ES2945865T3 - Combinación de un derivado de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina que tiene actividad anticancerígena con un derivado de quinazolina - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica de 3-(1-{3-[5-(1-Metil-piperidin-4-ilmetoxi)-pirimidin-2-il]-bencil}-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3 -il)-benzonitrilo o una de sus sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables en combinación con 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometil-fenil)-etilamino]- amida del ácido quinazolina-8-carboxílico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Combinación de un derivado de 6-oxo-1,6-dihidropiridazina que tiene actividad anticancerígena con un derivado de quinazolina

Campo de la invención

Esta invención se relaciona con una composición farmacéutica, entre otras, para su uso en el tratamiento de una enfermedad de cáncer, como se expone adicionalmente en las reivindicaciones adjuntas. Comprende un compuesto que tiene actividad anticancerígena, específicamente el 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-iM-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

Antecedentes de la invención

La invención tiene el objeto de encontrar nuevas composiciones farmacéuticas que tienen propiedades valiosas.

Más aún, el objetivo de esta invención son nuevas composiciones para la prevención y tratamiento de malignidades neoplásicas que incluyen, pero sin limitarse a, cánceres de tumor sólido y cánceres del sistema linfático o sanguíneo. Se ha encontrado que las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención y las sales y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas tienen propiedades farmacológicas muy valiosas en tanto que son bien toleradas.

La mayoría de las terapias objetivo selectivas son, cuando se aplican como agentes individuales, solamente efectivas en subpoblaciones altamente adictas de pacientes. Al combinar las terapias objetivo selectivas con otros agentes dirigidos, el efecto antitumoral se puede mejorar al interferir con rutas cruzadas, al bloquear diferentes rutas específicas de tumor en paralelo, o al inhibir la misma ruta específica de tumor en diferentes niveles para prevenir o reducir el riesgo de progresión.

Estado de la técnica

El 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo se ha descrito en WO 2009/006959 A1.

El hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo se ha descrito en WO 2009/007074 A1.

La amida del amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico

es un inhibidor de p70S6K (por sus siglas en inglés) que se dirige también a AKT (por sus siglas en inglés), y se describe en WO 2012/069146. El compuesto es útil en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tal como el cáncer. Breve descripción de la invención

La invención se relaciona con una composición farmacéutica del 3-( 1 -{3-[5-(1 -metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico. Más aún, la invención se relaciona con una composición farmacéutica del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

Más aún, la invención se relaciona con una composición farmacéutica del 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pi rimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico para su uso en el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer de la cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquio, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cérvix, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodos linfáticos, riñón, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores de la sangre.

Más aún, la invención se relaciona con una composición farmacéutica del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico para su uso en el tratamiento de cáncer, seleccionado del grupo de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), cáncer de células escamosas de la cabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés).

Más aún, la invención se relaciona con el compuesto del 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pi rimidi n-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer, en donde el compuesto se usa en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

Más aún, la invención se relaciona con el compuesto del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer, en donde el compuesto se usa en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

Más aún, la invención se relaciona con el compuesto del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer seleccionado del grupo de cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de riñón y glioblastomas, en donde el compuesto se usa en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

Preferiblemente, el compuesto del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo se proporciona para su uso en el tratamiento del cáncer de pulmón, en donde el compuesto se usa en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

Más aún, la invención se relaciona con compuesto del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo para su uso en el tratamiento de cáncer, seleccionado del grupo de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de células escamosas de la cabeza y cuello (SCCHN), en donde el compuesto se usa en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

Más aún, la invención se relaciona con el compuesto para su uso como se describe anteriormente, en donde el 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o el hidrato del clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo se administra a un paciente en una cantidad de 250 mg a 12.500 mg por semana, preferiblemente en una cantidad de 800 mg a 8.000 mg por semana, particularmente preferiblemente en una cantidad de 500 mg a 2.000 mg por semana.

Las composiciones terapéuticamente activas también se pueden proporcionar por medio de un kit farmacéutico que comprende un paquete que comprende el 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico, en paquetes únicos o en contenedores separados.

La terapia con estas combinaciones puede incluir opcionalmente un tratamiento adicional con radiación. La nueva forma de terapia puede comprender el inicio de la administración del 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo antes de la radioterapia. En esta nueva forma de terapia que comprende el inicio de la administración del 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo antes de la radioterapia, se prefiere que el 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administre antes y/o durante la administración de la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico, preferiblemente al menos durante una parte significativa del régimen de tratamiento. En este contexto, la radiación o radioterapia preferiblemente se debe entender como un agente coterapéutico de cáncer.

También se proporcionan las formas ópticamente activas (estereoisómeros), los enantiómeros, los racematos, los diastereómeros y los hidratos y solvatos de estos compuestos, y los solvatos de las sales de los compuestos, tales como mono o dihidratos de clorhidrato.

El término solvatos de los compuestos se toma para dar a entender aducciones de moléculas de un disolvente inerte en los compuestos que se forman debido a su fuerza atractiva mutua. Los solvatos son tales como mono o dihidratos o alcoholatos.

La expresión “cantidad efectiva” denota la cantidad de un un ingrediente farmacéutico activo que causa en un tejido, sistema, animal o humano una respuesta biológica o médica que se busca o desea, por ejemplo, por un investigador o un médico. Además, la expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” denota una cantidad que, comparada con un sujeto correspondiente quien no ha recibido esta cantidad, tiene las siguientes consecuencias: tratamiento mejorado, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, condición, queja, trastorno o efectos secundarios, o también la reducción en el avance de una enfermedad, queja o trastorno. La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” también abarca las cantidades que son efectivas para incrementar la función fisiológica normal.

Sales farmacéuticas y otras formas

Dichos compuestos descritos en la presente se pueden usar en su forma final de no sal. Por otra parte, estos compuestos en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden derivar de varios ácidos orgánicos e inorgánicos y bases por procedimientos conocidos en la técnica.

Las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente son, por la mayor parte, preparados por métodos convencionales. Si el compuesto descrito en la presente contiene un grupo carboxilo, una de sus sales adecuadas se puede formar al hacer reaccionar el compuesto con una base adecuada para dar la sal de adición de base correspondiente. Estas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, que incluyen hidróxido de potasio, hidróxido de sodio e hidróxido de litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, tales como hidróxido de bario e hidróxido de calcio; alcóxidos de metales alcalinos, por ejemplo etóxido de potasio y propóxido de sodio; y varias bases orgánicas, tales como piperidina, dietanolamina y N-metilglutamina. Las sales de aluminio de los compuestos descritos en la presente se incluyen del mismo modo. En el caso de ciertos compuestos descritos en la presente, se pueden formar sales de adición de ácido al tratar estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo haluros de hidrógeno, tal como cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno o yoduro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sales correspondientes de los mismos, tales como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y alquil y monoarilsulfonatos, tales como etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros ácidos orgánicos y sales correspondientes de los mismos, tales como acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, arginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bromuro, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, fumarato, galacterato (de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrogenofosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, pero esto no pretende representar una restricción.

Asimismo, las sales básicas de los compuestos descritos en la presente incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro (III), hierro (II), litio, magnesio, manganeso (III), manganeso (II), potasio, sodio y zinc, pero esto no pretende representar una restricción. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia al amonio; las sales de metales alcalinos sodio y potasio, y las sales de metales alcalinotérreos calcio y magnesio. Las sales de los compuestos que se derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que también incluyen aminas sustituidas que ocurren naturalmente, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N-dibenciletilendiamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina, N-metil-D-glucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), pero esto no pretende representar una restricción.

Los compuestos descritos en la presente, que contienen grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar usando agentes tales como haluros de (C¹-C⁴)alquilo, por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de metilo, de etilo, de isopropilo y de tere-butilo; sulfatos de di(C¹-C⁴)alquilo, por ejemplo dimetilo, sulfato de dimetilo, de dietilo y de diamilo; haluros de (C¹⁰-C¹⁸)alquilo, por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, de dodecilo, de laurilo, de miristilo y de estearilo; y haluros de aril(C¹-C⁴)alquilo, por ejemplo, cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tanto los compuestos solubles en agua como en aceite descritos en la presente se pueden preparar usando tales sales.

Las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente que se prefieren incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato de sodio, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, pero esto no pretende representar una restricción.

Se da particular preferencia a clorhidrato, diclorhidrato, bromhidrato, maleato, mesilato, fosfato, sulfato y succinato.

Las sales de adición de ácido de compuestos básicos se preparan al poner la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, causando la formación de la sal de una manera convencional. La base libre se puede regenerar al poner la forma de sal en contacto con una base y aislar la base libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en un cierto aspecto de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes polares; para los propósitos de la invención, sin embargo, las sales de otra modo corresponden a las formas de base libre respectivas de las mismas.

Como se menciona, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son W,W-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.

Las sales de adición de base de los compuestos acídicos descritos en la presente se preparan al poner la forma de ácido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, causando la formación de la sal de una manera convencional. El ácido libre se puede regenerar al poner la forma de sal en contacto con un ácido y aislar el ácido libre de una manera convencional. Las formas de base libre difieren en un cierto aspecto de las formas de sal correspondientes de las mismas con respecto a ciertas propiedades físicas, tal como solubilidad en disolventes polares; para los propósitos de la invención, sin embargo, las sales de otra modo corresponden a las formas de base libre respectivas de las mismas.

Si un compuesto descrito en la presente contiene más de un grupo que es capaz de formar sales farmacéuticamente aceptables de este tipo, la invención también abarca múltiples sales. Las múltiples formas de sal incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, pero esto no pretende representar una restricción.

Con respecto a lo establecido anteriormente, se puede observar que la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” en la presente conexión se toma para dar a entender un ingrediente activo que comprende un compuesto de la invención en la forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal imparte propiedades farmacocinéticas mejoradas en el ingrediente activo comparado con la forma libre del ingrediente activo o cualquier otra forma de sal del ingrediente activo usado antes. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del ingrediente activo también proporciona este ingrediente activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no tuvo antes y puede aun tener una influencia positiva en las farmacodinámicas de este ingrediente activo con respecto a su eficacia terapéutica en el cuerpo.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en la forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, particularmente preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de un compuesto descrito en la presente, dependiendo de la condición tratada, el método de administración, y la edad, peso y condición del paciente, o se pueden administrar formulaciones farmacéuticas en la forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de unidad de dosificación preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria o parte de dosis, como se indica anteriormente, o una fracción correspondiente de esta de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar usando un proceso que se conoce generalmente en la técnica farmacéutica.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para administración mediante cualquier método adecuado deseado por ejemplo por métodos orales (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, típicos (incluyendo bucal, sublingual o transdérmico), vaginal o parenteral (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intravenoso o intradérmico). Tales formulaciones se pueden preparar usando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica al, por ejemplo, combinar el ingrediente activo con los excipientes o adyuvantes.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral se pueden administrar como unidades separadas, tales como, por ejemplo, cápsulas o tabletas; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos de espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.

De esta manera, por ejemplo, en el caso de administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de ingrediente activo se puede combinar con un excipiente inerte, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, tales como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan al triturar el compuesto a un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de una manera similar, tal como, por ejemplo, un carbohidrato comestible, tales como, por ejemplo, almidón o manitol. Se pueden presentar del mismo modo un saborizante, conservante, dispersante y tinte.

Las cápsulas se producen al preparar una mezcla de polvo como se describe anteriormente y rellenar cubiertas de gelatina formadas con las mismas. Los deslizantes y lubricantes, tales como, por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida, se puede adicionar a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. Un desintegrante o un solubilizador, tales como, por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato de sodio, se pueden adicionar de igual manera para mejorar la disponibilidad del medicamento después de que se ha tomado la cápsula.

Además, si se desea o es necesario, del mismo modo se pueden incorporar aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados así como tintes en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, tales como, por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes hechos de maíz, caucho natural y sintético, tales como, por ejemplo, acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras, y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegrantes incluyen, sin que sea restringido a los mismos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Las tabletas se formulan, por ejemplo, al preparar una mezcla de polvo, granular o prensar en seco la mezcla, adicionar un lubricante y un desintegrante, y presionar la mezcla completa para dar tabletas. Una mezcla de polvo se prepara al mezclar el compuesto triturado de una manera adecuada con un diluyente o una base, como se describe anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución, tal como, por ejemplo, parafina, un acelerador de absorción, tal como, por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, tales como, por ejemplo, bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo se puede granular al humectarlo con un aglutinante, tales como, por ejemplo, jarabe, pasta de almidón, mucílago de goma arábiga o soluciones de celulosa o materiales de polímero, y presionarlo a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla de polvo se puede pasar a través de una máquina formadora de tabletas, dando grumos de forma no uniforme, que se rompen para formar gránulos. Los gránulos se pueden lubricar al adicionar ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para prevenir que se pegue a los moldes de vaciado de tableta. La mezcla lubricada luego se prensa para dar tabletas. Los compuestos descrito en la presente también se pueden combinar con un excipiente inerte de flujo libre y luego se presiona directamente para dar tabletas sin llevar a cabo la granulación o pasos de prensado en seco. Se puede presentar una capa transparente u opaca protectora que consiste en una capa de sellado de goma laca, una capa de azúcar o material de polímero y una capa de brillo de cera. Se pueden adicionar tintes a estos recubrimientos para ser capaces de diferenciar entre diferentes unidades de dosificación.

Los líquidos orales, tales como, por ejemplo, solución, jarabes y elixires, se pueden preparar en la forma de unidades de dosificación de modo tal que una cantidad comprende una cantidad pre-especificada del compuesto. Los jarabes se pueden preparar al disolver el compuesto en una solución acuosa con un sabor adecuado, en tanto los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones se pueden formular por dispersión del compuesto en un vehículo no tóxico. Los solubilizadores y emulsificadores, tales como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conservantes, aditivos saborizantes, tales como, por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros edulcorantes artificiales y similares, se pueden adicionar del mismo modo.

Las formulaciones de unidad de dosificación para administración oral, si es deseado, se puede encapsular en microcápsulas. La formulación también se puede preparar de modo tal que la liberación se extiende o retarda, tal como, por ejemplo, al recubrir o incrustar el material particulado en polímeros, cera y similares.

Los compuestos y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de los mismos también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar de varios fosfolípidos, tales como, por ejemplo, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos y las sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros de estos también se pueden suministrar usando anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los cuales las moléculas del compuesto se acoplan. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como portadores de medicamento dirigidos. Tales polímeros pueden abarcar polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamidofenol o polietileno-óxido-polilisina, sustituido por radicales de palmitoilo. Los compuestos se pueden acoplar adicionalmente a una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para lograr una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo ácido poliláctico, poli-épsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden administrar como apósitos independientes para contacto cerrado, prolongado con la epidermis del receptor. De esta manera, por ejemplo, el ingrediente activo se puede suministrar a partir del apósito por iontoforesis, como se describe en términos generales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).

Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, aspersiones, aerosoles o aceites.

Para el tratamiento de los ojos u otro tejido externo, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como ungüento tópico o crema. En el caso de la formulación para dar un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base parafínica o crema miscible en agua. Alternativamente, el ingrediente activo se puede formular para dar una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica a los ojos incluyen gotas para los ojos, en las cuales el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, en particular un disolvente acuoso.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la aplicación tópica en la boca abarcan grageas, pastillas y enjuagues bucales.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden administrar en la forma de supositorios o enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en que la sustancia portadora es un sólido comprende un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 20-500 |jm, que se administra de la manera en la cual se toma el particulado, es decir, por inhalación rápida mediante pases nasales de un contenedor que contiene el polvo mantenido cerca a la nariz. Las formulaciones adecuadas para la administración como aspersión nasal o gotas para la nariz con un líquido como sustancia portadora abarcan soluciones de ingrediente activo en agua o en aceite.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación abarcan polvos o nieblas finamente formados en partículas, que se pueden generar por varios tipos de dispensadores presurizados con aerosoles, nebulizadores o insufladores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden administrar como pesarios, amortiguadores, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que comprenden antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos, por medio de los cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor que es tratado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones se pueden administrar en contenedores de dosis individual o múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas selladas y frascos, y almacenadas en estado seco por congelación (liofilizado), de modo que solamente la adición del líquido portador estéril, por ejemplo, agua para propósitos de inyección, inmediatamente antes del uso es necesario. Las soluciones de inyección y suspensiones preparadas de acuerdo con la prescripción se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas.

No hace falta decir que, además de los constituyentes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones también pueden comprender otros agentes usuales en la técnica con respecto al tipo particular de formulación; de esta manera, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden comprender saborizantes.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto depende de un número de factores, incluyendo, por ejemplo, la edad y peso del animal, la condición precisa que requiere el tratamiento, y su severidad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y se determina finalmente por el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente está en general en el rango de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día, y en particular típicamente en el rango de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. De esta manera, la cantidad actual por día para un mamífero adulto que pesa 70 kg está usualmente entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad se puede administrar como una dosis individual por día o usualmente en una serie de partes de dosis (tal como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) por día, de modo que la dosis diaria total es la misma. Una cantidad efectiva de una sal, solvato, tautómero y estereoisómero del mismo se puede determinar como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto descrito en la presente per se. Se puede asumir que dosis similares son adecuadas para el tratamiento de otras condiciones mencionadas anteriormente.

Un tratamiento combinado de este tipo se puede lograr con la ayuda de dispensadores simultáneos, consecutivos o separados de los componentes individuales del tratamiento. Los productos de combinación de este tipo emplean los compuestos descritos en la presente.

El tratamiento anticancerígeno descrito en la presente se puede aplicar como una terapia única o puede involucrar, además de la composición de la invención, cirugía convencional o radioterapia.

“T ratamiento” como se usa en la presente, significa un alivio, completo o en parte, de síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o retraso, o interrupción de la progresión adicional o empeoramiento de estos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno en un sujeto en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno.

El término “cantidad efectiva” en conexión con un compuesto puede significar una cantidad capaz de aliviar, por completo o en parte, síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o retrasar o interrumpir la progresión o empeoramiento adicional de aquellos síntomas, o prevenir o proporcionar profilaxis para la enfermedad o trastorno en un sujeto que tiene o está en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente, tal como un cáncer.

El término “terapéuticamente efectiva” o “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad de un fármaco efectivo para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células de cáncer; reducir el tamaño de tumor; inhibir (es decir, retrasar en algún grado y preferiblemente detener) la infiltración de la célula de cáncer en órganos periféricos; inhibir (es decir, retrasar en algún grado y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, en algún grado, el crecimiento tumoral; y/o aliviar en algún grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. El grado en el que el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o matar las células de cáncer existentes, puede ser citostático y/o citotóxico. Para terapia de cáncer, la eficacia, por ejemplo, se puede medir al estimar el tiempo de progresión de la enfermedad (TTP, por sus siglas en inglés) y/o determinar la tasa de respuesta (RR, por sus siglas en inglés).

Preferiblemente, los compuestos se administran una vez a la semana, preferiblemente de manera intravenosa como infusión. Preferiblemente la dosis inicial es 100 a 1.000 mg por m2 de superficie corporal, particularmente preferiblemente entre 200 y 600 mg por m2 de superficie corporal. Las dosis subsecuentes son de 50 a 600 mg por m2 de superficie corporal, particularmente preferiblemente entre 100 y 400 mg por m2 de superficie corporal.

Uso

Los presentes compuestos son adecuados como ingredientes farmacéuticos activos para mamíferos, especialmente para humanos, en el tratamiento de enfermedades inducidas por cinasa de respuesta moduladora inmunitaria y estrés. Estas enfermedades incluyen malignidades neoplásicas que incluyen, pero sin limitarse a, cánceres de tumor sólido, cánceres del sistema linfático o sangre, la proliferación de células tumorales, neovascularización patológica (o angiogénesis) que promueve el crecimiento de tumores sólidos.

La presente invención abarca el uso de los compuestos y/o sales fisiológicamente aceptables y solvatos de los mismos para su uso en el tratamiento o prevención de cáncer, como se expone adicionalmente en las reivindicaciones adjuntas. Los carcinomas preferidos para el tratamiento se originan del grupo carcinoma cerebral, carcinoma del tracto urogenital, carcinoma del sistema linfático, carcinoma de estómago, carcinoma laríngeo y carcinoma de pulmón. Un grupo adicional de las formas preferidas de cáncer son leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático, glioblastomas, melanomas y carcinoma de mama. Un grupo adicional de formas preferidas de cáncer incluyen, pero no se limita a, cáncer cervical, neuroblastoma, cáncer testicular, macroglobulinemia y sarcomas.

Específicamente se proporcionan compuestos y sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que incluyen mezclas de estos en todas las proporciones, para su uso en el tratamiento de malignidades neoplásicas (cánceres de tumor sólido, cánceres del sistema linfático o sangre y similares).

Se da preferencia especial al uso para el tratamiento de una enfermedad en donde la enfermedad es una malignidad neoplásica.

Las malignidades neoplásicas preferiblemente se seleccionan del grupo de tumores de pulmón, epitelio escamoso, la vejiga, el estómago, los riñones, de la cabeza y el cuello, el esófago, la cérvix, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto urogenital, el sistema linfático, el estómago y/o la laringe.

Las malignidades neoplásicas se seleccionan preferiblemente además del grupo de adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático, glioblastomas, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

Se da preferencia adicional al uso para el tratamiento de malignidades neoplásicas de la sangre y sistema inmunitario, preferiblemente para el tratamiento de un tumor seleccionado del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

Los cánceres representativos que los compuestos son útiles para el tratamiento o prevención incluyen, pero no se limitan a, cáncer de la cabeza, cuello, ojo, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cérvix, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodos linfáticos, riñón, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores de la sangre.

Específicamente, el cáncer a tratar es un tumor sólido o un tumor de la sangre y del sistema inmunitario.

Más específicamente, el tumor se origina del grupo de leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfático aguda y/o leucemia linfática crónica.

Más específicamente, el tumor sólido se origina del grupo de tumores del epitelio, la vejiga, el estómago, los riñones, de cabeza y cuello, el esófago, la cérvix, la tiroides, el intestino, el hígado, el cerebro, la próstata, el tracto uro-genital, el sistema linfático, el estómago, la laringe, los huesos, incluyen condosarcoma y sarcoma de Ewing, células germinales, incluyendo tumores de tejido embrionario y/o el pulmón, del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinomas de pulmón de célula pequeña, cáncer pancreático, glioblastomas, neurofibroma, angiosarcoma, carcinoma de mama y/o melanoma maligno.

Los compuestos descritos en la presente se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos, que incluyen agentes anticancerígenos. Como se usa en la presente, el término “agente anticancerígeno” se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer para el propósito de tratar el cáncer.

Se ha demostrado que al combinar el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropi ridazin-3-il)benzonitrilo con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico la actividad antitumoral del agente individual mucho más activo se potencia. Esta actividad potenciada del tratamiento de combinación se podría demostrar en modelos de xenoinjerto humanos y modelos de tumor derivados del paciente. Los modelos de xenoinjerto muestran una eficacia mejorada comparada a las monoterapias sin incrementar el efecto secundario relacionado al tratamiento. La eficacia potenciada en el grupo de combinación se observó sin incrementar en toxicidad como se indica por la falta de pérdida de peso significativa o muerte de animales comparados a las monoterapias.

Combinación del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo y la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico en el modelo de xenoinjerto U87-MG humano:

Antecedentes: El modelo de glioblastoma U87-MG (por sus siglas en inglés) humano es un modelo de tumor que expresa HGF/c-Met (por sus siglas en inglés, respectivamente) autocrino con una ruta c-Met activada. Este modelo lleva una mutación de PTEN (por sus siglas en inglés), un regulador negativo de la señalización de PI3K (por sus siglas en inglés).

Método: Los ratones desnudos CD-1 hembra (6-8 semanas de edad) se inyectaron subcutáneamente con células tumorales U87-MG humanas y se dividieron en grupos de tratamiento (8 animales por grupo) después de que se establecieron los tumores. Los grupos respectivos se administraron de manera oral con el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropi ridazin-3-il)benzonitrilo (100 mg/kg) o la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico (30 mg/kg) diario en monoterapia o en combinación hasta que los tumores progresaron o hasta el período de tratamiento de 65 días. En el día 12, el día de la terminación del grupo de vehículo, se calculó la mediana del cambio de volumen tumoral (TV, por sus siglas en inglés) en %. El análisis estadística se había hecho con una RM ANOVA de dos vías. Se calculó la mediana del tiempo hasta que la progresión tumoral bajo el tratamiento al final del estudio. La progresión tumoral se define como un cambio de volumen tumoral > 73 %.

Resultados: El hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo mostró una fuerte actividad antitumoral que resulta en una regresión tumoral (cambio de TV de -71 %, p < 0,0001). Bajo tratamiento a largo plazo hasta 65 días, el tumor llega a ser resistente y progresa (mediana de tiempo de 58 días). La amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico como agente individual lleva al estancamiento tumoral (cambio de TV de 51 %, p < 0,0001) y que resulta en una mediana de tiempo de 14 días hasta la progresión tumoral. La combinación de ambos agentes no potenció de manera estadísticamente significativa la actividad antitumoral comparada con el mejor agente individual del hidrato de carbohidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo en el día 12 (mediana de cambio de TV de -83 %) pero previene tumores de llegar a ser resistentes hacia el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo bajo tratamiento continuo hasta 65 días. El tratamiento de combinación no llevó a efectos secundarios potenciados comparados con las monoterapias.

Combinación del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo y la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico en el modelo de xenoinjerto de pulmón NCI-H441 humano:

Antecedentes: El modelo de pulmón NCI-H441 (por sus siglas en inglés) humano es un modelo de tumor que sobreexpresa c-Met con una ruta c-Met activada. Este modelo llevar una mutación KRAS (por sus siglas en inglés). Los datos de la literatura han mostrado que la fosforilación de S6K (por sus siglas en inglés) se presenta en este modelo de tumor.

Método: Los ratones desnudos CD-1 hembra (6-8 semanas de edad) se inyectaron subcutáneamente con células tumorales NCI-H441 humanas y se dividieron en grupos de tratamiento (8 animales por grupo) después de que los tumores se establecieron. Los grupos respectivos se administraron de manera oral con el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo (100 mg/kg) o la amida del ácido 4- [(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico (30 mg/kg) diario en la monoterapia o en combinación hasta que los tumores progresaron o hasta el período de tratamiento de 78 días. En el día 21, el día de la terminación del grupo de vehículo, se calculó la mediana del cambio de volumen tumoral en %. El análisis estadística se había hecho con una RM ANOVA de dos vías. Se calculó la mediana del tiempo hasta que la progresión tumoral bajo el tratamiento al final del estudio. La progresión tumoral se define como un cambio de volumen tumoral > 73 %.

Resultados: El hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6 dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo mostró una fuerte actividad antitumoral que resultó en un estancamiento tumoral (cambio de TV de -1 %, p < 0,0001). Bajo tratamiento a largo plazo hasta 78 días, el tumor llega a ser resistente y progresa (mediana de tiempo de 67 días). Los tumores tratados con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico progresó resultando en una mediana de cambio de TV de 138 % y una mediana de tiempo de 14 días hasta la progresión tumoral. La combinación de ambos agentes no potenció de manera estadísticamente significativa la actividad antitumoral comparada con el mejor agente individual del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo en el día 21 (mediana de cambio de TV de -16 %) pero previno tumores de llegar a ser resistentes hacia el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo bajo tratamiento continuo hasta 78 días. El tratamiento de combinación no llevó a efectos secundarios potenciados comparados con las monoterapias.

Combinación del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo y la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico en el modelo de xenoinjerto de pulmón H596 dependiente de HGF humano:

Antecedentes: El modelo de pulmón H596 (por sus siglas en inglés) humano es modelo de tumor HGHc-Met de paracrina que expresa c-Met el cual una mutación de dominio de yuxta-membrana (JM, por sus siglas en inglés) de c-Met que llevó a la actividad de c-Met prolongada después del enlace del ligando HGF. El modelo expresa For (por sus siglas en inglés) con una ruta c-Met activada. Este modelo lleva una mutación de PI3KCA (por sus siglas en inglés), (datos de literatura).

Método: Los ratones HGF SCID (por sus siglas en inglés) humanizados hembras (8-10 semanas de edad) se inyectaron subcutáneamente con células tumorales H596 humanas y se dividieron en grupos de tratamiento (8 animales por grupo) después de que se establecieron los tumores. Los grupos respectivos se administraron de manera oral con el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo (100 mg/kg) o la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico (30 mg/kg, a partir del día 12: 20 mg/kg) diario en monoterapia o en combinación hasta que los tumores progresaron y hasta el período de tratamiento de 66 días. En el día 14, el día cuando todos los animales en el grupo de vehículo aun estuvieron presentes, se calculó la mediana del cambio de volumen tumoral en %. El análisis estadística se había hecho con una RM ANOVA de dos vías. Se calculó la mediana del tiempo hasta que la progresión tumoral bajo el tratamiento al final del estudio. La progresión tumoral se define como un cambio de volumen tumoral > 73 %.

Resultados: Ambos agentes individuales del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pi rimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo y la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico inhibieron el crecimiento tumoral resultando en un estancamiento en el día 14 con medianas de cambio de TV de 35 % (p < 0,05) y 36 % (no significativo), respectivamente. La combinación de ambos agentes llevó a la actividad antitumoral potenciada de manera estadísticamente significativa resultando en una regresión tumoral con una mediana de cambio de TV de -50 % (p < 0,0001) comparado con una mejor monoterapia. Bajo la monoterapia los tumores de tratamiento a largo plazo progresaron resultando en una mediana de tiempo hasta la progresión tumoral de 24 días para ambos grupos de monoterapia. La terapia de combinación mostró un fuerte retraso hasta la progresión tumoral con una mediana de tiempo de 66 días. El tratamiento de combinación no llevó a efectos secundarios potenciados comparados con las monoterapias.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica del 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 del hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo en combinación con amida del ácido la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

3. Una composición farmacéutica del 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico, para su uso en el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo de cáncer de la cabeza, cuello, ojos, boca, garganta, esófago, bronquios, laringe, faringe, pecho, hueso, pulmón, colon, recto, estómago, próstata, vejiga urinaria, útero, cérvix, mama, ovarios, testículos u otros órganos reproductivos, piel, tiroides, sangre, nodos linfáticos, riñón, hígado, páncreas, cerebro, sistema nervioso central, tumores sólidos y tumores de la sangre.

4. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 3 de hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico, en donde el cáncer es seleccionado del grupo de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de células escamosas de la cabeza y cuello (SCCHN).

5. Un compuesto de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer, en donde el compuesto se va a usar en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

6. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo se usa en combinación con la amida del ácido 4-[(S)-2-azetidin-1-il-1-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)etilamino]quinazolin-8-carboxílico.

7. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el cáncer es seleccionado del grupo de colorrectal, pulmón, mama, riñón, y glioblastomas.

8. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el cáncer es seleccionado del grupo de cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), cáncer de células escamosas de la cabeza y cuello (SCCHN).

9. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde 3-el (3-(1 -{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pi rimidi n-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra a un paciente en una cantidad de 250 mg a 12.500 mg por semana.

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 6, 7 u 8, en donde el hidrato de clorhidrato de 3-(1-{3-[5-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)pirimidin-2-il]bencil}-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)benzonitrilo se administra a un paciente en una cantidad de 250 mg a 12.500 mg por semana.