PT94375A - Processo de preparacao de epoxiesteres e de intermediarios usados no referido processo - Google Patents

Description

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MEMÕRIA DESCRITIVA

CAMPO DO INVENTO O presente invento refere-se a processos químicos e novos intermediários químicos que são úteis na preparação de compostos farmaceuticamente importantes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os compostos de fórmula estrutural (I):

na qual R1 ê (L>a-<CH2>b-(T>c-B! a ê 0 ou 1; b ê 3 a 14; c ê 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, oxigénio ou CH2? B é alquilo trifluorometilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente mono-substituídos com Br, Cl, CF^, alcoxi ci-4' ou alquilo R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo halogêneo ou N02; ou R1 e H e R2 i (L)a-(CH2)b-(T)c-B, na qual a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; e R5 i um alquilo inferior,

são intermediários úteis na síntese de compostos farmaceuticamente importantes, por exemplo, dos antagonistas de leucotrieno. Tais com postos estão descritos em pedidos copendentes, tais como EP-A 71 100

SBC Case 14417 - 4 - 0 365 149, EP-A 0 358 240, EP-A 0 313 697, EP-A 0 296 732 e EP-A 0 291 731. Os antagonistas de leucotrieno são compostos farmacêuticos úteis que têm sido utilizados para tratar os sintomas de asma e broncoespasmo em mamíferos. Um exemplo de um tal antagonista é o composto ácido 2 (S)-hidroxi-3 (R)-^2-(carboxietilticí7”3-/2-(8--feniloctil)fenil/propiónico, composto este que contém dois centros quirais. Como muitas vezes acontece, a actividade terapêutica Óptima é apenas proporcionada por uma configuração dos dois centros quirais. É, assim, desejável produzir este material numa forma que seja altamente enriquecida em apenas uma configuração absoluta dos centros quirais.

Os processos correntes para a preparação destes compostos farmacêuticos prosseguem através da mediação dos a-epoxiésteres ra-cémicos de fórmula (I). Estes compostos são produzidos via uma condensação de Darzens. Assim, fazem-se reagir benzaldeídos substituídos de fórmula estrutural (V):

(V) na qual R·^, R2 e A são definidos como anteriormente, com a-haloace-tatos de etilo ou metilo, para dar os α-epoxiêsteres desejados. Os benzaldeídos substituídos são produzidos por métodos comuns na arte, por exemplo, Perchonock et al., J. Med. Chem., 29, 1442-52 (1986); Perchonock et al., J. Med. Chem., 28, 1145-47 (1985); e os pedidos de patente copendentes EP-A 0 365 149, EP-A 0 358 240, EP-A 0 313 697, EP-A 0 296 732 e EP-A 0 291 731, todos eles aqui incorporados por referência.

Fazem-se reagir os epoxiesteres produzidos pela condensação de Darzens com um mercaptano, tipicamente com um éster de um ácido mercaptoalquil- ou mercaptoarilcarboxílico, para produzir um éster hidroxisulfido. Por hidrólise do diéster, resolução dos enan-tiõmeros, via cristalização fraccionada do sal formado com um agen- 71 100

SBC Case 14417 - 5 - te de resolução opticamente activo, produz-se o antagonista de leu-cotrieno opticamente puro. Há muitos processos para a preparação de α-epoxiésteres de fórmula (I). Entre estes métodos bem conhecidos estão a condensação de Darzens, a oxidação peróxidica alcalina de ésteres malõnicos de alquilidina, a oxidação perãcida de ésteres a. ,B-insaturados e o fecho alcalino de halo-hidrinas. Ver por exemplo, House, H.O., Modern Synthetic Reactions, 292-329, 422-436, W.A. Benjamin, Inc., Philip-pines (1972). No entanto, todos estes métodos produzem um produto epóxido racémico. Houve uma descrição de uma condensação de Darzens quiral, Abdel-Magid et al., Tet. Lett., 25, 3273-76 (1984), mas depende do uso de auxiliares quirais caros. São conhecidos processos de produção de α-epoxicetonas não racémicas. Annunziata et al., Tet. Lett., 26, 2471-74 (1985), descreve uma condensação de haletos de fenacilo com benzaldeídos na presença de albumina do soro bovino. Outros processos consistem geralmente na oxidação peróxidica alcalina da cetona α,Β-insaturada em presença de um auxiliar quiral. Neste aspecto, Marsman et al., J. Org. Chem., 44, 2312 (1970) descreveram o uso de cloreto de ben-zilquinino; Banfi et al., Synthetic Comm. 13, 12 1049-52 (1983) descreveram o uso de ciclodextrinas; Colonna et al., Tet. Lett., 27, 3, 387-90 (1986) descreveram o uso de albumina de soro bovino; e Julia et al., Angew. Chem. Int,. Bd. Engl., 19, 929-30 (1980) descreveram o uso de poliaminoãcidos. Estes processos têm tido vários graus de sucesso, com os rendimentos estereoquímicos, talvez, mais promissores a serem obtidos com as oxidações em presença de poliaminoãcidos. Julia et al., Annales de Qimica, 79, 102-4 (1982) a-presentam rendimentos químicos tão altos como 78-85% e o excesso enantiomêrico (e.e.) de 78-93% para calconas simples. No entanto, estes métodos mostraram-se ineficazes para os produtos arilo substituído do presente invento. Adicionalmente, as condições reaccio-nais de Julia et al. requerem o uso de hidrocarbonetos aromáticos ou de halocarbonetos, como solventes, para obter indução assimétrica aceitável no produto epóxido. Em particular, o hexano e o ciclo-hexano são indicados como dando indução assimétrica muito pobre. SBC Case 14417 - 6 - yyn „ (Ver Julia et_al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1/ 1317-24 (1982)).

Os solventes hidrocarbonetos aromáticos e halocarbonetos não são favoráveis para uso em processos industriais devido â sua toxicidade. A conversão de uma cetona num éster i, por vezes, conseguida pela reacção de Baeyer-Villiger. Esta envolve a reacção de uma cetona com um perãcido seguida de um rearranjo que insere um oxigénio entre o carbonilo e um dos dois substituintes do carboni-lo. Os factores electrónicos determinam, normalmente, a razão relativa dos dois produtos possíveis que podem ser obtidos. No entanto, uma vez que os epoxidos são bem conhecidos por serem lãbeis como ácidos, uma tal reacção nunca foi descrita com uma arilepoxicetona.

Os epoxiêsteres resultantes da reacção de Baeyer-Villiger de um perãcido com uma cetona α,B-insaturada têm sido apresentados na arte química. No entanto, na maioria dos casos obtem-se uma mistura complexa de produtos em que apenas uma porção dos produtos contêm um epéxido, e o rearranjo de Baeyer-Villiger insere o oxigénio tanto entre o carbonilo e o epõxido, como entre o carbonilo e a ligação dupla. Os α-epoxiésteres são desfavorecidos e formam-se apenas em quantidades mínimas se se formarem de todo. (Ver DeBoer et al., J. Org. Chem., 39, 1, 77-83 (1974); Yokayama et al., Buli.

Chem. Soc. Japan, 38, 9, 1498-1500 (1965); Payne et al., J. Org. Chem., 24, 284-6 (1959); Walton et al., J. Org. Chem., 22, 1161-5 (1957)).

Foi apresentado um rearranjo de Baeyer-Villiger pouco comum ocorrendo com peréxido de hidrogénio sob condições alcalinas para certas 2-ceto, J(-3A-nor-esteroides (Levine et al., J. Org. Chem. 31, 3189-92 (1966) e Rucker, et al., Arch. Pharm., 317, 561-4 (1984)) para produzir uma α-epoxilactona. Isto está em contraste com os resultados obtidos com oxidações de outros substratos com perõxidos sob condições alcalinas, que resultam, exclusivamente, na epoxidação.

As α-epoxicetonas e os epoxiêsteres do presente invento são novas. Adicionalmente, exceptuando algumas calconas substituídas na posição 2 por um grupo alcoxilo C^^, as cetonas α,Β-insatu- 7 71 100 SBC Case 14417 radas deste invento são também novas. Têm sido apresentados exemplos de 2-alcoxicalconas por Nagesam et al., Acta Cienc Indica Ser. Chem., 10, 165-9 (1984), Profft et al., J. Frakt. Chem., 19, 192-201 (1963) e Tsatsas et al., Prakt, Akad, Athenon, 35, 418-23 (1960).

SUMÃRIO DO INVENTO

Os objectivos do presente invento são proporcionar novos intermediários e um processo de preparação destes novos intermediários que são úteis na preparação de compostos farmacêuticos.

Num aspecto este invento compreende compostos de acordo com as fórmulas (II), (III) ou (IV):

(II) (III) (IV) nas quais R1 ê (L)a-(CH2)b-(T)c-B; a i 0 ou 1; b i 3 a 14; c é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, oxigénio ou CH2; B ê alquilo trifluorometilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente mono-substituídos com Br, Cl, CF^, alcoxi C^_£, ou alquilo R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo Chalogêneo ou N02; ou é H e R2 ê (L)a-(CH2)b-(T)c-B na qual a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; e R^ pode ser fenilo, fenilo substituído, naftilo ou naftilo substituído, onde os substituintes podem ser um ou dois ha-logêneos, grupos alquilo Cb_4, alcoxi Cb_4 ou trifluorometilo. 71 100 SBC Case 14417 - 8 - r

Noutro aspecto, este invento é um processo melhorado para a epoxidação assimétrica de cetonas α,Β-insaturadas de férmula (II), caracterizado por compreender a reacção de uma cetona α,Β-insatura-da com um oxidante, uma base e um poliaminoãcido, numa mistura de agua e um solvente hidrocarboneto alifático.

Ainda noutro aspecto, este invento i um processo para a conversão de α-epoxicetonas de férmula (III) em α-epoxiésteres de férmula (IV), que compreende o tratamento da α-epoxicetona com um perãcido.

Num aspecto adicional, este invento proporciona um processo para a preparação de epoxiésteres racémicos ou não racêmicos, que compreende (a) a reacção de uma cetona α,Β-insaturada de fórmula (II) com um oxidante, uma base-e, opcionalmente, um poliaminoãcido,· e (b) a reacção da α-epoxicetona resultante com um perãcido.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA A figura 1 demonstra o efeito de um tempo de pré-equilíbrio sobre a velocidade da epoxidação assimétrica da (E)-1-(2-naf-talenil)-3-/72-(8-feniloctil)fenil//prop-2-en-l-ona. Agitou-se o substrato olefina com hidróxido de sódio e poli-L-leucina numa mistura de água e n-hexano durante 0 h, 16 h, ou 44 h, como indicado, antes da adição do perõxido de hidrogénio.

DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO

Descobriu-se um processo melhorado para a epoxidação assimétrica de cetonas α,β-insaturadas. O melhoramento compreende a condução da epoxidação num solvente hidrocarboneto alifático simples, como descrito anteriormente, que melhore a utilidade comercial do processo e que resulte em altos rendimentos com excelente enantio--selectividade. Adicionalmente, mostrou-se que o pré-equilíbrio da cetona insaturada com o poliaminoãcido antes da oxidação aumenta grandemente a velocidade da reacção. Inventou-se, também, um novo - 9 - SBC Case 14417 processo para a produção de epoxiêsteres. Este processo consiste no tratamento de uma α-epoxicetona com um perãcido para efectuar a produção de um epoxiester com alto rendimento. Numa concretização preferida, para produzir os antagonistas de leucotrieno mencionados anteriormente, pode-se acoplar um processo de produção de uma a-epo-xicetona não racêmica com o processo de produção dos intermediários úteis de epoxiêsteres não racémicos, do presente invento. A estrutura da cetona α,Β-insaturada utilizada neste processo é dada pela fórmula estrutural (II): 0

% na qual R1 é (Ι,)Η"(€Η2^"ίΤ)ο"Β; a ê 0 ou 1; b ê 3 a 14; c ê 0 ou 1? L e T são, independentemente um do outro, oxigénio ou CH^; B é alquilo C^_4, trifluorometilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente, mono-substituídcs com Br, Cl, CF3, alcoxi 0χ_4, ou alquilo C1-4; R3 e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo C^_4, halogéneo ou NC^; ou é H e R2 é (L)a“(CH2)b”^c-B' na 31131 a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; e i fenilo, fenilo substituído, naftilo ou naftilo substituído, onde os substituintes podem ser um ou dois halo-géneos, grupos alquilo C^_4, alcoxi C^_4 ou trifluorometilo. A epoxidação é conduzida por mistura de um poliaminoácido com água num solvente hidrocarboneto, opcionalmente, com um quelan- SBC Case 14417

te de metais, tal como o ácido etileno-diamina-tetra-acético (EDTA), mistura de uma base e adição do substrato cetona. Adiciona-se então lentamente o oxidante a esta pasta. Se necessário podem adicionar--se base e oxidante adicionais durante a reacção.

Forma-se um poliaminoãcido por polimerização de N-carboxi-anidrido de um dos L-aminoãcidos de ocorrência natural, ou de um dos seus correspondentes enantiõmeros D, como é bem conhecido na arte. No entanto, nem todos os poliaminoãcidos são igualmente eficazes para induzirem assimetria no produto. Os poliaminoácidos adequados são a polialanina, a polileucina e a poli-isoleucina. A poli-leucina i particularmente preferida. Podem também ser usados copolí-meros adequados destes aminoãcidos preferidos. 0 número de resíduos no poliaminoãcido não é crítico, mas são preferidos polímeros de peso molecular de cerca de 500 a cerca de 65 000. Podem ser utilizados outros catalisadores opticamente activos, tais como o brometo de efedrínio, a albumina de soro bovino, ciclodextrina e cloreto de benzilquininio, mas a sua indução assimétrica ê, normalmente, menor do que a obtida com poliaminoácidos.

Uma forma particularmente activa do catalizador poliamino-ácido prepara-se por aumento prévio do volume do catalisador por acção da água ("presswelling") antes da reacção. Isto consegue-se por agitação do catalisador numa mistura de água e solvente orgânico em presença da base durante cerca de 1 a cerca de 72 horas. O substrato cetona α,Β-insaturada pode ser adicionado antes do período de pré-equilíbrio ou subsequentemente ao período de equilíbrio, antes da adição do peréxido. Este procedimento efectua um aumento da velocidade de epoxidação. Um tempo de pré-equilíbrio de 12-48 horas produz resultados eficazes. Apresenta-se uma amostra de perfil reaccional retratando o efeito do tempo do equilíbrio sobre a velocidade da epoxidação na figura 1.

Os poliaminoãcidos usados neste processo podem ser recuperados a partir da mistura reaccional e subsequentemente reciclados. Estes polímeros "reciclados" reproduzirão o mesmo nível, ou mesmo níveis mais altos, de indução assimétrica do que os polímeros originais. Isto está em contraste com as descrições anteriores em que se 71 100 SBC Case 14417 - n - encontraram níveis mais baixos de indução assimétrica. (Julia, S., et al., Angew Chem. Int. Ed. Engl., 19, 929-930 (1980)). A estereoquímica do poliaminoãcido determina a estereoquí-mica do epõxido resultante, e isto parece trabalhar complementar-mente. Ou seja, se uma poli-L-leucina produz um enantiõmero, a poli--D-leucina produzirá o outro. Este processo i particularmente adequado para a epoxidação de olefinas trans. A epoxidação de olefinas cis dá geralmente resultados pobres.

Para o propósito da epoxidação, ê preferido um sistema de duas fases, de água e de um solvente orgânico. Os solventes orgânicos incluem solventes halocarbonetos, solventes hidrocarbonetos aromáticos e alifáticos, que sejam imisciveis com a água. Os solventes halocarboneto, tais como o tetracloreto de carbono, o cloreto de metileno, o 1,2-dicloroetano, e os solventes hidrocarboneto aromático, como o tolueno, são úteis nesta reacção. Adicionalmente, solventes hidrocarboneto alifático simples, tais como alcanos de cadeia linear ou ramificada de cicloalcanos C^g, ou iteres de petróleo, que tenham sido previamente reivindicados como sendo de pequeno valor devido ã sua tendência para produzir indução assimétrica pobre, têm-se revelado particularmente úteis neste processo. Solventes hidrocarboneto alifático tais como o pentano, o hexano, o ciclo-hexano, o heptano e éteres de petróleo são convenientes. O hexano é preferido.

Perõxidos e perãcidos, tais como o peróxido de hidrogénio, hidroperôxidos de alquilo, tais como o hidroperõxido de t-butilo, e oxidantes inorgânicos, tais como hipocloritos de metal alcalino e peróxido de sódio são úteis como oxidantes neste processo. O pe-rÕxido de hidrogénio ê preferido.

Como os oxidantes como o peróxido de hidrogénio são geralmente algo instáveis sob as condições reaccionais, longos tempos de reacção requerem, por vezes, a adição de oxidante adicional para substituir aquele que se decompõe naturalmente com o tempo. É útil, mas não essencial, a utilização de quelantes de metais na mistura reaccional para ligar qualquer quantidade traço de metais que possa estar presente. Quantidades traço de metais, como o ferro, pro- - 12 - SBC Case 14417 vocam a decomposição dos oxidantes peróxidos e diminuem, assim, a quantidade eficaz de oxidante disponível para realizar a reacção de epoxidação. Quelantes de metais, como as poliaminas orgânicas, inibem esta decomposição e são úteis neste processo em concentrações de cerca de 0,01 a 5% p/v. 0 ácido etilenodiaminatetra-acê-tico (EDTA) á preferido.

As condições alcalinas são necessárias para efectuar a reacção de epoxidação. A base usada para o conseguir pode ser um bicarbonato, carbonato ou hidróxido inorgânico; ou um hidróxido de amónio quaternário orgânico, tal como o hidróxido de tetra-alquilo C1_4-amõnio. São favorecidos os hidróxidos de metais alcalinos, como os hidróxidos de lítio, sódio ou potássio. O hidróxido de sódio ê preferido.

Outro aspecto do presente invento ê a produção de um a-epo-xiéster através do rearranjo do tipo Baeyer-Villiger de uma a-epoxi-cetona de estrutura (III):

na qual R1 ê <L>a-(CH2>b—lT)0'B! a ê 0 ou 1; b é 3 a 14; c e 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, oxigénio ou CH2; B ê alquilo C2.-4' trifluorometiló, furanilo, tienilo, ci-clo-hexilo ou fenilo, opcionalmente mono-substituídos com Br, Cl, CF3, alcoxi C·^, ou alquilo C^_^; R3 e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo C.^, halogéneo ou N02; ou 71 100

SBC Case 14417 - 13 - é H e é (L)a~(CI^)(T) -B, na qual a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; e

Rg ê fenilo ou naftilo não substituídos ou substituídos por um ou dois halogeneos, grupos alquilo alcoxi. C ou trifluorometilo.

Descrevemos agora um processo para a produção de arilepo-xiêsteres por tratamento de arilepoxicetonas com um perãcido. Tipicamente, dissolve-se a cetona num solvente halocarboneto ou hidro-carboneto, e trata-se com um perãcido. Solventes adequados para este processo são o cloreto de metileno, ò 1,2-dicloroetano, o tetracloreto de carbono, o clorofórmio, o hexano e o pentano. 0 cloreto de metileno e o hexano são preferidos. Perácidos que são particularmente úteis neste processo são o ácido perbenzóico e o ácido 3-clo-roperbenzóico. O ácido 3-cloroperbenzõico ê preferido. No caso em que a α-epoxicetona que sofre este processo e opticamente activa, a actividade óptica ê preservada no a-epoxiéster. A escolha do grupo R^ nos compostos usados neste processo pode ser muito prática. Como, na maioria dos casos, o grupo R3 será removido num ponto posterior, a escolha de pode ser baseada no seu preço, disponibilidade e facilidade de uso na preparação ou isolamento da cetona α,Β-insaturada ou da epoxicetona ou do epoxi-éster. Pode também ser escolhido com base nas suas propriedades para conferir cristalinidade, solubilidade ou reactividade â epoxicetona intermediária ou ao subsequente epoxiêster. Estas propriedades ajudarão na facilidade de condução da reacção, isolamento dos produtos e purificação dos produtos. Em geral, os substituintes cap-tadores de electrões tendem a favorecer a reacção mais rápida no processo de epoxidação, enquanto que os substituintes doadores de electrões facilitam o rearranjo de Baeyer-Villiger desejado.

Um sub-conjunto de substituintes e mais convenientemente empregue no processo global dos dois passos, o qual compreende (a) a reacção de uma cetona α,Β-insaturada de fórmula (II) com um oxi-dante e uma base e, opcionalmente, um poliaminoãcido, e (b) a reacção da α-epoxicetona resultante com um perãcido para formar um a--epoxiéster de fórmula (IV). O fenilo, o 4-bromofenilo, o 4-metil- - 14 - 71 100 SBC Case 14417 fenilo, 0 4-flurofenilo e o naftilo são preferidos neste processo para a formação de um α-epoxiéster não racêmico. O 2-naftilo e mais favorecido devido à sua suave epoxidação, ao seu rearranjo limpo na reacção Baeyer-Villiger, e â sua tendência para conferir cris-talinidade aos produtos. Será apreciado pelos peritos na arte que este processo de dois passos ê útil·', na produção tanto de ésteres racémicos como não racémicos, dependendo do processo usado para produzir a α-epoxicetona. Deste modo, qualquer método comum na arte, que seja útil na produção de α-epoxicetonas a partir de cetonas α,B-insaturadas, é útil neste processo. Processos comuns nesta arte são descritos por exemplo em House, Η. O., Modern Synthetic Reac-tions, 292-329, 422-436, W. A. Benjamin, Inc., Philippines (1972), e são aqui incorporados por referência. A agitação de uma cetona a. ,β-insaturada num solvente alcoólico como o metanol ou o etanol, na presença de peróxido de hidrogénio e uma base, tal como um al-cõxido de metal alcalino, tal como efectivamente, metóxido ou etõ-xido de sódio, potássio ou lítio, ê um exemplo comum. Incluem, mas não estão limitados a, epoxidação por agitação deuma cetona α,Β--insaturada num solvente adequado em presença de um oxidante e uma base. A epoxidação não racimica deste invento é outro exemplo específico de tais processos, mas não está entendida como sendo uma limitação nesta combinação. O éster não racêmico produzido por este processo é um intermediário muito útil que pode ser usado para a produção de a-epo-xiamidas, ésteres e ácidos não racémicos. A porção epóxido pode, também, ser adicionalmente transformada por uma adição nucleõfila para preparar diois não racémicos, mercapto ou tio-alcõois não racémicos ou amino-alcóois não racémicos; ou o epóxido pode ser reduzido a um álcool não racêmico por métodos comuns na arte. Em todos os casos a actividade õptica ê retida nas transformações anteriores. Ver, por exemplo J. M. Chong, et al., J. Org, Chem., 50, 1560 (1965); K. Kato, et al. , J. Chem Soc. Perkin I, 1618 (1980); T. Hshiyama, J. Chem. Soc. Perkin I, 1725 (1984); J. Denis, et al., J. Org. Chem. 51, 46 (1986); Patente Japonesa NÇ 61145159A, que são aqui incorporadas por referência. Tais transformações e reduções são realizadas de acordo com métodos bem conhecidos dos peritos na arte. 71 100 SBC Case 14417 15

Este processo de preparação de α-epoxiésteres não racémi- cos ê, particularmente, bem sucedido para a preparação de antagonistas de leucotrieno tais como os descritos nos pedidos dos co--pendentes E.U.A. N9s Ser. 07/195 355, 07/066 588 e 07/066 592. O presente invento permite a produção de a-epoxiésteres directamente na forma não racémica desejada. Estes ésteres são, então, convertidos em antagonistas de leucotrieno por processos estabelecidos, tais como os descritos por Gleason et al., J. Med. Chem., 30, 959-61 (1987). Este invento resulta, então, na eliminação do passo de resolução necessário em processos racémicos anteriores e resulta, também, numa duplicação da eficácia da conversão do benzaldeído substituído a um α-epoxiêster, uma vez que se produz muito pouco do enantiômero indesejado.

De acordo com o processo do presente invento, o benzaldeí- do substituído (V) ê convertido numa cetona α,Β-insaturada de formula (II) por reacção com uma acetofenona ou acetonaftona substituída usando métodos comuns na arte. Faz-se reagir a cetona a,B-in-saturada com uma base, um oxidante, e, opcionalmente, um quelante de metais e um poliaminoãcido, para dar uma α,-epoxicetona de formula (III), a qual se faz reagir adicionalmente com um perãcido para produzir o α-epoxiêster de fórmula (IV). Deste modo, os intermediários (II), (III) e (IV), 0 0

(II) (III) (IV) nas quais a ê 0 ou 1; b é 3 a 14; C é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, oxigénio ou Cí^; 71 100

SBC Case 14417 - 16 B ê alquilo C^_^, trifluorometilo, furanilo, tienilo, ci-clo-hexilo ou fenilo, opcionalmente mono-substituídos com Br, Cl, CFg, alcoxi C^_^, ou alquilo e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo C^_^, halogêneo ou NC^; ou R^ é H e 1*2 i (L) a~ (CH2) b“ (T) C”B, na qual a, b, c, L, Te B são definidos como anteriormente; e R^ ê fenilo ou naftilo não substituídos ou substituídos por um ou dois halogêneos, grupos alquilo C^^, alcoxi C1-4 ou trifluorometilo, são úteis e importantes intermediários para a produção de compostos farmacêuticos por este processo.

Quando o processo de epoxidação é realizado neste invento com um catalisador de transferência de fase, tal como o cloreto de tetra-alquilamõnio, e hidróxido de metal alcalino, sem um poliamino-ãcido, a epoxicetona intermediária resultante é racêmica. Se for usado um poli-L-aminoãcido ou um poli-D-aminoácido, forma-se um epó-xido não racémico. Assim, tanto os racematos como os dois intermediários não racémicos de fórmula (III) e (IV) estão compreendidos neste invento. Em particular, compostos em que é undecilo, dode-cilo, tridecilo, deciloxilo, undeciloxilo, dodeciloxilo, fenil-hep-tilo, feniloctilo, ou fenilnonilo, são úteis. Os compostos seguintes são especialmente preferidos: (E)-1-(2-naftalenil)-3-/2-(8-feniloctil)fenil/-2-propen-l-ona; (E)-l-fenil-3-/2-(8-feniloctil)fenil7“2-propen-l-ona; (E)-1-(4-metilfenil)-3-/2-(8-feniloctil)fenil7“2-propen-l-ona; (E)-1-(4-bromofenil)-3-/2-(8-feniloctil)fenil7-2-propen-l-ona; (E)-1-(4—fluorofenil)-3-/2-(8-feniloctil)fenil/-2-propen-l-ona; (E)-l-(2-naftalenil)-3-/2-(dodecil)fenil7-2-propen-l-ona; (E)-1-(2-naftalenil)-3-/2-(undeciloxi)fenil7-2-propen-l-ona; (2R-trans) - (2-naftalenil) /3-/2- (8-feniloctil) fenil/oxiranil/raeta-nona; (2R-trans)-fenil /3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxiranil/metanona; (2R-trans)-(4-metilfenil) /3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxiranil7meta-nona; - 17 - 71 100 SBC Case 14417 (2R-trans)-(4-bromofenil) /3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxiranil/meta-nona; (2R-trans)-(4-fluorofenil) /3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxiranil/me-tanona; (2R-trans) - (2-naftalenil) /3-/2- (dodecil) fenil/oxiranil/iaetanona; (2R-trans)-(2-naftalenil) /3-/2-(undeciloxi)fenil/oxiranil7metanona 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-(2-naf-talenilo); 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-fenilo; 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-(4-me-tilfenilo); 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-(4-bro-mofenilo); 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-(4-fluo-rofenilo); 3-/2-(dodecil)fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-(2-naftale-nilo); 3-/2-(undeciloxi)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-(2-nafta-lenilo); e 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-fenilo.

As α-epoxiamidas, que se produzem por processos comuns na arte, são derivados particularmente importantes dos compostos de formula (IV). Tipicamente, a agitação de um α-epoxiéster de fórmula (IV) num solvente adequado, tal como um ãlcool ou acetona, com hidróxido de amónio, ou a saturação da solução com amónia, produz as correspondentes α-epoxiamidas de fórmula (VI). Deste modo, as epoxiamidas têm a estrutura:

(VI) na qual

Ei ê (L)a-(CH2)b-(T)0-E; a é 0 ou 1; - 18 - 71 100 SBC Case 14417 b é 3 a 14; c e 0 ou 1; L e T saO/ independentemente um âo outro, oxigénio ou CI^; B ê alquilo C1-4, trifluorometilo, furanilo, tienilo, ci-clo-hexilo ou fenilo, opcionalmente mono-substituídos com Br, Cl, CF2, alcoxi C1-4, ou alquilo C1-4; R2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo C^_4, halogêneo ou NO2; ou R·^ é H e Rj é (1)&-(0Η2)^-(Τ)σ-Β; na qual a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente. Convenientemente é fenil-heptilo, feniloctilo, fenilnonilo, undecilo, do-decilo, tridecilo, deciloxilo, undeciloxilo ou dodecilo-xilo. Preferencialemnte A i H.

Estas α-epoxiamidas podem ser convertidas em antagonistas de leucotriéno da mesma maneira que se descreveu anteriormente, por tratamento da α-epoxiaraida de fórmula (VI) com um mercaptano adequado, em presença de uma base, e, subsequentemente, por hidroliza-ção da carboxiamida a um ácido com ácido aquoso ou alcoólico. São preferidos os ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico ou sul-furico. Tipicamente, trata-se um éster de fórmula (IV), tal como o 3-/72-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2-naf-talenilo, com uma solução de acetona e hidróxido de amónio ao refluxo para formar a (2R-trans)-3-/72-(8-feniloctil)fenil7oxirano--carboxamida. O tratamento subsequente com um mercaptano, tal como o 3-mercaptoproprionato de metilo, e uma base, tal como a trietila-mina, produz uma mistura das correspondentes 2-sulfido-3-hidroxi-carboxamida e 3-sulfido-2-hidroxicarboxamida, que podem ser separadas cromatograficamente. A hidrólise da 2(S)-hidroxi-3(R)-/2-(metil-carboxi)etiltio/-3-/72-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxamida com hidróxido de sódio numa mistura de metanol e água, seguida de hidrólise acídica usando HC1 6N dá o composto ácido 2(S)-hidroxi-3-(R) -/2- (carboxietiltio)_7-3-/2- (8-feniloctil) fenil/propiõnico. A (2R-trans)-3-/2-(8-feniloctil)fenil7-oxirano-carboxamida é um composto intermediário preferido. - 19 71 100 SBC Case 14417

Os exemplos seguintes pretendem não limitar, de qualquer maneira, o âmbito deste invento, mas sim fornecer uma ilustração do uso deste invento. A nomenclatura e as abreviaturas comuns â arte química são usadas nos exemplos. Os pontos de fusão não estão

corrigidos. A cromatografia líquida foi conduzida numa coluna qui-ral HPLC Baker Chiralpak 0P(+) (25 cm x 4,6 mm) ou Waters C-18 u- (30 cm x 3,9 mm), utilizando o solvente e o caudal espe-cifiçados. As análises por cromatografia em camada fina foram realizadas em placas de Analtech sílica gel GF (250 um) usando o solvente especificado como eluente? a visualização foi efectuada tanto por luz ultravioleta como por carbonização com ácido fosfomolíb-dico e ácido sulfurico a 50%. A polileucina e a polialanina podem ser adquiridas da Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, ou podem ser preparadas pelos processos deste invento. A não ser que indicado em contrário, todos os espectros de RMN- C (ressonância magnética do carbono) foram obtidos a 90 MHz e os espectros de ΚΜΝ-Η^ (ressonância magnética do protão) foram obtidos a 360,13 MHz, usando um espectrõmetro Bruker Instruments WM 360 em solução de deuteroclo-rofõrmio. Os espectros de C foram corridos usando a sequência de vibração GASPE (Gated-Spin-Echo). As anotações para ΕΜΝ-^Ι são as seguintes: s, singuleto;, d, dupleto; 7-tripleto; br, largo; m, mul-tipleto; J, constante de acoplamento em Hertz. A pureza õptica dos epoxiésteres e das epoxicetonas foi determinada por RMN-^H em deu-teroclorofórmio usando 5-20 equivalentes do reagente quiral de referência (S)-(+)-2,2,2-trifluoro-l-t9-antril)etanol. Usou-se a integração dos protões do oxirano quiral para determinar a pureza enantiomêrica. EXEMPLO 1

Preparação do 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-fenilo. a) Preparação de (E)-l-fenil-3-/2-(8-feniloctil)fenil/-2--propen-l-ona.

Adicionou-se a uma solução arrefecida de etanol absoluto 71 100

SBC Case 14417 - 20 (105 ml) num balão de vidro de fundo redondo de 250 ml, equipado com agitação superior e um banho de gelo, pequenos pedaços de sódio metálico (1,04 g, 0,06 mole). Após o sódio se ter dissolvido, retirou--se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional a 25°C. Adicionou-se, sucessivamente, acetofenona (2,44 g, 0,02 mole) e 2-(8-feniloctil)benzaldeído (6,0 g, 0,020 mole). Após 2,5 h a reac-ção completou-se como confirmado pelo TLC (CH2C12: n-hexano, 3:1; sílica gel GF). Concentrou-se a mistura reaccional a pressão reduzida, tratou-se com água (50 ml), e extractou-se o produto para éter dietílico. Lavaram-se as fases de éter combinadas, com água e secaram-se sobre MgSO^, e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o produto bruto (8 g) em cloreto de metileno: n-hexano (3:1) e purificou-se por cromatografia flash sobre sílica gel (320 g), eluindo com a mesma mistura de solventes. Combinaram-se as fracções apropriadas para dar a propenona (4,24 g, 53,5%) na forma de um óleo. IV (filme fino) 2924, 2858, 1660, 1590-1600 (s), 1330, 1210 (s) cm RMN-^H (CDCl^, 360 MHz)$ 8,14 (d, 1 H, protão olefínico, J = 15,6 Hz), 7,50 (d, 2 H, J = 15,6 Hz, protão olefínico), 7,12--8,04 (m, 14 H), 2,77 (t, 2 H, J = 7,7 Hz, ArCH2), 2,58 <t, 2 H, J = 7,7 Hz, ArCH2), 1,56 (m, 4 H), 1,29 (b, 8 H); RMN 13C (CDC13) S 190,53, 143,32, 142,92, 142,52, 138,31, 133,43, 132,71, 130,23, 130,17, 128,60, 128,52, 128,39, 128,20, 126,55, 126,31, 125,53, 123,34, 35,94, 33,40, 31,73, 31,44, 29,40, 29,26; TLC Rf 0,50 (CH2C12:n-hexano, 3:1, sílica gel GF); HPLC RT 17,7 min (Waters ^t-Bondapali^C-18; 30 cm x 3,9 mm; CH^CN: água, 85:15; 1,5 ml/min; Detecção de UV 230 nm). Anal. Cale. para C29H32^ C/ 87/84? H, 8,08, Encontrado: C, 87,53; H, 8,07. b) Preparação de (2R-trans)fenil-/3-/2-(8-feniloctil)fe-nil7oxiranil7metanona.

Dissolveu-se (E)-l-fenil-3-/2-(8-feniloctil)fenil7-2-pro-pen-l-ona (0,123 g, 0,315 mmole) em tolueno (1,1 ml) com poli-L-ala-nina (0,07 g) e adicionou-se uma solução arrefecida de hidróxido de sódio (0,120 g, 3 mmole) em peróxido de hidrogénio (H202 a 30% em água, 1,5 ml). Após 20 h de agitação à temperatura ambiente, adicionou-se hidróxido de sódio adicional (0,08 g) em peróxido de hi- 71 100

SBC Case 14417 - 21 - drogénio (1,0 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante 24 horas adicionais. Piltrou-se a mistura reaccional e lavou-se o bolo filtrado (principalmente polímero) com tolueno. Evaporou-se o filtrado para dar um óleo (0,12 g) que se purificou por cromatografia em sílica gel (6 g) eluindo com cloreto de metileno: n-hexano 1:3, seguido de uma mistura 1:1. 0 produto era um óleo âmbar. A RMN-^H (CDC13, 360 MHz, com 15 equivalentes de (S)-(+)-2,2,2-trifluoro-l--(9-antril)etanol como reagente quiral de referência) deu 80% e.e. por exame das intensidades dos picos dos protões do metino oxirano. CD: LQJz21 “10/250 (c 0,1 mg/mL, CH3CN) ; IV (filme fino) 2930 (s) , 2855, 1690 (s), 1600, 1503, 1405, 1230 (s), 1004, 890 (br) cm"1; ΕΜΝ-1!! (CDC13, 360 MHz) 8 1,11-1,32 (m, 8 H) , 1,52 (m, 4 H) , 2,57 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,64-2,71 (m, 2 H), 4,23 (d, 1 H, J = 1-8 Hz, protão oxirano), 4,27 (d, 1 H, J = 1-8 Hz, protão oxirano), 7,16--7,62 (m, 12 H) , 8,03 e 8,04 ‘(d, 2 H) ; TLC Rf 0,41 (CH2C12, Silica gel GF); HPLC RT 9,79 min (0P(+); 25 cm x 4,6 mm; CH3OH; 1 mL/min; Detecção UV a 230 nm, sem separação dos enantiõmeros); espectro de massa CI/CH4 m/e 413 (M + H)+; CI/NH3 430 (M + NH4)+. Anal. Cale. para C29H32°2: C, 84,42; H, 7,81. Encontrado: C, 83,26; H, 7,75. c) Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carbo-xilato de (2R-trans)-fenilo.

Tratou-se a oxiranilmetanona (80% e.e., 0,35 g, 0,85 mmole) do exemplo lb e cloreto de metileno (10 ml) num balão de vidro de fundo redondo (25 ml) equipado com um agitador magnético, com ácido 3-cloroperbenzõico (85%, 0,35 g, 1,73 mmole). Agitou-se a solução em refluxo durante 15 h, tempo ao fim do qual a reacção se mostrou completa pelo TLC. Arrefeceu-se a solução a 10°C, e removeu-se o ácido 3-clorobenzõico, precipitado por cromatografia em sílica gel (20 g), eluindo o produto com CH2C12í n-hexano, 3:1. Obteve-se o produto na forma de um õleo com rendimento de 45%. A ΕΜΝ-^ϊ (CDC13, 360 MHz, com 9 equivalentes de (S)-(+)-2,2,2-trifluoro-1--(9-antril)etanol como reagente quiral de referência) deu 81,6% e.e. por exame das intensidades dos picos dos protões metino oxirano. CD: /"θ_7231-20,400 (c 0,1 mg/mL, CH3CN); RMN-1H (CDC13, 360 MHz) S 1,32 (br, 8 H), 1,61 (m, 4H), 2,56 (t, 2 H, J = 8 Hz), 2,74 (m, 71 100 SBC Case 14417 22

2 H) , 3,64 (d, 1 H, J = 1,7 Hz, protão oxirano), 4,43 (d, 1 H, J = 1,5 Hz, protão oxirano), 7,16-7,69 (m, 14 H); RMN-13C (CDCl^) S 166,89, 151,40- 142,40, 141,38, 132,59, 129,57, 129,36, 128,66, 128,36, 128,20, 126,36, 126,31, 125,53, 124,39, 121,13, 56,49, 56,16, 35,91, 32,84, 31,39, 31,14- 29,55, 29,43, 29,34, 29,23; TLC 0,61 (CH2CI2, Silica gel GF), 0,56 (CH2CI2: n-hexano, 3:1); espectro de massa CI/NH3 m/e 446 (M + NH^)+. Anal. Cale. para C29H32°3: C, 81,27; H, 7,53. Encontrado: C, 83,92; H, 7,80. EXEMPLO 2

Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxila-to de (2R-trans)-(4-fluorofenilo). a) Preparação de (E)-1-(4-fluorofenil)-3-/2-(8-feniloctil)-fenil/-2-propen-l-ona.

Adicionou-se a uma solução arrefecida de etanol (95%, 89 ml) num balão de vidro de fundo redondo de 250 ml equipado com agitação superior, pequenos pedaços de sódio metálico (0,937 g, 40,8 mmole). Após o sódio se ter dissolvido removeu-se o banho de arrefecimento e a temperatura da reacção era 24°C. Tratou-se a solução com 4-fluo-roacetofenona (2,34 g, 17,0 mmole) e 2-(8-feniloctil)benzaldeído (5,0 g, 17,0 mmole) a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 28°C. Agitou-se a solução amarela durante 3 h â temperatura ambiente. Concentrou-se a mistura reaccional in vácuo a um óleo. Dissolveu-se o produto bruto em éter dietílico e lavou-se com ãgua (100 ml). Secou-se a fase de éter (MgSO^) e evaporou-se sob pressão reduzida para produzir um óleo. Colocou-se o óleo num exsicador de vácuo a 0,2 mm Hg durante 19 h, produzindo a cetona insaturada na forma de um óleo pálido, 6,62 g (94%). IV (filme fino) 3080, .3040, 2940, 2860, 1670, 1600 (s), 1360, 1235, 1215 cm-1; TLC Rf 0,53 (CH2C12: hexano, 3:1, Silica gel GF); HPLC RT 10,62 min. (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CH3OH; 0,8 mL/min; Detecção de KV a 230 nm). b) Preparação de (2R-trans)-(4-flurofenil)-/3-/2-(8-feniloctil) f enil/ oxiranil/metanona. 71 100 SBC Case 14417 23

Arrefeceram-se pastilhas de hidróxido de sódio (5,4 g, 135 : mmole) e peróxido de hidrogénio (H202 a 30% em água, 72 ml, 698 mmole), a 0°C num balão de vidro de fundo redondo de 200 ml agitado magneticamente. Após 0,5 h, o hidróxido de sódio dissolveu-se, e adicionaram-se n-hexano (56 ml) e poli-L-leucina (sigma, 3,78 g). Após 15 min. adicionou-se o composto do exemplo 2a (pureza de 92%, 4,5 g, 9,97 mmole) e agitou-se a mistura reaccio-nal â temperatura ambiente durante 22 h. Filtrou-se a poli-L-leucina e lavou-se com éter quente e saturou-se com cloreto de sódio. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se (MgSO^), filtrou-se, e evaporou-se a um semi-sólido. Dissolveu-se a oxiranilmetanona bruta em n-hexano em ebulição (cerca de 60 ml) e colocou-se no frigorífico durante 20 h. Recolheram-se os cristais brancos resultantes e secaram-se a 1 mm Hg, rendendo 3,0 g (69%) do produto desejado. 0 produto estava>98% e.e., como determinado por HPLC. Pf 53-54PC; RMN-1H (CDC13, 360 MHz)S 1,21 (b, 8 H), 1,53 (b, 4 H), 2,57 (t, 2 H, J = 8,0 Hz), 2,65 (m, 2 H), 4,14 (d, 1H, J = 2,04 Hz, protão oxirano), 4,25 (d, 1 H, J = 1,81 Hz, protão oxirano), 7,13-7,34 (m, 11 H), 8,08 (m, 2 H, acoplado ao F); TLC Rf 0,29 (CH2Cl2: n,hexano, 3:1, Silica gel GF); HPLC RT 9,2 min (2R-enantiõmero), 12,25 min (2S-enantiõmero) (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CH^OH; 0,8 mL/min; Detecção de UV a 230 nm).

Anal. Cale. para C2gH3iFO: C, 80,90; H, 7,26; F, 4,41.

Encontrado: C, 80,72; H, 7,28; F, 4,42. c) Preparação do 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carbo-xilato de (2R-trans)-(4—fluorofenilo).

Dissolveu-se a oxiranilmetanona (1,5 g, 3,47 mmole) do exemplo 2b em 1,2-dicloroetano (30 ml) e tratou-se com ácido 3-clo-roperbenzóico (85%, 1,6 g, 90 mmole) e 2,6-di-t-butil-4-metilfenol (3 mg, estabilizador para o ácido 3-cloroperbenzõico). Agitou-se a solução em refluxo durante 16 h. Arrefeceu-se a mistura reaccional (5°C), e removeu-se o ácido 3-clorobenzõico precipitado, por filtração, e lavou-se com 1,2-dicloroetano (10 ml). Adicionou-se água gelada (50 ml) contendo tiossulfato de sódio (0,5 g) e separaram-se as fases. Lavou-se a fase aquosa com cloreto de metileno e lavaram- 71 100

SBC Case 14417 - 24 - -se as fases orgânicas combinadas com bicarbonato de potássio aquoso diluído (2%), água, e salmoura. Evaporou-se a solução para dar um óleo amarelo que não solidificou em repouso. Manteve-se o õleo sob pressão reduzida (0,5 mm Hg) até peso constante (1,4 g); pureza pela área dos picos em HPLC, 87%. A RMN de protões indicou a presença ($8,16, 8,23) de 10-15% de uma impureza identificada como 1-/2- (8-feniloctil)fenil7-l-formato-l-(4-fluorobenzoato)metano. Para o produto desejado: ΡΜΝ-"*Ή (CDCl^, 360 MHz) $3,63 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, protão oxirano), 4,42 (d, 1 H, J = 1,8 Hz, protão oxi-rano) ; TLC 0,39 (CH2C12: n,hexano, 3:1, Silica gel GF) ; HPLC RT 7,48 min, área do pico 87,4%, (coluna Rainin ODS; 25 cm x 4,6 mm; CH-jCN: água: ácido acético, 90:10:1; 2 mL/min; Detecção de UV a 230 nm). • EXEMPLO 3

Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxila-to de (2R-trans)-(4-bromofenilo). a) Preparação de (E)-1-(4-bromofenil)-3-/2-(8-feniloçtil)-fenil7_2-propen-l-ona.

Preparou-se a cetona α,Β-insaturada a partir de 4-bromo-acetofenona (33,8 g, 0,169 mole), 2-(8-feniloctil)benzaldeido (50,0 g, 0,170 mole) , e sõdio (.9,12 g, 0,39 mole) em etanol (95%, 875 ml) pelo procedimento do exemplo la. O rendimento depois da destilação foi 66,36 g (82%). P.e. 238-240°C (0,025 mm Hg); IV (filme fino) 2905, 2855, 1710 (br), 1580-1600 (s), 1455, 1400, 1320 (b), 1210, 1180, 1009 cm_1; RMN-1H (CDC13) $ 1,28-1,44 (8 H), 1,56 (4 H), 2,56 (t, 2 H, J = 7,7 Hz, ArCH2), 2,75 (t, 2 H, J = 7,8 Hz, ArCH2), 7,13--7,69 (m, 9 H), 7,38 (d, 1 H, J = 15,5 Hz, protão olefínico) 7,62, (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 7,87 (d, 2 H, J = 8,5 Hz), 8,13 (d, 1 H, J = 15,5 Hz, protão olefínico); RMN-^C (CDClg) ,$ 188,99,. 143,31, 142,81, 142,72, 136,87, 133,06, 131,77, 130,34, 130,09, 129,91, 128,26, 128,09, 127,71, 126,43, 126,25, 125,43, 122,43, 35,86, 33,27, 31,66, 31,35, 29,31, 29,26, 29,17; TLC Rf 0,57 (CH2C12: n-hexano, 3:1, Silica gel GF); HPLC RT 14,3 min (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CH^OH; 1 ml/ - 25 - 71 100 SBC Case 14417 /min; Detecção de UV a 230 nm), RT 8,21 min (Waters u-PORASIL; 30 cm x 3,9 mm; n-hexano: isopropanol, 90:10; 0,8 mL/min; Detecção de UV a 231 nm); espectro de massa (Cl/metano) m/e 475 (M)+, Anal. Cale. para C^H^OBr: C, 73,36; H, 6,57; Br, 16,80. Encontrado: C, 73,36; H, 6,70; Br, 17,28. b) Preparação de (2R-trans)-(4-bromofenil)-/3-/2-(8-fe-niloctil)fenil/oxiranil/metanona

Agitou-se magneticamente uma suspensão de poli-L-leucina (0,45 g) em n-hexano (8 ml), a 15°C durante 0,5 horas, e tratou-se com uma solução arrefecida de NaOH (0,64 g, 16 mmole) em perõxido de hidrogénio (Η202 a 30 % em água, 8,4 ml). Arrefeceu-se a solução a 10-15°C durante 10 minutos e então adicionou-se a calcona do exemplo 3a (0,60 g, 1,26 mmole). Monitorizou-se a reacção por TLC (CH^ Cl2: n-hexano, 3:1; Silica gel GF; carbonizando com ácido fosfomo-líbdico e ácido sulfurico a 50%). Apôs 17 horas a reacção estava quase completa. A parte densa da mistura reaccional foi filtrada e o balão enxaguado com tolueno quente. Lavou-se a poli-L-leucina recolhida para a libertar do produto, com n-hexano quente e salmoura, e separou-se a fase orgânica e lavou-se com salmoura. A evaporação rendeu um óleo denso que solidificou lentamente. A HPLC quiral mostrou o produto a>98% e.e. (OP (+); 25 cm x 4,6 mm; CH^OH; 0,8 ml/ min; Detecção de UV a 231 nm).

Preparação alternativa de (2R-trans)-(4-bromofenil)-/3-/2--(8-feniloctil)fenil/oxiranil/metanona.

Agitou-se uma solução da calcona do exemplo 3a (40,5 g, 0,085 mole) em CCl^ (400 ml) com agitação superior eficaz, â temperatura ambiente, durante 5 minutos, e tratou-se a solução com poli--L-leucina (32 g) e agitou-se a mistura a 25°C durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 5-9°C e tratou-se, então, com uma solução de NaOH (45,0 g 1,12 mole) em perõxido de hidrogénio (H202 a 30% em água, 500 ml, 2,27 mole) arrefecido a 5°C, e água (50 ml). Arrefeceu-se periodicamente a reacção para prevenir qualquer formação de espuma. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante 16 horas, filtrou-se e lavou-se com cloreto de metileno 71 100 SBC Case 14417 - 26

(400 ml) e água quentes. Transferiu-se a mistura reaccional para um funil de separação e separaram-se as fases. A fase aquosa lavou--se com cloreto de metileno, e as fases orgânicas combinadas lavaram-se com salmoura, e secaram-se (MgSO^). Dissolveu-se o semi-sõ-lido resultante (37 g) em n-hexano em ebulição (ca. 350 ml) e colocou-se no frigorifico durante 16 horas. A filtração da solução de hexano rendeu 31,7 g (76%) da oxiranilmetanona desejada, que se mos- /"a_7D-36,2o(c 1,0, EtOH, 1590, 1420, 1240, 1074, 1015, S 1,14-1,28 (m, 8 H), 1,48-2 H), 4,15 (d, 1 H, J = 1,83 1,76 Hz, protão oxirano), trou>96,9% e.e. via HPLC. Pf. 57-580C; 25°C), /“a 7r4£-49,6°;IV (nujol) 1689, 900, 760 cm ; RMN- H (CDCl-j, 360 MHz) -1,59 (m, 4 H), 2,59 (t, 2 H) 2,65 (m, Hz, protão oxirano), 4,26 (d, 1 H, J = 7,17-7,35 (m, 9 H), 7,64 (d, 2 H, J = 8,52 Hz), 7,92 (d, 2 H, J = 8,52 Hz); RMN-13C (CDCl3) 6 192,36, 142,79, 141,33, 134,13, 133,11, 132,22, 129,82, 129,34, 128,58, 128,36, 128,18, 126,42, 125,53, 124,14, 60,40, 57,54, 35,89, 32,68, 31,33, 31*17, 29,38, 29,27, 29,18; TLC Rf 0,41 (CH2C12: n-hexano, 3:1, Silica gel GF); HPLC RT 11,9 min, 18,5 min para (enantiõmero-2S) (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CH^OH; 0,8 ml/min; Detecção de UV a 230 nm). Anal. Cale. para ^29^31^05 C, 70,87; H, 6,35; Br, 16,25. Encontrado: C, 70,45; H, 6,41; Br, 16,15. c) Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carbo-xilato de (2R-trans)-(4-bromofenilo).

Tratòu-se a oxiranilmetanona anterior, do exemplo 3b (2,0 g, 40,5 mmole) em cloreto de metileno (22 ml), com ácido 3-cloro-perbenzõico (85%, 2,0 g, 9,86 mmole), e agitou-se a mistura reaccional em refluxo durante 16 horas. O TLC mostrou que apenas uma quantidade traço do material de partida restava. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 10°C, e removeu-se o ácido 3-clorobenzôico precipitado, por filtração. Lavou-se o precipitado com cloreto de metileno frio, evaporaram-se as fases orgânicas combinadas no evaporador ro-

R tativo. A HPLC (Spherisorb ver em baixo) indicou a presença de 5% (área do pico) de uma impureza identificada como 1-/2-(8-feniloctil) fenil7”l-formato-l-(4-bromobenzoato)metano. Isolou-se o produto desejado numa forma pura dissolvendo o produto em isopropanol em ebu- - 27 - 71 100 SBC Case 14417 lição, e deixando a solução em repouso a 5°C durante 16 horas. Filtrou-se o produto cristalino e lavou-se com um pequeno volume de isopropanol frio e secou-se a 30°C em vácuo para dar o oxirano-car-boxilato 1,2 g (58%) opticamente puro via HPLC quiral; p.f. 53-56°C; l~a_/O -54,4o(c 1,0, EtOH); IV (nujol) 1768 (s), 1480, 1343, 1240, 1175, 1070, 1018, 850 cm _1. RMN-1H (CDCLj, 360 MHz) S 1,30 (br, 8 H), 1,64 (m, 4 H), 2,58 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,75 (m, 2 H), 3,61 (d, 1 H, J = 1,71 Hz, protão oxirano), 4,40 (d, 1 H, J = 1,71 Hz, protão oxirano), 7,08-7,33 (m, 9 H), 7,06 (d, 2 H, J = 8,92 Hz), 7,52 (d, 2 H, J = 8,96 Hz); RMN-13C (CDC13) S 166,57, 149,29, 142,76 141.36, 132,62, 132,38, 129,38, 128,73, 128,34, 126,39, 125,56, 124.37, 122,89, 119,46, 56,58, 56,00, 35,90, 32,81, 31,38, 31,11, 29,52, 29,41, 29,23; TLC 0,66 (C^C^í hexano, 3:1, Silica gel GF), R^ 0,60 (CHCl^); HPLC RT 16,64 min (Spherisorl^ Silica; 25 cm x 4,6 mm; hexano:isopropanol, 9:1, 0,8 ml/min; Detecção de UV a 230 nm) . Anal. Cale. para CjgHg-jBrC^; C, 68,64; H, 6,16; Br, 15,74. Encontrada: C, 68,24; H, 6,18; Br, 15,68. • EXEMPLO ' 4

Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans) - (4-metilfenilo.) . a) Preparação de (E) -1- (,4-metilfenil) -3-/2- (8-feniloctil) fenil7-2-propen-l-ona.

Adicionou-se a uma solução arrefecida de etanol absoluto (325 ml), sódio (5,4 g, 0,225 mole) e agitou-se a mistura reaccio-nal durante 30 minutos, e, então, adicionaram-se 4-metilacetofenona (7,35 g, 54,8 mmole) em etanol absoluto (100 ml) e 2-(8-feniloctil)-benzaldeído (16,14 g, 54,8 mmole). Apôs 18 horas tratou-se a mistura reaccional com HC1 concentrado (20 ml), água (150 ml) e extrac-tou-se com cloreto de metileno (2 x 600 ml). Secaram-se os extrac-tos combinados (MgSO^), filtraram-se, e concentraram-se para produzir um óleo amarelo. Destilou-se o óleo (Kugelrohr, 220-225°C, 0,005 mm Hg) para produzir 18,3g (81%) da calcona na forma de um ôleo amarelo. RMN-1H (CDC13, 360 MHz) S 1,41 (br, 8 H), 1,69 (br, 4 H), 71 100 SBC Case 14417

- 28 - 2,49 (s, 3 H, ArCH3), 2,68 (t, 2 H, J = 7,7 Hz), 2,87 (t, 2 H, j = 7,7 Hz), 7,23-7,44 (m, 9 H), 7,56 (d, 1 H, J = 15,5 Hz, protão ole- fínico), 7,79 (d, 1 H), 8,05 (d, 2 H, J = 8,07 Hz), 8,27 (d, 1 h, J = 15,5 Hz); RMN-13C (CDCl3) 6 189,56, 143,32, 143,03, 142,68, 141,78, 135,56, 133,35, 129,96, 129,15, 128,50, 128,22, 128,04, 126,39, 126,15, 125,37, 123,06, 35,81, 33,23, 31,57, 31,30, 29,28, 29,12, 21,47 (ArCH3); espectro de massa CI/CH^ rn/e 411 (M + H)+, Anal. Cale. para ^qH^O: C, 87,76; H, 8,35. Encontrado: C, 87,86; H, 8,27. b) Preparaçao de (2R-trans)-(4-metilfenil)-/3-/2-(8-fenil-octil)fenil/oxiranil/metanona.

Adicionou-se a uma mistura agitada de poli-L-leucina (120 g), n-hexano (1770 ml) , e perõxido de hidrogénio (H2C>2 a 30% em água, 2000 ml) a 15oC, uma solução de NaOH (183 g, 4,575 mole) em água (300 ml) durante 30 minutos. Agitou-se a reacção e manteve-se a c35°C com um banho de gelo durante 2 horas. Adicionou-se ao longo de 10 minutos, a 30°C, a propen-l-ona do exemplo 4a (147,48 g, 0,359 mole) em n-hexano (300 ml). Agitou-se a mistura amarela a 25° C. Após 18 horas, adicionou-se perõxido de hidrogénio adicional (500 ml) e a temperatura, que tinha aumentado para 35°c, baixou-se para 25°C com um banho de gelo. Após um total de 42 horas, filtrou--se a mistura reaccional e lavou-se o polímero insolúvel com hexano quente (600 ml). Recolheram-se as fases orgânicas combinadas e la-varam-se com salmoura, secaram-se (MgSO^), e evaporaram-se para deixar um óleo laranja. Este material era de pureza suficiente para ser usado no subsequente passo de oxidação, exemplo 4c. RMN-1H (CDC13, 400 MHz, Bruker) 6 7,95 (d, 2 H), 7,1-7,4 (m, 11 H), 4,22 (d, 1 H, J = 1,5 Hz, protão oxirano), 4,18 (d, 1 H, J = 1,5 Hz, protão oxirano), 2,58-2,65 (m, 2 H), 2,54-2,57 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,40-1,55 (m, 4 H), 1,02-1,29 (m, 8 H); HPLC RT 10,9 min (Waters u-Bondapak®; 30 cm x 3,9 mm; CH3CN: agua, 7:3; 2 ml/min? Detecção de UV a 230 nm). c) Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carbo~ xilato de (2R-trans)-(4-metilfenilo). 71 100

SBC Case 14417 - 29

Tratou-se a oxiranilmetanona (144,63 g, 0,34 mole) do exemplo 4b em n-hexano (6 1, Baker) num balão de vidro de 12 1 equipado com agitação superior e manta de aquecimento, com ácido 3-clo-roperbenzõico (85%, 64,23 g, 0,316 mole). Manteve-se a solução em refluxo durante 4 horas, adicionou-se ácido 3-cloroperbenzóico adicional (18,0 g, 0,09 mole) e manteve-se a mistura reaccional em refluxo 16 horas. Arrefeceu-se a reacção a 10©C, e removeu-se por filtração o sub-produto ácido 3-clorobenzóico. Lavou-se a fase orgânica com bicarbonato de sódio saturado (2x11), secou-se (MgSC>4) , e evaporou-se para produzir um óleo amarelo. A cristalização a partir de n-hexano deu o epoxiéster na forma de um sólido amarelo pálido, 103,1 g (69%). P.f. 38-392C; RMN-^H (CDC13, 400 MHz, Bruker) S 7,0-7,3 (m, 11 H), 7,03 (d, 2 H, J = 8,48 Hz), 4,40 (d, 1 H, J = 1,60 Hz protão oxirano), 3,60 (d, 1 H, J = 1,70 Hz, protão oxira-no), 2,67-2,78 (m, 2 H), 2,56 (t, 2 H, J = 7,6 Hz), 1,61 (m, 4 H), 1,29 (br, 8 H). EXEMPLO 5

Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxila-to de (2R-trans)-(2-naftalenilo). a) Preparação de (E)-l-(2-naftalenil)-3-/2-(8-feniloctil)-fenil7-2- propen-l-ona.

Adicionou-se a uma solução arrefecida (5sC) de etanol (95%, 3,53 1) num balão de 3 tubuladuras de 12 1, sob azoto, sódio metálico (36,8 g, 1,16 mole) durante um período de 30 minutos. Após o sódio se ter dissolvido, continuou-se a agitação durante 5 minutos e adicionou-se 2-(8-feniloctil)benzaldeído (200 g, 0,68 mole). Arrefeceu-se a mistura reaccional a 10 5C e adicionou-se 2-acetofeno-na (115,6 g, 0,679 mole) de uma só vez. Introduziram-se núcleos de cristalização do produto desejado (2 g) na mistura reaccional e agitou-se durante 18 horas ã temperatura ambiente. Apareceu um precipitado amarelo após esse tempo. Tratou-se a reacção com água gelada (350 ml), arrefeceu-se a 10qc, e filtrou-se. Lavou-se o bolo filtrado com etanol aquoso a 50% (400 ml). Secou-se o produto, um 71 100

SBC Case 14417 - 30 - sólido amarelo, ao ar e pulverizaram-se todos os fragmentos. Secou--se o produto a 25° C (0,1 mm Hg) durante 24 horas para dar 248 g (89%): P.f. 41,0-42,5°C; IV (KBr) 1658, 1597, 1467, 1325, 1185, 1124, 1016, 970, 763 cm"1; RMN-1H (CDC13, 360 MHz) δ 8,55 (d, 1 H, naftilo-lH, J = 1,2 Hz), 8,21 (d, 1 H, J = 15,5 Hz, protão olefíni-co), 7,12-8,11 (m, 15 H), 7,62 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 2,75 (t, 2 H, J = 7,71 Hz), 2,57 (t, 2 H, J = 7,71 Hz), 1,59 (b, 4 H), 1,29 (b, 8 H); RMN-13C (CDC13) & 190,25, 143,31, 142,86, 142,40, 135,59, 135,46, 133,47, 132,57, 130,21, 130,15, 129,91, 129,47, 128,52, 128.34, 128,15, 127,79, 126,72, 126,58, 126,31, 125,47, 124,49, 123.34, 35,91, 33,39, 31,72, 31,42, 29,41, 29,38, 29,34, 29,23; TLC Rf 0,55 (CH2C12: n-hexano, 3:1, Silica gel GF); HPLC RT 17,7 min. (Waters α-Bondapa]^C-18; 30 cm x 3,9 mm; CH^CN: água, 85:15; 1,5 ml/min; Detecção de UV a 230 nm) . Anal. Cale. para C^H^O: C, 88,74; H, 7,67. Encontrado: C, 88,84; H, 7,68. b) Preparação de (2R-trans)-(2-naftalenil)-/3-/2-(8-fenil-octil)fenil7oxiranil7metanona. A hidróxido de sódio (255 g, 6,37 mole) dissolvido em água (650 ml) a 14-18qc adicionou-se poli-L-leucina (215 g) seguida de uma mistura do composto do exemplo 5a (250 g, 0,531 mole) e n-hexa-no (4,0 1). Agitou-se a mistura heterogénea à temperatura ambiente durante 16 horas, arrefeceu-se, então, a 10-152C num banho de gelo. Adicionou-se sal di-sõdico do ácido etilenodiaminatetra-acético, di-hidratado, (5 g) seguido de peróxido de hidrogénio (H2C>2 a 30% em água, 1,126 1, 10,93 mole) a uma velocidade tal que a temperatura reaccional não excedeu 25eC. O fluxo de peróxido de hidrogénio estava dirigido para baixo da superfície da mistura reaccional por um tubo de polipropileno ligado ao funil de decantação. Esta adição demorou 2-3 horas. Agitou-se a mistura reaccional a 20-24°C durante 20 horas. Tratou-se a mistura reaccional com acetato de etilo (300 ml), e filtrou-se a mistura reaccional através de um funil de Buchner com o banco revestido (40-502C). Lavou-se o precipitado (consistindo de poli-L-leucina e algum produto) com acetato de etilo em ebulição, misturou-se, então, em acetato de etilo (1,5 1) a 40-50SC durante 10-20 minutos e filtrou-se novamente. Colocaram-se 71 100 SBC Case 14417 - 31

os filtrados combinados num funil de separação e lavou-se com água (3 x 500 ml) e salmoura (1 1). Secou-se a fase orgânica (MgSO^, 300 g), filtrou-se e evaporou-se (30-40qc, 14 mm Hg) para dar um sólido branco. Dissolveu-se o produto em n-hexano-tolueno em ebulição (95:5, 1,90 1), e filtrou-se a solução quente para remover todos os insolúveis. Manteve-se a solução ã temperatura ambiente durante 1,5 horas, colocou-se, então, num frigorífico a 52C durante 12 horas. Filtrou-se o produto cristalino e lavou-se com uma pequena porção do filtrado e hexano frio (100 ml). Secou-se o produto ao ar durante 3 horas e colocou-se, então, num exsicador de vácuo (1 mm Hg, 25sc) durante 24 horas, rendendo o produto desejado 200 g (82%), que mostrou 96-97% e.e. por HPLC; p.f. 62-632C; / a_7D +26,62 (c = 1,0, CH2C12), /-a_7546 +31,12; iv (nujol) 1672, 1403, 1280, 1223, 750 (br), 692 cm-1; RMN-1H (CDCl3, 360 MHz) S 8,59 (d, 1 H, J = 1,30 Hz), 7,12-8,10 (m, 15 H), 4,36 (d, 1 H, J = 1,94 Hz), 4,33 (d, 1 H, J = 1,94 Hz), 2,66 (m, 2 H), 2,50 (t, 2 H, J = 7,75 Hz), 1,42-1,60 (m, 4 H), 1,02-1,19 (m, 8 H); RMN-13C (CDC13) 6 193,13, 142,89, 141,47, 136,02, 133,56, 133,00, 132,49, 130,47, 129,72, 129,37, 129,06, 128,93, 128,55, 128,39, 128,22, 127,91, 127,12, 126,47, 125,56, 124,31, 123,69, 60,48, 57,67, 35,85 32,73, 31,18, 29,39, 29,18, 29,10; TLC Rf 0,35 (CHC13, Silica gel GF), 0,43 (CH2C12: n-hexano, 3:1); HPLC RT 12,1 min (enantiómero--2R), 18,8 min (enantiõmero-2S) (0P(+); 25 cm x 4,6 mm; CH3OH; 0,8 ml/min; Detecção de UV a 231 nm), RT 6,0 min (Waters a-Bondapal^ C-18; 30 cm x 3,9 mm; CHjCN: água, 9:1; 2 ml/min; Detecção de UV a 211 nm) . Anal. Cale. para C33H3402: 85,67; H, 7,40. Encontrado: C, 85,93; H, 7,48. c) Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carbo-xilato de (2R-trans)-(2-naftalenilo). A uma solução de ácido 3-cloroperbenzóico (85%, 28 g, 0,162 mole) em cloreto de metileno (300 ml) adicionou-se (2R-trans) -(2-naftalenil)-/3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxiranil7metanona (29 g, 0,062 mole) do exemplo 5b. Agitou-se a solução em refluxo durante 4 horas, arrefeceu-se a 15qc, e removeu-se o ácido 3-clorobenzóico precipitado por filtração. Evaporou-se o solvente a<35oc, e dissol - 32 - 71 100 f SBC Case 14417 veu-se o resíduo denso em isopropanol: tolueno quente (9:1, 300 ml) e deixou-se atingir a temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura no frigorífico durante 20 horas, e o produto filtrou-se e secou--se(25°C, 0,1 mm Hg) para dar o éster desejado, 25 g (81%), >99,8% e.e. por HFLC. P. f. 82-830C; -89,5 (c 1, CH2C12), Z_a_7546 -109, g; IV (nujol) 1752 (s), 1370, 1247, 1210, 1177, (br), 890, 740, 750 cm -1; (Kbr) 2920, 2850, 1762, (s) , 1469, 1337, 1216, 1183 900, 809, 746, 699 cm"1; ΒΜΝ-^Ϊ (CDC13, 360 MHz) 6 7,14-7,91 (m, 16H), 4,49 (d, 1 H, J = 1,51 Hz, protão oxirano), 3,70 (d, 1 H, J = 1,72 Hz, protão oxirano), 2,80 (m, 2 H), 2,56 (t, 2 H, J = 7,72 Hz) 1,64 (m, 4 H), 1,34 (br, 8 H); RMN-13C (CDC13) $ 167,05, 147,88,

142 /81, 141, 43, 133 ,70, 132,61 128 ,34, 128, 18, 127 ,82, 127,71 124 ,45, 120, 43, 118 ,30, 56,60, 29, 61, 29,45 , 29,28 ; TLC : Rf o, 7,25 min (Waters u- Bondapakv' C 2 ml/min; Detecção de UV a 220 nm); RT 25,7 min, (enantiõmero-2R); 30,46 min (enantiõmero-2S) ; (OP(+); 25 cm x 4,5 mm; CH-jOH; 0,50 ml/min; Detecção de UV a 220 nm). Anal. Cale. para C33H34°3: c, 82,80; H, 7,20. Encontrado: C, 82,92; H, 7,09. EXEMPLO 6

Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxila-to de (2S~trans)-2-naftalenilo. a) Preparação de (2S-trans)-(2-naftalenil)-/3-/2-(8-fe-niloctil)fenil/oxiranil/metanona. A uma suspensão de poli-D-leucina (3,7 g) em n-hexano (90 ml) e perõxido de hidrogénio (H202 a 30% em água, 84 ml) arrefecida a 10°C, adicionou-se hidróxido de sódio (5,83 g, 0,146 mole) em água (12 ml). Após 80 minutos, adicionou-se à reacção (E)-l-(2--naftalenil)-3-/2-(8-feniloctil)fenil7-2-propen-l-ona (5,0 g, 11,2 mmole) (exemplo 5a). Após agitação durante 2 horas removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatu ra ambiente durante 52 horas. Adicionou-se perõxido de hidrogénio 71 100 SBC Case 14417 33 -

adicional (10 ml) e a reacção continuou até que o TLC indicou a permanência de pouco material de partida (144 h). Filtrou-se o polímero, misturou-se em acetato de etilo quente (50 ml), e filtrou-se novamente. Extractou-se o filtrado aquoso com acetato de etilo (3 x) e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (MgSO^), e evaporaram-se para dar um solido moldãvel quase branco. A recristalização a partir de hexano/tolueno em ebulição (57 ml/ 68 ml) e secagem em vãcuo rendeu 2,96 g (57,3%) da oxiranilmetano-na do título, p.f. 59-620C; l olJ -23,3o(c 1, CH2C12) ; TLC Rf 0,35 (CHC13, Silica gel GF), 0,43 (CH2C12: n-hexano, 3:1); HPLC RT 18,8 min (enantiómero-2S), 12,1 min (enantiómero-2R) (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CH^OH; 0,8 ml/min; Detecção de UV a 231 nm), RT 19,7 min (Wa-ters u-BondapaJc^ C-18, 30 cm x 3,9 mm> CH^CN: água, 85:15; 1,5 ml/ min; Detecção de UV a 231 nm). Anal. Cale. para C33H34°2: c' 85,67; H, 7,40. Encontrado: C, 86,07; H, 7,65. b) Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carbo-xilato de (2S-trans)-(2-naftalenilo). (2S-trans)-(2-naftalenil)-/3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxi-ranil/metanona do exemplo 6a (2,74 g, 5,93 mmole) e ácido 3-cloro-perbenzõico (85%, 2,47 g, 12,1 mmole) dissolveram-se em cloreto de metileno (25 ml) e aqueceram-se a 30°C durante 6 horas. Concentrou--se a mistura reaccional e dissolveu-se numa solução quente de iso-propanol:tolueno (10:1, 56 ml), arrefeceu-se, então, no frigorífico. Filtrou-se o produto e secou-se (25°C, 0,1 mm Hg), para dar 2,09 g (74%) do enantiõmero 2S. P.f. 82-83°C; / a_/D +87,2°(c 1,0, CH2C12) , / &_754g +91,9°; Anal. Cale. para C^H^O^: C, 82,80; H, 7,20; Encontrado: C, 82,96; H, 7,05. EXEMPLO 7

Preparação do 3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano-carboxila-to de trans-2-naftalenilo racémico. a) Preparação da trans-(2-naftalenil)-/3-/2-(8-feniloctil)-fenil7oxiranil/metanona. 71 100 SBC Case 14417 - 34 -

Tratou-se a propen-l-ona do exemplo 5a (0,18 g, 0,446 mmole) em tolueno (20 ml), com uma solução arrefecida de hidróxido de sódio (2,2 g, 55 mmole) em perõxido de hidrogénio (HjOg a 30% em água, 3,0 ml, 97 mmole), e adicionou-se Aliquat 336 (cloreto de tricaprililmetilamónio, 0,05 g). Agitou-se a solução â temperatura ambiente durante 16 horas, e adicionou-se, então, peróxido de hidrogénio (1,0 ml, 32 mmole) e agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas adicionais. Tratou-se a reacção com éter dietilico (20 ml) e agua (20 ml), e separaram-se as fases. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se (MgSC>4) , e evaporou--se a um sólido. Cristalizou-se a oxiranilmetanona racêmica a partir de hexano em ebulição para dar um sólido branco 1,10 g (53%) p.f. 75-76°C; TLC R_ 0,43 (CH^Cl^: n-hexano, 3:1, Silica gel GF) HPLC RT 11,7 min (Waters u-Bondapak^ C-18; 30 cm x 3,9 mm; CH^CN água, 85:15; 1,5 ml/min; Detecção de UV a 230 nm), RT 12,1 min (enantiómero-2R); 18,8 min (enantiómero-2S) (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CH^OH; 0,8 ral/min; Detecção de UV a 230 nm). b) Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carbo-xilato de trans-2-naftalenilo.

Tratou-se a oxiranilmetanona racêmica do exemplo 7a (0,75 g, 1,62 mmole) em cloreto de metileno (9 ml) com ácido 3-cloroper-benzõico (85%, 0,75 g, 4,3 mmole) e aqueceu-se a solução ao refluxo durante 4,5 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional a 10°C e filtrou-se o ácido 3-clorobenzõico. Evaporou-se o filtrado e recris-talizou-se o sólido branco bruto a partir, de álcool' etílico para dar o éster racêmico desejado (0,505 g, 65%). P.f. 67-68°C; HPLC RT 26,03 min (enantiómero 2R); 30,47 min (enantiõmero 2S) (OP(+); 25 cm x 4,6 mm; CHgOH; 0,8 ml/min; Detecção de UVa 231 nm) ; Anal. Cale. para C33H34°3: c/ 82,80; H, 7,20. Encontrado: C, 82,43; H, 7,22. EXEMPLO 8

Preparação de (2S-trans)-3-/2-(8-feniloctil)fenil/oxirano--carboxamida

Arrefeceu-se a 5°C o éster do exemplo 6b, 3-/2-(8-feniloc-

SBC Case 14417 til)fenil7oxirano-carboxilato de (2S-trans)-2-naftalenilo (2,03 g, 4,2 mmole), em metanol (21 ml) e adicionou-se gota a gota uma solução de amónia saturada em metanol (20 ml). Após agitação durante 5 horas a 10-15°C, evaporou-se a solução. Dissolveu-se o resíduo em tolueno e evaporou-se a um sólido. Dissolveu-se o sólido em tolueno e lavou-se com água, NaOH (10%), água, e, finalmente, salmoura.

Após secagem (MgSO^) e evaporação, dissolveu-se o resíduo em hexa-no: CH2C12 (8:2) em ebulição, filtrou-se e deixou-se em repouso a 20°C durante 4 horas. Recolheu-se o sólido e secou-se (0,1 mm Hg, 25°C) para dar a oxirano-carboxamida do título 1,11 g (76%): p.f. 80-82°C; l a_?D -8,3°(c 1, CH^Cl^); HPLC RT 5,48 min (enantiômero 2S); 9,99 min (enantiômero 2R) (Bakerbond Chiracel OC; 25 cm x 4,6 mm; hexano: isopropanol, 1:1; 1,0 ml/rain; Detecção de UV a 211 nm); HPLC mostrou o produto a> 99% e.e. Anal, Cale. para C23H29°2Ní C, 78,59; H, 8,32; N, 3,99. Encontrado: C, 78,35; H, 8,34; N, 3,90. EXEMPLO 9

Preparação de 3-^2-(4-fenoxibutil)fenil7oxirano-carboxila-to de (2R-trans)-1-naftalenilo. a) Preparação de (E)-1-(1-naftalenil)-3-/2-(4-fenoxibutil) fenil7-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir l'-ace-tonaftona com 2-(4-fenoxibutil)benzaldeído em solução de álcool para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(1-naftalenil)-^3-/2-(4-feno-xibutil)fenil7oxiranil7metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 9a com poli-L-alanina, hidróxido de potássio, pe-rõxido de hidrogénio (30% aquoso), e ácido etilenodiaminotetra-acé-tico numa mistura de ciclohexano/ãgua para dar a epoxicetona do título. - 36 - 71 100 SBC Case 14417 c) Preparação de 3-/2-(4-fenoxibutil)fenil7oxiranó-carbo-xilato de (2R-trans)-1-naftalenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir a epo-xicetona do exemplo 9b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de metileno para dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 10

Preparação de 3-/72-(dodecil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo. a) Preparação de (E)-1-(2-naftalenil)-3-/2-(dodecil)fenil/--2-propen-1-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-ace-tonaftona com 2-dodecilbenzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2-naftalenil)/3-/72-dodecil)-f enil7oxiranil7inetanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 10a com poli-L-alaninaf hidróxido de potássio, ácido etilenodiaminotetra-acêtico e perõxido de hidrogénio em ci-clo-hexano para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/(2-dodecil)fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 10b com ácido 3-cloroperbenzõico em clorofórmio para dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 11

Preparação de 3-/2-(12,12,12-trifluorododecil)fenil7oxira-no-carboxilato de (2R-trans)-2,4-dimetilfenilo. 71 100 SBC Case 14417 ffif » - 37 - « a) Preparação de (E)-1-(2,4-dimetilfenil)-3-/2-(12,12,-12-trifluorododecil)fenil7-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2,4-di-metil-acetofenona com 2-(12/12,12-trifluorododecil)benzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2,4-dimetilfenil)^3-/2-(12,-12/12-trifluorododecil)fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 11a com poli-L-alanina, hidróxido de sódio e perô-xido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-(12/12/12-trifluorododecil)fenil/· oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2,4-dimetilfenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c/ fez-se reagir o composto do exemplo 11b com ácido perbenzõico em cloreto de metileno para dar o epoxiéster do título. EXEMPLO 12

Preparação de 3-/2-(undeciloxi)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo. a) Preparação de (E)-1-(2-naftalenil)-3-^2-undeciloxife-nil)fenil7-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-ace-tonaftona com 2-undeciloxibenzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2-naftalenil)^3-/2-(undeciloxi) fenil7oxiranil7metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 12a com poli-L-alanina, hidróxido de lítio e perô-xido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. 71 100

SBC Case 14417 - 38 - c) Preparação de 3-/2- (undeciloxi)fenil7oxirano-carboxila-to de (2R-trans)-2-naftalenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 12b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiéster do titulo. EXEMPLO 13

Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)-5-(trifluorometil)fenil7” oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2,4-diclorofenilo. a) Preparação de (E) -1- (2,4'-diclorofenil) -3-/2- (8-feniloctil) -5-(trifluorometil)fenil/-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2,4-di-cloroacetofenona com 2-(8-feniloctil)-5-trifluorometilbenzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2,4-diclorofenil)/3-/2-(8-fe-niloctil)-5-(trifluorometil)fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 13a com poli-L-alanina, hidróxido de potássio e hidroperõxido de t-butilo para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-(8-feniloctil)-5-(trifluorometil)fe-nil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2,4-diclorofenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 13b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiéster do título EXEMPLO 14

Preparação de 3-/2-/(8-ciclo-hexil)octil/fenil/oxirano-car-boxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo. a) Preparação de (E)-1-(2-naftalenil)-3-/72-(8-ciclo-hexil)-octil7fenil7“2-propen-l-ona. - 39 - 71 100 SBC Case 14417

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-ace-tonaftona com 2-(8-ciclo-hexiloctil)benzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2-naftalenil)^3-/2-^78-ciclo--hexil)octil/fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 14a com poli-L-alanina, hidróxido de potássio e perõxido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-/T8-ciclo-hexil) octilTí:eni^Qjdraho=-car-boxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 14b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar a epoxiéster do título. EXEMPLO 15

Preparação de 3-/3-(6-fenál-hexil) fenil/oxirano-carboxila-to de (2R-trans)-2-naftalenilo. a) Preparação de (E)-1-(2-naftalenil)-3-/3-(6-fenil-he-xil)fenil7~2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-ace-tonaftona com 3-(6-fenil-hexil)benzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2-naftalenil)/3-/3-(6-fenil--hexil)fenil7oxiranil7metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 15a com poli-L-alanina, hidróxido de potássio e perõxido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/3-(6-fenil-hexil)feniVoxirano-carbo-xilato de (2R-trans)-2-naftalenilo. 71 100 SBC Case 14417 40

Utilizando o processo do exemplo 5c; fez-se reagir o composto do exemplo 15b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 16

Preparação de 3-/5-nitro-2-(undeciloxi)fenil/oxirano-car-boxilato de (2R-trans)-4-metoxifenilo. a) Preparação de (.E) -1- (.4-metoxifenil) -3-/5-nitro-2- (undeciloxi) fenil7-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-ace-tonaftona com 2-undeciloxi-5-nitrobenzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans) - (4-metoxifenil) J_ 3-/5-nitro--2-(undeciloxi)fenil7oxiranil7metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 16a com poli-L-alanina, hidróxido de potássio e pe róxido de hidrogénio numa mistura de tolueno/ãgua para dar a epoxi-cetona do título. c) Preparação de 3-/5-nitro-2-(undeciloxi)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-4-metoxifenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 16b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 17

Preparação de 3-/2-/8-(2-furil)octil/fenil/oxirano-carbo-xilato de (2R-trans)-2,4-dimetilfenil. a) Preparação de (E)-1-(2,4-dimetilfenil)-3-/2-/8-(2-fu-ril)octil7fenil7“2-propen-l-ona. 71 100 SBC Case 14417 - 4! - yy*»ff*

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2,4-di-metilacetofenona com 2-(8-(2-furil)octil)benzaldeído para dar o composto do titulo. b) Preparação de (2R-trans)-(2,4-dimetilfenil)/3-/2-/8-- (2-furil) octil/fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 17a com poli-L-alanina, hidróxido de sódio e pe-rõxido de hidrogénio numa mistura de tetracloreto de carbono e água para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-/8-(2-furil)octil/fenil?oxirano-car-boxilato de (2R-trans)-2,4-dimetilfenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 17b com ácido perbenzóico em cloreto de metileno para dar o epóxiéster do título. EXEMPLO 18

Preparação de 3-/3-(noniloxi)fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo. a) Preparação de (E)-l-(2-naftalenil)-3-/3-(noniloxi)fe-nil/-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-ace-tonaftona com 3-noniloxibenzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-2-naftalenil/3-/3-(noniloxi)-fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 18a com poli-L-alanina, hidróxido de lítio e peró-xido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/3-(noniloxi)fenil/oxirano-carboxilato de (2^R-trans)-2-naftalenilo. 71 100

SBC Case 14417 - 42 -

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto de exemplo 18b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 19

Preparação de 3-/2-/5-bromo-6-(4-metilfenil)hexil7fenil/-oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2,4-diclorofenilo. a) Preparação de (E)-1-(2,4-diclorofenil)-3-/ /2-(6(4-metilfenil) hexil) -5- (bromo)_7fenil7“2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2,4--dicloroacetofenona com 2-(4-metilfenil)hexil-5-bromo)-benzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2,4-diclorofenil)/3-/2-/5--bromo-6-(4-metilfenil)hexil/fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 19a com poli-L-leucina, hidróxido de ' potássio e hidroperóxido de t-butilo para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-/5-bromo-6-(4-metilfenil)hexil7fe-nil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2,4-diclorofenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 19b com ácido 3-cloroperbenzóico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 20

Preparação de 3-/2-/7-(4-clorofenil)heptil7-5-(metil)fenil7 oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo. a) Preparação de (E)-1-(2-naftalenil)-3-/2-/7-(4-clorofenil) heptil7-5-(metil)fenil7-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-ace-tonaftona com 2-/7-(4-clorofenil)heptií]-5-metilbenzaldeído para 71 100

SBC Case 14417 - 43 - dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2-naftalenil)-/3-/2-(7-(4--clorofenil)heptil7“5-(metil)fenil7oxiranil7metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 20a com poli-L-leucina, hidróxido de potássio e pe-róxido de hidrogénio numa mistura de éter de petrõleo/ãgua para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-/7-(4-clorofenil)heptil7“5-(metil)-fenil7oxirabo-carboxilato de (2R-trans)-2-naftalenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 20b com ácido 3-cloro perbenzõico em cloreto de metileno para dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 21

Preparação de 3-/2-/8-(4-metoxifeni.l) octil7fenil7oxirano--carboxilato de (2R-trans)-3-trifluorofenilo. a) Preparação de (E)-1-(3-trifluorometilfenil)3-/2-/8-(4--metoxifenil)octil7fenil7-2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 3-tri-fluorometilacetofenona com 2-(8-(4-metoxifenil)octil)benzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(3-trifluorometilfenil)/3-/2--/8-(4-metoxifenil)octiVfenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 21a com poli-L-alanina, hidróxido de potássio e peróxido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-/8-(4-metoxifenil)octil7fenil7oxi-rano-carboxilato de (2R-trans)-3-trifluorometilfenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o com- - 44 71 100 SBC Case 14417 posto do exemplo 21b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiêster do titulo. EXEMPLO 22

Preparação de 3-/2-/Ϊ0-(2,4-dimetilfenil)decil7-3-(nitro)-feniloxirano-carboxilato de (2R-trans)-4-etilfenilo. a) Preparação de (E)-1-(4-etilfenil)-3-/2-/Ϊ0-(2,4-dime-tilfenil)decil7-3-(nitro)fenil/"2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir (4-etil-fenil)acetofenona com 2-/Ϊ0-(2,4-dimetilfenil)decil7benzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(4-etilfenil)/3-/2-/10-(2,4--dimetilfenil)decil7-3-(nitro)fenil7oxiranil7metanona.

Utilzando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 22a com poli-L-alanina, hidróxido de sódio e pe-rõxido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. c) Preparação dè 3-/2-/Ϊ0- (2 ,4-dimetilfenil)decil7-3- (nitro) fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-4-etilfenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 22b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno parã dar o epoxiêster do título. EXEMPLO 23

Preparação de 3-/2-/8-(2-tienil)octil/-3-(trifluorometil)-fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-1-naftalenilo. a) Preparação de (E)-1-(l-naftalenil)-3-/2-/8-(2-tienil)-octil7-3-(trifluorometil)fenil7~2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 1-ace-tonaftona com 2-/8-(2-tienil)octil7-3-trifluorometilbenzaldeído para dar o composto do título. 71 100 SBC Case 14417 - 45

b) Preparação de (2R—trans)-(1-naftalenil)/3-/2-/8-(2--tienil)octil7~3-(trifluorometil)fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 23a com poli-L-leucina, hidróxido de sódio e perõ-xido de hidrogénio para dar a epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-/8-(2-tienil)octil7-3-(trifluorometil )fenil/oxirano-carboxilato de (2R-trans)-1-naftalenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 23b com ácido 3-cloroperbenzóico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiéster do título. EXEMPLO 24

Preparação de 3-/2-/8-/T3-trifluorometil)fenil7octil7fenil/-oxirano-carboxilato de (2R-trans)-2-bromofenilo. a) Preparação de (E)-1-(2-bromofenil)-3-/2-/8-/T3-trifluorometil) fenil7octil7fenil7~2-propen-l-ona.

Utilizando o processo do exemplo 5a, fez-se reagir 2-bro-moacetofenona com 2-/8-(3-trifluorometilfenil)octil/benzaldeído para dar o composto do título. b) Preparação de (2R-trans)-(2-bromofenil)/3-/2-/8-/T3--trifluorometil)fenil/octil/fenil/oxiranil/metanona.

Utilizando o processo do exemplo 5b, fez-se reagir o composto do exemplo 24a com poli-L-leucina, hidróxido de potássio e perõxido de hidrogénio para dar a. epoxicetona do título. c) Preparação de 3-/2-/8-/T3-trifluorometil)fenil/octil/-fenil/oxirano-carboxialto de (2R-trans)-2-bromofenilo.

Utilizando o processo do exemplo 5c, fez-se reagir o composto do exemplo 24b com ácido 3-cloroperbenzõico em cloreto de me-tileno para dar o epoxiéster do título. - 46 - 71 100 SBC Case 14417 EXEMPLO 25

Preparação de (2R~trans)-3-/2- (8--feniloct.il) fenil7oxirano--carboxamida.

Dissolveu-se o éster do exemplo 5c, 3-/2-(8-feniloctil)fe-nil/oxirano-carboxilato de (2R-trans) - (2-naftalenilo).(462 g, 1 mole) era acetona (51) e hidróxido de amónio (1 1). Após breve agitação à temperatura ambiente aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 20 minutos, voltou-se a arrefecer â temperatura ambiente e concentrou-se a 1/3 do volume original num evaporador rotativo. Diluiu-se a solução com tolueno (10 1) e lavou-se com NaOH aq. a 10% (3x51), agua (1x5 1) e salmoura (1x51). Evaporou-se adicionalmente a solução de tolueno a um volume de 2,5 1 e adicionou-se n-hexano (7,5 1). Do arrefecimento no frigorifico (~12h), recolheu--se o sólido e secou-se para dar a oxiranocarboxamida do título. (302 g, 86%). P.f. 81-82QC; /"a_7 +13,2o(c 1, CH2C12, 25°C) , /~α_7546 +16/1. EXEMPLO 26

Preparação de homopolímero D-leucina. a) Preparação de NCA-D-leucina.

Desarejou-se a D-leucina (25,0 g, 0,191 mole) em tetra-hi-drofurano seco (300 ml) com azoto durante 5 minutos. Arrefeceu-se a solução a 0-5°C, e equipou-se o balão com um condensador mantido a -5°C. Passou-se uma corrente de fosgénio através da mistura reaccional até se terem adicionado 35 g (0,354 mole). Removeu-se o banho de arrefecimento e permitiu-se que a reacção atingisse 25°C. Agitou-se a mistura reaccional a 50-60°C durante 2 horas, e agitou--se a 25°C durante 2 horas adicionais. Desarejou-se a reacção com azoto, concentrou-se a 30°C, e dissolveu-se em hexano:tolueno (125: 100 ml), e arrefeceu-se a 5°C durante 16 horas. O produto filtrou--se e secou-se (25°C a 0,1 rom Hg). A recristalização (hexano:tolueno, (125: 87 ml) deu, após secagem, um sólido branco, 16,79 g (56%), p.f. 72-74°C. 71 100

SBC Case 14417 b) Preparação de poli-D-leucina.

Espalhou-se o produto anterior num tabuleiro e colocou-se numa câmara húmida (70% humidade, 25°C). Seguiu-se a polimerização do carboxianidrido pelo desaparecimento da ligação anidrido no espectro de infra-vermelho (IV). A polimerização completou-se por I após 8 dias, dando o homopolímero desejado com rendimento quantitativo .

Baseadas nesta descrição, muitas variações e modificações a estes processos serão aparentes aos peritos nas artes químicas. Tais modificações entendem-se compreendidas dentro do âmbito deste invento e reivindicações que se seguem.

Claims (15)

1. 71 100 SBC Case 14417 - 48 - R E I V I W P I C AÇÕES

   1 - Processo de preparação de uma α-epoxicetona quiral de fórmula:

   na qual % ê 'L>a-<CH2>b-(T)o-B! a é 0 ou 1; b é 3 a 14; c e 0 ou 1; L e T siof independentemente um do outro, oxigénio ou CH2; B e alquilo C^_^, trifluorometilo, furanilo, tienilo, ciclo-hexilo ou fenilo, opcionalmente, mono-substituídos com Br, Cl, CF^, alcoxi C^_^, ou alquilo C^_^? R2 e A são seleccionados, independetemente um do outro, entre H, CF3, alquilo C.^, halogéneo ou NC>2; ou i H e R2 i (L)a-(CH2)b-(T)c-B, onde a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; e R^ i fenilo ou naftilo não substituídos ou substituídos por um ou dois halogineos, grupos alquilo C^_^, alcoxi Cl-4 ou trifluorometilo; caracterizado por compreender a reacção de uma cetona α,Β-insatura-da de fórmula:

   (II) 71 100

   SBC Case 14417 - 49 - na qual R2, A e são definidos como anteriormente, com um po-liaminoãcido, um oxidante e uma base, numa mistura de agua e de um solvente orgânico, o qual ê um solvente de hidrocarboneto não aromático e não clorado.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por o solvente de hidrocarboneto ser um alcano C^g, de cadeia linear ou ramificada, um ciloalcano ou um êter de petróleo adequado.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por o poliaminoácido ser polialanina ou polileucina.
4. 4 - Processo’de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado por o oxidante ser o perôxido de hidrogénio.
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracteri-zado por o solvente de hidrocarboneto sèr hexano.
6. 6 - Processo de preparação de ura composto de fórmula;

   na qual R] a b c é (L)a-(CH2)b-(T)c-B, ê 0 ou 1; é 3 a 14; é 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, oxigénio ou CE^; B ê alquilo trifluorometilo, furanilo, tienilo, ci- clo-hexilo ou fenilo, opcionalmente, mono-susbtituídos com Br, Cl, CF^, alcoxi C.^ ou alquilo C^_^; 71 100 SBC Case 14417

   - 50 - 1*2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo halogéneo ou.N02; ou é H e R2 ê (L)a-(CH2)b-(T)c-B, onde a, b, c, L,T e B são definidos como anteriormente; e é fenilo ou naftilo, não substituídos ou substituídos por um ou dois halogeneos, grupos alquilo alcoxi C^_4 ou trifluorometilo; caracterizado por compreender: a reacção de uma ^-epoxicetona de fórmula:

   na qual os substituintes, R^, R2, R^ e A são definidos como anteriormente para a fórmula (IV), com um perãeido.
7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o perãeido ser ácido 3-cloroperbenzõico.
8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por ser realizado num cloreto de metileno.
9. 9 - Processo de preparação de um α-epoxiêster de fórmula

   na qual R1 ê <L>a-tCH2>b-<T)c-B: a ê 0 ou 1> 71 100

   SBC Case 14417 - 51 - b ê 3 a 14; c ê 0 ou 1; L e T são, independentemente um do outro, oxigénio ou CH2; B é alquilo C^_^, trifluorometilo, furanilo, tienilo, ci-clo-hexilo ou fenilo, opcionalmente, mono-substituldos com Br, Cl, CF^, alcoxi C^_^, ou alquilo C^^; 1*2 e A são seleccionados, independentemente um do outro, entre H, CF^, alquilo C·^, halogéneo ou NC^; ou R^HeRjé (L)a-(.CH2)b-(T)c-B; onde a, b, c, L, T e B são definidos como anteriormente; e R3 é fenilo ou naftilo não substituídos ou substituídos por um ou dois halogéneos, grupos alquilo Cb_^, alcoxi ^1-4 ou caracterizado por compreender: (a) a reacção de uma cetona α,Β-insaturada de fórmula:

   na qual os substituintes R^, R2, R^ e A são definidos como anterior mente na fórmula (IV), com um oxidante, na presença de uma base, pa ra dar uma α-epoxicetona; e (b) a reacção da α-epoxicetona com um perãcido para dar um composto de fórmula (IV).
10. 10 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender, adicionalmente, a adição de um poliaminoãci-do no passo (a).
11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por a base ser um hidróxido de um metal alcalino. - 52 - 71 100 SBC Case 14417
12. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracte-rizado por o oxidante ser o perõxido de hidrogénio.
13. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracte- rizado por o perãcido no passo (.b) ser o ácido 3-cloroperbenzõico.
14. 14 - Processo de acordo com a reivindicçaão 10, caracte- rizado por o poliaminoácido ser poli-L-leucina.
15. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 10 para a preparação do 3-/2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R--trans)-(2-naftalenilo) caracterizado por compreender: a) a reacção de (E)-1-(2-naftelenil)-3-/2-(8-feniloctil)-fenil/-2-propen-l-ona com perõxido de hidrogénio, na presença de hidróxido de sódio, e com poli-L-leucina para se obter a (2R-trans)--(2-naftalenil)-^3-^2-(8-feniloçtil)fenil/oxiranil/metanona; e b) a reacção da (2R-trans)-(2-naftalenil)-^3-^2-(8-fenil-octil) fenil/oxiranil/metanona do passo (a), com ácido 3-cloroperbenzõico para se obter 3-^2-(8-feniloctil)fenil7oxirano-carboxilato de (2R-trans)-(2-naftalenilo). Lisboa, ·,£ ^ $90 Por SMITHKLINE BEBCHAM CORPORATICN