ES2950154T3 - Nanopartículas de clevidipino y composiciones farmacéuticas de las mismas - Google Patents

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Rajeshwar Motheram
Sr David C Hanley
Akif Emre Türeli
Monika Kanter
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Abstract

Se proporciona una composición farmacéutica que comprende clevidipina en una dispersión acuosa de nanopartículas estéril, lista para usar, físicamente estable, que estabiliza la clevidipina contra la formación de impurezas y es adecuada para administración parenteral. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nanopartículas de clevidipino y composiciones farmacéuticas de las mismas
Referencia Cruzada a las Solicitudes Relacionadas
Campo de la Invención
La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden clevidipino en una dispersión acuosa estéril, lista para usar, de nanopartículas que son estables frente a la formación de impurezas y adecuadas para la administración parenteral.
Antecedentes de la Invención
El clevidipino es un bloqueador de los canales de calcio de dihidropiridina que reduce la presión arterial en un sujeto al que se le administra. Se caracteriza por ser un fármaco altamente selectivo de acción corta que se metaboliza rápidamente y presenta una vida media de fase inicial de aproximadamente un minuto. Por lo tanto, el clevidipino se usa en un entorno hospitalario como una inyección intravenosa. El clevidipino se caracteriza además por tener una solubilidad insignificante en agua y una solubilidad moderada en lípidos. Además, el clevidipino es químicamente inestable cuando entra en contacto con el agua. Por lo tanto, el clevidipino se desarrolló como una emulsión de aceite en agua (Cleviprex®). Si bien la formulación de la emulsión de Cleviprex aborda los desafíos fisicoquímicos del clevidipino y proporciona un producto listo para usar, aún existen importantes limitaciones.
La formulación de la emulsión contiene edetato disódico (EDTA) como retardante del crecimiento microbiano. Sin embargo, incluso con una técnica aséptica estricta durante la manipulación, el producto debe desecharse dentro de las 12 horas posteriores a la abertura, ya que el uso prolongado aún podría potencialmente favorecer el crecimiento microbiano en caso de contaminación extrínseca inadvertida. Además, la dosis diaria de Cleviprex® está limitada por su alto contenido en lípidos, y su uso está restringido en pacientes con hiperlipidemia y otros trastornos lipídicos relacionados. Adicionalmente, Cleviprex® requiere refrigeración para el almacenamiento a largo plazo, lo cual es costoso y podría restringir potencialmente su uso en situaciones de emergencia y atención ambulatoria.
En consecuencia, existe la necesidad de una formulación acuosa de clevidipino que tenga estabilidad a largo plazo en condiciones ambientales de almacenamiento, que no favorezca el crecimiento microbiano y no contribuir a la carga de lípidos, al tiempo que conserva la farmacocinética única (inicio y fin rápidos de la acción) del clevidipino. El diseño de una formulación de este tipo para la administración parenteral es un desafío al tener en cuenta la insignificante solubilidad en agua del clevidipino, la necesidad de su estabilidad para protegerla del contacto acuoso y la necesidad de mantener su rendimiento farmacocinético/farmacodinámico único. La formulación podría proporcionar una mayor facilidad de manejo y daría como resultado un ahorro de costos para los proveedores de atención médica y los pacientes al disminuir el desecho de clevidipino y reducir los esfuerzos relacionados con el tiempo prolongado de la cadena de frío en el envío y almacenamiento y con el reemplazo de viales vacíos debido a consideraciones de crecimiento microbiano. Adicionalmente, la formulación permitiría un acceso más fácil a los pacientes que requieren atención ambulatoria.
Las formulaciones de nanopartículas convencionales, tal como las nanopartículas lipídicas sólidas, y las nanopartículas estabilizadas con albúmina o liposomas, podrían aumentar potencialmente la estabilidad del clevidipino en agua a temperatura ambiente. Sin embargo, debido a las características específicas de estas partículas, las formulaciones no son adecuadas para aplicaciones de liberación inmediata en las que se espera un inicio de acción inmediato después de la administración parenteral del fármaco. Las formulaciones de nanopartículas enumeradas anteriormente, tienen un largo tiempo de residencia en la sangre y controlan la liberación del ingrediente activo a lo largo del tiempo, lo que afectaría si se utilizan la farmacocinética del clevidipino. CN103479577 describe una nanosuspensión de butirato de clevidipino y una preparación liofilizada de la misma. Breve descripción de la invención
La presente invención está dirigida a una nanopartícula terapéutica, que comprende clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente, en donde dichas nanopartículas comprenden un núcleo que comprende clevidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una porción exterior que rodea dicho núcleo que comprende al menos un excipiente, en donde al menos un excipiente es soluble en agua, insoluble en agua o sus combinaciones, en donde dicho excipiente soluble en agua es PEG 200, desoxicolato de sodio y vitamina E TPGS o sus combinaciones y dicho excipiente insoluble en agua es vitamina E, ácido desoxicólico y fosfatidilcolina, y en donde el clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está en una cantidad de 0,5 a 10,0 mg/ml.
La invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una nanopartícula terapéutica que comprende clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente y un portador farmacéuticamente aceptable como se define en las reivindicaciones.
La invención adicionalmente se dirige a un método para tratar la hipertensión, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una nanopartícula terapéutica, que comprende dicha nanopartícula clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente, a un paciente que lo necesite.
Breve Descripción de las Figuras
Figura 1 es una fotografía que muestra un conjunto de reactor de microchorros útil para formar las nanopartículas de la invención.
Figura 2 es un esquema que muestra el proceso de formación de nanopartículas en el interior del reactor de microchorros (el recuadro es una vista externa del reactor).
Figura 3 es un esquema que muestra los parámetros del proceso usados para la formación de las nanopartículas de la invención mediante el uso de la tecnología de reactor de microchorros.
Figura 4 es un esquema que muestra la precipitación de nanopartículas fuera del reactor y en una suspensión coloidal.
Figura 5 es una sección transversal longitudinal del reactor de microchorros que muestra cómo crecen las nanopartículas desde el punto de colisión hasta el borde de la placa esférica.
Figura 6 es un gráfico que compara la cinética del metabolismo de las formulaciones de nanopartículas de clevidipino de la invención con la de la emulsión de clevidipino del producto de referencia.
Descripción Detallada de la Invención
Debe entenderse que las figuras y las descripciones de la presente invención se han simplificado para ilustrar los elementos que son relevantes para una comprensión clara de la presente invención, mientras que se eliminan para los propósitos de claridad, otros elementos que se pueden encontrar en composiciones farmacéuticas típicas y métodos de estabilización. Los expertos en la técnica reconocerán que otros elementos y/o etapas son convenientes y/o necesarios para implementar la presente invención. Sin embargo, debido a que los elementos y etapas se conocen bien en la técnica y debido a que no facilitan una mejor comprensión de la presente invención, no se proporciona en la presente descripción una discusión de los elementos y etapas. La presente descripción se dirige a todas las variaciones y modificaciones de los elementos y métodos conocidos por los expertos en la técnica. Además, las modalidades identificadas e ilustradas en la presente descripción son solo para fines ilustrativos y no pretenden ser exclusivas o limitadas en su descripción de la presente invención.
La presente invención generalmente se relaciona con nanopartículas que incluyen un agente o fármaco activo o terapéutico, y métodos para fabricar y usar las nanopartículas terapéuticas. Los inventores descubrieron que es posible preparar dispersiones coloidales de nanopartículas de clevidipino estables y listas para usar con tamaño de partícula y homogeneidad de las partículas apropiadas para aplicación parenteral. Se diseñaron formulaciones de nanopartículas estables de clevidipino de manera que puedan almacenarse a temperatura ambiente con las características de liberación inmediata deseadas para la aplicación parenteral. Esto se logró, por ejemplo, mediante el uso de tres enfoques diferentes para la estabilización esteárica y electrostática de las nanopartículas. En estos tres enfoques se usaron diferentes combinaciones de excipientes donde el primer enfoque incorporó una combinación de excipientes insolubles en agua, el segundo enfoque una combinación de excipientes solubles en agua e insolubles en agua y el tercer enfoque una combinación de excipientes solubles en agua.
En estos enfoques, se esperaba que los excipientes insolubles en agua pudieran estabilizar el clevidipino atrapada en las nanopartículas, mientras que los excipientes solubles en agua podrían facilitar una liberación más rápida del clevidipino de las nanopartículas. Por lo tanto, se anticipó que una combinación de excipientes solubles e insolubles en agua podría proporcionar la estabilidad y la liberación inmediata deseadas del clevidipino, al ser el componente de liberación inmediata del perfil del producto objetivo el desafío operativo. Sin embargo, fue un hallazgo sorprendente que los tres enfoques mostraron la estabilidad deseada en condiciones ambientales, y se observó una liberación inmediata en la sangre para las formulaciones que contienen excipientes insolubles en agua donde se esperaba una protección más completa contra el agua pero una liberación lenta.
La nanopartícula terapéutica es como se define en las reivindicaciones.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica que comprende al menos un excipiente soluble en agua y al menos un excipiente insoluble en agua.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 900 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 800 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 700 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 600 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 500 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 400 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 300 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 200 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 100 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 50 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño de 50 nm a 400 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño de 100 nm a 600 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño de 100 nm a 250 nm.
En otra modalidad de la invención, se proporciona una nanopartícula terapéutica, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño de 200 nm a 450 nm.
La composición farmacéutica es como se define en las reivindicaciones.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un método para tratar la hipertensión, que comprende la etapa de administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de nanopartícula terapéutica, que comprende clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente a un paciente que lo necesite.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un método en donde la nanopartícula terapéutica se administra por vía parenteral.
En otra modalidad de la invención, se proporciona un método en donde la nanopartícula terapéutica se administra por vía intravenosa.
Como se usa en la presente descripción, el término "clevidipino" significará e incluirá todas las variedades o formas de clevidipino. A menos que se especifique de otra manera, los ejemplos de las formas incluyen todas las sales, ésteres, isómeros, estereoisómeros, formas cristalinas y amorfas farmacéuticamente aceptables. La cantidad de clevidipino en las formulaciones de la presente invención puede variar en dependencia del volumen total de la formulación y la concentración de los otros componentes.
Como se usa en la presente descripción, el término "nanopartícula terapéutica" significará una nanopartícula que comprende un agente terapéutico o un ingrediente farmacéutico activo. La nanopartícula terapéutica proporciona un efecto terapéutico cuando se administra a un paciente que lo necesita.
Como se usa en la presente descripción el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases o ácidos inorgánicos y bases o ácidos orgánicos. Ejemplos de sales derivadas de bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánica, manganeso, potasio, sodio, zinc y similares. En ciertas modalidades son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de aminas primaria, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2 dimetilaminoetano, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Como se usa en la presente descripción, el término "éster farmacéuticamente aceptable" se refiere a los ésteres preparados por reacción de un oxoácido con un compuesto que contiene un grupo hidroxilo. Generalmente los ésteres se derivan de un ácido inorgánico u orgánico y un alcohol. Más comúnmente, los ésteres se preparan por condensación de un ácido orgánico y un alcohol. Los ejemplos de ésteres adecuados que puede usarse en las formulaciones de la presente invención incluyen ésteres de ácido butírico, tales como los preparados de acuerdo con las enseñanzas en las patentes de Estados Unidos núm. 5,856,346, 5,739,152, 6,350,877 y similares.
Nanopartículas
Las nanopartículas de la invención son pequeñas partículas que comprenden clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente. En general, el término "nanopartícula" se refiere a cualquier partícula que tenga un tamaño promedio inferior a 1000 nm. Por "tamaño promedio" se entiende el diámetro efectivo medio medido por la metodología de dispersión de luz dinámica, mediante el uso, por ejemplo, el instrumento de tamaño de partícula 90Plus de Brookhaven Instruments o Malvern Zetasizer Z90.
El tamaño promedio de las nanopartículas puede ser, por ejemplo, inferior a 900 nm, inferior a 800 nm, inferior a 700 nm, inferior a 600 nm, inferior a 500 nm, inferior a 400 nm, inferior a 300 nm, inferior a 200 nm, menos de 100 nm y menos de 50 nm. El ancho de la distribución del tamaño de partícula en suspensión está dado por la "polidispersidad" o "PDI" de las partículas, que se define como la varianza relativa en la distribución de la tasa de decaimiento de correlación, como es conocido por un experto en la técnica. Ver BJ Fisken, "Revisiting the method of cumulants for the analysis of dynamic light-scattering data", Applied O ptics, 40(24), 4087-4091 (2001) para una discusión sobre el diámetro cumulante y la polidispersidad. En otra modalidad, la polidispersidad de una formulación dada de nanopartículas es inferior a 0,6. En otra modalidad, la polidispersidad de una formulación de nanopartículas dada puede ser inferior a 0,5, inferior a 0,4, inferior a 0,3, inferior a 0,2 e inferior a 0,1.
Las nanopartículas pueden existir en varias configuraciones diferentes. En una modalidad, las nanopartículas comprenden un núcleo, que comprende el núcleo clevidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. Como se usa en la presente descripción, el término "núcleo" se refiere a la porción interior de la nanopartícula. Las nanopartículas también tienen una "superficie" o una porción "exterior". Las nanopartículas pueden, por tanto, tener un núcleo (es decir, la porción interior) y una superficie o porción exterior que rodea sustancialmente al núcleo. En una modalidad de la invención, el núcleo comprende sustancialmente clevidipino y la porción exterior comprende sustancialmente uno o más excipientes.
En otra modalidad, la concentración de clevidipino puede variar en toda la nanopartícula, con la concentración de clevidipino más alta, por ejemplo, en el núcleo. Por ejemplo, las nanopartículas de la invención pueden comprender una matriz de excipientes y clevidipino, de manera que una cantidad de clevidipino se puede dispersar en la porción exterior de la nanopartícula y una cantidad del excipiente o combinación de excipientes se puede dispersar dentro del núcleo de la nanopartícula, o sus combinaciones. Por lo tanto, en algunas modalidades, el clevidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptable pueden ser asociados con al menos parte de la porción exterior del excipiente. Cierta cantidad de clevidipino puede, por lo tanto, estar asociada con la superficie de, encapsulada dentro de, rodeada por y/o dispersada o difundida por toda la porción exterior del excipiente de la nanopartícula terapéutica.
En algunas modalidades, que se describen más abajo en la presente descripción, los materiales pueden adsorberse en la porción de la superficie de la nanopartícula. Los materiales adsorbidos en la porción de la superficie de la nanopartícula se consideran parte de la nanopartícula, pero se distinguen del núcleo de la nanopartícula. Los métodos para distinguir los materiales presentes en el núcleo frente a los materiales adsorbidos en la porción de la superficie de la nanopartícula incluyen (1) métodos térmicos, tal como la calorimetría diferencial de barrido (DSC); (2) métodos espectroscópicos, tal como la difracción de rayos X (XRD), espectroscopia de fotoelectrones de rayos X (XPS), microscopía electrónica de transmisión (TEM) con análisis de rayos X de dispersión de energía (EDX), análisis de infrarrojos por transformada de Fourier (FTIR), y espectroscopia raman; (3) técnicas cromatográficas, tal como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y la cromatografía de filtración en gel (GPC); y (4) otras técnicas conocidas en la técnica.
Excipientes
En algunas modalidades, las nanopartículas de clevidipino se estabilizan con uno o más excipientes solubles en agua (por ejemplo, hidrófilos), uno o más excipientes insolubles en agua (por ejemplo, lipófilos) o una combinación de uno o más excipientes solubles en agua y uno o más excipientes insolubles en agua.
El excipiente soluble en agua es PEG 200, desoxicolato de sodio y vitamina E TPGS. El excipiente insoluble en agua es vitamina E, ácido desoxicólico y fosfatidilcolina.
En una determinada modalidad, las nanopartículas de clevidipino se estabilizan mediante una combinación de uno o más excipientes solubles en agua, seleccionados entre PEG 200, desoxicolato de sodio y vitamina E TPGS, y uno o más excipientes insolubles en agua, seleccionados entre vitamina E, ácido desoxicólico y fosfatidilcolina.
Cualquier polímero puede usarse de acuerdo con la presente invención. Los polímeros pueden ser polímeros naturales o no naturales (sintéticos). Los polímeros pueden ser homopolímeros o copolímeros que comprenden dos o más monómeros. En términos de secuencia, los copolímeros pueden ser aleatorios, de bloques o comprender una combinación de secuencias aleatorias y de bloques. Típicamente, los polímeros de acuerdo con la presente invención son polímeros orgánicos.
El término “polímero” como se usa en la presente descripción, tiene el significado común que se usa en la técnica, es decir, una estructura molecular que comprende una o más unidades de repetición (monómeros), conectados por enlaces covalentes. Las unidades de repetición pueden ser todas idénticas, o en algunos casos, pueden ser más de un tipo de unidad de repetición presente dentro del polímero. En algunos casos, el polímero puede ser de origen biológico, es decir, un biopolímero. Los ejemplos no limitantes incluyen péptidos o proteínas. En algunos casos, también pueden estar presentes porciones adicionales en el polímero, por ejemplo porciones biológicas tales como las que se describen más abajo. Si está presente más de un tipo de unidad repetida dentro del polímero, entonces se dice que el polímero es un "copolímero". Debe entenderse que en cualquier modalidad que emplee un polímero, el polímero que se emplee puede ser un copolímero en algunos casos. Las unidades repetidas que forman el copolímero se pueden disponer de cualquier forma. Por ejemplo, las unidades repetidas pueden disponerse en orden aleatorio, en orden alterno, o como un copolímero de bloque, es decir, que comprende una o más regiones, cada una de las cuales comprende una primera unidad repetida (por ejemplo, un primer bloque) y uno o más regiones que comprenden cada una segunda unidad de repetición (por ejemplo, un segundo bloque), etc. Los copolímeros de bloque pueden tener dos (un copolímero dibloque), tres (un copolímero tribloque) o más números de bloques distintos.
Las partículas descritas pueden incluir copolímeros que, en algunas modalidades, describen dos o más polímeros (tales como los descritos en la presente descripción) que se han asociado entre sí, normalmente mediante enlace covalente de los dos o más polímeros. Por lo tanto, un copolímero puede comprender un primer polímero y un segundo polímero, que se han conjugado entre sí para formar un copolímero de bloque, donde el primer polímero puede ser un primer bloque del copolímero de bloque y el segundo polímero puede ser un segundo bloque del copolímero de bloque. Por supuesto, los expertos en la técnica comprenderán que un copolímero de bloques puede, en algunos casos, contener múltiples bloques de polímero, y que un "copolímero de bloques", como se usa en la presente descripción, no se limita solo a los copolímeros de bloques que tienen solo un primer bloque único y segundo bloque único. Por ejemplo, un copolímero de bloque puede comprender un primer bloque que comprende un primer polímero, un segundo bloque que comprende un segundo polímero y un tercer bloque que comprende un tercer polímero o el primer polímero, etc. En algunos casos, los copolímeros de bloque pueden contener cualquier número de primeros bloques de un primer polímero y segundos bloques de un segundo polímero (y en ciertos casos, terceros bloques, cuartos bloques, etc.). Además, se debe señalar que los copolímeros de bloque también se pueden formar, en algunos casos, a partir de otros copolímeros de bloque. Por ejemplo, un primer copolímero de bloque puede conjugarse con otro polímero (que puede ser un homopolímero, un biopolímero, otro copolímero de bloque, etc.), para formar un nuevo copolímero de bloque que contiene múltiples tipos de bloques y/o con otras porciones (por ejemplo, a porciones no poliméricos).
En algunas modalidades, el polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero en bloque) puede ser anfifílico, es decir, tener una porción hidrófila y una porción hidrófoba, o una porción relativamente hidrófila y una porción relativamente hidrófoba. Un polímero hidrófilo puede ser uno que generalmente atraiga el agua y un polímero hidrófobo puede ser uno que generalmente repele el agua. Se puede identificar un polímero hidrófilo o hidrófobo, por ejemplo, al preparar una muestra del polímero y medir su ángulo de contacto con el agua (típicamente, el polímero tendrá un ángulo de contacto de menos de 60°, mientras que un polímero hidrófobo tendrá un ángulo de contacto superior a unos 60°). En algunos casos, la hidrofilicidad de dos o más polímeros puede medirse entre sí, es decir, con relación a un primer polímero puede ser más hidrófilo que un segundo polímero. Por ejemplo, el primer polímero puede tener un ángulo de contacto más pequeño que el segundo polímero.
En un conjunto de modalidades, un polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero en bloque) contemplado en la presente descripción incluye un polímero biocompatible, es decir, el polímero que típicamente no induce una respuesta adversa cuando se inserta o inyecta en un sujeto vivo, por ejemplo, sin inflamación significativa y/o rechazo agudo del polímero por parte del sistema inmunitario, por ejemplo, a través de una respuesta de células T. Por consiguiente, las partículas terapéuticas contempladas en la presente descripción pueden ser no inmunogénicas. El término no inmunogénico, tal como se usa en la presente descripción se refiere al factor de crecimiento endógeno en su estado nativo que normalmente provoca niveles mínimos o nulos de anticuerpos circulantes, células T o células inmunitarias reactivas, y que normalmente no provoca en el individuo un respuesta inmune contra sí mismo.
La biocompatibilidad típicamente se refiere al rechazo agudo de material por al menos una porción del sistema inmunitario, es decir, un material no biocompatible implantado en un sujeto provoca una respuesta inmunitaria en el sujeto que puede ser lo suficientemente grave como para el rechazo del material por parte del sistema inmunitario que no puede controlarse adecuadamente y, a menudo, es de tal grado que el material debe eliminarse del sujeto. Una prueba simple para determinar la biocompatibilidad puede ser exponer un polímero a las células in vitro; los polímeros biocompatibles son polímeros que típicamente no producirán una muerte celular significativa en concentraciones moderadas, por ejemplo, en concentraciones de 50 microgramos/106 células. Por ejemplo, un polímero biocompatible puede provocar menos de aproximadamente un 20 % de muerte celular cuando se expone a células tales como fibroblastos o células epiteliales, incluso si es fagocitado o captado de cualquier otra manera por la células. Los ejemplos no limitantes de polímeros biocompatibles que pueden ser útiles en varias modalidades de la presente invención incluyen polidioxanona (PDO ), polihidroxialcanoato, polihidroxibutirato, poli (sebacato de glicerol), poliglicolida, polilactida, policaprolactona o copolímeros o derivados que incluyen estos y/u otros polímeros. En ciertas modalidades, los polímeros biocompatibles contemplados pueden ser biodegradables, es decir, el polímero es capaz de degradarse, química y/o biológicamente, dentro de un entorno fisiológico, tal como dentro del cuerpo. Como se usa en la presente descripción, los polímeros "biodegradables" son aquellos que, cuando se introducen en las células, se descomponen por la maquinaria celular (biológicamente degradables) y/o por un proceso químico, tal como la hidrólisis, (químicamente degradables) en componentes que las células pueden reutilizar o eliminar sin efectos tóxicos significativos en las células. En una modalidad, el polímero biodegradable y sus subproductos de degradación pueden ser biocompatibles.
Por ejemplo, un polímero contemplado puede ser uno que se hidroliza espontáneamente tras la exposición al agua (por ejemplo, dentro de un sujeto), el polímero puede degradarse tras la exposición al calor (por ejemplo, a temperaturas de aproximadamente 37 °C). La degradación de un polímero puede ocurrir a diferentes velocidades, en dependencia de del polímero o copolímero usado. Por ejemplo, la vida media del polímero (el tiempo en el que el 50 % del polímero puede degradarse en monómeros y/u otras porciones no poliméricos) puede ser del orden de días, semanas, meses o años, en dependencia del polímero. Los polímeros pueden degradarse biológicamente, por ejemplo, por actividad enzimática o maquinaria celular, en algunos casos, por ejemplo, a través de la exposición a una lisozima (por ejemplo, que tiene un pH relativamente bajo). En algunos casos, los polímeros se pueden descomponer en monómeros y/u otros porciones no polimérica sin un efecto tóxico significativo en las células (por ejemplo, la polilactida puede ser hidrolizada para formar ácido láctico, la poliglicolida puede ser hidrolizada para formar ácido glicólico, etc.).
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser polímeros catiónicos. En general, los polímeros catiónicos pueden condensar y/o proteger cadenas de ácidos nucleicos con carga negativa (por ejemplo, ADN, ARN o sus derivados). Los polímeros que contienen amina tales como dendrímeros de poli(lisina), polietilenimina (PEI) y poli(amidoamina) se contemplan para su uso, en algunas modalidades, en una partícula descrita.
En algunas modalidades, los polímeros pueden ser poliésteres degradables de cojinete de cadenas laterales catiónicas. Ejemplos de estos poliésteres incluyen poli(L-lactida-co-L-lisina), poli(éster de serina), poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina).
Las partículas descritas en la presente descripción pueden o no contener PEG. Además, ciertas modalidades pueden estar dirigidas a copolímeros que contienen poli(éster-éter), por ejemplo, polímeros que tienen unidades repetidas unidas por enlaces éster (por ejemplo, enlaces R--C(O )--O --R') y éter enlaces (por ejemplo, enlaces R--O --R'). En algunas modalidades de la invención, un polímero biodegradable, tal como un polímero hidrolizable, que contiene grupos de ácido carboxílico, puede conjugarse con unidades repetidas de poli(etilenglicol) para formar un poli(éster-éter). Un polímero (por ejemplo, copolímero, por ejemplo, copolímero en bloque) que contiene unidades repetidas de poli(etilenglicol) también puede denominarse polímero "PEGilado".
Se contempla que el PEG puede estar terminado e incluir un grupo final, por ejemplo, cuando el PEG no está conjugado con un ligando. Por ejemplo, el PEG puede terminar en un grupo hidroxilo, metoxi u otro grupo alcoxilo, un metilo u otro grupo alquilo, un grupo arilo, un ácido carboxílico, una amina, una amida, un grupo acetilo, un grupo guanidino o un imidazol. O tros grupos finales contemplados incluyen porciones azida, alquino, maleimida, aldehído, hidrazida, hidroxilamina, alcoxiamina o tiol.
Los expertos en la técnica conocerán métodos y técnicas para el PEGilado de un polímero, por ejemplo, mediante el uso de EDC (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida) y NHS (N-hidroxisuccinimida) para hacer reaccionar un polímero. A un grupo PEG que termina en una amina, mediante técnicas de polimerización por abertura de anillo (RO MP), o similares
En una modalidad, el peso molecular de los polímeros se puede ajustar para un tratamiento efectivo como se describe en la presente descripción. Por ejemplo, el peso molecular de un polímero puede influir en la tasa de degradación de la partícula (tal como cuando se puede ajustar el peso molecular de un polímero biodegradable), la solubilidad, la absorción de agua y la cinética de liberación del fármaco. Por ejemplo, el peso molecular del polímero se puede ajustar de manera que la partícula se biodegrade en el sujeto que se trata dentro de un período de tiempo razonable (que va desde unas pocas horas a 1-2 semanas, 3-4 semanas, 5-6 semanas, 7-8 semanas, etc.). Una partícula divulgada puede comprender, por ejemplo, un copolímero dibloque de PEG y PL (G) A, en donde, por ejemplo, la porción de PEG puede tener un peso molecular promedio en número de aproximadamente 1,000-20,000, por ejemplo, aproximadamente 2,000-20,000, por ejemplo, aproximadamente 2 a aproximadamente 10,000, y la porción PL(G)A puede tener un peso molecular medio numérico de aproximadamente 5,000 a aproximadamente 20,000, o aproximadamente 5,000-100,000, por ejemplo, aproximadamente 20,000-70,000, por ejemplo, aproximadamente 15,000-50,000.
En ciertas modalidades, los polímeros de las nanopartículas se pueden conjugar con un lípido. El polímero puede ser, por ejemplo, un PEG terminado en lípido. Como se describió más abajo, la porción lipídica del polímero puede usarse para autoensamblarse con otro polímero, lo que facilita la formación de una nanopartícula. Por ejemplo, un polímero hidrófilo podría conjugarse con un lípido que se autoensamblaría con un polímero hidrófobo.
En otra modalidad de la invención, las nanopartículas pueden formularse con antioxidantes. Ejemplos de antioxidantes pueden incluir, pero no se limitan a, acetilcisteína, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado ("BHA"), hidroxitolueno butilado ("BHT"), monotioglicerol, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, sulfoxilato de formaldehído de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, galato de propilo, edetato ("EDTA") (por ejemplo, edetato disódico), ácido dietilentriaminopentaacético ("DTPA"), o sus combinaciones. Los antioxidantes también pueden comprender aminoácidos tales como metionina, histidina, cisteína y aquellos que llevan una cadena lateral cargada, tales como arginina, lisina, ácido aspártico y ácido glutámico. Además, el antioxidante puede ser cualquier estereoisómero (por ejemplo, L-, D- o su combinación) o de cualquier aminoácido particular.
Preparación de Nanopartículas de la Invención
El clevidipino puede fabricarse mediante la reacción del ácido 4-(2',3'-diclorofenil)-1,4-dihidro-5-metoxicarbonil-2,6-dimetil-3-piridincarboxílico con butirato de clorometilo para obtener clevidipino. Esta reacción se puede realizar opcionalmente en presencia de un carbonato de hidrógeno correspondiente, tal como KHCO 3, en acetonitrilo a reflujo. Las sales inorgánicas se pueden eliminar por filtración y el producto se cristaliza mediante la adición de isopropanol y agua con enfriamiento posterior. También se puede cristalizar al cambiar el solvente de acetonitrilo a una mezcla de alcohol, como etanol o isopropanol, y agua con evaporaciones repetidas. En la purificación adicional del producto, los cristales se lavan con una mezcla de agua y etanol o isopropanol. El producto puede disolverse en isopropanol a reflujo, cristalizarse por enfriamiento, aislarse por filtración y finalmente lavarse con una mezcla de agua e isopropanol. Se puede encontrar una descripción más detallada del proceso de fabricación de clevidipino en la patente de Estados Unidos núm. 6,350,877.
El clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, están en una cantidad de 0,5 a 10,0 mg/ml, o entre aproximadamente 1,0 mg/ml y aproximadamente 10 mg/ml, o entre aproximadamente 2,5 mg/ml y 7,5 mg/ml. tal como una concentración de 5,0 mg/ml. Además, si se desea una concentración específica de clevidipino, la concentración se puede ajustar, por ejemplo, mediante la adición de agua.
En una modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende nanopartículas terapéuticas de clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde, en dicha composición, el nivel de cualquier impureza individual no supera el 1,8 % en una base peso a peso cuando se almacena durante al menos tres meses a temperatura ambiente. En otra modalidad de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende nanopartículas terapéuticas de clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde en dicha composición, el nivel de impurezas se minimiza a no más del 0,2 % en una base peso a peso para cualquiera de la Sustancia 23, Sustancia 24 y Sustancia 25, y no más del 1,5 % para H168/79 en una base peso a peso cuando se almacena durante al menos tres meses a temperatura ambiente. Más abajo el esquema muestra las vías de degradación del clevidipino que dan lugar a las impurezas:
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Las nanopartículas de la invención que comprenden clevidipino se pueden preparar mediante el uso de cualquier dispositivo o método comúnmente usado en la técnica. Los dispositivos y métodos se pueden encontrar, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/0012551. Las Figuras 1-5 muestran el método para fabricar las nanopartículas de la invención mediante el uso del dispositivo de reactor de microchorros de MJR Pharmjet GmbH de Saarlouis, Alemania.
En una modalidad, los reactores de microchorros pueden usarse para producir micropartículas o nanopartículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua mediante procesos controlados de precipitación, coprecipitación y autoorganización. En el reactor, se mezcla un solvente, que contiene al menos una molécula objetivo, como clevidipino, y un no solvente como chorros que chocan entre sí en un reactor de microchorros a presiones y tasas de flujo definidos para efectuar una precipitación, coprecipitación o precipitación muy rápida, una reacción química, durante el curso de la cual se forman micropartículas o nanopartículas. El tamaño de partícula está controlado por la temperatura a la que chocan el solvente y el no solvente, la tasa de flujo del solvente y el no solvente y/o la cantidad de gas, obteniéndose tamaños de partícula más pequeños a temperatura más bajas, a tasas de flujo elevados de solvente y no solvente y/o en ausencia total de gas.
En una modalidad, el método para producir partículas de fármaco farmacéutico de pequeño tamaño, tal como las nanopartículas de clevidipino, puede comprender las siguientes etapas:
- disolver partículas de fármacos, tal como clevidipino, en un solvente miscible en agua a altas temperaturas bajo presión si es necesario;
- bombear esta solución de fármaco a través de capilares calentados hacia el reactor de microchorros calentado - colisión del chorro líquido de solución de fármaco con un chorro líquido formado por otra tobera del reactor de precipitación/secado por aspersión, este último chorro que consiste de agua o una solución acuosa;
- mantenimiento de una atmósfera gaseosa en el punto de colisión de los chorros de líquido mediante el suministro de gas para liberar la zona de precipitación, o al menos vaporización parcial del solvente y el agua en la zona de colisión como resultado de la caída de presión que sigue al paso de los chorros a través de las toberas respectivas o, cuando se usa un reactor de chorro libre, mediante la eliminación por gravedad de la niebla de dispersión;
- mezcla extremadamente rápida debido a que la mezcla tiene lugar en forma de chorros que impactan en una atmósfera gaseosa, con un tiempo de mezcla inferior a 100 ms, en otra modalidad inferior a un ms; y
- formación de núcleos de nanopartículas por precipitación de solvente/no solvente controlada por difusión muy rápida en el punto de colisión y la zona de mezcla en forma de placa de los chorros de líquido en una atmósfera gaseosa.
Por lo tanto, en una modalidad para la preparación de nanopartículas, el clevidipino se disuelve primero en un solvente orgánico miscible en agua, como etanol, y luego se disuelve en la solución un modificador de superficie. Se usa una bomba para inyectar la solución a través de una tubería a presión elevada de hasta más de un bar, en otra modalidad hasta más de 5 bares, En otra modalidad hasta más de 10 bares, a través de una tobera en el reactor de precipitación. La tobera del reactor de precipitación sirve simultáneamente como válvula reguladora de presión. La tubería de suministro, o línea de entrada, puede ser calentada desde el exterior, ya sea por medio de un calentador de resistencia eléctrica o por un baño calefactor, al ser dicha línea de entrada en otra modalidad de configuración en espiral (Figura 1).
Como se ve en las Figuras 2 y 3, el proceso de reacción hace uso de la precipitación controlada de solvente/no solvente de tal manera que las corrientes de solvente y no solvente con tasas de flujo superiores a 0,1 ml/min que chocan como chorros que impactan a una velocidad en otra modalidad mayor que 1 m/s, en otra modalidad superior a 50 m/s. El solvente y el no solvente se forman en toberas a chorros que son en otra modalidad menores de 1,000 μm, en otra modalidad menores de 500 jm y lo mejor de todo menores de 300 jm y tienen presiones generalmente de 1 bar, en otra modalidad superiores a 5 bar e incluso En otra modalidad superior a 10 bar.
Como se muestra en las Figuras 4 y 5, estos dos chorros que impactan chocan en el reactor de microchorros de tal manera que provocan la precipitación en el punto de colisión de los chorros, que, en dependencia de la geometría del reactor, forman una estructura en forma de doble disco que comprende chorros de líquido de rápido movimiento. En el área del borde del disco, se produce una mezcla muy rápida a velocidades de mezcla generalmente por debajo de 1 milisegundo, frecuentemente por debajo de 0,5 ms y en su mayoría por debajo de 0,1 ms. Como se ve en la Figura 4, los ejemplos de excipientes poliméricos insolubles en agua incluyen, pero no se limitan a, tocoferol, ácido desoxicólico y Lipoid S 100 y sus combinaciones. También mostrados en la Figura 4, los ejemplos de excipientes poliméricos solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, derivados de PEG, albúmina sérica, PVP, derivados de polisorbato y Cremophor EL y sus combinaciones. Como se muestra en la Figura 5, las nanopartículas crecen desde el punto de colisión hasta el borde de la placa esférica. El gas fluye alrededor de la superficie exterior de la placa esférica al controlar el tiempo de mezcla (típicamente menos de 0,1 ms) y con ello el crecimiento y tamaño de las nanopartículas.
En esta invención, el término "solvente" significa un solvente que contiene una o más sustancias objetivo activas junto con uno o más agentes auxiliares que incluyen, pero sin limitarse a, excipientes farmacéuticos, moléculas de tensioactivo, polímeros, copolímeros o polímeros de bloque.
El término "no solvente" también significa un solvente que contiene una o más sustancias objetivo activas o agentes auxiliares usados para producir nanopartículas o micropartículas.
Estos líquidos pueden calentarse o enfriarse, específicamente mediante un medio de calentamiento externo o directamente en la bomba, para disolver la sustancia objetivo activa y/o el agente auxiliar, para permitir la formación de nanopartículas con el tamaño de partícula y las propiedades de superficie deseadas o para estabilizar las moléculas resultantes.
Esta invención incluye métodos para producir partículas de sustancias solubles en agua e insolubles en agua en un reactor de microchorros y estabilizarlas simultáneamente con uno o más agentes auxiliares o modificadores de superficie, al tener las partículas resultantes tamaños de partículas de hasta 2,000 nm, por ejemplo menos de 1,000 nm, menos de 500 nm y menos de 200 nm, con índices de polidispersión generalmente por debajo de 2,0, por ejemplo por debajo de 1,0 y además por ejemplo por debajo de 0,4.
Como alternativa, otra modalidad de la invención puede usar métodos y un aparato que permiten procesos de autoorganización en los que una o más moléculas objetivo activas reaccionan químicamente con uno o más agentes auxiliares adecuados que son solubles en el no solvente, dando como resultado un producto que es insoluble en la mezcla solvente/no solvente y por lo tanto permite la formación de micropartículas o nanopartículas con tamaños que varían de acuerdo con parámetros que incluyen, pero sin limitarse a, tasa de flujo o concentración de las sustancias.
También es posible coprecipitar una o más sustancias objetivo activas con un producto de reacción insoluble de uno o más agentes auxiliares.
Además, esta invención puede usar métodos para coprecipitar una o más sustancias objetivo activas con uno o más agentes auxiliares adecuados en los que la sustancia se disuelve a escala molecular para formar sistemas de partículas, y proporciona el revestimiento superficial de tales sistemas. Con moléculas objetivo adecuadas que incluyen, pero sin limitarse a, anticuerpos.
Los solventes y no solventes son soluciones y mezclas que constituyen componentes líquidos que pueden contener su fracción másica en solución o en forma suspendida.
El solvente y el no solvente usados en esta invención pueden ser una fase acuosa u orgánica o una solución, mezcla, emulsión o suspensión, o su combinación.
Los solventes orgánicos de este tipo pueden ser miscibles o inmiscibles con agua. Los solventes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, sustancias fácilmente miscibles en agua tales como etanol, metanol, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, acetona y 2-isopropanol, y sustancias poco miscibles tales como tolueno, hexano, heptano, pentano y cloruro de metileno.
Se pueden añadir agentes auxiliares adecuados, tales como diluyentes inertes, solubilizantes, agentes de suspensión, adyuvantes, agentes humectantes, edulcorantes, sustancias perfumantes o aromatizantes, sustancias isotónicas, dispersantes coloidales y tensioactivos, incluidos, pero sin limitarse a, fosfolípidos cargados tales como dimiristoilfosfatidilglicerina, ácido alginínico, alginatos, resina de acacia, goma arábiga, 1,3-butilenglicol, cloruro de benzalconio, dióxido de silicio coloidal, alcohol cetosterílico, cera emulsionante de cetomacrogol, caseína, estearato de calcio, cloruro de cetilpiridina, alcohol cetílico, colesterol, carbonato de calcio, CRO DESTAS F-1 10, que es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.), arcillas, caolín y bentonita, derivados de celulosa y sus sales, tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa y sus sales, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, fosfato dicálcico, bromuro de dodeciltrimetilamonio, dextrano, éster dialquílico de sulfosuccinato de sodio (por ejemplo, AERO SEL O T, American Cyanamid), gelatina, glicerol, monoestearato de glicerol, glucosa, pisononilfenoxipoli (glicidol), también conocido como tensioactivo O lin 10-G o 10-GR (O lin Chemicals, Stamford, Conn.); glucamidas como octanoil-N-metilglucamida, decanoil-N-metilglucamida y heptanoil-N-metilglucamida, lactosa, lecitina (fosfátidos), maltósidos como n-dodecil-beta-D-maltósido, manitol, esterarato de magnesio, silicatos de aluminio y magnesio, aceites tales como aceite de algodón, aceite de semillas, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de sésamo; parafina, almidón de patata, polietilenglicol (por ejemplo, CARBO WAX 3350, CARBO WAX 1450 y CARBO PO L 9340 (Union Carbide), éster alquílico de polioxietileno (por ejemplo, macrogoléteres como CETO MACRO GO L 1000), ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitol (por ejemplo, TWEENS, ICI Specialty Chemicals), ricino de polioxietileno derivados del petróleo, estearatos de polioxietileno, alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), fosfatos, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenol con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como TYLO XAPO L, SUPERIO NE y TRITO N), poloxámeros y polaxaminas (por ejemplo, PLURO NICS F68LF, F87, F108 y TETRO NIC 908, comercializado por BASF Corporation, Mount O live, Nj ), piranósidos como n-hexil-.beta.-D-glucopiranósido, n-decil-.beta.-D-glucopiranósido, n-octil-.beta.-D-glucopiranósido, compuestos de amonio cuaternario, sílice, citrato de sodio, almidones, ésteres de sorbitol, carbonato de sodio, polietilenglicoles sólidos, dodecilsulfato de sodio, laurilsulfato de sodio (por ejemplo, DUPO NAL P, DuPont), ácido esteárico, sacarosa, almidón de tapioca, talco, tioglucósidos tales como n-heptil-p-D-tioglucósido, tragacanto, trietanolamina, TRITO N X-200 (Rohm and Haas); y similares.
Los diluyentes inertes, solubilizantes, emulsionantes, adyuvantes, agentes humectantes, sustancias isotónicas, detergentes coloidales y tensioactivos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Ciertas modalidades
En ciertas modalidades de la invención, las nanopartículas de clevidipino se estabilizaron, por ejemplo, con tres enfoques diferentes: En el primer enfoque, una combinación de excipientes insolubles en agua; en el segundo enfoque, una combinación de excipientes solubles en agua e insolubles en agua; y, en el tercer enfoque, se utilizó una combinación de excipientes solubles en agua usado para la preparación de nanopartículas. Uno de los objetivos de las preparaciones de nanopartículas era mantener la estabilidad química del clevidipino y la estabilidad física de las nanopartículas a temperatura ambiente y obtener una liberación inmediata del clevidipino después de la administración.
De acuerdo con el primer aspecto, las nanopartículas de clevidipino se estabilizaron con excipientes lipofílicos insolubles en agua adecuados para aplicaciones parenterales, tales como, pero sin limitarse a, vitamina E y sus derivados, ácido biliar y sus derivados y derivados de fosfolípidos, lecitina, lisolecitina, fosfotidilserina, glicerofosfocolina, ácido oleico, glicerol, inositol, ácido dietilentriaminopentaacético, polioxietileno de ricino, base de aceite de ricino polioxietilenhidrogenado, monolaurato de polioxietilensorbitán y sus combinaciones. Los derivados de fosfolípidos se seleccionaron de un grupo de fosfolípidos naturales tales como los aislados de yema de huevo para soja, fosfolípidos sintéticos, fosfatidilcolina y fosfolípidos hidrogenados. Los derivados de ácidos biliares se seleccionaron de un grupo de ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico y ácido urodesoxicólico. Los excipientes que se usaron, solos o en combinación para la estabilización de las partículas de clevidipino, incluyeron pero no se limitaron a derivados de vitamina E/derivados de ácidos biliares, derivados de vitamina E/derivados de fosfolípidos, derivados de ácidos biliares/derivados de fosfolípidos. Para preparar nanopartículas, el clevidipino se disolvió en un solvente orgánico tal como, pero sin limitarse a, etanol, polietilenglicol (PEG), DMSO , acetona, tetrahidrofurano, dimetilacetamida, acetonitrilo, benzoato de bencilo, N-metil-2-pirrolidona, trietanolamina, isopropanol, metanol, acetona o sus combinaciones con una concentración de 0,5-200 mg/ml, por ejemplo 5-20 mg/ml y en otra modalidad 5-10 mg/ml en presencia de excipientes insolubles en agua tal como vitamina E y derivados con una concentración de 1-200 mg/ml, en otra modalidad 20-50 mg/ml y en otra modalidad 30-50 mg/ml y ácido biliar y derivados con una concentración de 0,5-250 mg/ml, en otra modalidad 5-100 mg/ml y en otra modalidad 20-50 mg/ml y derivados de fosfolípidos con una concentración de 0,5-300 mg/ml, en otra modalidad 1­ 100 mg/ml y en otra modalidad 3-4 mg/ml. Esta solución se precipitó contra un no solvente para clevidipino tal como, pero sin limitarse a, agua mediante el uso de tecnología de reactor de microchorros como se indica en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/0012551, 1, ambas incorporadas expresamente por referencia en su totalidad, con una presión de gas de entre 0,05-2 bar, En otra modalidad 0,1-1 bar y en otra modalidad 0,1-0,4 bar. Se usaron diferentes relaciones de mezcla de solvente que contiene clevidipino y excipientes y no solvente acuoso para la preparación de nanopartículas.
Las relaciones de mezcla de solvente/no solvente estaban en un intervalo de 0,1:10-9:1, en otra modalidad 0,5:9,5-1:1 y en otra modalidad 0,5:9,5 a 1:5. Las tasas de flujo de solvente y no solvente estaban entre 0,1-2000 ml/min, en otra modalidad entre 0,1-100 ml/min, en otra modalidad entre 0,1-50 ml/min.
De acuerdo con el segundo aspecto de esta invención, las nanopartículas de clevidipino se estabilizaron con combinaciones de excipientes lipofílicos insolubles en agua adecuados para aplicaciones parenterales tales como, pero sin limitarse a, vitamina E y sus derivados, ácido biliar y sus derivados y derivados de fosfolípidos, lecitina, lisolecitina, fosfatidilserina, glicerofosfocolina, ácido oleico, glicerol, inositol, ácido dietilentriaminopentaacético, polioxietileno de ricino, base de aceite de ricino polioxietilenhidrogenado, monolaurato de polioxietilensorbitán y excipientes hidrófilos solubles en agua tales como, entre otros, polietilenglicoles, polipropilenglicoles, sales de ácidos biliares, vitamina E TPGS, polisorbato 80, polisorbato 20, Triton X-100, lauril glucósido, NP-40, alcohol oleílico, sorbitán (triestearato de monoestearato), alcohol estearílico, nonoxinoles, Cremophore (RH 60 o EL), Solutol HS 15, ácido plutónico, sulfato de dodecilo de sodio(SDS). Los derivados de fosfolípidos se seleccionaron de un grupo de fosfolípidos naturales tales como los aislados de yema de huevo o soja, fosfolípidos sintéticos, fosfatidilcolina y fosfolípidos hidrogenados. Los derivados de ácidos biliares se seleccionaron de un grupo de ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico y ácido urodesoxicólico o las sales derivadas de las moléculas antes mencionadas como excipientes solubles en agua. Diferentes combinaciones de excipientes solubles e insolubles en agua, usadas para la estabilización de nanopartículas de clevidipino, incluidas, pero no se limitaron a, fosfolípidos/sales de ácidos biliares, vitamina E/sales de ácidos biliares, vitamina E/PEG, ácido biliares/PEG, fosfolípidos/PEG., ácido biliar/vitamina E TPGS o fosfolípido/vitamina E TPGS. Para preparar nanopartículas, el clevidipino se disolvió en un solvente orgánico tal como, pero sin limitarse a, etanol, polietilenglicol (PEG), DMSO , acetona, tetrahidrofurano, dimetilacetamida, acetonitrilo, benzoato de bencilo, N-metil-2-pirrolidona, trietanolamina, isopropanol, metanol, acetona o sus combinaciones con una concentración de 0,5-200 mg/ml, en otra modalidad 5­ 20 mg/ml y en otra modalidad 5-10 mg/ml en presencia de excipientes insolubles en agua tales como vitamina E y derivados con una concentración de 1-200 mg/ml, en otra modalidad 20-50 mg/ml y en otra modalidad 30-50 mg/ml y ácido biliar y derivados con una concentración de 0,5-200 mg/ml, en otra modalidad 5-100 mg/ml y en otra modalidad 20-50 mg/ml o derivados de fosfolípidos con una concentración de 0,5-250 mg/ml, en otra modalidad 10­ 50 mg/ml y en otra modalidad 20-30 mg/ml. Esta solución se precipitó contra un no solvente para clevidipino tal como, pero sin limitarse a, agua en presencia de excipientes solubles en agua tales como sales de ácidos biliares con una concentración de 0,5-250 mg/ml, en otra modalidad de 5-100 mg/ml y en otra modalidad 15-20 mg/ml, polietilenglicol con una concentración de 0,1-100 mg/ml, en otra modalidad 1-50 mg/ml en otra modalidad 1-2 mg/ml o vitamina E TPGS con una concentración de 2-30 mg/ml, en otra modalidad 2,5-10 mg/ml y en otra modalidad 2,5-5 mg mediante el uso de tecnología de reactor de microchorro como se indica en la patente de Estados Unidos núm.
8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/0012551, con una presión de gas de entre 0,05-2 bar, en otra modalidad 0,1-1 bar y en otra modalidad 0,1-0,4 bar. Se usaron diferentes relaciones de mezcla de solvente que contiene clevidipino y excipientes y no solvente acuoso para la preparación de nanopartículas. Las relaciones de mezcla de solvente/no solvente estaban en un intervalo de 0,1:10-9:1, en otra modalidad 0,5:9,5-1:1 y en otra modalidad 0,5:9,5 a 1:5. Las tasas de flujo de solvente y no solvente estaban entre 0,1-2000 ml/min, en otra modalidad entre 0,1-100 ml/min, en otra modalidad entre 0,1-50 ml/min.
De acuerdo con el tercer aspecto de la invención, las nanopartículas de clevidipino se estabilizaron con excipientes hidrófilos solubles en agua apropiados para aplicaciones parenterales tales como, pero sin limitarse a, vitamina E TPGS, polisorbato 80, polisorbato 20, Triton X-100, lauril glucósido, NP-40, alcohol oleílico, sorbitán (triestearato de monoestearato), alcohol estearílico, nonoxinoles, Cremophore (RH 60 o EL), Solutol HS 15, ácido plutónico, dodecilsulfato de sodio (SDS), sales de ácidos biliares, polietilenglicol y polipropilenglicol y sus combinaciones. Las sales de ácidos biliares se seleccionaron de un grupo de sales de ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido desoxicólico y ácido urodesoxicólico. Los excipientes que se usaron, ya sea solos o en combinación para la estabilización de partículas de clevidipino, incluyeron pero no se limitaron a PEG/sales de ácidos biliares, sales de ácidos biliares/vitamina E TPGS, PEG/vitamina E TPGs . Para preparar nanopartículas, el clevidipino se disolvió en un solvente orgánico tal como, pero sin limitarse a, etanol, polietilenglicol (p Eg ), DMSO , acetona, tetrahidrofurano, dimetilacetamida, acetonitrilo, benzoato de bencilo, N-metil-2-pirrolidona, trietanolamina, isopropanol, metanol, acetona o sus combinaciones con una concentración de 0,5-200 mg/ml, en otra modalidad de 5-20 mg/ml y en otra modalidad de 5-10 mg/ml. Esta solución se precipitó contra un no solvente para clevidipino tal como, pero sin limitarse a, agua en presencia de excipientes solubles en agua como sales de ácidos biliares con una concentración de 0,5-250 mg/ml, en otra modalidad de 5-100 mg/ml y en otra modalidad 10-20 mg/ml, polietilenglicol con una concentración de 0,1-100 mg/ml, en otra modalidad 0,5-20 mg/ml en otra modalidad 0,5-1 mg/ml o vitamina E TPGS con una concentración de 2-30 mg/ml, en otra modalidad 2,5-10 mg/ml y en otra modalidad 2,5-5 mg/ml mediante el uso de la tecnología de reactor de microchorros como se mencionó en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/001251, con una presión de gas de entre 0,05-2 bar, en otra modalidad 0,1-1 bar y en otra modalidad 0,1-0,4 bar. Se usaron diferentes relaciones de mezcla de solvente que contiene clevidipino y excipientes y no solvente acuoso para la preparación de nanopartículas. Las relaciones de mezcla de solvente/no solvente estaban en un intervalo de 0,1:10-9:1, en otra modalidad 0,5:9,5-1:1 y en otra modalidad 0,5:9,5 a 1:5. Las tasas de flujo de solvente y no solvente estaban entre 0,1-2000 ml/min, en otra modalidad entre 0,1-100 ml/min, en otra modalidad entre 0,1-50 ml/min.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los parámetros de producción de las nanopartículas descritas anteriormente se ajustaron para producir nanopartículas menores de 500 nm, en otra modalidad menores de 400 nm, en otra modalidad menores de 300 nm con un PDI menor de 0,8, en otra modalidad menor que 0,6 en otra modalidad menor que 0,4.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se liofilizaron nanopartículas preparadas como anteriormente para eliminar el solvente en presencia de agentes crioprotectores con una concentración de 1-200 mg/ml seleccionados de un grupo de mono o disacáridos y polioles tales como, pero sin limitarse a, manitol, glicerol, propilenglicol y sacarosa.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la eliminación de los solventes usados para las nanopartículas preparadas como se indicó anteriormente se realizó con diafiltración.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, la eliminación de los solventes usados para las nanopartículas preparadas como se indicó anteriormente se realizó con diálisis.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, las suspensiones de nanopartículas se esterilizaron en autoclave a 120 °C durante 15 minutos para demostrar la estabilidad de las soluciones de nanopartículas de clevidipino en condiciones de autoclave y para hacerlas estériles y adecuadas para uso parenteral.
En otra modalidad de la invención, se encontró que las formulaciones eran estables de manera que, por ejemplo, se encontraron bajos niveles de impurezas.
Métodos de Uso
Las nanopartículas de clevidipino de la invención pueden usarse para el tratamiento de, por ejemplo, hipertensión cuando se administran a un paciente que lo necesite. Las nanopartículas descritas en la presente descripción pueden combinarse con portadores farmacéuticamente aceptables para formar una composición farmacéutica, de acuerdo con otro aspecto de la invención. Como apreciaría un experto en esta técnica, los portadores pueden elegirse en función de la vía de administración como se describió más abajo, la localización del problema objetivo, el fármaco que se administra, el curso temporal de la administración del fármaco, etc.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a un paciente, por ejemplo, por vía parenteral. El término "paciente", como se usa en la presente descripción, se refiere tanto a humanos así como también a no humanos, incluidos, por ejemplo, mamíferos, aves, reptiles, anfibios y peces. Por ejemplo, los no humanos pueden ser mamíferos (por ejemplo, un roedor, un ratón, una rata, un conejo, un mono, un perro, un gato, un primate o un cerdo). En ciertas modalidades, las vías parenterales son conveniente ya que evitan el contacto con las enzimas digestivas que se encuentran en el canal alimentario. De acuerdo con las modalidades, las composiciones inventivas pueden administrarse por inyección (por ejemplo, inyección intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o intramuscular), por vía rectal, vaginal, tópica (como por polvos, cremas, ungüentos o gotas) o por inhalación (como por aerosoles). ).
En una modalidad particular, las nanopartículas de la presente invención se administran a un sujeto que las necesita de forma sistémica, por ejemplo, por infusión o inyección IV. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de agentes humectantes o dispersantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución, suspensión, o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave puede emplearse que incluyen los mono o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico son usados en la preparación de inyectables. En una modalidad, el conjugado de la invención se suspende en un fluido portador que comprende carboximetilcelulosa sódica al 1 % (p/v) y TWEEN.TM al 0,1 % (v/v). 80. Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usar.
Ejemplos
La descripción se ilustra además por los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitantes de esta descripción en alcance a los procedimientos específicos descritos en la presente descripción. Se entenderá que los ejemplos se proporcionan para ilustrar ciertas modalidades y no pretenden limitar el alcance de la descripción previsto de esta manera. Se entenderá además que puede recurrirse a otras modalidades, modificaciones, y equivalentes de estas las que pueden sugerirse en sí mismas para los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu de la presente descripción y/o alcance de las reivindicaciones anexas.
Ejemplo 1
Nanopartículas de clevidipino estabilizadas con excipientes insolubles en agua
Las nanopartículas de clevidipino se prepararon mediante el uso de varias combinaciones de excipientes insolubles en agua disueltos en el solvente como se muestra en la Tabla 1. Las nanopartículas se prepararon mediante el uso de la tecnología del reactor de microchorros como se indica en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/001251, a 25 °C con una presión de nitrógeno de 0,1 bar. Es usado agua como no solvente para todas las preparaciones.
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Las nanopartículas descritas en la Tabla 1 se caracterizaron en términos de su tamaño de partícula y PDI mediante el uso de la metodología de dispersión de luz dinámica. Los resultados (Tabla 2) demostraron que se obtuvieron nanopartículas con diferentes tamaños de partícula mediante el uso de diferentes combinaciones de excipientes insolubles en agua.
Tabla 2: Tamaño de partícula y resultados de PDI para nanopartículas de clevidipino estabilizadas con excipientes insolubles en agua
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Ejemplo 2
Nanopartículas de clevidipino estabilizadas con una combinación de excipientes solubles e insolubles en agua Las nanopartículas de clevidipino se prepararon mediante el uso de varias combinaciones de excipientes insolubles en agua disueltos en el solvente orgánico y excipientes solubles en agua disueltos en el agua (no solvente), como se muestra en la Tabla 3. Las nanopartículas se prepararon mediante el uso de tecnología de reactor de microchorros como se mencionó en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/001251, a 25 °C con una presión de nitrógeno de 0,1 bar. Es usado agua como no solvente para todas las preparaciones.
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Las nanopartículas descritas en la Tabla 3 se caracterizaron en términos de su tamaño de partícula y PDI mediante el uso de la metodología de dispersión de luz dinámica. Los resultados que se muestran en la Tabla 4 demostraron que se obtuvieron nanopartículas con diferentes tamaños de partículas mediante el uso de diferentes combinaciones de excipientes insolubles en agua y excipientes solubles en agua.
Tabla 4: Partícula tamaño y resultados de PDI para nanopartículas de clevidipino estabilizadas con una combinación de excipientes solubles e insolubles en agua
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Ejemplo 3
Nanopartículas de clevidipino estabilizadas con excipientes solubles en agua
Las nanopartículas de clevidipino se prepararon mediante el uso de varias combinaciones de excipientes solubles en agua, como se muestra en la Tabla 5. Las nanopartículas se prepararon mediante el uso de tecnología de reactor de microchorros como se mencionó en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados Unidos con núm. de serie 2013/0012551, a 25 °C con una presión de nitrógeno de 0,1 bar. Es usado agua como no solvente para todas las preparaciones.
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Las nanopartículas descritas en la Tabla 5 se caracterizaron en términos de su tamaño de partícula y PDI mediante el uso de la metodología de dispersión de luz dinámica. Los resultados que se muestran en la Tabla 6 demuestran que se obtuvieron nanopartículas con diferentes tamaños de partículas mediante el uso de diferentes combinaciones de excipientes solubles en agua.
Tabla 6 : Tamaño de partícula y resultados de PDI para nanopartículas de clevidipino estabilizadas con excipientes solubles en agua
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Ejemplo 4
Estabilidad de determinadas nanopartículas de clevidipino antes de la eliminación del solvente
La estabilidad de las suspensiones de nanopartículas se evaluó antes de la eliminación del solvente. Se seleccionaron tres formulaciones representativas y se evaluó su estabilidad en mezclas de solvente/no solvente durante 96 horas. Las determinaciones de ensayo de tamaño de partícula, PDI y clevidipino se realizaron cada 24 horas. Se encontró que las nanopartículas de los Ejemplos 7 y 9 fueron estables durante 96 horas mientras que las nanopartículas del Ejemplo 2 fueron estables durante 96 horas.
Tabla 7: Tamaño de partícula, PDI y resultados de ensayo para ciertas formulaciones de nanopartículas
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Ejemplo 5
Estabilidad de ciertas nanopartículas de clevidipino después de la autoclave
Las formulaciones seleccionadas se liofilizaron con el siguiente programa para la eliminación del solvente orgánico. Tabla 8: Programa de liofilización para ciertas formulaciones de nanopartículas
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Después de la liofilización, las nanopartículas del proceso se reconstituyeron en agua destilada y se esterilizaron en autoclave a 121 °C durante 15 minutos para determinar la estabilidad de las formulaciones de nanopartículas después del proceso de autoclave. Los resultados de estabilidad física se proporcionan en la Tabla 9 y los resultados de estabilidad química se proporcionan en la Tabla 9.
Tabla 9: Tamaño de partícula y resultados de PDI antes y después de la autoclave
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Tabla 10: Resultados de los análisis de impurezas después de la autoclave
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No hubo cambios en el tamaño de partícula ni en los valores de PDI de las nanopartículas durante la autoclave. El ejemplo 2 no mostró ningún cambio en el perfil de impurezas después del proceso de esterilización en autoclave, mientras que hubo un aumento en el contenido de impurezas de las formulaciones 9 y 7. Con base en esta información, se ajustó el proceso de liofilización para disminuir el estrés en las formulaciones de nanopartículas durante el proceso de congelación, lo que también afecta la estabilidad de las muestras durante el proceso de esterilización en autoclave.
En los segundos ensayos es usado el siguiente proceso de liofilización.
Tabla 11: Programa de liofilización ajustado para ciertas formulaciones de nanopartículas
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Después del proceso de liofilización, las nanopartículas se reconstituyeron en agua destilada y se esterilizaron en autoclave a 121 °C durante 15 minutos para determinar la estabilidad de las formulaciones de nanopartículas a través del proceso de autoclave. En la Tabla 12 se proporciona una comparación de la estabilidad química de las nanopartículas esterilizadas en autoclave, reconstituidas después de los ciclos de liofilización inicial y ajustada. Los resultados indican que el proceso de liofilización ajustado mejoró la estabilidad de las nanopartículas a través del proceso de autoclave.
Tabla 12: Comparación de los niveles de impurezas de las muestras esterilizadas en autoclave producidas con el método de liofilización inicial y ajustada
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Ejemplo 6
Evaluación de la estabilidad de determinadas nanopartículas en condiciones de almacenamiento acelerado Se realizaron estudios de estabilidad acelerada con las formulaciones seleccionadas durante 2 semanas a 40 °C y se analizaron las muestras en busca de niveles de impureza para determinar la estabilidad química de las nanopartículas. Como se muestra en la Tabla 13, todas las formulaciones de nanopartículas fueron químicamente estables durante 2 semanas en condiciones aceleradas.
Tabla 13: Comparación de los niveles de impureza de determinados prototipos de nanopartículas en condiciones aceleradas
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Ejemplo 7
En la Tabla 14 se proporciona una comparación de la estabilidad química de las nanopartículas esterilizadas en autoclave reconstituidas después del ciclo de liofilización ajustado y la emulsión de clevidipino. Los resultados indican que el clevidipino en las nanopartículas demostró una mejor estabilidad química a través del proceso de autoclave que en la emulsión.
Tabla 14: Comparación de los niveles de impureza de las muestras esterilizadas en autoclave de ciertos prototipos de nanopartículas con la emulsión de clevidipino
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Ejemplo 8
Evaluación del Metabolismo in Vitro
La liberación in vitro de formulaciones de nanosuspensión seleccionadas se evaluó en sangre humana completa y se comparó con la de la emulsión Cleviprex de referencia (producto comercial).
Las muestras de sangre humana completa se enriquecieron individualmente con alícuotas de los prototipos de nanosuspensión y la emulsión de Cleviprex, respectivamente, y luego se evaluó el contenido de clevidipino mediante LC/MS/Ms . Los perfiles de evolución temporal de la disminución de clevidipino en las formulaciones de prueba y de referencia se proporcionan en la Figura 6. Los resultados demuestran que el clevipidino disminuyó exponencialmente para todas las formulaciones. Los perfiles de eliminación de las nanosuspensiones en las formulaciones 7 y 2 eran esencialmente superponibles con los de la emulsión de Cleviprex, mientras que los de la formulación 9 eran más lentos. La constante de tasa de eliminación aparente (A) se obtuvo como una pendiente de decaimiento exponencial y la semivida aparente se calculó como In(2)/A. y los datos se proporcionan en la Tabla 15. Tabla 15: Comparación de la vida media aparente de ciertas formulaciones de nanopartículas con la de la emulsión de clevidipino
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Se demostró que la emulsión de clevidipino tiene una vida media de 7,96 minutos. Se encontró que las vidas medias de las formulaciones de nanopartículas en la formulación 2 y 7 eran bastante comparables, lo que fue sorprendente dado que estas formulaciones se prepararon con excipientes insolubles en agua. La formulación 9 se preparó con una combinación de excipientes solubles en agua y excipientes insolubles y, aquí, se observó una cinética sorprendentemente más lenta en comparación con el producto de referencia.
Ejemplo 9
Nanopartículas de clevidipino adicionales estabilizadas con excipientes insolubles en agua
Las nanopartículas de clevidipino se prepararon mediante el uso de varias combinaciones de excipientes insolubles en agua disueltos en el solvente como se muestra en la Tabla 16. Las nanopartículas se prepararon mediante el uso de la tecnología del reactor de microchorros como se mencionó en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/0012551, a 25 °C con una presión de nitrógeno de 0,1 bar. Es usado agua como no solvente para todas las preparaciones.
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Las nanopartículas descritas en la Tabla 16 se caracterizaron en términos de su tamaño de partícula y PDI mediante el uso de la metodología de dispersión de luz dinámica. Los resultados (Tabla 17) demostraron que se obtuvieron nanopartículas con diferentes tamaños de partícula mediante el uso de diferentes combinaciones de excipientes insolubles en agua:
Tabla 17: Tamaño de partícula y PDI para nanopartículas de clevidipino preparadas con excipientes insolubles en agua
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Ejemplo 10
Nanopartículas de Clevidipino adicionales estabilizadas con una combinación de excipientes solubles e insolubles en agua
Las nanopartículas de clevidipino se prepararon mediante el uso de varias combinaciones de excipientes insolubles en agua disueltos en el solvente orgánico y excipientes solubles en agua disueltos en el agua (no solvente), como se muestra en la Tabla 18. Las nanopartículas se prepararon mediante el uso de tecnología de reactor de microchorro como se mencionó en la patente de Estados Unidos núm. 8,697,131 y la solicitud publicada de Estados unidos con núm. de serie 2013/001255, a 25 °C con una presión de nitrógeno de 0,1 bar. Es usado agua como no solvente para todas las preparaciones.
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Las nanopartículas descritas en la Tabla 18 se caracterizaron en términos de su tamaño de partícula y PDI mediante el uso de la metodología de dispersión de luz dinámica. Los resultados que se muestran en la Tabla 19, más abajo, demostraron que se obtuvieron nanopartículas con diferentes tamaños de partículas mediante el uso de diferentes combinaciones de excipientes insolubles en agua y excipientes solubles en agua.
Tabla 19: Tamaño de Partícula y Resultados de PDI para Nanopartículas de Clevidipino Preparadas con una Combinación de Excipientes Solubles en Agua e Insolubles en Agua.
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Ejemplo 11
Eliminación de Solventes mediante Diafiltración
La eliminación del solvente también se evaluó mediante Diafiltración mediante el uso de un filtro molecular permeable y un medio de intercambio que contiene un tensioactivo iónico o no iónico. Durante la diafiltración, se añadió medio de intercambio nuevo al retenido a la misma tasa que se genera el filtrado para facilitar el proceso. En las Tablas 20 y 21 se proporciona un resumen del proceso de diafiltración y los resultados respectivamente para el medio de intercambio que contiene tensioactivos iónicos y no iónicos.
Tabla 20: Resultados de Diafiltración para Medio de Intercambio que contiene Tensioactivo Iónico
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No se observó ningún cambio significativo en el tamaño de partícula para todas las formulaciones. Además, las recuperaciones de ensayo para todas las formulaciones fueron superiores al 99%, lo que demuestra que el proceso de diafiltración puede eliminar con éxito los solventes residuales sin afectar la estabilidad fisicoquímica de las nanopartículas.
Ejemplo 12
Evaluación de la estabilidad de congelación y descongelación de nanopartículas seleccionadas
Las formulaciones de nanosuspensión seleccionadas se sometieron a ciclos de congelación y descongelación después de la diafiltración y se evaluó su estabilidad fisicoquímica después de cada ciclo de congelación y descongelación. Las nanopartículas se congelaron a -20 °C durante 8 o 12 horas y se descongelaron a temperatura ambiente durante 12 horas para cada ciclo. Las composiciones de nanopartículas que contienen clevidipino usadas para el estudio de estabilidad de congelación y descongelación se proporcionan en las Tablas 22. Los resultados de la estabilidad de congelación y descongelación se proporcionan en las Tablas 23 y 24 respectivamente para nanopartículas preparadas con tensioactivos iónicos y no iónicos. Varias formulaciones de nanopartículas, incluidas las formulaciones 47, 49, 54, 56, 57-63, no mostraron cambios significativos en los valores de ensayo y tamaño de partícula después de tres ciclos de congelación y descongelación, lo que indica una posible estabilidad física a largo plazo para estas formulaciones.
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Ejemplo 13
Evaluación de la Estabilidad de Nanopartículas Seleccionadas
Se realizaron estudios de estabilidad con las formulaciones seleccionadas a largo plazo (25 °C) y condiciones de almacenamiento acelerado (40 °C) durante 3 meses, para determinar la estabilidad fisicoquímica a largo plazo de las nanopartículas. Las composiciones de las formulaciones de nanopartículas usadas para los estudios de estabilidad se resumen en la Tabla 25:
Tabla 25: Resumen de las Composiciones de Nanopartículas usadas para el Estudio de Estabilidad
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Los datos de estabilidad física (tamaño de partícula y PDI) se proporcionan en la Tabla 26 y la Tabla 27 respectivamente para nanopartículas almacenadas a 25 °C y 40 °C. No hubo cambios en el cambio de tamaño de partículas para las formulaciones 65 y 67 durante 3 meses a ambas temperaturas, mientras que las formulaciones de nanopartículas restantes demostraron aglomeración después de dos meses de almacenamiento.
Tabla 26: Resultados de Tamaño de Partícula y PDI antes y después del Almacenamiento a 25 °C y 60 % de HR
Figure imgf000033_0001
Tabla 27: Tamaño de Partícula y Resultados de PDI antes y después del Almacenamiento a 40 °C y 70 % de HR
Figure imgf000033_0002
Los datos de potencia para nanopartículas almacenadas a 25 °C y 40 °C se proporcionan en la Tabla 28. No se realizó la determinación del ensayo para ciertas formulaciones después de 2 meses debido a la aglomeración de las muestras. Los valores de ensayo para las formulaciones de nanopartículas 65 y 67 fueron superiores al 95 % al final de los 3 meses a ambas temperaturas y, por lo tanto, se mantuvieron estables durante un período de 3 meses. Tabla 28: Resultados del Ensayo antes y después del Almacenamiento a 25 °C, 60 % de HR y 40 °C/75 % de HR
Figure imgf000034_0001
Las muestras se analizaron mediante el uso de cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa con detección UV a 220 nm. Resumen de los productos de degradación formados durante el almacenamiento de nanopartículas a 25 °C y 40 °C se proporciona en la Tabla 29. Ciertas formulaciones no se analizaron después de 1 mes debido a la aglomeración. En general, se observó degradación de clevidipino durante el almacenamiento, lo que concordaba con su mecanismo de degradación conocido.
El clevidipino se hidrolizó al ácido correspondiente H152/81, seguido de la subsiguiente descarboxilación a H168/79 en una medida de aproximadamente 1,5 % o menos durante el período de almacenamiento de 3 meses. Además, el clevidipino también se oxidó para formar su análogo de piridina H324/78. Esto podría minimizarse potencialmente mediante la implementación de controles adecuados para minimizar la exposición al oxígeno al clevidipino durante la preparación, así como también el almacenamiento de las nanopartículas.
Figure imgf000035_0001
Ejemplo 14
Evaluación de la Degradación O xidativa del Clevidipino
Las formulaciones de nanopartículas con clevidipino (números de formulación 31, 40 y 42), así como también las soluciones de clevidipino, se purgaron con nitrógeno o aire comprimido y se expusieron a la luz ambiental para determinar el efecto del oxígeno de espacio de cabeza en la formación del producto de degradación oxidativa, H324/. 78. Los resultados se resumen en la Tabla 30. Los resultados demostraron que, en general, la degradación oxidativa se redujo cuando el clevidipino se incorporó a la nanopartícula en comparación con la solución. Adicionalmente, los resultados mostraron que es posible reducir aún más la formación del degradante oxidativo H324/78 al purgar con nitrógeno.
Tabla 30: Resultados de la Degradación O xidativa del Clevidipino: Influencia del Contenido de O xígeno en el espacio de cabeza
Figure imgf000036_0002
Ejemplo 15
Efecto del Antioxidante sobre la Degradación O xidativa del Clevidipino
Se prepararon formulaciones de nanopartículas que contiene clevidipino con niveles variables de antioxidantes (ácido ascórbico o ascorbato de sodio) y se expusieron a la luz ambiental durante 3 días para determinar su efecto sobre la formación del producto de degradación oxidativa H324/78. Los antioxidantes se agregaron después de la precipitación y diafiltración de nanopartículas y las suspensiones se purgaron con nitrógeno o aire comprimido antes del sellado. Las soluciones de clevidipino que contiene un antioxidante también se expusieron a la luz ambiental para la comparación. En la Tabla 31 se proporciona un resumen de las composiciones de nanopartículas que contienen clevidipino y antioxidante:
Tabla 31: Resumen de Composiciones Acuosas de Nanopartículas que contienen Antioxidantes
Figure imgf000036_0001
continuación
Figure imgf000037_0001
La Tabla 32 muestra que la formación del producto de degradación oxidativa H324/78 se redujo en presencia del antioxidante:
Tabla 32: Resultados de la Degradación O xidativa del Clevidipino: Efecto del antioxidante
Figure imgf000037_0002
Los resultados anteriores muestran que, mediante el empleo de controles adecuados para minimizar el contenido de oxígeno en el espacio de cabeza o la inclusión de un antioxidante o una combinación de ambos, es posible minimizar la degradación oxidativa del clevidipino en la nanopartícula durante el almacenamiento a largo plazo.

Claims (11)

REIVINDICACIO NES
1. Una nanopartícula terapéutica, que comprende clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente, en donde dichas nanopartículas comprenden un núcleo que comprende clevidipino o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, una porción exterior que rodea dicho núcleo que comprende al menos un excipiente, en donde dicho al menos un excipiente es soluble en agua, insoluble en agua o sus combinaciones, en donde dicho excipiente soluble en agua es PEG 200, desoxicolato de sodio y vitamina E TPGS o sus combinaciones y dicho excipiente insoluble en agua es vitamina E, ácido desoxicólico y fosfatidilcolina, y en donde el clevidipino, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, está en una cantidad de 0,5 a 10,0 mg/ml.
2. La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicha nanopartícula tiene un tamaño inferior a 900 nm, o un tamaño inferior a 800 nm, o un tamaño inferior a 700 nm, o un tamaño inferior a 600 nm, o un tamaño inferior a 500 nm, o un tamaño inferior a 400 nm, o un tamaño inferior a 300 nm, o un tamaño inferior a 200 nm, o un tamaño inferior a 100 nm, o un tamaño inferior a 50 nm o de 50 nm a 400 nm, o de 100 nm a 600 nm, o de 100 nm a 250 nm, o de 200 nm a 450 nm.
3. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de una nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde dicha nanopartícula terapéutica se encuentra en una suspensión coloidal acuosa.
5. Una nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3 para el uso en el tratamiento de la hipertensión, en donde la nanopartícula o composición se va a administrar en una cantidad terapéuticamente efectiva de la misma a un paciente que la necesite.
6. La nanopartícula terapéutica o composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la hipertensión de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha nanopartícula o composición se va a administrar por vía parenteral.
7. La nanopartícula terapéutica o composición farmacéutica para el uso en el tratamiento de la hipertensión de acuerdo con la reivindicación 5, en donde dicha nanopartícula o composición se va a administrar por vía intravenosa.
8. La nanopartícula terapéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende además un antioxidante.
9. La nanopartícula terapéutica o composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en donde dicho antioxidante es acetilcisteína, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, ácido ascórbico, ascorbato de sodio, formaldehído sulfoxilato de sodio, metabisulfito de sodio, bisulfito de sodio, galato de propilo, edetato, edetato disódico, ácido dietilentriaminopentaacético, metionina, histidina, cisteína, arginina, lisina, ácido aspártico o ácido glutámico, o cualquiera de sus combinaciones.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en dicha composición, el nivel de cualquier impureza individual no es superior al 1,8 % en una base peso a peso cuando se almacena durante al menos tres meses a temperatura ambiente.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 3, en donde en dicha composición, el nivel de impurezas se minimiza a no más del 0,2 % en una base peso a peso para cualquiera de la Sustancia 23, Sustancia 24 y Sustancia 25, y no más del 1,5 % para H168/79 en una base peso a peso cuando se almacena durante al menos tres meses a temperatura ambiente:
Figure imgf000039_0001
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