RS66936B1 - Režim doziranja sakubitrila-valsartana za lečenje hronične sistolne srčane insuficijencije - Google Patents
Režim doziranja sakubitrila-valsartana za lečenje hronične sistolne srčane insuficijencijeInfo
- Publication number
- RS66936B1 RS66936B1 RS20250627A RSP20250627A RS66936B1 RS 66936 B1 RS66936 B1 RS 66936B1 RS 20250627 A RS20250627 A RS 20250627A RS P20250627 A RSP20250627 A RS P20250627A RS 66936 B1 RS66936 B1 RS 66936B1
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- valsartan
- sacubitril
- molar ratio
- dose
- twice daily
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Opis
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na režim doziranja za lečenje hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod lјudskog pacijenta. Pronalazak je definisan u patentnim zahtevima.
Stanje tehnike
[0002] Hronična srčana insuficijencija (CHF) je veliki problem javnog zdravlja koji karakteriše značajna smrtnost, česta hospitalizacija i loš kvalitet života, sa ukupnom prevalencom koja raste širom sveta. Samo u Sjedinjenim Državama (SAD), približno 5 miliona pacijenata ima srčanu insuficijenciju (HF), a godišnje se dijagnostikuje preko pola miliona novih slučajeva. U Evropi, prevalenca HF je između 2 i 3%, a kod starijih osoba se procenjuje na između 10 i 20%.
[0003] Medicinske terapije usmerene na pobolјšanje ishoda kod srčane insuficijencije sa niskom LVEF dobro su proučene tokom poslednje dve decenije, što je dovelo do pobolјšanja preživlјavanja, kao i smanjenja morbiditeta, uglavnom u obliku smanjenja ponovne hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Ove medicinske terapije uklјučuju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE), blokatore angiotenzinskih receptora (ARB), βblokatore i antagoniste mineralkortikoida.
[0004] Međutim, uprkos napretku u farmakološkim (i uređajima za terapiju), izgledi ostaju loši. Ukupno 50% pacijenata umire u roku od 4 godine, a 40% pacijenata primlјenih u bolnicu sa srčanom insuficijencijom umire ili se ponovo hospitalizuje u roku od 1 godine. Stoga, srčana insuficijencija i dalјe predstavlјa glavni uzrok srčanog mortaliteta i morbiditeta sa jasnom potrebom za bolјom terapijom.
[0005] LCZ696 je prvi u klasi inhibitora receptora neprilizina i angiotenzina (ARNI) koji se razvija za lečenje CFH. Nakon uzimanja, LCZ696 obezbeđuje sistemsku izloženost sakubitrilu (AHU377; etil estar (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionilamino)-2-metil-pentanske kiseline, takođe nazvan etil estar N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4amino-2R-metilbuterne kiseline), inhibitoru neprilizina (neutralna endopeptidaza 24.11, NEP) (NEPi) i valsartanu, ARB, u molarnom odnosu 1:1. AHU377 se dalјe metaboliše putem esteraza do aktivnog NEPi, LBQ657. Neprilizin razgrađuje biološki aktivne natriuretske peptide (NP), uklјučujući atrijalni natriuretski peptid (ANP), natriuretski peptid B-tipa (BNP) i natriuretski peptid C-tipa (CNP). Efekti inhibicije NEP-a pripisuju se pojačanim efektima biološki aktivnih NP. NP, delujući preko cikličnog guanozin monofosfata, sekundarnog prenosnika signala, imaju snažna natriuretska i vazodilatatorska svojstva, inhibiraju aktivnost renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS), smanjuju simpatički pogon i imaju antifibrotične i antihipertrofne efekte. Blokada angiotenzinskih receptora je specifična i konkurentna na receptoru angiotenzina tipa 1 (AT1), koji posreduje u štetnim efektima angiotenzina II na kardiovaskularni sistem. LCZ696, kroz svoj dvostruki način delovanja, pojačava NP putem inhibicije NEP-a, dok inhibira RAS putem blokade AT1 receptora. Smatra se da oba ova mehanizma deluju komplementarno i aditivno kako bi pobolјšali morbiditet i mortalitet pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
[0006] Klinička efikasnost LCZ696 u smanjenju kardiovaskularne smrti i hospitalizacija usled srčane insuficijencije kod pacijenata sa HF-rEF procenjena je u studiji LCZ696B2314 PARADIGM-HF. Studija PARADIGM-HF obuhvatala je jednostruko slepu, aktivnu uvodnu fazu koja je osmišlјena da osigura da će veliki procenat pacijenata zadržati cilјanu dozu leka koji se ispituje tokom dugoročne studije. Pacijenti su ušli u jednostruko slepu aktivnu uvodnu fazu u kojoj su primali enalapril 10 mg dva puta dnevno, zatim LCZ696 100 mg dva puta dnevno, a zatim LCZ696 200 mg dva puta dnevno. Pacijenti moraju tolerisati cilјanu dozu enalaprila (10 mg dva puta dnevno) i cilјanu dozu LCZ696 (200 mg dva puta dnevno) najmanje 2 nedelјe da bi bili nasumično raspoređeni. Međutim, aktivna uvodna faza uklјučena u dizajn studije PARADIGM-HF (sekvencijalna upotreba enalaprila praćena LCZ696) obezbedila je ograničene informacije o tome kako lekar treba da započne terapiju LCZ696 u kliničkoj praksi, posebno za one pacijente koji trenutno uzimaju nisku dozu ACEl ili ARB, ili za pacijente koji nisu primali ACEI/ARB.
[0007] Shodno tome, postojala je potreba da se obezbede smernice o doziranju i povećanju doze LCZ696 (sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1).
[0008] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije opisane ovde uklјučuju nove kandidate za lekove potencijalno korisne za lečenje hipertenzije i/ili srčane insuficijencije. Takva jedinjenja ili farmaceutske kompozicije su prethodno opisani u WO 2003/059345, WO 2007/056546, WO 2009/061713, kao i u WO2014029848.
[0009] Časopis Circulation iz 2010, 122(21. suplement), A19278 stavlja na uvid javnosti lečenje hronične srčane insuficijencije (CHF) kod lјudi sa LCZ696 (smeša sakubitrila i valsartana u molarnom odnosu 1:1), počevši sa 100 mg dva puta dnevno tokom 1 nedelјe, a zatim sa 200 mg dva puta dnevno tokom dve nedelјe.
[0010] Eur. J. Heart Failure iz 2013, 15(9), 1062 i New Engl. J. Med. Iz 2014, 371(11), 993, svaki stavlja na uvid javnosti studiju o efikasnosti LCZ696 u lečenju CHF kod lјudi, koje uklјučuje početnu dozu od 100 mg dva puta dnevno tokom 1-2 nedelјe, koja se zatim povećava na 200 mg dva puta dnevno, a lečenje se nastavlјa još 2-4 nedelјe do kraja studije.
[0011] Kliničko ispitivanje NCT01922089 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01922089?term=NCT01922089) stavlja na uvid javnosti kliničko ispitivanje koje uklјučuje započinjanje primene LCZ696 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (HF-rEF) korišćenjem konzervativnih (dostizanje cilјne doze tokom 6 nedelјa) i kondenzovanih (dostizanje cilјne doze tokom 3 nedelјe) režima povećanja doze.
Kratak opis pronalaska
[0012] Iznenađujuće, pokazano je da se kod režima za lečenje hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom, koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno, cilјne doze od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 (npr. LCZ696), pri čemu se data cilјna doza dostiže nakon titracije sa početnom dozom od 50 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 od 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi doza od 100 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 nakon toga, cilјna doza se može bezbedno postići kod velike većine pacijenata. Stopa uspeha lečenja sakubitrilom i valsartanom u molarnom odnosu 1:1 (npr. LCZ696) bila je dodatno pobolјšana ako je kod pacijenata koji su uzimali niže doze ACEl/ARB (tj. stratum sa niskim nivoom RAAS) bilo postepenije povećavanje nego kod pacijenata koji su uzimali veće doze ACEl/ARB. Stopa uspeha lečenja bila je 10% veća (85%) kod pacijenata u stratumom sa niskim RAAS koji su primali postepeno povećanje doze tokom 6 nedelјa, u poređenju sa onima kojima je davana kondenzovano povećanje doze tokom 3 nedelјe. Ova razlika je u većini slučajeva bila posledica hipotenzije, hiperkalemije i bubrežne disfunkcije. S druge strane, iznenađujuće, nije bilo razlike u stopi uspeha lečenja kod pacijenata iz stratuma sa visokim RAAS, bez obzira na brzinu povećanja doze (3 nedelјe naspram 6 nedelјa).
[0013] Shodno tome, predmetni pronalazak se, u prvoj realizaciji, odnosi na sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu u lečenju hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod lјudskog pacijenta, pri čemu se cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 postiže nakon titracije sa početnom dozom od 50 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi doza od 100 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1.
[0014] U drugoj njegovoj realizaciji, jedinjenje formule (I) je trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).
[0015] Dalјe realizacije definisane su u patentnim zahtevima.
Definicije
[0016] U ovoj specifikaciji i u patentnim zahtevima koji slede, sledeći izrazi su definisani sa sledećim značenjima, osim ako nije izričito drugačije naznačeno.
[0017] Izraz „prevencija“ se odnosi na profilaktičku primenu kod zdravog subjekta radi sprečavanja razvoja ovde pomenutih stanja. Štaviše, izraz „prevencija“ znači profilaktičku primenu kod pacijenata koji su u fazama koje prethode stanjima koja treba lečiti.
[0018] Izraz „lečenje“ podrazumeva vođenje i negu pacijenta u svrhu borbe protiv bolesti, stanja ili poremećaja.
[0019] Izraz „terapeutski efikasna količina“ odnosi se na količinu leka ili terapeutskog sredstva koja će izazvati želјeni biološki i/ili medicinski odgovor tkiva, sistema ili životinje (uklјučujući čoveka) koji istraživač ili kliničar traži. Pacijenti su lјudi.
[0020] Izrazi „davanje“ i/ili „administriranje“ jedinjenja treba da se shvate kao davanje jedinjenja pronalaska ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli ili estra, ili njegovog proleka subjektu kome je potrebno lečenje. Administriranje kompozicije predmetnog pronalaska radi praktikovanja predmetnih postupaka terapije vrši se davanjem terapeutski efikasne količine jedinjenja u kompoziciji subjektu kome je potrebno takvo lečenje ili profilaksa. Potreba za profilaktičkom primenom prema metodama predmetnog pronalaska određuje se upotrebom dobro poznatih faktora rizika. Efikasnu količinu pojedinačnog jedinjenja, u konačnoj analizi, određuje lekar zadužen za slučaj, ali zavisi od faktora kao što su tačna bolest koja se leči, težina bolesti i druge bolesti ili stanja od kojih pacijent pati, izabrani način administriranja, drugi lekovi i tretmani koji pacijentu mogu istovremeno biti potrebni i drugi faktori po proceni lekara.
[0021] Izraz „profilaktički efikasna količina“, kako se ovde koristi, označava količinu aktivnih jedinjenja u kompoziciji koja će izazvati biološki ili medicinski odgovor u tkivu, sistemu, subjektu ili čoveku koji traži istraživač, veterinar, lekar ili drugi kliničar, kako bi se sprečila pojava bolesti koju karakteriše i/ili manifestuje uvećanje i/ili remodeliranje atrijuma.
[0022] Izraz „farmaceutski prihvatlјiv“, kako se ovde koristi, odnosi se na ona jedinjenja, materijale, kompozicije i/ili dozne oblike koji su, u okviru razumne medicinske procene, pogodni za kontakt sa tkivima sisara, posebno lјudi, bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije i drugih problematičnih komplikacija, srazmerno razumnom odnosu koristi i rizika.
[0023] Klasifikacija Nјujorškog udruženja za srce (NYHA) ocenjuje težinu simptoma srčane insuficijencije kao jednu od četiri funkcionalne klase. NYHA klasifikacija se široko koristi u kliničkoj praksi i u istraživanjima, jer obezbeđuje standardni opis težine/ozbiljnosti koji se može koristiti za procenu odgovora na lečenje i za vođenje lečenja. Funkcionalna klasifikacija Nјujorškog udruženja za srce zasnovana na težini simptoma i fizičkoj aktivnosti:
Klasa I: Nema ograničenja fizičke aktivnosti. Uobičajena fizička aktivnost ne izaziva prekomerni otežano disanje, umor ili palpitacije.
Klasa II: Blago ograničenje fizičke aktivnosti. Udobno u mirovanju, ali uobičajena fizička aktivnost dovodi do prekomernog otežanog disanja, umora ili palpitacija. Klasa III: Izraženo ograničenje fizičke aktivnosti. Udobno u mirovanju, ali manja od uobičajene fizičke aktivnosti dovodi do prekomernog otežanog disanja, umora ili palpitacija.
Klasa IV: Nesposobnost za obavlјanje bilo kakve fizičke aktivnosti bez nelagodnosti. Simptomi mogu biti prisutni u mirovanju. Ako se preduzme bilo kakva fizička aktivnost, nelagodnost se povećava.
[0024] Izbor krajnjih tačaka: Kardiovaskularna smrt i hospitalizacija zbog srčane insuficijencije odražavaju krajnje tačke specifične za bolest, povezane sa progresivnim pogoršanjem sindroma srčane insuficijencije, a koje doživlјavaju pacijenti sa sistolnom srčanom insuficijencijom. Ove krajnje tačke mogu se modifikovati tretmanima koji pobolјšavaju ovo stanje, što se generalno pokazalo kao slučaj sa lekovima kao što su ACEL, antagonisti aldosterona i β-blokatori, kao i uređaji za terapiju srčane resinhronizacije.
[0025] U kontekstu predmetnog pronalaska, izraz „sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1“ odnosi se na inhibitor angiotenzinskog receptora / neprilizina (ARNi) koji je
1. a) trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696), ili
2. b) kombinacija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu molarnog odnosa 1:1
(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli; i
(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli.
Detaljan opis pronalaska
[0026] Predmetni pronalazak je pokazao, na osnovu kliničkog ispitivanja TITRACIJE (videti odelјak Primeri), da je velika većina pacijenata koji su započeli lečenje sakubitrilom i valsartanom u molarnom odnosu 1:1 postigla i održala cilјnu dozu od 200 mg dva puta dnevno bez ikakvog prekida doze ili smanjenja doze tokom 12 nedelјa. Više pacijenata koji nisu prethodno bili na terapiji ACE inhibitorima ili ARB ili su bili na terapiji niskim dozama (ekvivalentno <10 mg enalaprila/dan) uspelo je da postigne i održi cilјnu dozu od 200 mg kada se povećava tokom 6 nedelјa u odnosu na 3 nedelјe.
[0027] Shodno tome, predmetni pronalazak se odnosi na sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu u lečenju hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod lјudskog pacijenta, pri čemu se cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 postiže nakon titracije sa početnom dozom od 50 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi doza od 100 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1.
[0028] Dalјe realizacije definisane su u patentnim zahtevima.
Jedinjenja i kombinacije i farmaceutske kompozicije za upotrebu prema pronalasku
[0029] „Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1“ pronalaska koji se koristi u gore navedenim postupcima obezbeđen je u obliku
a) jedinjenja trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata (LCZ696), ili
1. b) farmaceutske kompozicije koja sadrži molarni odnos 1:1
(i) valsartana ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli; i
(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli.
[0030] Sakubitril je međunarodni nezaštićeni naziv (INN) za etil estar N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbuterne kiseline. Ovo je prolek za (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-(3-karboksi-propionil amino)-2-metil-pentansku kiselinu.
[0031] U poželjnoj realizaciji, jedinjenje trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat je prisutno u kristalnom obliku. U drugoj realizaciji, kombinacija sadrži molarni odnos 1:1.
(i) valsartana; i
(ii) sakubitrila ili njegove farmaceutski prihvatlјive soli, kao što je natrijumova ili kalcijumova so.
[0032] U poželjnoj realizaciji, pronalazak obuhvata farmaceutsku komopoziciju za upotrebu, koja sadrži terapeutski efikasnu količinu trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata (Jedinjenje LCZ696). Takva jedinjenja i farmaceutske komopozicije su prethodno objavlјeni u WO2007/056546 i WO 2009/061713.
[0033] U daljoj realizaciji pronalaska, farmaceutske kompozicije za upotrebu prema predmetnom pronalasku sadrže trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696) i, nakon administriranja, zajedno isporučuju pacijentu prolek inhibitora NEP, sakubitril, i blokator receptora angiotenzina, valsartan.
[0034] U jednoj realizaciji pronalaska, farmaceutska komopozicija sadrži prolek inhibitora NEP, sakubitril, naime etil estar N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbuterne kiseline ili inhibitor NEP, N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbuternu kiselinu, ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli, i blokator receptora angiotenzina valsartan ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so. Takve kombinacije su, na primer, opisane u međunarodnoj patentnoj prijavi WO 2003/059345.
[0035] U jednoj realizaciji, farmaceutska komopozicija sadrži prolek inhibitora NEP, sakubitril, naime etil estar N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbuterne kiseline ili inhibitor NEP, N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbuternu kiselinu, ili njihove farmaceutski prihvatlјive soli, i blokator receptora angiotenzina valsartan ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so, u molarnom odnosu 1:1.
(i) Valsartan ili (S)-N-valeril-N-{[2’-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil}-valin) ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so koja se može kupiti iz komercijalnih izvora ili se može pripremiti prema poznatim postupcima, kao što je opisano u U.S. Patentu br.
5,399,578 i EP 0443983. Valsartan se može koristiti u određenim realizacijama pronalaska u obliku slobodne kiseline, kao i u bilo kom pogodnom obliku soli. U zavisnosti od okolnosti, mogu se koristiti estri ili drugi derivati karboksilne grupe, kao i soli i derivati tetrazolne grupe.
(ii) sakubitril, naime etil estar N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-(p-fenilfenilmetil)-4-amino-2R-metilbuterne kiseline, ili (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4(3-karboksi-propionil amino)-2-metil-pentanske kiseline, može se pripremiti poznatim postupcima kao što je opisano u U.S. Patentu br.5,217,996.
[0036] Odgovarajući aktivni sastojak ili njegova farmaceutski prihvatlјiva so može se, takođe, koristiti u obliku hidrata ili uklјučivati druge rastvarače koji se koriste za kristalizaciju. Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu se pripremiti na način poznat po sebi i pogodne su za enteralno, kao što je oralno ili rektalno, i parenteralno administriranje sisarima (toplokrvnim životinjama), uklјučujući čoveka, a koje sadrže terapeutski efikasnu količinu farmakološki aktivnog jedinjenja, samostalno ili u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski prihvatlјivih nosača, posebno pogodnih za enteralno ili parenteralno davanje.
[0037] Farmaceutski preparati pronalaska sadrže, na primer, od oko 0,1% do oko 100%, npr.
80% ili 90%, ili od oko 1% do oko 60% aktivnog sastojka. Izraz „oko“ ili „približno“, kako se ovde koristi u svakom slučaju, imaće značenje unutar 10%, poželјnije unutar 5%, date vrednosti ili raspona.
[0038] Farmaceutski preparati prema pronalasku za enteralnu ili parenteralnu upotrebu su, npr. oni u oblicima jediničnih doza, kao što su tablete obložene šećerom, tablete, kapsule, pločice, kesice, granule, sirupi, vodene ili ulјane suspenzije ili supozitorije, a takođe i ampule. Oni se pripremaju na način poznat po sebi, npr. konvencionalnim postupcima mešanja, granulacije, oblaganja šećerom, rastvaranja ili liofilizacije. Dakle, farmaceutski preparati za oralnu upotrebu mogu se dobiti kombinovanjem aktivnog sastojka sa čvrstim nosačima, po želјi granulacijom dobijene smeše i obradom smeše ili granula, po želјi ili potrebi, nakon dodavanja odgovarajućih ekscipijenasa da bi se dobile tablete ili jezgra tableta obložena šećerom.
[0039] Tablete se mogu formirati od aktivnog jedinjenja sa punilima, na primer kalcijumfosfatom; sredstvima za dezintegraciju, na primer, kukuruznim skrobom, sredstvima za podmazivanje, na primer, magnezijum-stearatoom; vezivnim sredstvima, na primer, mikrokristalnom celulozom ili polivinilpirolidonom i drugim opcionim sastojcima poznatim u tehnici koji omogućavaju tabletiranje smeše poznatim postupcima. Slično tome, kapsule, na primer, tvrde ili meke želatinske kapsule, koje sadrže aktivno jedinjenje sa ili bez dodatnih ekscipijenasa, mogu se pripremiti poznatim postupcima. Sadržaj kapsule može se formulisati korišćenjem poznatih postupaka kako bi se dobilo produženo oslobađanje aktivnog jedinjenja.
[0040] Drugi dozni oblici za oralnu primenu uklјučuju, na primer, vodene suspenzije koje sadrže aktivno jedinjenje u vodenom medijumu u prisustvu netoksičnog sredstva za suspendovanje kao što je natrijum karboksimetilceluloza, i ulјane suspenzije koje sadrže aktivna jedinjenja u odgovarajućem bilјnom ulјu, na primer ulјu od kikirikija.
[0041] Aktivno jedinjenje može biti formulisano u granule sa ili bez dodatnih ekscipijenasa. Granule pacijent može direktno da unese ili se mogu dodati u odgovarajući tečni nosač (npr. vodu) pre unosa. Granule mogu da sadrže sredstva za dezintegraciju, npr. šumeći par formiran od kiseline i karbonatne ili bikarbonatne soli radi olakšavanja disperzije u tečnom medijumu.
[0042] Doza aktivnog sastojka kompozicije će, naravno, varirati u zavisnosti od prirode i težine stanja koje se leči i od određenog jedinjenja u kompoziciji i njegovog načina primene. Takođe će varirati u zavisnosti od starosti, težine i odgovora pojedinačnog pacijenta.
[0043] U realizacijama gde farmaceutska komopozicija sadrži trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696) u farmaceutskim kompozicijama za upotrebu u kontekstu predmetnog pronalaska, jedinična doza terapeutskih sredstava sakubitrila i valsartana zajedno biće u rasponu od oko 1 do oko 1000 mg, kao što je 40 mg do 400 mg (npr.50 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg) dnevno. Alternativno, mogu se davati niže doze, na primer, doze od 0,5 do 100 mg; 0,5 do 50 mg; ili 0,5 do 20 mg dnevno. Kao objašnjenje, jedinična doza 100 mg LCZ696 koja isporučuje 100 mg dva sredstva, sakubitrila i valsartana, odgovara 113,1 mg trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’‘-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata. Shodno tome, jedinična doza od 200 mg zahteva 226,2 mg, a jedinična doza od 400 mg zahteva 452,4 mg trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrata.
[0044] Doze zbira pojedinačnih jedinjenja (i)/(ii) u kombinaciji farmaceutske kompozcije biće u rasponu od oko 1 do oko 1000 mg, kao što je 40 mg do 400 mg i uklјučuju, ali nisu ograničene na 5 mg, 20 mg, 25 mg, 40 mg, 50 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg, 800 mg i 1000 mg. Takve doze za jedinjenja (i)/(ii) mogu se smatrati terapeutski efikasnim količinama ili jačinama doze. Odnosi za količinu svakog jedinjenja u farmaceutskoj kompoziciji poželјno su u
1
molarnom odnosu od oko 1:1 kako bi se postigla optimalna zaštita bubrega, a istovremeno obezbeđuju kardiovaskularne koristi. U poželјnim realizacijama, doze pojedinačnih jedinjenja (i)/(ii) odgovaraju istim molekulskim količinama kao u farmaceutskoj kompoziciji koja sadrži dozu LCZ696 od 50 mg, 100 mg, 200 mg ili 400 mg. Npr. doza od 200 mg LCZ696 odgovara približno 103 mg valsartana i 97 mg sakubitrila. Farmaceutske kompozicije koje sadrže sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 mogu se primenjivati dva puta dnevno u obliku leka sa trenutnim oslobađanjem ili ređe kao oblik leka sa produženim ili odloženim oslobađanjem. Odgovarajuće doze mogu se uzimati, na primer, ujutru, u podne ili uveče.
[0045] Sledeći primer je ilustrativan, ali ne služi da ograniči obim pronalaska opisanog ovde, koji je definisan patentnim zahtevima.
Primer
[0046] Multicentrična, nasumična, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama za procenu bezbednosti i tolerancije na započinjanje terapije LCZ696 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, upoređujući dva režima titracije.
ISPITIVANI LEK LCZ696:
[0047] LCZ696 se odnosi na supramolekularni kompleks trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil) propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’-ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat. Ovo jedinjenje i njegove farmaceutske komopozicije su prethodno objavlјeni u WO2007/056546 i WO 2009/061713, čija su pripremna učenja ovde uklјučena kao reference.
[0048] LCZ696 je prvi u klasi inhibitor angiotenzinskih receptora / neprilizina, koji obuhvata molekularne delove inhibitora NEP (neutralne endopeptidaze EC 3.4.24.11) proleka sakubitrila (INN, takođe poznatog kao AHU377 i etil estar N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-pfenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbuterne kiseline i blokator angiotenzinskih receptora valsartan kao jedno jedinjenje. Sakubitril se metaboliše enzimskim razlaganjem do LBQ657 (N-(3-karboksi-1-oksopropil)-(4S)-p-fenilfenilmetil)-4-amino-(2R)-metilbuterne kiseline), aktivnog inhibitora neutralne endopeptidaze, koja je glavni enzim odgovoran za razgradnju atrijalnih natriuretskih peptida.
CELOKUPNI DIZAJN STUDIJE
[0049] Ovo je bila multicentrična, nasumična, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama radi procene bezbednosti i tolerantnosti na započinjanje terapije LCZ696 kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (klasa II-IV prema Nјujorškom udruženju kardiologa [NYHA]) sa smanjenom ejekcionom frakcijom definisanom ejekcionom frakcijom leve komore (LVEF) ≤ 35%. Procenjeni su režimi povećanja doze u trajanju od 3 ili 6 nedelјa do cilјne doze LCZ696 od 200 mg dva puta dnevno. Studija se sastojala od dve glavne faze: (1) otvorene uvodne faze LCZ696 koja je trajala približno jednu nedelјu i (2) dvostruko slepe nasumične faze koja je trajala približno 11 nedelјa. Uklјučeni pacijenti su stratifikovani na osnovu nivoa inhibicije RAAS pre studije (visok/nizak).
CILJEVI STUDIJE
Primarni cilјevi
[0050] Cilј je da se okarakteriše bezbednost i tolerantnost na započinjanje terapije LCZ696 kod pacijenata sa HFrEF sa režimima povećanja doze od 3 i 6 nedelјa tokom 12 nedelјa, na osnovu prijavlјenih neželјenih događaja i laboratorijskih analiza.
Sekundarni cilјevi
[0051] Sekundarni cilјevi bili su:
• Da se proceni udeo pacijenata u dve grupe lečenja koji su postigli uspeh u lečenju, definisan kao oni koji su postigli i održali LCZ696200 mg dva puta dnevno bez prekida doze ili smanjenja doze tokom 12 nedelјa.
• Da se proceni udeo pacijenata koji tolerišu režim primene LCZ696200 mg dva puta dnevno tokom najmanje 2 nedelјe, što je dovelo do završetka studije, bez obzira na prethodni prekid doze ili smanjenje doze.
DIZAJN STUDIJE
[0052] Ovo je bila multicentrična, nasumična, dvostruko slepa studija sa paralelnim grupama sprovedena radi procene bezbednosti i podnošlјivosti LCZ696, upoređujući dva režima povećanja doze kod ambulantnih i hospitalizovanih pacijenata sa HFrEF.
[0053] Pacijenti su stratifikovani na osnovu nivoa inhibicije RAAS-a na sledeći način:
• Stratum sa visokim RAAS: Pacijenti koji primaju > 160 mg valsartana ili > 10 mg ukupne dnevne doze enalaprila, ili ekvivalentne doze drugih ARB/ACEL blokatora, redom, prilikom skrininga
• Stratum sa niskim RAAS: Pacijenti koji su primali ≤ 160 mg valsartana ili ≤ 10 mg ukupne dnevne doze enalaprila, ili ekvivalentne doze drugih ARB/ACEL, redom, prilikom skrininga. Ovaj stratum je, takođe, uklјučivao pacijente koji nisu uzimali ACEI ili ARB 4 nedelјe pre skrininga (tj. pacijenti koji nisu ranije primali ACEI/ARB)
[0054] Planirano je da najmanje 25% (ali ne više od 50%) nasumično raspoređenih pacijenata bude u stratumu sa niskom inhibicijom RAAS-a. Pacijentima hospitalizovanim zbog dekompenzovane srčane insuficijencije bilo je dozvolјeno da uđu u stratum sa niskom ili visokom inhibicijom RAAS-a, što odgovara poslednjoj tolerisanoj dozi ACEI ili ARB koju su primili tokom hospitalizacije.
[0055] Ova studija se sastojala od tri faze: videti Sl.1.
(1) Faza skrininga koja traje otprilike nedelјu dana;
(2) Otvorena faza pripreme za LCZ696 koja traje približno jednu nedelјu (1. do 5. dana); i (3) Faza nasumične raspodele koja traje približno 11 nedelјa
Faza skrininga
[0056] Prilikom prve posete, tokom faze skrininga, svi pacijenti koji su dali svoj pisani informisani pristanak procenjeni su na podobnost za učešće u studiji. Merenja ejekcione frakcije leve komore (LVEF) potrebna za podobnost zasnivala su se na lokalno dobijenim ehokardiogramima, MUGA snimcima, CT snimcima (kompjuterskom tomografijom), MRI snimcima (magnetnom rezonancom) ili ventrikularnim angiografijama obavlјenim u prethodnih 12 meseci, pod uslovom da nijedno naknadno merenje nije bilo > 35%. Ako merenje LVEF iz prethodnih 12 meseci nije bilo dostupno, pacijent je mogao da uđe u ispitivanje na osnovu LVEF ≤ 35% dobijene tokom faze skrininga, tj. pre početka uzimanja lekova u studiji. Ako je pacijent imao implantirani uređaj za srčanu resinhronizacionu terapiju (CRT), vrednost LVEF koja se koristi za kvalifikaciju za studiju morala je biti dobijena najmanje tri meseca nakon implantacije uređaja.
[0057] I hospitalizovani i ambulantni pacijenti su imali pravo da učestvuju u ovoj studiji. Pacijenti koji su ispunjavali sve kriterijume podobnosti prilikom skrininga bili su podobni za ulazak u otvorenu fazu pripreme za LCZ696 i prelazak na posetu 2 kako bi počeli da primaju lek koji se ispituje. Pacijenti koji su koristili ACEl morali su da prestanu sa uzimanjem ovih lekova pod nadzorom istraživača studije i da uđu u period ispiranja od 36 sati bez ACEI pre nego što su prisustvovali poseti 2.
Otvorena faza uvođenja LCZ696
[0058] Pacijenti koji su ispunili sve kriterijume za ulazak i završili period ispiranja bez ACEI (ako je bilo potrebno) prisustvovali su Poseti 2 u roku od približno nedelјu dana nakon Posete 1. Tokom Posete 2, pacijenti su počeli da uzimaju LCZ696 50 mg dva puta u otvorenom režimu. Hospitalizovani pacijenti koji su ispunjavali uslove, takođe, su uzimali lek iz
1
ispitivanja dok su još bili u bolnici i pre nego što su otpušteni. Pacijenti su uzimali lek iz ispitivanja pored svoje osnovne terapije za srčanu insuficijenciju, osim ACEI i ARB, koji su zamenjeni lekom iz ispitivanja.
[0059] Pacijenti su zamolјeni da se vrate nakon 5 ± 2 dana kako bi prisustvovali poseti 3/777 (poseta za nasumičnu raspodelu).
Faza nasumične raspodele
[0060] Pri poseti 3/777, procenjena je bezbednost i podnošlјivost LCZ696 50 mg dva puta dnevno (videti tabelu u daljem tekstu). Pacijenti koji nisu mogli da tolerišu LCZ69650 mg dva puta dnevno prema kriterijumima navedenim u tabeli, isklјučeni su iz studije i smatrani su neuspešnim učesnicima u uvodnoj fazi.
Tabela: Bezbednosni kriterijumi koji moraju biti ispunjeni prilikom poseta od 3 do 6 kako bi se izbegao neuspeh lečenja
[0061] Pacijenti koji su uspešno završili otvoreno uvodno ispitivanje i tolerisali LCZ69650 mg dva puta dnevno bili su nasumično raspoređeni da primaju dvostruko slepo LCZ696 po jednoj od dve različite sheme titracije u odnosu 1:1: mogla im je doza biti povećana na 200 mg dva puta dnevno tokom naredne dve nedelјe (kondenzovana titracija) ili im je mogla doza biti povećana na 200 mg dva puta dnevno tokom narednih pet nedelјa (konzervativna titracija).
[0062] Pri poseti 3/777, pacijentima nasumično raspoređenim u grupu sa kondenzovanom titracijom doze, doza je podignuta na LCZ696 od 100 mg dva puta dnevno, dok su pacijenti randomizovani u grupu sa konzervativnom titracijom doze nastavili da primaju LCZ696 od 50 mg dva puta dnevno.
[0063] Dve nedelјe nakon posete 3/777, prilikom posete 4, pacijentima za koje je istraživač procenio da tolerišu lek koji se ispituje prema kriterijumima bezbednosti u Tabeli, doza je povećana na sledeći nivo; oni u grupi sa kondenzovanom titracijom doze primali su LCZ696 200 mg dva puta dnevno, a oni u grupi sa konzervativnom titracijom doze primali su LCZ696 100 mg dva puta dnevno.
[0064] Pacijenti su se vratili tri nedelјe kasnije da bi prisustvovali poseti 5. Pacijenti za koje je istraživač procenio da tolerišu lek koji se ispituje prema kriterijumima bezbednosti u Tabeli, nastavili su sa planom titracije kao što je gore navedeno; pacijenti u grupi sa konzervativnom titracijom povećanja doze nastavili su da primaju LCZ696 200 mg dva puta dnevno, dok je pacijentima u grupi sa konzervativnom titracijom povećanja doze, doza povećana na LCZ696 200 mg dva puta dnevno.
[0065] Pacijenti su se vratili tri nedelјe kasnije da bi prisustvovali poseti 6. Pacijenti za koje je istraživač procenio da tolerišu lek koji se ispituje prema kriterijumima bezbednosti u Tabeli nastavili su da primaju LCZ696200 mg dva puta dnevno i zamolјeni su da se vrate tri nedelјe kasnije da bi prisustvovali poseti 778/Kraj studije (EoS) kako bi prošli konačne procene bezbednosti.
[0066] Pacijenti za koje je istraživač procenio da zahtevaju smanjenje doze ili prekid doziranja leka koji se ispituje prilikom bilo koje posete nakon nasumične raspodeče (uprkos modifikaciji istovremenih lekova) smatrani su onima koji nisu imali uspeh u lečenju. Prebačeni su na otvoreno testiranje na nivou doze po nahođenju istraživača. Od pacijenata koji nisu imali uspeh u lečenju očekivalo se da prisustvuju preostalim posetama studije prema rasporedu, a njihove doze su modifikovane na osnovu procene istraživača, sa opštim cilјem postizanja i održavanja cilјne doze (LCZ696200 mg dva puta dnevno) tokom najmanje dve neprekidne nedelјe i do posete 778/EoS.
[0067] Tokom faze nausmične raspodele, pacijenti su uzimali lek koji se ispituje pored svoje osnovne terapije za srčanu insuficijenciju, osim ACEL i ARB, koji su zamenjeni samim lekom koji se ispituje. Uložen je svaki pokušaj da se pacijenti održe na dodelјenom leku koji se ispituje tokom čitavog ispitivanja.
[0068] Pri svakoj poseti, procenjivana je usaglašenost pacijenata sa uzimanjem lekova, kao i bezbednost i podnošlјivost leka koji se ispituje, uklјučujući, ali ne ograničavajući se na, znake i simptome hipotenzije, povišenog nivoa kalijuma i smanjene funkcije bubrega. Međutim, ako, po mišlјenju istraživača, pacijent nije mogao da podnese dodelјeni lek koji se ispituje, istraživač bi mogao da razmotri da li se lekovi koji ne modifikuju tok bolesti (npr. blokatori krvnih sudova, diuretici, nitrati, α-blokatori) mogu smanjiti kako bi se upravlјalo
1
podnošlјivošću pre nego što se proglasi neuspešnim lečenje pacijenta i naknadno se prebaci na otvorenu terapiju lekom koji se ispituje. Istraživaču je, takođe, bilo dozvolјeno da prilagodi doze drugih lekova koji modifikuju tok bolesti ako se smatra da su najverovatniji uzrok neželјenih efekata.
PACIJENTI
[0069] Pisani informisani pristanak je dobijen pre nego što je izvršena bilo kakva procena.
[0070] Pacijenti koji ispunjavaju uslove za uklјučivanje u ovu studiju morali su da ispune sve sledeće kriterijume navedene u daljem tekstu:
1. Muškarci i/ili žene starosti najmanje 18 godina, koji su bili na hospitalizaciji ili ambulantno lečeni
2. Dijagnoza hronične srčane insuficijencije (HSF) NYHA klase II-IV.
3. Ejekciona frakcija leve komore (LVEF) ≤ 35% pri skriningu (svako lokalno merenje urađeno u poslednjih 12 meseci pomoću ehokardiografije, MUGA, CT skeniranja, MRI ili ventrikularne angiografije bilo je prihvatlјivo, pod uslovom da nijedno naknadno merenje nije bilo > 35%).
4. Ispunjavanje jednog od sledećih kriterijuma:
o Pacijenti koji nisu uzimali ACEI/ARB, tj. oni koji nisu uzimali ACEI ili ARB najmanje 4 nedelјe pre skrininga.
o Za ambulantne pacijente koji su lečeni ACEI ili ARB, doza je morala biti stabilna najmanje 2 nedelјe pre skrininga.
o Za hospitalizovane pacijente (na odeljenju), da ne uzimaju ACEI/ARB ili uzimaju tolerisanu dozu ACEI ili ARB tokom skrininga.
5. Pacijenti lečeni β-blokatorom, osim ako nije kontraindikovan ili se ne toleriše (razlog je morao biti dokumentovan u odsustvu tog leka).
6. Antagonist aldosterona je, takođe, trebalo razmotriti kod svih pacijenata, uzimajući u obzir bubrežnu funkciju, serumski kalijum i podnošlјivost. Ukoliko se daje, doza antagonista aldosterona je trebalo da bude optimizovana u skladu sa preporukama smernica i podnošlјivošću pacijenta. Takođe je trebalo razmotriti i drugu terapiju za srčanu insuficijenciju zasnovanu na dokazima, npr. terapiju srčane resinhronizacije i implantabilni kardioverter-defibrilator kod izabranih pacijenata, kako je preporučeno u smernicama.
1
Grupe lečenja
[0071] Pacijenti su raspoređeni u jednu od sledeće dve grupe lečenja u odnosu 1:1 kao što je opisano u nastavku:
• Kondenzovana titracija: povećanje doze LCZ696 od 50 mg dva puta dnevno do 200 mg dva puta dnevno tokom tri nedelјe (uklјučujući fazu uvođenja).
• Konzervativna titracija: povećanje doze LCZ696 sa 50 mg dva puta dnevno na 200 mg dva puta dnevno tokom šest nedelјa (uklјučujući i fazu uvođenja).
Referenca
[0072] Dizajn i procedure studije mogu se naći na www.clinicaltrials.gov, broj studije NCT01922089, koja je ovde uklјučena kao referenca.
REZULTATI
REZIME:
[0073] Među nasumično raspoređenim pacijentima, isklјučujući one koji su prekinuli lečenje zbog razloga koji nisu povezani sa neželјenim efektima, 81% je postiglo cilјanu dozu LCZ696 od 200 mg dva puta dnevno bez ikakvog smanjenja doze ili prekida doze tokom celog 12-nedelјnog perioda studije, a 85% je bilo na cilјanoj dozi LCZ696 od 200 mg dva puta dnevno najmanje 2 nedelјe pre završetka studije. Najčešći razlozi za prilagođavanje/prekid doze ili trajni prekid lečenja bili su neželјeni efekti povezani sa hipotenzijom, bubrežnom disfunkcijom ili hiperkalemijom.
[0074] Tokom perioda nasumične raspodele, veći udeo pacijenata iz stratuma sa niskim nivoom RAAS postigao je cilјnu dozu LCZ696 od 200 mg dva puta dnevno i nije imao prilagođavanje/prekid doze tokom 12 nedelјa ako je njihova doza postepenije povećavana. Osamdeset pet procenata (85%) pacijenata koji nisu bili primali ACEI/ARB ili su prethodno primali niske nivoe RAAS terapije i kojima je doza povećana tokom 6 nedelјa postiglo je cilјnu dozu LCZ696 od 200 mg dva puta dnevno i nije imalo prilagođavanje/prekid doze tokom 12 nedelјa, u poređenju sa 74% pacijenata kojima je doza povećana tokom 3 nedelјe. Ova razlika je bila posledica manjeg broja neželјenih događaja povezanih sa hipotenzijom, bubrežnom disfunkcijom ili hiperkalemijom. Osamdeset tri procenta (83%) pacijenata koji su prethodno primali visoke nivoe RAAS terapije postiglo je cilјnu dozu LCZ696 od 200 mg dva puta dnevno bez ikakvog prilagođavanja/prekida doze tokom 12 nedelјa, bez razlike u brzini povećanja doze (3 naspram 6 nedelјa). Nije bilo veće razlike između režima povećanja doze u stopi uspeha lečenja kod pacijenata koji nisu primali ACEI/ARB.
1
ZAKLJUČAK
[0075] Tokom perioda uvođenja u terapiju i perioda nasumične raspodele, udeo pacijenata koji su postigli cilјnu dozu LCZ696 od 200 mg dva puta dnevno bez ikakvog prilagođavanja doze ili prekida tokom 12 nedelјa bio je 76% ako se isklјuče prekidi zbog razloga koji nisu povezani sa neželјenim efektima, i 70% na osnovu ukupnog broja pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu leka koji se ispituje.
[0076] U stratumu sa niskom dozom, stopa uspeha lečenja bila je veća kada je LCZ696 postepenije povećavan.
1
Claims (10)
1. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu u lečenju hronične sistolne srčane insuficijencije sa smanjenom ejekcionom frakcijom kod lјudskog pacijenta, pri čemu se cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 postiže nakon titracije sa početnom dozom od 50 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi doza od 100 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 4 nedelјe, nakon čega sledi cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1.
2. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu se data cilјna doza dostiže nakon titracije sa početnom dozom od 50 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom 2 do 3 nedelјe, nakon čega sledi doza od 100 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1 tokom oko 3 nedelјe, nakon čega sledi cilјna doza od 200 mg sakubitrila i valsartana dva puta dnevno u molarnom odnosu 1:1.
3. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je početna doza od 50 mg sakubitrila i valsartana, koja se daje dva puta dnevno, u molarnom odnosu 1:1, namenjena za upotrebu kod pacijenta
(i) koji ne uzima inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokator angiotenzinskih receptora II (ARB) pre početka lečenja sakubitrilom i valsartanom, ili (ii) koji uzima niske doza inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatora angiotenzinskih receptora II (ARB) pre početka lečenja sakubitrilom i valsartanom.
4. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu je niska doza ACE inhibitora ili ARB ekvivalentna < 10 mg enalaprila dnevno.
5. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 4, pri čemu se sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 isporučuju u obliku farmaceutske kompozicije koja sadrži
(i) valsartan ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so; i
(ii) sakubitril ili njegovu farmaceutski prihvatlјivu so.
6. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 5, pri čemu se sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 isporučuju u obliku jedinjenja trinatrijum [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoksikarbonil-1-butilkarbamoil)propionat-(S)-3’-metil-2’-(pentanoil{2’’-(tetrazol-5-ilat)bifenil-4’ilmetil}amino)butirat] hemipentahidrat (LCZ696).
7. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 6, pri čemu pacijent mora da prestane da uzima blokator angiotenzinskih receptora (ARB) ili ACE inhibitor najmanje 36 sati pre uzimanja leka.
8. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema bilo kom od prethodnih zahteva 1 do 7, pri čemu
a) doza od 50 mg sakubitrila i valsartana u molarnom odnosu 1:1 odgovara 24 mg sakubitrila i 26 mg valsartana,
b) doza od 100 mg sakubitrila i valsartana u molarnom odnosu 1:1 odgovara 49 mg sakubitrila i 51 mg valsartana, i
c) doza od 200 mg sakubitrila i valsartana u molarnom odnosu 1:1 odgovara 97 mg sakubitrila i 103 mg valsartana.
9. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu je početna doza od 50 mg sakubitrila i valsartana, koja se daje dva puta dnevno, u molarnom odnosu 1:1, namenjena za upotrebu kod pacijenta koji ne uzima inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokator angiotenzinskih receptora II (ARB) pre početka lečenja sakubitrilom i valsartanom.
10. Sakubitril i valsartan u molarnom odnosu 1:1 za upotrebu prema zahtevu 3, pri čemu je početna doza od 50 mg sakubitrila i valsartana, koja se daje dva puta dnevno, u molarnom odnosu 1:1, namenjena za upotrebu kod pacijenta koji uzima niske doze inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) ili blokatora angiotenzinskih receptora II (ARB) pre početka lečenja sakubitrilom i valsartanom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562159703P | 2015-05-11 | 2015-05-11 | |
| EP23154757.1A EP4212152B1 (en) | 2015-05-11 | 2016-05-09 | Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating chronic systolic heart failure |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RS66936B1 true RS66936B1 (sr) | 2025-07-31 |
Family
ID=55967342
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230416A RS64242B1 (sr) | 2015-05-11 | 2016-05-09 | Režim doziranja sakubitril-valsartana za lečenje srčane insuficijencije |
| RS20250627A RS66936B1 (sr) | 2015-05-11 | 2016-05-09 | Režim doziranja sakubitrila-valsartana za lečenje hronične sistolne srčane insuficijencije |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RS20230416A RS64242B1 (sr) | 2015-05-11 | 2016-05-09 | Režim doziranja sakubitril-valsartana za lečenje srčane insuficijencije |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11058667B2 (sr) |
| EP (3) | EP4570314A3 (sr) |
| JP (1) | JP6576469B2 (sr) |
| CY (1) | CY1126036T1 (sr) |
| DK (2) | DK4212152T3 (sr) |
| ES (2) | ES2945866T3 (sr) |
| FI (2) | FI4212152T3 (sr) |
| HR (2) | HRP20230480T1 (sr) |
| HU (2) | HUE071910T2 (sr) |
| LT (2) | LT3294283T (sr) |
| PL (2) | PL4212152T3 (sr) |
| PT (2) | PT4212152T (sr) |
| RS (2) | RS64242B1 (sr) |
| SI (2) | SI3294283T1 (sr) |
| WO (1) | WO2016181284A1 (sr) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4570314A3 (en) | 2015-05-11 | 2025-09-10 | Novartis AG | Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating chronic systolic heart failure |
| EP3117823A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-18 | Quimica Sintetica, S.A. | Amorphous solid dispersion comprising an angiotensin receptor blocker and a neutral endopeptidase inhibitor |
| WO2019008485A1 (en) | 2017-07-06 | 2019-01-10 | Mankind Pharma Ltd | FIXED DOSE PHARMACEUTICAL COMPOSITION BASED ON VALSARTAN AND SACUBITRIL |
| WO2020106330A1 (en) * | 2018-07-18 | 2020-05-28 | Pillsy, Inc. | Smart drug delivery and monitoring device, kit, and method of use for pill compounds |
| WO2020039386A1 (en) | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New pharmaceutical use for the treatment of heart failure |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| US11446009B2 (en) | 2018-12-11 | 2022-09-20 | Eko.Ai Pte. Ltd. | Clinical workflow to diagnose heart disease based on cardiac biomarker measurements and AI recognition of 2D and doppler modality echocardiogram images |
| US12400762B2 (en) | 2018-12-11 | 2025-08-26 | Eko.Ai Pte. Ltd. | Automatic clinical workflow that recognizes and analyzes 2D and doppler modality echocardiogram images for automated cardiac measurements and diagnosis of cardiac amyloidosis and hypertrophic cardiomyopathy |
| US11931207B2 (en) | 2018-12-11 | 2024-03-19 | Eko.Ai Pte. Ltd. | Artificial intelligence (AI) recognition of echocardiogram images to enhance a mobile ultrasound device |
| US12001939B2 (en) | 2018-12-11 | 2024-06-04 | Eko.Ai Pte. Ltd. | Artificial intelligence (AI)-based guidance for an ultrasound device to improve capture of echo image views |
| US12322100B2 (en) | 2018-12-11 | 2025-06-03 | Eko.Ai Pte. Ltd. | Automatic clinical workflow that recognizes and analyzes 2D and doppler modality echocardiogram images for automated cardiac measurements and grading of aortic stenosis severity |
| CN115487175B (zh) | 2019-09-20 | 2024-05-14 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 血管紧张素ii受体拮抗剂代谢产物与nep抑制剂的复合物治疗心衰的用途 |
| WO2021230664A1 (ko) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | 에리슨제약(주) | 사쿠비트릴, 발사르탄 및 네비보롤을 포함하는 심부전 및 허혈성 심질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 복합제제 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE122007000050I1 (de) | 1990-02-19 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Acylverbindungen |
| US5217996A (en) | 1992-01-22 | 1993-06-08 | Ciba-Geigy Corporation | Biaryl substituted 4-amino-butyric acid amides |
| NZ533968A (en) | 2002-01-17 | 2006-10-27 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| AR057882A1 (es) | 2005-11-09 | 2007-12-26 | Novartis Ag | Compuestos de accion doble de bloqueadores del receptor de angiotensina e inhibidores de endopeptidasa neutra |
| NZ584686A (en) | 2007-11-06 | 2013-03-28 | Novartis Ag | Compositions of trisodium [3-((1S,3R)-1-biphenyl-4-ylmethyl-3-ethoxycarbonyl-1-butylcarbamoyl) propionate(S)-3'-methyl-2' -(pentanoyl{ 2 -(tetrazol-5-ylate)biphenyl-4'-ylmethyl} amino)butyrate]hemipentahydrate |
| AU2013304949C1 (en) | 2012-08-24 | 2020-12-24 | Novartis Ag | NEP inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling |
| EP3038653A1 (en) | 2013-08-26 | 2016-07-06 | Novartis AG | New use |
| ES2968541T3 (es) | 2013-08-26 | 2024-05-10 | Novartis Ag | Tratamiento de enfermedades cardiovasculares |
| EP4570314A3 (en) | 2015-05-11 | 2025-09-10 | Novartis AG | Sacubitril-valsartan dosage regimen for treating chronic systolic heart failure |
-
2016
- 2016-05-09 EP EP25173384.6A patent/EP4570314A3/en active Pending
- 2016-05-09 EP EP16722388.2A patent/EP3294283B1/en active Active
- 2016-05-09 SI SI201631709T patent/SI3294283T1/sl unknown
- 2016-05-09 FI FIEP23154757.1T patent/FI4212152T3/fi active
- 2016-05-09 HR HRP20230480TT patent/HRP20230480T1/hr unknown
- 2016-05-09 EP EP23154757.1A patent/EP4212152B1/en active Active
- 2016-05-09 PL PL23154757.1T patent/PL4212152T3/pl unknown
- 2016-05-09 FI FIEP16722388.2T patent/FI3294283T3/fi active
- 2016-05-09 RS RS20230416A patent/RS64242B1/sr unknown
- 2016-05-09 RS RS20250627A patent/RS66936B1/sr unknown
- 2016-05-09 ES ES16722388T patent/ES2945866T3/es active Active
- 2016-05-09 PL PL16722388.2T patent/PL3294283T3/pl unknown
- 2016-05-09 US US15/572,399 patent/US11058667B2/en active Active
- 2016-05-09 LT LTEPPCT/IB2016/052633T patent/LT3294283T/lt unknown
- 2016-05-09 DK DK23154757.1T patent/DK4212152T3/da active
- 2016-05-09 JP JP2017558941A patent/JP6576469B2/ja active Active
- 2016-05-09 DK DK16722388.2T patent/DK3294283T3/da active
- 2016-05-09 PT PT231547571T patent/PT4212152T/pt unknown
- 2016-05-09 LT LTEP23154757.1T patent/LT4212152T/lt unknown
- 2016-05-09 WO PCT/IB2016/052633 patent/WO2016181284A1/en not_active Ceased
- 2016-05-09 ES ES23154757T patent/ES3034658T3/es active Active
- 2016-05-09 HR HRP20250779TT patent/HRP20250779T1/hr unknown
- 2016-05-09 SI SI201631910T patent/SI4212152T1/sl unknown
- 2016-05-09 PT PT167223882T patent/PT3294283T/pt unknown
- 2016-05-09 HU HUE23154757A patent/HUE071910T2/hu unknown
- 2016-05-09 HU HUE16722388A patent/HUE062195T2/hu unknown
-
2021
- 2021-07-09 US US17/371,585 patent/US20220133694A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-06-02 CY CY20231100265T patent/CY1126036T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT3294283T (lt) | 2023-06-12 |
| RS64242B1 (sr) | 2023-06-30 |
| JP6576469B2 (ja) | 2019-09-18 |
| HRP20250779T1 (hr) | 2025-08-29 |
| PL4212152T3 (pl) | 2025-08-11 |
| ES2945866T3 (es) | 2023-07-10 |
| LT4212152T (lt) | 2025-07-10 |
| PT4212152T (pt) | 2025-07-08 |
| EP3294283A1 (en) | 2018-03-21 |
| HUE062195T2 (hu) | 2023-10-28 |
| HRP20230480T1 (hr) | 2023-07-21 |
| FI3294283T3 (fi) | 2023-05-24 |
| PL3294283T3 (pl) | 2023-07-24 |
| SI4212152T1 (sl) | 2025-08-29 |
| US20180125820A1 (en) | 2018-05-10 |
| EP4570314A2 (en) | 2025-06-18 |
| DK4212152T3 (da) | 2025-06-23 |
| DK3294283T3 (da) | 2023-05-30 |
| EP4212152A1 (en) | 2023-07-19 |
| SI3294283T1 (sl) | 2023-07-31 |
| CY1126036T1 (el) | 2023-11-15 |
| US20220133694A1 (en) | 2022-05-05 |
| HUE071910T2 (hu) | 2025-10-28 |
| PT3294283T (pt) | 2023-06-07 |
| EP4570314A3 (en) | 2025-09-10 |
| ES3034658T3 (en) | 2025-08-21 |
| FI4212152T3 (fi) | 2025-07-11 |
| EP4212152B1 (en) | 2025-04-30 |
| EP3294283B1 (en) | 2023-03-08 |
| JP2018519266A (ja) | 2018-07-19 |
| WO2016181284A1 (en) | 2016-11-17 |
| US11058667B2 (en) | 2021-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS66936B1 (sr) | Režim doziranja sakubitrila-valsartana za lečenje hronične sistolne srčane insuficijencije | |
| EP3626270B1 (en) | Treatment of cardiovascular diseases | |
| JP7407508B2 (ja) | 心房拡大又はリモデリングを特徴とする疾患を治療するためのｎｅｐ阻害剤 | |
| EP3411021A1 (en) | New use of a combination of sacubitril and valsartan | |
| WO2017006254A1 (en) | Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist | |
| JP2018516267A (ja) | 代謝性疾患を治療するためのサクビトリルおよびバルサルタン | |
| Kiss et al. | Renin-Angiotensin-Aldosterone Signaling Inhibitors-Losartan, Enalapril, and Cardosten-Prevent Infarction-induced Heart Failure Development in Rats. | |
| JP2022116278A (ja) | 新たな心不全治療用医薬の使用 | |
| HK1205930B (en) | Nep inhibitors for treating diseases characterized by atrial enlargement or remodeling |