ES2945866T3 - Pauta posológica de sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a regímenes de dosificación de sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de insuficiencia cardiaca en un paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pauta posológica de sacubitrilo-valsartán para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca
La presente invención se define en las reivindicaciones y se refiere a composiciones farmacéuticas y métodos novedosos para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente, en particular a un régimen para tratar la insuficiencia cardíaca que comprende administrar a un paciente que lo necesite una dosis objetivo dos veces al día de un inhibidor de neprilisina y de receptores de la angiotensina (ARNi, por sus siglas en inglés) o una combinación de un bloqueador de receptores de la angiotensina (ARB, por sus siglas en inglés) con un inhibidor de endopeptidasas neutras (NEPi, por sus siglas en inglés) o con un profármaco de NEPi, en donde dicha dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis inicial inferior dos veces al día de dicho ARNi aumentándola hasta la dosis objetivo dos veces al día de 5 a 8 semanas.
Antecedentes de la invención
La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es un importante problema de salud pública caracterizado por una mortalidad significativa, hospitalización frecuente y mala calidad de vida, con una prevalencia global que está aumentando en todo el mundo. Solo en los Estados Unidos (EE. UU.) aproximadamente 5 millones de pacientes tienen insuficiencia cardíaca (IC) y hay más de medio millón de nuevos casos diagnosticados anualmente. En Europa, la prevalencia de IC es de entre un 2 y un 3 %, y en los ancianos se estima entre un 10 y un 20 %.
Las terapias médicas que tienen como objetivo mejorar los resultados en la IC con una LVEF (siglas en inglés referentes a la fracción de eyección ventricular izquierda) baja se han estudiado bien a lo largo de las últimas dos décadas, lo que ha conducido a una mejora en la supervivencia, así como a una disminución de la morbilidad, principalmente en forma de una disminución de la rehospitalización por IC. Estas terapias médicas incluyen inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE, por sus siglas en inglés), bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARB, por sus siglas en inglés), bloqueadores p y antagonistas de mineroalocorticoides.
Sin embargo, a pesar de los avances en las terapias farmacológicas (y de dispositivos), las perspectivas siguen siendo malas. En general, un 50 % de los pacientes mueren en el espacio de 4 años, y un 40 % de los pacientes ingresados en el hospital con IC mueren o son readmitidos en el espacio de 1 año. Por lo tanto, la IC sigue representando una causa importante de mortalidad y morbilidad cardíaca con una clara necesidad de una terapia mejor.
LCZ696 es un inhibidor de neprilisina y de receptores de la angiotensina (ARNi) innovador que se está desarrollando para el tratamiento de la ICC. Tras su ingestión, LCZ696 proporciona una exposición sistémica a sacubitrilo (AHU377; éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico, que también se denomina éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico), un inhibidor de neprilisina (endopeptidasa neutra 24.11, NEP) (NEPi) y valsartán, un ARB, con una relación molar 1:1. AHU377 es metabolizado adicionalmente por esterasas para obtener el NEPi activo, LBQ657. La neprilisina degrada péptidos natriuréticos (NP, por sus siglas en inglés) biológicamente activos, que incluyen el péptido natriurético auricular (ANP, por sus siglas en inglés), el péptido natriurético de tipo B (BNP, por sus siglas en inglés) y el péptido natriurético de tipo C (CNP, por sus siglas en inglés). Los efectos de la inhibición de NEP se atribuyen a los efectos potenciados de los NP biológicamente activos. Los NP, que actúan a través de la guanosina monofosfato cíclica, que es un segundo mensajero, tienen potentes propiedades natriuréticas y vasodilatadoras, inhiben la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS, por sus siglas en inglés), reducen el tono simpático y tienen efectos antifibróticos y antihipertróficos. El bloqueo de receptores de la angiotensina es específico y competitivo en el receptor de angiotensina de tipo 1 (AT1), que media los efectos perjudiciales de la angiotensina II sobre el sistema cardiovascular. LCZ696, a través de su modo de acción dual, potencia los NP mediante la inhibición de NEP a la vez que inhibe RAS mediante el bloqueo del receptor AT1. Se considera que estos dos mecanismos actúan de manera aditiva y complementaria para mejorar la morbilidad y mortalidad de los pacientes con IC.
La eficacia clínica de LCZ696 a la hora de reducir las hospitalizaciones y el fallecimiento por causas cardiovasculares que se deben a IC en pacientes con IC-FER se evaluó en el estudio PARADIGM-HF de LCZ696B2314. El estudio PARADIGM-HF incorporó una fase de preinclusión activa de enmascaramiento único que se diseñó para garantizar que una gran proporción de los pacientes mantendrían el fármaco del estudio con la dosis objetivo durante el estudio de largo plazo. Los pacientes entraron en una fase de preinclusión activa de enmascaramiento único en la que recibieron enalapril 10 mg bid, seguido de LCZ696 100 mg bid y a continuación LCZ696 200 mg bid. Los pacientes deben tolerar la dosis objetivo del estudio de enalapril (10 mg bid) y la dosis objetivo del estudio de LCZ696 (200 mg bid) durante al menos 2 semanas con el fin de ser distribuidos de forma aleatoria. Sin embargo, la fase de preinclusión activa incluida en el diseño del estudio PARADIGM-HF (el uso secuencial de enalapril seguido de LCZ696) proporcionó una información limitada sobre cómo el médico debería iniciar la terapia con LCZ696 en la práctica clínica, en particular para los pacientes que están tomando una dosis baja de ACEl o ARB, o pacientes sin tratamiento previo con ACEI/ARB.
Por consiguiente, existe la necesidad de proporcionar directrices sobre la dosis y el aumento de la dosis de LCZ696 (sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1).
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas que se divulgan en el presente documento incluyen fármacos candidatos novedosos, potencialmente útiles para el tratamiento de la hipertensión y/o la insuficiencia cardíaca. Tales compuestos o composiciones farmacéuticas se han divulgado previamente en los documentos WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2009/061713, así como WO2014029848.
KOBALAVA, Z; PAVLIKOVA, E; AVERKOV, O; MOISEEV, V; ALBRECHT, D; FENG, A; CHANDRA, P; JORDAAN, P J, "First Experience with Concomitant AT1 and Neprilysin (NEP 24.11) Inhibition with LCZ696 in Patients with Chronic Heart Failure", CIRCULATION, (20101123), vol. 122, n.° 21 (suplemento) expone los primeros resultados de LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable que exploran la tolerabilidad de LCZ696.
JOHN J. V. MCMURRAY ET AL., "Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensinconverting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure: rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact", EUROPEAN JOURNAL OF HEART FAILURE, NL, (20130405), vol.
15, n^ 9, páginas 1062 - 1073, describe un estudio para comparar la eficacia y la seguridad a largo plazo de enalapril y LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática crónica y fracción de eyección reducida.
JOHN J.V. MCMURRAY ET AL., "Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure", NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, (20140911), vol. 371, n^ 11, páginas 993 - 1004, expone los resultados de un estudio que compara el inhibidor de neprilisina y de receptores de la angiotensina LCZ696 con enalapril en pacientes que han padecido una insuficiencia cardíaca con una fracción de eyección reducida.
"Safety and Tolerability of Initiating LCZ696 in Heart Failure Patients - Vista del texto completo - ClinicalTrials.gov", (20130812), describe un estudio para evaluar la seguridad y tolerabilidad de iniciar LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida utilizando regímenes de aumento de la dosis condensados y conservativos.
Compendio de la invención
Sorprendentemente, se ha demostrado que, con un régimen para tratar la insuficiencia cardíaca que comprende administrar a un paciente que lo necesite una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 (p. ej., LCZ696), en donde dicha dosis objetivo se consigue después de una titulación con una dosis dos veces al día inicial de al menos 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 aumentándola hasta la dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de aproximadamente 2 a aproximadamente 8 semanas, la dosis objetivo se puede alcanzar con seguridad en la gran mayoría de los pacientes.
El índice de éxito del tratamiento con sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 (p. ej., LCZ696) se mejoró incluso más si los pacientes que tomaban dosis más bajas de ACEI/ARB (es decir, estrato de RAAS bajo) recibían un aumento de la dosis más gradual que los pacientes que tomaban dosis más elevadas de ACEI/ARB. El índice de éxito del tratamiento fue un 10 % más elevado (85 %) para los pacientes en el estrato de RAAS bajo que recibieron un aumento de la dosis gradual durante 6 semanas en comparación con los que recibieron un aumento de la dosis condensado durante 3 semanas. Esta diferencia se debió a hipotensión, hipercalcemia y disfunción renal en la mayoría de los casos. Por otro lado, sorprendentemente, no se observó ninguna diferencia en el índice de éxito del tratamiento para los pacientes en el estrato de RAAS elevado, independientemente de la velocidad del aumento de la dosis (3 semanas frente a 6 semanas).
Por consiguiente, la presente invención proporciona:
sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente humano, en donde el sacubitrilo y valsartán se han de administrar con una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 y donde la dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis de partida dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y
valsartán con una relación molar 1:1 durante de 2 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 durante de 3 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 de aquí en adelante, y en donde
(i) el paciente no está tomando ningún inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) ni ningún bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán, o
(ii) el paciente está tomando una dosis baja de un inhibidor de ACE o ARB, que es equivalente a < 10 mg de enalapril al día, antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán.
En la presente invención, el paciente es un paciente humano.
En otra realización de esta, el compuesto de fórmula (I) es [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).
En otra realización, el paciente no está tomando ningún inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) ni ningún bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán.
Definiciones
A lo largo de esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, los términos siguientes se definen con los significados siguientes, a menos que se indique explícitamente lo contrario.
El término «prevención» se refiere a la administración profiláctica a un sujeto sano para prevenir el desarrollo de las afecciones mencionadas en el presente documento. Además, el término «prevención» significa la administración profiláctica a pacientes que se encuentran en una etapa previa de las afecciones que se van a tratar.
Por el término «tratamiento» se entiende la atención sanitaria y el cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o el trastorno.
La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» se refiere a una cantidad de un fármaco o un agente terapéutico que provocará la respuesta biológica y/o médica deseada de un tejido, sistema o un animal (incluido el hombre) que busca un investigador o facultativo.
El término «paciente» incluye, sin carácter limitante, seres humanos, perros, gatos, caballos, cerdos, vacas, monos, conejos y ratones. Los pacientes preferidos son los seres humanos.
Se debe entender que las expresiones «administración de» y/o «administrar un» compuesto significan proporcionar un compuesto de la invención o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este o un profármaco de este a un sujeto que necesite tratamiento. La administración de la composición de la presente invención con el fin de poner en práctica los presentes métodos de terapia se lleva a cabo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos en la composición a un sujeto que necesite un tratamiento o una profilaxis de este tipo. La necesidad de una administración profiláctica de acuerdo con los métodos de la presente invención se determina mediante el uso de factores de riesgo muy conocidos. El médico encargado del caso determina, en el análisis final, la cantidad eficaz de un compuesto individual, pero esta depende de factores tales como la enfermedad exacta que se va a tratar, la gravedad de la enfermedad y otras enfermedades o afecciones que padezca el paciente, la vía de administración elegida, otros fármacos y tratamientos que el paciente pueda requerir de forma simultánea, y otros factores del criterio del médico.
La expresión «cantidad profilácticamente eficaz», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la cantidad de los compuestos activos en la composición que provocará la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, sujeto o ser humano que está buscando el investigador, el veterinario, el doctor médico u otro facultativo, para prevenir la aparición de una enfermedad caracterizada por y/o que se manifiesta con la dilatación y/o remodelación auriculares.
La expresión «farmacéuticamente aceptable», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas, que son, según las competencias del juicio médico establecido, adecuados para entrar en contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente seres humanos, sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas de acuerdo con una relación de beneficio/riesgo razonable.
La clasificación de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en inglés) califica la gravedad de los síntomas de la insuficiencia cardíaca como una de entre cuatro clases funcionales. La clasificación de la NYHA se utiliza ampliamente en la práctica clínica y en la investigación porque proporciona una descripción estándar de la gravedad que se puede utilizar para evaluar la respuesta al tratamiento y para guiar la atención sanitaria. Clasificación funcional de la Asociación de Cardiología de Nueva York basada en la gravedad de los síntomas y la actividad física:
Clase I: Sin limitación de la actividad física. La actividad física ordinaria no provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase II: Limitación moderada de la actividad física. Cómodo en reposo, pero la actividad física ordinaria provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase III: Limitación acusada de la actividad física. Cómodo en reposo, pero una actividad física menor que la ordinaria provoca disnea, fatiga o palpitaciones excesivas.
Clase IV: Incapaz de realizar cualquier actividad física sin molestias. Los síntomas pueden estar presentes en reposo. Si se realiza alguna actividad física, aumenta la incomodidad.
Elección de los criterios de valoración: el fallecimiento por causas cardiovasculares y la hospitalización por insuficiencia cardíaca reflejan ambos los criterios de valoración específicos para la enfermedad relacionados con el empeoramiento progresivo del síndrome de insuficiencia cardíaca y son experimentados por pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica. Estos criterios de valoración pueden ser modificados mediante tratamientos que mejoren esta afección, que por lo general se ha demostrado que se da el caso con fármacos tales como ACEI, antagonistas de la aldosterona y bloqueadores p, así como también dispositivos para la terapia de resincronización cardíaca.
En el contexto de la presente invención, la expresión «sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1» se refiere a un inhibidor de neprilisina y de receptores de la angiotensina (ARNi) que es
a) [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)buti rato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696), o
b) una combinación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y
(ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Descripción detallada de la invención
Esta invención ha mostrado, basándose en un ensayo clínico de titulación (véase la sección de Ejemplos), que la gran mayoría de pacientes que iniciaron un tratamiento con sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 alcanzaron y mantuvieron la dosis objetivo de 200 mg dos veces al día sin ninguna interrupción de la dosis ni reducción de la dosis durante 12 semanas. Más pacientes sin tratamiento previo con inhibidor de a Ce o terapia de ARB, o con una terapia de dosis baja (equivalente a <10 mg de enalapril/día) fueron capaces de alcanzar y mantener la dosis objetivo de 20o mg cuando recibieron un aumento de la dosis durante 6 semanas en lugar de 3 semanas.
Por consiguiente, la presente invención se refiere a lo siguiente:
Realización 1. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente humano, en donde el sacubitrilo y valsartán se han de administrar con una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 y donde la dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis de partida dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante de 2 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante de 3 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 de aquí en adelante,
y en donde (i) el paciente no está tomando ningún inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) ni ningún bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán, o
(ii) el paciente está tomando una dosis baja de un inhibidor de ACE o ARB, que es equivalente a < 10 mg de enalapril al día, antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán.
Realización 2. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 para su uso de acuerdo con la realización 1, en donde dicha dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis de partida dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante de 2 semanas a 3 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante aproximadamente 3 semanas, seguida de una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 de aquí en adelante.
Realización 3. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con la realización 1 o 2, en donde dicha dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis de partida dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante 3 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante 3 semanas, seguida de una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 de aquí en adelante.
Realización 4. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 3, en donde el paciente padece una insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida.
Realización 5. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 4, en donde el paciente tiene al menos una de las siguientes características i) insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), ii) un nivel elevado de BNP o NT-proBNP en plasma, preferentemente un BNP en plasma > 100 μg/mL (o NT-proBNP > 400 μg/mL), más preferentemente un BNP en plasma > 150 μg/mL o NT-proBNP > 600 μg/mL, y
iii) una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40 %, preferentemente < 35 %.
Realización 6. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 5, en donde el paciente padece una insuficiencia cardíaca crónica clasificada como clase II, III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) y padece una disfunción sistólica. Realización 7. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con la realización 6, en donde el paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35 %.
Realización 8. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 7, en donde el sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 se suministran en forma del compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).
Realización 9. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 8, en donde el sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 se suministran en forma de una composición farmacéutica que comprende
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y
(ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Realización 10. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 9, en donde, cuando el paciente está tomando una dosis baja de un inhibidor de ACE o ARB antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán, el paciente ha dejado de tomar el inhibidor de ACE o ARB al menos 36 horas antes de tomar sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1. Realización 11. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones precedentes 1 a 10, en donde
a) la dosis de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 corresponde a 24 mg de sacubitrilo y 26 mg de valsartán,
b) la dosis de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 corresponde a 49 mg de sacubitrilo y 51 mg de valsartán, y
c) la dosis de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 corresponde a 97 mg de sacubitrilo y 103 mg de valsartán.
En la presente invención, el paciente es un paciente humano.
En otra realización de lo anterior, el paciente que padece insuficiencia cardíaca sistólica crónica, en particular el paciente con insuficiencia cardíaca sistólica crónica clasificada con fracción de eyección reducida, tiene al menos una de las siguientes características:
i) insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la NYHA,
ii) un nivel elevado de BNP o NT-proBNP en plasma, preferentemente un BNP en plasma > 100 μg/mL (o NT-proBNP > 400 μg/mL), más preferentemente un BNP en plasma > 150 μg/mL o NT-proBNP > 600 μg/mL, y
iii) una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40 %, preferentemente < 35 %.
Además, el paciente puede caracterizarse por uno o más de los siguientes factores:
iv) hospitalización previa por insuficiencia cardíaca en los últimos 12 meses,
v) un inhibidor de ACE estable o ARB con una dosis > 10 mg de enalapril al día beta-bloqueador (a menos que esté contraindicado o sea intolerante) antagonista de aldosterona (tal como se indica),
vi) tensión arterial sistólica > 95 mm de Hg,
vii) eGFR > 30 mL/min/1,73 m2 y
viii) K en suero < 5,4 mEq/L.
En otra realización de lo anterior, el paciente padece insuficiencia cardíaca clasificada como clase II, III o IV según la NYHA y padece una disfunción sistólica. En otra realización, el paciente padece insuficiencia cardíaca clasificada como clase II según la NYHA. En una realización adicional, el paciente padece insuficiencia cardíaca clasificada como clase II según la NYHA con disfunción sistólica y tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35 %. Todas las realizaciones mencionadas anteriormente de acuerdo con la presente invención se pueden aplicar por igual a • un compuesto de fórmula (I) o de la combinación de sacubitrilo y valsartán tal como se define en el presente documento para su uso de acuerdo con la presente invención,
• las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o de la combinación de sacubitrilo y valsartán tal como se define en el presente documento para su uso de acuerdo con la presente invención. Algunos de estos aspectos se describen adicionalmente con más detalle a continuación, pero esta descripción no debe interpretarse como limitante. En su lugar, la invención se define en las reivindicaciones. Además, las referencias a métodos de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico) se deben interpretar como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Compuestos y combinaciones y composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la invención
El «sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1» de la invención que se utiliza en los métodos mencionados anteriormente se proporciona en forma de
a) el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696), o b) una composición farmacéutica que comprende una relación molar 1:1 de
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y
(ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Sacubitrilo es la DCI para el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico. Este es un profármaco para el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico. En una realización preferida, el compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3' -metil-2'-(pentanoi{2" -(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado está presente en forma cristalina.
En otra realización, la combinación comprende una relación molar 1:1
(i) de valsartán; y
(ii) de sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este, tal como una sal de sodio o calcio.
En una realización preferida, la invención engloba una composición farmacéutica para su uso que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarboniM-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (Compuesto LCZ696). Este tipo de compuestos y composiciones farmacéuticas se han divulgado previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.
En una realización adicional de la invención, las composiciones farmacéuticas para su uso de acuerdo con la presente invención comprenden [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696) y suministran, tras su
administración, el profármaco inhibidor de NEP sacubitrilo y el bloqueador de receptores de la angiotensina valsartán juntos al paciente.
En una realización de la invención para todos sus usos, la composición farmacéutica comprende el profármaco inhibidor de NEP sacubitrilo, a saber, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y el bloqueador de receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Las combinaciones de este tipo se divulgan, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 2003/059345.
En una realización, la composición farmacéutica comprende el profármaco inhibidor de NEP sacubitrilo, a saber, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico o el inhibidor de NEP ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y el bloqueador de receptores de la angiotensina valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este, con una relación molar 1:1.
(i) El valsartán o (S)-N-valeril-N-{[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]metil}valina o una sal farmacéuticamente aceptable de este se puede adquirir de proveedores comerciales o se puede preparar de acuerdo con métodos conocidos, tal como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 5399578 y el documento EP 0443983. El valsartán se puede utilizar en determinadas realizaciones de la invención en su forma de ácido libre, así como en cualquier forma de sal adecuada. Dependiendo de las circunstancias, se pueden emplear ésteres u otros derivados del grupo carboxílico, así como sales y derivados del grupo de tetrazol.
(ii) El sacubitrilo, a saber, el éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbutanoico o el ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4(3-carboxipropionilamino)-2-metilpentanoico se puede preparar mediante métodos conocidos tal como se describe en la Patente de EE. UU. N.° 5217996.
El principio activo correspondiente o una sal farmacéuticamente aceptable de este también se puede utilizar en forma de un hidrato o puede incluir otros disolventes utilizados para la cristalización.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden preparar de una manera conocida per se y son aquellas adecuadas para la administración enteral, tal como oral o rectal, y parenteral a mamíferos (animales de sangre caliente), incluido el hombre, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con actividad farmacológica, solo o combinado con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, especialmente adecuados para la aplicación enteral o parenteral.
Los preparados farmacéuticos de la invención contienen, por ejemplo, de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 100 %, por ejemplo, un 80 % o un 90 %, o de aproximadamente un 1 % a aproximadamente un 60 %, del principio activo. El término «aproximadamente» o «alrededor de», tal como se utiliza en el presente documento en cada caso, tendrá el significado de dentro de un 10 %, más preferentemente dentro de un 5 %, de un valor o intervalo dado.
Los preparados farmacéuticos de acuerdo con la invención para la administración enteral o parenteral son, por ejemplo, aquellos en formas posológicas unitarias, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos, cápsulas, barras, sobres, gránulos, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas o supositorios y, además, ampollas. Estos se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento con azúcar, disolución o liofilización. Por lo tanto, los preparados farmacéuticos para uso oral se pueden obtener combinando el principio activo con portadores sólidos, si se desea granulando una mezcla obtenida, y procesando la mezcla o gránulos, si se desea o es necesario, después de la adición de excipientes adecuados para obtener comprimidos o núcleos de comprimidos recubiertos de azúcar.
Los comprimidos se pueden formar a partir del compuesto activo con rellenos, por ejemplo, fosfato de calcio; agentes disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz, agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio; aglutinantes, por ejemplo, celulosa microcristalina o polivinilpirrolidona y otros ingredientes opcionales conocidos en la técnica para permitir transformar la mezcla en comprimidos mediante métodos conocidos. De manera similar, las cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura o blanda, que contienen el compuesto activo con o sin excipientes añadidos, se pueden preparar mediante métodos conocidos. El contenido de la cápsula se puede formular utilizando métodos conocidos con el fin de proporcionar una liberación sostenida del compuesto activo.
Otras formas farmacéuticas para la administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas que contienen el compuesto activo en un medio acuoso en presencia de un agente de suspensión atóxico tal como carboximetilcelulosa sódica y suspensiones oleosas que contienen los compuestos activos en un aceite vegetal adecuado, por ejemplo, aceite de cacahuete.
El compuesto activo se puede formular en gránulos con o sin excipientes adicionales. Los gránulos pueden ser ingeridos directamente por el paciente o se pueden añadir a un portador líquido adecuado (por ejemplo, agua) antes de la ingestión.
Los gránulos pueden contener disgregantes, por ejemplo, un par efervescente formado a partir de un ácido y una sal de carbonato o bicarbonato para facilitar la dispersión en el medio líquido.
La dosis del principio activo de la composición variará, por supuesto, en función de la naturaleza de la gravedad de la afección que se va a tratar y del compuesto particular en la composición y su vía de administración. También variará de acuerdo con la edad, el peso y la respuesta del paciente individual.
En las realizaciones en las que la composición farmacéutica comprende [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3-metil-2-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696) en las composiciones farmacéuticas para su uso en el contexto de la presente invención, la dosis unitaria de los agentes terapéuticos sacubitrilo y valsartán juntos estará en el intervalo de 100 mg a 400 mg (por ejemplo, 100 mg, 200 mg, 400 mg) al día. Como nota explicativa, una dosis unitaria de 100 mg de LCZ696 que suministra 100 mg de los dos agentes sacubitrilo y valsartán corresponde a 113,1 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado. En consecuencia, una dosis unitaria de 200 mg requiere 226,2 mg y una dosis unitaria de 400 mg requiere 452,4 mg de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado.
Las dosis de la suma de los compuestos individuales (i)/(ii) en la combinación de la composición farmacéutica estarán en el intervalo de 50 a 200 mg, tal como 50 mg, 100 mg y 200 mg. Tales dosis para los compuestos (i)/(ii) pueden considerarse cantidades o concentraciones de dosis terapéuticamente eficaces. Las relaciones para la cantidad de cada compuesto en la composición farmacéutica son una relación molar 1:1 para lograr una protección renal óptima, a la vez que se proporcionan beneficios cardiovasculares. En realizaciones preferidas, las dosis de los compuestos individuales (i)/(ii) corresponden a las mismas cantidades moleculares que en una composición farmacéutica que comprende una dosis de 50 mg, 100 mg o 200 mg de LCZ696. Por ejemplo, una dosis de 200 mg de LCZ696 corresponde aproximadamente a 103 mg de valsartán y 97 mg de sacubitrilo.
Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) (tal como el compuesto LCZ696), o los compuestos (i)/(ii) se administran dos veces al día (b.i.d.) y se pueden administrar en una formulación de liberación inmediata o, menos frecuentemente, como una formulación de liberación sostenida o prolongada. La composición farmacéutica se administra dos veces al día (b.i.d.). Se pueden tomar las dosis correspondientes, por ejemplo, por la mañana, al mediodía o por la noche.
El siguiente ejemplo es ilustrativo, pero no funciona como limitante del alcance de la invención que se describe en el presente documento.
Ejemplo
Estudio con grupos paralelos, doble enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico para evaluar la seguridad y tolerabilidad de iniciar un tratamiento con LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca que compara dos regímenes de titulación.
FÁRMACO DEL ESTUDIO LCZ696:
LCZ696 se refiere al complejo supramolecular [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] trisódico hemipentahidratado. Este compuesto y composiciones farmacéuticas de este se han divulgado previamente en los documentos WO2007/056546 y WO 2009/061713.
LCZ696 es un inhibidor de neprilisina y de receptores de la angiotensina innovador que comprende los restos moleculares del profármaco inhibidor de NEP (endopeptidasa neutra EC 3.4.24.11) sacubitrilo (DCI, también conocido como AHU377 y éster etílico del ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R) -metilbutanoico) y el bloqueador de receptores de la angiotensina valsartán como un único compuesto. El sacubitrilo se metaboliza mediante la escisión enzimática de LBQ657 (ácido N-(3-carboxi-1-oxopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbutanoico), el inhibidor activo de la endopeptidasa neutra, que es la enzima principal responsable de la descomposición de los péptidos natriuréticos auriculares.
DISEÑO GENERAL DEL ESTUDIO
Este fue un estudio con grupos paralelos, doble enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico para evaluar la seguridad y tolerabilidad de iniciar un tratamiento con LCZ696 en pacientes con insuficiencia cardíaca (clase II-IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA]) con una fracción de eyección reducida definida por una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 35 %. Se evaluaron regímenes de aumento de la dosis de 3 semanas o 6 semanas hasta la dosis objetivo de LCZ696 de 200 mg bid. El estudio consistió en dos fases principales: (1) una fase de preinclusión de LCZ696 abierta que duró aproximadamente una semana y (2) una fase aleatorizada con doble enmascaramiento que
duró aproximadamente 11 semanas. Los pacientes inscritos se estratificaron en función del nivel previo al estudio de inhibición de RAAS (alto/bajo).
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Objetivos principales
Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de iniciar un tratamiento con LCZ696 en pacientes con HFrEF con regímenes de aumento de la dosis de 3 semanas y 6 semanas durante 12 semanas en función de las evaluaciones de laboratorio y los eventos adversos notificados.
Objetivos secundarios
Los objetivos secundarios fueron:
• Evaluar la proporción de pacientes en los dos grupos de tratamiento que tuvieron éxito en el tratamiento, los cuales se definen como aquellos que alcanzaron y mantuvieron 200 mg de LCZ696 bid sin ninguna interrupción de la dosis ni reducción de la dosis durante 12 semanas.
• Evaluar la proporción de pacientes que toleraron un régimen de 200 mg de LCZ696 bid durante al menos 2 semanas para conseguir completar el estudio, independientemente de una interrupción previa de la dosis o una reducción de la dosis.
DISEÑO DEL ESTUDIO
Este fue un estudio con grupos paralelos, doble enmascaramiento, aleatorizado y multicéntrico para evaluar la seguridad y tolerabilidad de LCZ696 que comparó dos regímenes de aumento de la dosis tanto en pacientes ambulatorios (outpatients) como hospitalizados (inpatients) con HFrEF.
Los pacientes se estratificaron en función del nivel de inhibición de RAAS tal como se indica a continuación:
• Estrato de RAAS alto: Pacientes que recibían > 160 mg de valsartán o > 10 mg de dosis diaria total de enalapril, o dosis equivalentes de otros ARB/ACEl, respectivamente, en el cribado
• Estrato de RAAS bajo: Pacientes que recibían < 160 mg de valsartán o < 10 mg de dosis diaria total de enalapril, o dosis equivalentes de otros ARB/ACEl, respectivamente, en el cribado. Este estrato también incluía pacientes que no tomaban ningún ACEI ni ARB 4 semanas antes del cribado (es decir, pacientes sin tratamiento previo de ACEI/ARB).
Se planificó que al menos un 25 % (pero no más de un 50 %) de los pacientes aleatorizados estuvieran en el estrato de inhibición de RAAS baja. Se permitió que los pacientes hospitalizados por una IC descompensada entraran en el estrato de inhibición de RAAS alta o baja, correspondiente a la dosis de ACEI o ARB tolerada más recientemente que habían recibido durante su hospitalización.
Este estudio consistió en tres fases: véase la Figura 1.
(1) Fase de cribado que duró aproximadamente una semana;
(2) Fase de preinclusión de LCZ696 abierta que duró aproximadamente una semana (Día 1 a 5); y
(3) Fase aleatorizada que duró aproximadamente 11 semanas
Fase de cribado
En la Visita 1, durante la fase de cribado, todos los pacientes que habían proporcionado su consentimiento informado por escrito fueron evaluados para determinar su elegibilidad para entrar en el estudio. Las mediciones de la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) requeridas para la elegibilidad se basaron en ecocardiogramas obtenidos localmente, escáners de MUGA (siglas en inglés referentes a una ventriculografía isotópica), escáners de CT (siglas en inglés referentes a una tomografía computerizada), escáners de MRI (siglas en inglés referentes a una tomografía por resonancia magnética) o angiografías ventriculares que se realizaron en los 12 meses previos, con la condición de que ninguna de las mediciones posteriores fuera > 35 %. Si no se disponía de ninguna medición de LVEF de los 12 meses previos, el paciente podría entrar en el ensayo basándose en una LVEF < 35 % obtenida durante la fase de cribado, es decir, antes del inicio de la toma de medicación del estudio. Si el paciente tenía implantado un dispositivo de terapia de resincronización cardíaca (CRT, por sus siglas en inglés), el valor de LVEF utilizado para cualificarse para el estudio tenía que haberse obtenido al menos tres meses después del implante del dispositivo.
Tanto los pacientes ambulatorios como los hospitalizados eran elegibles para participar en este estudio. Los pacientes que cumplieron todos los criterios de elegibilidad en el cribado fueron elegibles para entrar en la fase de preinclusión de LCZ696 abierta y procedieron a la Visita 2 para empezar a recibir la medicación del estudio. Los pacientes que habían estado utilizando ACEI tuvieron que pausar estas medicaciones bajo la supervisión del investigador del estudio y entraron en un período de lavado exento de ACEI de 36 horas antes de asistir a su Visita 2.
Fase de preinclusión de LCZ696 abierta
Los pacientes que cumplieron todos los criterios de entrada y completaron el período de lavado exento de ACEI (cuando procedió) asistieron a la Visita 2 dentro de un período de aproximadamente una semana después de la Visita 1. En la Visita 2, los pacientes empezaron a tomar 50 mg de LCZ696 abierto bid. Los pacientes hospitalizados elegibles también tomaron la medicación del estudio mientras todavía estaban en el hospital y antes de ser dados de alta. Los pacientes tomaron la medicación del estudio además de su terapia subyacente para la IC, con la excepción de ACEI y ARB, que fueron reemplazados por la medicación del estudio.
Se pidió a los pacientes que volvieran después de 5 ± 2 días para asistir a la Visita 3/777 (Visita de aleatorización). Fase aleatorizada
En la Visita 3/777, se evaluó la seguridad y tolerabilidad de 50 mg de LCZ696 bid (véase la siguiente tabla). Los pacientes que no pudieron tolerar 50 mg de LCZ696 bid según los criterios enumerados en la Tabla tuvieron que abandonar el estudio y se consideraron fallos de preinclusión.
Tabla: Criterios de se uridad ue deben cum lirse en las Visitas 3 a 6 con el fin de evitar el fallo del tratamiento
Los pacientes que completaron con éxito la preinclusión abierta y que toleraron 50 mg de LCZ696 bid se aleatorizaron para recibir LCZ696 con doble enmascaramiento con uno de los dos esquemas de titulación diferentes con una relación 1:1: se les podría aumentar la dosis hasta 200 mg bid durante las dos semanas siguientes (titulación condensada) o se les podría aumentar la dosis hasta 200 mg bid durante las cinco semanas siguientes (titulación conservativa).
En la Visita 3/777, los pacientes aleatorizados en el grupo de aumento de la dosis condensado recibieron un aumento de la dosis hasta 100 mg de LCZ696 bid, mientras que los pacientes aleatorizados en el grupo de aumento de la dosis conservativo continuaron recibiendo 50 mg de LCZ696 bid.
Dos semanas después de la Visita 3/777, en la Visita 4, los pacientes que el investigador consideró tolerantes a la medicación del estudio según los criterios de seguridad en la Tabla recibieron un aumento de la dosis hasta el siguiente nivel de dosis; los que estaban en el grupo de aumento de la dosis condensado recibieron 200 mg de LCZ696 bid y los que estaban en el grupo de aumento de la dosis conservativo recibieron 100 mg de LCZ696 bid.
Los pacientes volvieron tres semanas más tarde para asistir a la Visita 5. Los pacientes que el investigador consideró tolerantes a la medicación del estudio según los criterios de seguridad en la Tabla prosiguieron adicionalmente con el plan de titulación tal como se ha expuesto anteriormente; los pacientes que estaban en el grupo de aumento de la dosis condensado siguieron recibiendo 200 mg de LCZ696 bid, mientras que los pacientes que estaban en el grupo de aumento de la dosis conservativo recibieron un aumento de la dosis hasta 200 mg de LCZ696 bid.
Los pacientes volvieron tres semanas más tarde para asistir a la Visita 6. Los pacientes que el investigador consideró tolerantes a la medicación del estudio según los criterios de seguridad en la Tabla siguieron recibiendo 200 mg de LCZ696 bid y se les pidió que volvieran tres semanas más tarde para asistir a la Visita 778/Final del estudio (EoS, por sus siglas en inglés) con el fin de someterse a las evaluaciones finales de seguridad.
Los pacientes que el investigador consideró que requerían una interrupción o reducción de la dosis en la dosificación de la medicación del estudio en cualquier visita posterior a la aleatorización (a pesar de la modificación de las medicaciones
concomitantes) se consideraron fallos del tratamiento. Estos se pasaron a LCZ696 abierto con un nivel de dosis a la discreción del investigador. Los pacientes para los que había fallado el tratamiento debían asistir a las visitas restantes del estudio de acuerdo con el programa y sus dosis se modificaron en función del criterio del investigador con el fin global de alcanzar y mantener la dosis objetivo (200 mg de LCZ696 bid) durante al menos dos semanas ininterrumpidas y hasta la Visita 778/EoS.
A lo largo de la fase aleatorizada, los pacientes tomaron la medicación del estudio además de su terapia subyacente para la IC, con la excepción de ACEI y ARB, que fueron reemplazados por la medicación del estudio en sí. Se realizaron todos los esfuerzos posibles para mantener a los pacientes en la medicación del estudio asignada a lo largo del ensayo.
En cada visita, se evaluó el cumplimiento de los pacientes con la medicación, así como la seguridad y tolerabilidad de la medicación del estudio, lo que incluyó, sin carácter limitante, signos y síntomas de hipotensión, nivel de potasio elevado y reducción de la función renal. Sin embargo, si, según la opinión del investigador, el paciente no podía tolerar la medicación del estudio asignada, el investigador podría considerar si se podrían reducir las medicaciones no modificadoras de la enfermedad (por ejemplo, CCB, diuréticos, nitratos, a-bloqueadores) para gestionar la tolerabilidad antes de declarar que el paciente es un fallo del tratamiento y posteriormente cambiarlo/a a una medicación abierta del estudio. También se permitió que el investigador ajustara las dosis de otras medicaciones modificadoras de la enfermedad si pensaba que eran la causa más probable de los efectos adversos.
PACIENTES
Se obtuvo el consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier evaluación.
Los pacientes elegibles para su inclusión en este estudio deben haber cumplido todos los criterios siguientes que se enumeran a continuación:
1. Hombres y/o mujeres de al menos 18 años de edad, que eran pacientes hospitalizados o ambulatorios.
2. Diagnóstico de insuficiencia cardíaca crónica (ICC) de clase II-IV según la NYHA.
3. Fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) < 35 % en el cribado (cualquier medición local realizada en los últimos 12 meses utilizando ecocardiografía, MUGA, escáner de CT, MRI o angiografía ventricular era aceptable, con la condición de que ninguna medición posterior fuera > 35 %).
4. Cumplir uno de los siguientes criterios:
o Pacientes sin tratamiento previo con ACEI/ARB, es decir, sin tomar ACEI ni ARB durante al menos 4 semanas antes del cribado.
o Para los pacientes ambulatorios que se estaban tratando con ACEI o ARB, la dosis debía ser una dosis estable durante al menos 2 semanas antes del cribado.
o Para los pacientes hospitalizados (inpatients), no debían estar tomando ACEI/ARB o debían estar tomando una dosis tolerada de un ACEI o un ARB en el cribado.
5. Pacientes tratados con un p-bloqueador, a menos que esté contraindicado o no tolerado (debe documentarse el motivo en ausencia de esa medicación).
6. También se debe considerar un antagonista de aldosterona en todos los pacientes, teniendo en cuenta la función renal, el potasio en suero y la tolerabilidad. Si se suministra, la dosis del antagonista de aldosterona debe utilizarse de acuerdo con las recomendaciones de las directrices y la tolerabilidad del paciente. También se debe considerar otra terapia basada en evidencias para la IC, por ejemplo, terapia de resincronización cardíaca y un desfibrilador automático implantable en pacientes seleccionados, según recomiendan las directrices.
Grupos de tratamiento
Los pacientes fueron asignados a uno de los dos grupos de tratamiento siguientes con una relación 1:1 tal como se describe a continuación:
• Aumento de la dosis condensado: aumento de la dosis de LCZ696 desde 50 mg bid hasta 200 mg bid en tres semanas (incluida la fase de preinclusión).
• Aumento de la dosis conservativo: aumento de la dosis de LCZ696 desde 50 mg bid hasta 200 mg bid en seis semanas (incluida la fase de preinclusión).
Referencia
El diseño y los procedimientos del estudio se pueden consultar en www.clinicaltrials.gov, número del estudio NCT01922089.
RESULTADOS
COMPENDIO:
Entre los pacientes aleatorizados y excluyendo aquellos que abandonaron el estudio debido a motivos no relacionados con AE, un 81 % alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 bid sin ninguna interrupción de la dosis ni reducción de la dosis durante todo el periodo del estudio de 12 semanas, y un 85 % recibieron la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 bid durante al menos 2 semanas antes de completar el estudio. Los motivos más habituales para la interrupción/ajuste de la dosis y el abandono permanente del estudio fueron AE relacionados con hipotensión, disfunción renal o hipercalemia.
Durante el período de aleatorización, una proporción más alta de los pacientes de estrato de RAAS bajo alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 bid y no tuvieron ninguna interrupción/ajuste de la dosis durante las 12 semanas si recibieron un aumento de la dosis más gradual. Un ochenta y cinco por ciento (85 %) de los pacientes sin tratamiento previo de ACEI/ARB o que recibieron antes niveles bajos de una terapia de RAAS y que recibieron un aumento de la dosis durante 6 semanas alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 bid y no tuvieron ninguna interrupción/ajuste de la dosis durante las 12 semanas en comparación con un 74 % de los pacientes que recibieron un aumento de la dosis durante 3 semanas. La diferencia se debió a menos AE relacionados con hipotensión, disfunción renal o hipercalcemia. Un ochenta y tres por ciento (83 %) de los pacientes que recibieron niveles altos previos de una terapia de RAAS alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 bid sin ninguna interrupción/ajuste de la dosis durante 12 semanas, sin ninguna diferencia debida a la velocidad del aumento de la dosis (3 frente a 6 semanas). No se observó ninguna diferencia importante entre los regímenes de aumento de la dosis en el índice de éxito del tratamiento entre los pacientes sin tratamiento previo con ACEI/ARB.
CONCLUSIÓN
A lo largo de los períodos tanto de preinclusión como de aleatorización, la proporción de pacientes que alcanzaron la dosis objetivo de 200 mg de LCZ696 bid sin ninguna interrupción ni ajuste de la dosis durante 12 semanas fue de un 76 %, si se excluían los abandonos del estudio debidos a motivos no relacionados con AE, y de un 70 % en función del número total de pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio.
En el estrato de dosis baja, el índice de éxito del tratamiento fue más elevado cuando se aumentó la dosis de LCZ696 de forma más gradual.
Claims (11)
1. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca en un paciente humano, en donde el sacubitrilo y valsartán se han de administrar con una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 y donde la dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis de partida dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante de 2 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante de 3 semanas a 4 semanas, seguida de una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 de aquí en adelante,
y en donde (i) el paciente no está tomando ningún inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) ni ningún bloqueador del receptor de angiotensina II (ARB) antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán, o
(ii) el paciente está tomando una dosis baja de un inhibidor de ACE o ARB, que es equivalente a < 10 mg de enalapril al día, antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán.
2. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis de partida dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante de 2 semanas a 3 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante aproximadamente 3 semanas, seguida de una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 de aquí en adelante.
3. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde dicha dosis objetivo se alcanza después de una titulación con una dosis de partida dos veces al día de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 durante 3 semanas, seguida de una dosis dos veces al día de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 durante 3 semanas, seguida de una dosis objetivo dos veces al día de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 de aquí en adelante.
4. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 3, en donde el paciente padece una insuficiencia cardíaca sistólica crónica con fracción de eyección reducida.
5. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 4, en donde el paciente tiene al menos una de las siguientes características
i) insuficiencia cardíaca de clase II, III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA),
ii) un nivel elevado de BNP o NT-proBNP en plasma, preferentemente un BNP en plasma > 100 μg/mL (o NT-proBNP > 400 μg/mL), más preferentemente un BNP en plasma > 150 μg/mL o NT-proBNP > 600 μg/mL, y
iii) una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 40 %, preferentemente < 35 %.
6. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 5, en donde el paciente padece una insuficiencia cardíaca crónica clasificada como clase II, III o IV según la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA) y padece una disfunción sistólica.
7. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el paciente tiene una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida de < 35 %.
8. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 7, en donde el sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 se suministran en forma del compuesto [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)buti rato] trisódico hemipentahidratado (LCZ696).
9. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 8, en donde el sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 se suministran en forma de una composición farmacéutica que comprende
(i) valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este; y
(ii) sacubitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
10. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 9, en donde, cuando el paciente está tomando una dosis baja de un inhibidor de ACE o ARB antes de iniciar el tratamiento con sacubitrilo y valsartán, el paciente ha dejado de tomar el inhibidor de ACE o ARB al menos 36 horas antes de tomar sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1.
11. Sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1: 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes 1 a 10, en donde
a) la dosis de 50 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 corresponde a 24 mg de sacubitrilo y 26 mg de valsartán,
b) la dosis de 100 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 corresponde a 49 mg de sacubitrilo y 51 mg de valsartán, y
c) la dosis de 200 mg de sacubitrilo y valsartán con una relación molar 1:1 corresponde a 97 mg de sacubitrilo y 103 mg de valsartán.
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