1,2 y 4, más preferiblemente entre 1,3 y 1,7.
Este procedimiento se muestra esquemáticamente en la figura 1 como reacción b2).
El producto de partida para esta reacción, es decir, el compuesto de fórmula (III), se produce preferentemente mediante un procedimiento como el mencionado anteriormente [reacción b1)].
Por lo tanto, el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar, por un lado, en un procedimiento de dos etapas a partir del compuesto de fórmula (I) como se muestra anteriormente.
Por otro lado, el compuesto de fórmula (IV) se puede preparar directamente a partir del compuesto de fórmula (I) mediante un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (IV) a partir de un compuesto de fórmula (I)
usando BBr3. La relación molar de tribromuro de boro al compuesto de fórmula (I) es preferentemente mayor que 2, más preferiblemente en el intervalo de entre 2 y 10, incluso más preferiblemente entre 2,1 y 3,5.
Este procedimiento se realiza preferentemente en un hidrocarburo halogenado, particularmente en un hidrocarburo halogenado seleccionado del grupo que consiste en metano, etano, propano, butano y pentano clorados, así como sus isómeros constitucionales. Preferiblemente, los hidrocarburos halogenados comprenden más de 1 átomo de halógeno. El disolvente orgánico más preferido es diclorometano.
El procedimiento se realiza generalmente a una temperatura de entre 10°C y 60°C, particularmente a temperatura ambiente (23°C).
Además, es ventajoso que la oxidación se realice en un disolvente orgánico, preferiblemente en un hidrocarburo, en particular un hidrocarburo alifático, preferiblemente en un hidrocarburo alifático seleccionado del grupo que consiste en pentano, hexano, heptano y ciclohexano, así como sus isómeros constitucionales, o en un hidrocarburo halogenado, particularmente en un hidrocarburo halogenado seleccionado del grupo que consiste en metano, etano, propano, butano y pentano clorados, así como sus isómeros constitucionales. Preferiblemente, los hidrocarburos halogenados comprenden más de 1 átomo de halógeno. El hidrocarburo halogenado preferido es diclorometano. Se prefieren los hidrocarburos en comparación con los hidrocarburos halogenados.
El disolvente orgánico más preferido es hexano.
Comparando las dos rutas al compuesto de fórmula (IV) a partir del compuesto de fórmula (I) que se muestra anteriormente, es decir, la reacción de dos etapas [b1) y b2)] a través del compuesto de fórmula (III), y la reacción de una sola etapa [b3)], en la reacción de una sola etapa se puede observar una isomerización del doble enlace en mayor grado. Por lo tanto, cuando se parte del isómero E del compuesto de fórmula (I), se obtiene una mezcla de isómeros E y Z que comprenden una cantidad bastante alta del isómero Z del compuesto de fórmula (IV). Por lo tanto, se prefiere usar la reacción de dos etapas [b1) y b2)] del compuesto de fórmula (I) al compuesto de fórmula (IV).
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (V) a partir de un compuesto de fórmula (IV)
en una reacción de ciclación usando pirrolidina o un compuesto de pirrolidina 2-sustituida;
La pirrolidina es el compuesto de fórmula (VIII-c)
Las pirrolidinas sustituidas son pirrolidinas que portan un sustituyente en el centro de carbono en la posición 2 del anillo de pirrolidina. Esto da lugar a un centro de quiralidad en el carbono junto al átomo de nitrógeno en el anillo de pirrolidina.
Pirrolidinas sustituidas adecuadas son particularmente pirrolidinas que están sustituidas en la posición 2 del anillo de pirrolidina.
Los compuestos de pirrolidina 2-sustituida son preferiblemente compuestos de fórmula (VIII)
en la que Y1 representa
un grupo alquilo de C1-6 o un grupo CH2Y2 o
o un sustituyente que porta un grupo funcional ácido de Bronsted;
en el que R6 representa un grupo alquilo de C1-12 lineal o ramificado, que opcionalmente comprende además al menos un grupo aromático y/o un grupo C=O y/o NH y/o NH2 ;
Y2 representa OH u OR7 o NHR7 o NHCOOR7 o
en el que R7 representa
un grupo alquilo de C1-12 lineal o ramificado, que opcionalmente comprende además al menos un grupo aromático y/o un grupo C=O y/o NH y/o NH2
o
un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido
Este procedimiento se muestra esquemáticamente en la figura 1, respectivamente en la figura 4, como reacción c). Un compuesto de pirrolidina 2-sustituida preferido de fórmula (VIII) que tiene un sustituyente que porta un grupo funcional ácido de Bronsted como Y1 es particularmente 1,1,1-trifluoro-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida. Los compuestos de fórmula (VIII) tienen un centro quiral en la posición 2 del anillo de pirrolidina. Hemos observado que la configuración en este centro de carbono influye significativamente en la quiralidad en el centro de carbono marcado con # en la fórmula (V).
Hemos observado, además, que si el compuesto de fórmula (IV) tiene la configuración E en el doble enlace C-C (junto a la línea ondulada) en la fórmula (IV), es decir, de fórmula (IV-E), y se usa el isómero del compuesto de fórmula (VIII-a) en dicha reacción c), se forma predominantemente el isómero del compuesto de fórmula (V) que tiene la configuración R (en el centro marcado por #), es decir, compuesto de fórmula (V-R).
Cuando el compuesto de fórmula (IV-ERR) se usa en esta reacción usando el isómero del compuesto de fórmula (VIII-a), en consecuencia se forma predominantemente el compuesto de fórmula (V-RRR)
Por el contrario, si se usa el otro isómero del compuesto de fórmula (VIII), es decir, (VlII-b), entonces se forma predominantemente el isómero del compuesto de fórmula (V) que tiene la configuración S (en el centro marcado por #), es decir, compuesto de fórmula (V-S).
Cuando se usa el compuesto de fórmula (IV-ERR) en esta reacción, en consecuencia, se prepara predominantemente el compuesto de fórmula (V-SRR).
La síntesis predominante de cualquiera de los isómeros R o S del compuesto de fórmula (V) es muy sorprendente y comercialmente interesante. La estereoselectividad se puede optimizar particularmente mediante el aumento de la pureza isomérica de los materiales de partida y los intermedios.
Además, el isómero deseado del compuesto de fórmula (V) se puede aislar mediante técnicas cromatográficas, como se describe en el documento WO2012/152779 A1.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (IV-E) se cicla al compuesto de fórmula (V-R) usando (S)-1,1,1-trifluoro-N-(pirrolidin-2-ilmetil)-metanosulfonamida.
Cuando se usa el compuesto de fórmula (IV-Z), se cicla en presencia de (R)-1,1,1-trifluoro-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida al compuesto de fórmula (V-R).
Por tanto, en otro aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para fabricar estereoselectivamente un compuesto de fórmula (V-R)
a partir de un compuesto de fórmula (IV-E)
en una reacción de ciclación usando un compuesto de pirrolidina 2-sustituida de fórmula (VIII-a)
o a partir de un compuesto de fórmula (IV-Z)
en una reacción de ciclación usando un compuesto de pirrolidina 2-sustituida de fórmula (VIII-b)
en las que * representa un centro quiral. Los detalles se han descrito anteriormente con gran detalle, y también ilustrado por la figura 4.
Cuando, por otro lado, se usa pirrolidina (VIII-c) (que es aquiral) o una mezcla de los isómeros quirales de fórmula (VIII-a) y de fórmula (VIII-b) para el compuesto de fórmula (IV-£) o (IV-Z), el producto de reacción, es decir, la fórmula (V), es una mezcla isomérica (2R/2S) con respecto al centro quiral marcado por # en la fórmula (V).
En consecuencia, cuando se usa pirrolidina (fórmula (VIII-c), ya sea (IV-ERR) [siendo accesible desde (ERR)-fital, respectivamente de (ERR)-fitol)] o (IV-ZRR) [siendo accesible desde (Z,R,R)-fital, respectivamente de (Z,R,R)-fitol)], se obtiene una mezcla racémica que tiene configuración R y S en el centro marcado con # en la fórmula (V-RR).
El producto de partida para esta reacción, es decir, el compuesto de fórmula (IV), se produce preferiblemente mediante un procedimiento como se menciona anteriormente [reacción b1) y b2) o b3), más preferiblemente mediante un procedimiento de reacción en dos etapas [reacción b1) y b2)].
Es ventajoso que la ciclación se realice en un disolvente orgánico, preferiblemente en un hidrocarburo, particularmente un hidrocarburo alifático, preferiblemente en un hidrocarburo aromático, preferiblemente en tolueno.
La ciclación se realiza generalmente a una temperatura de entre 10°C y la temperatura de reflujo del disolvente usado. Se prefiere además que la reacción se realice en una primera fase a una temperatura de entre 10°C y 60°C, y en una segunda fase a una temperatura de entre 100°C y 140°C.
La ciclación se realiza preferiblemente en atmósfera inerte, tal como nitrógeno o argón.
La relación molar de pirrolidina o compuesto de pirrolidina 2-sustituida al compuesto de fórmula (IV) está preferiblemente entre 1,1 y 5, particularmente entre 1,3 y 2.
El compuesto de fórmula (V se puede purificar mediante métodos adecuados. Particularmente útil es la purificación por cromatografía usando sílice como fase estacionaria, y/o por extracción.
El compuesto de fórmula (V), preferiblemente de fórmula (V-R), puede transformarse químicamente en un compuesto de fórmula (VII), particularmente de fórmula (VII-R) como se muestra esquemáticamente en la figura 2, respectivamente en la figura 2a
En una realización, el compuesto de fórmula (V), respectivamente (V-R), se transforma químicamente mediante un procedimiento de dos etapas, primero del compuesto de fórmula (V) por la reacción d1) al compuesto de fórmula (VI), seguido de la reacción d2), al compuesto de fórmula (VII), respectivamente (VII-R).
La reacción d1) es particularmente una reducción de fórmula (V), respectivamente (V-R), por boranato de sodio, seguido de tratamiento con ácido, como se describe por Kabbe y Heitzer, Synthesis 1978; (12): 888-889. La reacción d2) es también una reducción, es decir, una hidrogenación parcial, particularmente por sodio/etanol, tal como se describe en Schudel, Mayer, Isler, Helv. Chim. Acta 46, 2517-2526 (1963).
En otra realización, el compuesto de fórmula (V), respectivamente (V-R), se transforma químicamente mediante un procedimiento de una sola etapa mediante la reacción d3) al compuesto de fórmula (VII), respectivamente (VII-R). Esta reacción d3) se realiza particularmente mediante la reacción de zinc metálico en presencia de un ácido o una mezcla de ácidos, por ejemplo como se describe en el documento US 6.096.907.
Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (VII) a partir de un compuesto de fórmula (IV)
que comprende la etapa
i) fabricar un compuesto de fórmula (V) a partir de un compuesto de fórmula (IV) como se describe con gran detalle anteriormente
seguido de una reacción de una sola etapa d3)
d3) transformar químicamente el compuesto de fórmula (V) al compuesto de fórmula (VII)
o por una reacción de dos etapas de las subetapas d1) y d2)
d1) transformar químicamente el compuesto de fórmula (V) a un compuesto de fórmula (VI)
y
d2) transformar químicamente el compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII)
Por lo tanto, a partir del compuesto de fórmula (V), (V-S), (V-R), (V-RR), V-SRR) y V-RRR)), se pueden obtener los respectivos compuestos de fórmula (VII), (VII-S), (VII-R), (VII-Rr) , (VII-SRR) y V iI-RRR)), eventualmente mediante sus respectivos intermedios de fórmula (VI), (VI-S), (VI-R), (VI-RR), (VI-SRR) y VI-RRR)
Lo más preferido es que (2fí,4'fí,8'fi)-a-tocoferol (VW-RRR) se puede preparar a partir de (fi)-2,5,7-trimetil-2-((4fí,8fi)-4,8,12-trimetiltridecil)-2H-cromen-6-ol (VI-fífífi), respectivamente a partir de (fí)-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2-((4fí,8fí)-4,8,12-trimetiltridecil)cromano-4-ona (V-fífífi).
Por lo tanto, en otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para fabricar estereoselectivamente un compuesto de fórmula (VII-R) a partir de un compuesto de fórmula (IV)
que comprende la etapa
i) fabricar estereoselectivamente un compuesto de fórmula (V-R) según un procedimiento según la reivindicación 11
seguido de una reacción de una sola etapa d3)
d3) transformando químicamente el compuesto de fórmula (V-R) al compuesto de fórmula (VII-R) o por una reacción de dos etapas de las subetapas d1) y d2)
d1) transformando químicamente el compuesto de fórmula (V-R) a un compuesto de fórmula (VI-R);
y
d2) transformar químicamente el compuesto de fórmula (VI-R) al compuesto de fórmula (VII-R) en las que * representan centros quirales.
Los detalles de las etapas individuales se han descrito anteriormente con gran detalle.
En otra realización, la presente invención se refiere al nuevo compuesto de fórmula (I), particularmente de fórmula (I-E)
Los detalles relacionados con la fórmula, las posibilidades de su síntesis, usos y realizaciones preferidas ya se han descrito con detalle anteriormente.
En una realización adicional, la presente invención se refiere al nuevo compuesto (III), particularmente de fórmula (III-E)
Los detalles relacionados con la fórmula, las posibilidades de su síntesis, usos y realizaciones preferidas ya se han descrito con detalle anteriormente.
En una realización adicional, la presente invención se refiere al nuevo compuesto (IV), particularmente de fórmula (IV E)
Los detalles relacionados con la fórmula, las posibilidades de su síntesis, usos y realizaciones preferidas ya se han descrito con detalle anteriormente.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes experimentos.
Síntesis de (2'E7'R.11'R)-1-(2.5-d¡metox¡-3A6-trímet¡lfen¡0-3.7.11.15-tetrametilhexadec-2-en-1-ol (II-ERR) Se han añadido 2,7 g de magnesio a tetrahidrofurano (THF) en un matraz de vidrio, equipado con suministro de argón, un embudo de goteo, un condensador de reflujo, y una barra de agitación magnética, y se activó posteriormente con 1,2-dibromoetano. Entonces, se añadieron gota a gota, y con agitación bajo argón, 23,8 g de 1-bromo-2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilbenceno (91,8 mmol, preparado a partir de 1,4-dimetoxi-2,3,5-trimetilbenceno y Br2) en 95 ml de THF. Después de agitar a la temperatura de reflujo durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió hasta -5°C. A esta mezcla se añadieron gota a gota, y con agitación y enfriamiento bajo argón, 20,8 g (de ERR)-fital (= (2'E,7'fí,11'fí)-3.7.11.15- tetrametilhexadec-2-enal) (70,6 mmol, preparado a partir de (ERR)-fitol por oxidación con MnO2 y purificación por cromatografía usando sílice). Después de calentar suavemente hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. A continuación, se añadieron lentamente 20 ml de agua con enfriamiento para evitar un calentamiento excesivo por la reacción exotérmica. Después de la filtración, el filtrado se extrajo con hexano. Después del secado y de la evaporación rotatoria a 40°C de hexano, 36,9 g de un aceite amarillo que se ha purificado por cromatografía ultrarrápida usando sílice y hexano/éter dietílico = 19/1. Después de secar y evaporar el disolvente se aisló (2'E7'fi,11'fi)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetra-metilhexadec-2-en-1-ol, y se identificó mediante espectroscopia de RMN 1H.
Síntesis de (2'E.7'R.11 'R)-1 -(2.5-d¡metox¡-3.4.6-trímetilfen¡0-3.7.11.15-tetrametilhexadec-2-en-1 -ona (I-ERR) Se añadieron 14,2 g de (2'E,7'R,11'R)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-ol (29,9 mmol) bajo argón a 250 ml de hexano en un matraz de vidrio equipado con suministro de argón y un agitador mecánico, se añadieron con agitación intensa 156 g de MnO2 precipitado (activo) (1,79 mol), en porciones de alrededor de 30 g. Cuando el análisis por cromatografía en capa fina (TLC) (SiO2 , hexano/acetato de etilo = 4/1) confirmó la oxidación completa, la mezcla de reacción se filtró. Después de evaporar el hexano, se recogieron 15,2 g de un producto bruto amarillo.
El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando sílice y hexano/acetato de etilo = 19/1. Después de secar y evaporar el disolvente, se aislaron 11,4 g de (2'E,7'R,11'R)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3.7.11.15- tetrametil-hexadec-2-en-1-ona como un aceite de color amarillo limón (rendimiento 80,9%)
El análisis mediante GC y LC identificó una relación E/Z (es decir, (2'E,7'R,11'R)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3.7.11.15- tetrametilhexadec-2-en-1-ona / (2'Z,7'R,11'R)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-ona) de 99,3/0,7.
El compuesto se identificó y caracterizó mediante RMN 1H, RMN 13C, IR, MS y microanálisis:
RMN 1H (300 MHz, CDCI3): 5 = 6.27 (1 H, d, J = 1.1 Hz, 2'-H), 3.65 (OCH3), 3.63 (OCH3), 2.08-2.26 (12 H, 4 CH3), 0.96-1.63 (21 H, m, 9 CH2 , 3 CH), 0.80-0.92 ppm (12 H, m, 4 alif. CH3)
RMN 13C (75 MHz, CDCla): 5 = 196.8, 159.6, 153.1, 150.5, 135.9, 131.6, 128.7, 125.8, 125.1, 62.1, 60.1, 41.8, 39.4, 37.4, 37.3, 37.3, 36.6, 32.8, 32.6, 28.0, 25.0, 24.8, 24.4, 22.7, 22.6, 19.7, 19.6, 19.4, 12.9, 12.4, 12.3 ppm.
C31H52O3 (472.75), calc. C 78.76, H 11.09, encontrado C 77.43, H 11.06.
Síntesis de 2.3.5-trimet¡l-6-((2'E7'ff11 'R)-3.7.11 ,15-tetrametilhexadec-2-eno¡l)c¡clohexa-2.5-d¡eno-1,4-diona (III-ERR)
5,9 g de (2'E,7'R,11'fí)-1-(2,5-dimetoxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-ona (12,5 mmol) se colocaron en ausencia de luz en 35 ml de tolueno y 70 ml de ácido acético glacial a 0°C. A esto se añadió gota a gota, bajo argón y en ausencia de luz, una disolución de 14,6 g de Ce(NH4)2(NO3)6 en 75 ml de ácido acético glacial, 25 ml de acetonitrilo y 17 ml de agua. La mezcla de reacción naranja ligeramente turbia se continuó agitando a 0°C para completar la reacción. Después de calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre 200 ml de agua, y se extrajo con hexano. Después de lavar la fase orgánica con agua y una disolución saturada de NaHCO3, la fase orgánica se secó. Después de eliminar el hexano a presión reducida y en ausencia de luz, se obtuvieron 7,0 g de un aceite naranja, que entonces se purificó por cromatografía ultrarrápida usando sílice y hexano/éter dietílico = 19/1. Después de secar y evaporar el disolvente, se aislaron e identificaron 3,61 g de 2,3,5-trimetil-6-((2'E,7'R,11'R)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-enoil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona como un aceite de naranja (rendimiento 65,4%). El análisis mediante LC identificó una relación E/Z (es decir, 2,3,5-trimetil-6-((2'E,7'R,11'R)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-enoil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona/2,3,5-trimetil-6-((2'Z,7'R,11'R)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-enoil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona, de 98,06/1,94.
El compuesto se identificó y caracterizó mediante RMN 1H, RMN 13C, IR, MS y microanálisis:
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 = 6.06-6.11 (1 H, m, 2'-H, E+Z), 2.09-2.27 (5 H, m, 3'-CHa, 4'-CHa), 1.90-2.08 (9 H, m, 3 CH3), 0.95-1.60 (19 H, m, 8 CH2 , 3 CH), 0.80-0.90 ppm (12 H, m, 4 alif. CH3.
RMN 13C (75 MHz, CDCls): 5 = 192.2, 187.8 (2 C), 163.2, 143.8, 141.0, 140.2, 139.5, 123.3, 41.9, 39.4, 37.4, 37.3, 36.6, 32.8, 32.6, 28.0, 24.9, 24.8, 24.4, 22.7, 22.6, 20.1, 19.7, 19.6, 12.6, 12.5, 12.0 ppm.
C29H46O3 (442.68), calc. C 78.68, H 10.47, encontrado C 78.92, H 10.56.
Síntesis de (2'E,7' 11'R)-1-(2,5-d¡h¡drox¡-3,4,6-tr¡met¡lfen¡l)-3,7,11,15-tetramet¡lhexadec-2-en-1-on (IV-ERR) Todos los disolventes se saturaron con argón antes del uso.
2,3,5-trimetil-6-((2'E,7'R,11'R)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-enoil)ciclohexa-2,5-dieno-1,4-diona (0,25 g, 0,48 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (2,0 ml) y se agitó bajo argón y en ausencia de luz a 21°C. Se añadió gota a gota durante 3 minutos ditionito de sodio (0,15 g, 0,72 mmol, 1,5 eq., 85%) en agua (1,44 ml). Después de 4 h de agitación a 21 °C, la mezcla de reacción se extrajo tres veces con diclorometano (3 x 10 ml) bajo argón. Los extractos orgánicos combinados se lavaron una vez con agua (10 ml), y se evaporaron a 40°C/500 a aprox. 30 mbar para dar 289,4 mg de aceite de naranja, que se identificó como (2'E,7'R,11'R)-1-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-ona. El compuesto se caracterizó mediante RMN 1H y RMN 13C.
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 5 = 10.82-10.87 (1 H, m, 2-OH), 6.313 (q, 4J = 1.13 Hz, E isómero E) y 6.275 (q, 4J = 1.13 Hz, Z isómero Z) (1 H, 2'-H), 4.34 (1 H, br.s, 5-OH), 1.93-2.63 (14 H, m, 4'-H, 4 CH3 ; 4J = 1.13 Hz; acoplamiento también observado en el doblete de los grupos metilo a 2,19 ppm), 0.95-1.69 (19 H, m, 8 CH2 , 3 CH), 0.77-0.93 ppm (12 H, m, 4 alif. CH3); E/Z relación 79:21.
RMN 13C (75 MHz, CDCh): 5 = 197.8, 159.1, 152.4, 144.9, 130.1, 127.3, 126.5, 123.3, 118.6, 41.7, 39.4, 37.4, 37.3, 36.7; 32.8, 32.7, 28.0, 25.6, 24.9, 24.8, 24.4, 22.7, 22.6, 19.7, 19.6, 15.6, 13.0, 11.8 ppm.
Síntesis de (S^-hidroxi-^J-trimetil^-Í^R.SRM.S.^-trimetMtrideciDcroman-4ona (V-SRR)
Se disuelven 303,6 mg de (2'E,7'R,11'R)-1-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-on (500 gmol) en 1,6 ml de tolueno en un matraz de fondo redondo de 25 ml, equipado con suministro de argón, un condensador de reflujo y una barra de agitación magnética. Se añaden 188 mg de (R)-1,1,1-trifluoro-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida (800 gmol, 1,58 equiv.), dando lugar a una suspensión amarilla. La mezcla de reacción se agita durante 17 horas a 23°C, y entonces se calienta a reflujo (110°C). La mezcla de reacción se agita durante dos horas a 110°C, el agua eliminada se atrapa en la trampa Dean-Stark. Después, la mezcla se enfría hasta 23°C. Se añaden ácido clorhídrico (2 N, 3 ml) y agua (10 ml), lo que da lugar a una suspensión de color marrón amarillento. La capa de tolueno se lava tres veces con 10 ml de agua cada vez. Las fases acuosas combinadas se extraen tres veces
con 10 ml de diclorometano cada vez. Las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2SÜ4 y se concentran a presión reducida (40°C, 10 mbar). El producto bruto se obtiene en 296,9 mg que contiene 23% en peso (153 gmol, rendimiento 31%) de la cromanona deseada. La HPLC quiral reveló una relación diastereoisómera del isómero 2R: isómero 2S de 40 : 60 (ee = 20%).
RMN 1H (CDCl3, 300 MHz): 5 = 4.64 (s, 1H), 2.70 (dd, J=1.32 Hz, J=15.82, 1H), 2.60 (dd, J=0.75 Hz, J=15.82, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 0.97-1.81 (m, 26H), 0.86-0.91 (m, 4H), 0.85 (s, 6H), 0.82 ppm (s, 3H).
RMN 13C (CDCla, 75 MHz): 5 = 195.5, 195.5, 153.0, 145.8, 132.3, 131.0, 123.9, 123.4, 120.6, 116.7, 79.6, 77.5, 77.2, 77.1,76.6, 49.5, 49.5, 44.2, 39.7, 39.6, 39.4, 37.4, 37.3, 37.1,36.6, 32.8, 32.7, 32.6, 29.9, 28.0, 24.8, 24.4, 23.7, 23.7, 22.7, 22.6, 21.5, 21.0, 19.8, 19.7, 19.6, 19.6, 19.5, 13.4, 12.9, 12.0 ppm.
Síntesis de (R)-6-h¡drox¡-2.5.7-tr¡met¡l-2-((4R.8R)-4.8.12-trimet¡ltr¡dec¡l)croman-4-ona (V-RRR)
Usando (S)-1,1,1-trifluoro-N-(pirrolidin-2-ilmetil)metanosulfonamida de manera análoga en la síntesis anterior, se forma predominantemente (R)-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2-((4R,8R)-4,8,12-trimetiltridecil)croman-4-ona (V-RRR).
Síntesis de una mezcla d¡astereo¡sómera de (2RS)-6-h¡droxi-2.5.7-tr¡met¡l-2-((4R.8R)-4.8.12-tr¡met¡ltr¡dec¡l)croman-4-ona (V-RRR)/(V-SRR)
Se disuelven 108,9 mg de (2'£,7'R,11'R)-1-(2,5-dihidroxi-3,4,6-trimetilfenil)-3,7,11,15-tetrametilhexadec-2-en-1-ona (243 gmol) en 0,7 ml de tolueno. Después, se añaden 0,027 ml de pirrolidina (23 mg, 329 gmol, 1.37 equiv.). La disolución naranja se agita durante 16 horas a 23°C, dando lugar a una disolución de color rojo oscuro. Después, se añaden 15 ml de tolueno, y la mezcla de reacción se calienta hasta 120°C durante 2 h mientras el agua queda atrapada en la trampa Dean-Stark. La mezcla se enfría entonces hasta 23°C, y se añade 1 ml de HCl 2 N y 5 ml de agua, lo que lleva a una suspensión de color marrón anaranjado. La fase de tolueno se extrae tres veces con agua (5 ml cada vez). Las fases acuosas combinadas se extraen tres veces con diclorometano (5 ml cada una, total 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio, se concentran a presión reducida (40°C, máx. 10 mbar), y se analizan mediante HPLC y RMN.
El producto de reacción se identificó como una mezcla isomérica 2RS de (R)-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2-((4R,8R)-4,8,12-trimetiltridecil)croman-4-ona y (S)-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2-((4R,8R)-4,8,12-trimetiltridecil)croman-4-ona. Rendimiento 77,5% (105,3 mg, 183 pmol).
Síntesis de (2fí.4'fí.8'fí)-g-tocoferol
(R)-6-hidroxi-2,5,7-trimetil-2-((4R,8R)-4,8,12-trimetiltridecil)cromano-4-ona (V-RRR) se transformó en (2R,4'R,8'R)-atocoferol por tratamiento con polvo de zinc y ácido clorhídrico acuoso, como se describe por Baldenius et al., documento EP 0989 126 A1. El compuesto obtenido mostró idéntico tiempo de retención en comparación con una muestra auténtica de a-tocoferol, y los valores obtenidos al medir la RMN 1H (CDCl3, 300 MHz) eran idénticos a los valores para a-tocoferol, como por ejemplo se da a conocer por J.K. Baker y C.W. Myers, Pharmaceutical Research 1991,8, 763-770.
Síntesis de (2fíS.4'fí.8'fí)-g-tocoferol
De forma análoga al ejemplo anterior, la (2RS)-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2-(4,8,12-trimetiltridecil)croman-4-ona se transformó en (2RS,4'R,8'R)-a-tocoferol por tratamiento con polvo de zinc y ácido clorhídrico acuoso, como se describe por Baldenius et al., documento EP 0989 126 A1.
Claims (16)
1. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula (II)
usando un agente oxidante que sea capaz de oxidar un grupo hidroxilo secundario en presencia de un doble enlace olefínico C-C a un grupo ceto, sin modificar dicho grupo olefínico C-C;
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y
* representa un centro quiral.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que el agente oxidante es MnO2.
3. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (III) a partir de un compuesto de fórmula (I)
mediante una desmetilación oxidativa usando una sal de Ce(IV) o una sal de Fe(III), preferiblemente seleccionada del grupo que consiste en Ce(NH4)2 (NO3)6 , Ce(SO4)2 , FeCh y sus respectivos hidratos, más preferiblemente Ce(NH4)2(NO3)6 ;
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y
* representa un centro quiral.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado por que el compuesto de fórmula (I) se prepara según un procedimiento según la reivindicación 1 o 2.
5. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (IV) a partir de un compuesto de fórmula (III)
mediante un anión de ditionito o una sal de ditionito, particularmente mediante ditionito de sodio o una disolución acuosa del mismo;
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E,
y * representa un centro quiral.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado por que el compuesto de fórmula (III) se prepara según un procedimiento según la reivindicación 3 o 4.
7. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (IV) a partir de un compuesto de fórmula (I)
usando BBr3
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y
* representa un centro quiral.
8. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (V) a partir de un compuesto de fórmula (IV)
en una reacción de ciclación usando pirrolidina o un compuesto de pirrolidina 2-sustituida;
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y
* representa un centro quiral.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado por que el compuesto de fórmula (IV) se prepara según un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 5 a 7.
10. Un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula (VII) a partir de un compuesto de fórmula (IV)
que comprende la etapa
ii) fabricar un compuesto de fórmula (V) a partir de un compuesto de fórmula (IV) según un procedimiento según la reivindicación 8 o 9
seguido de una reacción de una sola etapa d3)
d3) transformar químicamente el compuesto de fórmula (V) al compuesto de fórmula (VII)
o por una reacción de dos etapas de las subetapas d1) y d2)
d1) transformar químicamente el compuesto de fórmula (V) a un compuesto de fórmula (VI);
d2) transformar químicamente el compuesto de fórmula (VI) al compuesto de fórmula (VII) en las que * y # representan centros quirales.
11. Un procedimiento para fabricar estereoselectivamente un compuesto de fórmula (V-R)
a partir de un compuesto de fórmula (IV-E)
en una reacción de ciclación usando un compuesto de pirrolidina 2-sustituida de fórmula (VIII-a)
o a partir de un compuesto de fórmula (IV-Z)
en una reacción de ciclación usando un compuesto de pirrolidina 2-sustituida de fórmula (VIII-b)
(Vlll-b)
en las que * representa un centro quiral;
e Y1 representa
un grupo alquilo de C1-6 o un grupo CH2Y2
o un sustituyente que porta un grupo funcional ácido de Bronsted;
en el que R6 representa un grupo alquilo de C1-12 lineal o ramificado, que opcionalmente comprende además al menos un grupo aromático y/o un grupo C=O y/o NH y/o NH2 ;
Y2 representa OH u OR7 o NHR7 o NHCOOR7 o
en el que R7 representa
un grupo alquilo de C1-12 lineal o ramificado, que opcionalmente comprende además al menos un grupo aromático y/o un grupo C=O y/o NH y/o NH2
o
un grupo arilo o un grupo arilo sustituido, o un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilo sustituido.
12. Un procedimiento para fabricar estereoselectivamente un compuesto de fórmula (VII-R) a partir de un compuesto de fórmula (IV)
que comprende la etapa
iii) fabricar estereoselectivamente un compuesto de fórmula (V-R)
según un procedimiento según la reivindicación 11
seguido de una reacción de una sola etapa d3)
d3) transformando químicamente el compuesto de fórmula (V-R) al compuesto de fórmula (VII-R)
o por una reacción de dos etapas de las subetapas d1) y d2)
d1) transformando químicamente el compuesto de fórmula (V-R) a un compuesto de fórmula (VI-R);
d2) transformar químicamente el compuesto de fórmula (VI-R) al compuesto de fórmula (VII-R)
en las que * representan centros quirales.
13. Un compuesto de fórmula (I), particularmente de fórmula (I-£)
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y
* representa un centro quiral.
14. Un compuesto de fórmula (III), particularmente de fórmula (III-E)
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y
* representa un centro quiral.
15. Un compuesto de fórmula (IV), particularmente de fórmula (IV-£)
en el que la línea ondulada representa un enlace carbono-carbono que está unido al doble enlace carbono-carbono adyacente para tener dicho doble enlace carbono-carbono en la configuración Z o en la E, y
* representa un centro quiral.
16. El compuesto de fórmula (I) o (III) o (IV) o (IV-E) según la reivindicación 13 o 14 o 15, caracterizado por que todos los centros quirales indicados por * están en la configuración R.
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