ES2949662T3 - Compuesto farmacéutico, sales del mismo, formulaciones del mismo y métodos de fabricación y uso del mismo - Google Patents

Compuesto farmacéutico, sales del mismo, formulaciones del mismo y métodos de fabricación y uso del mismo Download PDF

Info

Publication number
ES2949662T3
ES2949662T3 ES19706097T ES19706097T ES2949662T3 ES 2949662 T3 ES2949662 T3 ES 2949662T3 ES 19706097 T ES19706097 T ES 19706097T ES 19706097 T ES19706097 T ES 19706097T ES 2949662 T3 ES2949662 T3 ES 2949662T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
salt
mono
tosylate
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19706097T
Other languages
English (en)
Inventor
Karthik Nagapudi
Yuan Liu
Shuai Wang
Wei Zhang
Fritz Blatter
Srikonda Sastry
Manshiu Leung
Ramachandran Radhakrishnan
Rajendra Tandale
Ludwig Pilsl
Roland Muller
Markus Frieser
Christine Czauderna
Lawrence Emerson Fisher
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Genentech Inc
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2949662T3 publication Critical patent/ES2949662T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C07C309/30—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings of six-membered aromatic rings substituted by alkyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Se describen sales, hidratos y solvatos del Compuesto I y métodos para preparar y usar las mismas formas de dosificación y otras relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto farmacéutico, sales del mismo, formulaciones del mismo y métodos de fabricación y uso del mismo REFERENCIA CRUZADA A APLICACIONES RELACIONADAS
[0001] Se reivindica prioridad a PCT/CN2018/075023, presentada el 2 de febrero de 2018.
FONDO
Campo de la Divulgación
[0002] El objeto para el que se solicita la protección se define en las reivindicaciones. Cualquier referencia a una "divulgación" no comprendida en el ámbito de las reivindicaciones tiene fines explicativos y no forma parte de la invención. Cualquier referencia a un método de tratamiento debe interpretarse como una referencia a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico). La divulgación se refiere en general al Compuesto I descrito en el presente documento, nuevas sales, hidratos y solvatos del mismo, y métodos de fabricación y uso del mismo. Más particularmente, la divulgación se refiere a diversas sales, incluidas las sales de tosilato, del Compuesto I, a composiciones farmacéuticas y de diagnóstico que las contienen, y a su uso médico, particularmente como fármacos en el tratamiento y/o prevención de enfermedades.
Breve Descripción de la Tecnología Relacionada
[0003] El compuesto I es una pequeña molécula disponible por vía oral que tiene la estructura:
Figure imgf000002_0001
[0004] Los documentos WO 2015/153683 y WO 2014/055548 divulgan la base libre de compuesto I y el clorhidrato del compuesto I (véanse [0235] y [0232] respectivamente). El Compuesto I tiene valor terapéutico en varias indicaciones diferentes que presentan una fisiopatología fibrótica, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
[0005] La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad de etiología desconocida que se presenta principalmente en pacientes de mediana edad y ancianos, y que se caracteriza por la fibrosis progresiva del pulmón, que conduce a la insuficiencia pulmonar y a la muerte. Dado que la fibrosis se ha considerado durante mucho tiempo un proceso clínicamente irreversible, los tratamientos se han centrado tradicionalmente en controlar los síntomas y las complicaciones, con pocas esperanzas de ralentizar significativamente la progresión de la enfermedad. Durante muchos años, los tratamientos principales han sido agentes antiinflamatorios, inmunosupresores y antioxidantes. La eficacia de estas terapias en el tratamiento de la IPF y otras afecciones fibróticas parece ser mínima y variable, y sus efectos secundarios suelen ser mal tolerados por los pacientes.
[0006] Hace poco que se dispone de nuevas opciones de tratamiento. Tanto la pirfenidona como el nintedanib han sido aprobados para su uso en el tratamiento de la IPF. Los esfuerzos actuales de investigación para desarrollar nuevos agentes antifibróticos se dirigen a múltiples mecanismos que se ha propuesto que están relacionados con los procesos patogénicos moleculares subyacentes. Este panorama cambiante ha suscitado esperanzas y expectativas sobre lo que podría conseguirse con nuevos agentes únicos o terapias combinadas dirigidas a vías adicionales.
RESUMEN
[0007] La presente invención se refiere a sales, hidratos y solvatos del Compuesto I. En un aspecto, la invención se refiere a sales de tosilato del Compuesto I. Opcionalmente, la sal no es una sal de clorhidrato del Compuesto I. En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye el Compuesto I o una sal, hidrato o solvato del mismo y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la divulgación proporciona un proceso de formulación de composiciones farmacéuticas que incluyen el Compuesto I y sales, hidratos o solvatos del mismo en formas farmacéuticas orales.
[0008] Algunas formas de realización de la presente divulgación se refieren a métodos de administración del Compuesto I o una sal, hidrato o solvato del mismo para tratar a un paciente que padece un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio 0 un trastorno autoinmune, incluyendo la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I o una sal, hidrato o solvato del mismo.
[0009] Algunas formas de realización de la presente divulgación se refieren a métodos de administración del Compuesto 1 o una sal, hidrato o solvato del mismo para tratar a un sujeto que padece un trastorno fibrótico, un trastorno inflamatorio o un trastorno autoinmune, incluyendo: administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I o una sal, hidrato o solvato del mismo, en el que la biodisponibilidad del Compuesto I es igual o mayor en comparación con la biodisponibilidad de la misma cantidad del Compuesto I administrada como nanosuspensión.
[0010] Otro aspecto de la divulgación proporciona un método para sintetizar el Compuesto I y sales, hidratos y solvatos del mismo. Otro aspecto de la divulgación proporciona un método para la síntesis del Compuesto I en un proceso libre de metanol. Otro aspecto más de la divulgación proporciona un método para la síntesis de sales de tosilato del Compuesto I en un proceso sin metanol.
[0011] Algunas formas de realización adicionales de la presente divulgación se refieren a kits que incluyen una composición farmacéutica, información de prescripción y un envase, en los que la composición farmacéutica comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I.
[0012] En cualquier forma de realización de los métodos o kits aquí descritos, la cantidad diaria eficaz del Compuesto I es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg al día, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg al día, en base libre. En algunas otras formas de realización, la cantidad de Compuesto I administrada es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1600 mg al día, en base libre. En algunas otras formas de realización, la cantidad de Compuesto I administrada es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1150 mg, o aproximadamente 1600 mg al día, en base libre, o en un intervalo definido por dos cualquiera de los valores precedentes.
[0013] En cualquier forma de realización de los métodos descritos en el presente documento, el sujeto tratado padece una enfermedad o afección descrita en el presente documento, por ejemplo un trastorno fibrótico, o específicamente fibrosis pulmonar idiopática (IPF).
[0014] Para las composiciones y métodos aquí descritos, se contempla la selección de características opcionales, incluyendo pero no limitándose a componentes, intervalos de composición de los mismos, sustituyentes, condiciones y etapas, de entre los diversos aspectos, formas de realización y ejemplos aquí proporcionados.
[0015] Otros aspectos y ventajas serán evidentes para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada en conjunción con los dibujos. Si bien los compuestos, composiciones y métodos son susceptibles de realizarse en diversas formas, la descripción que sigue incluye formas de realización específicas en el entendimiento de que la divulgación es ilustrativa y no pretende limitar la invención a las formas de realización específicas aquí descritas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
[0016] Para facilitar aún más la comprensión de la presente invención, se adjuntan quince figuras de dibujo.
La Figura 1 muestra un trazado XRPD del Compuesto I, Forma A (base libre).
La Figura 2 muestra las trazas XRPD de las sales de HCl del compuesto I: mono-HCl amorfo (traza inferior), di-HCl cristalino (traza central) y mono-HCl cristalino (traza superior).
La Figura 3 muestra las trazas XRPD de las sales de HBr del compuesto I: mono-HBr amorfo (traza inferior), mono-HBr cristalino (traza central) y di-HBr cristalino (traza superior).
La Figura 4 muestra trazas de XRPD de la sal de sulfato del Compuesto I.
La Figura 5 muestra trazas XRPD de la sal de nitrato amorfa del compuesto I (traza inferior) y de la sal de nitrato cristalina (traza superior).
La Figura 6 muestra un trazado XRPD de la sal de besilato del Compuesto 1.
La Figura 7 muestra un trazado XRPD de la sal hemi-edisilato del Compuesto 1.
La Figura 8 muestra trazas de XRPD de la sal de mono-tosilato del Compuesto I.
La Figura 9 muestra trazas XRPD de la base libre del Compuesto I (traza inferior), y de la sal de di-tosilato del Compuesto I (trazas central y superior).
La Figura 10 muestra trazas XRPD de la base libre del Compuesto I (traza inferior), y de la sal hemi-napadisilato del Compuesto I (trazas central y superior).
La Figura 11 muestra trazas XRPD de una mezcla de fosfato de compuesto I tipo A y base libre de compuesto I tipo A (traza inferior) y base libre de compuesto I tipo A (traza superior).
La Figura 12 muestra trazas XRPD del mesilato del Compuesto I (Tipo A, traza inferior) y de la base libre del Compuesto I (Tipo A, traza superior).
La Figura 13 muestra las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto I tras una dosis oral única de 200 mg de comprimido del Compuesto I a perros beagle macho en cuatro formulaciones que incluyen una nanosuspensión de la base libre, la base libre molida por chorro, la base libre amorfa o la sal de mono-tosilato.
La Figura 14 muestra las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto I tras una dosis oral única de 200 mg de comprimido del Compuesto I a perros beagle macho como formulación en nanosuspensión o como sal de monotosilato.
La Figura 15 muestra las concentraciones plasmáticas medias del Compuesto I tras una dosis oral única de 200 mg de comprimido del Compuesto I a perros beagle macho como sal mono- o di-tosilato.
La Figura 16 muestra el efecto de HPMC en el mantenimiento de la sobresaturación del Compuesto I tras la disolución de su sal de mono-tosilato.
La Figura 17 muestra la distribución del tamaño de partícula de la sal de mono-tosilato del Compuesto I producida por adición de antisolvente a lo largo de 6 horas.
La Figura 18 muestra la distribución del tamaño de partícula de la sal de mono-tosilato del Compuesto I producida por adición de antisolvente a lo largo de 2 horas.
La Figura 19 muestra las curvas TGA y DSC de la sal de mono-tosilato del compuesto I.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0017] Los detalles de una o más formas de realización de la divulgación se exponen en la descripción que se acompaña a continuación. Aunque en la práctica o ensayo de la presente invención pueden utilizarse métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos, a continuación se describen los métodos y materiales preferidos. Otras características, objetos y ventajas de la divulgación se desprenderán de la descripción. En la especificación, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Salvo que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. En caso de conflicto, prevalecerá la presente especificación. Los compuestos y el método se contemplan para incluir formas de realización que incluyan cualquier combinación de uno o más de los elementos, características y etapas opcionales adicionales que se describen más adelante (incluidos los que se muestran en las figuras), a menos que se indique lo contrario.
[0018] En las jurisdicciones que prohíben patentar métodos que se practican en el cuerpo humano, el significado de "administrar" una composición a un sujeto humano se limitará a prescribir una sustancia controlada que un sujeto humano se autoadministre mediante cualquier técnica (por ejemplo, por vía oral, inhalación, aplicación tópica, inyección, inserción, etc.). Se pretende la interpretación más amplia razonable que sea coherente con las leyes o reglamentos que definen la materia patentable. En las jurisdicciones que no prohíben patentar métodos que se practican en el cuerpo humano, la "administración" de composiciones incluye tanto los métodos practicados en el cuerpo humano como las actividades anteriores.
[0019] Tal como se utiliza aquí, el término % en peso se refiere al porcentaje en peso basado en el peso total.
[0020] Los títulos de las secciones que se utilizan en el presente documento tienen únicamente fines organizativos y no deben interpretarse como una limitación de la materia descrita.
[0021] A continuación se proporcionan sales del Compuesto I (fórmula C18H14N5O2F3, masa 389,3 g/mol), cuya estructura se muestra a continuación.
Figure imgf000005_0001
[0022] La sal puede seleccionarse del grupo formado por las sales de besilato, citrato, fumarato, hemi-edisilato, heminapadisilato, hidrobromuro, maleato, nicotinato, nitrato, oxalato, fosfato, sacarinato, sulfato, L-tartrato y tosilato del Compuesto I. Opcionalmente, la sal puede seleccionarse entre las sales de besilato, hemi-edisilato, hemi-napadisilato, hidrobromuro, nitrato, fosfato, sulfato y tosilato del Compuesto I. Por ejemplo, la sal puede ser una sal de tosilato, por ejemplo, un mono-tosilato o un di-tosilato. En un tipo de forma de realización contemplada, la sal es una sal de monotosilato del Compuesto I. En otro tipo de forma de realización contemplada, la sal es una sal di-hidrocloruro del Compuesto I.
[0023] En una clase de formas de realización, la sal dihidrocloruro del Compuesto I es amorfa. En otra clase de formas de realización, la sal dihidrocloruro del Compuesto I es cristalina. En otra clase de formas de realización, existe una composición que incluye una mezcla de sales de dihidrocloruro amorfas y cristalinas del Compuesto I.
[0024] La sal del Compuesto I puede caracterizarse por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al expuesto en cualquiera de las FIG. 1 a FIG. 12. La sal del Compuesto I puede caracterizarse además por tener un inicio de fusión en un intervalo de aproximadamente 204 °C a aproximadamente 207 °C.
[0025] En algunas formas de realización, la sal del Compuesto I es la sal de mono-tosilato. En algunas formas de realización, la sal de mono-tosilato se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X sustancialmente similar al expuesto en la FIG 8. En algunas formas de realización, la sal de mono-tosilato se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene tres o más picos seleccionados entre aquellos con valores de ángulo de difracción 20 de 10,92°± 0,2°, 13,28°± 0,2°, 15,36°± 0,2°, 16,94°± 0.2°, 17,74°± 0,2°, 18,20°± 0,2°, 20,51°± 0,2°, 23,21°± 0,2°, 23,86°± 0,2°, 24,73°± 0,2°, 25,69°± 0,2°, 26,68°± 0,2°, 27,63°± 0,2°, 29,12°± 0,2°, y 30,532°± 0,2°, cuando se irradia con una fuente de luz Cu-Ka. En algunas formas de realización, la sal de mono-tosilato se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene tres o más picos seleccionados entre los que tienen valores de ángulo de difracción 20 de 10,92°± 0,2°, 15°.36°± 0,2°, 16,94°± 0,2°, 17,74°± 0,2°, 23,21°± 0,2°, 23,86°± 0,2°, 24,73°± 0,2°, 25,69°± 0,2°, 27,63°± 0,2°, y 29,12°± 0,2°, cuando se irradia con una fuente de luz Cu-Ka. En algunas formas de realización, la sal de mono-tosilato se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X que tiene tres o más picos seleccionados entre aquellos con valores de ángulo de difracción 20 de 15,36°± 0,2°, 17,74°± 0,2°, 23,21°± 0,2°, 23,86°± 0,2° y 24,73°± 0,2°, cuando se irradia con una fuente de luz Cu-Ka.
Preparación del Compuesto I y sus sales
[0026] En el esquema siguiente se muestra una síntesis del compuesto I y su sal de tosilato:
Figure imgf000006_0001
[0027] La 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona (5) se sintetizó en 4 etapas, incluyendo una reacción de acoplamiento catalizada por cobre, por ejemplo, una reacción de acoplamiento de Goldberg-Ullmann. En otro aspecto de la invención, el intermedio (5) se sintetiza utilizando cualquier reacción de acoplamiento catalizada por metales de transición. El químico experto sabría que el intermedio (5) podría sintetizarse a partir del intermedio (4) y compuestos de la fórmula general:
Figure imgf000006_0002
en el que el grupo saliente "LG" incluye pero no se limita a halógeno, tosilato, mesilato, triflato, etc.
[0028] El Compuesto I se sintetizó en 6 etapas, utilizando una reacción de acoplamiento cruzado de metales de transición, por ejemplo, una reacción de Suzuki. En otro aspecto de la invención, el Compuesto I se sintetiza utilizando cualquier reacción de acoplamiento cruzado. El compuesto I se sintetiza a partir del intermedio 6 que contiene cualquier grupo saliente. Por ejemplo, el químico experto utilizaría compuestos de la fórmula general:
Figure imgf000007_0001
en el que el grupo saliente "LG" incluye pero no se limita a halógeno, tosilato, mesilato, triflato, etc.
[0029] El tosilato del compuesto I se sintetizó a partir de la forma de base libre del compuesto I mediante tratamiento con ácido p-toluenosulfónico (ácido tósico). En un aspecto de la invención, el Compuesto I se trata con ácido p-toluenosulfónico en un disolvente. El químico experto contemplaría el uso de diversos disolventes o mezclas de disolventes apropiados para formar el compuesto I tosilato a partir de la base libre. En un aspecto de la invención, la sal se forma en una mezcla de disolventes, por ejemplo, acetona y agua. En otro aspecto, la sal se forma en metanol. En otro aspecto, la sal se forma en un disolvente o mezcla de disolventes sin metanol.
[0030] En un aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar el Compuesto I o un intermedio del mismo que incluye una o más de las etapas de: (1) reacción de 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina; (2) reducción de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para producir 2-cloro-N4-metilpiridina-3.4- diamina; (3) condensación de 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para obtener 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (4) acoplamiento de 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno para obtener 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (5) bromación de 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona para producir 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; y (6) acoplamiento de 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para obtener el Compuesto I.
[0031] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar el Compuesto I o un intermedio del mismo que incluye una o más de las etapas de: (1) reacción de 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina; (2) reducción de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para producir 2-cloro-N4-metilpiridina-3.4- diamina; (3) condensación de 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para obtener 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (4) acoplamiento de 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno para obtener 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (5) bromación de 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona para producir 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; y (6) acoplamiento de 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para obtener el Compuesto I, incluyendo además la etapa de recristalización del Compuesto I.
[0032] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar tosilato del Compuesto I o un intermedio del mismo que incluye una o más de las etapas de: (1) reacción de 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina; (2) reducción de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para producir 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina; (3) condensación de 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para obtener 1-metil-1.5- dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (4) acoplamiento de 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno para obtener 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (5) bromación de 1 -metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona para producir 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (6) acoplamiento de 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para obtener el Compuesto I; (7) recristalizar el Compuesto I en un sistema de dos disolventes; y (8) poner en contacto el Compuesto I con ácido p-toluenosulfónico para producir tosilato del Compuesto I.
[0033] En otro aspecto, la invención se relaciona con un proceso para preparar tosilato del Compuesto I incluyendo la etapa de entrar en contacto con el compuesto I con el ácido p-toluenosulfónico para rendir tosilato del Compuesto I. En un tipo de forma de realización, el tosilato del Compuesto I es un di-tosilato. En otro tipo de forma de realización, el tosilato del Compuesto I es un mono-tosilato.
[0034] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona que incluye las etapas de: (1) reacción de 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina; (2) reducción de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para producir 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina; (3) condensación de 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para obtener 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; (4) acoplamiento de 1-metiM,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno para obtener 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; y (5) bromación de 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona para producir 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
[0035] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona que incluye las etapas de: (1) reacción de 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina; (2) reducción de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para producir 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina; (3) condensación de 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para obtener 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona; y (4) acoplamiento de 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno para obtener 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
[0036] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona que incluye las etapas de: (1) reacción de 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina; (2) reducción de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para producir 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina; y (3) condensación de 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para obtener 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
[0037] En otro aspecto, la invención se relaciona con un proceso para preparar 2-cloro-N4-metillpiridina-3,4-diamina incluyendo las etapas de: (1) reacción de 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina; y (2) reducción de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para producir 2-cloro-N4-metillpiridina-3,4-diamina.
[0038] En otro aspecto, la invención se relaciona con un proceso para preparar el Compuesto I que incluye la etapa de: acoplar 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para producir el Compuesto I.
[0039] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona que incluye la etapa de: bromación de 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona para producir 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
[0040] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona que incluye la etapa de: acoplamiento de 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno para producir 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
[0041] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona que incluye la etapa de: condensar 2-cloro-N4-metillpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para producir 1 -metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
[0042] En otro aspecto, la invención se relaciona con un proceso para preparar 2-cloro-N4-metillpiridina-3,4-diamina incluyendo la etapa de: reduciendo 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina para rendir 2-cloro-N4-metilolpiridina-3,4-diamina.
[0043] En otro aspecto, la invención se refiere a un proceso para preparar 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina incluyendo la etapa de: reaccionar 2,4-dicloro-3-nitropiridina con metilamina para producir 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina.
[0044] En el esquema siguiente se muestra una síntesis alternativa del Compuesto I y sus sales:
Figure imgf000009_0001
[0045] En esta síntesis, el intermedio (2a) se produce a partir de 3-nitropiridina-2,4-diol(1a) tratando 3-nitropiridina-2,4-diol(1a) con un agente bromante. El agente bromante puede seleccionarse entre cualquier agente bromante adecuado, incluidos los conocidos convencionalmente en la técnica, como el bromo molecular, la N-bromosuccinimida, etc.
[0046] El intermedio (3a) se produce a partir del intermedio (2a) tratando el intermedio (3a) con un agente clorante. El agente clorante puede seleccionarse entre cualquier agente clorante adecuado, incluidos los conocidos convencionalmente en la técnica, como el cloro molecular, la N-clorosuccinimida, el cloruro de fosforilo y sus derivados, etc.
[0047] El intermedio (8a) se produce a partir de 3-nitropiridina-2,4-diol (1a) en 6 etapas. El intermedio (8a) se produce mediante una reacción de acoplamiento catalizada por un metal de transición, por ejemplo, una reacción de acoplamiento Chan-Lam. En otro aspecto de la invención, el intermedio (8a) se sintetiza utilizando cualquier reacción de acoplamiento catalizada por metales de transición.
[0048] El compuesto I puede sintetizarse en 7 etapas, utilizando una reacción de acoplamiento cruzado de metales de transición, por ejemplo, una reacción de Suzuki. En otro aspecto de la invención, el Compuesto I puede sintetizarse utilizando cualquier reacción de acoplamiento cruzado. El compuesto I puede sintetizarse a partir del intermedio (8a) que contiene cualquier grupo saliente. Por ejemplo, el químico experto puede utilizar compuestos de la fórmula general:
Figure imgf000009_0002
en los que el grupo saliente "LG" incluye pero no se limita a halógeno, tosilato, mesilato, triflato, etc.
[0049] Cualquier proceso para hacer el Compuesto I puede incluir opcionalmente una etapa de recristalización del Compuesto I, además opcionalmente en un sistema de disolventes que tenga al menos dos disolventes o que consista en dos disolventes. Por ejemplo, el sistema disolvente puede incluir o consistir en ácido acético y etanol. Uno de los disolventes en un sistema de dos disolventes puede estar presente en exceso volumétrico. Por ejemplo, en un sistema disolvente que incluya o consista en ácido acético y etanol, el etanol puede estar presente en exceso volumétrico en comparación con el ácido acético. Las relaciones de disolvente pueden variar según sea necesario para conseguir la pureza y/o el rendimiento deseados en la recristalización. Por ejemplo, un sistema disolvente puede contener ácido acético y etanol en una relación v/v de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:15, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:10, de aproximadamente 1:4 a aproximadamente 1:10, o de aproximadamente 1:6 a aproximadamente 1:8 ácido acético: etanol.
[0050] El clorhidrato del compuesto I puede sintetizarse a partir de la forma de base libre del compuesto I mediante tratamiento con ácido clorhídrico. En un aspecto de la invención, el Compuesto I se trata con ácido clorhídrico en un disolvente. El químico experto contemplaría el uso de diversos disolventes o mezclas de disolventes apropiados para formar el clorhidrato del Compuesto I a partir de la base libre. En un aspecto de la invención, la sal se forma en una mezcla de disolventes, por ejemplo, dioxano y agua. En otro aspecto, la sal se forma en metanol. En otro aspecto, la sal se forma en un disolvente o mezcla de disolventes sin metanol.
[0051] Puede prepararse una sal del Compuesto I, por ejemplo, por molienda, hasta alcanzar el tamaño de partícula deseado. Por ejemplo, el tamaño de las partículas puede oscilar entre la escala nanométrica y la escala micrométrica baja, por ejemplo, 500 μm o menos, o 100 μm o menos de diámetro medio en volumen. En un tipo de forma de realización, la mayoría de las partículas estarán en un intervalo de 1 μm a 100 μm, o de 1 μm a 10 μm. Las distribuciones del tamaño de las partículas pueden caracterizarse por los valores D10, D50, D90 y D[4,3], como es sabido en la técnica. En un tipo de forma de realización, las partículas de sal del compuesto I (por ejemplo, sal de tosilato) pueden tener una D50 en un intervalo de aproximadamente 10 μm a aproximadamente 60 μm, o de aproximadamente 10 μm a aproximadamente 35 μm, o de aproximadamente 25 μm a aproximadamente 30 μm. Las partículas de sal del compuesto I (por ejemplo, sal de tosilato) pueden tener un diámetro medio en volumen D[4,3] en un intervalo de aproximadamente 10 μm a aproximadamente 60 μm, o de aproximadamente 25 μm a aproximadamente 45 μm, o de aproximadamente 30 μm a aproximadamente 40 μm. Las partículas de sal del compuesto I (por ejemplo, sal de tosilato) pueden tener una D90 en un intervalo de aproximadamente 50 μm a aproximadamente 100 μm, o de aproximadamente 60 μm a aproximadamente 90 μm. Las partículas de sal del compuesto I (por ejemplo, sal de tosilato) pueden tener una D10 en un intervalo de aproximadamente 1 μm a aproximadamente 20 μm, o de aproximadamente 1 μm a aproximadamente 15 μm, o de aproximadamente 5 μm a aproximadamente 10 μm.
[0052] Una sal del Compuesto I puede prepararse en una composición farmacéutica, por ejemplo, mediante la adición de uno o más excipientes y a través de la composición u otras etapas de procesamiento. Pueden utilizarse técnicas estándar de formulación farmacéutica, como las descritas en Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), incorporadas por referencia en su totalidad.
[0053] Además de la sal del Compuesto I, las formas de realización incluyen composiciones que contienen un portador farmacéuticamente aceptable u otro excipiente. El término "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza aquí, significa uno o más diluyentes de carga sólidos o líquidos compatibles o sustancias encapsulantes, que son adecuados para la administración a un mamífero. El término "compatible", tal como se utiliza aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con la sal del Compuesto I en cuestión, y entre sí, de manera que no se produzca ninguna interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición en situaciones de uso ordinario. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, tener una pureza suficientemente alta y una toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administración preferiblemente a un animal, preferiblemente mamífero, que esté siendo tratado. Los excipientes adecuados se describen en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, Ed., APhA Publications, 2017). Los excipientes pueden ser intragranulares (es decir, incorporados al gránulo) o extragranulares (es decir, fuera del gránulo).
[0054] Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como excipientes, soportes o componentes farmacéuticamente aceptables son el fosfato dicálcico, el sulfato cálcico, azúcares como la lactosa, la glucosa y la sacarosa; almidones como el almidón de maíz y el almidón de patata; celulosa y sus derivados, como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; caolín, tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, como ácido esteárico, estearato de magnesio y estearato de calcio; sulfato de calcio; aceite mineral; aceites vegetales, como aceite vegetal hidrogenado, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, como propilenglicol, glicerina, sorbitol, inositol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulgentes, como TWEENS; agentes humectantes, como el lauril sulfato sódico; colorantes; aromatizantes; agentes de tableteado, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
[0055] La elección de un portador farmacéuticamente aceptable que se utilice junto con el compuesto en cuestión viene determinada básicamente por la forma en que se va a administrar el compuesto.
[0056] Las sales del Compuesto I aquí descritas pueden suministrarse en forma farmacéutica unitaria. Tal como se utiliza en el presente documento, una "forma farmacéutica unitaria" es una composición que contiene una cantidad de un compuesto que es adecuada para su administración a un animal, preferiblemente un sujeto mamífero, en una dosis única, de acuerdo con las buenas prácticas médicas. Sin embargo, la preparación de una forma farmacéutica única o unitaria no implica que la forma farmacéutica se administre una vez al día o una vez por ciclo terapéutico. Dichas formas farmacéuticas se contemplan para administrarse una, dos, tres o más veces al día y pueden administrarse como infusión durante un periodo de tiempo (por ejemplo, de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 2-6 horas), o administrarse como infusión continua, y pueden administrarse más de una vez durante un curso de terapia, aunque no se excluye específicamente una única administración. El experto reconocerá que la formulación no contempla específicamente el curso completo de la terapia y tales decisiones se dejan para los expertos en el arte del tratamiento en lugar de la formulación.
[0057] Las composiciones útiles según lo descrito anteriormente pueden estar en cualquiera de una variedad de formas adecuadas para una variedad de vías de administración, por ejemplo, para administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral, intracraneal, intratecal, intraarterial, intravenosa, intramuscular u otras vías parentales de administración. El experto apreciará que las composiciones orales y nasales incluyen composiciones que se administran por inhalación, y que se elaboran utilizando metodologías disponibles. Dependiendo de la vía de administración deseada, pueden utilizarse diversos portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrótropos, agentes tensioactivos y sustancias encapsulantes. Pueden incluirse materiales opcionales farmacéuticamente activos que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de portador empleado junto con el compuesto es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para fabricar formas farmacéuticas útiles en los métodos aquí descritos se describen en las siguientes referencias, todas ellas incorporadas por referencia al presente documento: Modern Pharmaceutics, 4a Ed., Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, editores, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0058] Pueden utilizarse diversas formas farmacéuticas orales, incluidas formas sólidas como píldoras, comprimidos, núcleos, cápsulas, tabletas en forma de cápsula, gránulos, suspensiones, nanosuspensiones y polvos a granel. Los comprimidos pueden ser comprimidos, comprimidos triturados, recubiertos entéricos, recubiertos de azúcar, recubiertos con película o comprimidos múltiples, que contienen aglutinantes, cargas, lubricantes, diluyentes, agentes desintegradores, colorantes, aromatizantes, agentes inductores de flujo y agentes fundentes adecuados. Las formas farmacéuticas orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparados efervescentes reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, que contienen disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes fundentes, agentes colorantes y agentes aromatizantes, o combinaciones de cualquiera de ellos.
[0059] Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas farmacéuticas unitarias para administración peroral son bien conocidos en la técnica. Los comprimidos suelen incluir uno o más adyuvantes convencionales compatibles con los productos farmacéuticos como diluyentes o cargas inertes, como sales inorgánicas (por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sulfato de calcio, carbonato de sodio), alcoholes de azúcar (por ejemplo, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol), azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza, lactosa) y celulosa, o cualquier combinación de los mismos; aglutinantes como almidón, gelatina, azúcares (por ejemplo, sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza, lactosa), alcoholes de azúcar (por ejemplo, xilitol, sorbitol, manitol, maltitol), gomas naturales y sintéticas (acacia, ácido algínico, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, celulosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC o hipromelosa), metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica (croscarmelosa sódica), polivinilpirrolidona (PVP), Veegum® (silicato de magnesio y aluminio) y arabogalactano), proteínas y polímeros, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), tragacanto, alcoholes polivinílicos, polimetacrilatos y polietilenglicol (PEG), o cualquier combinación de los mismos; desintegrantes como un azúcar, almidón, almidón modificado, ácido algínico, polímero reticulado, almidón glicolato sódico, polivinilpovidona y croscarmelosa, o combinaciones de los mismos lubricantes como estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo, aceite mineral, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio, palmitostearato de glicerilo, benzoato de sodio, estearil fumarato de sodio, sílice y talco. Para mejorar las características de fluidez de la mezcla de polvos, pueden utilizarse glidificantes como el dióxido de silicio. Pueden añadirse colorantes, como los colorantes FD&C, para mejorar el aspecto. Los edulcorantes y agentes aromatizantes, como el aspartamo, la sacarina, el mentol, la menta y los aromas frutales, son adyuvantes útiles para los comprimidos masticables. Las cápsulas suelen contener uno o varios de los diluyentes sólidos mencionados anteriormente. La selección de los componentes del portador depende de consideraciones secundarias como el sabor, el coste y la estabilidad de almacenamiento, que no son críticas, y puede realizarlas fácilmente un experto en la técnica.
[0060] Las composiciones perorales también incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de tales composiciones son bien conocidos en la técnica. Los componentes típicos de los soportes para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los agentes de suspensión típicos incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato sódico; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los conservantes típicos incluyen metilparabeno y benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes tales como edulcorantes, agentes aromatizantes y colorantes descritos anteriormente.
[0061] Dichas composiciones también pueden recubrirse por métodos convencionales, normalmente con recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de forma que el compuesto en cuestión se libere en el tracto gastrointestinal en las proximidades de la aplicación tópica deseada, o en varios momentos para prolongar la acción deseada. Tales formas farmacéuticas incluyen típicamente, pero no se limitan a, uno o más de ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, Eudragit® (copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico) recubrimientos, ceras y goma laca.
[0062] Las composiciones aquí descritas pueden incluir opcionalmente activos farmacológicos secundarios adicionales diferentes de las sales del Compuesto I.
[0063] Otras composiciones útiles para lograr la administración sistémica de los compuestos en cuestión incluyen formas farmacéuticas sublinguales, bucales y nasales. Tales composiciones comprenden típicamente una o más sustancias de carga solubles como sacarosa, sorbitol y manitol; y aglutinantes como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse glidificantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y aromatizantes.
[0064] Una composición líquida puede formularse de forma que pueda administrarse por vía tópica en el ojo. La comodidad debe maximizarse en la medida de lo posible, aunque a veces las consideraciones de formulación (por ejemplo, la estabilidad del fármaco) pueden requerir una comodidad inferior a la óptima. En el caso de que no se pueda maximizar la comodidad, el líquido debe formularse de forma que sea tolerable para el paciente para uso oftálmico tópico. Además, un líquido oftálmicamente aceptable debe envasarse para un solo uso o contener un conservante para evitar la contaminación en múltiples usos.
[0065] Para la aplicación oftálmica, a menudo se preparan soluciones o medicamentos utilizando una solución salina fisiológica como vehículo principal. Las soluciones oftálmicas deben mantenerse preferentemente a un pH confortable con un sistema tampón adecuado. Las formulaciones también pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales farmacéuticamente aceptables.
[0066] Los conservantes que pueden utilizarse en las composiciones farmacéuticas aquí divulgadas incluyen, entre otros, cloruro de benzalconio, p Hm B, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico y nitrato fenilmercúrico. Un tensioactivo útil es, por ejemplo, Tween® 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán). Asimismo, en las preparaciones oftálmicas aquí descritas pueden utilizarse diversos vehículos útiles. Estos vehículos incluyen, entre otros, alcohol polivinílico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa y agua purificada.
[0067] Pueden añadirse ajustadores de tonicidad según sea necesario o conveniente. Incluyen, pero no se limitan a, sales, en particular cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol y glicerina, o cualquier otro ajustador de tonicidad oftálmicamente aceptable.
[0068] Pueden utilizarse diversos tampones y medios para ajustar el pH, siempre que el preparado resultante sea oftálmicamente aceptable. Para muchas composiciones, el pH estará entre 4 y 9. Por consiguiente, los tampones incluyen tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato y tampones de borato. Pueden utilizarse ácidos o bases para ajustar el pH de estas formulaciones según sea necesario.
[0069] De forma similar, un antioxidante oftálmicamente aceptable incluye, entre otros, metabisulfito sódico, tiosulfato sódico, acetilcisteína, butilhidroxianisol e hidroxitolueno butilado.
[0070] Otros componentes excipientes que pueden incluirse en los preparados oftálmicos son los agentes quelantes. Un agente quelante útil es el edetato disódico, aunque también pueden utilizarse otros agentes quelantes en lugar de éste o junto con él.
[0071] Para uso tópico, se emplean cremas, pomadas, geles, soluciones o suspensiones, etc., que contengan una sal del Compuesto I aquí divulgado. Por lo general, las formulaciones tópicas pueden estar compuestas por un portador farmacéutico, un cosolvente, un emulsionante, un potenciador de la penetración, un sistema conservante y un emoliente.
[0072] Para la administración intravenosa, los compuestos y composiciones aquí descritos pueden disolverse o dispersarse en un diluyente farmacéuticamente aceptable, como una solución salina o de dextrosa. Pueden incluirse excipientes adecuados para alcanzar el pH deseado, entre otros NaOH, carbonato sódico, acetato sódico, HCl y ácido cítrico. En diversas formas de realización, el pH de la composición final oscila entre 2 y 8, o preferiblemente entre 4 y 7. Los excipientes antioxidantes pueden incluir bisulfito sódico, bisulfito sódico de acetona, formaldehído sódico, sulfoxilato, tiourea y EDTA. Otros ejemplos no limitantes de excipientes adecuados que se encuentran en la composición intravenosa final pueden incluir fosfatos de sodio o potasio, ácido cítrico, ácido tartárico, gelatina y carbohidratos como dextrosa, manitol y dextrano. Otros excipientes aceptables se describen en Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52238-311 y Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011,65287-332, ambos incorporados aquí por referencia en su totalidad. También pueden incluirse agentes antimicrobianos para conseguir una solución bacteriostática o fungistática, entre otros, nitrato fenilmercúrico, timerosal, cloruro de bencetonio, cloruro de benzalconio, fenol, cresol y clorobutanol.
[0073] Las composiciones para administración intravenosa pueden proporcionarse a los cuidadores en forma de uno más sólidos que se reconstituyen con un diluyente adecuado, como agua estéril, solución salina o dextrosa en agua, poco antes de la administración. En otras formas de realización, las composiciones se suministran en solución lista para administrar por vía parenteral. En otras formas de realización, las composiciones se suministran en una solución que se diluye aún más antes de su administración. En las formas de realización que incluyen la administración de una combinación de un compuesto descrito en el presente documento y otro agente, la combinación puede proporcionarse a los cuidadores como una mezcla, o los cuidadores pueden mezclar los dos agentes antes de la administración, o los dos agentes pueden administrarse por separado.
[0074] La dosis real de los compuestos activos descritos en el presente documento depende del compuesto específico y de la afección a tratar; la selección de la dosis adecuada está dentro de los conocimientos del experto.
[0075] En cualquier forma de realización de los métodos o kits aquí descritos, la cantidad diaria eficaz de una sal del Compuesto I puede ser de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5000 mg al día, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 2500 mg al día, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg al día, en base libre. En algunas otras formas de realización, la cantidad de una sal del Compuesto I administrada es de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1600 mg al día, en base libre. En algunas otras formas de realización, la cantidad de una sal del Compuesto I administrada es de aproximadamente 25 mg, aproximadamente 75 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 275 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 575 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1150 mg o aproximadamente 1600 mg al día, en base libre, o en un intervalo definido por dos cualquiera de los valores anteriores.
[0076] Se contemplan especialmente las composiciones sólidas, incluidas las formas farmacéuticas sólidas y las formas farmacéuticas sólidas orales, por ejemplo, comprimidos y cápsulas. Las composiciones pueden estar hechas de o incluir un granulado que incluya una sal del Compuesto I, por ejemplo, por granulación húmeda, granulación en lecho fluido, granulación por compresión o esferonización por extrusión. En vista de la naturaleza higroscópica de las sales del Compuesto I, se contemplan particularmente los procesos de granulación en seco y las composiciones granuladas en seco. Algunos ejemplos son la granulación húmeda anhidra (por ejemplo, utilizando etanol como disolvente aglutinante), la granulación en lecho fluido anhidro y la granulación por compresión (por ejemplo, mediante el uso de slugging o la compactación con rodillos). Los comprimidos también pueden fabricarse por compresión directa.
[0077] La composición farmacéutica, granulación o forma farmacéutica puede incluir adecuadamente un inhibidor polimérico de precipitación. Entre los inhibidores poliméricos de precipitación se encuentran el acetato ftalato de celulosa, carbómeros, etilcelulosa, Eudragit®, ácido algínico, goma arábiga, garrofín xantano, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej. Methocel® K15M), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, metil 2-hidroxietilcelulosa, poli(ácido acrílico), cloruro de hidrógeno de polialilamina, poli(acrilamida-co-ácido acrílico), cloruro de polidialildimetilamonio, polietileno imina, P-EPE, poli(2-etil 2-oxazolina), alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, o cualquier combinación de los mismos. Se contemplan los polímeros hidrófobos. Se contemplan en particular los celulósicos, por ejemplo el acetato ftalato de celulosa, la etilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la hidroxipropilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, el acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, la metilcelulosa, la 2-hidroxietilcelulosa. Se prefiere una hidroxipropilmetilcelulosa que tenga una viscosidad de solución del 2% en agua a 20 °C en un intervalo de aproximadamente 13.000 a aproximadamente 25.000 mPa-s, por ejemplo Methocel® K15M. El inhibidor polimérico de precipitación (por ejemplo, HPMC) puede estar en una región externa de la forma farmacéutica, por ejemplo, en una capa externa, un revestimiento externo o como componente extragranular. El inhibidor polimérico de precipitación (por ejemplo, HPMC) está presente en una cantidad eficaz para inhibir la precipitación del Compuesto I, en comparación con una composición que omite el inhibidor polimérico de precipitación. Por ejemplo, el inhibidor polimérico de precipitación (por ejemplo, HPMC) puede estar presente en una cantidad de al menos 0,1 % en peso en la forma farmacéutica, o al menos 0,2 % en peso, o al menos 0,5 % en peso, y puede estar presente en una cantidad de hasta 50 % en peso, o 40 % en peso, o 30 % en peso, o 20 % en peso, o 10 % en peso, o 10 % en peso.5 % en peso, y puede estar presente en una cantidad de hasta 50 % en peso, o 40 % en peso, o 30 % en peso, o 20 % en peso, o 10 % en peso, o 5 % en peso, o 3 % en peso, por ejemplo en un intervalo de 0,5 % en peso a 5 % en peso. En algunas formas de realización, el inhibidor polimérico de precipitación (por ejemplo, HPMC) está presente en una cantidad de aproximadamente 0,5 % en peso en la forma farmacéutica.
[0078] Los gránulos que incluyen una sal del Compuesto I (p. ej., sal de tosilato) pueden incluir un aglutinante (p. ej., celulosa microcristalina), una carga (p. ej., lactosa) y un desintegrante (p. ej., croscarmelosa sódica), por ejemplo. El granulado puede incluir además un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio). Un comprimido u otra forma farmacéutica que incluya los gránulos puede incluir además un inhibidor polimérico de precipitación extragranular (por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa). La porción extragranular de la forma farmacéutica puede incluir un aglutinante (por ejemplo, celulosa microcristalina). La porción extragranular de la forma farmacéutica también puede incluir desintegrante (por ejemplo, croscarmelosa sódica). La porción extragranular de la forma farmacéutica puede incluir además un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio). La porción extragranular de la forma farmacéutica puede incluir combinaciones de excipientes, como un desintegrante, un lubricante, un aglutinante o cualquier combinación de los mismos. Por ejemplo, la porción extragranular de la forma farmacéutica puede incluir un desintegrante y un aglutinante, un lubricante o un inhibidor polimérico de la precipitación.
[0079] La forma farmacéutica oral puede tener cualquier concentración adecuada, por ejemplo, en un intervalo de 1 mg a 2000 mg de sal del compuesto I (por ejemplo, tosilato), o de 10 mg a 1000 mg, o de 25 mg a 400 mg, o de 100 mg a 300 mg, por ejemplo. En otro tipo de realización, la dosis oral de puede tener una potencia definida sobre la base libre del Compuesto I, por ejemplo, en un intervalo de 1 mg a 2000 mg de base libre del Compuesto I, o de 10 mg a 1000 mg, o de 25 mg a 400 mg, o de 100 mg a 300 mg, por ejemplo.
[0080] La composición farmacéutica (por ejemplo, gránulos, comprimidos, cápsulas) puede incluir gránulos con diversas proporciones de sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) y excipientes. Por ejemplo, un granulado puede tener entre un 30 % y un 40 % en peso de tosilato de Compuesto I, entre un 40 % y un 45 % en peso de aglutinante, entre un 10 % y un 20 % en peso de carga y entre un 0,5 % y un 5 % en peso de desintegrante. El granulado puede incluir además entre un 0,5% y un 5% de lubricante.
[0081] El granulado puede incluir, por ejemplo, una sal del Compuesto I, celulosa microcristalina, lactosa, carboximetilcelulosa sódica y estearato de magnesio. El granulado puede incluir además uno o ambos de almidón glicolato sódico extragranular e hidroxipropilmetilcelulosa. El granulado puede incluir además estearato de magnesio extragranular.
[0082] La composición farmacéutica (p. ej, gránulos, comprimidos, cápsulas) puede incluir cualquier sal del Compuesto I. En un tipo de forma de realización, la sal es mono-HBr amorfo, mono-HBr cristalino, di-HBr cristalino, mono-HCl amorfo, mono-HCl cristalino, di-HCl cristalino, mono-nitrato amorfo, mono-nitrato cristalino, mono-sulfato amorfo, mono-sulfato cristalino, besilato, hemi-edisilato, hemi-napadisilato, mono-tosilato o di-tosilato. En otro tipo de forma de realización, la sal es mono-HBr amorfo, mono-HBr cristalino, di-HBr cristalino, di-HCl cristalino, mono-nitrato amorfo, mono-nitrato cristalino, mono-sulfato amorfo, mono-sulfato cristalino, besilato, hemi-edisilato, hemi-napadisilato, mono-tosilato o ditosilato. En otro tipo de forma de realización, la sal es mono-HBr amorfo, mono-HBr cristalino, di-HBr cristalino, mononitrato amorfo, mono-nitrato cristalino, mono-sulfato amorfo, mono-sulfato cristalino, besilato, hemi-edisilato, heminapadisilato, mono-tosilato o di-tosilato. En otro tipo de forma de realización, la sal es sulfato, dihidrobromuro, nitrato, besilato, hemi-edisilato, hemi-napadisilato, mono-tosilato o di-tosilato. En otro tipo de forma de realización, la sal es monotosilato, o di-tosilato. En otro tipo de forma de realización, la sal no es una sal HCl.
[0083] La composición farmacéutica también puede ser una suspensión, por ejemplo una nanosuspensión, que incluya base libre de Compuesto I. El tamaño de partícula de la base libre del Compuesto I puede estar en cualquier escala deseada, por ejemplo la escala nanométrica, por ejemplo en un intervalo de 1 nm a 1000nm. En algunas formas de realización, la base libre del compuesto I tiene un tamaño de partícula (D90) entre 1 nm y 1000 nm, entre 1 nm y 900 nm, entre 1 nm y 800 nm, entre 1 nm y 700 nm, entre 1 nm y 600 nm, entre 1 nm y 500 nm, entre 1 nm y 400 nm, entre 1 nm y 300 nm, entre 1 nm y 200 nm, entre 1 nm y 100 nm, entre 1 nm y 50 nm, o entre 1 nm y 10 nm, medido por un analizador dinámico de dispersión de luz o de difracción láser. La siguiente descripción se refiere a una nanosuspensión, aunque también podrían utilizarse partículas de otros tamaños en la formulación.
[0084] La nanosuspensión puede incluir un vehículo. El agua es un vehículo adecuado. El agua puede esterilizarse y, opcionalmente, desionizarse.
[0085] La nanosuspensión puede incluir un aditivo polimérico para estabilizar la suspensión. Los polímeros adecuados incluyen, por ejemplo, povidona (PVP), metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y HPMC. Un polímero también puede inhibir el crecimiento de cristales. Otros estabilizadores de la suspensión son las gomas, el sorbitol, el glicerol, el alcohol polivinílico, el óxido de polietileno y otros derivados de la celulosa, incluidos otros éteres alquílicos de la celulosa, como la etilcelulosa, la hidroxietilcelulosa, la hidroxietilmetilcelulosa y sus combinaciones.
[0086] La nanosuspensión puede incluir un tensioactivo. Un tensioactivo puede contribuir a mejorar la estabilidad de la suspensión modificando la tensión superficial, lo que también permite reducir la tensión interfacial entre la fase continua y la dispersión de la suspensión. Los tensioactivos pueden seleccionarse entre aniónicos, no iónicos, catiónicos y anfóteros. En un tipo de forma de realización, el tensioactivo incluirá un tensioactivo no iónico. Por ejemplo, un tensioactivo no iónico puede seleccionarse entre uno o varios etoxilatos (por ejemplo, etoxilatos de alcoholes grasos, etoxilatos de alquilfenoles, etoxilatos de ácidos grasos) y ésteres de ácidos grasos de compuestos polihidroxilados (por ejemplo, ésteres de ácidos grasos de glicerol, ésteres de ácidos grasos de sorbitol), incluidos ésteres de sorbitán, sorbitán etoxilado y ácidos grasos, alquilfenoles polioxietilenados, alcoholes polioxietilenados, ésteres polioxietilenados de ácidos grasos, mercaptanos polioxietilenados, alquilaminas polioxietilenadas y nonil-fenoxi-polietoxietanol. En otro tipo de forma de realización, el tensioactivo es aniónico. Por ejemplo, el tensioactivo aniónico puede incluir uno o más de dodecil sulfato sódico (SDS, también conocido como lauril sulfato sódico), fosfato de dicetílico, aerosol-OT y succinato de acetato de hidroxiprofilmetilcelulosa. Se comprobó que en una nanosuspensión que incluía polisorbato 80 se producía inestabilidad química. Sin pretender ceñirnos a ninguna teoría en particular, se cree que la inestabilidad se debió a un mecanismo oxidativo. En consecuencia, preferiblemente el tensioactivo será uno que tenga un contenido bajo o nulo de peróxido (por ejemplo, polisorbato 80 ultrapuro), o un tensioactivo alternativo que no tenga contenido de peróxido, por ejemplo, SDS.
[0087] En un tipo de forma de realización, la nanosuspensión incluye tanto un estabilizador polimérico como un tensioactivo. Por ejemplo, la nanosuspensión puede incluir un polímero no iónico, por ejemplo HPMC, y un tensioactivo aniónico, por ejemplo SDS.
[0088] Cuando se añade un tensioactivo a la composición, está presente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1 % en peso y aproximadamente 4,0 % en peso o entre aproximadamente 0,5 % en peso y aproximadamente 2,0 % en peso.
[0089] La nanosuspensión puede incluir además otros excipientes opcionales, entre ellos uno o varios agentes reguladores o de ajuste del pH (por ejemplo, tampones), un agente conservante para evitar el crecimiento de microorganismos, agentes enmascaradores del sabor, edulcorantes y aromatizantes.
[0090] Los agentes adecuados para regular el pH de la nanosuspensión pueden incluir, por ejemplo, acetato potásico, acetato sódico, ácido acético, ácido adípico, ácido bórico, ácido cítrico, ácido clorhídrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido nítrico, ácido propiónico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, bicarbonato potásico, bicarbonato sódico, carbonato amónico, carbonato sódico, citrato potásico, citrato sódico, dietanolamina, fosfato amónico, fosfato potásico, fosfato sódico, glicolato sódico, hidróxido amónico, hidróxido sódico, lactato sódico o propionato sódico, entre otros, o sus mezclas.
[0091] Los conservantes adecuados para las composiciones farmacéuticas, por ejemplo las de uso oral, son bien conocidos en la técnica y pueden elegirse, por ejemplo, entre ácido benzoico, benzoato sódico, benzoato potásico, parabenos como metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno y butilparabeno, ácido sórbico y sorbato potásico, entre otros, o sus mezclas. En un tipo de forma de realización, el conservante se selecciona entre benzoato sódico, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno o una combinación de los mismos.
[0092] Se contempla preparar una formulación farmacéutica, opcionalmente una formulación farmacéutica oral, por ejemplo una formulación farmacéutica oral sólida, por ejemplo un granulado y/o un comprimido, incluyendo dicha nanosuspensión en la formulación. Dicha formulación farmacéutica oral puede realizarse mediante un proceso que incluya el secado de la nanosuspensión. En un tipo de forma de realización, el proceso incluirá:(a) granular la nanosuspensión para producir una nanosuspensión granulada; (b) añadir manitol a la nanosuspensión granulada preparada en la etapa (a) para producir una mezcla de nanosuspensión; (c) pulverizar la mezcla de nanosuspensión preparada en la etapa (b) sobre un lecho fluido cargado con celulosa microcristalina para producir una mezcla húmeda de nanosuspensión; (d) elevar la temperatura del lecho fluido por encima de 40 °C para secar la mezcla húmeda de nanosuspensión y producir una mezcla seca de nanosuspensión; y (e) moler la mezcla seca de nanosuspensión para producir gránulos de nanosuspensión. Los gránulos de nanosuspensión pueden prensarse opcionalmente en una formulación farmacéutica (por ejemplo, píldora o comprimido). Los gránulos pueden tener cualquier tamaño de partícula deseado, por ejemplo, un tamaño D50 de partícula en un intervalo de aproximadamente 100 μm a aproximadamente 170 μm, o de aproximadamente 130 μm a aproximadamente 140 μm, o de aproximadamente 135 μm.
[0093] Una formulación farmacéutica descrita en el presente documento puede elaborarse mediante cualquier proceso adecuado, incluidos los conocidos convencionalmente en la técnica. El proceso puede incluir una etapa de modificación del tamaño, por ejemplo, molienda, para obtener un tamaño de partícula deseado del compuesto I o sal o solvato del mismo, por ejemplo, en los intervalos de tamaño descritos en el presente documento. El proceso también puede incluir una etapa de selección de tamaño, por ejemplo, tamizado, para obtener un intervalo o umbral de tamaño de partícula deseado. Uno o más excipientes también pueden tamizarse hasta un intervalo o umbral de tamaño de partícula deseado. Los componentes secos pueden mezclarse entre sí y con un lubricante. La mezcla de activo y excipientes puede comprimirse. Opcionalmente, la mezcla comprimida puede triturarse para obtener gránulos del tamaño de partícula deseado. Los excipientes extragranulares pueden añadirse y mezclarse con la mezcla triturada. Opcionalmente, también puede utilizarse un lubricante extragranular. La mezcla resultante de gránulos y excipientes extragranulares puede comprimirse en un comprimido. Por ejemplo, un proceso incluye (a) tamizar una sal del Compuesto I, un aglutinante, una carga y un desintegrante; (b) mezclar los componentes tamizados para formar una primera mezcla; (c) mezclar además dicha primera mezcla con un lubricante para formar una segunda mezcla; (d) comprimir la segunda mezcla; (e) moler la segunda mezcla comprimida; (e) mezclar la segunda mezcla molida con un desintegrante extragranular y un aglutinante extragranular para formar una tercera mezcla; (f) mezclar dicha tercera mezcla con un lubricante extragranular para formar una cuarta mezcla; y (g) comprimir dicha cuarta mezcla para formar un comprimido. En cualquier proceso de este tipo, el activo puede ser una sal de tosilato del Compuesto I, por ejemplo, la sal de mono-tosilato.
[0094] También se divulgan métodos para tratar una afección fibrótica, incluyendo la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato), o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento. En algunas de estas formas de realización, el método comprende además la identificación del sujeto como poseedor o en riesgo de poseer dicha condición fibrótica. En algunas de dichas formas de realización, la afección fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis pancreática, fibrosis hepática y fibrosis renal. En algunas formas de realización, la enfermedad fibrótica es la fibrosis pulmonar idiopática. En algunas formas de realización, el sujeto que recibe dicho método de tratamiento es un ser humano.
[0095] "Tratar", "tratamiento" o "en tratamiento", tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a la administración de un compuesto o composición farmacéutica a un sujeto con fines profilácticos y/o terapéuticos. El término "tratamiento profiláctico" se refiere al tratamiento de un sujeto que aún no presenta síntomas de una enfermedad o afección, pero que es susceptible de padecer una enfermedad o afección concreta, o que corre el riesgo de padecerla, por lo que el tratamiento reduce la probabilidad de que el paciente desarrolle la enfermedad o afección. El término "tratamiento terapéutico" se refiere a la administración de un tratamiento a un sujeto que ya padece una enfermedad o afección.
[0096] Una "afección fibrótica", "afección fibroproliferativa", "enfermedad fibrótica", "enfermedad fibroproliferativa", "trastorno fibrótico" y "trastorno fibroproliferativo" se utilizan indistintamente para referirse a una afección, enfermedad o trastorno que se caracteriza por una proliferación o actividad desregulada de fibroblastos y/o acumulación anormal de fibronectina y/o acumulación patológica o excesiva de tejido colágeno. Típicamente, cualquier enfermedad, trastorno o afección de este tipo es susceptible de tratamiento mediante la administración de un compuesto con actividad antifibrótica. Los trastornos fibróticos incluyen, entre otros, la fibrosis pulmonar, incluida la fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y la fibrosis pulmonar de etiología conocida, la fibrosis dérmica, la fibrosis pancreática, la fibrosis hepática (por ejemplo, la fibrosis hepática asociada a la hepatitis crónica activa) y la fibrosis renal.
[0097] En otras formas de realización de la presente divulgación, laenfermedad o condición a tratar puede incluir fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía intersticial idiopática, enfermedades pulmonares autoinmunes, hiperplasia prostática benigna, infarto coronario o miocárdico, fibrilación auricular, infarto cerebral, fibrosis miocárdica, fibrosis musculoesquelética, adherencias postquirúrgicas, cirrosis hepática, enfermedad renal fibrosa, enfermedad vascular fibrosa, esclerodermia, síndrome de Hermansky-Pudlak, neurofibromatosis, enfermedad de Alzheimer, retinopatía diabética y/o lesiones cutáneas, fibrosis de ganglios linfáticos asociada con el VIH, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), fibrosis pulmonar inflamatoria, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, gota, otras condiciones artríticas, sepsis, shock séptico, shock endotóxico, sepsis por gramnegativos, síndrome de choque tóxico, síndrome de dolor miofascial (MPS), shigelosis, asma, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, eczema, colitis ulcerosa, nefritis glomerular, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, enfermedad de Ormond, gastritis autoinmune, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, fibrosis pancreática, hepatitis activa crónica incluyendo fibrosis hepática, enfermedad renal aguda y crónica, fibrosis renal, síndrome de intestino irritable, pirexia, reestenosis, malaria cerebral, accidente cerebrovascular y lesiones isquémicas, traumatismo neural, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, dolor agudo y crónico, alergias, incluyendo rinitis alérgica y conjuntivitis alérgica, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca crónica, síndrome coronario agudo, caquexia, malaria, lepra, leishmaniasis, enfermedad de Lyme, síndrome de Reiter, sinovitis aguda, degeneración muscular, bursitis, tendinitis, tenosinovitis, síndrome de disco intervertebral herniado, roto o protruido, osteopetrosis, trombosis, silicosis, sarcosis pulmonar, enfermedades de reabsorción ósea, como osteoporosis o trastornos óseos relacionados con el mieloma múltiple, cáncer, incluyendo pero no limitado a carcinoma de mama metastásico, carcinoma colorrectal, melanoma maligno, cáncer gástrico y cáncer de pulmón no microcítico, reacción de injerto contra huésped y enfermedades autoinmunes, como esclerosis múltiple, lupus y fibromialgia; AIDS y otras enfermedades virales como herpes zóster, herpes simple I o II, virus de la gripe, síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y citomegalovirus; y diabetes mellitus. Además, los métodos de las formas de realización pueden utilizarse para tratar trastornos proliferativos (incluyendo hiperplasias benignas y malignas), incluyendo leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastásico, mieloma múltiple, cáncer de mama, incluido el carcinoma de mama metastásico; carcinoma colorrectal; melanoma maligno; cáncer gástrico; cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC); metástasis óseas, y similares; trastornos del dolor, como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor oncológico, dolor dental y dolor artrítico; trastornos angiogénicos, como angiogénesis de tumores sólidos, neovascularización ocular y hemangioma infantil; afecciones asociadas a las vías de señalización de la ciclooxigenasa y la lipoxigenasa, como afecciones asociadas a la sintasa-2 de endoperóxido de prostaglandina (como edema, fiebre, analgesia y dolor); hipoxia de órganos; agregación plaquetaria inducida por trombina; y enfermedades protozoarias.
[0098] En algunas formas de realización, el sujeto es un ser humano.
[0099] Los términos "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utilizan aquí, se refieren a una cantidad de un compuesto suficiente para curar, mejorar, ralentizar la progresión, prevenir o reducir la probabilidad de aparición de la enfermedad o afección identificada, o para mostrar un efecto terapéutico, profiláctico o inhibitorio detectable. El efecto puede detectarse, por ejemplo, mediante los ensayos descritos en los ejemplos siguientes. La cantidad eficaz precisa para un sujeto dependerá de su peso corporal, tamaño y estado de salud; de la naturaleza y el alcance de la afección; y de la terapéutica o combinación de terapéuticas seleccionadas para su administración. Las cantidades terapéutica y profilácticamente eficaces para una situación dada pueden determinarse mediante la experimentación rutinaria que está dentro de la habilidad y el juicio del clínico.
[0100] También se divulga el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento en la preparación de un medicamento para tratar una afección fibrótica. En algunas de estas formas de realización, el uso comprende además la identificación del sujeto como poseedor o en riesgo de poseer dicha condición fibrótica. En algunas de dichas formas de realización, la afección fibrótica se selecciona del grupo que consiste en fibrosis pulmonar, fibrosis dérmica, fibrosis pancreática, fibrosis hepática y fibrosis renal. En algunas formas de realización, la enfermedad fibrótica es la fibrosis pulmonar idiopática. En algunas formas de realización, el sujeto que recibe dicho tratamiento es un ser humano.
[0101] En otro aspecto, se proporciona un envase o kit que incluye una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo según se describe en el presente documento, opcionalmente en un envase, y un prospecto, etiqueta del envase, instrucciones u otro etiquetado según un método o uso descrito en el presente documento.
[0102] Se apreciará que la invención proporciona una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad o afección descrita en el presente documento (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática) o un paciente que se beneficiaría de la administración de dicho compuesto de acuerdo con cualquiera de los regímenes de tratamiento como se ha descrito anteriormente con respecto a los métodos de la invención para administrar una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento. Una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo según se describe en el presente documento se envasa y presenta para su uso en un tratamiento de un paciente con una afección o enfermedad descrita en el presente documento (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática) o un paciente que se beneficiaría de la administración de dicho compuesto según dichos regímenes de tratamiento. Se administra al paciente una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo según se describe en el presente documento, de acuerdo con los regímenes de tratamiento descritos anteriormente.
[0103] Se apreciará que la invención proporciona el uso de una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente con una enfermedad o afección descrita en el presente documento (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática) o a un paciente que se beneficiaría de la administración de dicho compuesto según cualquiera de los regímenes de tratamiento como se ha descrito anteriormente con respecto a cualquiera de los métodos. Los medicamentos fabricados según este aspecto de la invención son para su uso en el tratamiento de un paciente con una enfermedad o afección descrita en el presente documento (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática) o un paciente que se beneficiaría de la administración de dicho compuesto de acuerdo con dichos regímenes de tratamiento. El medicamento así fabricado se administra al paciente de acuerdo con los regímenes de tratamiento descritos anteriormente.
[0104] Con respecto a los aspectos de la invención relativos a una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento para su uso en el tratamiento de un paciente, y al uso de una sal del Compuesto I (por ejemplo, tosilato) o una composición farmacéutica del mismo como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para tratar a un paciente, las preferencias expresadas con respecto a las formas de realización preferidas de los aspectos de la invención relativos a los métodos para administrar dichos compuestos para tratar a un paciente con se aplican de la misma manera.
EJEMPLOS
[0105] Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la invención.
Ejemplo 1 - Detección de Sal
[0106] El valor pKa de la base libre del Compuesto I se calculó (ACD Labs pKa DB, v10.0) como 2,12 ± 0,33. Por lo tanto, la base libre del Compuesto I se consideró como una base muy débil que podía ser protonada por ácidos fuertes. La determinación experimental del pKa dio como resultado un valor de 2,5. Una muestra de base libre del Compuesto I se analizó mediante difracción de rayos X en polvo y resultó ser cristalina sin ningún contenido amorfo fácilmente detectable. La pérdida de masa debida a la descomposición se observó a temperaturas superiores a 220 °C, sin otras características en una investigación termogravimétrica aparte de una pequeña pérdida de masa de alrededor del 0,1% por debajo de 220 °C, lo que indica que la forma cristalina de la base libre del Compuesto I no era ni un solvato ni un hidrato. La investigación de las propiedades higroscópicas de la forma cristalina de base libre del Compuesto I mostró que la absorción máxima de agua a una humedad relativa del 95% era inferior al 0,1%. Por lo tanto, se concluyó que la forma cristalina de la base libre del Compuesto I no era higroscópica y la cantidad de agua adsorbida era muy pequeña. El análisis DSC mostró un único pico de fusión a 293,4 °C (temperatura de inicio).
[0107] Se realizó un programa de selección de sales del Compuesto I, incluyendo los formadores de sales y cocristales ácido adípico, ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido etanodisulfónico, ácido fumárico, ácido glutárico, glicolamida, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido L-lactamida, ácido L-málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido 1,5-naftalenodisulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido fosfórico, sacarina, ácido sórbico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido L-tartárico, urea y ácido p-toluenosulfónico.
[0108] Como experimento inicial, se utilizaron dieciocho formadores (incluidas dos proporciones de carga de HCl) y cuatro sistemas de disolventes en 76 condiciones en un cribado de primer nivel. Estos resultados se resumen en la Tabla 1. Como en la mayoría de los experimentos de cribado se generaron geles, se realizó un segundo cribado a 5 °C utilizando cinco ácidos fuertes (incluyendo dos proporciones de carga de HCl) y dos sistemas de disolventes diferentes para un total de 12 condiciones. Estos resultados se resumen en la Tabla 2. A partir de todos los experimentos de cribado, se aislaron los éxitos cristalinos y se caracterizaron por difracción de rayos X en polvo (XRPD), análisis termo-gravimétrico (TGA) y calorimetría diferencial de barrido (DSC). La estequiometría de la sal se determinó mediante resonancia magnética nuclear de protones (1H NMR) o HPLC combinada con cromatografía iónica (IC). También se identificó un solvato hemi-THF de la base libre.
Tabla 1
Figure imgf000018_0001
Tabla 2
Figure imgf000018_0002
[0109] Se dispersaron aproximadamente 15 mg de base libre en el disolvente seleccionado en un vial de vidrio, y se añadió el ácido correspondiente con una relación de carga molar de 1:1 (para el HCl, se utilizaron dos relaciones de 1:1 y 2:1, teniendo en cuenta los dos grupos funcionales básicos existentes en la base libre). Las mezclas de base libre y ácido se agitaron a temperatura ambiente durante 4 días. Las soluciones claras se transfirieron a la suspensión a 5 °C durante 3 días y las soluciones claras finales después de enfriarse se dejaron evaporar lentamente a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes en cada etapa se aislaron y analizaron mediante XRPD.
[0110] Un número considerable de experimentos del primer nivel de cribado dieron lugar a la formación de gel. Por lo tanto, se realizaron experimentos de cribado de segundo nivel a 5 °C utilizando cinco ácidos fuertes y dos disolventes diferentes. Se observaron un total de cinco éxitos cristalinos.
[0111] Se preparó una solución madre de base libre del Compuesto I en 9:1 metanol-diclorometano. Se pipetearon alícuotas de la solución madre en cada pocillo de una placa de microtitulación y, posteriormente, se añadieron alícuotas de la solución madre de ácido a cada pocillo. Las mezclas se sometieron a cada una de ocho condiciones experimentales diferentes: evaporación de disolventes de la mezcla inicial de disolventes bajo nitrógeno, equilibrio de la suspensión en acetonitrilo, equilibrio de la suspensión en etanol, equilibrio de la suspensión en acetato de etilo, equilibrio de la suspensión en acetato de etilo-diclorometano, equilibrio de la suspensión en heptano-THF 1:1, equilibrio de la suspensión en isopropanol, equilibrio de la suspensión en metanol-agua 4:1 y equilibrio de la suspensión en THF-ácido fórmico 9:1. El cribado se llevó a cabo con 12 ácidos diferentes en ocho condiciones distintas, a saber Se realizaron 96 experimentos. A partir de estas mezclas de disolventes iniciales, los disolventes se evaporaron bajo un ligero flujo de nitrógeno a temperatura ambiente. En cuanto a las condiciones de equilibrado de la suspensión, éste se realizó a 25 °C durante dos días antes de evaporar los disolventes añadidos, de nuevo bajo un ligero flujo de nitrógeno. En unas 18 horas se obtuvieron residuos sólidos que se examinaron mediante microscopía Raman.
[0112] También se prepararon las sales bencenosulfonato (besilato), etanodisulfónico (edisilato), 1,5-naftalendisulfónico (napadisilato) y p-tolunesulfónico (tosilato) del compuesto I. Utilizando una estrategia similar a la descrita anteriormente, estas sales se prepararon por evaporación a partir de una solución de base y ácido libres en un disolvente/por ejemplo, metanol-diclorometano 1:1, acetato de etilo-diclorometano 1:2, isopropanol, y similares). Si era necesario, la sal amorfa así producida se cristalizaba agitando el material amorfo en un disolvente apropiado/por ejemplo, acetato de etilo, acetonitrilo y similares). Los residuos sólidos se caracterizaron mediante espectroscopia 1H-NMR, difracción de rayos X, TG-FTIR, DVS, DSC y solubilidad acuosa a 25 °C. El análisis 1H-NMR indicó una estequiometría 2:1 base libre:ácido para las sales de napadisilato y edisilato; por consiguiente, estas sales se denominan más correctamente hemi-napadisilato y hemi-edisilato, respectivamente.
[0113] En muchos de los experimentos, se encontró la misma forma cristalina de base libre del Compuesto I (Forma A, Figura 1). Esta forma era bastante estable y mostraba una mayor tendencia a cristalizar que cualquiera de los sistemas de sales o cocristales investigados. Muchas de las muestras obtenidas eran predominantemente amorfas, aunque se obtuvieron formas cristalinas con sistemas que incluían los ácidos fuertes, a saber, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico.
[0114] La Tabla 3 a continuación muestra los datos de solubilidad de las formas salinas del Compuesto I en agua pura a 25°C después de una hora (no todas las muestras), y después de 24 horas de tiempo de equilibrio. Las mediciones PXRD de los residuos sólidos tras las pruebas de solubilidad mostraron que la conversión en la base libre se producía normalmente en una hora.
Tabla 3
Figure imgf000019_0002
[0115] En la Tabla 4 se presentan algunas de las propiedades fisicoquímicas de las formas de base libre y sal amorfa.
Tabla 4
Figure imgf000019_0001
[0116] En la Tabla 5 se presentan algunas de las propiedades fisicoquímicas de las formas de sal cristalina.
Tabla 5
Figure imgf000020_0001
[0117] La sal de sulfato presentaba una buena estabilidad térmica y se caracterizaba además por un punto de fusión claro en la región de 170°C a 180°C. Se produjo en una forma cristalina fácil de secar, ya que el contenido residual de disolvente de la muestra obtenida era bajo. La distribución del tamaño de las partículas y los hábitos cristalinos encontrados fueron aceptables.
[0118] Todas las sales producidas mostraron una solubilidad acuosa mejorada; sin embargo, ninguna de las formas de sales sólidas investigadas en este Ejemplo fue estable en la fase acuosa. Las mediciones PXRD de los residuos sólidos tras las pruebas de solubilidad mostraron que la conversión en la base libre se producía normalmente en una hora.
[0119] Todas las sales producidas, amorfas o cristalinas, eran al menos parcialmente delicuescentes a humedades relativas superiores al 75% aproximadamente. Estas sales deben almacenarse a una humedad relativa baja, preferiblemente inferior al 50%, y en recipientes herméticos para evitar la adsorción de agua. Además, debe evitarse la granulación en húmedo con agua que contenga disolventes.
Ejemplo 2 - Sal de Clorhidrato del Compuesto I
[0120] A una solución de base libre del Compuesto I en dioxano se añadió HCl acuoso (1,1 equivalentes). Tras agitar durante 0,5 horas, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se secó al vacío para obtener la sal clorhidrato del compuesto I.
[0121] La identidad de la sal clorhidrato se confirmó mediante espectroscopia H-NMR, espectroscopia Raman y análisis de composición elemental. Los análisis H-NMR y TG-FTIR revelaron que la muestra contenía una cantidad significativa de acetato de etilo, y el contenido teóricamente esperado se ajustó para tener en cuenta esta observación. Se sospechaba que se había obtenido un solvato de acetato de etilo.
[0122] Las mediciones de sorción de agua de las sales de hidrocloruro mostraron que ambas sales investigadas adsorben fuertemente el agua a una humedad relativa elevada. La absorción máxima de agua de la sal amorfa fue de aproximadamente un 40%, mientras que la absorción máxima de agua de la sal cristalina de dihidrocloruro fue superior, con aproximadamente un 54% de absorción.
Ejemplo 3 - Sal de Hidrobromuro del Compuesto I
[0123] La sal monohidrobromuro amorfa se produjo disolviendo la base libre del Compuesto I en una mezcla de metanoldiclorometano 2:1 y añadiendo un equivalente de HBr en forma de solución acuosa 2 M de HBr. Los disolventes se eliminaron por evaporación rotatoria a 40°C y se obtuvo un residuo sólido blanco. El secado posterior se realizó al vacío a 40°C.
[0124] El hidrobromuro cristalino se obtuvo por equilibrado de la suspensión en acetato de etilo. La cristalización se vio favorecida si se utilizaban dos equivalentes de HBr. A aproximadamente 200 mg de base libre en 2,0 ml de acetato de etilo, se añadieron dos equivalentes de HBr en forma de solución al 33% p/p de HBr en ácido acético. Tras agitar a temperatura ambiente, la sal comenzó a cristalizar y se obtuvo un polvo blanco fácil de manipular.
[0125] La identidad de la sal de hidrobromuro se confirmó mediante espectroscopia H-NMR, espectroscopia Raman y análisis de composición elemental.
[0126] Los patrones de difracción de rayos X en polvo de las muestras de sal de hidrobromuro mostraron variaciones considerables.
[0127] Las mediciones de sorción de agua de los hidrobromuros muestran que ambas sales investigadas adsorben fuertemente el agua a alta humedad relativa. La absorción máxima de agua de la sal amorfa fue de aproximadamente el 29%, mientras que la absorción máxima de agua de la sal cristalina de dihidrobromuro fue de aproximadamente el 47%. La inspección visual de ambas muestras tras la prueba DVS reveló una decoloración ligeramente pardusca que se había licuado durante la medición.
Ejemplo 4 - Sal de Sulfato del Compuesto I
[0128] La sal de sulfato se produjo como un monosalto, y por lo tanto, el término hidrogensulfato es más exacto; sin embargo, para simplificar la sal se refiere generalmente aquí como el sulfato. La sal amorfa de sulfato se produjo disolviendo la base libre del Compuesto I en una mezcla de metanol-diclorometano 2:1 y añadiendo un equivalente de ácido sulfúrico (95-97% concentrado). De la solución clara se eliminaron los disolventes por evaporación rotatoria a 40°C y se obtuvo un residuo sólido blanco. El secado posterior se realizó al vacío a 40°C durante unas 18 horas. La sal cristalina de sulfato se produjo por equilibrio de suspensión de la forma de sal amorfa en acetato de etilo.
[0129] La identidad de la sal de sulfato se confirmó mediante espectroscopia H-NMR, espectroscopia Raman y análisis de composición elemental.
[0130] Las mediciones de sorción de agua de las sales de sulfato muestran que ambas sales investigadas adsorben fuertemente el agua a una humedad relativa elevada. La absorción máxima de agua de la sal amorfa fue de aproximadamente un 33%, mientras que la absorción máxima de agua de la sal cristalina fue de aproximadamente un 35%.
Ejemplo 5 - Sal de Nitrato del Compuesto I
[0131] La sal de nitrato amorfa se produjo disolviendo la base libre del Compuesto I en una mezcla de metanoldiclorometano (aproximadamente 2:1) y añadiendo un equivalente de ácido nítrico en forma de solución acuosa al 70%. De la solución clara se eliminaron los disolventes por evaporación rotatoria a 40°C y se obtuvo un residuo sólido blanco. El secado posterior se realizó al vacío a 40°C durante unas 18 horas. El nitrato cristalizó espontáneamente cuando el nitrato amorfo se suspendió en acetato de etilo. El sólido seco estaba esencialmente libre de acetato de etilo residual.
[0132] La identidad de la sal cristalina de nitrato se confirmó mediante espectroscopia H-NMR, espectroscopia Raman y análisis de composición elemental.
[0133] Las mediciones de sorción de agua de las sales de nitrato mostraron que ambas sales investigadas adsorbían fuertemente el agua a una humedad relativa elevada. La absorción máxima de agua de la sal amorfa fue de aproximadamente el 25%, mientras que la absorción máxima de agua del nitrato cristalino fue de aproximadamente el 27%. A diferencia de las sales de hidrocloruro, hidrobromuro y sulfato, el nitrato cristalino no mostró una absorción inicial de agua al comienzo del programa de medición, que se fijó en un 50% de humedad relativa.
Ejemplo 6 - Sal de Besilato del Compuesto I
[0134] La sal amorfa de besilato se produjo disolviendo la base libre del Compuesto I en una mezcla de metanol -diclorometano (aproximadamente 1:1) y añadiendo aproximadamente dos equivalentes de ácido bencenosulfónico. De la solución clara así obtenida, se eliminaron los disolventes por evaporación rotatoria a 42°C y se obtuvo un residuo sólido blanco. A este residuo se le añadió acetato de etilo, y la suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante unas 20 horas. Alternativamente, se añadió acetonitrilo al residuo amorfo de sal de besilato, y la suspensión blanca resultante se agitó a temperatura ambiente durante unas 20 horas.
[0135] La identidad de la sal cristalina de besilato 1:1 se confirmó mediante espectroscopia H-NMR. La caracterización posterior incluyó difracción de rayos X en polvo, TG-FTIR, DVS, DSC y solubilidad acuosa a 25°C.
[0136] La naturaleza higroscópica de la sal de besilato se examinó mediante análisis dinámico de sorción de vapor (DVS). El agua adsorbida a una humedad relativa del 95% era de aproximadamente el 24%; sin embargo, la muestra no delicuescía completamente. Por debajo del 80% de humedad relativa no se adsorbió mucha agua. Aproximadamente un 6% de agua seguía adsorbida al final del ciclo, ya que la adsorción de agua no era reversible en el tiempo de observación.
Ejemplo 7 - Sal de Hemi-Edisilato del Compuesto I
[0137] La sal cristalina hemi-edisilato se produjo mezclando dos soluciones madre de la siguiente manera: una solución madre de ácido etanodisulfónico en isopropanol se añadió a la base libre de sólidos, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres días antes de separar el sólido por filtración. El sólido obtenido se secó a 40°C al vacío durante unas tres horas.
[0138] La espectroscopia H-NMR confirmó la sal 2:1 del compuesto I con ácido etanodisulfónico. La caracterización posterior incluyó difracción de rayos X en polvo, TG-FTIR, DVS, DSC y solubilidad acuosa a 25°C.
[0139] La naturaleza higroscópica de la sal hemi-edisilato se examinó mediante análisis dinámico de sorción de vapor (DVS). La cantidad de agua adsorbida con una humedad relativa del 95% era de aproximadamente el 32%. La adsorción de agua no fue reversible en el plazo de observación.
Ejemplo 8 - Sal de Hemi-Napadisilato del Compuesto I
[0140] Todos los intentos de obtener una sal de napadisilato cristalina con una estequiometría 1:1 fracasaron, por lo que los experimentos de cristalización posteriores se orientaron hacia la preparación de una sal de hemi-napadisilato cristalina. La sal cristalina de hemi-napadisilato pudo producirse con éxito por cristalización a partir de una mezcla de DCM y acetato de etilo. Generalmente, la base libre se disolvía en DCM y el ácido naftalendisulfónico se disolvía en acetato de etilo, se mezclaban las soluciones y se dejaba evaporar el DCM a temperatura ambiente o a una temperatura ligeramente elevada, por ejemplo, a 60°C.
[0141] La sal cristalina de hemi-napadisilato se produjo mezclando soluciones madre de la siguiente manera: el ácido naftaleno-disulfónico en acetato de etilo se mezcló con base libre sólida (2 equivalentes) disuelta en DCM. La mezcla se calentó a 60°C y el DCM se destiló mientras se agitaba a 60°C durante unas dos horas antes de apagar el calentador y dejar enfriar el sistema a temperatura ambiente. Se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente manteniendo el vial abierto y, al día siguiente, se filtró la suspensión. El sólido obtenido se secó al vacío a 40°C durante unas tres horas. La espectroscopia H-NMR confirmó la sal 2:1 del compuesto I con ácido naftaleno-1,5-disulfónico; sin embargo, la H-NMR revela la presencia de DCM y acetato de etilo como disolventes residuales. La caracterización posterior incluyó difracción de rayos X en polvo, TG-FTIR, DVS, DSC y solubilidad acuosa a 25°C.
[0142] La naturaleza higroscópica de la sal de hemi-napadisilato se examinó mediante análisis dinámico de sorción de vapor (DVS). El agua adsorbida con una humedad relativa del 95% era de aproximadamente el 17,8%. La adsorción de agua no fue reversible en el plazo de observación.
Ejemplo 9 - Sal de Tosilato del Compuesto I
[0143] Tanto la sal de mono-tosilato como la sal di-tosilato cristalizaron bien y se produjeron mediante varios procesos adecuados. Por ejemplo, la sal amorfa de tosilato se produjo por evaporación de una solución de base libre y ácido toluenosulfónico en metanol - diclorometano 1:1, después se añadió acetato de etilo y la suspensión resultante se agitó hasta que se completó la cristalización.
[0144] En general, los productos sólidos eran fáciles de aislar y secar. En un experimento, se produjo la sal de monotosilato y se realizó una caracterización básica. La espectroscopia H-NMR confirmó que la relación entre la base libre y el ácido toluenosulfónico era de 1:1. Además, la sal de mono-tosilato se caracterizó por difracción de rayos X en polvo, TG-FTIR, DVS, DSC y solubilidad acuosa a 25°C. El patrón de difracción de rayos X de la sal de mono-tosilato se muestra en la figura 8 con picos en los valores de ángulo de difracción 20 a 10,9214°, 13,2780°, 15,3605°, 16,9425°, 17,7356°, 18,2003°, 20,5139°, 23,2091°, 23,8569°, 24,7278°, 25,6871°, 26,6843°, 27,6274°, 29,1166° y 30,5294°.
[0145] También se produjo una sal cristalina de di-tosilato mediante experimentos de suspensión con el di-tosilato amorfo en acetato de etilo o acetonitrilo. Los patrones de PXRD de las dos muestras producidas se representan en la figura 9. La espectroscopia H-NMR confirmó que la relación entre la base libre y el ácido toluenosulfónico era de 1:2. Sin embargo, la H-NMR reveló la formación de solvatos en ambos experimentos. La muestra obtenida del experimento de suspensión en acetato de etilo parecía ser un hemisolvato de acetato de etilo, y un hemisolvato de acetonitrilo se obtuvo probablemente del experimento de suspensión con acetonitrilo.
[0146] La naturaleza higroscópica de la sal de mono-tosilato se examinó mediante análisis dinámico de sorción de vapor (DVS). El agua adsorbida con una humedad relativa del 95% era de aproximadamente el 2,8%. La adsorción de agua fue esencialmente reversible en el tiempo de observación y el agua adsorbida se eliminó al final del ciclo.
Ejemplo 10 - Preparación de la Sal de Mono-Tosilato del Compuesto I con una Distribución de Tamaño de Partícula Estrecha
[0147] El mono-tosilato anhidro (Tipo A) del Compuesto I se preparó con éxito mediante cristalización con antisolvente a temperatura ambiente en metanol (MeOH) y éter metil tert-butílico (MTBE, antisolvente) con los atributos de calidad deseados.
[0148] Primero se sintetizaron dos lotes en MeOH/MTBE mediante agitación magnética, con tiempos de adición de 2 y 6 horas, respectivamente. Ambos produjeron mono-tosilato de tipo A con los atributos de calidad deseados, incluida la distribución del tamaño de las partículas, con una eficiencia volumétrica de ~16 L/kg y un rendimiento > 85%. También se preparó un lote de demostración mediante agitación en altura con adición durante 6 horas. El lote se caracterizó mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), análisis termo-gravimétrico (TGA), calorimetría diferencial de barrido (DSC), microscopía de luz polarizada (PLM), analizador de tamaño de partículas, resonancia magnética nuclear de protones(1HNMR), cromatografía de gases (GC) y HPLC. Las partículas eran cúbicas y tenían un tamaño aproximado de 50 |jm antes de la filtración. Sin embargo, se observó aglomeración tras el lavado y el secado, lo que condujo a una D90 medida de 150,0 jm .
[0149] Para investigar el posible efecto del tamaño de las semillas y del tiempo de adición sobre el tamaño de las partículas del producto final, se utilizaron diferentes lotes de semillas para preparar otros dos lotes mediante agitación en altura con un tiempo de adición superior a 2 horas. Se confirmó mediante PLM que se producía aglomeración en ambos lotes tras el lavado y el secado. La siembra con partículas más grandes dio lugar a una distribución bimodal del tamaño de las partículas, probablemente causada por la coocurrencia del crecimiento de cristales y la nucleación durante el proceso. Por ello, se prefirieron semillas pequeñas o molidas para el proceso.
[0150] La solubilidad aproximada del mono-tosilato Tipo A se midió en MeOH/MTBE a temperatura ambiente. Los resultados mostraron que los intervalos de solubilidad del mono-tosilato Tipo A eran 264,0-348,0 mg/mL en MeOH, 9,3­ 18,6 mg/mL en MeOH/MTBE (v/v, 1:2) y < 5,4 mg/mL en MeOH/MTBE (v/v, 1:3). Para lograr una eficacia volumétrica y un rendimiento adecuados, la concentración de partida en MeOH fue de 250 mg/mL y la proporción final del proceso de cristalización antisolvente en MeOH/MTBE (v/v) fue de 1:3.
[0151] Se produjeron dos lotes de mono-tosilato de tipo A mediante cristalización con antisolvente en MeOH/MTBE (relación molar de carga de 1:1), con diferentes tasas de adición de antisolvente. Los productos se caracterizaron mediante XRPD, DSC, GC, PLM y PSD. Los datos de PSD mostraron una distribución unimodal con D90 deseado (~ 30 jm a menos de 100 jm ), posiblemente debido al efecto de fresado de la agitación magnética.
[0152] Se comprobó que el nivel de disolvente residual y la cristalinidad eran similares independientemente del tiempo de adición del antisolvente (2 ó 6 horas). También se observó que la morfología de las partículas y la distribución del tamaño de las partículas producidas mediante agitación por encima de la cabeza eran similares, independientemente del tiempo de adición del antisolvente (2 ó 6 horas). Los detalles figuran en en la Tabla 6 y en las Figuras 17 y 18.
[0153] Los parámetros del proceso y los datos de caracterización se resumen en la Tabla 6. Los dos lotes con D90 de ~ 30 jm se atribuyeron al efecto de molienda de la agitación magnética. También se comprobó que el tiempo de adición de 2 o 6 horas no tenía un gran impacto en la dispersión.
Tabla 6
Figure imgf000023_0001
[0154] En resumen, un proceso de cristalización antisolvente en MeOH/MTBE a temperatura ambiente produjo monotosilato Tipo A con los atributos de calidad deseados (pureza > 99,8% de área, rendimiento de ~ 90%, nivel de MeOH/MTBE residual inferior al límite ICH: MeOH 3000 ppm, MTBE 5000 ppm). A continuación se resume el proceso de cristalización con parámetros para preparar el mono-tosilato anhidro Tipo A del Compuesto I:
1) Se preparó una solución inicial del Compuesto I y ácido p-toluenosulfónico en MeOH con una concentración de 250 mg/mL a temperatura ambiente, con una relación molar de carga de 1:1.
2) La solución se sobresaturó añadiendo MTBE, para producir una relación volumétrica de 3:1 MeOH/MTBE.
3) A esta solución se añadió un 5% de semillas de mono-tosilato Tipo A, y la mezcla se envejeció durante 10~30 minutos.
4) A esta solución se le añadió MTBE a lo largo de 2-6 horas para producir una relación volumétrica final de 1:3 (MeOH/MTBE), y a continuación la solución se envejeció 1-5 horas antes de su filtración.
5) El producto filtrado se lavó con MTBE y se secó en estufa de vacío a 50 °C durante la noche.
Ejemplo 11 - Preparación de la Sal de Mono-Tosilato del compuesto I a Escala de 15 Gramos
[0155] El mono-tosilato anhidro (Tipo A) del Compuesto I se preparó como se describe en el Ejemplo 10, escalado a 15 gramos con un rendimiento del 91,0%. El producto escalado se caracterizó mediante XRPD, TGA, DSC, GC, PLM y PSD. Se obtuvieron cristales a granel con una D90 de 150,0 μm.
[0156] El tamaño de las partículas aumentó en comparación con los lotes anteriores de 1,5 g. Se observó aglomeración tras el lavado y el secado, como se determinó mediante imágenes PLM. También es posible que el sistema de disolventes (MeOH/MTBE) fuera adecuado para el crecimiento de las partículas.
Ejemplo 12 - Efecto del Tamaño de la Semilla en el Tamaño de las Partículas de la Sal de Mono-Tosilato del Compuesto I
[0157] Se produjeron dos lotes de mono-tosilato de tipo A durante 2 horas de tiempo de adición de antisolvente, con diferentes tamaños de semilla (diámetro medio Mv de 18,65 μm y 105,1 μm). Los productos secos finales se caracterizaron mediante XRPD, DSC, GC, PLM y PSD.
[0158] Las semillas más pequeñas dieron cristales con un tamaño medio de partícula ~ 50 μm, pero la aglomeración provocó un aumento de la D90 durante el lavado con disolvente MTBE y el proceso de secado. Cuando se utilizaron partículas de mayor tamaño como semillas, se observó una distribución bimodal del tamaño de las partículas, posiblemente relacionada con la coocurrencia del crecimiento de cristales y la nucleación durante el proceso.
Ejemplo 13 - Síntesis de la Sal de Tosilato del Compuesto I
[0159] Se desarrolló un proceso para la formación de sales mono- y di-tosilato del Compuesto I y se realizó un lote para producir con éxito la sal de mono-tosilato.
Etapa 1: Síntesis de 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina
[0160]
Figure imgf000024_0001
[0161] Se cargó un reactor con 2,4-dicloro-3-nitropiridina y 3,0 volúmenes de DMF. La solución se agitó a 20-25 °C hasta obtener una solución clara. A continuación, la solución se enfrió a 0-5 °C, y se añadieron lentamente 2,1 equivalentes de metilamina al 40% en agua durante al menos 2 horas a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó durante al menos 2 horas a 0-5 °C hasta que la conversión al producto fue del 95% (medido por HPLC). La mezcla de reacción se diluyó añadiendo lentamente 10 volúmenes de agua durante al menos 30 minutos a 0-5 °C. La suspensión obtenida se agitó durante al menos 60 minutos a 0-5 °C. El precipitado se recogió por filtración, y la torta de filtración se enjuagó a través del reactor con 10 volúmenes de agua a 0-5 °C. A continuación, la torta de filtración húmeda se secó en un flujo de nitrógeno seco para obtener 2-cloro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina en un 78% de rendimiento.
Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-N4-metilpiridina-3,4-diamina
[0162]
Figure imgf000024_0002
[0163] Se cargó un reactor con catalizador [2% de Pt sobre carbón vegetal, 59% en peso de agua] (0,0004 equivalentes de Pt), 2-doro-N-metil-3-nitropiridin-4-amina húmeda de la etapa 1 y 9,4 volúmenes de THF. La solución se agitó y, a continuación, la suspensión se transfirió del reactor de vidrio a un autoclave. La línea se enjuagó con 1,2 volúmenes de THF en el autoclave, y éste se purgó con nitrógeno durante 15 minutos a 50 rpm, seguido de hidrógeno durante 15 minutos a 150 rpm. Se cerró el autoclave y se ajustó la presión del hidrógeno a 2 bares a 20-30 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4-8 horas a 2 bar y 20-30 °C.
[0164] A continuación, se liberó el autoclave a presión atmosférica y se purgó con nitrógeno durante al menos 15 minutos. La conversión al producto se verificó por HPLC y, a continuación, se eliminó el catalizador por filtración. El catalizador filtrado se enjuagó con 1,3 volúmenes de THF y se combinaron los filtrados. Los filtrados combinados se cargaron en un segundo reactor a través de un filtro de partículas, y la línea se enjuagó con 0,5 volúmenes de THF. La solución se concentró hasta un volumen final de 2,5 volúmenes mediante destilación a presión reducida a 40-45 °C.
[0165] A continuación, la solución se diluyó con 10 volúmenes de THF en porciones mientras se concentraba la solución hasta un volumen final de 2,5 volúmenes mediante destilación a presión reducida a 45-50 °C. El reactor se purgó con nitrógeno hasta la presión atmosférica y se añadieron 5,0 volúmenes de heptano al residuo a 40-50 °C. La mezcla de reacción se enfrió durante 2 horas hasta 20-25 °C, y se continuó agitando durante 1 hora. A continuación, la mezcla de reacción se volvió a enfriar a 0-5 °C durante 1 hora, y se continuó agitando durante 1 hora. El producto precipitado se recogió por filtración, se enjuagó a través del reactor con 5,0 volúmenes de heptano, y la torta de filtración húmeda se secó en una estufa de secado al vacío a máx. 40 °C hasta que la pérdida por desecación fue < 2 % en peso, dando 2-cloro-N4-metillpiridina-3,4-diamina en un 85 % de rendimiento.
Etapa 3: Síntesis de 1-metil-1.5-dihidro-4H-imidazoí4.5-clpiridin-4-ona
[0166]
Figure imgf000025_0001
[0167] Se cargó un reactor con 2-cloro-N4-metillpiridina-3,4-diamina y 4 volúmenes de ácido fórmico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo suave en una hora, y el reflujo se mantuvo durante 6 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 60 °C, y la conversión al producto se verificó por HPLC.
[0168] A continuación, la mezcla de reacción se concentró por destilación a presión reducida a 60-80 °C hasta un volumen final de 2 volúmenes. La temperatura de la solución se ajustó a 60 °C, manteniendo la temperatura por encima de 50 °C para evitar la precipitación.
[0169] A continuación, se cargó un segundo reactor con 10 volúmenes de acetona y se calentó a reflujo suave. La solución de producto del primer reactor se transfirió lentamente a la acetona en el segundo reactor durante 20 minutos, y la línea se enjuagó con aproximadamente 0,05 volúmenes de ácido fórmico. Se mantuvo el reflujo de la suspensión obtenida durante 15 minutos. La suspensión se enfrió a 0 °C en 1 hora, y se continuó agitando durante 1 hora a esa temperatura. El precipitado se recogió por filtración, y la torta de filtración se enjuagó a través del reactor con 3,7 volúmenes de acetona fría a 0-10 °C. La torta de filtración se secó en un flujo de nitrógeno seco o en una estufa de secado al vacío a 50 °C hasta que la pérdida por desecación fue < 2% del peso, dando 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona en un rendimiento del 95%.
Etapa 4: Síntesis de 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1.5-dihidro-4H-imidazof4.5-clpiridin-4-ona
[0170]
Figure imgf000025_0002
[0171] Un primer reactor (reactor A) se cargó con 1-met\\-1,5-d/'h/'dro-4H-/'m/'dazo[4,5-c]p\rid\n-4-ona (1,0 mol equivalente), Cu(0Ac)2-H20 (0,1 mol equivalente) y K2CO3 (1,1 mol equivalente). Se cerró e\ reactor y se sustituyó \a atmósfera por n\trógeno.
[0172] A continuación, se añadieron 1-bromo-4-(trif\uorometoxi)benceno (1,5 mol equivalentes) y N-metilpirroNdinona(5,4 volúmenes equivalentes), con lo que se formó una suspensión. La suspensión se agitó hasta que la temperatura descendió de nuevo a aproximadamente 20-25 °C y la evolución del gas se ralentizó. La mezcla de reacción se calentó hasta aproximadamente 130-150 °C, momento en el que se observó un color azul/verde que cambió a marrón oscuro al cabo de un tiempo. La reacción se agitó a 130-150 °C durante al menos 40 horas. Fueron necesarios tiempos de agitación de 40 a 72 horas para alcanzar un nivel aceptable de conversión. En general, las temperaturas de reacción más elevadas favorecieron una conversión más rápida.
[0173] A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 20-30 °C, y se añadió nh3 acuoso al 25% (0,7 volúmenes equivalentes), seguido de agua (3,5 volúmenes equivalentes). La suspensión resultante se transfirió a un segundo reactor (reactor B). Se añadió agua adicional (18,1 volúmenes equivalentes) a la mezcla de reacción a través del reactor A, seguida de n-heptano (3,2 volúmenes equivalentes). La suspensión resultante se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C, y se agitó durante aproximadamente 2 horas.
[0174] La suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (9,7 volúmenes equivalentes). A continuación, la torta del filtro se disolvió en diclorometano (14,1 volúmenes equivalentes) y se transfirió de nuevo al reactor B. A esta solución se le añadió agua (5,7 volúmenes equivalentes) a través del filtro, seguida de un 25% de solución acuosa. NH3 (1,6 equivalentes en volumen). La mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a unos 15-25 °C.
[0175] A continuación, se separaron las capas y se añadió diclorometano (3,6 volúmenes equivalentes) a la capa acuosa. La mezcla bifásica se agitó a aproximadamente 15-25 °C durante aproximadamente 20-30 minutos. Las capas se separaron durante al menos 1 hora, y a las capas orgánicas combinadas se añadió una solución de NH4Cl (2,5 mol equivalentes) en agua (7,0 volumen equivalentes). La mezcla bifásica se agitó a aproximadamente 15-25 °C durante aproximadamente 20-30 minutos y, a continuación, se separaron las capas en el transcurso de 1 hora.
[0176] La capa orgánica inferior se filtró a través de un filtro de partículas y se diluyó con tolueno (7,1 equivalentes en volumen) a través del filtro. La capa orgánica se concentró a presión ambiente a unos 80 °C, hasta que no se vio evaporar más líquido y empezó a formarse un precipitado. Se añadió tolueno (16,6 volúmenes equivalentes), se concentró al vacío y, a continuación, se añadió más tolueno (7,1 volúmenes equivalentes) y se concentró de nuevo al vacío. La suspensión se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C, se agitó durante aproximadamente 2 horas y se filtró. La torta de filtración se lavó con tolueno (2,9 volúmenes equivalentes) y se secó al vacío a aproximadamente 50 °C hasta que la pérdida por secado fue del 0,5% del peso para dar 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona como sólido de color beige en un 83,1% de rendimiento.
Etapa 5: Síntesis de 7-bromo-1-metil-5-í4-ítrifluorometoxi}fenil}-1,5-dihidro-4H-imidazof4,5-c]piridin-4-ona
[0177]
Figure imgf000026_0001
[0178] Un primer reactor (reactor A) se cargó con agua (1,8 volúmenes equivalentes) y se enfrió a aproximadamente 0-5 °C, al que se añadió lentamente ácido sulfúrico al 96% (14 mol. equivalentes) a aproximadamente 0-20 °C. La temperatura de la solución se ajustó a aproximadamente 0-5 °C, y se añadió 1-meti\-5-(4-(trif\uorometoxi)feni\)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona (equivalente a 1,0 mol) en 3-4 porciones a aproximadamente 0-5 °C. La temperatura de la mezcla se ajustó a aproximadamente 0-5 °C, y se añadió lentamente N-bromosuccinimida (1,0 mol equivalente) en 3-4 porciones, mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 0-5 °C.
[0179] La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora aproximadamente a 0-5 °C, y después durante 4-16 horas adicionales a 0-22 °C aproximadamente. La conversión en el producto se confirmó por HPLC y, a continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C.
[0180] Un segundo reactor (reactor B) se cargó con agua (42,7 equivalentes de volumen) y se enfrió hasta aproximadamente 0-5 °C. La mezcla de reacción del reactor A se transfirió al agua preenfriada del reactor B a una temperatura inferior a 30 °C durante 2 horas. La reacción se enjuagó con agua (1,6 volúmenes equivalentes) y se añadió cuidadosamente hidróxido sódico acuoso al 50% (25 mol. equivalentes) a aproximadamente 0-30 °C durante unas 2 horas hasta que el pH alcanzó 2-5.
[0181] A continuación, se añadió MTBE (equivalente a 6,5 volúmenes) a aproximadamente 0-20 °C, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Se añadió hidróxido sódico acuoso al 50% (2 mol. equivalentes) aproximadamente a 0-30 °C hasta que el pH de la solución estuvo en el intervalo de 10-14. La reacción se agitó durante al menos 1,5 horas a aproximadamente 15-25 °C y, a continuación, se dejó que las capas se separaran durante al menos 1 hora. La suspensión se filtró, teniendo cuidado de capturar el producto, que se acumuló en la interfase de las capas acuosa y orgánica. La torta de filtración se lavó con MTBE (1,7 volúmenes equivalentes), agua (3,0 volúmenes equivalentes) y, a continuación, MTBE de nuevo (3,0 volúmenes equivalentes). El producto se secó al vacío a menos de 50 °C hasta que la pérdida por desecación fue < 1% del peso, dando 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona como un sólido de color beige pálido en un rendimiento del 97,6%.
Etapa 6: Síntesis de 1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazof4,5-c]piridin-4-ona (Compuesto i)
[0182]
Figure imgf000027_0001
[0183] Se cargó un reactor con 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona (1,0 mol equivalentes), éster pinacol del ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borónico (1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 1,6 mol equivalentes), Pd[Ph3]4 (0,025 mol equivalentes, y K2CO3 (2,0 mol equivalentes), a los que se añadieron acetonitrilo (10,0 volumen equivalentes) y agua (3,0 volumen equivalentes). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 10-20 minutos a aproximadamente 20-25 °C para formar una suspensión.
[0184] La mezcla se calentó a reflujo ligero, con lo que se formó una solución amarilla bifásica. La mezcla se agitó a reflujo ligero durante al menos 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta una temperatura de entre 30 y 50 °C y, a continuación, se pasó por un filtro de partículas. El filtro se lavó con acetonitrilo (2,6 volúmenes equivalentes), se combinaron los filtrados y la solución se concentró hasta un volumen final de aproximadamente 120 mL (4,8 volúmenes equivalentes) a presión reducida por debajo de 60 °C.
[0185] A la suspensión resultante se le añadió agua (1,9 volúmenes equivalentes), metanol (26 mL, 1,0 volúmenes equivalentes) y diclorometano (14,8 volúmenes equivalentes). La mezcla se calentó a aproximadamente 30-35 °C y se agitó hasta que se observaron dos capas claras. Las capas se dejaron separar sin agitación a aproximadamente 30-35 °C, y se añadió diclorometano adicional (3,7 equivalentes en volumen) a la capa acuosa. La mezcla se calentó hasta aproximadamente 30-35 °C y se agitó durante aproximadamente 5 minutos, y después se dejó que las capas se separaran a aproximadamente 30-35 °C.
[0186] A las capas orgánicas combinadas se añadió agua (1,9 equivalentes en volumen), y la mezcla se calentó hasta aproximadamente 30-35 °C y se agitó durante aproximadamente 5 minutos. Las capas se separaron a unos 30-35 °C. Se añadió carbón vegetal a las capas orgánicas combinadas y se agitó durante 30-60 minutos a aproximadamente 30-35 °C. El carbón se eliminó por filtración y el filtro se lavó con diclorometano (39 mL, 1,6 volúmenes equivalentes).
[0187] La solución se concentró a aproximadamente 4,0 volúmenes equivalentes a presión ambiente y a menos de 50 °C, y después se diluyó con metanol (5,0 volúmenes equivalentes). La solución se concentró de nuevo hasta aproximadamente 4,0 volúmenes equivalentes a presión ambiente y por debajo de 60 °C, se diluyó con metanol (5,0 volúmenes equivalentes) y se concentró hasta un volumen final de aproximadamente 3,0 volúmenes equivalentes a presión reducida por debajo de 60 °C.
[0188] A la suspensión resultante se añadió metanol (2,9 volúmenes equivalentes), y la suspensión se calentó hasta aproximadamente 45-55 °C y se agitó durante aproximadamente 1 hora. La suspensión se enfrió a aproximadamente 0 5 °C en aproximadamente 1 hora, se agitó durante 1 hora a aproximadamente 0-5 °C y después se filtró. La torta de filtración se lavó con metanol frío (preenfriado a aproximadamente 0-10 °C, 2.9 equivalentes en volumen), y el producto se secó bajo una corriente de nitrógeno y al vacío a menos de 60 °C hasta que la pérdida por desecación fue < 1% en peso, dando el Compuesto I (1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona) como un sólido blanco en un rendimiento del 88,5%.
Etapa 7: Recristalización de 1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazoí4,5-clpiridin-4-ona (Compuesto I)
[0189]
Figure imgf000028_0001
[0190] Se cargó un reactor con 1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona cruda de la etapa 6, y a esto se añadió ácido acético glacial (1,5 volúmenes equivalentes). La suspensión se calentó hasta aproximadamente 50-60 °C y se agitó hasta obtener una solución clara, aproximadamente 10-20 minutos. La solución caliente se pasó a través de un filtro de partículas a un segundo reactor.
[0191] A esta solución se le añadió etanol (10,0 volúmenes equivalentes) a aproximadamente 45-55 °C durante 2 horas. La suspensión se agitó durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 45-55 °C, y después se enfrió a aproximadamente 0-5 °C durante unas 4 horas. A continuación, la suspensión se agitó durante aproximadamente 4-16 horas a aproximadamente 0-5 °C.
[0192] A continuación, la suspensión se filtró y la torta de filtración se lavó con isopropanol frío (4,2 volúmenes equivalentes) a aproximadamente 0-20 °C. El producto se secó bajo una corriente de nitrógeno y al vacío a menos de 60 °C hasta que la pérdida por desecación fue < 1% en peso, dando el Compuesto I (1-metil-7-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona) como un sólido blanco en un 93,0% de rendimiento.
Etapa 8: Síntesis de 1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1.5-dihidro-4H-imidazoí4.5-clpiridin-4-ona, sal de mono-tosilato (Sal de mono-tosilato del Compuesto I)
[0193]
Figure imgf000028_0002
[0194] Se cargó un reactor con el Compuesto I (1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona, 1,00 mol equivalente), ácido para-toluenosulfónico monohidratado (1,05 mol equivalentes), acetona (6,75 volúmenes equivalentes) y agua (0,75 volúmenes equivalentes). La mezcla se agitó a 15-25 °C hasta que se formó una solución clara y, a continuación, esta solución se filtró a través de un filtro de partículas a un segundo reactor.
[0195] El filtro se lavó con acetona (2,5 volúmenes equivalentes), y a los filtrados combinados se añadió MTBE (7,5 volúmenes equivalentes) a 15-25 °C y cristales de siembra de mono-tosilato de Compuesto I (0,001 mol equivalentes).
[0196] La suspensión resultante se agitó a 15-25 °C durante aproximadamente 30-60 minutos, y se añadió MTBE (22,5 equivalentes en volumen) a 15-25 °C durante un periodo de aproximadamente 30 minutos. Se continuó agitando a 15-25 °C durante aproximadamente 30-60 minutos y, a continuación, se filtró la suspensión. El filtro se lavó con MTBE (2,5 volúmenes equivalentes), y el material se secó al vacío a menos de 55 °C para dar la sal de mono-tosilato del Compuesto I (1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona, sal de monotosilato) como sólido blanco cristalino en un 93% de rendimiento.
Ejemplo 14 - Comprimido de Nanosuspensión de Base Libre del Compuesto I
[0197] Se integró una nanosuspensión del Compuesto I en una forma farmacéutica sólida mediante un proceso de granulación en lecho fluido. Para apoyar los estudios farmacocinéticos, se produjeron dos concentraciones de dosis a 25 y 200 mg del Compuesto I con los placebos correspondientes.
[0198] Se calentó agua purificada a 30-40 °C, a la que se añadieron HPMC y polisorbato 80 bajo agitación media para formar un vehículo de suspensión consistente en agua (98,6% p/p), polisorbato 80 (0,56% p/p) y HPMC (0,84% p/p). Se añadió una cantidad de Compuesto I al vehículo de suspensión, y la mezcla se transfirió a un molino húmedo cargado con medios de molienda de ZrO2 acondicionados. La mezcla se molió bajo nitrógeno durante 405±5 minutos para producir una nanosuspensión que incluía el Compuesto I (10,0% p/p), el vehículo de suspensión (71,5% p/p) y agua desionizada adicional (18,5% p/p).
[0199] A continuación, se granuló la nanosuspensión. Se añadió manitol a la nanosuspensión preparada en la etapa anterior, y la suspensión se mezcló durante 15 minutos para asegurar la disolución. Se cargó un lecho fluido con celulosa microcristalina y se pulverizó sobre él la mezcla de nanosuspensión. Una vez que la nanosuspensión se dispersó completamente sobre la celulosa, se detuvo la pulverización y se elevó la temperatura del lecho por encima de 40 °C para facilitar el secado. Esta mezcla se molió para producir gránulos con un tamaño D50 de partícula de 135 μm, que se prensaron para formar un comprimido.
Ejemplo 15 - Comprimido de Base Libre de Compuesto I Molido a Chorro
[0200] El Compuesto I molido a chorro, la celulosa microcristalina, la lactosa y la croscarmelosa sódica se tamizaron a través de una criba de malla 20. El estearato de magnesio se tamizó a través de una criba de malla 30. Los componentes tamizados se mezclaron y batieron durante 5 minutos. Se añadió estearato de magnesio intragranular y se mezcló durante 3 minutos. Las babosas se prepararon utilizando una prensa, las babosas se molieron con un mortero y el polvo molido se tamizó a través de una criba de malla 20. Se añadió croscarmelosa sódica extragranular y se mezcló durante 5 minutos. Se añadió estearato de magnesio extragranular y se mezcló durante 3 minutos para obtener la mezcla final. Las composiciones finales para dos lotes preparados se muestran en las tablas 7 y 8, a continuación.
Tabla 7
Figure imgf000029_0001
Tabla 8
Figure imgf000030_0002
[0201] Los comprimidos se comprimieron con un utillaje de forma ovalada. La presión de la prensa fue de 2,0 toneladas y el tiempo de permanencia de 30 segundos. El peso, grosor y dureza del comprimido fueron 796 - 809 mg, 5,48 - 5,56 mm y 162 - 201 N, respectivamente.
Ejemplo 16 - Comprimido de Mono-Tosilato del Compuesto I
[0202] La sal de mono-tosilato del compuesto I, la celulosa microcristalina y la lactosa se tamizaron a través de una criba de malla 20. El estearato de magnesio se tamizó a través de una criba de malla 30. La celulosa microcristalina, la lactosa y la croscarmelosa sódica intragranular se mezclaron durante 5 minutos, se añadió estearato de magnesio intragranular y la mezcla se mezcló durante 3 minutos. Se prepararon las babosas, se molieron y el polvo resultante se tamizó a través de una criba de malla 20. Se añadieron croscarmelosa sódica extragranular y HPMC y la mezcla se mezcló durante 5 minutos para obtener la mezcla final. La composición final se muestra en la Tabla 9, a continuación.
Tabla 9
Figure imgf000030_0001
[0203] Los comprimidos se fabricaron a partir de la mezcla final mediante un utillaje de forma ovalada. El peso y el grosor del comprimido se controlaron entre 797-807 mg y 5,56-5,70 mm, respectivamente. La dureza del comprimido fue de 101­ 197 N.
Ejemplo 17 - Comprimido de Di-Tosilato del Compuesto I
[0204] La sal de di-tosilato del compuesto I se tamizó a través de una criba de malla 35, y todos los excipientes se tamizaron a través de una criba de malla 20 o 30. La sal de di-tosilato del compuesto I se mezcló con celulosa microcristalina, lactosa y croscarmelosa sódica intragranular, y luego se mezcló durante 10 minutos. Se añadió estearato de magnesio y la mezcla se mezcló durante otros 2 minutos. Las babosas se prepararon prensándolas a 1,6 toneladas de presión, conteniendo cada una 4 g de polvo. Las babosas se molieron en un mortero y luego se tamizaron con una criba de malla 20. Se añadieron croscarmelosa sódica extragranular y HPMC (para inhibir la precipitación de sales) al polvo molido y se mezclaron durante 4 minutos. Se añadió estearato de magnesio extragranular y se mezcló durante 1 minuto para obtener la mezcla final. La composición final se muestra en la Tabla 10, a continuación.
Tabla 10
Figure imgf000031_0003
[0205] Los comprimidos se fabricaron a partir de la mezcla final mediante un utillaje redondo de cara plana de 12 mm. El tamaño del comprimido se fijó en 800 mg, con compresión a 1,0 toneladas de presión. La dureza del comprimido se determinó en torno a 180 N. El peso del comprimido osciló entre 796 y 803 mg, y el grosor entre 4,85 y 4,98 mm.
Ejemplo 18 - Comprimido de Dispersión Sólida Amorfa de Base Libre del Compuesto I
[0206] Se preparó una dispersión sólida amorfa (ASD) del Compuesto I con una carga de fármaco del 50% de la siguiente manera: La base libre del compuesto I y el succinato de acetato de HPMC (HPMCAS-MF) se disolvieron en metanol/diclorometano (v/v= 1:1). A continuación, la solución se secó por pulverización mediante un minisecador por pulverización a una temperatura de entrada de 75 °C, y se volvió a secar en una estufa de vacío a 25 °C durante toda la noche.
[0207] El ASD se tamizó a través de una criba de malla 20, y todos los excipientes se tamizaron a través de una criba de malla 20 o 30. El ASD tamizado se mezcló con celulosa microcristalina, lactosa y croscarmelosa sódica intragranular, y a continuación se mezcló durante 5 minutos. A continuación, se añadió estearato de magnesio intragranular y la mezcla se mezcló durante 3 minutos. El premezclado se ha realizado en baches, que luego se han molido con mortero y el polvo resultante se ha tamizado con una criba de malla 20. Se añadió croscarmelosa sódica extragranular y se mezcló con el polvo molido durante 5 minutos. A continuación, se añadió estearato de magnesio extragranular y la mezcla se mezcló durante 3 minutos para obtener la mezcla final. Las composiciones finales para dos lotes preparados se muestran en las tablas 11 y 12, a continuación.
Tabla 11
Figure imgf000031_0001
Tabla 12
Figure imgf000031_0002
[0208] Los comprimidos se comprimieron con un utillaje de forma ovalada de 800 mg utilizando una presión de compresión de prensa de 2 toneladas. La dureza de los comprimidos producidos osciló entre 140 y 190 N. El peso y el grosor de los comprimidos oscilaron entre 798 y 802 mg y entre 5,83 y 5,91 mm, respectivamente.
Ejemplos 19-21 - Ensayos Farmacocinéticos Caninos
[0209] Los parámetros farmacocinéticos de las formulaciones del Compuesto I y sus sales en perros se determinaron administrando por vía oral un comprimido de la formulación de prueba a 200 mg de activo (Compuesto I o sal) por perro.
[0210] Se tomaron muestras de sangre en distintos momentos tras la administración, se preparó el plasma y se sometió a análisis del fármaco parental mediante un ensayo LC-MS-MS cualificado. Los parámetros farmacocinéticos derivados de los datos analíticos plasmáticos se determinaron mediante un análisis no compartimental.
Ejemplo 19 - Estudio Farmacocinético Cruzado de Cuatro Formulaciones Orales del Compuesto I en Perros
[0211] La farmacocinética del Compuesto I se determinó en perros beagle macho tratados con pentagastrina tras una única administración oral (PO) a 200 mg/tableta/perro en un estudio cruzado de 4 fases con un periodo de lavado de al menos 7 días entre cada fase. En cada fase del estudio se utilizaron cinco perros beagle machos de raza pura no vírgenes. Todos los perros fueron pretratados con pentagastrina (administraciones intramusculares de 6 μg/kg) aproximadamente 30 minutos antes de la administración del artículo de prueba.
[0212] Se evaluaron cuatro formulaciones de comprimidos del artículo de ensayo, cada una de las cuales contenía 200 mg de artículo de ensayo (equivalente de base libre). Los animales fueron ayunados durante la noche anterior a la dosis PO hasta aproximadamente 4 horas después de la dosis. La dosis de comprimidos se administró por vía oral, seguida de aproximadamente 10 ml de agua de ósmosis inversa. Los animales de la fase 1 recibieron comprimidos que contenían el Compuesto I en formulación de nanosuspensión como se ha descrito anteriormente, los animales de la fase 2 recibieron comprimidos que contenían el Compuesto I en forma molida por chorro como se ha descrito anteriormente, y los animales de la fase 4 recibieron comprimidos que contenían la sal de mono-tosilato del Compuesto I como se ha descrito anteriormente. En la fase 3, se trituraron comprimidos que incluían una dispersión sólida amorfa como la descrita anteriormente, se suspendieron en agua y se administraran a los animales. Cada animal recibió un comprimido triturado, que se administró por vía oral mediante sonda en forma de suspensión acuosa. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis y a las 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8, 24, 36 y 48 horas después de la dosis oral. Se recogió el plasma y se determinó la concentración del Compuesto I en cada muestra mediante un ensayo LC/MS/MS no validado. El límite de cuantificación del ensayo fue de 1,02 a 5,1 ng/mL para el Compuesto I.
[0213] Las concentraciones medias del Compuesto I medidas en plasma se utilizaron para construir curvas semilogarítmicas de concentración-tiempo en plasma (Figura 13). El análisis farmacocinético se realizó mediante un método no compartimental.
[0214] Los parámetros PK se presentan en la Tabla 13. En la Figura 13 se presentan los perfiles medios de concentración plasmática-tiempo del Compuesto I tras dosis PO. Las concentraciones plasmáticas individuales y medias de cada fase se presentan en las Tablas 14-17. AUC0-última, Cmáx y tmáx fueron de 56300 ng-hr/mL, 7020 ng/mL y 2,00 h respectivamente para la fase 1 (nanosuspensión), 46200 ng-hr/mL, 4290 ng/mL y 6,40 h respectivamente para la fase 2 (molido por chorro), 82900 ng-hr/mL, 8460 ng/mL y 2,40 h respectivamente para la fase 3 (dispersión sólida amorfa).40 h, respectivamente para la fase 2 (molido por chorro), 82900 ng-hr/mL, 8460 ng/mL, 2,40 h, respectivamente para la fase 3 (dispersión sólida amorfa), y 78500 ng-hr/mL, 8100 ng/mL, 1,80 h, respectivamente para la fase 4 (sal de mono-tosilato). En base a los datos PK medios, las exposiciones al Compuesto I (AUG y Cmax) en perros que recibieron el comprimido amorfo (triturado en agua, fase 3) y el comprimido de sal de mono-tosilato (fase 4) son comparables, y las exposiciones de estas dos formulaciones de comprimidos son mayores (dentro de dos veces) en comparación con el comprimido en las fases 1 y 2 (formulaciones de nanosuspensión y molido a chorro).
Tabla 13
Figure imgf000032_0001
(continuación)
Figure imgf000033_0001
Tabla 14
Figure imgf000033_0002
Tabla 15
Figure imgf000033_0003
Tabla 16
Figure imgf000034_0001
Tabla 17
Figure imgf000034_0002
Ejemplo 20 - Estudio Farmacocinético Cruzado de Dos Formulaciones Orales del Compuesto I en Perros Bajo Condiciones de Alimentación
[0215] Se determinó la farmacocinética del Compuesto I en perros beagle macho tratados con pentagastrina tras una única administración oral (PO) a 200 mg/comprimido/perro en un estudio cruzado de 2 fases con un periodo de lavado de al menos 7 días entre cada fase. En cada fase del estudio cruzado de 2 fases se utilizaron 6 perros beagle machos de pura raza, no ingenuos. Todos los perros fueron pretratados con pentagastrina (administraciones intramusculares de 6 |jg/kg) aproximadamente 30 minutos antes de la administración del artículo de prueba.
[0216] Se evaluaron dos formulaciones de comprimidos (nanosuspensión y sal de mono-tosilato, como se ha descrito anteriormente) del artículo de ensayo. A los animales de la fase 1 se les administraron comprimidos que contenían nanosuspensión del compuesto I. A los animales de la fase 2 se les administraron comprimidos que contenían la sal de mono-tosilato del compuesto I. Los animales en ambas fases fueron ayunados durante la noche hasta aproximadamente 4 horas después de la dosis, y recibieron un volumen de 100 ml de dieta homogeneizada rica en grasas del Organismo para el Control de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. (FDA) por sonda oral aproximadamente 30 minutos antes de la administración del artículo de ensayo, seguido de un enjuague de 7 a 10 ml con agua. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis y a las 0,25. 0,5, 1.2. 4. 8, 24, 36 y 48 horas después de la dosis oral. Se recogió el plasma y se determinó la concentración del Compuesto I en cada muestra de plasma mediante un ensayo LC/MS/MS. El límite inferior de cuantificación del ensayo fue de 20 ng/mL para el Compuesto I.
[0217] Las concentraciones medias del Compuesto I medidas en plasma se utilizaron para construir curvas semilogarítmicas de concentración-tiempo en plasma (Figura 14). El análisis farmacocinético se realizó mediante métodos no compartimentales.
[0218] Los parámetros PK del Compuesto I se presentan en la Tabla 18. En la Figura 14 se presentan los perfiles medios de concentración plasmática-tiempo del Compuesto I tras dosis PO de Compuesto I en nanosuspensión y formulación mono-tosilato. Las concentraciones plasmáticas individuales y medias de cada fase se presentan en las Tablas 19 y 20. La AUCü-última, Cmax, y tmax fueron de 63100 ng.hr/mL, 7210 ng/mL y 3,33 h, respectivamente, para la fase 1 (nanosuspensión), y de 48800 ng.hr/mL, 5430 ng/mL y 3,00 h, respectivamente, para la fase 2 (sal monosilato). Según los datos PK medios, en estado alimentado, la exposición al Compuesto I en perros con dosis de comprimido en formulación de nanosuspensión fue ligeramente superior a la de la formulación de sal de monostilato (es decir, el AUC y la Cmax de la sal de monostilato son aproximadamente el 75-85% de la nanosuspensión en estado alimentado). Esto contrasta con el rendimiento en condiciones de ayuno, en las que la sal de mono-tosilato tuvo un AUC y una Cmax superiores en comparación con la nanosuspensión (es decir, 115-140% de la nanosuspensión).
Tabla 18
Figure imgf000035_0001
Tabla 19
Figure imgf000035_0003
Tabla 20
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 21 - Estudio Farmacocinético Cruzado de Formulaciones Orales de Sales de Mono-Tosilato y Di-Tosilato del Compuesto I en Perros
[0219] La farmacocinética del Compuesto I se determinó en perros beagle macho tratados con pentagastrina tras una única administración oral (PO) a 200 mg/tableta por perro en un estudio de diseño cruzado de 2 fases, con un periodo de lavado de al menos 7 días entre cada fase. En cada fase del estudio cruzado de 2 fases se utilizaron 5 perros beagle machos de raza pura, no ingenuos. Todos los perros fueron pretratados con pentagastrina (administraciones intramusculares de 6 μg/kg) aproximadamente 30 minutos antes de la administración del artículo de prueba.
[0220] Se evaluaron dos formulaciones de comprimidos (mono-tosilato y di-tosilato, como se ha descrito anteriormente) del artículo de prueba. Los animales fueron ayunados durante la noche antes de la dosis PO hasta aproximadamente 4 horas después de la dosis. El comprimido se administró por vía oral, seguido de aproximadamente 10 ml de agua de ósmosis inversa. A los animales de la fase 1 se les administraron comprimidos que contenían el mono-tosilato del Compuesto I, y a los de la fase 2, comprimidos que contenían la sal di-tosilato del compuesto I. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis y a las 0,25, 0,5. 1. 2, 4, 8, 24, 36 y 48 horas después de la dosis oral. Se recogió el plasma y se determinó la concentración del Compuesto I en cada muestra de plasma mediante un ensayo LC/MS/MS. El límite inferior de cuantificación del ensayo fue de 20 ng/mL para el Compuesto I. Las concentraciones medias del Compuesto I medidas en plasma se utilizaron para construir curvas semilogarítmicas de concentración-tiempo en plasma (Figura 1). El análisis farmacocinético se realizó mediante métodos no compartimentales.
[0221] Los parámetros PK del Compuesto I se presentan en la Tabla 21. En la Figura 15 se presentan los perfiles de concentración plasmática media del Compuesto I tras dosis PO de dos formulaciones. Las concentraciones plasmáticas individuales y medias de cada fase se presentan en las tablas 22 y 23. AUC0-última, Cmáx y tmáx fueron de 70200 ng-hr/mL, 6480 ng/mL y 2,00 h, respectivamente, para la fase 1 (sal de mono-tosilato), y 88000 ng-hr/mL, 10400 ng/mL y 2,00 h, respectivamente, para la fase 2 (sal di-tosilato). Según los datos PK medios, la exposición del compuesto I en perros por dosis de la formulación de sal de di-tosilato es ligeramente superior a la de la formulación de sal de mono-tosilato.
Tabla 21
Figure imgf000036_0001
Tabla 22
Figure imgf000036_0002
Tabla 23
Figure imgf000037_0001
Ejemplo 23 - Efecto del Inhibidor Polimérico de Precipitación
[0222] La inclusión de HPMC en el comprimido del Ejemplo 16 fue para mantener la sobresaturación del Compuesto I API tras la disolución de su sal de mono-tosilato. Este efecto se demuestra en la Figura 16, que muestra los resultados de la disolución y precipitación de la sal de mono-tosilato del Compuesto I cuando se coloca en tampón fosfato de pH 6,5 a 37 °C conteniendo HPMC a diferentes concentraciones. En ausencia de HPMC en la formulación, tras la disolución de la sal de mono-tosilato en tampón fosfato de pH 6,5 a 37 °C, la concentración de API disminuyó a 80 μg/mL en 10 minutos, que es aproximadamente la solubilidad de la forma A de base libre del Compuesto I. A una concentración baja de HPMC (1 o 2 μg/mL) en la solución tamponada, el polímero no mantuvo sustancialmente la sobresaturación del Compuesto I. Sin embargo, al aumentar la concentración de HPMC a 5 μg/mL, el polímero fue capaz de mantener la concentración del Compuesto I a 160 μg/mL, el doble de la solubilidad de la base libre Forma A. La concentración de HPMC en esta prueba de 5 μg/mL equivale a su porcentaje en peso del 0,50% en la composición del comprimido.
[0223] La descripción precedente se ofrece únicamente para facilitar la comprensión, y no deben deducirse de ella limitaciones innecesarias, ya que las modificaciones dentro del ámbito de la invención pueden ser evidentes para los expertos en la técnica.
[0224] A lo largo de esta especificación y de las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, se entenderá que la palabra "comprende" y variaciones tales como "comprendiendo" y "que comprende" implican la inclusión de un número entero o etapa (por ejemplo, agentes, elementos, etapas u otras características) o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
[0225] A lo largo de la especificación, donde las composiciones se describen como incluyendo componentes o materiales, se contempla que las composiciones también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de los componentes o materiales recitados, a menos que se describa de otra manera. Del mismo modo, cuando los métodos se describen como incluyendo etapas particulares, se contempla que los métodos también pueden consistir esencialmente en, o consistir en, cualquier combinación de las etapas mencionadas, a menos que se describa lo contrario. La invención ilustrada en el presente documento puede practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o etapa que no esté específicamente descrito en el presente documento.
[0226] La práctica de un método divulgado aquí, y las etapas individuales del mismo, pueden realizarse manualmente y/o con la ayuda o automatización proporcionada por equipos electrónicos. Aunque los procesos se han descrito con referencia a formas de realización particulares, un experto en la técnica apreciará fácilmente que se pueden utilizar otras formas de realizar los actos asociados a los métodos. Por ejemplo, el orden de varios de las etapas puede cambiarse sin apartarse del alcance o espíritu del método, a menos que se describa de otro modo. Además, algunas de las etapas individuales pueden combinarse, omitirse o subdividirse en etapas adicionales.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es una sal de 1 -metil-7-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona (Compuesto I):
Figure imgf000038_0001
en que la sal se selecciona del grupo que consiste en sales de besilato, hemi-edisilato, hemi-napadisilato, monohidrobromuro, mono-nitrato, mono-sulfato y mono-tosilato del Compuesto I, preferentemente una sal mono-tosilato del Compuesto I.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la sal es mono-tosilato y se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X (XRPD) cuando se irradia con una fuente de luz Cu-Ka sustancialmente similar a los establecidos en la FIG 8.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que el compuesto es una sal mono-tosilato caracterizada por un patrón de difracción de rayos X (XRPD) cuando se irradia con una fuente de luz Cu-Ka que tiene tres o más picos seleccionados entre los que tienen un ángulo de difracción 20 con valores de
(i) 10.92°± 0.2°, 13.28°± 0.2°, 15.36°± 0.2°, 16.94°± 0.2°, 17.74°± 0.2°, 18.20°± 0.2°, 20.51°± 0.2°, 23.21°± 0.2°, 23,86°± 0,2°, 24,73°± 0,2°, 25,69°± 0,2°, 26,68°± 0,2°, 27,63°± 0,2°, 29,12°± 0,2° y 30,532°± 0,2° , o bien
(ii) 10,92°± 0,2°, 15,36°± 0,2°, 16,94°± 0,2°, 17,74°± 0,2°, 23,21°± 0,2°, 23,86°± 0,2°, 24,73°± 0,2°, 25,69°± 0,2°, 27,63°± 0,2° y 29,12°± 0,2°; o bien
(iii) 15,36°± 0,2°, 17,74°± 0,2°, 23,21°± 0,2°, 23,86°± 0,2° y 24,73°± 0,2°.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es una sal de mono-tosilato y se caracteriza además por un inicio de fusión en un intervalo de aproximadamente 204 °C a aproximadamente 207 °C.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es amorfo o cristalino.
6. Un proceso para preparar 1-metil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona mono-tosilato (Compuesto I mono-tosilato) que comprende la etapa de:
acoplamiento de 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol para obtener el Compuesto I;
poner en contacto el Compuesto I con ácido p-toluenosulfónico para producir mono-tosilato del Compuesto I.
7. El procedimiento de la reivindicación 6, que comprende la etapa de bromación de 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona para producir 7-bromo-1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
8. El proceso de la reivindicación 7, que comprende la etapa de acoplar 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona con 1-bromo-4-(trifluorometoxi)benceno para producir 1-metil-5-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
9. El proceso de la reivindicación 8, que comprende la etapa de condensar 2-cloro-W 4-metilpiridina-3,4-diamina con ácido fórmico para producir 1-metil-1,5-dihidro-4H-imidazo[4,5-c]piridin-4-ona.
10. Un granulado que comprende una composición farmacéutica que comprende una sal de mono-tosilato de Compuesto I de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o composición de la misma, dicha composición farmacéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable en el que el excipiente farmacéuticamente aceptable comprende un aglutinante, dicho excipiente comprende opcionalmente un inhibidor de precipitación polimérico y dicho granulado comprende opcionalmente un relleno, un desintegrante, un lubricante y un inhibidor de precipitación polimérico, en el que:
(i) el aglutinante comprende celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa o croscarmelosa sódica o cualquier combinación de las mismas;
(ii) la carga comprende lactosa, manitol o una combinación de los mismos;
(iii) el desintegrante comprende croscarmelosa, polivinilpovidona o una combinación de los mismos;
(iv) el lubricante se selecciona del grupo formado por ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo, benzoato de sodio, fumarato estearílico de sodio, talco y sílice pirógena, preferentemente estearato de magnesio; y
(v) el inhibidor polimérico de la precipitación comprende uno o más materiales celulósicos, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa.
11. Una composición farmacéutica que comprende el granulado de la reivindicación 10 que comprende además un excipiente extragranular que comprende un desintegrante extragranular, un lubricante extragranular, un aglutinante extragranular, o cualquier combinación de los mismos, y en la que
(i) el desintegrante extragranular comprende un azúcar, un polímero reticulado, un almidón modificado o cualquier combinación de los mismos; o bien
(ii) el aglutinante extragranular comprende un azúcar, un almidón, un alcohol de azúcar, una proteína, un polímero o cualquier combinación de los mismos; y
en que la composición comprende opcionalmente además un inhibidor de precipitación polimérico que comprende uno o más materiales celulósicos, preferentemente hidroxipropilmetilcelulosa.
12. Una composición farmacéutica que comprende entre aproximadamente 30 % y un 40 % en peso de mono-tosilato de Compuesto I, entre aproximadamente 40 % y un 45 % en peso de aglutinante, entre aproximadamente 10 % y un 20 % en peso de carga y entre aproximadamente 0,5 % y un 5 % en peso de desintegrante.
13. Una composición farmacéutica que comprende partículas de una sal de mono-tosilato del Compuesto I, donde las partículas tienen una distribución de tamaño caracterizada por una D50 en un intervalo de 10 μm a 60 μm, opcionalmente en que la D50 está en un intervalo de 25 μm a 30 μm.
14. Una composición farmacéutica que comprende partículas de una sal de mono-tosilato del Compuesto I, en la que las partículas tienen una distribución de tamaño caracterizada por un diámetro medio volumétrico D[4,3] en un intervalo de 25 μm a 45 μm, opcionalmente en la que la D[4,3] está en un intervalo de 30 μm a 40 μm.
15. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, en la que las partículas se caracterizan además porque D10 está en un intervalo de 1 μm a 20 μm.
16. Una composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones 13 y 14, en la que las partículas se caracterizan además porque D90 está en un intervalo de 50 μm a 100 μm.
17. Una composición farmacéutica que comprende:
Figure imgf000039_0001
18. Un proceso para producir una composición farmacéutica que comprende una sal del Compuesto I según la reivindicación 1, comprendiendo el proceso las etapas de:
(a) tamizar una sal del Compuesto I según la reivindicación 1, un aglutinante, una carga y un desintegrante;
(b) mezclar los componentes tamizados para formar una primera mezcla;
(c) mezclar además dicha primera mezcla con un lubricante para formar una segunda mezcla;
(d) comprimir la segunda mezcla;
(e) triturar la segunda mezcla comprimida;
(e) mezclar la segunda mezcla triturada con un desintegrante extragranular y un aglutinante extragranular para formar una tercera mezcla;
(f) mezclar dicha tercera mezcla con un lubricante extragranular para formar una cuarta mezcla; y
(g) comprimir dicha cuarta mezcla para formar un comprimido.
ES19706097T 2018-02-02 2019-02-01 Compuesto farmacéutico, sales del mismo, formulaciones del mismo y métodos de fabricación y uso del mismo Active ES2949662T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2018075023 2018-02-02
PCT/US2019/016386 WO2019152863A1 (en) 2018-02-02 2019-02-01 Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2949662T3 true ES2949662T3 (es) 2023-10-02

Family

ID=65494537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES19706097T Active ES2949662T3 (es) 2018-02-02 2019-02-01 Compuesto farmacéutico, sales del mismo, formulaciones del mismo y métodos de fabricación y uso del mismo

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20200361933A1 (es)
EP (1) EP3746441B1 (es)
JP (2) JP7372926B2 (es)
KR (2) KR20260007293A (es)
CN (2) CN117247383A (es)
AR (1) AR114090A1 (es)
AU (3) AU2019215172B2 (es)
BR (1) BR112020015759A2 (es)
CA (1) CA3090270A1 (es)
ES (1) ES2949662T3 (es)
HR (1) HRP20230645T1 (es)
IL (2) IL312673A (es)
MX (2) MX2020008076A (es)
PL (1) PL3746441T3 (es)
SG (1) SG11202007726RA (es)
SI (1) SI3746441T1 (es)
TW (2) TW202426448A (es)
WO (1) WO2019152863A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114761001A (zh) 2019-12-04 2022-07-15 爱杜西亚药品有限公司 氮杂环丁烷lpa1受体拮抗剂与抗纤维化药剂的组合
CN114129517A (zh) * 2020-09-03 2022-03-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一种ak3287制剂及其制备方法和应用
CN116509850A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 N-芳基吡啶酮类化合物在尘肺治疗中的用途
JPWO2023219106A1 (es) * 2022-05-10 2023-11-16

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5267900A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Texas Biotechnology Corporation Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5421783B2 (ja) * 2006-12-27 2014-02-19 サノフイ Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体
EP2389227A4 (en) 2009-01-26 2012-08-08 Intermune Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYOCARDINE CARDS AND ASSOCIATED ILLNESSES THEREOF
CN102325765B (zh) * 2009-02-06 2014-12-24 杨森制药公司 作为γ-分泌酶调节剂的取代的双环杂环化合物
WO2011055270A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
CN102952138B (zh) * 2011-08-17 2016-07-06 上海特化医药科技有限公司 一种吡唑并嘧啶酮化合物的盐、多晶型物及其药物组合物、制备方法和应用
AR092742A1 (es) * 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US20140094456A1 (en) * 2012-10-02 2014-04-03 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10233195B2 (en) * 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
RS62466B1 (sr) * 2015-12-02 2021-11-30 Merck Sharp & Dohme Farmaceutske kompozicije koje sadrže doravirin, tenofovir dizoproksil fumarat i lamivudin

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20230645T1 (hr) 2023-09-29
US20200361933A1 (en) 2020-11-19
MX2020011756A (es) 2021-06-23
AU2023222929A1 (en) 2023-09-21
SI3746441T1 (sl) 2023-08-31
SG11202007726RA (en) 2020-09-29
AR114090A1 (es) 2020-07-22
MX2020008076A (es) 2020-09-24
TW201940482A (zh) 2019-10-16
CN117247383A (zh) 2023-12-19
IL276430B2 (en) 2024-10-01
EP3746441B1 (en) 2023-04-05
KR20200118098A (ko) 2020-10-14
TW202426448A (zh) 2024-07-01
KR102903080B1 (ko) 2025-12-22
US20240409539A1 (en) 2024-12-12
IL276430B1 (en) 2024-06-01
EP3746441A1 (en) 2020-12-09
CN112105616A (zh) 2020-12-18
AU2025283559A1 (en) 2026-01-15
BR112020015759A2 (pt) 2020-12-08
PL3746441T3 (pl) 2023-07-31
CA3090270A1 (en) 2019-08-08
AU2019215172A1 (en) 2020-08-20
AU2023222929B2 (en) 2025-09-18
WO2019152863A1 (en) 2019-08-08
JP2021512118A (ja) 2021-05-13
JP2023145680A (ja) 2023-10-11
IL276430A (en) 2020-09-30
CN112105616B (zh) 2023-09-01
KR20260007293A (ko) 2026-01-13
TWI834634B (zh) 2024-03-11
JP7372926B2 (ja) 2023-11-01
IL312673A (en) 2024-07-01
AU2019215172B2 (en) 2023-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12024501B2 (en) Plinabulin compositions
US20240409539A1 (en) Pharmaceutical compound, salts thereof, formulation thereof, and methods of making and using same
US10934273B2 (en) Crystalline forms of 4-(2-((1R,2R)-2-hydroxycyclohexylamino)benzothiazol-6-yloxy)-N-methylpicolinamide
JP7750535B2 (ja) 化合物の結晶形態
HK40105168A (zh) 药学化合物、其盐类、其制剂和其制备和使用方法
HK40033890A (en) Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same
WO2016147206A1 (en) Process for the preparation of amorphous idelalisib and its premix
HK40033890B (zh) 药学化合物、其盐类、其制剂和其制备和使用方法
RU2773843C1 (ru) Композиции плинабулина
HK1251559B (zh) 普那布林组合物
HK40006402A (en) Plinabulin compositions
HK40006402B (en) Plinabulin compositions
CN116847840A (zh) 3,10-二甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉-9-基3-氟苯磺酸酯及其盐的晶型的多晶型物