ES2951015T3

ES2951015T3 - Monitorización del flujo sanguíneo por ultrasonidos

Info

Publication number: ES2951015T3
Application number: ES19705804T
Authority: ES
Inventors: Hans Torp; Torbjørn Hergum
Original assignee: Cimon Medical AS
Current assignee: Cimon Medical AS
Priority date: 2018-02-07
Filing date: 2019-02-07
Publication date: 2023-10-17
Anticipated expiration: 2039-02-07
Also published as: CN111801052A; CN111801052B; AU2019218655A1; AU2019218655B2; EP3749207B1; WO2019155226A1; US12226253B2; JP2021513403A; US20210251599A1; CA3090163A1; EP3749207A1; EP3749207C0; JP7281210B2

Abstract

La invención proporciona un método para controlar el flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado. Se transmiten pulsos de ultrasonido de onda plana no enfocados al sujeto, a lo largo de un eje de transmisión, desde un transductor de ultrasonido de un solo elemento (2) fijado al sujeto (5). Se reciben reflejos de los pulsos de ultrasonido, generando una sucesión de señales de respuesta de pulso-Doppler a lo largo del tiempo. Cada señal de respuesta de pulso-Doppler se procesa para determinar un primer valor de velocidad espacial máximo respectivo para la sangre que fluye hacia el elemento transductor único (2), y un segundo valor de velocidad espacial máximo respectivo para la sangre que fluye hacia afuera. Los latidos del corazón se identifican a partir de dichos valores de velocidad espacial máxima y se asigna una métrica de calidad a cada latido del corazón identificado. Se identifica un subconjunto de valores de velocidad espacial máxima para los cuales la métrica de calidad asignada excede un nivel de umbral. Los valores del subconjunto se monitorean y, cuando un conjunto de valores del subconjunto satisface un criterio de alerta predeterminado, se señala una alerta audible o visual. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Monitorización del flujo sanguíneo por ultrasonidos

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a aparatos y métodos para caracterizar o monitorizar el flujo sanguíneo usando ultrasonidos. Se han utilizado diversas técnicas para analizar el flujo sanguíneo en sujetos humanos o animales. Estos incluyen exploración con láser Doppler, espectroscopia de infrarrojo cercano y formación de imágenes por ultrasonido Doppler. Sin embargo, dichos análisis generalmente deben ser realizados por un técnico cualificado, quien debe estar presente con el paciente en todo momento. El equipo para llevar a cabo dichos análisis también puede ser muy costoso (por ejemplo, más de un millón de dólares estadounidenses en el caso de un sistema de formación de imágenes por ultrasonido 3D). Tales técnicas, por lo tanto, no se adaptan bien a la monitorización desatendida de pacientes en entornos tales como salas de un hospital o en el hogar.

El documento US2009/0326379 divulga un sistema de formación de imágenes por ultrasonido que emite señales acústicas no enfocadas en un medio sobre un campo completo y procesa las señales recibidas para generar una imagen de velocidad Doppler en un dispositivo de visualización.

La presente invención busca proporcionar un mejor enfoque.

Sumario de la invención

Desde un primer aspecto, la invención proporciona un método para monitorizar el flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, de acuerdo con la reivindicación 1.

Desde otro aspecto, la invención proporciona un sistema para monitorizar el flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, de acuerdo con la reivindicación 6.

De acuerdo con un primer ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para determinar una característica del flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el método: transmitir impulsos de ultrasonidos al sujeto desde un transductor de ultrasonidos que se sujeta al sujeto; recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo dentro del sujeto.

De acuerdo con un segundo ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un sistema para determinar una característica del flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el sistema: un transductor de ultrasonidos;

un elemento de sujeción o una capa adhesiva para sujetar el transductor de ultrasonidos al sujeto; y un controlador,

en donde el controlador está configurado para:

controlar el transductor de ultrasonidos para transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto;

seleccionar muestras de reflexiones de los pulsos de ultrasonidos recibidos en el transductor de ultrasonidos; generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

Así se verá que, en lugar de que un operador experto tenga que sostener manualmente un transductor de ultrasonidos contra el sujeto, un transductor de ultrasonidos se sujeta al sujeto. Esto puede facilitar el control del flujo sanguíneo durante un período prolongado de tiempo, sin requerir el gasto de un operador humano que atiende al sujeto continuamente durante el proceso de recopilación de datos. Preferentemente, el transductor de ultrasonidos se sujetará al sujeto en una superficie externa del sujeto y, por lo tanto, no será invasivo (es decir, la sujeción preferentemente no implicará un procedimiento quirúrgico).

El transductor de ultrasonidos puede sujetarse al sujeto por medios químicos y/o mecánicos.

En un conjunto de realizaciones, el transductor de ultrasonidos se une al sujeto mediante una capa adhesiva. Esta capa adhesiva se puede aplicar a un elemento transductor del transductor de ultrasonidos de manera que quede entre el elemento transductor y el sujeto. Los pulsos de ultrasonidos pueden viajar a través de la capa adhesiva. En este caso, el uso de gel para ultrasonidos por separado puede ser innecesario. Como alternativa, la capa adhesiva puede unir una carcasa del transductor de ultrasonidos al sujeto. A continuación, se puede aplicar gel para ultrasonidos por separado para eliminar cualquier espacio de aire entre un elemento transductor y el sujeto. La capa adhesiva puede unir el transductor de ultrasonidos al sujeto con una fuerza mayor que el peso del transductor de ultrasonidos.

En algunas realizaciones, el sistema comprende un elemento de sujeción para sujetar el transductor de ultrasonidos al sujeto, como la piel del sujeto. El transductor de ultrasonidos está preferentemente diseñado para uso externo. El elemento de sujeción es preferentemente no invasivo. El elemento de sujeción puede comprender una o más correas, que pueden ser de tela, plástico o cualquier otro material flexible. Una o más correas del elemento de sujeción pueden dimensionarse para asegurarse, sola o en combinación, alrededor de una extremidad, cabeza, dedo u otra parte del cuerpo del sujeto. El elemento de sujeción puede comprender una parte elástica o un resorte u otro medio para aplicar una fuerza de compresión a una parte del cuerpo del sujeto. El elemento de sujeción puede tener una superficie para contactar con la piel del sujeto. El elemento de sujeción puede estar configurado para usar fricción, sola o junto con otros medios, como un adhesivo, para asegurar el transductor de ultrasonidos elásticamente en su lugar contra el sujeto. El elemento de sujeción puede comprender un broche. El elemento de sujeción puede comprender un soporte para recibir el transductor de ultrasonidos. El elemento de sujeción se puede unir o asegurar al transductor de ultrasonidos, por ejemplo, de manera que se requiera una herramienta para separar el transductor de ultrasonidos del elemento de sujeción de forma no destructiva. En otras realizaciones, el transductor de ultrasonidos se puede asegurar de forma desprendible al elemento de sujeción, por ejemplo, siendo retenido sólo por fricción.

El transductor de ultrasonidos está configurado para transmitir pulsos de ultrasonidos no focalizados. Los pulsos de ultrasonidos pueden ser pulsos de ondas planas. (La persona experta apreciará que, en la práctica, el frente de onda puede no ser exactamente plano, por ejemplo, debido a imperfecciones en el transductor, o debido a la interferencia (por ejemplo, refracción y difracción) a medida que viajan las ondas, o debido a la extensión finita del frente de onda, y la expresión "onda plana" debe entenderse en consecuencia). El transductor preferentemente no tiene lente acústica.

El controlador está configurado para generar una señal de respuesta de pulso-Doppler a partir de uno o más pulsos de ultrasonidos transmitidos en donde la señal de respuesta de pulso-Doppler agrega reflexiones de una región del sujeto que tiene sustancialmente la misma anchura que el pulso transmitido recibido en la región. El sistema puede tener un haz de recepción, o región de sensibilidad espacial, que es coincidente con un haz de transmisión. El haz de recepción puede tener una anchura o diámetro que es sustancialmente igual a, o al menos la mitad, de la anchura o diámetro del haz de transmisión, a una profundidad a la que se determina la característica del flujo sanguíneo. El haz de transmisión y el haz de recepción pueden estar no focalizados. La característica del flujo sanguíneo se puede determinar para un flujo sanguíneo agregado a través de una pluralidad de vasos sanguíneos. Esto contrasta con los sistemas convencionales de formación de imágenes del flujo sanguíneo Doppler basados en matriz que utilizan un haz de recepción focalizado (por ejemplo, utilizando técnicas de formación de haces de retardo y suma) para analizar el flujo sanguíneo dentro de una región muy pequeña, normalmente dentro de la anchura de una sola arteria (por ejemplo, con una ancho de haz de menos de 0,5 mm en el punto focal).

En un ejemplo que no forma parte de la invención, el transductor de ultrasonidos puede comprender una pluralidad de elementos transductores, por ejemplo, dispuestos en un matriz lineal o rectangular. Las señales recibidas en la pluralidad de elementos transductores se pueden sumar sin ningún retraso (a diferencia de la formación de haces convencional de retraso y suma), y las señales de respuesta de pulso-Doppler se pueden generar a partir de la suma de las señales recibidas en cada uno de los elementos transductores respectivos.

Sin embargo, en la invención el transductor de ultrasonidos es un transductor de un solo elemento. El (único) elemento transductor puede ser un elemento piezoeléctrico. El mismo elemento en el transductor de ultrasonidos transmite y recibe ultrasonidos. Esto permite mantener bajo el coste del transductor. El transductor puede emitir ultrasonidos desde una cara plana. La cara plana puede tener una anchura (por ejemplo, una anchura máxima, mínima o media) que es grande en comparación con cada elemento del transductor en los transductores de ultrasonidos tradicionales basados en matriz, por ejemplo, con una anchura de al menos 2 mm, 5 mm, 10 mm, 20 mm o más. En comparación con una longitud de onda de los pulsos de ultrasonidos transmitidos desde el transductor, la anchura de esta superficie transmisora puede ser de 10 longitudes de onda, 50 longitudes de onda, o incluso 100 longitudes de onda o más. (Las longitudes de onda, como se refieren en el presente documento, pueden entenderse en relación con las ondas que viajan en el tejido humano blando, p. ej. ondas que viajan a 1540 m/s). Una relación entre anchura y longitud de onda de diez, veinte, cincuenta veces o más puede ayudar a proporcionar un haz más uniforme, lo cual es deseable para proporcionar respuestas de diferentes regiones de profundidad que son comparables en volumen. El transductor puede transmitir energía ultrasónica en un haz sustancialmente uniforme, es decir, que tiene una sección transversal constante o casi constante en la dirección de propagación (profundidad), al menos hasta una profundidad máxima a la que se procesan las reflexiones para determinar la característica del flujo sanguíneo. El transductor (o una cara transmisora del mismo) puede tener cualquier forma, pero en un conjunto de realizaciones es circular o rectangular. Por lo tanto, puede transmitir un haz cilíndrico circular o rectangular al organismo, por ejemplo, un haz circular que tiene un diámetro de aproximadamente 5 mm o aproximadamente 10 mm.

La característica del flujo sanguíneo puede determinarse a partir de las reflexiones recibidas de una región dentro del sujeto.

Al no enfocar el haz de transmisión y al usar un transductor mucho más grande que la longitud de onda transmitida (por ejemplo, diez veces o más), la intensidad de los pulsos de ultrasonidos puede ser sustancialmente uniforme en esta región. Esto normalmente no sería posible con un haz de transmisión focalizado, cuya intensidad variaría a lo largo de la región y a través de los vasos sanguíneos individuales. De igual manera, al no enfocar el haz de recepción, las reflexiones pueden agregarse sustancialmente de manera uniforme a través de toda la región. Esto normalmente no sería posible con un haz de recepción focalizado, que tiene sólo una pequeña región de sensibilidad espacial.

Una extensión lateral de la región dentro del sujeto puede estar determinada por la forma del transductor o una cara transmisora del mismo. Una posición axial o extensión de la región (es decir, en la dirección de propagación, también denominada en el presente documento como la dirección de profundidad) puede ser determinada por la duración de cada pulso (por ejemplo, siendo al menos la mitad de la duración del pulso) y por un retraso de tiempo en el que se hace una selección de muestra de las reflexiones, después de la transmisión de cada pulso. Como se explica con más detalle más adelante, de las reflexiones de una pluralidad de diferentes regiones (por ejemplo, no superpuestas) pueden seleccionarse muestras y procesarse para generar señales Doppler respectivas separadas; estas reflexiones pueden recibirse de uno o más pulsos transmitidos comunes, es decir, todos ellos pueden cubrir sustancialmente el mismo período de tiempo. Se puede usar una puerta de rango para controlar la extensión axial de la región (o de cada una). En algunas realizaciones, la región tiene una profundidad de entre 0,15 mm y 1 mm. La región puede tener un diámetro o anchura mínimo de aproximadamente 5 mm, 10 mm o 20 mm.

El sistema es particularmente adecuado para determinar una característica del flujo sanguíneo cerca del transductor. Esto se debe a que un haz no focalizado ancho implica que la reflexión de cada célula sanguínea es relativamente débil. Por lo tanto, la región puede tener una distancia máxima desde el transductor, en la dirección de propagación, que es menor que una anchura (por ejemplo, una anchura máxima, mínima o media) del transductor o elemento transductor, o que no sea más de dos, tres, cinco o diez veces esta anchura.

El transductor de ultrasonidos puede comprender una carcasa, por ejemplo, de plástico o metal. El transductor de ultrasonidos puede ser sustancialmente cuboide o sustancialmente un cilindro circular. Puede tener forma de disco. Puede tener un diámetro o anchura mínimo, máximo o promedio que esté entre 5 mm y 50 mm, o entre 10 mm y 20 mm.

La carcasa puede comprender una capa de blindaje electromagnético, p. ej., una capa de metal, que puede rodear parcial o totalmente uno o más componentes electrónicos o conductores en el transductor. El blindaje puede proporcionar una jaula de Faraday para el transductor. El transductor de ultrasonidos puede conectarse al controlador mediante un cable eléctrico o de fibra óptica. El cable puede estar blindado electromagnéticamente, por ejemplo, siendo un cable triaxial. Se ha descubierto que el uso de blindaje electromagnético para el transductor es particularmente importante en algunas realizaciones debido a que la relación señal-ruido desde un haz no focalizado amplio puede ser mucho más baja que en la ultrasonografía médica tradicional.

Los pulsos pueden tener una longitud de onda menor que el diámetro o la anchura del transductor de ultrasonidos. Para transmitir ondas planas con una intensidad uniforme, una longitud de onda de los pulsos puede ser al menos diez veces más pequeña que un diámetro o anchura mínimo, máximo o promedio del transductor o una cara transmisora del transductor. Los pulsos pueden tener una frecuencia, o incluir un componente de frecuencia, en el intervalo de 5 MHz a 20 MHz, por ejemplo, alrededor de 8 MHz o 16 MHz. Es posible que sea necesario lograr un equilibrio entre la mayor profundidad de penetración de una longitud de onda más larga (por ejemplo, aproximadamente 40 mm a 8 MHz, en comparación con 20 mm a 16 MHz) y la mayor resolución de una longitud de onda más corta. De igual manera, es posible que sea necesario lograr un equilibrio en el diámetro del transductor de modo que admita haces de transmisión y recepción que sean lo suficientemente anchos para capturar todos los vasos sanguíneos a través de una región de interés y que sea lo suficientemente pequeño para sujetarlo convenientemente al sujeto.

El transductor de ultrasonidos puede ser plano, es decir, menor en altura que su diámetro o anchura máximo. En particular, el transductor de ultrasonidos puede comprender una carcasa para un elemento transductor de ultrasonidos, en donde la carcasa comprende o define una ventana plana para pasar señales de ultrasonidos desde el elemento transductor al exterior de la carcasa. Una altura promedio (media) o una altura máxima de la carcasa, perpendicular a dicha ventana, integrada sobre el área de la ventana, puede ser menor que el diámetro o anchura máximo de la ventana. La carcasa puede ser rígida. La carcasa puede ser una sola pieza de metal o material plástico. La carcasa puede rodear total o parcialmente el elemento transductor. El transductor de ultrasonidos puede tener componentes adicionales, como plomo y un alivio de tensión flexible para el plomo, que puede ser distinto de la carcasa y que puede extenderse más allá de una altura igual al diámetro o anchura máximo.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un transductor de ultrasonidos médico que comprende:

un elemento transductor de ultrasonidos, para transmitir señales de ultrasonidos; y

una carcasa para el elemento transductor,

en donde:

la carcasa comprende o define una ventana plana para pasar señales de ultrasonidos desde el elemento transductor; y

la carcasa tiene una altura promedio, perpendicular a dicha ventana, sobre el área de la ventana, que es menor que un diámetro máximo o anchura máxima de la ventana.

Las características de cualquier otro ejemplo también pueden ser características de este ejemplo. En particular, el transductor de ultrasonidos puede tener solo un único elemento transductor. El transductor de ultrasonidos puede comprender un elemento de sujeción o una capa adhesiva para sujetar el transductor de ultrasonidos al sujeto.

La unidad transductora de ultrasonidos se puede utilizar en un sistema de monitorización como se divulga en el presente documento.

En un conjunto de realizaciones, el transductor de ultrasonidos de este ejemplo o ejemplos anteriores puede definir una ventana rectangular de aproximadamente 5 mm x 16 mm. La altura promedio del transductor de ultrasonidos puede ser de aproximadamente 8 mm. En otro conjunto de realizaciones, el transductor de ultrasonidos puede definir una ventana circular de aproximadamente 10 mm de diámetro. La altura promedio del transductor de ultrasonidos puede ser nuevamente de aproximadamente 8 mm.

El transductor puede configurarse para sujetarse a un sujeto con la ventana plana sustancialmente paralela a la piel del sujeto. Una cara transmisora del elemento transductor puede ser paralela a la ventana plana definida por la carcasa. De esta forma, los pulsos de ultrasonidos pueden transmitirse sustancialmente de forma perpendicular a la piel del sujeto. Sin embargo, en otras realizaciones, una cara transmisora del elemento transductor puede estar inclinada hacia la ventana plana, por ejemplo, en un ángulo de entre 5 y 45 grados, como a aproximadamente 30 grados o 45 grados. Esto puede facilitar la determinación de una característica de la sangre en la que la sangre fluye ampliamente paralela a la ventana plana. Esto se debe a que las señales de respuesta de pulso-Doppler representan solo aquellos componentes de velocidad que son perpendiculares a la cara del elemento transductor, por lo que el flujo paralelo a la cara no da lugar a ningún desplazamiento Doppler.

El transductor de ultrasonidos puede comprender uno o más elementos piezoeléctricos. El elemento puede comprender un polímero o una cerámica o un material compuesto polímero-cerámica. Puede comprender titanato de circonato de plomo (PZT). En un conjunto preferido de realizaciones, el elemento comprende una cerámica (por ejemplo, PbZrxTi1-xO3 donde x que tiene un valor entre 0 y 1) que está dopada con iones. Preferentemente está dopada con iones aceptores (por ejemplo, K+, Na+, Fe+3, Al+3 o Mn+3), es decir, una denominada cerámica piezoeléctrica "dura". Puede comprender Pz26 (Navy Type I PZT-4), Pz28 (Navy Type III PZT-8) o Pz24 de FerroPerm™ (Meggitt™). En algunas realizaciones, el elemento tiene una constante dieléctrica fija que es inferior a 500 o inferior a 250, por ejemplo, alrededor de 240 o menos.

El solicitante ha descubierto que un material PZT que tiene una constante dieléctrica más baja que la de los materiales PZT "blandos", dopado con iones donantes, tales como Pz27 y PZ29 de FerroPerm™ (Meggitt™) pueden emplearse ventajosamente en ciertas realizaciones de la presente invención para proporcionar un transductor de ultrasonidos que es más fácil de accionar eléctricamente para un espesor y área dados del transductor. En particular, se ha descubierto que un transductor de cerámica dura es particularmente adecuado para su uso en un transductor Doppler de un solo elemento; esto se debe a que el área de abertura normalmente más grande de dicho transductor, en comparación con los elementos transductores en transductores de ultrasonidos médicos convencionales basados en matriz, da como resultado una menor impedancia eléctrica, para una elección dada de material piezoeléctrico. Esta impedancia reducida (que puede hacer que el transductor sea más complejo de manejar) se puede mitigar utilizando un material más duro.

En algunas realizaciones, el transductor de ultrasonidos puede comprender un circuito de sintonización de impedancia. Sin embargo, mediante el uso de un transductor de cerámica dura, algunas realizaciones pueden evitar la necesidad de circuitos de sintonización de impedancia en el transductor de ultrasonidos. Por tanto, en algunas realizaciones, el transductor de ultrasonidos no contiene ningún transformador de sintonización.

La característica del flujo sanguíneo puede relacionarse con la velocidad del flujo sanguíneo. Puede referirse un componente de velocidad paralelo a un eje de transmisión del transductor de ultrasonidos, o perpendicular a una cara de transmisión del transductor de ultrasonidos. La característica puede ser cualquier medida estadística derivada de un conjunto de medidas de velocidad en el espacio y/o en el tiempo. Se apreciará que cualquier referencia a "velocidad" en el presente documento puede referirse a un componente de velocidad a lo largo de un eje de transmisión o recepción del transductor de ultrasonidos y, por lo tanto, puede, en algunos casos, estar representado por un valor escalar (que puede ser con o sin signo, dependiendo del contexto).

La característica del flujo sanguíneo puede referirse al flujo sanguíneo total dentro de una región, que puede ser una región cilíndrica, como un cilindro circular o rectangular. La región puede abarcar el haz de transmisión y/o el haz de recepción del sistema. (Se apreciará que las referencias a cilindros y otras formas representan una situación idealizada y, en realidad, la naturaleza de la propagación de los ultrasonidos en el medio animal significa que estas formas son solo aproximadas y pueden tener límites suaves, en lugar de duros).

La característica puede ser una velocidad espacial máxima (paralela al eje de transmisión) dentro de una región. Esto puede determinarse, por ejemplo, determinando el desplazamiento de frecuencia máximo sobre todos los desplazamientos de frecuencia (o solo desplazamientos positivos o negativos) dentro de un intervalo de profundidad cronometrado que está por encima de un umbral mínimo de intensidad de señal de frecuencia. En cambio, la característica puede derivarse de un conjunto de velocidades máximas espaciales determinadas en una sucesión de tiempos. Este conjunto puede representar un trazado de velocidad de un espectrograma. La característica puede ser un tiempo máximo (VMax), tiempo mínimo (VMin), o media promediada en el tiempo (VMedia) de la velocidad espacial máxima durante un período de tiempo; el periodo de tiempo puede ser fijo o variable; puede ser más corto o más largo que un latido cardíaco, por ejemplo, entre 5 y 30 segundos, como 7 u 8 segundos, o puede ser igual a un latido cardíaco. La característica puede ser un índice de pulsatilidad (IP), un índice de resistividad (lR), área de velocidad bajo la curva, una velocidad diastólica final (VDF), frecuencia cardíaca, volumen de flujo sanguíneo a través de una región, o cualquier otra medida derivada de las señales de respuesta del pulso-Doppler. La característica puede ser un estadístico de primer o segundo orden de cualquiera de estos parámetros.

La característica puede evaluarse repetidamente a intervalos, que pueden ser intervalos regulares o irregulares. En algunas realizaciones, se puede estimar un valor de la característica cada vez que se genera una nueva señal de respuesta de pulso-Doppler, o cada 5 milisegundos, o cada 10 milisegundos, (p. ej., cuando la característica es un máximo espacial), o cada latido cardíaco o cada 1, 5, 10 o 60 segundos (por ejemplo, donde la característica es VMax). Se puede identificar un conjunto de uno o más latidos cardíacos que satisfagan un criterio de calidad, por ejemplo, que el gradiente de los trazados de velocidad positiva y/o negativa satisfaga una condición predeterminada, definiendo de este modo un conjunto de latidos cardíacos válidos. La característica puede ser un promedio de tiempo sobre este conjunto de latidos cardíacos válidos, o la característica puede ser un promedio de tiempo de este tipo.

Un valor (por ejemplo, un valor actual) de la característica puede mostrarse en un dispositivo de visualización, por ejemplo, como un número, o se puede mostrar un conjunto de valores históricos. Se puede generar un gráfico a lo largo del tiempo a partir de una serie de valores, y se puede visualizar en un dispositivo de visualización. El gráfico se puede superponer con un espectrograma.

El controlador puede configurarse para aplicar un filtro de ruido o un filtro de ecos parásitos a las señales de respuesta de pulso-Doppler, para reducir las contribuciones del tejido estacionario o de movimiento lento, o del ruido térmico. En algunas realizaciones, las señales de respuesta de pulso-Doppler están demoduladas de forma compleja. Las señales de respuesta se desplazan preferentemente a la banda base.

La eliminación de señales de ecos parásitos con un filtro de ecos parásitos ayuda a detectar dónde hay sangre. El Doppler tisular, por ejemplo, es un enfoque convencional para obtener imágenes de la velocidad del tejido (por ejemplo, del músculo cardíaco), pero dado que la señal del tejido no sanguíneo suele ser miles de veces más fuerte que las señales de la sangre, la sangre en movimiento no será visible en una pantalla Doppler tisular. El filtro de ecos parásitos permite detectar el flujo sanguíneo. En algunas realizaciones, se puede usar una combinación de potencia de señal y una característica de frecuencia (después del filtrado de ecos parásitos) para determinar si hay sangre presente, así como la dirección y velocidad de la sangre.

Pueden generarse datos que representan un espectro de frecuencia Doppler, o un espectro de velocidad, a partir de un conjunto de una o más de las señales de respuesta de pulso-Doppler. El espectro de frecuencia o velocidad puede representar todo el flujo sanguíneo a través de una región, como se describe en el presente documento, opcionalmente todo el flujo sanguíneo por encima de un límite de velocidad inferior y/o por debajo de un límite de velocidad superior. Se puede calcular una sucesión de espectros a lo largo del tiempo.

En algunas realizaciones, el controlador puede procesar desplazamientos Doppler positivos de una o más señales de respuesta de pulso-Doppler por separado de los desplazamientos Doppler negativos. El controlador puede calcular, de una o más señales de respuesta de pulso-Doppler, una primera envolvente de desplazamientos Doppler positivos y una segunda envolvente de desplazamientos Doppler negativos, correspondiente al flujo sanguíneo hacia o desde el transductor de ultrasonidos, respectivamente, dentro de una región del sujeto. El controlador puede usar una operación de autocorrelación para identificar los latidos cardíacos a partir de las señales de respuesta de pulso-Doppler. Puede asignar una métrica de calidad a cada latido. La métrica de calidad puede depender de la similitud de la señal o señales de respuesta de pulso-Doppler, o de los datos derivados de las mismas, como un espectro de frecuencia o de velocidad, para un latido cardíaco respectivo a la señal o señales de respuesta de pulso-Doppler, o datos derivados de las mismas, para un latido cardíaco anterior, por ejemplo, el latido inmediatamente anterior. Cuando dos latidos son similares, la métrica de calidad puede ser alta, lo que indica que los latidos cardíacos se han identificado correctamente con alta confianza. El controlador puede evaluar la característica del flujo sanguíneo solo en aquellos latidos cardíacos que satisfacen un criterio de calidad, por ejemplo, para la métrica de calidad que supera un nivel de umbral. Los períodos de tiempo que cubren señales que no se identifican como latidos cardíacos con una confianza suficientemente alta pueden excluirse de una ventana de tiempo durante la cual se determina la característica del flujo sanguíneo. Esto puede mejorar la fiabilidad del valor o valores determinados.

En un conjunto de realizaciones, la característica puede determinarse en un conjunto de frecuencias que incluye solo frecuencias positivas (correspondientes a frecuencias más altas que las de los pulsos transmitidos antes de la demodulación), de manera que solo se incluye el flujo en una dirección que tiene una componente hacia el transductor. En otro conjunto de realizaciones, la característica puede determinarse en un conjunto de frecuencias que incluye solo frecuencias negativas (correspondientes a frecuencias más bajas que las de los pulsos transmitidos antes de la demodulación), de modo que solo se incluye el flujo en una dirección que tiene un componente alejado del transductor. El sistema puede calcular dos conjuntos de valores de la característica del flujo sanguíneo, uno para desplazamientos de frecuencia positivos y otro para desplazamientos de frecuencia negativos, para el flujo sanguíneo dentro de la misma región. El sistema puede comprender una pantalla y puede configurarse para mostrar uno o más valores de la característica para desplazamientos de frecuencia positivos y uno o más valores de la característica para desplazamientos de frecuencia negativos, para el flujo sanguíneo dentro de la misma región. Estos valores pueden mostrarse simultáneamente, por ejemplo, en diferentes partes de la pantalla. De esta forma, un médico puede elegir monitorizar el flujo en una sola dirección, mirando los valores relevantes en la pantalla; esto puede ser útil si, por ejemplo, una arteria principal en particular es de interés en una región. En algunas realizaciones, una velocidad máxima o media hacia el transductor y una velocidad máxima o media alejándose del transductor, durante un período de tiempo común, y dentro de una región común, puede mostrarse, o puede mostrarse como respuesta a una entrada de un usuario.

Se cree que la idea de determinar una característica del flujo sanguíneo a través de una región respectivamente para dos direcciones diferentes al mismo tiempo es novedosa. En particular, las imágenes Doppler color convencionales no permiten hacer tal distinción, ya que normalmente representa solo una velocidad promedio (promediada en todo el espectro de frecuencia) en un punto particular.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para determinar una característica del flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el método:

transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto desde un transductor de ultrasonidos;

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos desde una región del sujeto; generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar un primer valor de una característica del flujo sanguíneo dentro de la región para la sangre que fluye hacia el transductor de ultrasonidos durante un período de tiempo, y para determinar un segundo valor de la característica para la sangre que fluye desde el transductor de ultrasonidos durante dicho período de tiempo.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un sistema para determinar una característica del flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el sistema:

un transductor de ultrasonidos;

un controlador,

en donde el controlador está configurado para:

seleccionar muestras de reflexiones de los pulsos de ultrasonidos recibidos en el transductor de ultrasonidos; generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar un primer valor de una característica del flujo sanguíneo dentro de la región para la sangre que fluye hacia el transductor de ultrasonidos durante un período de tiempo, y para determinar un segundo valor de la característica para la sangre que fluye desde el transductor de ultrasonidos durante dicho período de tiempo.

Cada señal de respuesta de pulso-Doppler puede procesarse para determinar un primer valor respectivo y un segundo valor respectivo a partir de la misma señal de respuesta de pulso-Doppler.

El primer valor y/o el segundo valor pueden almacenarse en la memoria, o salir a través de una interfaz de red, o mostrarse en un dispositivo de visualización, por ejemplo, numérica o gráficamente.

Una primera secuencia de tales primeros valores y una segunda secuencia de tales segundos valores pueden determinarse a lo largo del tiempo. Las secuencias primera y segunda pueden comprender valores de la característica en períodos de tiempo comunes a través de las secuencias.

En realizaciones de la invención, puede determinarse una primera envolvente de amplitud que representa el flujo sanguíneo hacia el transductor, y puede determinarse una segunda envolvente de amplitud del flujo sanguíneo que se aleja del transductor. La primera y segunda envolventes pueden mostrarse en una pantalla, por ejemplo, como gráficos respectivos a lo largo del tiempo. Pueden superponerse en una pantalla de un espectrograma, que puede mostrar frecuencias positivas y negativas.

El primer y segundo valores pueden determinarse para todo el flujo sanguíneo con la región durante el período de tiempo (dentro de los límites de la capacidad de detección del sistema), o solo para todo el flujo sanguíneo por encima de un límite de velocidad inferior respectivo y/o por debajo de un límite de velocidad superior respectivo. En algunas realizaciones, la característica puede determinarse en un conjunto de frecuencias que excluye frecuencias en una banda alrededor de cero (correspondientes a frecuencias cercanas a la frecuencia portadora de los pulsos transmitidos antes de la demodulación). Esto se puede lograr mediante la aplicación de un filtro de paso alto (por ejemplo, con una frecuencia de corte de alrededor de 50 Hz a alrededor de 500 Hz) a las señales de respuesta de pulso-Doppler, desplazadas a la banda base. De esta forma, se pueden rechazar las reflexiones "parásitas" estacionarias o de movimiento lento.

En general, se espera que al menos algunas realizaciones de la invención puedan monitorizar de manera confiable los flujos de sangre que tienen componentes de velocidad (paralelos a un eje del haz de ultrasonidos) de alrededor de 1 cm/segundo o más, por ejemplo, cuando fluye en un intervalo de alrededor 3, 4 o 5 cm/s a 20 cm/seg o más.

Los datos que representan la característica pueden almacenarse en un medio de almacenamiento y/o mostrarse en un dispositivo de visualización y/o enviarse a través de una red u otra conexión de datos. El sistema puede comprender una memoria para almacenar datos que representan la característica determinada, por ejemplo, para almacenar una serie de valores a lo largo del tiempo. El sistema puede comprender un dispositivo de visualización, como un monitor, para mostrar uno o más valores de la característica, como una visualización en vivo de la velocidad máxima (VMax) durante una ventana de tiempo.

Se puede determinar una pluralidad de características, y se pueden mostrar, para el flujo sanguíneo dentro de una sola región, opcionalmente por separado para desplazamientos de frecuencia positivos y negativos.

El sistema puede comprender un subsistema de monitorización y puede monitorizar la característica del flujo sanguíneo a lo largo del tiempo. Puede determinar una serie de valores, cada uno relacionado con el flujo sanguíneo a través de una región en un punto diferente en el tiempo, por ejemplo, valores de velocidad. Estos puntos en el tiempo pueden abarcar un intervalo de más de un minuto, o más de 30, 60, 120 o 240 minutos o más. La serie de valores puede ser monitorizada por el subsistema de monitorización.

Puede generarse una señal si un conjunto de uno o más de los valores satisface un criterio predeterminado. El criterio puede incluir una o más condiciones. El sistema puede configurarse de modo que se deba cumplir todo para que se genere la señal, o para que la señal se genere cuando se cumpla una o más de las condiciones. Una condición puede ser que un valor de la serie de valores caiga por debajo de una cantidad umbral (que se puede fijar o determinar respecto a uno o más valores anteriores). Una condición puede ser que un valor de la serie de valores supere una cantidad umbral (que se puede fijar o determinar respecto a uno o más valores anteriores). Una condición puede ser que la serie de valores caiga o aumente más rápido que una tasa de umbral. Una condición puede relacionarse con un componente de frecuencia de la serie de valores. Una condición puede ser que un componente de frecuencia, dentro de un intervalo de frecuencia predeterminado, esté presente en la serie de valor, o no esté presente en la serie de valor, o tenga una amplitud en el tiempo que sube o baja más allá de un nivel de umbral o que tiene un gradiente que excede un gradiente de umbral. En algunas realizaciones, el intervalo de frecuencia predeterminado puede abarcar una frecuencia de pulso (latido cardíaco) del sujeto. Sin embargo, en otras realizaciones, la frecuencia del pulso (latido cardíaco) del sujeto puede estar siempre o a veces fuera del intervalo de frecuencia predeterminado. Puede ser un intervalo de frecuencia cuya frecuencia superior sea la mitad, o un cuarto, o menos, de la frecuencia del pulso del sujeto, por ejemplo, el intervalo de frecuencia puede ser de 3-7 Hz, mientras que la frecuencia del pulso del sujeto puede estar en el intervalo de 60 a 100 lμm, o de 40 a 150 lμm, por ejemplo, dependiendo de la edad, especie y condición física). Como se explica a continuación, dicho sistema de monitorización puede ser útil para monitorizar las oscilaciones en las mediciones del flujo sanguíneo que no se corresponden directamente con la frecuencia cardíaca del sujeto.

La señal puede hacer que se active una alarma, por ejemplo, haciendo sonar una alerta audible o visual (una luz intermitente, un mensaje en una pantalla, etc.) o enviando un mensaje a través de una conexión de red. El sistema puede ser un sistema de monitorización de pacientes, por ejemplo, para uso junto a la cama en el hospital, en un quirófano, en el consultorio de un médico de cabecera o en el hogar de un paciente. La serie de valores puede ser monitorizada durante un período de tiempo superior a un minuto, o superior a 30, 60, 120 o 240 minutos o más.

En otras realizaciones, la característica del flujo sanguíneo en el sujeto se monitoriza de forma discontinua, aunque preferentemente con una frecuencia que proporcione información clínicamente útil. Por ejemplo, la característica del flujo sanguíneo en el sujeto puede monitorizarse activamente (es decir, los pulsos de ultrasonidos se transmiten al sujeto) durante un período de 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 o 240 segundos y estos períodos de monitorización pueden estar intercalados por un período sin monitorización de 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30, 45 o 60 minutos. Durante el período sin monitorización, puede ser preferible que los pulsos de ultrasonidos no se transmitan al sujeto. La duración de los períodos de monitorización y/o los períodos de no monitorización pueden ajustarse para tener en cuenta los cambios en el estado médico del sujeto. Por ejemplo, los sujetos en estado crítico o en deterioro pueden tener un monitorización más prolongada y/o más frecuente, mientras que los sujetos no críticos, estables o que mejoran pueden tener una monitorización más corta y/o menos frecuente. Dichos ajustes pueden ser realizados por un médico o pueden hacerse automáticamente en función del resultado de la propia monitorización de ultrasonidos u otros dispositivos y sistemas de recopilación de datos médicos que evalúan el estado del sujeto al mismo tiempo. De esta forma, puede minimizarse la exposición total a ultrasonidos del sujeto y/o puede mantenerse manejable la cantidad de datos producidos.

En algunas realizaciones, de las reflexiones de los pulsos de ultrasonidos se seleccionan muestras de cada una de una pluralidad de regiones dentro del sujeto. Pueden determinarse los valores respectivos, o serie de valores, de la característica del flujo sanguíneo en la región respectiva para cada una de las regiones. Cada característica puede representar reflexiones de todo el flujo sanguíneo dentro de la región, opcionalmente entre los límites de velocidad inferior y/o superior.

Estas regiones pueden estar a una pluralidad de distancias diferentes del transductor, por ejemplo, de una pluralidad de regiones contiguas por pares o superpuestas por pares o espaciadas. Cada región puede tener un espesor sustancialmente uniforme en la dirección de la profundidad, que puede estar entre 0,15 mm y 1 mm o 2 mm, por ejemplo, alrededor de 0,8 mm. El espesor será igual a N.λ/2, donde N es el número de períodos (ciclos) en el pulso transmitido; en algunas realizaciones, el valor de N puede estar en el intervalo de 2 a 10. En algunas realizaciones, la longitud de onda de los pulsos transmitidos puede estar en el intervalo de 0,1 - 0,5 mm, por ejemplo, 0,3 mm. Las regiones pueden tener todas el mismo espesor. Cada región puede ser un cilindro circular o rectangular. Las regiones pueden abarcar las respectivas diferentes profundidades o intervalos de profundidad. Las regiones pueden estar dispuestas coaxialmente a lo largo de un eje de transmisión del transductor de ultrasonidos. Cada región puede cubrir un intervalo de profundidad continuo. En un conjunto de realizaciones, la pluralidad de regiones son contiguas y juntas cubren un intervalo de profundidad agregado, por ejemplo, desde 0 o 5 mm hasta 30 o 40 mm.

Una región más alejada del transductor puede estar a una distancia máxima del transductor, en la dirección de propagación, que es menor que un diámetro o anchura máximo, mínimo o medio del transductor, o que no sea mayor de dos, tres, cinco o diez veces esta anchura de diámetro. La distancia máxima podría ser de 5 mm, 10 mm, 20 mm o 40 mm. La distancia máxima puede depender de la aplicación clínica de interés; para monitorizar la circulación cerebral, puede ser de 40 mm, mientras que para monitorizar la circulación periférica en un dedo puede ser de 10 mm.

Los valores respectivos de la característica pueden determinarse para cada una de una pluralidad de regiones a partir de reflexiones de los mismos pulsos de ultrasonidos. En otras palabras, un solo pulso puede contribuir a la determinación de una característica del flujo sanguíneo en un primer intervalo de profundidad y de la misma característica del flujo sanguíneo en un segundo intervalo de profundidad que puede ser distinto (es decir, no solaparse) del primer intervalo de profundidad. Esto no se hace en los sistemas Doppler de onda pulsada convencionales.

Pueden compararse los valores de la característica a dos o más profundidades diferentes; por ejemplo, se puede calcular una relación u otra operación de comparación. Los resultados de esta operación de comparación pueden visualizarse o monitorizarse. Pueden proporcionar un indicador clínicamente significativo que puede usarse para generar alertas por un sistema de monitorización. En algunas realizaciones, puede generarse un valor agregado (por ejemplo, la media o la suma) de una pluralidad de profundidades y puede ser un resultado.

En algunas realizaciones, las señales de respuesta de pulso-Doppler pueden procesarse para determinar, para cada una de una pluralidad de profundidades o intervalos de profundidad, una respectiva secuencia de valores, con el tiempo, de una medida representativa del flujo sanguíneo en relación con el transductor de ultrasonidos, dentro del sujeto a la profundidad o intervalo de profundidad respectivo. Cada profundidad o intervalo de profundidad puede corresponder a una región respectiva diferente, como se ha descrito anteriormente. Esta medida puede, por ejemplo, ser un desplazamiento o velocidad de frecuencia promedio ponderado en potencia (por ejemplo, media) o un desplazamiento de frecuencia (o velocidad) de amplitud máxima en una o más señales de respuesta de pulso-Doppler. La medida puede evaluarse a intervalos regulares, por ejemplo, cada 5 milisegundos. Una representación gráfica de las secuencias de valores puede mostrarse a un operador humano. Esto puede permitir que un operador humano identifique una o más profundidades o intervalos de profundidad de interés de la pluralidad de profundidades o intervalos de profundidad. Los valores pueden mostrarse para cada conjunto de profundidades o intervalos de profundidad que divide un intervalo de visualización en intervalos regulares, por ejemplo, por cada intervalo de 1 mm de 5 mm a 35 mm. Los valores pueden visualizarse como intensidades de píxel respectivas. Un primer eje puede representar la profundidad. Un segundo eje puede representar el tiempo.

La pantalla puede ser similar a un gráfico de modo M de color convencional, pero representando velocidades de flujo en períodos de tiempo comunes a múltiples profundidades (es decir, generada a partir de reflexiones del mismo pulso-Doppler o pulsos a múltiples profundidades), en lugar de los enfoques convencionales que usan diferentes pulsos para adquirir información a las diferentes profundidades respectivas. Por otra parte, el presente enfoque no requiere un transductor de matriz, pero puede, al menos en algunas realizaciones, generarse con un transductor de un solo elemento.

Se apreciará que la medida representativa del flujo sanguíneo puede tener un valor cero o un valor bajo a profundidades donde no hay flujo sanguíneo.

El operador puede proporcionar, como entrada, una indicación de estas una o más profundidades o intervalos de profundidad de interés para el controlador. El controlador puede entonces procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler, o los datos derivados de las mismas, para determinar los valores respectivos de una o más características del flujo sanguíneo para una o más profundidades o intervalos de profundidad indicados. La característica o características pueden ser como se describe en otra parte del presente documento, por ejemplo, velocidad máxima en una ventana de tiempo. El tamaño del intervalo de profundidad puede ser variable y puede recibirse como una entrada del operador, además de la ubicación del intervalo de profundidad. Por ejemplo, un operador puede mover un cursor para introducir marcadores de profundidad superior e inferior para seleccionar el intervalo de 20 mm - 25 mm para procesamiento adicional, o para seleccionar el intervalo de 10 mm - 30 mm.

Las realizaciones del sistema divulgado en el presente documento pueden no tener capacidad convencional de formación de imágenes bidimensionales o tridimensionales (por ejemplo, imágenes no modo B). Esta pantalla gráfica proporciona un mecanismo por el cual un operador puede, sin embargo, ver una "imagen unidimensional", incluso de un transductor de un solo elemento, que puede permitir al operador identificar una profundidad de interés. Por ejemplo, una profundidad que muestre un fuerte flujo sanguíneo en los valores mostrados de la medida puede ser indicativo de la presencia de una arteria a esa profundidad.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, la invención divulgada proporciona un método para determinar y representar el flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el método:

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones;

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar, para cada una de una pluralidad de profundidades o intervalos de profundidad, una secuencia respectiva de valores a lo largo del tiempo, de una medida que sea representativa del flujo sanguíneo dentro del sujeto, respecto al transductor de ultrasonidos en la profundidad respectiva o intervalo de profundidad, en donde las secuencias comprenden valores representativos del flujo sanguíneo en períodos de tiempo comunes a través de la pluralidad de profundidades o intervalos de profundidad; y

mostrar una representación gráfica de las secuencias de valores a un operador humano.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, la invención divulgada proporciona un sistema para determinar y representar el flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el sistema:

un transductor de ultrasonidos;

un controlador; y

un monitor,

en donde el controlador está configurado para:

seleccionar muestras de reflexiones de los pulsos de ultrasonidos recibidos en el transductor de ultrasonidos; generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones;

controlar la pantalla para mostrar una representación gráfica de las secuencias de valores a un operador humano.

Se verá que esto permite que un operador visualice el flujo sanguíneo simultáneo (es decir, flujo dentro de un período de tiempo) a múltiples profundidades a la vez. Esto puede permitir una fácil identificación de una región o regiones de interés. La naturaleza de estas regiones puede depender del contexto clínico, por ejemplo, es un intervalo de profundidad que contiene una arteria importante, o es un intervalo de profundidad superficial que es más profundo que los capilares (donde el flujo normalmente será demasiado bajo para detectarlo) pero más alto que cualquier arteria principal.

En algunas realizaciones, el método puede comprender además recibir, del operador humano, una entrada que identifica una profundidad o intervalo de profundidad de interés. Puede comprender además monitorizar una característica del flujo sanguíneo a dicha profundidad o intervalo de profundidad de interés. La característica puede ser una característica como se describe en cualquier otro sitio del presente documento. En algunas realizaciones, el sistema puede configurarse para recibir entradas que identifiquen una pluralidad de profundidades o intervalos de profundidad de interés, y puede configurarse para determinar una característica del flujo sanguíneo en cada profundidad o intervalo de profundidad de interés.

La pluralidad de intervalos de profundidad puede ser contigua; pueden abarcar un intervalo, por ejemplo, de 0 mm a 40 mm. Cada uno puede tener una profundidad de 1 mm, 2 mm o menos, proporcionando así una resolución de 1 mm, 2 mm o más fino.

En cada profundidad, pueden determinarse dos secuencias de valores: una primera secuencia relacionada con desplazamientos de frecuencia positivos y una segunda secuencia relacionada con desplazamientos de frecuencia negativos. Los valores de las dos secuencias se pueden representar de forma independiente en la pantalla gráfica. Por ejemplo, para un período de tiempo y una profundidad determinados, si el valor de la segunda secuencia es cero, o por debajo de un umbral, se puede utilizar un primer color (por ejemplo, rojo) para representar el valor de la primera secuencia. Si el valor de la primera secuencia es cero, o por debajo de un umbral, se puede utilizar un segundo color (por ejemplo, azul) para representar el valor de la segunda secuencia. Si ambos valores son distintos de cero, o por encima de un umbral respectivo, se puede utilizar un tercer color (por ejemplo, blanco) para representar ambos valores. Si ambos valores son cero, o por debajo de los umbrales respectivos, se puede mostrar un cuarto color (por ejemplo, negro). Tal enfoque permite que un operador distinga entre una región con flujo cero y una región con flujo igual en ambas direcciones. Las imágenes Doppler color convencionales no permiten hacer tal distinción, ya que normalmente representan solo la velocidad promedio (promediada en el espectro de frecuencia) en un punto.

En algunas realizaciones, los períodos de tiempo comunes pueden estar entre 1 y 100 milisegundos, por ejemplo, alrededor de 5 milisegundos. Los períodos de tiempo pueden ser uniformes y contiguos, de manera que se determinen nuevos valores para las secuencias a intervalos regulares. Los valores pueden mostrarse en una ventana de tiempo móvil, eliminándose los valores más antiguos (por ejemplo, más de 7 segundos) de la pantalla a medida que se muestran nuevos valores.

El operador puede usar esta pantalla al colocar y/o sujetar el transductor de ultrasonidos. Posteriormente, el sistema puede monitorizar automáticamente la característica del flujo sanguíneo en el intervalo o intervalos de profundidad seleccionados, sin necesidad de más intervención humana. En algunas realizaciones, el sistema puede monitorizar, con el tiempo, la secuencia respectiva de valores de la medida que es representativa del flujo sanguíneo, y puede detectar cualquier desplazamiento del transductor con respecto al sujeto a partir de estos valores. Esto se puede hacer utilizando la comparación de patrones u otras técnicas apropiadas de procesamiento de imágenes. El sistema puede compensar dicho desplazamiento ajustando la profundidad o profundidades o intervalo o intervalos de profundidad de interés en una cantidad correspondiente.

En cualquiera de los aspectos divulgados en el presente documento, el controlador puede almacenar datos representativos de, o derivados de, las señales de respuesta de pulso-Doppler durante un período de tiempo, que puede durar minutos, horas o días. Esto puede permitir que un médico vea una representación gráfica de los datos y/o seleccione un intervalo de profundidad y/o vea una representación de la característica del flujo sanguíneo, todo ello usando datos históricos, en lugar de datos en vivo.

En algunas realizaciones, el controlador puede calcular un valor de calidad para cada una de una pluralidad de profundidades o intervalos de profundidad. Esto puede basarse en la comparación de formas de onda de los latidos cardíacos (p. ej., de una envolvente de velocidad) como se ha descrito anteriormente, o de cualquier otra manera apropiada. El controlador puede seleccionar una profundidad o un intervalo de profundidad para determinar la característica del flujo sanguíneo en función del valor de calidad, por ejemplo, seleccionando una profundidad que proporcione la señal de mayor calidad.

En algunas realizaciones, el controlador puede configurarse para monitorizar el flujo sanguíneo en una primera profundidad para mostrar o monitorizar información relacionada con el flujo en la primera profundidad, y para monitorizar el flujo sanguíneo en una segunda profundidad, diferente de la primera profundidad, como referencia para detectar una condición de fallo. La segunda profundidad puede contener un vaso sanguíneo (p. ej., una arteria) que es más grande que cualquier vaso sanguíneo que esté presente en la primera profundidad, dentro del haz de recepción de ultrasonidos, o que contiene sangre que fluye más rápido que cualquier vaso sanguíneo que esté presente en el haz en la primera profundidad. Esto puede ser útil, ya que se puede esperar que el flujo sanguíneo sea posible en la segunda profundidad durante un período de monitorización, mientras que el flujo sanguíneo en la primera profundidad puede variar y, en ocasiones, puede caer por debajo del nivel de ruido debido a cambios fisiológicos como la vasoconstricción. La pérdida de señal en la segunda profundidad puede usarse para detectar una condición de fallo, como que el transductor se haya salido de su posición; una alarma puede ser activada como respuesta. El uso de la señal de referencia puede evitar falsas alarmas que de otro modo podrían ocurrir si solo se monitorizase la primera profundidad para detectar una condición de fallo.

En general, los pulsos se transmiten preferentemente a intervalos, preferentemente a intervalos regulares. Se puede utilizar una frecuencia de repetición de impulsos de alrededor de 10 kHz. Los pulsos transmitidos son preferentemente pulsos de onda sinusoidal que tienen una frecuencia portadora común. Se puede generar una señal de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones de un solo pulso (por ejemplo, un pulso largo). Sin embargo, para proporcionar una resolución de profundidad útil, cada pulso debe ser breve y, por lo tanto, normalmente será demasiado corto para permitir que los desplazamientos de frecuencia Doppler se midan a partir de la reflexión de un solo pulso. (El ancho de banda de un solo pulso normalmente puede ser de alrededor de 1 MHz, mientras que la desviación Doppler de una célula sanguínea en la región podría ser de alrededor de 1 kHz). Por lo tanto, cada valor de la característica del flujo sanguíneo se determina preferentemente a partir de las reflexiones de una pluralidad de pulsos (por ejemplo, alrededor de cincuenta pulsos). Se puede obtener un conjunto respectivo de una o más muestras de cada una de una pluralidad de pulsos, y esta pluralidad de muestras se puede usar para generar una señal de respuesta de pulso-Doppler, o un espectro de frecuencia o velocidad, u otros datos derivados, que pueden ser procesados para estimar un valor de la característica.

El sistema, y su controlador, puede comprender uno o más procesadores, DSP, ASIC, memoria volátil, memoria no volátil, entradas, salidas, etc. como resultará evidente para una persona experta en la materia. Algunas o todas las operaciones descritas en el presente documento pueden ser realizadas por, o bajo el control de, el software almacenado en una memoria y ejecutándose en uno o más procesadores en el controlador o sistema de monitorización. El sistema puede ser una sola unidad o puede estar distribuido, realizándose por ejemplo una o más operaciones de forma remota desde el organismo vivo, como en un servidor remoto. Un módulo de muestreo en el controlador puede comprender un amplificador y/o un ADC y/o uno o más filtros y/o demoduladores.

En particular, en algunas realizaciones, el controlador puede comprender dos unidades separadas, es decir, una primera unidad y una segunda unidad. La primera unidad puede controlar el transductor y seleccionar muestras de las reflexiones. La segunda unidad puede determinar la característica del flujo sanguíneo a partir de las señales de respuesta del pulso-Doppler. La primera unidad o la segunda unidad pueden seleccionar muestras de las reflexiones de los pulsos. Las dos unidades pueden comunicarse a través de un enlace por cable, como un cable USB o un enlace inalámbrico, como una conexión Bluetooth™. En particular, la primera unidad puede enviar datos que representan las señales de respuesta de pulso-Doppler (preferentemente después del filtrado de paso de banda y demodulación compleja) a la segunda unidad, preferentemente, de forma inalámbrica. La primera unidad puede comprender una fuente de alimentación, tal como una batería. La primera unidad puede comprender el transductor de ultrasonidos, p. ej., dentro de una carcasa común, preferentemente una carcasa maciza como una caja.

La primera unidad puede comprender medios para sujetar la primera unidad a un paciente, tal como una correa o una almohadilla o región adhesiva, o cualquier otro elemento de sujeción adecuado. La segunda unidad puede comprender una pantalla. La segunda unidad puede ser un teléfono móvil (teléfono celular) o una tableta u otro dispositivo portátil. Al dividir el sistema de esta manera, la primera unidad puede ser una unidad de sensor portátil, que se puede conectar fácilmente a un paciente sin la inconveniencia de los cables y puede tener un costo relativamente bajo, porque solo necesita comprender un microcontrolador relativamente básico, mientras que el procesamiento más complejo de las señales de respuesta puede llevarse a cabo en un dispositivo más potente.

Las operaciones descritas en el presente documento no tienen por qué realizarse necesariamente próximas entre sí. En particular, las señales de ultrasonidos reflejadas pueden adquirirse en un primer período de tiempo y luego procesarse en un período de tiempo posterior, que pueden ser horas o días de diferencia.

El presente sistema tiene muchas aplicaciones, por ejemplo, monitorización neonatal, atención operatoria y postoperatoria, monitorización de la circulación cerebral, monitorización de la circulación periférica, monitorización de la microcirculación, monitorización de la pérdida repentina de sangre en un contexto de urgencias, etc.

El sistema circulatorio de la sangre de los animales vertebrados es un sistema cerrado de conductos (vasos sanguíneos) y una bomba (el corazón) que hacen circular la sangre por todo el cuerpo como un medio para llevar oxígeno y nutrientes a los tejidos y eliminar el dióxido de carbono y los productos de desecho de metabolismo de los tejidos. Funcionalmente, se puede considerar que el sistema tiene dos partes: la circulación pulmonar (que suministra sangre a los pulmones) y la circulación sistémica (que suministra sangre a todas las partes del cuerpo excepto a los pulmones). Como se utiliza en el presente documento, las partes de la circulación sistémica fuera del torso pueden denominarse circulación periférica. Anatómicamente, la sangre es bombeada por el corazón a través de las arterias, después las arteriolas y, en lechos mesentéricos, metarteriolas, a los capilares donde su contenido soluble y/o gaseoso se equilibra con los fluidos intersticiales de los tejidos. La sangre sale de los capilares hacia las vénulas y luego fluye hacia las venas que conducen de regreso al corazón.

Las arterias más grandes más cercanas al corazón son elásticas como consecuencia de los filamentos de colágeno y elastina en la túnica media que se intercalan entre las capas de células musculares lisas. Por el contrario, las arterias más pequeñas, que extraen sangre de las arterias elásticas y, en última instancia, alimentan las arteriolas (arterias distribuidoras) tienen una estructura predominantemente muscular y no tienen múltiples capas de tejido elástico. En cambio, las arterias musculares tienen una sola capa elástica prominente, la lámina elástica interna, que forma la parte más externa de la túnica íntima de dichos vasos y que separa la túnica íntima de la túnica media. Las arterias elásticas, las arterias musculares más grandes y las venas más grandes son de un tamaño que requiere un suministro de sangre dedicado. Este suministro lo proporciona el vaso vasorum.

La expresión "vasculatura menor", como se utiliza en el presente documento, abarca las arterias distribuidoras (arterias musculares), venas de tamaño equivalente en el sujeto de interés, arteriolas, metarteriolas, capilares y vénulas. La expresión "vasculatura mayor" abarca los vasos sanguíneos más grandes que las arterias distribuidoras, venas de tamaño equivalente en el sujeto de interés, arteriolas, metarteriolas, capilares y vénulas. La vasculatura menor se puede dividir en vasos más pequeños que no están irrigados por el vaso vasorum y vasos más grandes que sí lo están.

A los efectos presentes, el flujo sanguíneo dentro de las arterias pequeñas que alimentan directamente a las arteriolas, metarteriolas, capilares, vénulas y las venas pequeñas alimentadas directamente por las vénulas se consideran la "microcirculación" y, por lo tanto, estos vasos pueden denominarse "microvasos" o "microvasculatura". La microvasculatura no está irrigada por el vaso vasorum. El flujo sanguíneo en los vasos más grandes (arterias y venas) se denomina, por el contrario, "macrocirculación".

Se puede considerar que la "microcirculación arterial" es el flujo sanguíneo en las arterias pequeñas que alimentan directamente a las arteriolas y las metarteriolas. Se puede considerar que la "microcirculación venosa" es el flujo sanguíneo en las vénulas y las venas pequeñas alimentadas directamente por las vénulas. "Microvasculatura arterial", "microvasos arteriales", "microvasculatura venosa" y "microvasos venosos" deben interpretarse en consecuencia.

Las características del flujo sanguíneo se han utilizado para controlar y/o analizar la fisiología de animales vertebrados sanos y para diagnosticar, monitorizar o predecir la progresión de la enfermedad y las condiciones patológicas y/o las respuestas al tratamiento en dichos sujetos. Los métodos, los sistemas y aparatos descritos en el presente documento pueden aplicarse a tales contextos.

Los inventores han reconocido además que las características del flujo sanguíneo en la circulación/vasculatura periférica (por ejemplo, circulación en/vasculatura de la cabeza, extremidades (piernas, hombros, brazos, pies, manos, dedos de manos y pies) puede determinarse de acuerdo con al menos algunos métodos de la invención y/o usando al menos algunos de los sistemas y aparatos de la invención y dicha información puede contribuir ventajosamente a la monitorización y/o análisis de la fisiología de animales vertebrados sanos y al diagnóstico, monitorización o predicción de la progresión de la enfermedad y condiciones patológicas y/o respuestas al tratamiento en dichos sujetos. Cualquiera de los grupos de vasos sanguíneos definidos anteriormente puede investigarse en tales realizaciones.

Los inventores han reconocido además que las características del flujo sanguíneo en la circulación/vasculatura superficial (circulación/vasculatura en la proximidad de la superficie de la piel, p. ej., menos de unos 20 mm, 15 mm, 10 mm, 9 mm, 8 mm, 7 mm, 6 mm, 5 mm, 4 mm, 3 mm, 2 mm o 1 mm de la epidermis) puede determinarse de acuerdo con al menos algunos métodos de la invención y/o utilizando al menos algunos de los aparatos de la invención y dicha información puede contribuir ventajosamente a la monitorización y/o análisis de la fisiología de animales vertebrados sanos y al diagnóstico, monitorización o predicción de la progresión de la enfermedad y condiciones patológicas y/o respuestas al tratamiento en dichos sujetos. Cualquiera de los grupos de vasos sanguíneos definidos anteriormente puede investigarse en tales realizaciones.

Por tanto, en ciertas realizaciones, al menos algunos de los métodos de la invención son para determinar una característica del flujo sanguíneo en la circulación periférica (por ejemplo, en la circulación periférica superficial, la vasculatura menor periférica, la microvasculatura arterial periférica, la vasculatura menor periférica superficial, o la microvasculatura arterial periférica superficial) de un sujeto animal vertebrado. En estas realizaciones, el transductor de ultrasonidos se sujeta a la superficie (por ejemplo, la piel) del sujeto en un sitio que no está en el torso del sujeto, p. ej., un sitio en una extremidad (por ejemplo, hombro, brazo, pierna, mano, pie, dedo del pie, dedo de la mano, pata, ala, aleta, cola), cuello o cabeza (por ejemplo, oído, nariz, lengua, mejilla, cuero cabelludo, frente). Algunas realizaciones de la invención proporcionan medios de sujeción adecuados.

Los inventores también han reconocido que al determinar las características del flujo sanguíneo en múltiples vasos sanguíneos simultáneamente, la información obtenida puede contribuir ventajosamente a la monitorización y/o análisis de la fisiología de animales vertebrados sanos y al diagnóstico, monitorización o predicción de la progresión de la enfermedad y condiciones patológicas y/o respuestas al tratamiento en dichos sujetos. En tales realizaciones se puede investigar una pluralidad de vasos de uno o más de los grupos de vasos sanguíneos definidos anteriormente. Puede, en ciertas realizaciones, ser particularmente ventajoso para determinar el flujo sanguíneo en una pluralidad de vasos de la vasculatura menor, p. ej., microvasos arteriales simultáneamente. La vasculatura menor y/o microvasos, en particular los microvasos arteriales, de la circulación periférica puede ser objeto de estas realizaciones. Más específicamente, en estas realizaciones, los vasos superficiales pueden ser el objetivo.

En estas realizaciones, las referencias para determinar las características del flujo sanguíneo en múltiples vasos sanguíneos incluyen simultáneamente la determinación de las características del flujo sanguíneo en una pluralidad de vasos dentro de una región a una cierta profundidad/intervalo de profundidad y/o la determinación de las características del flujo sanguíneo en uno o más vasos dentro de una pluralidad de profundidades/intervalos de profundidad dentro de la región. Esto se discute con más detalle más arriba.

En realizaciones adicionales, las características del flujo sanguíneo en múltiples vasos sanguíneos pueden determinarse simultáneamente desde sitios anatómicamente distantes, p. ej., el hombro/parte superior del brazo y la mano o la cabeza y el pie. Una comparación de las características del flujo sanguíneo en cada sitio puede ofrecer más información sobre el diagnóstico, monitorización o predicción de la progresión de la enfermedad y condiciones patológicas y/o respuesta al tratamiento.

Por tanto, en ciertas realizaciones, al menos algunos de los métodos de la invención son para determinar una característica del flujo sanguíneo en múltiples vasos, p. ej., múltiples vasos de la vasculatura menor o múltiples microvasos arteriales o uno o más de ambos, simultáneamente. En estas realizaciones, el transductor de ultrasonidos se sujeta a la superficie (por ejemplo, la piel) del sujeto en un sitio que contiene una pluralidad de vasos sanguíneos, p. ej., una pluralidad de vasos de la vasculatura menor o una pluralidad de microvasos arteriales o uno o más de ambos, dentro del alcance del transductor. Algunas realizaciones de la invención proporcionan medios de sujeción adecuados.

transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto desde un transductor de ultrasonidos que se aplica a una superficie externa del sujeto;

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos desde al menos una región dentro del sujeto, conteniendo dicha al menos una región una pluralidad de vasos sanguíneos;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo a través de la pluralidad de vasos en dicha al menos una región.

En un ejemplo, dicho método es un método para determinar una característica del flujo sanguíneo en la vasculatura menor de un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el método:

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos desde al menos una región dentro del sujeto, conteniendo dicha al menos una región una pluralidad de vasos de la vasculatura menor; generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo a través de la pluralidad de vasos de la vasculatura menor en dicha al menos una región.

En un ejemplo, el método es un método para determinar una característica del flujo sanguíneo en la microvasculatura arterial de un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el método:

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos desde al menos una región dentro del sujeto, conteniendo dicha al menos una región una pluralidad de microvasos arteriales;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo a través de la pluralidad de microvasos arteriales en dicha al menos región.

El transductor de ultrasonidos se puede aplicar a la superficie externa manualmente (por ejemplo, siendo sostenido en su lugar por un operador humano), pero preferentemente se sujeta a la superficie externa.

La pluralidad de vasos contenidos dentro de dicha región o regiones puede estar dentro de la circulación periférica y/o la circulación superficial y dichos métodos determinan una característica del flujo sanguíneo a través de dicha pluralidad de vasos.

En ciertas realizaciones específicas, la región o regiones que contienen una pluralidad de vasos sanguíneos no contienen una arteria y/o una vena de la vasculatura principal. En otras realizaciones específicas, la región o regiones que contienen una pluralidad de vasos sanguíneos no contienen una arteria y/o una vena cuyas paredes estén irrigadas por un vaso vasorum.

Los vasos objetivo de al menos algunos de los métodos de la invención serán vasos que tengan un flujo que pueda proporcionar información clínicamente útil, p. ej., en los contextos clínicos específicos descritos en el presente documento. Por lo general, se trata de vasos sanguíneos que tienen una velocidad de flujo suficiente para ser detectables en las señales de respuesta de pulso-Doppler, p. ej., un caudal superior a 1 cm/s, p. ej., mayor de 3-4 cm/s. En ciertas realizaciones, los vasos objetivo serán aquellos con un caudal de menos de 60 cm/s, p. ej., menos de 50 cm/s, 45 cm/s, 40cm/s, 35 cm/s o 30 cm/s. Debido a los diferentes tamaños de los sujetos a los que se pueden aplicar al menos algunos de los métodos de la invención, se pueden seleccionar diferentes vasos para obtener información clínicamente útil, pero en ciertas realizaciones no serán arterias y/o venas de la vasculatura principal, en particular arterias y/o venas cuyas paredes están irrigadas por un vaso vasorum. En sujetos humanos adultos, los vasos objetivo son normalmente las arterias musculares, en particular las que alimentan directamente las arteriolas y las arteriolas.

Cabe señalar además que las características del flujo sanguíneo determinadas en ciertas áreas de la vasculatura pueden proporcionar información sobre las características del flujo sanguíneo en otras áreas de la vasculatura. Los inventores han reconocido, en particular, que las características del flujo sanguíneo en la microcirculación arterial (especialmente la microcirculación arterial periférica) pueden proporcionar información sobre las características del flujo sanguíneo en la microcirculación (especialmente la microcirculación periférica) de manera más general, y especialmente en el contexto de la disfunción microvascular (p. ej. en sujetos con septicemia y asociada a diabetes mellitus tipo 1 y 2, el fenómeno de Raynaud, esclerosis sistémica, hipertensión, enfermedad arterial periférica, insuficiencia renal crónica, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad e hipertensión).

Los inventores han reconocido que al menos algunos aspectos de la invención tienen una utilidad particular en el cuidado clínico de sujetos bebés enfermos (en particular, bebés recién nacidos), p. ej., aquellos niños que nacieron prematuramente, aquellos con anomalías cardíacas, aquellos con infecciones y aquellos que experimentaron privación de oxígeno en el momento del parto. Más específicamente, los inventores han reconocido además que al menos algunos aspectos de la invención tienen una utilidad particular en el cuidado clínico de niños que se someten a procedimientos quirúrgicos como un medio para controlar la respuesta esperada del sujeto al procedimiento y signos de efectos adversos del procedimiento.

Los bebés, en particular, los nonatos o recién nacidos, tienen una capacidad menos desarrollada para autorregular el flujo sanguíneo cerebral que los niños mayores y los adultos. Los recién nacidos que han nacido prematuramente tienen incluso menos control del flujo sanguíneo cerebral que los recién nacidos a término y este control es inversamente proporcional al grado de prematuridad y gravedad de las enfermedades o afecciones asociadas. Esto significa que el flujo sanguíneo hacia y en el cerebro infantil es más variable que el flujo sanguíneo hacia y en el cerebro adulto. Las fluctuaciones significativas en el flujo sanguíneo cerebral en bebés pueden provocar lesiones cerebrales, p. ej., causando hemorragia y/o privación de oxígeno. Las variaciones en la presión arterial sistémica y las fluctuaciones en los niveles de dióxido de carbono en sangre (CO²) son factores que se sabe que causan variaciones en el flujo sanguíneo cerebral y, por lo tanto, son mecanismos importantes subyacentes a la lesión cerebral. Como tal, la estabilidad en los parámetros fisiológicos en los bebés contribuye a una menor fluctuación en el flujo sanguíneo cerebral y, por lo tanto, puede ayudar a prevenir lesiones cerebrales. El flujo sanguíneo cerebral en bebés también puede verse afectado por, o ser un marcador directo de, una amplia variedad de otras afecciones que incluyen, pero sin limitación, inestabilidad hemodinámica, conducto arterioso persistente (CAP), defectos cardíacos congénitos, disfunción vasomotora, malformaciones vasculares cerebrales, síndrome de abstinencia neonatal, convulsiones, hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN), infarto cerebral y hemorragia intracraneal.

Sigue existiendo la necesidad de una técnica práctica no invasiva para monitorizar el flujo sanguíneo cerebral en sujetos animales vertebrados bebés durante largos períodos de tiempo para proporcionar información al médico que le permita diagnosticar o predecir el inicio de enfermedades y afecciones causadas o caracterizadas por patrones de flujo sanguíneo cerebral, o que permita al médico tratar al bebé (por ejemplo, farmacológica o quirúrgicamente) de una manera que minimice las fluctuaciones en el flujo sanguíneo y, de este modo, minimizar el riesgo de lesiones cerebrales. Un sistema de monitorización continua daría señales de alerta temprana de disfunción en la autorregulación hemodinámica cerebral y/o anomalías en el flujo sanguíneo cerebral y permitiría al médico intervenir rápida y eficazmente para restaurar la homeostasis fisiológica y reducir el riesgo de lesión cerebral.

Hoy en día, el flujo sanguíneo cerebral se estima indirectamente con mediciones de presión arterial sistémica invasivas y/o manuales. Los inventores han reconocido que para sujetos nonatos o recién nacidos, en particular, recién nacidos enfermos con mayor riesgo de lesión cerebral, la presión arterial sistémica brinda solo cantidades limitadas de información útil sobre el flujo sanguíneo cerebral. Por otra parte, dichas medidas son propensas a errores causados por los movimientos y el llanto. La naturaleza invasiva de las técnicas actuales para la medición de la presión sanguínea arterial son inherentemente dolorosas e incómodas para el sujeto y pueden por sí mismas conducir a anomalías perjudiciales en el flujo sanguíneo. Un medio no invasivo fiable para monitorizar continuamente el flujo sanguíneo cerebral en bebés podría complementar o incluso sustituir estos medios insatisfactorios para medir la presión arterial sistémica en dichos sujetos.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para monitorizar o predecir el inicio o la progresión de una enfermedad o condición patológica y/o una respuesta al tratamiento en un sujeto animal vertebrado bebé, comprendiendo dicho método

transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto a través de una fontanela o una sutura en el cráneo del sujeto o a través de un área del cráneo del sujeto que tiene un grosor promedio de menos de aproximadamente 2 mm desde un transductor de ultrasonidos que está sujeto a una superficie externa del cráneo del sujeto;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo dentro del sujeto;

monitorizar la característica del flujo sanguíneo a lo largo del tiempo; y

opcionalmente establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de la enfermedad o condición patológica o la respuesta al tratamiento, o la variación en dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de la enfermedad o condición patológica, o indicativo o predictivo de un cambio en la enfermedad o condición patológica o respuesta al tratamiento.

En ciertas realizaciones, la característica del flujo sanguíneo en el sujeto se monitoriza de forma continua a lo largo del tiempo. En otras realizaciones, la monitorización a lo largo del tiempo tiene lugar repetidamente a una frecuencia que proporciona información clínicamente útil, p. ej., como se ha descrito anteriormente. En esta realización, las fases de monitorización están intercaladas con períodos en los que no tiene lugar la monitorización. Preferentemente, los ultrasonidos no se transmiten al sujeto durante las fases sin monitorización.

El método también puede considerarse un método para obtener información relevante para monitorizar o predecir el inicio o la progresión de una enfermedad o condición patológica y/o una respuesta al tratamiento en un sujeto animal vertebrado bebé. Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse solos como una alternativa a otras técnicas de investigación o además de tales técnicas para proporcionar información relevante para monitorizar o predecir el inicio o la progresión de una enfermedad o condición patológica y/o una respuesta al tratamiento en un sujeto animal vertebrado bebé.

En ciertas realizaciones, el método comprende además una etapa en la que se utiliza la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo, solo o junto con información clínica adicional (por ejemplo, de otros métodos), para diagnosticar la enfermedad o condición patológica o la extensión o gravedad de la misma o para proporcionar un pronóstico de la enfermedad o condición patológica o para determinar una respuesta al tratamiento.

En estas realizaciones, la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo pueden compararse con datos de referencia obtenidos previamente del mismo sujeto, p. ej., datos de referencia obtenidos con anterioridad al inicio de un tratamiento o ciclo de tratamiento o de un momento anterior en dicho tratamiento. La divergencia entre los conjuntos de datos puede ser indicativa de un cambio en la enfermedad o condición patológica o respuesta al tratamiento. Por tanto, las etapas de comparar los datos de prueba y de referencia y determinar si divergen o no (o corresponden) se pueden realizar usando técnicas matemáticas o estadísticas, y generalmente esto se implementará mediante software (es decir, se realizará usando un ordenador). Los métodos estadísticos o matemáticos para realizar dicha comparación y determinación de correspondencia son bien conocidos y están ampliamente disponibles en la técnica. En otras realizaciones, el experto en la materia puede evaluar o estimar visualmente la correspondencia (o divergencia).

En otras realizaciones, la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo pueden compararse con datos de referencia obtenidos previamente de una cohorte de sujetos análogos que se someten a una atención clínica análoga y/o una cohorte de sujetos sanos (sujetos que no muestran o están en riesgo de padecer la enfermedad o condición patológica), es decir, un patrón predeterminado. En estas realizaciones, la correspondencia (o divergencia) entre los datos de prueba y los datos de referencia puede analizarse como se describe anteriormente o aplicando dichos datos de prueba a un modelo matemático generado usando los datos de referencia. Este modelo matemático se puede utilizar para determinar si los datos de prueba se ajustan a, o coinciden con, un patrón negativo y/o un patrón positivo, p. ej., si se ajustan mejor a, o coinciden mejor con, un patrón negativo y/o positivo. Los métodos matemáticos para generar dichos modelos son bien conocidos. En otras realizaciones, el experto en la materia puede evaluar o estimar visualmente la correspondencia (o divergencia).

En realizaciones más específicas, el método puede incluir una alarma o indicador, en particular, una alarma o indicador automático, que se produce cuando la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo supera un cierto valor umbral, p. ej., un valor que puede ser indicativo o predictivo de la enfermedad o condición patológica o respuesta al tratamiento.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es una lesión cerebral. La expresión "daño cerebral" se utiliza en un sentido amplio para referirse a la destrucción aguda no específica de, o daño físico/estructural en, una parte de un cerebro o sus estructuras, incluida la muerte neuronal no específica. No pretende abarcar los cambios estructurales crónicos inducidos por enfermedades neurodegenerativas o tumores.

La lesión puede ser una lesión primaria o una lesión secundaria. Como lesión primaria, esto puede incluir, pero sin limitación, los resultados inmediatos de un traumatismo físico (fuerzas físicas externas han causado el daño), lesión cerebral hipóxica/isquémica aguda (falta de oxígeno y/o flujo sanguíneo) y/o lesión cerebral hemorrágica aguda (la hemorragia dentro de la bóveda craneal ha causado el daño) y lesión cerebral causada por hidrocefalia, agentes químicos o un microorganismo patógeno (incluyendo un virus). Tales agresiones causan parte o la totalidad de la contusión, laceración, cizallamiento axonal y daño a las meninges y la barrera hematoencefálica, en particular, hemorragia intracerebral, hemorragia subdural, hemorragia subaracnoidea, hemorragia epidural, contusión cerebral, laceración cerebral, lesión por cizallamiento axonal.

Como una lesión secundaria esto puede incluir, pero sin limitación, lesión cerebral hipóxica retardada, lesión cerebral hemorrágica retardada, lesión cerebral trombótica, lesión cerebral inflamatoria, lesión cerebral causada por edema cerebral, lesión cerebral causada por acidosis, daño cerebral causado por exceso de radicales libres, y daño cerebral causado por excitotoxicidad.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral puede ser una lesión cerebral provocada por un parto prematuro. Los bebés prematuros (bebés nacidos antes de las 37 semanas de embarazo) y, en particular, los bebés extremadamente prematuros (bebés nacidos antes de las 28 semanas de embarazo) durante los primeros 3 días después del nacimiento tienen un sistema cardiovascular, respiratorio, hormonal, vasomotor, una autorregulación hemodinámica cerebral y sistema renal inmaduros. Además de las condiciones patológicas que son complicaciones características de los bebés prematuros (incluyendo, pero sin limitación, conducto arterioso persistente, síndrome de dificultad respiratoria neonatal), los bebés prematuros son sometidos a numerosos procedimientos invasivos y no invasivos que provocan dolor y molestias. Con su escasa capacidad para controlar la circulación periférica y autorregular el flujo sanguíneo cerebral, estas complicaciones, el dolor, las molestias y el estrés fisiológico pueden provocar grandes variaciones en el flujo sanguíneo cerebral que pueden causar lesiones. Esto puede deberse a que las grandes variaciones en el flujo sanguíneo cerebral provocan una hemorragia intracerebral/intraventricular y esto da como resultado una lesión cerebral. La monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones (por ejemplo, se puede usar la velocidad diastólica final, Vmedia, IP, la relación flujo diastólico promedio/flujo sistólico máximo, el flujo venoso y las fluctuaciones del mismo) puede proporcionar información a un médico sobre qué procedimientos e intervenciones usar para tratar las complicaciones del parto prematuro, cómo tales procedimientos e intervenciones están afectando el flujo sanguíneo cerebral y la probabilidad de que dichos procedimientos o intervenciones causen efectos nocivos. Esto, a su vez, permite al médico seleccionar o ajustar estos procedimientos e intervenciones para que el estrés, el dolor y las molestias se puedan minimizar o evitar, posicionar la cabeza del bebé para optimizar el flujo cerebral y/o adoptar estrategias apropiadas de calma/tranquilidad.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral puede ser una lesión cerebral causada por una hemorragia intracraneal, p. ej., una hemorragia (intra)cerebral, incluida la hemorragia intraventricular. Tales hemorragias pueden ser inducidas por grandes variaciones en el flujo sanguíneo cerebral. Los recién nacidos prematuros pueden correr un riesgo especial debido a su incapacidad para autorregular el flujo sanguíneo cerebral. La monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones (por ejemplo, se puede usar la velocidad diastólica final, Vmedia, IP, la relación flujo diastólico promedio/flujo sistólico máximo, el flujo venoso y las fluctuaciones del mismo) puede proporcionar información al médico sobre la probabilidad de hemorragia intracraneal, p. ej., una hemorragia (intra)cerebral, y/o el flujo sanguíneo en el cerebro después de una hemorragia cerebral. Esto permite al médico llevar a cabo intervenciones adecuadas, tanto preventivas como reactivas, y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Estas intervenciones pueden ser, por ejemplo, establecer niveles apropiados de oxigenación de la sangre, ventilación apropiada y/o manejo de fluidos, o manejo farmacológico apropiado de la presión arterial sistémica o terapia hipotérmica.

En este y otros contextos descritos en el presente documento, el método de la invención puede proporcionar una indicación de cuándo se han alcanzado los niveles de oxigenación de la sangre apropiados, la ventilación y/o el manejo de fluidos apropiado, o el manejo farmacológico apropiado de la presión arterial sistémica. Por ejemplo, las lecturas de la característica del flujo sanguíneo que se está controlando pueden mejorar y preferentemente normalizarse o al menos se estabilizarán y no empeorarán.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral puede ser leucomalacia periventricular. La leucomalacia periventricular es una lesión en la sustancia blanca del cerebro causada en parte por la disminución del suministro de sangre u oxígeno a la región periventricular y las células gliales. La necrosis/apoptosis resultante y la subsiguiente reabsorción en estas áreas conduce a la formación de cicatrices de gliosis o quistes que afectan la función de la sustancia blanca. Los sujetos recién nacidos prematuros pueden estar especialmente en riesgo. La monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre la probabilidad de que un sujeto desarrolle leucomalacia periventricular. Esto permite al médico llevar a cabo intervenciones adecuadas, tanto preventivas como reactivas, y monitorizar los efectos de esas intervenciones.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral puede ser causada por una infección, p. ej., infección cerebral y septicemia (incluyendo choque séptico). La infección grave en bebés puede provocar inestabilidad circulatoria (hemodinámica), incluyendo presión arterial baja y flujo sanguíneo cerebral anormal (particularmente en el caso de la septicemia), lo que a su vez puede conducir a la formación de quistes o lesión difusa de la sustancia blanca que puede afectar la función cerebral. La monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre el impacto que la infección está teniendo en el cerebro del sujeto o para predecir el inicio de efectos nocivos (lesión) y esto le permite al médico emprender intervenciones adecuadas (p. ej., terapia con antibióticos, terapia presora, tratamiento con inotrópicos y suministro de fluidos) y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Las características o perfiles adecuados de la misma que pueden ser monitorizados en este contexto pueden ser mediciones de Vmedia y/o el perfil de oscilaciones de baja frecuencia (en comparación con la frecuencia cardíaca) en mediciones de flujo sanguíneo (por ejemplo, velocidad del flujo sanguíneo). Tal oscilación puede ser a una frecuencia de aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. La falta de tales oscilaciones, p. ej., en la velocidad del flujo arterial, puede ser indicativa de septicemia y, a su vez, puede estar relacionada con un resultado desfavorable. Un aumento en el flujo sanguíneo cerebral puede indicar el inicio de septicemia y la probabilidad de lesión cerebral y, a su vez, puede estar relacionado con un resultado desfavorable.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral es una lesión cerebral hipóxica/isquémica, p. ej., causada por la asfixia antes, durante o después del nacimiento o durante la atención clínica posterior o debido a la hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN) o a una oclusión trombótica o embólica. La lesión cerebral puede ser una encefalopatía isquémica hipóxica o un infarto cerebral. La lesión cerebral hipóxica/isquémica en bebés también puede provocar inestabilidad circulatoria (hemodinámica). La restauración del flujo sanguíneo normal al cerebro después de una sospecha de asfixia es esencial para reducir el riesgo de lesión cerebral permanente. De igual manera, los sujetos con sospecha de encefalopatía isquémica hipóxica (moderada a grave) o infarto cerebral requieren un tratamiento cuidadoso para reducir el riesgo de lesiones adicionales y complicaciones asociadas. Estos fines pueden lograrse, por ejemplo, proporcionando tratamiento para la presión arterial baja con medicamentos y/o fluidos, estableciendo niveles apropiados de oxigenación y/o glucosa, mediante el establecimiento de una adecuada ventilación y/o manejo de fluidos, o terapia hipotérmica.

La monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones permite al médico medir la necesidad de intervención, llevar a cabo intervenciones adecuadas y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Las características adecuadas o los perfiles de las mismas que pueden ser monitorizados en este contexto pueden ser las mediciones de la velocidad, Vmedia o IP y/o la relación flujo diastólico promedio/flujo sistólico máximo. También se puede usar el perfil de velocidad del flujo sanguíneo durante un ciclo cardíaco. Una forma irregular de este perfil o la evidencia de reflujo pueden ser indicativos de un resultado desfavorable. El perfil de oscilaciones de baja frecuencia (en comparación con la frecuencia cardíaca) en las mediciones del flujo sanguíneo (por ejemplo, la velocidad del flujo sanguíneo) también puede ser un marcador adecuado. Tales oscilaciones pueden tener una frecuencia de aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. La falta de tales oscilaciones, p. ej., en la velocidad del flujo arterial, puede ser indicativa de lesión cerebral hipóxica/isquémica y, a su vez, puede estar relacionada con un resultado desfavorable.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral es una lesión cerebral provocada por hiperoxia durante la atención clínica. La restauración del flujo sanguíneo normal al cerebro después de la sospecha de hiperoxia es esencial para reducir el riesgo de lesión cerebral permanente. Esto se puede lograr, por ejemplo, mediante el establecimiento de niveles adecuados de oxigenación de la sangre o mediante el establecimiento de una adecuada ventilación y/o manejo de fluidos, o terapia hipotérmica. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones permite al médico medir la necesidad de intervención, llevar a cabo intervenciones adecuadas y monitorizar los efectos de esas intervenciones.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral es una lesión cerebral, p. ej., lesión cerebral hipóxica/isquémica, causada por un flujo sanguíneo cerebral reducido o inestable durante la intervención clínica (incluyendo, pero no limitado a la intubación, anestesia, cirugía, soporte de ventilación (en particular, ventilación con presión positiva invasiva o no invasiva), terapia presora, terapia inotrópica, suministro de fluidos, cateterismo, oxigenación por membrana extracorpórea). Tales intervenciones pueden conducir a fluctuaciones en los niveles de CO²en sangre, fluctuaciones en la presión arterial, bajo volumen de sangre y/o liberación de sustancias citotóxicas que pueden dañar el cerebro. La microembolización y la embolización de aire son riesgos adicionales para tales intervenciones y pueden conducir a un flujo sanguíneo cerebral inestable o insuficiente y causar lesiones cerebrales, p. ej., provocando un infarto o una pluralidad del mismo. La monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones en estos contextos puede proporcionar información a un médico que es útil para guiar el uso de tales intervenciones en el sujeto, p. ej., el tipo de intervención a utilizar, el momento de esa intervención y la respuesta a la misma. La monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones también puede indicar intervenciones adicionales para rectificar o compensar los efectos nocivos de intervenciones anteriores o el cese de intervenciones anteriores.

En estos contextos, el aumento del flujo sanguíneo cerebral con respecto al valor inicial (p. ej., medido por Vmedia) puede indicar niveles elevados de ^cO en la sangre²o vasodilatación. La disminución del flujo sanguíneo cerebral desde el valor inicial (p. ej., medido por Vmedia) puede indicar niveles bajos de CO²en la sangre o vasoconstricción. Los cambios en el IP o una forma irregular en el perfil de velocidad del flujo sanguíneo durante un ciclo cardíaco o la evidencia de reflujo pueden ser indicativos de hipovolemia, hipotensión y/o anomalías en la hemodinámica cerebral causadas por ventilación con presión positiva invasiva o no invasiva.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral es una lesión cerebral provocada por un conducto arterioso persistente. En el conducto arterioso persistente, el vaso entre la aorta y la arteria pulmonar, que tiene que estar ahí en la vida fetal, no se cierra y provoca un aumento del flujo sanguíneo a través de los pulmones y una reducción del flujo sanguíneo al riñón, intestino y cerebro. La reducción del flujo sanguíneo cerebral puede conducir a una lesión cerebral, p. ej., lesión cerebral hipóxica/isquémica. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede indicar una intervención (por ejemplo, cierre quirúrgico o soporte farmacéutico, incluyendo pero no limitado a inhibidores de prostaglandinas), guiar el momento de la misma y/o proporcionar información sobre la respuesta a dicha intervención. Más específicamente, el flujo sanguíneo diastólico (p. ej., la velocidad del mismo) o el perfil del mismo puede controlarse de acuerdo con algunas realizaciones. El perfil de flujo diastólico, o un cambio en ese perfil, p. ej., una disminución en ese flujo, la pérdida de ese flujo o una inversión en ese flujo a lo largo del tiempo puede indicar la necesidad de una intervención, el momento de la misma y/o el tipo de la misma. En otras realizaciones, se puede controlar el IP o la relación flujo diastólico promedio/flujo sistólico máximo. Un aumento del IP puede indicar la necesidad de intervención, el momento de la misma y/o el tipo de la misma. En otras realizaciones, la característica/perfil puede compararse con datos de referencia de sujetos sanos y las diferencias entre los datos de prueba y de referencia pueden indicar una intervención, el momento de la misma y/o el tipo de la misma. Las mismas valoraciones se pueden aplicar a la monitorización de la respuesta del sujeto a dichas intervenciones.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral es una lesión cerebral causada por un defecto cardíaco congénito, p. ej., una lesión cardíaca congénita ductus dependiente, que afecta al flujo sanguíneo cerebral. La reducción del flujo sanguíneo cerebral puede conducir a una lesión cerebral, p. ej., lesión cerebral hipóxica/isquémica. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede indicar una intervención (por ejemplo, corrección quirúrgica, apoyo farmacéutico, cateterismo y suministro de presores, inótropos y fluidos), guiar el momento de la misma y/o proporcionar información sobre la respuesta a dicha intervención.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral puede ser causada por hidrocefalia, p. ej., post-hemorrágico o congénita. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede indicar una intervención (por ejemplo, derivación), guiar el momento de la misma y/o proporcionar información sobre la respuesta a dicha intervención. En este contexto, se puede monitorizar la velocidad sistólica máxima, la velocidad diastólica final o el IP. Un aumento en la velocidad sistólica máxima o una reducción en la velocidad diastólica final pueden indicar la necesidad de una intervención.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral está provocada por una hipoglucemia prolongada. Los efectos de los tratamientos para restaurar los niveles de glucosa en el flujo sanguíneo cerebral pueden monitorizarse de acuerdo con algunas realizaciones y, más generalmente, el sujeto puede monitorizarse para garantizar que se reducen o previenen las variaciones patológicas en los niveles de glucosa.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral es una lesión cerebral que surge de (causada por) fluctuaciones en los niveles de CO²en sangre, síndrome de dificultad respiratoria neonatal, hipovolemia y/o hipotensión. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones permite al médico evaluar la necesidad de intervención para abordar estas complicaciones y/o proteger el cerebro del sujeto del daño, emprender intervenciones adecuadas y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Estas complicaciones pueden ser manejadas, por ejemplo, proporcionando tratamiento para la presión arterial baja con medicamentos (p. ej., presores o inótropos) y/o fluidos, estableciendo una oxigenación adecuada, o estableciendo una ventilación y/o manejo de fluidos adecuados.

En estos contextos, el aumento del flujo sanguíneo cerebral con respecto al valor inicial (p. ej., medido por Vmedia) puede indicar niveles elevados de CO en la sangre²o vasodilatación. La disminución del flujo sanguíneo cerebral desde el valor inicial (p. ej., medido por Vmedia) puede indicar niveles bajos de CO²en la sangre o vasoconstricción. Los cambios en el IP o una forma irregular en el perfil de velocidad del flujo sanguíneo durante un ciclo cardíaco o la evidencia de reflujo pueden ser indicativos de síndrome de dificultad respiratoria neonatal, hipovolemia y/o hipotensión.

En realizaciones más específicas, dicha lesión cerebral es causada por hiperbilirrubinemia (por ejemplo, encefalopatía aguda por bilirrubina (ABE), encefalopatía crónica por bilirrubina (CBE) o encefalopatía sutil por bilirrubina (SBE)). Se sabe que la bilirrubina se acumula en la materia gris del tejido neurológico donde ejerce efectos neurotóxicos directos que conducen a una apoptosis generalizada y necrosis de las neuronas. Los sujetos recién nacidos con hiperbilirrubinemia tienen una mayor velocidad del flujo sanguíneo cerebral en comparación con los sujetos recién nacidos sin hiperbilirrubinemia. Este aumento de la velocidad puede estar asociado con una disminución del IR e IP, aumento de la velocidad sistólica máxima y vasodilatación. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones, p. ej., para estos indicadores, puede indicar el riesgo de lesión cerebral causada por hiperbilirrubinemia y la necesidad de intervención (por ejemplo, fototerapia o transfusión de intercambio), guiar el momento de la misma y/o proporcionar información sobre la respuesta a dicha intervención. En ciertas realizaciones, la característica puede compararse con datos de referencia de sujetos sanos y las diferencias entre los datos de la prueba y de referencia pueden indicar una intervención, el momento de la misma y/o el tipo de la misma. Las mismas valoraciones se pueden aplicar a la monitorización de la respuesta del sujeto a dichas intervenciones.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es inestabilidad hemodinámica, p. ej., derivada de (causada por) el síndrome de dificultad respiratoria neonatal, hipovolemia, hipotensión, ventilación con presión positiva invasiva o no invasiva, asfixia, lesión cerebral hipóxica/isquémica y/o septicemia. Otras enfermedades graves o críticas pueden provocar inestabilidad hemodinámica. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones permite al médico medir la necesidad de intervención, emprender intervenciones adecuadas y monitorizar los efectos de esas intervenciones. En estos contextos, el aumento o disminución del flujo sanguíneo cerebral respecto al valor de referencia (por ejemplo, medido por Vmedia), los cambios en el IP o una forma irregular en el perfil de velocidad del flujo sanguíneo durante un ciclo cardíaco o la evidencia de reflujo pueden ser indicativos de inestabilidad hemodinámica en el sujeto. También se puede utilizar el perfil de oscilaciones de baja frecuencia en las mediciones del flujo sanguíneo (por ejemplo, la velocidad del flujo sanguíneo). Tales oscilaciones pueden tener una frecuencia de aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. La falta de tales oscilaciones, p. ej., en la velocidad del flujo arterial, puede ser indicativa de inestabilidad hemodinámica. Hoy en día, la inestabilidad hemodinámica se estima indirectamente con mediciones de la presión arterial sistémica invasivas y/o manuales, se cree que las oscilaciones de baja frecuencia descritas anteriormente en las mediciones del flujo sanguíneo pueden, en particular, ser un marcador más eficaz (por ejemplo, más sensible, más confiable y/o más preciso).

La inestabilidad hemodinámica y sus complicaciones pueden ser manejadas, por ejemplo, proporcionando terapia antibiótica (si se sospecha septicemia), tratamiento para la presión arterial baja con medicamentos y/o fluidos, mediante el establecimiento de niveles de oxigenación apropiados, o mediante el establecimiento de una ventilación y/o manejo de fluidos apropiados.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es una autorregulación hemodinámica cerebral disfuncional. Esta afección se observa comúnmente en sujetos bebés enfermos y es particularmente común en bebés prematuros. Se asocia con un alto riesgo de complicaciones, p. ej., las descritas en el presente documento, y en particular las que surgen de o están asociadas con inestabilidad hemodinámica y lesión cerebral. El análisis anterior con respecto a estas complicaciones se aplica haciendo los cambios necesarios. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones permite al médico medir la necesidad de intervención, emprender intervenciones adecuadas y monitorizar los efectos de esas intervenciones. En estos contextos, se puede utilizar el perfil de oscilaciones de baja frecuencia en las mediciones del flujo sanguíneo (por ejemplo, la velocidad del flujo sanguíneo). Tal oscilación puede ser a una frecuencia de aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. La falta de tales oscilaciones, p. ej., en la velocidad del flujo arterial, puede ser indicativa de autorregulación hemodinámica cerebral disfuncional. Las intervenciones pueden ser aquellas que son preventivas para las complicaciones de la inestabilidad hemodinámica en sujetos bebés, p. ej., las descritas en el presente documento.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es una lesión cerebral causada por inestabilidad hemodinámica y/o autorregulación hemodinámica cerebral disfuncional. El análisis anterior de la monitorización e intervenciones para la inestabilidad hemodinámica y/o la autorregulación hemodinámica cerebral disfuncional se aplica haciendo los cambios necesarios a esta realización.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es hidrocefalia, p. ej., posthemorrágica o congénita. El análisis anterior en el contexto de la lesión cerebral causada por hidrocefalia se aplica haciendo los cambios necesarios.

En determinadas realizaciones, la afección patológica es un conducto arterioso persistente. El análisis anterior en el contexto de la lesión cerebral causada por el conducto arterioso persistente se aplica haciendo los cambios necesarios. El CAP puede provocar enterocolitis necrosante, hemorragia intraventricular y/o displasia broncopulmonar. Por tanto, los métodos de la invención pueden considerarse además como métodos para controlar o predecir el inicio o la progresión de dichas afecciones en sujetos con CAP.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es un defecto cardíaco congénito, p. ej., una lesión cardíaca congénita ductus dependiente, que afecta al flujo sanguíneo cerebral. El análisis anterior en el contexto de la lesión cerebral causada por un defecto cardíaco congénito se aplica haciendo los cambios necesarios.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es una infección cerebral y/o septicemia. El análisis anterior en el contexto de la lesión cerebral causada por infección cerebral o septicemia se aplica haciendo los cambios necesarios. En particular, la monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre la extensión de la infección y su progresión y esto le permite realizar intervenciones adecuadas (por ejemplo, terapia con antibióticos, terapia presora, tratamiento con inotrópicos y suministro de fluidos) y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Las características adecuadas o los perfiles de las mismas que pueden controlarse en este contexto pueden ser mediciones de la Vmedia y/o el perfil de las oscilaciones de baja frecuencia en las mediciones del flujo sanguíneo (por ejemplo, la velocidad del flujo sanguíneo). Tales oscilaciones pueden tener una frecuencia de aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. La falta de tales oscilaciones, p. ej., en la velocidad del flujo arterial, puede ser indicativa de septicemia. Un aumento del flujo sanguíneo cerebral también puede indicar el inicio de septicemia.

En determinadas realizaciones, la condición patológica es hipertensión pulmonar persistente del recién nacido (HPPRN). El análisis anterior en el contexto de la lesión cerebral causada por HPPRN se aplica haciendo los cambios necesarios. En particular, la monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre la extensión de la afección y su progresión y esto le permite realizar intervenciones adecuadas (por ejemplo, terapia presora, terapia inotrópica, terapia con óxido nítrico y establecimiento de niveles apropiados de oxigenación de la sangre o establecimiento de una ventilación y/o manejo de fluidos apropiados) y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Las características adecuadas o los perfiles de las mismas que pueden ser monitorizados en este contexto pueden ser las mediciones de la velocidad, Vmedia o IP y/o la relación flujo diastólico promedio/flujo sistólico máximo. También se puede usar el perfil de velocidad del flujo sanguíneo durante un ciclo cardíaco. Una forma irregular de este perfil o la evidencia de reflujo pueden ser indicativos de HPPRN.

En ciertas realizaciones, la afección patológica es el síndrome de dificultad respiratoria neonatal, hipovolemia y/o hipotensión. El análisis anterior en los contextos de inestabilidad hemodinámica, p. ej., surgida por (causada por) estas afecciones y en el contexto de una lesión cerebral surgida por (causada por) estas afecciones se aplica haciendo los cambios necesarios. En particular, la monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones permite al médico evaluar la necesidad de intervención para abordar estas complicaciones, emprender intervenciones adecuadas y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Estas complicaciones pueden ser manejadas, por ejemplo, proporcionando tratamiento para la presión arterial baja con medicamentos y/o fluidos, estableciendo una oxigenación adecuada, o estableciendo una ventilación y/o manejo de fluidos adecuados.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es una hemorragia intracraneal, p. ej., una hemorragia (intra)cerebral, incluida la hemorragia intraventricular. El análisis anterior en el contexto de la lesión cerebral causada por una hemorragia intracraneal se aplica haciendo los cambios necesarios.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es infarto cerebral. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones (incluyendo el flujo venoso) puede proporcionar información a un médico sobre la probabilidad de que ocurra un infarto cerebral y/o el flujo sanguíneo en el cerebro después de un infarto cerebral. Esto permite al médico llevar a cabo intervenciones adecuadas, tanto preventivas como reactivas, y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Estas intervenciones pueden ser, por ejemplo, tratamiento antitrombótico o anticoagulante, quirúrgico (por ejemplo, trombectomía), establecimiento de niveles apropiados de oxigenación de la sangre o establecimiento de una ventilación y/o manejo de fluidos adecuados, o terapia hipotérmica.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es una convulsión. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre la probabilidad de una convulsión y/o el flujo sanguíneo en el cerebro durante y después de una convulsión. Esto permite al médico llevar a cabo intervenciones adecuadas, tanto preventivas como reactivas, y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Estas intervenciones pueden ser, por ejemplo, medicación anticonvulsiva, establecimiento de niveles apropiados de oxigenación de la sangre o establecimiento de una ventilación y/o manejo de fluidos adecuados, o terapia hipotérmica.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es el síndrome de abstinencia neonatal. El flujo sanguíneo cerebral en bebés sometidos a abstinencia por sustancias de abuso puede ser anormal. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre la progresión del proceso de abstinencia y los efectos de cualquier intervención. Estas intervenciones pueden ser, por ejemplo, control de la temperatura corporal, establecimiento de una ventilación adecuada y/o manejo de fluidos, medicación anticonvulsiva y dosis decrecientes de la sustancia de la que es dependiente el bebé.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es una malformación vascular del cerebro, p. ej., una malformación arteriovenosa (MAV), una malformación cavernosa (MC), un angioma venoso (AV), una telangiectasia (TA), una malformación de la vena de Galeno (MVG), o una combinación de dos o más de los anteriores. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones (incluido el flujo venoso) puede proporcionar información a un médico sobre la extensión y ubicación de la malformación y la respuesta a cualquier intervención. Estas intervenciones pueden ser, por ejemplo, extirpación quirúrgica (resección), embolización endovascular o radiocirugía estereotáctica.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es disfunción vasomotora. Esta afección afecta la capacidad del sujeto para regular la temperatura corporal y la falta de dicho control se asocia con hemorragia intraventricular. La monitorización del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre la probabilidad de disfunción vasomotora en el sujeto y le permite realizar intervenciones adecuadas, tanto preventivas como reactivas, y monitorizar los efectos de esas intervenciones. Estas intervenciones pueden ser, por ejemplo, control de la temperatura corporal y establecimiento de niveles adecuados de oxigenación de la sangre o establecimiento de una ventilación y/o manejo de fluidos adecuados. En estos contextos, la velocidad diastólica final, específicamente, el aumento de la velocidad diastólica final, o el IP, puede ser indicativo de disfunción vasomotora en el sujeto. También se puede utilizar el perfil de oscilaciones de baja frecuencia en las mediciones del flujo sanguíneo (por ejemplo, la velocidad del flujo sanguíneo). Tal oscilación puede ser a una frecuencia de aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. La falta de tales oscilaciones, p. ej., en la velocidad del flujo arterial, puede ser indicativa de disfunción vasomotora.

En ciertas realizaciones, la condición patológica es el parto prematuro y las complicaciones asociadas con el mismo o derivadas del mismo. El análisis anterior que establece en detalle las complicaciones a las que se enfrentan los bebés prematuros se aplica haciendo los cambios necesarios a esta realización. En particular, la monitorización de una característica del flujo sanguíneo cerebral de acuerdo con algunas realizaciones puede proporcionar información a un médico sobre la probabilidad de que surjan tales complicaciones, el alcance de tales complicaciones que han surgido y su progresión y esto permite al médico emprender intervenciones adecuadas y controlar los efectos de esas intervenciones.

Como se ha analizado anteriormente, la incapacidad o la capacidad reducida de un bebé para autorregular el flujo sanguíneo cerebral significa que cualquier intervención clínica tiene el potencial de tener un efecto adverso en el cerebro del bebé y provocar una lesión. Como tal, los métodos de la invención también se pueden usar ampliamente para monitorizar la respuesta a cualquier tratamiento clínico aplicado a un sujeto bebé (incluyendo, pero sin limitación, terapias farmacéuticas, quirúrgicas, ocupacionales o fisiológicas), p. ej., para garantizar que no se produzcan variaciones perjudiciales en el flujo cerebral o para guiar una intervención posterior en caso de que se produzcan variaciones. Más específicamente, la respuesta al tratamiento que se está monitorizando puede incluir todos y cada uno de los tratamientos analizados anteriormente, p. ej., como se usa en el contexto del tratamiento de las condiciones patológicas descritas anteriormente, pero también como pueden usarse en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones. En estas realizaciones, pueden esperarse efectos sobre el flujo sanguíneo cerebral y pueden representar una respuesta positiva en ciertos contextos (p. ej., en la septicemia, un tratamiento puede estar destinado a reducir el flujo sanguíneo peligrosamente elevado). Por el contrario, la falta de cambio puede representar una falta de respuesta.

En términos más generales, el método de la invención es capaz de controlar o predecir el inicio o la progresión de una enfermedad o condición patológica y/o una respuesta al tratamiento en un sujeto animal vertebrado bebé proporcionando una indicación general de la salud del sujeto. Se ha descubierto que el perfil de oscilaciones de baja frecuencia (en comparación con la frecuencia cardíaca) en las mediciones del flujo sanguíneo (por ejemplo, la velocidad del flujo sanguíneo) puede ser indicativo de la salud general de un sujeto. Tal oscilación puede ser a una frecuencia de aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. La falta de tales oscilaciones, p. ej., en la velocidad del flujo arterial, puede ser indicativa de una enfermedad o estado patológico grave o crítico. Al servir como una indicación general del estado médico de un sujeto, el método puede proporcionar una indicación de la necesidad de investigaciones más específicas.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para monitorizar o predecir el inicio o la progresión de una enfermedad o condición patológica y/o una respuesta al tratamiento en un sujeto animal vertebrado bebé, en donde dicho método proporciona una indicación de la salud de dicho sujeto, comprendiendo dicho método

transmitir pulsos de ultrasonidos no focalizados al sujeto a través de una fontanela o una sutura en el cráneo del sujeto o a través de un área del cráneo del sujeto que tiene un grosor promedio de menos de aproximadamente 2 mm desde un transductor de ultrasonidos que está fijado a una superficie externa del cráneo del sujeto; recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo cerebral dentro del sujeto;

monitorizar la característica del flujo sanguíneo a lo largo del tiempo; y

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

en donde las oscilaciones de baja frecuencia en dicha característica a lo largo del tiempo son indicativas de la salud de dicho sujeto.

Más especialmente, la ausencia de oscilaciones de baja frecuencia en dicha característica a lo largo del tiempo son indicativas de un estado patológico crítico y/o la presencia de oscilaciones de baja frecuencia en dicha característica a lo largo del tiempo son indicativas de un estado no crítico, p. ej., estado no patológico. Tales oscilaciones tienen una frecuencia que es inferior a la del ritmo cardíaco del sujeto. Por ejemplo, aproximadamente 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2 Hz. En estas realizaciones, la característica puede ser la velocidad del flujo sanguíneo arterial.

Las referencias en el presente documento a los métodos de la invención que guían la intervención abarcan situaciones en las que está indicado un retraso en la intervención, por ejemplo, un retraso en la toma de una muestra de sangre puede estar indicado si la circulación es crítica justo en ese momento.

La fontanela puede ser la fontanela anterior, la fontanela posterior, la fontanela esfenoidal (anterolateral) o la fontanela mastoidea (posterolateral).

La sutura puede ser la sutura coronal, sutura lambdoidea, sutura occipitomastoidea, sutura esfenofrontal, sutura esfenoparietal, sutura esfenoescamosal, sutura esfenocigomática, sutura escamosa, sutura cigomaticotemporal, sutura cigomaticofrontal, sutura frontal (sutura metópica), o sutura sagital.

La transmisión a través de una sutura o fontanela, en lugar de a través del cráneo, puede facilitar el uso de ultrasonidos de mayor frecuencia de lo que sería posible de otro modo, por ejemplo, con una frecuencia de 8 o 16 MHz o incluso superior. Esto permite una resolución de profundidad más fina de lo que sería posible de otro modo. También permite el uso de pulsos de ondas planas no enfocadas. Esto contrasta con la ecografía realizada a través del cráneo (por ejemplo, ecografía Doppler transcraneal), en la que se requiere una trayectoria de haz de transmisión y/o recepción enfocada para que pase suficiente energía a través del cráneo para obtener una señal útil.

El área del cráneo del sujeto que tiene un grosor promedio de menos de 2 mm, p. ej., menos de 1,5 mm o 1 mm, se puede encontrar ajustando la posición de la sonda de ultrasonidos de la invención en relación con el cráneo del sujeto hasta que se detecte una señal Doppler de pulso robusta. Como alternativa, las áreas pueden ser detectadas por cualquier medio conveniente de monitorización, p. ej., TC, RM o rayos X, pero esto puede ser menos preferido por razones prácticas. Las áreas adecuadas pueden estar en las áreas mastoidea o temporal del cráneo.

En este ejemplo, el sujeto bebé es un sujeto en el que al menos una fontanela o sutura está abierta (efectivamente transparente a los ultrasonidos). En sujetos humanos, el cierre de todas las fontanelas y suturas generalmente se completa alrededor de los 24 meses de edad. Por tanto, un bebé humano puede considerarse un sujeto de menos de aproximadamente 24 meses de edad, p. ej., menor de 22, 20, 18, 16, 14 o 12 meses. Se considera que el término "bebé" se extiende a sujetos bebé durante el parto, es decir, bebés en el proceso de nacer (el período de tiempo desde el inicio de la fase de parto hasta el alumbramiento). El sujeto bebé puede ser un sujeto que nació (o está naciendo) pretérmino (prematuro). En otras realizaciones el sujeto, p. ej., sujeto que nació prematuro, puede ser un sujeto neonatal. En sujetos humanos, se considera que los sujetos neonatales tienen menos de 6 meses (posparto), p. ej., menos de 4, 3, 2 o 1 mes. Estos ejemplos pueden ser especialmente efectivos en sujetos humanos que nacen más de 1 semana, p. ej., más de 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8, 10, 12, 14 o 16 semanas prematuramente. Expresado de otra manera, un bebé humano prematuro es un bebé que ha nacido a una edad gestacional de menos de 37 semanas, p. ej., menos de 36, 34, 32, 30, 28 o 26 semanas. Se consideran bebés humanos gravemente prematuros los que nacen con una edad gestacional inferior a las 28 semanas, p. ej., menos de 27 o 26 semanas.

Los métodos de la invención se pueden realizar en cualquier momento durante la atención médica del sujeto. En ciertas realizaciones, puede ser ventajoso realizar los métodos de la invención, o al menos comenzar dichos métodos, en el momento del nacimiento durante los primeros 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20 días después del nacimiento. En otras realizaciones, puede ser ventajoso realizar los métodos de la invención, o al menos comenzar dichos métodos, en el momento en que un sujeto es ingresado en un centro sanitario para recibir tratamiento, al inicio de dicho tratamiento, al inicio de un nuevo tratamiento, o durante los primeros 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 o 20 días siguientes al ingreso y del inicio del tratamiento.

El sujeto puede ser un sujeto en riesgo de la enfermedad o condición patológica, p. ej., daño cerebral.

De acuerdo con algunas realizaciones, la característica del flujo sanguíneo puede determinarse a partir de cualquier vaso sanguíneo, o vasos, en o región del sistema circulatorio cerebral del sujeto dentro del alcance del transductor de ultrasonidos que tiene un caudal suficiente para ser detectable en las señales de respuesta de pulso-Doppler. Por tanto, lo que se determina es una característica del flujo sanguíneo cerebral. En ciertas realizaciones, la característica se determina a partir del flujo sanguíneo en la vasculatura menor o la microvasculatura, p. ej., la microvasculatura arterial, pero esto no es de ninguna manera esencial y el flujo sanguíneo puede, en otras realizaciones, ser determinado, como alternativa o adicionalmente, en cualquier arteria o vena, p. ej., de la macrovasculatura, presentes en el sistema circulatorio cerebral del sujeto (por ejemplo, la circulación cerebral central). Por tanto, cualquier vaso o una pluralidad de los mismos, o cualquier región que comprenda cualquier vaso sanguíneo cerebral o una pluralidad de los mismos dentro de aproximadamente 40 mm de la fontanela o sutura o área del cráneo del sujeto que tenga un grosor promedio de menos de aproximadamente 2 mm, que se utiliza como la ventana a través de la cual se transmiten los pulsos de ultrasonidos de acuerdo con la invención, pueden ser el vaso o vasos o la región a partir de la cual se determina la característica del flujo sanguíneo. En ciertas realizaciones, el vaso o parte del mismo o la región a partir de la cual se puede determinar una característica del flujo sanguíneo no está en la superficie del cerebro. Tales vasos o partes de los mismos o regiones en la superficie del cerebro pueden ser considerados aquellos que están ubicados a no más de 5 mm de la superficie del cerebro, p. ej., no más de 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5 mm de la superficie del cerebro. En otras realizaciones, tales vasos o partes de los mismos o regiones pueden considerarse aquellos que están ubicados a no más de 5 mm de la superficie interna de la fontanela o sutura o área del cráneo del sujeto que tiene un grosor promedio de menos de aproximadamente 2 mm, que se usa como la ventana a través de la cual se transmiten los pulsos de ultrasonidos de acuerdo con la invención, p. ej. no más de 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5 mm de la superficie interna de dichas estructuras.

El vaso, o una pluralidad de los mismos, o aquellos que están contenidos dentro de una región a partir de la cual se puede determinar una característica del flujo sanguíneo de acuerdo con la invención, puede ser uno o más de los siguientes vasos sanguíneos cerebrales: arteria carótida interna, arteria comunicante anterior, arteria cerebral anterior, arteria cerebral media, arteria cerebral posterior, arteria pericallosa, arteria oftálmica, arteria coroidea anterior, arteria cerebelosa superior, arteria basilar, arteria cerebelosa anteroinferior, arteria vertebral, arteria cerebelosa posteroinferior, arteria espinal anterior, arteria pontina, arteria comunicante posterior, seno sagital superior, vena basal de Rosenthal, vena cerebral interna, seno petroso superior, seno cavernoso, vena oftálmica, seno petroso inferior, seno sigmoideo, seno transversal, confluencia de senos, gran vena de Galeno, seno recto y seno sagital inferior. El flujo sanguíneo en la arteria cerebral anterior, arteria cerebral media, arteria cerebral posterior, arteria pericallosa y seno sagital superior pueden controlarse solos o en combinación de acuerdo con ciertas realizaciones de la invención.

Como puede observarse, en ciertas realizaciones, la identidad de los vasos sanguíneos a partir de los cuales se determinan las características del flujo sanguíneo de acuerdo con la invención no es crítica y se puede obtener información igualmente útil a partir de mediciones de una variedad de regiones dentro del cerebro del sujeto. Esto sugiere que el sistema de ultrasonidos de la invención tiene ventajas sobre las técnicas de monitorización Doppler convencionales porque implica que es posible obtener lecturas clínicamente útiles de una gama comparativamente amplia de regiones objetivo (es decir, cualquier región que contenga uno o más vasos sanguíneos cerebrales, en particular los vasos centrales) en lugar de requerir la localización y análisis preciso de un vaso específico. Esto, a su vez, puede significar que el sistema de ultrasonidos de la invención puede ser utilizado por operadores que no están tan altamente capacitados como los necesarios para operar ultrasonidos Doppler convencionales y/o hace que el sistema de la invención sea más susceptible de automatización.

En ciertas realizaciones, la característica del flujo sanguíneo puede determinarse a partir de uno o más vasos a diferentes profundidades/intervalos de profundidad y dicha característica a dichas diferentes profundidades/intervalos de profundidad puede determinarse en paralelo a lo largo del tiempo. En determinadas realizaciones, se seleccionará una profundidad que permita determinar una característica del flujo arterial junto con una profundidad que permita determinar una característica del flujo venoso. El método de la invención puede implicar la comparación de las características de los flujos venoso y arterial y el resultado de esa comparación puede ser la característica o el perfil del mismo que se monitoriza de acuerdo con la invención.

En ciertas realizaciones, el método de la invención comprende transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto a través de no más de una fontanela o sutura en un momento dado. Expresado de otra manera, el método de la invención no comprende transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto a través de una pluralidad de fontanelas o suturas al mismo tiempo o sustancialmente al mismo tiempo. En otras realizaciones, el método de la invención comprende transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto a través de no más de una fontanela o sutura. En otras realizaciones, no se usa más de un transductor de ultrasonidos, p. ej., en dicha no más de una fontanela o sutura. Expresado de otra manera, el método de la invención no comprende el uso de una pluralidad de transductores de ultrasonidos en una pluralidad de fontanelas o suturas.

En un ejemplo adicional, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para tratar o prevenir una enfermedad o condición patológica en un sujeto animal vertebrado bebé, en donde dicha enfermedad o condición patológica se selecciona de

(a) lesión cerebral;

(b) conducto arterioso persistente;

(c) un defecto cardíaco congénito;

(d) septicemia;

(e) infección cerebral;

(f) inestabilidad hemodinámica;

(g) hidrocefalia;

h) hipertensión pulmonar persistente del recién nacido;

(i) síndrome de dificultad respiratoria neonatal;

(j) hipovolemia;

(k) hipotensión;

(l) hemorragia intracraneal;

(m) infarto cerebral;

(n) convulsión;

(o) síndrome de abstinencia neonatal;

(p) malformaciones vasculares del cerebro; o

(q) disfunción vasomotora

(r) autorregulación hemodinámica cerebral disfuncional

(s) parto prematuro o una complicación del mismo

comprendiendo dicho método

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

monitorizar la característica del flujo sanguíneo a lo largo del tiempo; y

establecer opcionalmente un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de dicha enfermedad o condición patológica, o la variación en dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de dicha enfermedad o condición patológica o es indicativo o predictivo de un cambio en la enfermedad o condición patológica del sujeto; y

determinar la presencia o ausencia de dicha enfermedad o condición patológica en dicho sujeto, o la probabilidad de que dicha enfermedad o condición patológica ocurra en dicho sujeto o progrese en dicho sujeto y tratar a dicho sujeto con una intervención clínica adecuada para reducir o prevenir dicha enfermedad o condición patológica o reducir la probabilidad de que ocurra dicha enfermedad o condición patológica.

Las características descritas anteriormente en relación con los métodos para monitorizar o predecir el inicio o la progresión de dichas enfermedades o condiciones patológicas se aplican haciendo los cambios necesarios a este ejemplo.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para reducir o prevenir lesiones cerebrales en un sujeto animal vertebrado bebé, comprendiendo dicho método

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

monitorizar la característica del flujo sanguíneo a lo largo del tiempo; y opcionalmente

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de una lesión cerebral, o la variación en dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de una lesión cerebral o es indicativo o predictivo de un cambio en la lesión cerebral del sujeto; y

determinar la probabilidad de que ocurra una lesión cerebral en dicho sujeto o que progrese en dicho sujeto y tratar a dicho sujeto con una intervención clínica adecuada para reducir o prevenir dicha lesión cerebral o reducir la probabilidad de dicha lesión cerebral.

Las características descritas anteriormente en relación con los métodos para controlar o predecir el inicio o la progresión de la lesión cerebral se aplican haciendo los cambios necesarios a este ejemplo.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para tratar el conducto arterioso persistente en un sujeto animal vertebrado bebé, comprendiendo dicho método

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de conducto arterioso persistente, o la variación en dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de conducto arterioso persistente o es indicativo o predictivo de un cambio en el conducto arterioso persistente del sujeto; y determinar un momento adecuado para intervenir y/o una intervención adecuada e intervenir en consecuencia para tratar dicho conducto arterioso persistente.

Las características descritas anteriormente en relación con los métodos para monitorizar o predecir el conducto arterioso persistente se aplican haciendo los cambios necesarios a este ejemplo.

Algunas realizaciones pueden comprender un elemento de sujeción para colocar el transductor sobre una fontanela (por ejemplo, anterior, posterior/lambdoidea/occipital, esfenoidal/anterolateral o mastoidea/posterolateral) o una sutura del cráneo de un bebé.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se describe un elemento de sujeción para sujetar un transductor de ultrasonidos sobre una fontanela o sutura en un cráneo de bebé, comprendiendo el elemento de sujeción:

una parte tensora dimensionada para abarcar un cráneo de bebé mientras se aplica presión al cráneo de bebé para resistir el movimiento de la parte tensora con respecto al cráneo de bebé; y

un soporte acoplado a la parte tensora y dispuesto para recibir y sostener un transductor de ultrasonidos adyacente a una fontanela o sutura del cráneo de bebé.

En un conjunto de realizaciones, el elemento de sujeción comprende un tubo, que puede estar hecho de un material elástico, como nailon tejido. El tubo puede estar abierto en un extremo proximal y en un extremo distal, o puede estar cerrado o cerrarse en un extremo distal. Puede comprender un cordón para cerrar el extremo distal. La parte tensora puede formar una parte o la totalidad de este tubo.

En otro conjunto de realizaciones, el elemento de sujeción comprende una o más correas para rodear el cráneo del bebé. Las correas pueden comprender un mecanismo de sujeción, como una cinta de velcro o una hebilla, para aplicar el elemento de sujeción. Las correas, cuando se unen, pueden definir la parte tensora.

El soporte puede definir una abertura circular o rectangular, a través de la cual el transductor de ultrasonidos puede transmitir pulsos de ultrasonidos. El soporte puede comprender un segmento cilíndrico o esférico, que puede disponerse para retener el transductor de ultrasonidos mediante un ajuste por fricción.

Los inventores han reconocido que algunas realizaciones de la invención tienen una utilidad particular en el tratamiento clínico de la septicemia y el choque séptico, más específicamente en la detección temprana y precisa de sujetos con o en riesgo significativo de septicemia y choque séptico y en la monitorización de estas afecciones a medida que progresan y responden al tratamiento.

La septicemia, incluyendo su complicación más grave choque séptico, es una de las causas más frecuentes de muerte en los hospitales. La septicemia puede desarrollarse a partir de infecciones aparentemente triviales, p. ej., las de la piel, tracto urinario, vías respiratorias superiores e inferiores, tracto gastrointestinal, pero también las adquiridas tras intervenciones quirúrgicas. En pacientes inmunodeprimidos, el desarrollo de septicemia por infecciones aparentemente triviales o incluso por la fauna microbiana natural es un riesgo significativo. A pesar de los intensos esfuerzos, la septicemia sigue siendo un problema clínico grave a nivel mundial, que afecta a 30 millones de personas y que potencialmente es la causante de seis millones de muertes cada año.

La septicemia se considera un síndrome clínico caracterizado por una "disfunción orgánica potencialmente mortal como respuesta a una respuesta abrumadora o desregulada del hospedador a la infección" (Singer, M, et al (2016), Las definiciones del tercer Consenso internacional para la definición de sepsis y choque séptico (Sepsis-3), JAMA, 315 (8): 801-10; incorporado en el presente documento en su totalidad). Un diagnóstico positivo depende de que haya 1) una sospecha de infección y 2) un cambio drástico en la puntuación de la "Evaluación secuencial (relacionada con la septicemia) de fallo orgánico" (SOFA) de dos o más puntos (Singer, supra). La puntuación SOFA varía de cero a un máximo de 24 puntos según el grado de fallo orgánico, secundario al desarrollo del síndrome; capacidad de intercambio de oxígeno, recuento de plaquetas en la sangre, concentración de bilirrubina en sangre, grado de hipotensión, grado de alteración de la conciencia y función renal. Por lo tanto, el diagnóstico depende inherentemente del progreso sustancial de la enfermedad.

Otro mecanismo importante, que ocurre temprano en la evolución séptica, es la disfunción vasomotora periférica, es decir, la regulación del tono, o suspenso, de las paredes de los vasos de la microvasculatura. El flujo sanguíneo y la distribución de nutrientes por todo el cuerpo dependen de la constricción y dilatación estrictamente controladas y orquestadas de las pequeñas arterias reguladoras del flujo. La suma de la resistencia contra el flujo, generado por estos vasos vasomotores, es un regulador esencial de la presión arterial, que a su vez es una garantía para la perfusión de los órganos vitales. La disfunción vasomotora inducida por septicemia conduce a la dilatación de la microvasculatura, lo que tiene como resultado una reducción de la presión arterial y una mala distribución del flujo sanguíneo en el cuerpo. Esto también puede denominarse en general inestabilidad hemodinámica. El choque séptico se define como un subconjunto crítico de septicemia en el que los pacientes muestran anomalías metabólicas y celulares profundas y en el que las condiciones circulatorias se ven más comprometidas, lo que lleva a una mayor mortalidad. Los pacientes con choque séptico tienen niveles elevados de lactato sérico (>2 mmol/l (18 mg/dl) en humanos) y requieren vasopresores para mantener la presión arterial media (PAM) por encima de aproximadamente dos tercios de lo normal (por encima de aproximadamente 65 mmHg en humanos), a pesar de la adecuada resucitación con fluidos (Singer, supra).

El éxito del tratamiento en pacientes con o en riesgo de septicemia se basa en el reconocimiento y detección tempranos de la septicemia en pacientes y la identificación de pacientes con riesgo significativo de la misma. La detección temprana y precisa permite el tratamiento temprano con antibióticos y la optimización de la atención de apoyo, como fluidos y terapia presora. Sin embargo, utilizando los métodos actuales, un diagnóstico preciso es intrínsecamente retrospectivo, ya que se basa en que la afección haya progresado lo suficiente como para registrar cambios en la puntuación SOFA.

Una encuesta reciente de hospitales realizada en Noruega descubrió que los primeros signos de septicemia con frecuencia no se reconocen en la consulta general o en la sala de emergencias de los hospitales, lo que lleva a un retraso en el inicio del tratamiento que salva vidas. Actualmente, no existe una prueba diagnóstica objetiva validada para identificar o respaldar el diagnóstico clínico de septicemia en una etapa temprana, en particular a nivel de la microcirculación donde surge la desregulación crítica (inestabilidad). Análogamente, no existe un sistema de monitorización validado disponible para guiar la terapia y evaluar los efectos de los tratamientos de septicemia a nivel microcirculatorio o a nivel de la vasculatura menor.

Por consiguiente, existe una necesidad urgente de mejorar la identificación temprana de septicemia en sujetos con riesgo significativo de septicemia, en particular aquellos que son esencialmente asintomáticos (la mayoría de los parámetros clínicos generales parecen normales), y una necesidad urgente de mejorar la monitorización continua de la gravedad o el progreso de la afección en sujetos en tratamiento.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para monitorizar o predecir el inicio y/o la progresión de la septicemia y/o una respuesta al tratamiento de la misma en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo dicho método:

transmitir pulsos de ultrasonidos al sujeto desde un transductor de ultrasonidos que se aplica a una superficie externa de la anatomía periférica del sujeto;

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos desde al menos una región que contiene al menos un vaso sanguíneo de la vasculatura periférica,

preferentemente una pluralidad de los mismos;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo en la vasculatura periférica del sujeto;

monitorizar la característica del flujo sanguíneo a lo largo del tiempo; y

en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de septicemia en el sujeto o una respuesta al tratamiento de la misma, o la variación en dicha característica o un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de septicemia en el sujeto o indicativo o predictivo de un cambio en la septicemia del sujeto o respuesta al tratamiento de la misma.

De acuerdo con estos ejemplos, la característica del flujo sanguíneo puede controlarse en cualquier vaso o vasos sanguíneos, en la vasculatura periférica del sujeto que tiene un caudal suficiente para ser detectable en las señales de respuesta de pulso-Doppler. Así, en ciertas realizaciones, el vaso o vasos sanguíneos, son aquellos situados en un sitio en una extremidad (por ejemplo, brazo, hombro, pierna, mano (por ejemplo, dentro o atrás o entre el pulgar y el índice), pie, dedo del pie, dedo de la mano, pata, ala, aleta, cola), cuello o cabeza (por ejemplo, oído, nariz, lengua, mejilla, cuero cabelludo, frente).

En otras realizaciones, la característica del flujo sanguíneo puede controlarse en cualquier vaso o vasos sanguíneos, en la vasculatura periférica menor del sujeto que tiene un caudal suficiente para ser detectable en las señales de respuesta de pulso-Doppler. En otras realizaciones, la característica del flujo sanguíneo puede controlarse en cualquier vaso o vasos sanguíneos, en la microvasculatura periférica del sujeto que tiene un flujo suficiente para reflejar los pulsos de ultrasonidos.

Puede ser ventajoso en ciertas realizaciones monitorizar la microvasculatura arterial. A este respecto, los inventores han reconocido que las características del flujo sanguíneo en la microvasculatura arterial (especialmente la microvasculatura arterial periférica), que es la vasculatura ligeramente aguas arriba de los lechos capilares, puede proporcionar información sobre las características del flujo sanguíneo en la microcirculación (especialmente la microcirculación periférica) de manera más general, y especialmente en el contexto de la disfunción circulatoria observada en sujetos con septicemia hemodinámicamente inestable.

En cualquiera de estas realizaciones, dichos vasos pueden ser vasos superficiales.

Tal como se utilizan en el presente documento,el término "septicemia" y la expresión "choque séptico" deben interpretarse de acuerdo con la orientación proporcionada en Singer (supra). Por tanto, a menos que se indique lo contrario, una septicemia de referencia incluye y se extiende al choque séptico. No obstante, en determinadas realizaciones, los métodos de la invención excluyen específicamente la aplicación en el contexto del choque séptico.

El sujeto puede ser un sujeto con riesgo de septicemia. Un sujeto en riesgo de septicemia es normalmente un sujeto con una supuesta infección, en particular, una supuesta infección del torrente sanguíneo. En ciertas realizaciones, el sujeto con riesgo de septicemia también tiene riesgo de inestabilidad hemodinámica asociada con la septicemia y/o disfunción vasomotora asociada con la septicemia. Tales complicaciones se consideran distintas de la disfunción microvascular (en particular, la disfunción microvascular periférica), p. ej., como se define y describe en el presente documento.

En ciertas realizaciones, el sujeto no es un bebé como se define en el presente documento.

El método también puede considerarse un método para obtener información relevante para monitorizar o predecir el inicio y/o la progresión de la septicemia y/o una respuesta al tratamiento de la misma en un sujeto animal vertebrado. Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse solos como una alternativa a otras técnicas de investigación o además de tales técnicas para proporcionar información relevante para monitorizar o predecir el inicio y/o la progresión de la septicemia y/o una respuesta al tratamiento de la misma en un sujeto animal vertebrado.

En ciertas realizaciones, el método comprende además una etapa en la que se utiliza la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo, solo o junto con información clínica adicional (por ejemplo, de otros métodos), para diagnosticar septicemia o la extensión o gravedad de la misma, o para proporcionar un pronóstico para el inicio y/o la progresión de la septicemia en el sujeto, o para determinar una respuesta al tratamiento de la septicemia en el sujeto.

En estas realizaciones, la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo pueden compararse con datos de referencia obtenidos previamente del mismo sujeto, p. ej., datos de referencia obtenidos con anterioridad al inicio de la septicemia, o al inicio de un tratamiento o ciclo de tratamiento o de un momento anterior en dicho tratamiento. La divergencia entre los conjuntos de datos puede ser indicativa de un cambio en la enfermedad o la respuesta al tratamiento. Por tanto, las etapas de comparar los datos de prueba y de referencia y determinar si divergen o no (o corresponden) se pueden realizar usando técnicas matemáticas o estadísticas, y generalmente esto se implementará mediante software (es decir, se realizará usando un ordenador). Los métodos estadísticos o matemáticos para realizar dicha comparación y determinación de correspondencia son bien conocidos y están ampliamente disponibles en la técnica. En otras realizaciones, el experto en la materia puede evaluar o estimar visualmente la correspondencia (o divergencia).

En otras realizaciones, la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo pueden compararse con datos de referencia obtenidos previamente de una cohorte de sujetos análogos, p. ej., una cohorte que desarrolló septicemia o que previamente se determinó que tenían riesgo de septicemia o que estaban recibiendo atención clínica análoga para la septicemia y/o una cohorte de sujetos sanos (sujetos que no presentaban o estaban en riesgo de padecer la enfermedad o condición patológica), es decir, un patrón predeterminado. En estas realizaciones, la correspondencia (o divergencia) entre los datos de prueba y los datos de referencia puede analizarse como se describe anteriormente o aplicando dichos datos de prueba a un modelo matemático generado usando los datos de referencia. Este modelo matemático se puede utilizar para determinar si los datos de prueba se ajustan a, o coinciden con, un patrón negativo y/o un patrón positivo, p. ej., si se ajustan mejor a, o coinciden mejor con, un patrón negativo y/o positivo. Los métodos matemáticos para generar dichos modelos son bien conocidos. En otras realizaciones, el experto en la materia puede evaluar o estimar visualmente la correspondencia (o divergencia).

En realizaciones más específicas, el método puede incluir una alarma o indicador, en particular, una alarma o indicador automático, que se produce cuando la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo supera un cierto valor umbral, p. ej., un valor que puede ser indicativo o predictivo del inicio o progresión de la septicemia o la respuesta al tratamiento de la misma.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para tratar o prevenir la septicemia en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo dicho método

preferentemente una pluralidad de los mismos;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de septicemia en el sujeto o la variación en dicha característica o un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de septicemia en el sujeto o es indicativo o predictivo de un cambio en la septicemia del sujeto;

diagnosticar septicemia o determinar la probabilidad de que ocurra septicemia en dicho sujeto o que progrese en dicho sujeto y tratar a dicho sujeto con una intervención clínica adecuada para tratar o prevenir la septicemia o reducir la probabilidad de que ocurra septicemia.

La intervención clínica adecuada para tratar o prevenir la septicemia puede incluir terapia con antibióticos, terapia presora, reposición de fluidos y/o cirugía de emergencia, p. ej., para abordar la causa subyacente de la infección (p. ej., perforación intestinal, abscesos).

Las características descritas anteriormente en relación con los métodos para controlar o predecir el inicio y/o la progresión de la septicemia y/o la respuesta al tratamiento de la misma se aplican haciendo los cambios necesarios a este ejemplo.

En los tejidos sanos, la microvasculatura del tejido es capaz de controlar el flujo sanguíneo dentro de él lo suficiente como para satisfacer las necesidades de oxígeno y nutrientes del tejido y la eliminación de productos de desecho y CO². En ciertas enfermedades y condiciones, la microvasculatura se vuelve disfuncional y ya no puede satisfacer adecuadamente esas necesidades. Las enfermedades y condiciones patológicas que están asociadas con la disfunción de la microvasculatura incluyen, pero sin limitación, diabetes mellitus tipo 1 y 2, el fenómeno de Raynaud, esclerosis sistémica, hipertensión, enfermedad arterial periférica, insuficiencia renal crónica, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad e hipertensión. Por lo tanto, la disfunción puede surgir de una restricción en el flujo sanguíneo aguas arriba del área de la disfunción (por ejemplo, debido a una estenosis) que no puede ser compensada por la regulación del tono de los vasos de la microvasculatura y/o por una incapacidad de la microvasculatura para regular el tono (resistencia periférica) de sus vasos como respuesta al aumento o disminución de las demandas tisulares. La disfunción microvascular, p. ej., disfunción de la microvasculatura periférica, se considera distinta de la disfunción vasomotora y/o inestabilidad hemodinámica asociada con septicemia o choque séptico, p. ej., como se define en el presente documento.

Los inventores han reconocido que algunos aspectos de la invención tienen una utilidad particular en el tratamiento clínico de la disfunción de la microvasculatura, más específicamente en la detección temprana y precisa de sujetos con o en riesgo significativo de disfunción de la microvasculatura y en la monitorización de esta disfunción a medida que progresa y/o responde al tratamiento (por ejemplo, intervención quirúrgica y/o farmacéutica). Más específicamente, los inventores han reconocido que las características del flujo sanguíneo en la vasculatura menor, p. ej., la microvasculatura arterial (especialmente la vasculatura menor periférica, p. ej., microvasculatura arterial periférica) puede proporcionar información sobre las características del flujo sanguíneo en la microcirculación (especialmente la microcirculación periférica) en el contexto de la disfunción microvascular (especialmente la disfunción de la microvasculatura periférica), p. ej., asociado con diabetes mellitus tipo 1 y 2, el fenómeno de Raynaud, esclerosis sistémica, hipertensión, enfermedad arterial periférica, insuficiencia renal crónica, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad e hipertensión.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para monitorizar o predecir el inicio y/o la progresión de la disfunción de la microvasculatura y/o una respuesta al tratamiento de la misma en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo dicho método

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos desde al menos una región que contiene al menos un vaso sanguíneo de la vasculatura periférica menor, preferentemente una pluralidad de los mismos;

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler para determinar una característica del flujo sanguíneo en la vasculatura periférica menor del sujeto;

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de disfunción de la microvasculatura o respuesta al tratamiento de la misma o una variación en dicha característica o un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de disfunción de la microvasculatura o es indicativo o predictivo de un cambio en la disfunción de la microvasculatura o respuesta al tratamiento de la misma.

De acuerdo con estos ejemplos, la característica del flujo sanguíneo puede controlarse en cualquier vaso o vasos sanguíneos, en la vasculatura periférica menor del sujeto que tiene un caudal suficiente para ser detectable en las señales de respuesta de pulso-Doppler.

En ciertas realizaciones, el vaso o vasos sanguíneos, son aquellos situados en un sitio en una extremidad (por ejemplo, brazo, hombro, pierna, mano (por ejemplo, dentro o atrás o entre el pulgar y el índice), pie, dedo del pie, dedo de la mano, pata, ala, aleta, cola), cuello o cabeza (por ejemplo, oído, nariz, lengua, mejilla, cuero cabelludo, frente).

En otras realizaciones, la característica del flujo sanguíneo puede controlarse en cualquier vaso o vasos sanguíneos, en la microvasculatura periférica del sujeto que tiene un caudal suficiente para ser detectable en las señales de respuesta de pulso-Doppler.

Puede ser ventajoso en ciertas realizaciones monitorizar una característica del flujo sanguíneo en la microvasculatura arterial. A este respecto, los inventores han reconocido que las características del flujo sanguíneo en la microvasculatura arterial (especialmente la microvasculatura arterial periférica), la vasculatura ligeramente aguas arriba de los lechos capilares, puede proporcionar información sobre las características del flujo sanguíneo en la microcirculación (especialmente la microcirculación periférica) de manera más general, y especialmente en el contexto de la disfunción microvascular.

El vaso o vasos sanguíneos, pueden estar dentro de una región del sujeto que muestra signos de disfunción microvascular, p. ej., regiones de, o en las proximidades de, úlceras en la piel, gangrena, necrosis tisular, cianosis, entumecimiento y frialdad.

La disfunción de la vasculatura menor puede ser una disfunción asociada a la diabetes mellitus tipo 1 y 2, el fenómeno de Raynaud, esclerosis sistémica, hipertensión, enfermedad arterial periférica, insuficiencia renal crónica, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad e hipertensión.

El sujeto puede estar en riesgo de disfunción microvascular, p. ej., puede ser un sujeto que tiene diabetes mellitus tipo 1 y 2, el fenómeno de Raynaud, esclerosis sistémica, hipertensión, enfermedad arterial periférica, insuficiencia renal crónica, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, obesidad y/o hipertensión.

En ciertas realizaciones, el sujeto no tiene y/o no está en riesgo de septicemia o choque séptico, p. ej., como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, el sujeto no es un bebé como se define en el presente documento.

El tratamiento de la disfunción de la microvasculatura puede incluir tratamientos para las causas subyacentes, p. ej., antidiabéticos, antihipertensivos, tratamientos farmacéuticos para reducir el colesterol y reducir los lípidos, angioplastia o cirugía de derivación y cambios en el estilo de vida (p. ej., dejar de fumar, dietas restringidas en calorías y aumento del ejercicio).

El método también puede considerarse un método para obtener información relevante para monitorizar o predecir el inicio y/o la progresión de la disfunción de la microvasculatura y/o una respuesta al tratamiento de la misma en un sujeto animal vertebrado. Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse solos como una alternativa a otras técnicas de investigación o además de tales técnicas para proporcionar información relevante para monitorizar o predecir el inicio y/o la progresión de la disfunción de la microvasculatura y/o una respuesta al tratamiento de la misma en un sujeto animal vertebrado.

En ciertas realizaciones, el método comprende además una etapa en la que se utiliza la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo, solo o junto con información clínica adicional (por ejemplo, de otros métodos), para diagnosticar la disfunción de la microvasculatura o la extensión o gravedad de la misma, o para proporcionar un pronóstico para el inicio y/o progresión de la disfunción de la vasculatura menor en el sujeto, o para determinar una respuesta al tratamiento de la disfunción de la microvasculatura en el sujeto.

En estas realizaciones, la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo pueden compararse con datos de referencia obtenidos previamente del mismo sujeto, p. ej., datos de referencia obtenidos antes del inicio de la disfunción de la microvasculatura, o el comienzo de un tratamiento o ciclo de tratamiento o de un momento anterior en dicho tratamiento. La divergencia entre los conjuntos de datos puede ser indicativa de un cambio en la disfunción o respuesta al tratamiento. Por tanto, las etapas de comparar los datos de prueba y de referencia y determinar si divergen o no (o corresponden) se pueden realizar usando técnicas matemáticas o estadísticas, y generalmente esto se implementará mediante software (es decir, se realizará usando un ordenador). Los métodos estadísticos o matemáticos para realizar dicha comparación y determinación de correspondencia son bien conocidos y están ampliamente disponibles en la técnica. En otras realizaciones, el experto en la materia puede evaluar o estimar visualmente la correspondencia (o divergencia).

En otras realizaciones, la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo pueden compararse con datos de referencia obtenidos previamente de una cohorte de sujetos análogos, p. ej., una cohorte que desarrolló una disfunción de la microvasculatura o que se determinó previamente que corría el riesgo de sufrir una disfunción de la microvasculatura o que estaba recibiendo atención clínica análoga por disfunción de la microvasculatura y/o una cohorte de sujetos sanos (sujetos que no presentaban ni estaban en riesgo de padecer la enfermedad o condición patológica), es decir, un patrón predeterminado. En estas realizaciones, la correspondencia (o divergencia) entre los datos de prueba y los datos de referencia puede analizarse como se describe anteriormente o aplicando dichos datos de prueba a un modelo matemático generado usando los datos de referencia. Este modelo matemático se puede utilizar para determinar si los datos de prueba se ajustan a, o coinciden con, un patrón negativo y/o un patrón positivo, p. ej., si se ajustan mejor a, o coinciden mejor con, un patrón negativo y/o positivo. Los métodos matemáticos para generar dichos modelos son bien conocidos. En otras realizaciones, el experto en la materia puede evaluar o estimar visualmente la correspondencia (o divergencia).

Los inventores han reconocido que algunos aspectos de la invención tienen una utilidad particular en el control de la función de la microvasculatura periférica (circulación) durante o después de la cirugía, en particular de la cirugía vascular. Todos los procedimientos quirúrgicos conllevan un riesgo de daño, involuntario o inevitable, al sistema vascular del sujeto. Esto puede conducir a una disfunción microvascular aguas abajo del daño. La monitorización de las características del flujo sanguíneo en la vasculatura menor en ciertas áreas (o área) del sujeto permite a los médicos detectar dicha disfunción en la microvasculatura y realizar las intervenciones adecuadas para evitar o mitigar cualquier compromiso del flujo sanguíneo en la microvasculatura del sujeto. En el contexto específico de la cirugía vascular, p. ej., cirugía endovascular, el resultado es normalmente restaurar el flujo sanguíneo a un área del cuerpo que está experimentando un suministro reducido o interrumpido, p. ej., debido a estenosis o daño traumático. La monitorización de las características del flujo sanguíneo en la vasculatura menor en ciertas áreas (o área) del sujeto permite a los médicos confirmar que el flujo sanguíneo en la microvasculatura se ha restablecido o que no se ha comprometido más.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para monitorizar la microcirculación periférica en un sujeto animal vertebrado que se somete o se recupera de una cirugía, comprendiendo dicho método

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

en donde la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de un cambio en la microcirculación periférica del sujeto.

En ciertas realizaciones, la cirugía es cirugía vascular, p. ej., cirugía endovascular y vascular abierta. Más específicamente, la cirugía puede ser angioplastia o cirugía de derivación. En estas realizaciones, el área de microcirculación a controlar puede estar aguas abajo de la arteria que se somete a la intervención quirúrgica. Puede ser ventajoso monitorizar un área que previamente se haya determinado que tiene una disfunción de la microvasculatura como consecuencia de que el defecto vascular esté siendo abordado por la intervención quirúrgica en cuestión (por ejemplo, un área cercana a una úlcera cutánea que se ha atribuido a un defecto en una arteria anterior ). De esta forma se puede confirmar la revascularización del área disfuncional. En estas realizaciones, la característica del flujo sanguíneo a determinar puede determinarse en un área de la vasculatura menor que comprende el área objetivo de microcirculación o que está aguas arriba del área objetivo de microcirculación y aguas abajo de la arteria que se somete a intervención quirúrgica.

Durante la cirugía vascular abierta o endovascular avanzada, puede ser ventajoso monitorizar la circulación en la microvasculatura de la musculatura de las extremidades inferiores. Este tipo de cirugía implica el bloqueo de las principales arterias de la pelvis con equipo endovascular u otro equipo quirúrgico y puede provocar una circulación comprometida en la musculatura de las extremidades inferiores con el desarrollo de necrosis en la musculatura y, en algunos casos, la necesidad de una amputación de una extremidad mayor. Esto podría reducirse o prevenirse con un control constante/intermitente de la circulación en la microvasculatura de las extremidades inferiores siguiendo una característica del flujo sanguíneo en la vasculatura menor.

El método también puede considerarse un método para obtener información relevante para controlar la microcirculación en un sujeto animal vertebrado que se somete a una cirugía o se recupera de ella. Los métodos descritos en el presente documento pueden usarse solos como una alternativa a otras técnicas de investigación o además de tales técnicas para proporcionar información relevante para el control de la microcirculación en un sujeto animal vertebrado que se somete a una cirugía o se recupera de ella.

En determinadas realizaciones el método comprende además una etapa en la que se utiliza la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo, solo o junto con información clínica adicional (por ejemplo, de otros métodos), para diagnosticar la disfunción de la microvasculatura en un sujeto animal vertebrado que se somete o se recupera de una cirugía o el alcance o la gravedad de la misma, o para proporcionar un pronóstico para el inicio y/o la progresión de la disfunción de la microvasculatura en el sujeto.

En estas realizaciones, la característica o la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo pueden compararse con datos de referencia obtenidos previamente del mismo sujeto, p. ej., datos de referencia obtenidos antes de la cirugía en un punto anterior en la cirugía. La divergencia entre los conjuntos de datos puede ser indicativa de un cambio en la microcirculación del sujeto. Por tanto, las etapas de comparar los datos de prueba y de referencia y determinar si divergen o no (o corresponden) se pueden realizar usando técnicas matemáticas o estadísticas, y generalmente esto se implementará mediante software (es decir, se realizará usando un ordenador). Los métodos estadísticos o matemáticos para realizar dicha comparación y determinación de correspondencia son bien conocidos y están ampliamente disponibles en la técnica. En otras realizaciones, el experto en la materia puede evaluar o estimar visualmente la correspondencia (o divergencia).

En realizaciones más específicas, el método puede incluir una alarma o indicador, en particular, una alarma o indicador automático, que ocurre cuando el cambio en la microcirculación del sujeto (como lo indica una característica del flujo sanguíneo en la vasculatura periférica menor) sobrepasa un cierto valor umbral, p. ej., un valor que puede ser indicativo o predictivo de disfunción de la microvasculatura o un riesgo significativo de la misma.

Puede ser ventajoso en ciertas realizaciones monitorizar la característica del flujo sanguíneo en la microvasculatura arterial. A este respecto, los inventores han reconocido que las características del flujo sanguíneo en la microvasculatura arterial (especialmente la microvasculatura arterial periférica), que es la vasculatura ligeramente aguas arriba de los lechos capilares, puede proporcionar información sobre las características del flujo sanguíneo en la microcirculación (especialmente la microcirculación periférica) de manera más general, y especialmente en el contexto de la disfunción microvascular.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método para tratar o prevenir la disfunción de la microvasculatura en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo dicho método

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

en donde la característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de disfunción en la microvasculatura o una variación en dicha característica o un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de disfunción en la microvasculatura o es indicativo o predictivo de un cambio en la disfunción de la microvasculatura del sujeto;

diagnosticar la disfunción de la microvasculatura o determinar la probabilidad de que la disfunción ocurra en dicho sujeto o que progrese en dicho sujeto y tratar a dicho sujeto con una intervención clínica adecuada para tratar o prevenir la disfunción de la microvasculatura o reducir la probabilidad de que ocurra la disfunción.

La intervención clínica adecuada para tratar o prevenir la disfunción de la microvasculatura puede incluir antidiabéticos, antihipertensivos, tratamientos farmacéuticos para reducir el colesterol y reducir los lípidos, angioplastia o cirugía de derivación y cambios en el estilo de vida (p. ej., dejar de fumar, dietas restringidas en calorías y aumento del ejercicio).

Las características descritas anteriormente en relación con los métodos para controlar o predecir el inicio y/o la progresión de la disfunción de la microvasculatura y/o una respuesta al tratamiento de la misma se aplican haciendo los cambios necesarios a este ejemplo.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método de cirugía en un animal vertebrado, comprendiendo dicho método monitorizar la microcirculación en el sujeto al

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

en donde la variación de dicha característica o el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo es indicativo o predictivo de un cambio en la microcirculación del sujeto.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un método de tratamiento posquirúrgico en un animal vertebrado, comprendiendo dicho método monitorizar la microcirculación en un sujeto que se recupera de una cirugía al

generar señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones; y

establecer un perfil de dicha característica a lo largo del tiempo;

Las características descritas anteriormente en relación con los métodos para controlar la microcirculación en un sujeto que se somete o se recupera de una cirugía se aplican haciendo los cambios necesarios a este ejemplo.

En otros ejemplos, la disfunción de interés puede considerarse una disfunción vascular menor, p. ej., como la caracterizada por flujo sanguíneo reducido o irregular en la vasculatura menor. El análisis anterior con respecto a la disfunción de la microvasculatura se aplica haciendo los cambios necesarios a tales aspectos, pero cualquier referencia a microvascular o similar debería ser reemplazada por vasculatura menor o similar según corresponda en el contexto.

En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos divulgados en el presente documento, el transductor de ultrasonidos puede comprender un calentador, como un elemento o filamento de calentamiento eléctrico, o una fuente de luz infrarroja. Esto puede prevenir la vasoconstricción de los vasos sanguíneos debido al frío y, por lo tanto, proporcionar mediciones más precisas o uniformes de las características del flujo sanguíneo.

un elemento transductor de ultrasonidos para transmitir señales de ultrasonidos a una región de un tejido de un sujeto animal vertebrado; y

un calentador, distinto del elemento transductor de ultrasonidos, para calentar dicha región de tejido.

El transductor de ultrasonidos puede comprender un termostato para mantener una temperatura objetivo en, o adyacente, a dicha región de tejido. El transductor de ultrasonidos puede comprender un circuito de control para controlar el calentador, p. ej. basado en las señales del termostato. El transductor de ultrasonidos puede configurarse para recibir una corriente eléctrica y/o una señal de un controlador, p. ej., a través de un cable eléctrico, que se puede utilizar para controlar el calentador. El transductor de ultrasonidos puede configurarse para enviar una señal desde el termostato a un controlador.

En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos divulgados en el presente documento, el transductor de ultrasonidos puede comprender un sensor de fuerza. El transductor de ultrasonidos o un controlador separado puede comprender un detector configurado para procesar señales del sensor de fuerza para determinar cuándo una fuerza de contacto entre el transductor de ultrasonidos y el sujeto excede un nivel de umbral. Esto puede ser útil para evitar la restricción del flujo sanguíneo debido a la presión excesiva del transductor de ultrasonidos y, por lo tanto, proporcionar mediciones más precisas o consistentes de las características del flujo sanguíneo. Los pequeños vasos cercanos a la piel son especialmente vulnerables a la compresión.

De acuerdo con otro ejemplo, que no es un aspecto de la invención reivindicada, se divulga un sistema de ultrasonidos médico que comprende:

un transductor de ultrasonidos que comprende i) un elemento transductor de ultrasonidos para transmitir señales de ultrasonidos a un sujeto animal vertebrado, y ii) un sensor de fuerza para medir una fuerza de contacto entre el transductor de ultrasonidos y el sujeto;

un detector configurado para detectar cuando la fuerza de contacto entre el transductor de ultrasonidos y el sujeto excede un umbral; y

un subsistema de alerta configurado para generar una alerta cuando la fuerza de contacto entre el transductor de ultrasonidos y el sujeto excede un umbral.

Las características de otros ejemplos y realizaciones se pueden combinar con este ejemplo.

El sensor de fuerza puede usar cualquier tecnología de sensor apropiada. Puede comprender caucho o plástico conductor con electrodos incrustados en el caucho o plástico, o puede comprender un medidor de tensión o un sensor piezoeléctrico.

El detector puede ser parte de un controlador como se describe en otra parte de este documento, o puede estar integrado en el transductor de ultrasonidos, por ejemplo, dentro de una carcasa del transductor de ultrasonidos.

El subsistema de alerta puede ser parte del transductor de ultrasonidos. Por ejemplo, el transductor de ultrasonidos puede comprender convenientemente una luz, un zumbador u otra salida para alertar al usuario cuando la fuerza de contacto supera un umbral. Como alternativa, el subsistema de alerta puede estar separado del transductor de ultrasonidos, por ejemplo, comprende una aplicación de software en el teléfono inteligente de un usuario que está configurada para notificar al usuario cuando la fuerza de contacto es demasiado alta.

Las diversas características del flujo sanguíneo que pueden controlarse de acuerdo con las realizaciones de la invención pueden incluir el Índice de pulsatilidad (IP), Índice de resistividad (lR), velocidad, Velocidad máxima (Vmax), Velocidad media (Vmedia) y la integral de tiempo de velocidad (ITV) (velocidad bajo la curva), velocidad diastólica final, velocidad diastólica máxima. En ciertas realizaciones, estas métricas pueden combinarse con otras métricas circulatorias, p. ej., presión sanguínea (arterial, venosa, diastólica, sistólica) para formar un índice o una métrica derivada para resolver mejor tendencias y patrones. Dichos índices se consideran características del flujo sanguíneo que pueden controlarse de acuerdo con las realizaciones de la invención. En el contexto de la septicemia y los bebés, puede ser ventajoso medir la velocidad del flujo sanguíneo y la presión sanguínea (por ejemplo, la presión sanguínea arterial) al mismo tiempo y monitorizar un índice de presión/velocidad sanguínea como la característica del flujo sanguíneo de acuerdo con la invención.

Algunas o todas las características del flujo sanguíneo enumeradas en el presente documento pueden presentar un comportamiento periódico de acuerdo con el latido cardíaco del sujeto y de acuerdo con la tasa de respiración. En ciertas realizaciones, oscilaciones o patrones periódicos en estas características básicas, con frecuencias que no se correlacionan con la frecuencia cardíaca o la frecuencia respiratoria del sujeto (es decir, que tienen una frecuencia más alta o más baja que la frecuencia cardíaca o la frecuencia respiratoria), puede ser el perfil de dicha característica a lo largo del tiempo el que se establece y utiliza como base para los métodos para monitorizar o predecir el inicio o progresión de una enfermedad o condición patológica y/o una respuesta al tratamiento de acuerdo con realizaciones de la invención. La frecuencia de dichas oscilaciones puede ser, por ejemplo, 0,005-0,5 Hz, p. ej., 0,008-0,5, 0,01-0,5, 0,015-0,5, 0,02-0,5, 0,025-0,5, 0,03-0,5, 0,035-0,5, 0,04-0,5, 0,045-0,5, 0,05-0,5, 0,055-0,5, 0,06-0,5, 0,065-0,5, 0,07 0,5, 0,075-0,5, 0,08-0,5, 0,085-0,5, 0,09-0,5, 0,095-0,5, 0,1-0,5, 0,2-0,5, 0,3-0,5, 0,4-0,5, 0,005-0,008, 0,005-0,01, 0,005-0,015, 0,005-0,02, 0,005-0,025, 0,005-0,03, 0,005-0,035, 0,005-0,04, 0,005-0,045, 0,005-0,05, 0,005-0,055, 0,005-0,06, 0,005-0,065, 0,005-0,07, 0,005-0,075, 0,005-0,08, 0,005-0,085, 0,005-0,09, 0,005-0,095, 0,005-0,1,0,005 0,15, 0,005-0,2, 0,005-0,25, 0,005-0,3, 0,005-0,35, 0,005-0,4, o 0,005-0,45 Hz. Se contemplan expresamente todos y cada uno de los intervalos que puedan derivarse de cualquiera de los extremos de los intervalos enumerados anteriormente. En sujetos bebés, la frecuencia de interés puede estar alrededor de 0,08 Hz, p. ej., 0,01 a 0,2, 0,02 a 0. 18, 0,03-0,16, 0,04-0,14, 0,05-0,12, 0,06-0,1 o 0,07-0,09 Hz. Se contemplan expresamente todos y cada uno de los intervalos que puedan derivarse de cualquiera de los extremos de los intervalos enumerados anteriormente. Para los adultos la frecuencia de interés puede ser de alrededor 0,02, p. ej., 0,005-0,1,0,008-0,08, 0,01-0,06, 0,012-0,05, 0,014 0,04, 0,016-0,03, 0,018-0,025 o 0,019-0,022 Hz. Se contemplan expresamente todos y cada uno de los intervalos que puedan derivarse de cualquiera de los extremos de los intervalos enumerados anteriormente.

Estas oscilaciones en el flujo sanguíneo se denominan en la técnica movimiento de flujo u oscilaciones de flujo y se cree son debidos a los efectos de la vasomoción: la oscilación en el tono de los vasos sanguíneos. La vasomoción, o al menos ciertos elementos de la misma, puede seguir ritmos fisiológicos y puede variar en diferentes lechos vasculares en sujetos sanos. Los mecanismos celulares locales en la pared del vaso y la actividad neuronal autónoma contribuyen al fenómeno. Las necesidades metabólicas de los órganos también pueden influir en la vasomoción. En el cerebro, tales oscilaciones pueden estar asociadas o ser debidas a la autorregulación hemodinámica cerebral. Existe evidencia de que la vasomoción se altera en condiciones patológicas, incluyendo insuficiencia circulatoria, hipertensión y diabetes mellitus, y en bebés enfermos en general. Las oscilaciones en las características del flujo sanguíneo que pueden usarse de acuerdo con la invención (por ejemplo, aquellas que están asociadas con o son debidas a oscilaciones de la vasomoción y/o la autorregulación hemodinámica cerebral) pueden determinarse a partir de lecturas de las características antes mencionadas en el tiempo mediante la transformación de Fourier ( por ejemplo, transformación rápida de Fourier) o demodulación compleja de dichas lecturas. Esto está bien descrito en la técnica. Entre otros, la frecuencia y/o amplitud de estas oscilaciones pueden ser determinadas y utilizadas como característica del flujo sanguíneo, o perfil del mismo, monitorizadas de acuerdo con la invención. En ciertas realizaciones, dicha información, y/o las características del flujo sanguíneo o los perfiles de la misma per se, puede usarse junto con mediciones de la presión sanguínea, p. ej., mediciones de la presión arterial.

En determinadas realizaciones, la característica del flujo sanguíneo que puede controlarse de acuerdo con las realizaciones de la invención puede ser una característica secundaria que surge durante o después de un procedimiento físico dinámico realizado por el sujeto o en el mismo. En estos contextos, se monitoriza la variación en una característica primaria del flujo sanguíneo (por ejemplo, índice de pulsatilidad (IP), Índice de resistividad (lR), velocidad, Velocidad máxima (Vmax), Velocidad media (Vmedia), Intervalo de tiempo de velocidad (ITV), velocidad diastólica final, velocidad diastólica máxima durante o después del procedimiento en comparación con la característica primaria en el sujeto antes del procedimiento (p. ej., el grado de variación al comienzo o la recuperación de la característica primaria hasta el valor de referencia). El experto en la materia puede idear procedimientos dinámicos sin una carga excesiva. Solo a modo de ejemplo, las pruebas dinámicas pueden incluir lo siguiente: maniobra de Valsalva, prueba de respiración forzada, ejercicio de agarre estático, prueba de presión en frío, prueba de elevación de piernas y prueba de elevación pasiva del brazo. Más específicamente, el procedimiento dinámico puede investigar variaciones relativas máximas del IP (o cualquiera de las variables anteriores) entre mediciones en reposo (por ejemplo, 30 segundos), medición con elevación pasiva del brazo (p. ej., 30 s) y medición en reposo (p. ej., 30 s). También se puede medir el tiempo para volver al valor de referencia. Tiempo de normalización del IP (u otra variable): medida del IP (otra variable) en la mano en reposo, durante la prueba de elevación de piernas (por ejemplo, 1, 2 o 5 minutos) y de nuevo en reposo. Se mide el tiempo para volver al valor de referencia. Variaciones relativas máximas de la velocidad media entre mediciones en reposo, medición durante la prueba de elevación de piernas (por ejemplo, 1, 2 o 5 minutos) y de nuevo en reposo. También se puede medir el tiempo para volver al valor de referencia.

El sujeto puede ser cualquier ser humano o un vertebrado no humano, p. ej., un mamífero no humano, pájaro, anfibio, pez o reptil. En una realización preferida, el sujeto es un sujeto mamífero. El animal puede ser ganado o un animal doméstico o un animal de valor comercial, incluyendo animales de laboratorio o un animal de zoológico o de una reserva de caza. Por lo tanto, los animales representativos incluyen perros, gatos, caballos, cerdos, ovejas, cabras y vacas. Por lo tanto, se abarcan los usos veterinarios de las realizaciones de la invención. El sujeto puede ser visto como un paciente. Preferentemente, el sujeto es un ser humano.

En determinadas realizaciones, el sujeto es un adolescente o adulto humano y, en tales sujetos, los siguientes vasos sanguíneos suelen tener los siguientes diámetros de luz: arterias elásticas (mayores de aproximadamente 10 mm); arterias musculares (de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 10 mm); arteriolas (de aproximadamente 30 |jm a aproximadamente 500 jm ), metarteriolas (de aproximadamente 15 jm a aproximadamente 30 jm ), capilares (de aproximadamente 1 jm a aproximadamente 15 jm ); vénulas (de aproximadamente 15 jm a aproximadamente 500 jm ), venas pequeñas (de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 10 mm); venas grandes (mayores de aproximadamente 10 mm).

En algunas realizaciones, los métodos clínicos descritos anteriormente pueden comprender una etapa adicional de tratar terapéuticamente a dicho sujeto de una manera consistente con la evaluación, diagnóstico, predicción, pronóstico realizado con el fin de aliviar, reducir, remediar o modificar al menos un síntoma o característica de la enfermedad/afección de interés (incluidas las realizaciones definidas más específicamente de la misma) o para mejorar, mitigar, aliviar, reducir, remediar o modificar el resultado clínico previsto o adaptarse al resultado clínico previsto, p. ej., proporcionando cuidados paliativos. Dichos tratamientos pueden incluir la administración de una composición farmacéutica, realizar un procedimiento quirúrgico, realizar fisioterapia y/o hacer cambios en el estilo de vida apropiados para tratar la enfermedad/afección de interés y/o alterar o acomodar el resultado clínico previsto y/o ajustar el estilo de vida del sujeto de manera adecuada para tratar la enfermedad/condición de interés o adaptarse al resultado clínico previsto. En este sentido, se puede considerar que la invención se refiere a métodos para el tratamiento terapéutico de una enfermedad/afección de interés (incluidas sus realizaciones definidas más específicamente) y para guiar y/u optimizar tales tratamientos.

"Tratamiento", cuando se usa en relación con una enfermedad o afección médica en un sujeto de acuerdo con la invención, se usa ampliamente aquí para incluir cualquier intervención que tenga un efecto terapéutico, es decir, cualquier efecto beneficioso en relación con la enfermedad o la afección. Por lo tanto, se incluyen intervenciones farmacéuticas y quirúrgicas, pero también cambios en el estilo de vida y fisioterapias. Por tanto, no solo se incluyen las intervenciones que erradican o eliminan la enfermedad o afección, sino también las que proporcionan una mejora en la enfermedad o condición del sujeto. Así se incluye por ejemplo, una mejoría en cualquier síntoma o signo de la enfermedad o afección, o en cualquier indicador clínicamente aceptado de la enfermedad o afección. Los tratamientos incluyen tanto terapias curativas como paliativas.

"Respuesta al tratamiento" incluye cualquier efecto terapéutico observable, es decir, cualquier efecto beneficioso relacionado con la infección o la afección. Por tanto, no solo se incluye la erradicación o eliminación de la enfermedad/afección, sino también una mejora en la enfermedad/estado del sujeto. Así se incluye por ejemplo, una mejoría en cualquier síntoma o signo de la enfermedad o afección, o en cualquier indicador clínicamente aceptado de la enfermedad/afección. Una respuesta al tratamiento podría, al contrario, expresarse en términos de la falta de un efecto terapéutico observable o un efecto terapéutico limitado.

"Prevención", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier efecto profiláctico o preventivo. Por lo tanto, incluye retrasar, limitar, reducir o prevenir la enfermedad/afección o el inicio de la enfermedad/afección, o uno o más síntomas o indicaciones de la misma, por ejemplo en relación con la enfermedad/afección o síntoma o indicación antes del tratamiento profiláctico. Por tanto, la profilaxis incluye explícitamente tanto la prevención absoluta de la ocurrencia o el desarrollo de la enfermedad/afección, o el síntoma o la indicación de la misma, como cualquier retraso en el inicio o el desarrollo de la enfermedad/afección o el síntoma o la indicación de la misma, o la reducción o limitación del desarrollo o progresión de la enfermedad/afección o síntoma o indicación de la misma.

"Monitorización o predicción del inicio y/o progresión de una enfermedad o condición patológica" incluye aspectos de diagnóstico y pronóstico. Esto puede incluir concluir que un sujeto tiene una enfermedad/afección y/o establecer la gravedad de la misma. También puede incluir determinar la probabilidad (evaluar el riesgo) de que una enfermedad/afección se desarrolle en un sujeto o progrese o la velocidad a la que tendrá lugar la progresión.

Las características de cualquier aspecto o realización o ejemplo descrito en el presente documento pueden, donde sea apropiado, aplicarse a cualquier otro aspecto o realización descritos en el presente documento. Cuando se hace referencia a diferentes realizaciones o conjuntos de realizaciones, debe entenderse que estos no son necesariamente distintos sino que pueden superponerse.

Breve descripción de los dibujos

A continuación, se describirán ciertas realizaciones preferentes de la invención, únicamente a modo de ejemplo, haciendo referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 es un diagrama de un sistema de monitorización por ultrasonidos que encarna la invención;

la Figura 2 es un diagrama esquemático de elementos funcionales del sistema de monitorización;

la Figura 3 es un diagrama esquemático de una primera realización de un transductor de ultrasonidos;

la Figura 4 es un diagrama esquemático de una segunda realización de un transductor de ultrasonidos;

la Figura 5 es una sección transversal simplificada a través de un sistema de suministro de sangre y un transductor de ultrasonidos;

la Figura 6 es una sección transversal simplificada con el transductor de ultrasonidos en una primera orientación; la Figura 7 es una sección transversal simplificada con el transductor de ultrasonidos en una segunda orientación; la Figura 8 es una primera captura de pantalla de una salida de pantalla del sistema de exploración por ultrasonidos que muestra información detallada de la circulación cerebral neonatal en una primera profundidad;

la Figura 9 es una segunda captura de pantalla de una salida de pantalla del sistema de exploración por ultrasonidos que muestra información detallada de la circulación cerebral neonatal en una segunda profundidad; la Figura 10 es un diagrama esquemático de un primer elemento de sujeción para la cabeza de un bebé, que encarna la invención;

la Figura 11 es un diagrama esquemático que muestra un primer plano de parte del primer elemento de sujeción; la Figura 12 es un diagrama esquemático que muestra la aplicación del primer elemento de sujeción a la cabeza de un bebé;

La Figura 13 es un diagrama esquemático de un segundo elemento de sujeción para la cabeza de un bebé, que encarna la invención;

la Figura 14 es una secuencia esquemática que muestra cómo se aplica el segundo elemento de sujeción a la cabeza de un bebé;

la Figura 15 es un diagrama esquemático del segundo elemento de sujeción colocado en la cabeza de un bebé; la Figura 16 es una vista desde arriba del segundo elemento de sujeción para la cabeza de un bebé;

La Figura 17 es un diagrama esquemático de un elemento de sujeción para el dedo de un paciente, que encarna la invención, no aplicado a un paciente;

La Figura 18 es un diagrama esquemático del elemento de sujeción para el dedo de un paciente, aplicado al dedo gordo del pie de un paciente;

la Figura 19 es un diagrama transparente del elemento de sujeción aplicado al dedo gordo del pie del paciente; la Figura 20 es un diagrama esquemático de una configuración de texto utilizada para caracterizar diferentes materiales de transductores de ultrasonidos para transductores para uso en sistemas que incorporan la invención; la Figura 21 es un diagrama esquemático en vista en planta de un elemento transductor de ultrasonidos circular para uso con realizaciones de la invención;

la Figura 22 es un diagrama esquemático en vista en planta de un elemento transductor de ultrasonidos rectangular para uso con realizaciones de la invención;

la Figura 23 es un diagrama de circuito de un circuito de sintonización en un transductor de ultrasonidos para uso con realizaciones de la invención;

la Figura 24A es una vista en proyección despiezada transparente de un transductor de ultrasonidos para uso con realizaciones de la invención;

la Figura 24B es una vista en sección transversal vertical del transductor de ultrasonidos;

la Figura 24C es una vista lateral transparente del transductor de ultrasonidos;

la Figura 25 muestra dos gráficos alineados horizontalmente de la impedancia eléctrica medida (magnitud y fase frente a la frecuencia) de tres materiales piezoeléctricos;

la Figura 26 muestra dos gráficos alineados horizontalmente de la impedancia eléctrica medida (magnitud y fase frente a la frecuencia) de tres materiales piezoeléctricos dentro de los respectivos conjuntos transductores completos;

la Figura 27 muestra perfiles de haz de dos transductores diferentes;

la Figura 28 es un gráfico de amplitud frente al tiempo para envolventes de ecos recibidos con cinco transductores diferentes;

la Figura 29 es un gráfico de potencia frente a frecuencia para ecos recibidos con los cinco transductores diferentes; Las Figuras 30a - 30c son capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos que encarna la invención que muestra trazados de flujo sanguíneo de los vasos en tres intervalos de profundidad respectivos en el cerebro de un bebé humano;

La Figura 31 muestra gráficos de Vmax cerebral, Vmedia, VDF, frecuencia cardíaca, índice de pulsatilidad (IP) y una medida de calidad a lo largo del tiempo para un sujeto humano específico;

Las Figuras 32a-32h son gráficos del IP cerebral durante un período de tiempo de 30 minutos en diferentes pacientes respectivos;

Las Figuras 33a y 33b son gráficos de la velocidad del flujo en la arteria radial de un sujeto de prueba tomados cada 5 minutos usando flujometría láser Doppler, registros de pulso-Doppler y ultrasonido Doppler no focalizado y la correlación entre la flujometría láser Doppler y los registros de ultrasonido Doppler no focalizado;

La Figura 34 muestra las curvas de respuesta para la FC, PAM, flujo Doppler de la arteria radial, flujo sanguíneo de la pulpa de la piel medido con flujometría láser Doppler y ultrasonido Doppler no focalizado en la prueba de inducción en frío;

la Figura 35 muestra el IP de las arterias/arteriolas más pequeñas existentes en la punta del índice o el pulgar en pacientes con choque séptico y pacientes sanos;

La Figura 36 muestra el flujo sanguíneo periférico durante la constricción de las arteriolas en los dedos de los pacientes sometidos a una prueba de presión en frío registrada con 3 técnicas diferentes: 1) Doppler convencional que mide el flujo sanguíneo en la arteria radial en la parte inferior del brazo; 2) ultrasonido Doppler no focalizado de acuerdo con la invención que mide el flujo en arteriolas y arterias pequeñas que alimentan las arteriolas del dedo desde al menos 2 mm de profundidad; y 3) láser Doppler que mide la microcirculación en una capa delgada de la piel a 2 mm de la superficie; y

La Figura 37 muestra trazados Doppler del cerebro de un bebé humano usando ultrasonidos de acuerdo con la invención (37a y 37c) y convencional, ultrasonidos Doppler de onda de pulso (37b y 37d) a 15 mm (37a y 37b) y 10 mm (37c y 37d).

La Figura 38 muestra capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalo de profundidades (aprox. 5-35 mm) (A) y trazados de velocidad simultáneos obtenidos de diferentes sub-intervalos dentro de ese intervalo (B-F) del cerebro de un paciente bebé hemodinámicamente estable con asfixia durante el recalentamiento después de la terapia hipotérmica. Los trazados de velocidad en todos los subintervalos seleccionados muestran oscilaciones de flujo de baja frecuencia.

La Figura 39 muestra capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalo de profundidades (aprox. 5-40 mm) incluido el flujo venoso a aprox. 12-16 mm (gris claro) y flujo arterial de aprox. 16 21 mm (gris oscuro) (A) y un trazado de velocidad de las señales obtenidas en un intervalo de profundidad de aprox. 12-21 mm (B) del cerebro de un paciente bebé hemodinámicamente inestable con asfixia durante el recalentamiento después de la terapia hipotérmica. El trazado de la velocidad arterial no muestra evidencia de oscilaciones de flujo de baja frecuencia. En los trazados de color originales, el flujo venoso se mostraba en azul y el flujo arterial en rojo.

La Figura 40 muestra capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalo de profundidades (5-40 mm) y un trazado de velocidad de señales obtenidas de un intervalo de profundidades de aprox. 22-26 mm del cerebro de un bebé prematuro hemodinámicamente muy inestable con septicemia por E. coli (A); una representación gráfica del trazado de velocidad de flujo positivo (B); y los resultados de una transformación de Fourier del trazado de la velocidad positiva. La transformación de Fourier reveló que el latido cardíaco del paciente era el único componente de frecuencia significativo en el trazado de la velocidad del flujo.

La Figura 41 muestra capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalos de profundidades (aprox. 5-40 mm) y un trazado de velocidad de señales obtenidas de un intervalo de profundidades de aprox. 12-15 mm del cerebro de un paciente recién nacido a término hemodinámicamente estable con infección pero sin septicemia 12 horas después del inicio de la terapia con antibióticos (A); una representación gráfica del trazado de velocidad de flujo positivo (B); y los resultados de una transformación de Fourier del trazado de la velocidad positiva. La transformación de Fourier reveló un componente de frecuencia que representa el latido cardíaco del paciente y otro componente de frecuencia en el trazado de la velocidad de flujo a alrededor de 5 lμm, lo que posiblemente representa oscilaciones normales (sanas) del flujo sanguíneo cerebral de un cerebro con autorregulación hemodinámica cerebral intacta.

La Figura 42 muestra una representación gráfica de 4 trazados de velocidad de flujo sanguíneo separados obtenidos mediante un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención del cerebro de un bebé sano (A, C, E y G); y los resultados de las transformaciones de Fourier de los trazados de velocidad (B, D, F y H, respectivamente). La transformación de Fourier reveló un componente de frecuencia que representaba el latido cardíaco del sujeto a alrededor de 140 lμm y otros componentes de frecuencia significativos en el trazado de la velocidad de flujo a alrededor de 2-5 lμm.

La Figura 43 muestra capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalo de profundidades (aproximadamente 5-35 mm) (A, C y E) y trazados de velocidad obtenidos de diferentes subintervalos dentro de ese intervalo (B (aprox. 7-12 mm), C (aprox. 10-12 mm) y D (aprox. 5-10 mm)) del cerebro de un paciente bebé hemodinámicamente estable con neumotórax. Los trazados de velocidad del flujo venoso (los trazados de velocidad negativa) en todas las profundidades seleccionadas muestran patrones de flujo estables. La Figura 44 muestra capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalo de profundidades (aprox. 5-35 mm) (A y C) y trazados de velocidad obtenidos de diferentes sub-intervalos dentro de ese intervalos (B (aprox. 7-12 mm) y D (aprox. 14-17 mm)) del cerebro de un paciente bebé intubado con soporte respiratorio un día después de la cirugía para corregir la gastrosquisis. Los trazados de velocidad del flujo venoso (los trazados de velocidad negativa) en ambas profundidades seleccionadas muestran patrones de flujo venoso fluctuantes, lo que puede indicar un mayor riesgo de hemorragia intracerebral.

La Figura 45 muestra angiogramas/TC de la arteria ilíaca de un paciente que presenta claudicación (disfunción de la microvasculatura) y capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra trazados de velocidad del flujo sanguíneo de la vasculatura menor de la pulpa del dedo gordo del pie del paciente antes de la angioplastia (A y D; estenosis resaltada con una flecha) después de la angioplastia de una primera estenosis en la arteria ilíaca (B y E), antes de la angioplastia de una segunda estenosis en la arteria ilíaca (C; estenosis resaltada con una flecha), y después de la angioplastia de la segunda estenosis (F). La velocidad del flujo sanguíneo en la vasculatura menor del dedo del pie aumenta después de cada intervención quirúrgica, lo que indica que la intervención quirúrgica ha mejorado la disfunción microvascular en este paciente.

La Figura 46 muestra angiogramas/TC de las arterias del muslo y la pierna de un paciente con diabetes y una úlcera del pie asociada (disfunción microvascular) y capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalo de profundidades (aprox. 2-15 mm) y trazados de velocidad obtenidos de diferentes subintervalos dentro de ese intervalo en la vasculatura menor de la pulpa del dedo gordo del pie del paciente antes de la angioplastia (A) y después de la angioplastia (B). No fue posible obtener lecturas estables del flujo sanguíneo de la vasculatura menor del paciente antes de la angioplastia (es decir, estado de disfunción microvascular) pero, por el contrario, se observaron lecturas sólidas y estables después de la angioplastia (es decir, después de la normalización de la disfunción microvascular).

La Figura 47 muestra representaciones gráficas de la presión sanguínea arterial media en la arteria radial distal izquierda (ART; mm Hg), la velocidad del flujo sanguíneo medida por un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención en el dorso de la muñeca, la articulación muñeca-pulgar o la eminencia tenar (vNeg; cm/segundo), resistencia vascular periférica (Rp, ART/vNeg) y resistencia vascular periférica (RμLD, ART/velocidad del flujo sanguíneo Doppler láser) en un paciente que sufre de choque séptico después de la cirugía en (A) cirugía 1 día, mejora del choque séptico; (B) mejora del choque séptico; (C) cirugía 9 días, empeoramiento del choque séptico, intestino isquémico, cirugía secundaria el día 8; (D) cirugía original 10 días, choque séptico que mejora después de la cirugía secundaria en el día 8. Flechas de color gris claro (frecuencia respiratoria con ventilación mecánica); flechas gris oscuro (oscilaciones vasomotoras de baja frecuencia).

La Figura 48 muestra representaciones gráficas de la presión sanguínea arterial media en la arteria radial distal izquierda (ART; mm Hg), la velocidad del flujo sanguíneo medida por un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención en el dorso de la muñeca, la articulación muñeca-pulgar o la eminencia tenar (vNeg; cm/segundo), resistencia vascular periférica (Rp, ART/vNeg) y resistencia vascular periférica (RμLD, ART/velocidad del flujo sanguíneo con láser Doppler) en un paciente que sufría septicemia después de una perforación iatrogénica del intestino delgado durante la cirugía en (A) el día 1 poco después de la cirugía, paciente con septicemia pronunciada cercana a la inestabilidad hemodinámica; (B) después del día 1, mejora de la septicemia; (C) día 2, mejora de la septicemia; (D) día 5, septicemia que mejora aún más. Flechas gris claro (frecuencia respiratoria con ventilación mecánica); flechas gris oscuro (oscilaciones vasomotoras de baja frecuencia).

La Figura 49 muestra capturas de pantalla de una salida de pantalla de un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención que muestra señales Doppler combinadas obtenidas de un intervalo de profundidades (aprox. 3-35 mm) (A y C) y trazados de velocidad obtenidos de subintervalos dentro de ese intervalo (B y D) del cerebro de un bebé prematuro de 1 día de edad (conducto arterioso no hemodinámicamente significativo, flujo anterógrado diastólico normal, IP 0,919) (A y B) y 19 días de edad (conducto arterioso hemodinámicamente significativo (moderado); flujo diastólico reducido/casi ausente; IP 1,99) (B y C).

La Figura 50 muestra representaciones gráficas de los valores de IP a lo largo del tiempo de dos profundidades (1,5-2 cm (gráfico superior) y 2,5-3,1 cm (gráfico inferior)) del cerebro de un bebé prematuro clínicamente estable utilizando un sistema de exploración por ultrasonidos no focalizado que encarna la invención. Las medidas se tomaron simultáneamente.

La Figura 51 muestra una representación gráfica de las mediciones del índice de pulsatilidad (IP) en el brazo distal, muñeca o mano de pacientes con choque séptico durante una fase clínica de circulación relativamente inestable dentro de las primeras 24 horas de estancia en la UCI, en comparación con las mediciones correspondientes en controles sanos y en pacientes en la misma sala con infección pero sin choque séptico.

La Figura 52 muestra una representación gráfica de mediciones consecutivas del índice de pulsatilidad (IP) en el brazo distal, muñeca o mano de 5 pacientes con choque séptico durante los días 4-10 de su estancia en la UCI en comparación con 2 pacientes de control en la misma sala (infección pero no choque séptico; marcado por flechas, id 20 y 23).

Descripción detallada

La Figura 1 muestra un sistema de monitorización médica por ultrasonidos 1, que incluye un transductor de ultrasonidos 2, un controlador 3, un terminal de interacción 3a y un dispositivo de visualización 4, para la monitorización del flujo sanguíneo en un sujeto humano o animal 5.

El transductor de ultrasonidos 2 está conectado al controlador 3 mediante un cable. El controlador 3 está conectado al terminal de interacción 3a y al dispositivo de visualización 4. El terminal de interacción 3a puede comprender un ordenador portátil y/o un panel de control que comprende un teclado o trackball. El terminal de interacción 3a puede tener su propia pantalla de visualización (por ejemplo, cuando es un ordenador portátil), sin embargo, esto es principalmente para uso de un investigador o administrador. En uso normal, la salida de la pantalla a un médico se mostrará en el dispositivo de visualización 4, que puede ser un monitor LCD.

El transductor 2 contiene un único elemento transductor piezoeléctrico. Durante su uso, el transductor 2 transmite una sucesión de pulsos de ondas planas ultrasónicas y recibe reflexiones de las ondas, en el mismo elemento transductor, bajo el control del controlador 3. El transductor 2 se puede sujetar a un sujeto 5 mediante una o más correas, almohadillas adhesivas, pinzas, etc.

El transductor 2 puede sujetarse a un sujeto 5 por un médico o técnico y luego dejarse desatendido durante un período de minutos, horas o días, durante el cual el sistema de monitorización 1 monitoriza y registra y/o analiza el flujo sanguíneo dentro del sujeto 5. El sistema de monitorización 1 puede generar datos tales como un gráfico en tiempo real de una curva de flujo sanguíneo de una región particular dentro del sujeto 5 en la pantalla 4. También puede señalizar una alerta si se cumple un criterio predeterminado, como si el flujo sanguíneo disminuyera rápidamente. La alerta puede mostrarse en la pantalla 4 (p. ej., comprende un mensaje de texto o un valor numérico, o un icono parpadeante), o por otros medios visuales (por ejemplo, una luz estroboscópica), o audiblemente (por ejemplo, desde una sirena o un altavoz), o enviarse a otro dispositivo a través de una conexión de red, o una combinación de estos.

Varias realizaciones del sistema 1 pueden, por ejemplo, utilizarse para monitorizar la circulación cerebral en un bebé prematuro, o para monitorizar la circulación periférica después de una operación, o para muchas otras situaciones donde los cambios en el flujo sanguíneo pueden proporcionar una indicación útil de la condición clínica del sujeto 5.

La Figura 2 muestra más detalles del sistema 1. El controlador 3 contiene una unidad central de procesamiento (CPU) 6. Esta CPU 6 puede incluir uno o más chips de procesador, microcontroladores, DSP, FPGA y/u otros medios de procesamiento. Una unidad de conmutación de transmisión/recepción 7 en el controlador 3 está conectada al transductor 2. Esta unidad de conmutación 7 puede cambiar entre un modo de transmisión y un modo de recepción, bajo el control del software que se ejecuta en la unidad central de procesamiento 6. La unidad de conmutación 7 pasa señales eléctricas que representan reflexiones ultrasónicas recibidas a un amplificador de bajo ruido (LNA) 8 en el controlador 3, que amplifica las señales de reflexión recibidas. El LNA 8 da salida a un convertidor analógico-digital (ADC) 9 en el controlador 3, que muestrea y digitaliza las reflexiones recibidas de cada pulso. El sistema 1 también incluye una memoria (no mostrada) que almacena instrucciones de software para que las ejecute la CPU 6 y para almacenar datos que representan los datos recibidos y los resultados de los cálculos realizados por la CPU 6.

Durante su uso, el transductor 2 puede ser controlado por la CPU 6 para transmitir pulsos de onda plana (por ejemplo, pulsos de un microsegundo de duración) a una frecuencia portadora predeterminada (por ejemplo, 8 o 16 MHz) y a una velocidad de repetición de pulso predeterminada (por ejemplo, 10 kHz). La unidad de conmutación 7 cambia entre un modo de transmisión y un modo de recepción, a la velocidad de repetición (por ejemplo, 10 kHz), para recibir ecos de cada pulso en el transductor 2. El espectro de frecuencia de las reflexiones recibidas dependerá del intervalo de movimiento del tejido, en relación con el transductor 2, en las regiones dentro del sujeto 5 que están cubiertas por los haces de transmisión y recepción del transductor 2. A diferencia de los transductores formadores de haces basados en matrices, el único elemento transductor proporciona aquí un haz de transmisión sustancialmente cilíndrico y un haz de recepción que coincide con el haz de transmisión.

Del ADC, las reflexiones muestreadas (señales de respuesta de pulso-Doppler) pasan a una unidad de filtro y demodulador complejo 10 que filtra y demodula las señales digitalizadas. Las señales de respuesta Doppler de impulsos demoduladas se envían luego a la CPU 6 para su procesamiento.

La CPU 6 puede calcular medidas relacionadas con el flujo sanguíneo y enviar datos relacionados con el flujo sanguíneo al dispositivo de visualización 4 (que puede estar separado del controlador 3 o puede ser parte integral de este), a través de una unidad de entrada/salida (E/S) 11, para mostrar a un usuario. La c Pu 6 puede analizar el flujo sanguíneo en solo un intervalo de profundidad, o en múltiples intervalos de profundidad diferentes simultáneamente.

En una realización alternativa, las señales de respuesta de pulso-Doppler demoduladas se pasan directamente a un dispositivo de salida externo (que podría ser un teléfono móvil, una tableta o un servidor en red) a través de la unidad de entrada/salida (E/S) 11, y el dispositivo de salida externo puede analizar las señales de respuesta. La unidad de E/S 11 puede comprender una unidad de comunicación inalámbrica, como una radio Bluetooth™. El dispositivo de salida externo puede almacenar y/o mostrar métricas derivadas de las señales de respuesta.

En algunas realizaciones, el transductor de ultrasonidos 2 puede estar integrado con el controlador 3 en una carcasa común, en lugar de estar conectado por un cable. Entonces, el controlador 3 puede ser convenientemente muy compacto. Puede ser alimentado por batería. De esta forma, el controlador 3 y el transductor 2 combinados forman una unidad sensora de gran portabilidad. La unidad de sensor transmite preferentemente señales demoduladas a un dispositivo de salida separado, para su procesamiento; esto permite que el controlador 3 tenga una CPU 6 relativamente básica, permitiendo que se haga a bajo costo.

La CPU 6 y/o un dispositivo de salida externo pueden procesar las señales de respuesta demoduladas para obtener valores relacionados con el flujo sanguíneo dentro del sujeto 5 utilizando algunas de las técnicas que se describen a continuación.

El terminal de interacción 3a puede ser utilizado por un operador para controlar la transmisión y el procesamiento de ultrasonidos, o para controlar el procesamiento y visualización de información, o para configurar alertas, o para realizar cualquier otra acción. El terminal 3a puede ser una parte permanente del sistema 1, o puede usarse únicamente durante una fase de configuración o inicialización, y retirarse una vez que el sistema 1 está en una fase de monitorización.

Algunas realizaciones también pueden prescindir de la pantalla 4 y, en su lugar, emitir alertas audibles (por ejemplo, desde un altavoz), o enviar datos a través de una conexión de red a un sistema de interfaz central, p. ej., ubicado en una sala de enfermeras alejada del sujeto 5.

La Figura 3 muestra el transductor 2 con más detalle. Una carcasa 30 de metal o plástico contiene un elemento transductor piezoeléctrico 31. El elemento transductor 31 puede ser un disco circular o puede ser rectangular, o puede tener cualquier otra forma apropiada. Puede ser un transductor cerámico, hecho de PZT (titanato de zirconato de plomo) o un compuesto de PZT-epoxi. Se puede utilizar la tecnología de cristal único. El elemento transductor 31 está montado entre una capa de respaldo 32 y una capa de adaptación de impedancia acústica 33. Los cables 34 van desde el transductor 2 hacia el sistema de monitorización 1. El transductor 2 puede incluir un componente de adaptación de impedancia eléctrica 35 tal como una bobina helicoidal. El transductor 2 es preferentemente más ancho que alto, por ejemplo, aproximadamente 10 mm de diámetro, ancho o largo, siendo la carcasa 30 de aproximadamente 8 mm de altura (excluyendo cualquier alivio de tensión del cable). Esto puede reducir la posibilidad de que se golpee cuando se sujeta al sujeto 5.

La Figura 4 muestra una variante del transductor 2', en el que los números de referencia con prima se refieren a las características correspondientes de las etiquetas con el mismo número en la Figura 3. La principal diferencia, en comparación con el transductor 2 de la Figura 3, es que el elemento transductor 31' está inclinado, con respecto a la carcasa 30'. Puede estar inclinado en cualquier ángulo, por ejemplo, 30 o 45 grados respecto a una ventana plana 40 definida por la base de la carcasa 30' (alineada con la horizontal en la Figura 4). Tal transductor 2' es útil para obtener señales Doppler de vasos sanguíneos que son casi paralelos a la ventana 40, ya que el ángulo aumenta la componente de movimiento perpendicular a la cara del elemento transductor 31'. En este ejemplo, el elemento transductor 31' es rectangular, 5 mm x 16 mm, y la altura de la carcasa 30' es de 8 mm. Sin embargo, se puede utilizar cualquier dimensión apropiada.

Durante su uso, cualquier vacío entre la capa de acoplamiento acústico 33 y el sujeto 5 normalmente se llenará con un gel acústico, aplicado por el operador. El gel puede, en algunos casos, ser adhesivo y puede ser suficiente para fijar el transductor 2, 2' al sujeto 5. En otras realizaciones, se utiliza una fijación mecánica.

La Figura 5 muestra un sistema de vasos sanguíneos ramificados 50 en sección transversal. El sistema de vasos sanguíneos 50 puede estar unos pocos milímetros o unos pocos centímetros por debajo de la superficie de la piel del sujeto 5. El transductor de ultrasonidos 2 en el lado izquierdo de la Figura 5 se sujeta mecánica o adhesivamente al sujeto 5. Transmite pulsos de onda plana al sujeto 5 en un haz sustancialmente cilíndrico (por ejemplo, un cilindro circular o un cilindro rectangular, dependiendo de la forma del elemento transductor). El eje del cilindro va de izquierda a derecha en la Figura 5. Los reflexiones que regresan se muestrean después de cada pulso. Se obtiene una muestra para cada conjunto de volúmenes de muestra cilíndricos 51a - 51k en el sujeto 5, determinando el retraso después de la transmisión del pulso lo alejado que está cada volumen de muestra 51a - 51k de la cara del transductor 2.

El transductor 2 es un transductor no focalizado, sin ninguna lente acústica. Tiene dimensiones considerablemente más grandes que muchos transductores focalizados o transductores de matriz de la técnica anterior, p. ej. un disco circular de 10 mm de diámetro. Genera un haz uniforme con una sección transversal sustancialmente constante en la dirección de la profundidad, p. ej. un haz cilíndrico con un diámetro de aproximadamente 10 mm, en el campo cercano. La sensibilidad espacial en recepción también coincide sustancialmente con el haz de transmisión, de modo que el área de la sección transversal del volumen de la muestra sea mucho mayor, en comparación con un haz de recepción tradicional focalizado o formado por haz, de nuevo aproximadamente 10 mm. Esto significa que el sistema 1 puede capturar señales de flujo sanguíneo desde un área mucho más grande que un transductor focalizado de un solo elemento o un transductor de formación de haz de matriz. Esto significa que la ubicación y la orientación de la sonda son menos críticas. Un inconveniente con el haz ancho en comparación con un haz focalizado, es que la señal de cada glóbulo individual se vuelve más débil. Esto introduce una limitación en la profundidad máxima que se puede medir. Normalmente, se usará el control de rango para limitar las señales de respuesta a las regiones que tienen una distancia máxima desde el transductor 2 que está en el mismo orden de magnitud que el ancho del transductor 2; por ejemplo, 0,5 cm a 4 cm de profundidad.

Se recogen muestras de respuesta de cada pulso, para cada volumen 51a - 51k, y son filtradas y demoduladas de forma compleja por la unidad demoduladora 10 para dar una señal de respuesta de pulso-Doppler de banda base respectiva para cada volumen 51a - 51k.

Mediante el uso de una técnica Doppler de puerta múltiple, la señal de respuesta se puede dividir en una gran cantidad de señales Doppler, cada una de los cuales representa componentes del flujo sanguíneo perpendicular al haz de ultrasonidos dentro de una "rebanada" delgada o volumen 51a - 51 k. El grosor d de los cortes viene dado por la longitud del pulso transmitido: d = n * N2, donde N es el número de períodos en el pulso transmitido y A es la longitud de onda del haz de ultrasonido (por ejemplo, 0,1-0,3 mm). Los valores típicos para el espesor d son de 0,15 mm a 1 mm (p. ej., 0.5 mm). Por análisis de frecuencia de una serie de señales de respuesta de pulso-Doppler de cada volumen 51a - 51k (por ejemplo, por transformada rápida de Fourier), se obtiene un espectro de frecuencia Doppler, donde la densidad de potencia de cada componente de frecuencia viene dada por el número de células sanguíneas con un componente de velocidad específico perpendicular al transductor 2. Se puede calcular un nuevo espectro de frecuencia Doppler cada 5 milisegundos, por ejemplo.

El tamaño de la región de sensibilidad espacial (ancho del haz de recepción), b, en el ultrasonido focalizado convencional viene dado por

b = D * NA = D/Nw,

donde D es la distancia desde el transductor, A es la longitud de onda (por ejemplo, 0,1-0,3 mm), A es el tamaño (diámetro) del transductor y Nw es el tamaño del transductor en n.° de longitudes de onda. Normalmente, Nw = 20 100 en sistemas focalizados convencionales.

En el sistema actual 1, sin embargo, el ancho del haz de recepción es aproximadamente igual al diámetro, A, del transductor 2. Por lo tanto, esto puede ser cincuenta veces más grande (2500 veces más grande en área) que el tamaño del punto de recepción de un sistema de convención típico.

Mediante el uso de un transductor 2 con un solo elemento, en lugar de una matriz, que normalmente tendría 100-200 elementos, no es posible dirigir el foco. Tradicionalmente, dicho instrumento Doppler de un solo elemento estaría diseñado con un foco alargado, que se obtiene usando un número f alto, es decir, el diámetro de la sonda A es sustancialmente menor que la profundidad focal prevista D. El ancho del haz en el punto focal será entonces D * λ/A, donde A es la longitud de onda del haz de ultrasonidos. Los valores típicos para una sonda de 10 MHz serían A = 0,15 mm, profundidad = 10 mm, A = 3 mm, lo que daría un ancho de haz de 0,45 mm. Al usar en su lugar un transductor en forma de disco no focalizado, sin lente acústica, que tiene dimensiones considerablemente mayores que en el estado de la técnica (por ejemplo, un disco circular con un diámetro de 10 mm), el presente sistema 1 tiene un haz de transmisión uniforme, con sección transversal constante en la dirección de la profundidad. La sensibilidad espacial en recepción también será constante dentro del ancho del haz, de modo que el área de la sección transversal del volumen de la muestra sea mucho mayor, en comparación con un haz focalizado.

Para cada volumen 51a - 51k, el flujo sanguíneo se analiza en conjunto para todos los vasos sanguíneos que pasan a través de ese volumen. La distribución de velocidades puede, en algunos casos, permitir que las señales de diferentes vasos se distingan entre sí dentro de un volumen (por ejemplo, donde hay algo de flujo hacia el transductor 2 y algo de flujo que se aleja del transductor 2). Sin embargo, en general, a diferencia del análisis de flujo Doppler convencional, donde un operador identifica un solo vaso en una imagen en modo B, y luego el foco de transmisión y/o recepción se coloca solo en ese vaso, para procesamiento Doppler, en el sistema actual 1, no hay imágenes bidimensionales o tridimensionales ni enfoque de un haz de transmisión o recepción en un vaso en particular.

La Figura 6 muestra el transductor 2 en una primera orientación, con un volumen 51 de ejemplo (normalmente un cilindro poco profundo o un cuboide) que se cruza con el sistema de vasos sanguíneos 50. En este caso, se detectará una fuerte señal desplazada Doppler desde las dos arteriolas ramificadas que pasan a través del volumen 51 sustancialmente perpendicular a la cara del transductor 2.

La Figura 7 muestra el transductor 2 en una segunda orientación, con un volumen 51' de ejemplo diferente que se cruza con el sistema de vasos sanguíneos 50 en un ángulo diferente. Los mismos vasos principales (que representan la mayor parte del flujo sanguíneo) se cruzan en la primera y segunda orientación. El ángulo más pronunciado significa que los desplazamientos Doppler serán de cantidades más bajas, pero la mayor longitud de los vasos principales dentro del volumen 51' significa que se puede recibir una señal más fuerte. Cuando se desee monitorizar vasos que estén casi paralelos a la ventana frontal del transductor, un transductor 2' con un elemento inclinado 31', como se muestra en la Figura 4, puede ser preferible.

La Figura 8 es una captura de pantalla de una salida gráfica que se puede mostrar en la pantalla de visualización 4, mostrando los resultados del procesamiento, por la CPU 6, de las señales de respuesta Doppler.

Los datos de las Figuras 8 y 9 se refieren a la circulación cerebral de un bebé. Sin embargo, la misma interfaz de usuario puede usarse igualmente cuando se monitorizan otros tipos de pacientes y otros vasos sanguíneos, como cuando se monitoriza la circulación periférica de un adulto.

Un rectángulo superior 80 contiene un gráfico de la frecuencia media ponderada en potencia, a diferentes profundidades, a lo largo del tiempo. El eje vertical representa la profundidad desde el frente del transductor 2, aquí va de 0 mm a 35 mm. El eje horizontal representa el tiempo desde el inicio de un búfer de recepción y, en este ejemplo, varía de 0 a 7 segundos. El gráfico se actualiza a intervalos regulares. Cada píxel representa un intervalo de profundidad (correspondiente a un volumen de muestra particular 51a - 51k como se muestra en la Figura 5) durante una unidad de tiempo. En la salida original, cada píxel está sombreado en rojo, azul o blanco, donde el rojo indica que toda la señal de respuesta Doppler (después del filtrado apropiado) en ese intervalo de profundidad se desplazó positivamente, indicando flujo hacia el transductor 2; azul indica que toda la señal de respuesta Doppler (después del filtrado apropiado) se desplazó negativamente, indicando el flujo que se aleja del transductor 2; y el blanco indica desplazamientos de frecuencia tanto positivos como negativos, indicando que la región contiene al menos una porción de vaso que lleva sangre hacia el transductor y al menos otra porción de vaso que lleva sangre fuera del transductor. En el ejemplo mostrado en la Figura 8, la salida de color original es en general naranja, con variación entre tonos más claros y más oscuros de naranja. Se apreciará que la señal de respuesta Doppler puede filtrarse primero para eliminar las contribuciones del tejido estacionario o casi estacionario (filtrado de ecos parásitos), utilizando técnicas estándar. La intensidad de cada píxel representa una frecuencia media ponderada en potencia en el intervalo de profundidad y período de tiempo respectivos; esto se puede calcular a partir de una transformada de Fourier de las señales de respuesta, o, más eficientemente, utilizando la autocorrelación para calcular el primer momento del espectro de potencia. Por lo tanto, el negro representa flujo cero (cualquier movimiento está por debajo del piso de ruido).

El rectángulo superior 80 presenta efectivamente una "imagen" unidimensional del flujo sanguíneo a diferentes profundidades desde el transductor 2, a lo largo del tiempo. Esto permite que un operador que conozca la anatomía del sujeto 5 coloque el transductor 2 de modo que uno o más vasos de interés estén dentro del haz de transmisión y recepción, y verifique visualmente desde el gráfico que se ha logrado la alineación adecuada.

Un rectángulo inferior 81 contiene un espectro de velocidad, que muestra la velocidad, variando aquí de -25 cm/seg a 25 cm/seg, frente al tiempo, variando aquí de 0 a 7 segundos. La intensidad de la escala de grises en cada píxel representa la intensidad de la señal en el intervalo de velocidad respectivo en el intervalo de tiempo respectivo. Los trazados de envolventes positivas y negativas se calculan automáticamente, basado en un umbral mínimo de intensidad de la señal de velocidad, y se puede incluir en el gráfico, como lo muestran las líneas superior (originalmente roja) e inferior (originalmente azul), respectivamente, en la Figura 8. El espectro de velocidad se puede derivar del espectro de frecuencia de Fourier, porque la frecuencia y la velocidad están linealmente relacionadas por la ecuación Doppler: A f = 2.fo.v. cos(0)/c. donde A f es la frecuencia de desplazamiento Doppler, fo es la frecuencia de transmisión de ultrasonidos, v es la velocidad de las células sanguíneas, cos(0) es el coseno del ángulo entre el haz de ultrasonido y la dirección del flujo, y c es la velocidad del sonido en los tejidos blandos. Se apreciará que "velocidad", "desplazamiento de frecuencia" y "frecuencia" (p. ej., en banda base) por lo tanto, se pueden usar indistintamente, y el uso de uno de estos términos en el presente documento debe contemplarse, donde sea apropiado, como que también se extiende a una expresión equivalente usando uno de los otros términos, por ejemplo, una referencia a un "espectro de velocidad" también abarca un "espectro de frecuencia".

Los datos de velocidad en el rectángulo inferior 81 se generan a partir de las señales de respuesta Doppler en un intervalo de profundidad particular. Este intervalo de profundidad puede ser especificado por un operador o puede ser identificado automáticamente por el sistema 1 (por ejemplo, basado en una comparación automatizada de los respectivos valores de calidad, como se describe más adelante, para profundidades respectivas de un conjunto de profundidades).

En la Figura 8, el operador ha movido y dimensionado un marcador de selección rectangular 82 en el rectángulo superior 80 para proporcionar una entrada al sistema 1 del intervalo de interés para el gráfico de velocidad en el rectángulo inferior 81. El operador puede ajustar el tamaño y la ubicación del marcador de selección 82. En este ejemplo, indica un intervalo de profundidad de 10 mm a 15 mm.

A la derecha de la captura de pantalla, un panel 84 proporciona valores de Vmax, Vmedia, VDF, IP, IR, FC y un valor de Calidad, independientemente para el espectro de frecuencia positivo y el espectro de frecuencia negativo en el intervalo de interés. Cada uno de estos valores es una característica del flujo sanguíneo en la región de interés. Estos valores se calculan para cada latido válido en el búfer de tiempo de siete segundos del gráfico de velocidad. La CPU 6 primero genera los trazados de la envolvente (aplicando un umbral para identificar las señales de velocidad que tienen una fuerza que está por encima de un piso mínimo), que representa el máximo espacial de la velocidad, en cada dirección, en el intervalo de profundidad de interés en cada período de tiempo (por ejemplo, cada 5 milisegundos). A continuación, identifica los bordes ascendentes aplicando un umbral de gradiente a los trazados de la envolvente durante un período de tiempo mínimo. Estos proporcionan latidos cardíacos candidatos. A continuación, la CPU 6 compara los latidos cardíacos sucesivos mediante la autocorrelación de las señales de la envolvente y genera un valor de calidad porcentual para cada latido cardíaco en función de su similitud con el latido cardíaco anterior. Este valor de calidad puede derivarse de la altura de un pico en la autocorrelación, o de cualquier otra forma adecuada. Los latidos cardíacos candidatos por debajo de un umbral de calidad se excluyen de los cálculos. Los valores de Vmax, Vmedia, VDF, IP, IR, FC y Calidad se calculan a continuación para cada latido cardíaco válido y luego se promedian en el búfer de tiempo de siete segundos, usando solo aquellos latidos cardíacos que alcanzan el umbral de calidad. Vmax es la velocidad de trazado máxima de los latidos cardíacos válidos. Vmedia es la velocidad media de trazado a lo largo del tiempo. VDF es la velocidad del trazado diastólico final, promediado en los latidos cardíacos válidos. IP es el índice de pulsatilidad. IR es el índice de resistencia. FC es la frecuencia cardíaca en latidos/minuto. La medida de Calidad es un valor porcentual que es un promedio de los valores de Calidad de los latidos cardíacos individuales respeto a todos los latidos válidos en el búfer de tiempo de siete segundos.

Por supuesto, se pueden usar otras duraciones de búfer de tiempo, por ejemplo, en cualquier lugar entre 5 y 60 segundos, y se pueden mostrar otros valores derivados, incluyendo estadísticas de primer o segundo orden de cualquiera de los parámetros detallados anteriormente.

El diagrama de velocidad inferior 81 en la Figura 8 muestra una señal fuerte que fluye hacia el transductor 2, de una o más arterias, y una señal venosa más débil de la sangre que sale del transductor 2. Esto concuerda con el tono generalmente anaranjado en el gráfico de profundidad superior 80 de color original en el intervalo de profundidad de interés, formado por una mezcla de píxeles rojos (flujo sólo hacia el transductor 2) y algunos píxeles blancos (flujo en ambas direcciones).

Esta capacidad de distinguir el flujo en ambas direcciones, en el gráfico superior 80, desde flujo cero puede ser especialmente útil para el médico. Por el contrario, los gráficos Doppler color convencionales se basan en la velocidad media, promediada sobre todos los desplazamientos de frecuencia, positivos y negativos. Dicho valor medio de velocidad no puede discriminar entre flujo bidireccional y flujo cero o bajo. Esto normalmente no es un problema en las exploraciones Doppler convencionales, porque el haz de recepción se enfoca en un solo vaso. Sin embargo, en el contexto del haz de recepción no focalizado ancho del presente sistema 1, que normalmente capturará señales de múltiples vasos, la metodología de visualización descrita aquí es extremadamente valiosa.

La Figura 9 muestra los mismos datos en el gráfico superior 80, pero aquí el operador ha colocado el marcador de selección rectangular 82 más profundo y en un intervalo más pequeño, aproximadamente 23 - 26 mm. El gráfico de velocidad 81 muestra que los vasos a esta profundidad presentan un ciclo de latidos cardíacos similar al de la Figura 8, pero con una velocidad sistólica Vmax más alta y una velocidad diastólica final VDF más baja.

El controlador 3 puede configurarse para probar los valores calculados (por ejemplo, una sucesión de valores de Vmax) frente a un criterio de alerta. Puede hacer esto repetidamente a intervalos. Puede señalizar una alerta si, por ejemplo, Vmax cae por debajo de un umbral preestablecido y/o cae o sube más rápido que un gradiente preestablecido. En algunas realizaciones, no es necesario proporcionar una visualización detallada similar a la de la Figura 8 y, en su lugar, se puede proporcionar un sistema de alerta más simple.

En algunas realizaciones, el controlador 3 calcula una transformada de Fourier de Vmax (por ejemplo, por transformada rápida de Fourier) para identificar diferentes componentes de frecuencia en Vmax. Puede monitorizar uno o más componentes o intervalos de frecuencia fuera del latido cardíaco normal. Puede señalizar una alerta si dicho componente de frecuencia satisface una condición de alerta, como la disminución de la intensidad por debajo de un nivel preestablecido o más rápido que una tasa preestablecida.

La Figura 10 muestra una primera disposición de montaje 100 sobre la cabeza para asegurar un transductor de ultrasonidos, similar o idéntico al transductor 2 de la Figura 3, alrededor de la cabeza 109 de un bebé. La disposición de montaje 100 sobre la cabeza se muestra desde la perspectiva frontal. La cara de la disposición 100 que se muestra en la Figura 10 contacta con la cabeza 109 del bebé.

La disposición 100 tiene tres correas de tela flexible 102a, 102b y 102c que se extienden desde una sección central de tejido 103. Dos correas laterales 102a y 102c tienen tiras adhesivas o de velcro 104 adheridas a ellas. Para asegurar la correa en posición sobre la cabeza 109 de un bebé, la porción central 103 se coloca contra la parte trasera de la cabeza 109 del bebé. A continuación, la primera correa lateral 102a se envuelve sobre la parte delantera de la frente del bebé, la correa central 102b se lleva hacia adelante sobre la parte superior de la cabeza del bebé, la segunda correa lateral 102c se envuelve a continuación sobre la frente del bebé, sobre la primera correa lateral 102a de modo que la segunda correa lateral 102c se adhiera a la parte adhesiva o de gancho y bucle 104 de la primera correa lateral 102a. Las dos correas laterales 102a, 102c mantienen la correa central 102b en posición por fricción. La disposición de montaje 1 sobre la cabeza puede disponerse de modo que cualquier exceso de longitud del extremo de la correa central 102b, que de otro modo oscurecería la cara del bebé cuando está en uso, se puede sujetar al lado que mira hacia afuera de la segunda correa lateral 102c.

La correa central 102b incluye una parte deslizante 105, mostrado con más detalle en la Figura 11. La porción deslizante 105 incluye un soporte cilíndrico 106 de plástico para recibir un transductor de ultrasonidos en forma de disco como un ajuste por fricción dentro del soporte 107. Las correas 102a, 102b, 102c están dimensionados y dispuestas de modo que el soporte 106 pueda sostener el transductor de ultrasonidos 2 en posición sobre la fontanela anterior del bebé. El soporte 106 está unido a un deslizador 107 que está unido a través de una sección recortada 108 de la correa central 102b, de modo que el deslizador 107, y con ella el soporte 106, son capaces de moverse en la dirección que muestra la flecha en la Figura 11. Este movimiento del soporte hacia delante y hacia atrás cuando el dispositivo 100 está fijado a la cabeza 109 de un bebé, permite colocar el soporte 106 con mayor precisión sobre la fontanela.

La Figura 12 muestra la disposición de montaje 100 sobre la cabeza en posición sobre la cabeza 109 de un bebé parte del proceso de asegurarlo a la cabeza 109 del bebé. La Figura 12 muestra la primera correa lateral 102a y la correa central 102b en su posición de sujeción, antes de que la segunda correa lateral 102c se envuelva alrededor de la cabeza 109 del bebé y se adhiera a la primera correa lateral 102a, asegurando así las correas en su sitio. El soporte 106 y el deslizador 107 se colocan aproximadamente sobre la fontanela anterior, y a continuación se puede hacer un ajuste anteroposterior fino ajustando el deslizador 107. Una vez que el soporte 106 está en su lugar, se puede aplicar gel para ultrasonidos en el cuero cabelludo del bebé, y el transductor 2 se puede empujar hasta su lugar en el soporte 106.

La Figura 13 muestra una segunda realización de una disposición de montaje 130 sobre la cabeza. Esta disposición de montaje 130 sobre la cabeza comprende un tubo 131 de material de relleno elástico, que tiene un extremo distal 132 y un extremo proximal 133. El extremo distal 133 podría estar abierto o podría estar cosido cerrado, o, como se muestra aquí, puede cerrarse con una cuerda de tracción 134. El tubo 131, cuando no está tenso, tiene una circunferencia más pequeña que la circunferencia típica de la cabeza 109 de un bebé prematuro. De esta forma, el extremo proximal abierto 133 del tubo se puede estirar y colocar sobre la parte superior de la cabeza de un bebé 109, como se muestra en la Figura 14, y el tubo 131 permanecerá en su lugar proporcionando un ajuste por fricción contra el cuero cabelludo del bebé debido a la tensión en el tubo 131. Se puede tirar del cordón 134 para mantener el material excedente del tubo 131 unido para evitar que se enganche el exceso de material.

Esta segunda disposición de montaje 130 sobre la cabeza incluye nuevamente un soporte de plástico 135, adecuado para montar el transductor de ultrasonidos 2. El soporte 135 está unido al tubo 131 elástico por una parte de fijación 136. Esta parte de fijación 136 puede ser una pieza anular de tela que se superpone a una base plana del soporte 135 y está cosida al tubo 131 para que quede intercalada la base del soporte 135 entre la parte de fijación 136 y el tubo 131.

La posición del soporte 135 se puede ajustar para que quede sobre la fontanela anterior, o incluso sobre la fontanela posterior o una sutura, de la cabeza 109 del bebé por un médico deslizando el material elástico del tubo 131 contra el cuero cabelludo del bebé. El uso de material elástico permite colocar el soporte 135 con gran versatilidad sobre la cabeza 109 del bebé.

Las Figuras 15 y 16 proporcionan vistas frontales y superiores, respectivamente, de la segunda disposición de montaje 130 sobre la cabeza posicionada de modo que el soporte 135 esté ubicado sobre la fontanela anterior de la cabeza 109 del bebé. Como antes, el gel para ultrasonidos se puede aplicar a la piel, a través del soporte 135, una vez que el soporte 135 está en su lugar en el cráneo del bebé, y luego se puede enganchar un transductor de ultrasonidos 2 de un solo elemento en el soporte 135.

Como puede observarse en la Figura 15, el soporte de plástico 135 tiene una parte cilíndrica circular vertical, que puede recibir el transductor 2. Los cortes verticales en la parte cilíndrica pueden ayudar a que ceda cuando se inserta el transductor, al mismo tiempo que proporciona suficiente fricción para mantener el transductor en su lugar una vez que se ha recibido. En algunas realizaciones, esta porción vertical puede ser un segmento esférico, en lugar de un cilindro circular, para proporcionar un receptáculo en el que se pueda ajustar el ángulo del transductor 2 en forma de disco. El transductor 2 puede tener caras exteriores curvas complementarias para facilitar este movimiento.

Un operador puede mirar una pantalla como la que se muestra en la Figura 8 mientras mueve el transductor 2 hasta una posición óptima, y puede colocar un marcador de selección 82 para seleccionar un intervalo de profundidad deseado, por ejemplo, el intervalo de profundidad que contiene la señal arterial más fuerte.

La Figura 17 muestra un elemento de sujeción de clip digital 170 para acoplar un transductor de ultrasonidos, similar al transductor 2 de la Figura 3 (aunque potencialmente menos la carcasa 30) a un dedo, es decir, un dedo de la mano o del pie, de un sujeto humano o animal. Esto puede ser útil para monitorizar simplemente la microcirculación, ya que los dedos de las manos y los pies contienen solo arterias menores.

El elemento de sujeción de clip 170 comprende una mordaza superior 171 y una mordaza inferior 172, conectadas por una bisagra 173 con resorte. Las mordazas superior e inferior 171, 172 definen una abertura proximal 174 que es forzada a cerrarse por la bisagra 173 con resorte. Un cable eléctrico 175 se extiende desde el elemento de sujeción de clip 170 para conectar el elemento de sujeción de clip 170 a un controlador 3.

La Figura 18 muestra el elemento de sujeción de clip 170 en posición en un dedo gordo 180 del pie derecho de un sujeto humano.

La Figura 19 muestra la posición de un transductor de ultrasonidos 2 de un solo elemento dentro de la mordaza inferior 172 del elemento de sujeción de clip 170. El transductor 2 está posicionado para hacer contacto con la piel de un dedo insertado en el elemento de sujeción de clip 170, y el sistema 1 puede controlar la transmisión y recepción de ultrasonidos para monitorizar el flujo sanguíneo dentro de parte o la totalidad de una región cilíndrica 190 frente al transductor 2.

La bisagra 173 con resorte está diseñada preferentemente para aplicar suficiente presión para evitar que el elemento de sujeción de clip 170 se desprenda fácilmente, pero no tanta presión como para que los microvasos se constriñan.

En algunas realizaciones, el elemento de sujeción de clip 170 puede tener un sensor de fuerza (no mostrado) dentro de la mordaza superior o inferior 171, 172 que mide una fuerza de contacto entre la mordaza 171, 172 y el dedo. Esto puede permitir que un operador ajuste la tensión en la bisagra 173 con resorte a un nivel óptimo.

En algunas realizaciones, el elemento de sujeción de clip 170 tiene un elemento de calentamiento eléctrico (no se muestra) dentro de la mordaza inferior 172, adyacente al transductor de ultrasonidos 2. También puede tener un termómetro para medir la temperatura junto al dedo. Pueden enviarse señales por el cable 175 hacia y desde el controlador 3 para controlar el elemento de calentamiento para mantener una temperatura dentro de un intervalo deseado para evitar la vasoconstricción inducida por la temperatura en el dedo.

Las Figuras 20 a 29 se refieren a una configuración experimental de un sistema transductor que encarna la invención y los resultados obtenidos a partir de la misma. Los resultados comparan el rendimiento de varios materiales piezoeléctricos diferentes que pueden usarse en el elemento transductor piezoeléctrico del sistema. Como se explica a continuación, Se ha descubierto que los materiales PZT duros, especialmente Pz24, son particularmente efectivos, aunque en algunas realizaciones se pueden utilizar otros materiales piezoeléctricos cerámicos y/o poliméricos y/o compuestos.

Los transductores que se probaron son adecuados para usar en un sistema que se muestra en las Figuras 1 y 2. Sin embargo, para caracterizar el rendimiento del transductor 200, se usaron configuraciones experimentales, como la configuración pulso-eco que se muestra en la Figura 20.

Los transductores 200 fabricados se caracterizaron por mediciones de impedancia eléctrica, mediciones de perfil de haz acústico y mediciones de pulso-eco acústico. La impedancia eléctrica se midió en aire y en agua utilizando un analizador de redes (Rohde & Schwarz ZVL, Múnich, Alemania).

La sensibilidad bidireccional de los transductores se investigó en una configuración de pulso-eco de la Figura 20. Se conectó un transductor 200 de un solo elemento a un controlador 201 (un Manus EIM-A producido por Aurotech Ultrasound AS, Tydal, Noruega). Un ordenador 202 se conecta al escáner utilizando un cable de red Ethernet. El transductor 200 se dirigió hacia una esfera de acero inoxidable 203 de 18 mm de diámetro colocada para una reflexión máxima, 157 mm desde el transductor 200. El controlador/escáner 201 se usó para controlar el transductor 200 y adquirir los ecos recibidos. Los pulsos recibidos se transfirieron al ordenador 202, para ser almacenados y analizados en Matlab.

Usando otra configuración (no mostrada), también se midieron los perfiles de los haces, en un tanque de medición Onda AIMS III (Onda Corp. ej. Sunnyvale, California), controlado por el software Onda AIMS Soniq 5.2. Los transductores 200 fueron accionados por un Panametrics 5052PR Pulser Receiver (Olympus Corp. Waltham, Massachusetts). Los haces de sonido resultantes se exploraron lateralmente a una distancia fija, utilizando un hidrófono Onda HGL-0200 con un preamplificador AG-2010, calibrado en el intervalo de frecuencia de 1 a 20 MHz. La salida se digitalizó a 250 MSa/s en un convertidor analógico a digital Picoscope PS5244A (Pico Technology. St Neots, Reino Unido), y los pulsos digitalizados se transfirieron a un ordenador para ser almacenados y analizados en Matlab.

Se estudiaron tres materiales piezoeléctricos comunes para su uso en ultrasonido Doppler de onda pulsada que encarna la invención, donde se requiere alta sensibilidad, mientras que el ancho de banda es menos importante. Una gran abertura del transductor, 80 mm2, da como resultado una baja impedancia eléctrica, lo que hace que los transductores sean complicados de manejar con cables y componentes electrónicos convencionales. Los transductores acoplados al aire con circuitos de sintonización eléctrica y ensamblaje de cables se fabricaron utilizando los materiales piezoeléctricos Pz24, Pz27 y Pz29. Pz24 es un PZT duro, con constante dieléctrica de 240, los otros materiales son PZT blandos con constantes dieléctricas alrededor de 1000. Se descubrió que el transductor fabricado con Pz24 proporcionaba una sensibilidad bidireccional 2 dB mejor en comparación con los fabricados con las otras variantes de PZT. El rendimiento mejorado se explica por la mayor impedancia eléctrica del uso de Pz24.

Las mediciones Doppler son una técnica de diagnóstico por ultrasonidos común que se utiliza para detectar el flujo sanguíneo o el movimiento muscular. Los ecos dispersados por los glóbulos rojos llevan información sobre la velocidad de la sangre. Estos ecos son débiles, por lo que el transductor debe tener una alta sensibilidad, mientras que un ancho de banda grande y una longitud de pulso corta son menos importantes. El estudio descrito en el siguiente párrafo compara una variedad de posibles transductores de ultrasonidos de un solo elemento optimizados para alta sensibilidad y demuestra la idoneidad particular de Pz24.

Se probaron tres materiales piezoeléctricos diferentes, Pz29, Pz27 y Pz24 (Meggitt A/S, Kvistgaard, Dinamarca). Los piezoeléctricos blandos, p. ej., Pz29 y Pz27, que tienen una gran constante dieléctrica & se utilizan comúnmente en aplicaciones médicas de ultrasonidos. Sin embargo, para un transductor Doppler de un solo elemento que tiene un área de abertura grande, que encarna la presente invención, la alta capacitancia resultante y la baja impedancia pueden ser difíciles de manejar eléctricamente, especialmente a través de un cable delgado largo. Así pues, para esta aplicación en particular, un piezoeléctrico duro con menor £>, por ejemplo, Pz24, podría ser preferible.

Todos los transductores del estudio se diseñaron para una frecuencia central de 8 MHz. Los diseños de los transductores se optimizaron para una alta sensibilidad con menos requisitos de ancho de banda, por lo que se eligió una solución con una capa de coincidencia acústica en acoplamiento frontal y al aire. El grosor de la capa de coincidencia se fijó en un cuarto de la longitud de onda en el material de la capa de coincidencia. Se investigaron dos geometrías diferentes, una rectangular y otra circular.

El elemento activo de los transductores rectangulares fue de 16 mm por 5 mm, mientras que el de los transductores circulares era de 10 mm de diámetro, dando áreas de abertura activa iguales.

Se seleccionaron materiales piezoeléctricos con altos coeficientes de acoplamiento para lograr una alta sensibilidad. Se eligieron materiales PZT blandos convencionales, Pz27 y Pz29, debido a su uso frecuente en transductores de ultrasonidos médicos. Sin embargo, para una frecuencia central de 8 MHz el área superficial 80 mm2 es grande. Esto da una baja impedancia eléctrica, lo que hace que los elementos activos sean difíciles de manejar. Para investigar el efecto de esto, también se probó un material PZT "duro", Pz24, con baja constante dieléctrica. En la siguiente tabla se proporciona una lista de las propiedades básicas del material.

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(continuación)

Se implemento una red de sintonización eléctrica para igualar la impedancia eléctrica a 50 O. El modelo unidimensional de Mason se utilizó para diseñar modelos para la encapsulación de los transductores.

Las placas y discos piezoeléctricos venían polarizados en la dirección del espesor y tenían electrodos pintados de plata. Una capa de coincidencia de Eccosorb MF112 (Laird N.V. Geel, BE) fue pulida hasta el espesor deseado. La capa de coincidencia se hizo más grande que el piezoeléctrico, para actuar como soporte al montar el transductor en la carcasa. Esto permite que el elemento piezoeléctrico esté acoplado al aire y tenga bordes libres.

Después del pulido, la capa de coincidencia se cubrió con una cinta de carrocero, se realizó una pulverización catódica con una capa semilla de cromo para promover la adhesión, antes de la pulverización catódica sobre una capa conductora de oro.

El PZT se adhirió a la capa correspondiente pulverizada catódicamente usando epoxi (Scotch-Weld Epoxy Adhesive DP460, 3M, Maplewood, MN). Se usó epoxi de plata conductor para conectar los cables al electrodo en la parte posterior del PZT y al oro pulverizado en la capa correspondiente. Se eligió el epoxi de plata para permitir un fácil montaje y evitar el calentamiento localizado de un soldador, lo que podría causar despolarización.

La Figura 21 muestra un transductor circular 210 que tiene un elemento piezoeléctrico activo 213 de 10 mm de diámetro y una capa de coincidencia que tiene una superficie pulverizada catódicamente 212 y una superficie no pulverizada catódicamente 213. Los cables se unieron usando epoxi de plata en dos puntos de unión 214.

La Figura 22 muestra un transductor rectangular 220 que tiene un elemento piezoeléctrico activo rectangular 223 de 5 mm x 16 mm y una capa de coincidencia que tiene una superficie pulverizada catódicamente 222 y una superficie no pulverizada catódicamente 223. Los cables se unieron usando epoxi de plata en dos puntos de unión 224.

Se utilizó una impresora 3D estereolitográfica para imprimir los modelos diseñados en SolidWorks.

Las Figuras 24A, 24B, 24C muestran la pila de transductores completa desde varias vistas. La pila, incluyendo el transductor circular 210, se montó en un compartimento inferior de una carcasa 240 principal, con electrónica de sintonización ubicada en un compartimento superior de la carcasa 240 principal. Se colocó un disco plano 241 en la parte superior para sellar el compartimento superior después del montaje.

Los transductores se acoplaron eléctricamente a 50 O, mediante la adición de un inductor paralelo y un transformador, y los transductores alojados fueron protegidos eléctricamente para reducir la captación de ruido ambiental. Esto se logró pulverizando catódicamente una capa de cromo y luego de oro, cubriendo todo el conjunto del transductor. El transductor terminado se conectó a un cable triaxial, donde los dos conductores internos estaban interconectados con el piezoeléctrico, y el conductor externo estaba conectado al blindaje de la carcasa del transductor.

La Figura 23 es un diagrama de circuito del transductor blindado con componentes de sintonización y cable. El circuito LC representa el cable. Todo el diagrama está encerrado en una jaula de Faraday, que consiste en el blindaje exterior del cable triaxial y el cromo-oro que encierra la carcasa del transductor.

Para el estudio, se fabricaron y caracterizaron cinco transductores. Tres se hicieron con una abertura rectangular, dos con Pz27 y uno con Pz29, y dos con abertura circular, uno con Pz29 y otro con Pz24.

La Figura 25 muestra la impedancia eléctrica medida de los tres materiales piezoeléctricos, sin capas de coincidencia, medida en el aire. La muestra Pz24 es circular, mientras que las muestras Pz27 y Pz29 son rectangulares. El área de superficie de los tres elementos es casi igual y, por lo tanto, comparable. Hay que señalar la mayor impedancia en la muestra Pz24.

La Figura 26 muestra las impedancias eléctricas medidas de los conjuntos de transductores terminados, incluyendo circuitos de sintonización y un cable, medidas en agua. Estos transductores tienen una sola capa de coincidencia acústica, están sintonizados eléctricamente a 50 O y tienen longitudes de cable similares.

La Figura 27 muestra los perfiles de haz de dos transductores. El panel izquierdo es para el transductor Pz27 que tiene una abertura rectangular, mientras que el panel derecho es para el transductor Pz29 que tiene una abertura circular. Todos se midieron a una distancia de 3 mm de la superficie del transductor, con resolución lateral de 100 μm.

Se usó la configuración de medición de eco de pulso de la Figura 20 para comparar las sensibilidades de los transductores. La envolvente de las señales recibidas se adquirió después de unos 210 ps, correspondiente a 157 mm de distancia entre el transductor y el reflector.

La Figura 28 muestra las envolventes de los ecos recibidos.

La Figura 29 muestra los espectros de potencia correspondientes.

La envolvente verifica que la distancia entre el transductor y el reflector sea la misma y da una indicación de la relación señal/ruido.

Para todos los transductores estudiados, el área de superficie relativamente grande de la abertura (en comparación con los elementos utilizados en los transductores basados en matrices convencionales) da como resultado una baja impedancia, lo que puede dificultar el manejo de los transductores. Se predijo que el material Pz24 "duro", con su baja constante dieléctrica, sería más fácil de manejar. Esto se ve en los resultados de la impedancia eléctrica en la Figura 25. Sin embargo, después de sintonizar con transformadores, los transductores terminados muestran impedancias eléctricas similares. La fase ligeramente más baja de los dos transductores circulares en la región de resonancia puede explicarse por el grosor impreciso de la capa de coincidencia o por los componentes de sintonización.

Después de sintonizar, la magnitud de la impedancia a 8 MHz estaba entre 20 y 40 O y la fase dentro de ±25 grados, en todos los transductores, cuando se mide en agua. En todos los transductores, el circuito de sintonización pudo mover la impedancia a una región adecuada para la electrónica de conducción convencional. Sin embargo, esta sintonización debe colocarse en el extremo del cable del transductor, aumentando así su tamaño y peso, lo que no siempre puede ser aceptable. La medición de la impedancia en el transductor Pz24 demuestra cómo se puede elegir este material para lograr una mayor impedancia, evitando un transformador de sintonización.

Los perfiles de haz en la Figura 27 muestran pequeñas regiones con energía radiada reducida. Esto corresponde a las posiciones 214, 224 donde los cables se conectaron al electrodo posterior del PZT utilizando epoxi de plata. Esto absorbió algo de energía, provocando una reducción de 3 dB en la energía transmitida. Este resultado demuestra que la influencia de la conexión del cable no es despreciable, una aplicación cuidadosa de epoxi de plata es importante para minimizar la influencia en las vibraciones del transductor, al tiempo que garantiza una conexión segura.

En la Figura 28, se puede ver que el pico de los transductores denominados "Rect PZ27 n.° 2" y "Rect PZ29" tienen un ligero desplazamiento en comparación con los demás. Esto se explica por una pequeña imprecisión en el posicionamiento de la configuración de medición y no influye en los resultados.

Al comparar los espectros en la Figura 29, se puede observar que los dos transductores de abertura rectangular realizados con Pz27 no son idénticos. El transductor "Rect PZ27 n.° 2" tiene una parte superior irregular con su pico a 6,8 MHz, mientras que el transductor "Rect PZ27 n.° 1" tiene una parte superior más plana. La diferencia a 8 MHz es de 1 dB y puede explicarse por las variaciones del proceso, p. ej., imprecisiones en los espesores de las capas de coincidencia y unión. El tercer transductor rectangular "Rect PZ29" muestra la misma parte superior irregular que el transductor "Rect PZ27 n.° 2" y tiene una sensibilidad 0,6 dB más alta que "Rect PZ27 n.° 1". Esto puede explicarse por el mayor coeficiente de acoplamiento, kt, del material Pz29.

De los transductores con abertura circular, el transductor fabricado con Pz24 produjo una sensibilidad mejorada en 2 dB con respecto al transductor fabricado con Pz29. La permitividad más baja de Pz24 da una impedancia eléctrica más alta, lo que para esta gran superficie de elementos facilita la conducción.

Los transductores hechos con una abertura circular tienen una sensibilidad global más alta que los transductores rectangulares, debido al patrón de haz diferente de las dos geometrías. En general, los transductores funcionaron bien, con una intensidad de señal de 75 a 85 dB por encima del nivel de ruido registrado. El ancho de banda de -3dB para los transductores se observó entre 30 % y 40 %, lo que es adecuado para la aplicación Doppler de onda pulsada a la que estaban destinados.

En resumen, se estudiaron transductores hechos de tres materiales piezoeléctricos diferentes. Los transductores estaban destinados a aplicaciones de Doppler pulsado, que encarna la invención, donde normalmente se requiere una alta sensibilidad, mientras que el requisito de ancho de banda puede ser menos importante. El área de gran abertura resultante provoca una baja impedancia, lo cual es un desafío para la electrónica de conducción.

Se compararon dos materiales PZT blandos convencionales con altos coeficientes de acoplamiento, Pz27 e Pz29, con un PZT duro, Pz24, con baja constante dieléctrica. Los resultados muestran que el uso del Pz24 duro permite aumentar la sensibilidad de 3 a 5 dB en comparación con los otros materiales y/o prescindir de los circuitos de sintonización, lo que da como resultado un coste de fabricación más bajo para los transductores.

EJEMPLOS CLÍNICOS

Ejemplo 1 - Análisis continuo del flujo sanguíneo cerebral en humanos recién nacidos prematuros con ultrasonidos Doppler no focalizado.

El sujeto de prueba era un bebé de 32 semanas de edad gestacional, peso al nacimiento: 1830 gramos sin apoyo respiratorio. Se utilizó un aparato de ultrasonidos como se describe en el presente documento para obtener mediciones continuas de la circulación cerebral a través de la fontanela anterior durante 7 segundos con pausas de 10 segundos entre ellas. Las Figuras 30a, 30b y 30c muestran el mismo registro, pero presentan curvas Doppler de diferentes intervalos de profundidad (representadas por un rectángulo blanco). En la Figura 30a, la curva Doppler se obtuvo a una profundidad de 10-15 mm. En la Figura 30b, la curva Doppler se obtuvo a una profundidad de unos 20 mm. En la Figura 30c, la curva Doppler se obtuvo a una profundidad de unos 25mm. Las medidas de seguridad se visualizaron continuamente para cada registro (esquina superior derecha de las Figuras 30a-c).

Se visualizó una curva de tendencia basada en múltiples registros como se representa en la Figura 30 (Figura 31). Cada círculo pequeño representa un registro de 7 segundos. Algunos registros de 7 segundos tenían una pausa de 10 segundos entre lecturas y algunos tenían una pausa de 1 minuto. El gráfico superior muestra trazados de mediciones de velocidad (velocidad máxima, velocidad media y la velocidad más baja (velocidad diastólica final VDF)). El gráfico central muestra trazados de la frecuencia cardíaca y el índice de pulsatilidad (que es una medida de la resistencia vascular). El gráfico inferior muestra la calidad de las mediciones, que en este caso está cerca del 100 % en cada registro. La Figura 31 muestra que se pueden obtener lecturas reproducibles de alta calidad y que podrían formar la base de una evaluación reproducible de la circulación cerebral en sujetos bebés. El bebé estaba durmiendo durante los registros y, en consecuencia, los parámetros se mantuvieron estables.

Ejemplo 2 - Monitorización continua del flujo sanguíneo cerebral en recién nacidos humanos con ultrasonido Doppler no focalizado - comparación con ultrasonido convencional.

Antecedentes

Existe una gran necesidad de monitorización continua de la circulación cerebral en la atención neonatal porque la lesión cerebral debida al flujo sanguíneo bajo o variable con frecuencia complica la prematuridad y las enfermedades críticas en los recién nacidos. NeoDoppler es un método novedoso, no invasivo, basado en ultrasonido Doppler no focalizado (como se describe en el presente documento) que está diseñado para monitorizar el flujo sanguíneo cerebral continuamente. Al registrar y analizar la circulación cerebral a lo largo del tiempo en diferentes profundidades del cerebro simultáneamente, se puede optimizar el momento de las intervenciones médicas. La sonda NeoDoppler es independiente del operador y se puede fijar suavemente a la fontanela mediante una carcasa especialmente diseñada.

Objetivos

En este estudio de viabilidad, se investigó la calidad general de las mediciones NeoDoppler y las fluctuaciones del flujo sanguíneo cerebral en los recién nacidos a lo largo del tiempo. También se realizó una comparación con diferentes protocolos para la monitorización del flujo sanguíneo cerebral. El método se validó comparando mediciones instantáneas de velocidades de flujo sanguíneo cerebral (CBFV) obtenidas con NeoDoppler con mediciones realizadas por ultrasonido convencional.

Diseño/método

Se incluyeron prospectivamente bebés nacidos con diferentes edades gestacionales (EG) con diversos diagnósticos al ingreso en la Unidad de Cuidados Neonatales (UCIN). La sonda NeoDoppler se acopló a la fontanela anterior durante una duración de tres a cuatro horas y se registraron la velocidad máxima (Vmax), velocidad diastólica final (VDF), velocidad media (Vmedia), índice de pulsatilidad (PI) y el índice de resistencia (lR) a lo largo del tiempo. Se utilizaron dos protocolos de registro diferentes: siete y 30 segundos de registros Doppler, seguido de pausas de diez y 30 segundos, respectivamente, seguido del siguiente intervalo de registro Doppler. El registro por ultrasonidos convencional se realizó mediante Doppler de onda pulsada identificando un vaso a la profundidad correspondiente como NeoDoppler. El volumen de la muestra se colocó exactamente sobre esto.

Resultados

Se incluyeron diez bebés, EG entre 24+6 y 40+2 semanas, y pesos al nacimiento entre 615 y 4340 gramos. El diagnóstico clínico varió de prematuridad extrema a moderada, gastrosquisis y septicemia. Las curvas NeoDoppler fueron en general de alta calidad y se demostró que el método podía proporcionar datos del flujo sanguíneo cerebral a lo largo del tiempo. La Figura 32 muestra la variación del IP a lo largo del tiempo en siete pacientes con los dos protocolos NeoDoppler diferentes. Los datos se recopilaron a partir de registros donde la calidad de los datos era > 90 %, definida por el sistema de análisis en base a la calidad de las curvas Doppler. Los valores de lT están configurados para estar siempre por debajo de 0,7.

El IP medio medido por ultrasonido convencional muestra una buena correlación con NeoDoppler después de la calibración inicial y las mejoras de los trazados Doppler. En la Figura 37 se muestran ejemplos de estas mediciones pareadas.

Conclusión

Este estudio de factibilidad indica que NeoDoppler puede proporcionar datos confiables y continuos de alta calidad sobre el flujo sanguíneo cerebral en recién nacidos de diferentes edades gestacionales y con diferentes diagnósticos clínicos. Los datos se correlacionan bien con los datos obtenidos mediante ultrasonido convencional. Sin embargo, las mediciones realizadas con ultrasonido convencional a diferentes profundidades deben realizarse secuencialmente, mientras que con NeoDoppler se pueden realizar mediciones desde diferentes profundidades exactamente al mismo tiempo. Al optimizar las intervenciones médicas basadas en NeoDoppler, las fluctuaciones en el flujo sanguíneo cerebral y la hipoperfusión pueden evitarse durante un período muy sensible del desarrollo del cerebro.

Ejemplo 3 - Análisis de cambios circulatorios microvasculares

Antecedentes

Las respuestas fisiológicas microvasculares o funciones endoteliales como vasoconstricción o dilatación y vasomoción, están bien estudiadas tanto en sujetos sanos como en diabéticos. Se ha desarrollado una variedad de métodos no invasivos y se ha demostrado que evalúa adecuadamente las respuestas vasomotoras. Hay una serie de dispositivos y técnicas potenciales que se utilizan para evaluar la función microcirculatoria, es decir, la tensión de oxígeno transcutánea (TcPO), flujo sanguíneo de la pulpa de la piel (es decir, flujometría láser Doppler), iontoforesis o capilaroscopia. Estas técnicas, a día de hoy, necesitan un mayor desarrollo para cubrir de manera óptima sus propósitos clínicos debido a la falta de estandarización y guías oficiales, lo que da como resultado grandes diferencias en la metodología y reduce la reproducibilidad y comparabilidad entre los estudios realizados.

El presente estudio se realizó para comparar y validar una novedosa sonda de ultrasonido plana no enfocada de acuerdo con al menos algunos aspectos de la invención (Earlybird) frente a dispositivos ya conocidos de aplicación clínica y de laboratorio destinados al análisis de cambios en la microcirculación, es decir, Doppler de la arteria radial, flujometría láser Doppler y fotopletismografía. El dispositivo consiste en un elemento acústico. En toda el área del elemento acústico, el dispositivo puede medir las velocidades del flujo sanguíneo en las pequeñas arterias que alimentan las arteriolas y las propias arteriolas a profundidades que oscilan entre 0,2 y 4,0 cm. La velocidad del flujo sanguíneo se midió en la pulpa de la piel y evalúa la función de la microcirculación en esa vecindad. La sonda es fácil de usar, mas estable, independiente del usuario y más barata de producir que los dispositivos ya existentes. Por lo tanto, es interesante evaluar la sonda de ultrasonido plana no enfocada frente a dispositivos ya conocidos diseñados para el análisis de cambios en la microcirculación debido a diferentes estímulos fisiológicos en individuos sanos.

Diseño/método

En este estudio se evaluó una novedosa sonda de ultrasonido plana no enfocada (Earlybird). Earlybird consiste en tres partes principales: transductor, escáner e interfaz de usuario. El transductor convierte una ráfaga de señal eléctrica en energía acústica, que es transmitida al paciente, reflejada y recogida por el transductor. El pulso es de diez longitudes de onda a la frecuencia nominal de 7,8 MHz y se transmite a una velocidad de 8 kHz. El transductor de un solo elemento circular está fabricado por Imasonic SAS (Francia). El material expuesto al paciente es una resina epoxi, que está aprobada como USP clase VI. Entre la sonda y la piel hay un separador de hidrogel, con un espesor de tres milímetros (HydroAid, Kikgel, Polonia). La sonda registra simultáneamente señales de 2 mm a 40 mm de profundidad en cortes perpendiculares a la superficie de la piel. Esto hace posible detectar el flujo sanguíneo en todas las capas, desde la piel hasta el hueso, simultáneamente. La sonda está conectada a un escáner de ultrasonido (OEM genérico Manus EIM-A producido por Aurotech Ultrasound AS, Tydal, Noruega). Un ordenador está conectado al escáner mediante un cable de red Ethernet y se usa como interfaz de usuario y pantalla. Los datos recopilados se muestran en tiempo real como un espectro Doppler (Matlab, Mathworks, Massachusetts, EE. UU.), son almacenados en un disco y habilitados para su posterior reexamen. La sonda de ultrasonido aún no tiene la marca CE, pero está aprobada por las autoridades sanitarias noruegas para ser probada en pacientes voluntarios e individuos sanos.

Diez voluntarios sanos, seis hombres, mediana de edad 39 años (intervalo 18-64) participaron en la prueba de la sonda. Mediana del índice de masa corporal (IMC) 23,5 (intervalo 20,3 - 30,3). Dos de las personas de prueba usan antihistamínicos (desloratidina 5 mg o clorhidrato de cetirizina 10 mg). Una persona tiene una forma menor de talasemia sin ninguna complicación. Antes del examen, seis personas habían bebido café y dos habían bebido té.

Todas las pruebas se realizaron en una sesión y se llevaron a cabo en una sala de estudio con una temperatura ambiente entre 23 y 26 °Celsius. La luz se atenuó. Los participantes estaban cómodamente vestidos. Las mediciones se realizaron con las personas de prueba en posición decúbito supino en una cama con la cabeza ligeramente elevada. La cama estaba cubierta con una manta térmica. Las personas de prueba alcanzaron un estado de temperatura normal.

Se utilizó un laboratorio de fisiología vascular bien equipado. Se realizaron varios registros simultáneos. Se utilizó un ECG estándar de tres derivaciones y se registró la velocidad media del flujo sanguíneo arterial (cmseg.)-1) en la arteria radial derecha (excepto en una persona que se utilizó la arteria radial izquierda) con una sonda Doppler pulsada de 10 MHz (SD-50; GE Vingmed Ultrasound, Horten, Noruega). La presión arterial continua se registró como registros de la presión arterial del dedo mediante un método de fijación de volumen fotopletismográfico (Finometer; FMS Finapres Medical Systems BV, Ámsterdam, Países Bajos). El flujo sanguíneo de la pulpa de la piel se midió con flujometría láser Doppler (LDF; Periflux PF 4000; Perimed AB, Jarfalla, Suecia) y con fotopletismografía (PPG; STR Teknikk, strteknikk.no, Aalesund, Noruega). El movimiento de la respiración fue registrado por sensores de temperatura de las fosas nasales que detectan el flujo de entrada y salida (STR Teknikk, strteknikk.no Aalesund, Noruega). La frecuencia cardíaca se derivó del ECG. Todos los datos se evaluaron simultáneamente y se registraron a 1000 Hz en LabChart (ADINSTRUMENTS, Dunedin, Nueva Zelanda).

De cada sujeto se registró sucesivamente una línea de base de cinco minutos y cuatro protocolos de prueba diferentes, cada protocolo repetido dos veces; (1) respiración forzada, (2) ejercicio de agarre estático, (3) maniobra de Valsalva y (4) prueba de presión en frío. Entre cada protocolo se mantuvo una pausa suficiente para que el sujeto se recuperara por completo. El registro de referencia se realizó mientras el sujeto descansaba en una cama cómoda en una habitación tranquila durante cinco minutos.

1: Mientras se realizaba la prueba de respiración forzada, los sujetos inhalaban o exhalaban siguiendo las órdenes de un instructor. La prueba comenzó con 30 segundos de descanso con respiración normal, seguido de un ciclo de 60 segundos con respiración forzada con secuencias de 4 segundos de inhalación y 4 segundos de exhalación. Al final se le pidió al sujeto que respirara normalmente durante 30 segundos más.

2: Antes de comenzar el ejercicio de agarre estático, los sujetos se familiarizaron con el equipo. Se realizó una prueba de máxima contracción en el dinamómetro de empuñadura y se anotó el mayor forzado producido. Los sujetos pudieron controlar visualmente la fuerza y se les indicó que mantuvieran el 50 % de su fuerza máxima durante el período de prueba. El registro del ejercicio de agarre estático consistió en 30 segundos de descanso, 60 segundos del 50 % de la fuerza máxima producida, seguido de 30 segundos de descanso.

3: La prueba de Valsalva comenzó con 30 segundos de respiración normal. A continuación, los sujetos siguieron un ciclo total de 60 segundos que contenía dos secuencias de 15 segundos de maniobra de Valsalva y 15 segundos de descanso. La maniobra de Valsalva se realizó como un esfuerzo espiratorio máximo mantenido contra las vías respiratorias cerradas. La presión intratorácica no se midió durante el ejercicio. El protocolo terminó con 30 segundos de respiración normal.

4: La prueba de presión en frío se realizó sumergiendo la mano izquierda en agua helada durante el tiempo programado. La prueba comenzó con el registro de 30 segundos de descanso con la mano izquierda al lado de la persona de prueba. La mano izquierda, contralateral a la mano equipada con el equipo de registro, se sumergió a continuación en una combinación de hielo y agua durante 60 segundos, seguido de 30 segundos de registro mientras la mano se dejaba reposar a temperatura ambiente.

Todos los registros de datos de Labchart se combinaron y sincronizaron con las curvas de flujo Doppler de la nueva sonda de ultrasonido no enfocada (Earlybird) registrada en MatLab. Se agruparon los valores medios de todos los sujetos de prueba. Los datos fueron normalizados. A continuación se trazaron las curvas en SigmaPlot versión 13.0. Se calculó la correlación entre las diferentes curvas para cada registro.

Resultados

Se tomaron lecturas de referencia de la velocidad del flujo en la arteria radial cada 5 minutos usando cada técnica (Earlybird, registros de flujometría láser Doppler y pulso-Doppler). En la Figura 33a se muestra un ejemplo de registros de referencia del sujeto 7. La correlación fue de 0,97 (intervalo 0,9-1,0) (Figura 33b). La Figura 34 muestra las curvas de respuesta a la prueba de inducción en frío (FR, PAM, flujo Doppler de la arteria radial, flujo sanguíneo de la pulpa de la piel medido con flujometría láser Doppler y EarlyBird Doppler).

Como puede observarse, la novedosa sonda plana no enfocada (EarlyBird) es capaz de detectar la vasomoción y la respuesta vasomotora ante diferentes estímulos fisiológicos al menos tan bien como otros dispositivos comparables.

Ejemplo 4 - Análisis del flujo sanguíneo en la circulación periférica de sujetos con septicemia

Antecedentes

Cuando se sospecha septicemia, como una complicación en un paciente con infección supuesta e infección del torrente sanguíneo (BSI), el diagnóstico de septicemia se basa en observaciones clínicas y bioquímicas que ocurren relativamente tarde durante el desarrollo de la septicemia. Sin embargo, se reconoce que se puede hacer el diagnóstico más temprano de septicemia, se puede iniciar la intervención más temprana, y esto conduce a una mayor probabilidad de un resultado exitoso.

El Sepcease-Doppler se basa en la misma tecnología y principios de ultrasonido no focalizado que se describieron anteriormente para EarlyBird y se puede aplicar a cualquier paciente ingresado en el sistema sanitario, para examinar los patrones de flujo sanguíneo microcirculatorio. Su propósito principal es distinguir patrones patológicos de flujo sanguíneo en caso de septicemia, de condiciones microcirculatorias normales en caso de infecciones menos graves, proporcionando así un medio para diferenciar a los pacientes con septicemia en una etapa temprana de la progresión de la afección. Igualmente, se puede usar para rastrear la respuesta de un paciente con septicemia al tratamiento.

El aparato es pequeño y ligero. Se puede sujetar con una banda de goma y una almohadilla adhesiva transparente a los ultrasonidos, p. ej., al interior o al dorso de la mano de un paciente, donde encontramos fácilmente pequeñas arterias y arteriolas precapilares que regulan la microcirculación de la mano. En esta área, las mediciones no se verán perturbadas por las velocidades del flujo sanguíneo de las arterias más grandes. Su peso ligero y tamaño miniaturizado no molesta al paciente más que cualquier vendaje de tamaño mediano alrededor de la mano. El entorno típico en el hospital es el examen del paciente en la sala de urgencias, en planta o en cualquier unidad de alta dependencia (HDU) o unidad de cuidados intensivos (UCI).

Diseño/método

Se reclutaron diez voluntarios sanos, sin enfermedad cardiovascular y con edades comprendidas entre los 18 y los 40 años. Todas las mediciones del flujo sanguíneo se realizaron en reposo, en decúbito supino, y los siguientes parámetros estaban todos dentro del intervalo normal: frecuencia respiratoria, presión arterial sistémica, saturación de oxígeno en sangre.

Las velocidades del flujo sanguíneo y los patrones del flujo sanguíneo se analizaron con un aparato de acuerdo con la invención a partir de las arterias/arteriolas más pequeñas existentes en la punta del índice o del pulgar, y luego de arterias gradualmente más grandes en la muñeca, codo, mejilla. Estaba claro que todas las muestras de arterias más grandes, es decir, proximal a la muñeca, estaban dominadas por altas velocidades, que claramente no se originan en los vasos precapilares de la microcirculación.

Se reclutaron 4 pacientes con choque séptico. Las velocidades del flujo sanguíneo y los patrones del flujo sanguíneo se analizaron con un aparato de acuerdo con la invención a partir de las arterias/arteriolas más pequeñas existentes en la punta del índice o el pulgar. También se registraron datos clínicos generales (frecuencia respiratoria, presión arterial sistémica, saturación de oxígeno en sangre).

Resultados

Como se muestra en la Figura 35, los pacientes con septicemia son significativamente diferentes de los sujetos sanos.

Discusión

Sepcease es capaz de distinguir a los pacientes con septicemia de los sujetos sanos al menos por las diferencias en las mediciones del IP de las yemas de los dedos. Los pacientes ingresados en urgencias con sospecha de infección grave serán monitorizados con Sepcease de acuerdo con al menos algunos aspectos de la invención y a continuación serán seguidos en planta o en la UCI/HDU, para confirmar que Sepcease es un predictor preciso de septicemia e identificar en qué momento temprano Sepcease es capaz de distinguir a los pacientes que desarrollan septicemia de aquellos que no la tienen.

Ejemplo 5 - Análisis del flujo sanguíneo en la circulación periférica de sujetos sanos sometidos a prueba de presión en frío - comparación de técnicas analíticas

La monitorización del flujo sanguíneo en las arterias pequeñas que alimentan la microcirculación usando ultrasonido Doppler no focalizado de acuerdo con al menos algunos aspectos de la invención proporciona características útiles del flujo sanguíneo de la microcirculación que no se ven con las técnicas convencionales (Figura 36).

En este ejemplo, el flujo sanguíneo periférico durante la constricción de las arteriolas en los dedos de los pacientes sometidos a una prueba de presión en frío (como se describe en el Ejemplo 3) se registró con 3 técnicas diferentes: 1) Doppler convencional que mide el flujo sanguíneo en la arteria radial en la parte inferior del brazo; 2) ultrasonido Doppler no focalizado de acuerdo con la invención que mide el flujo en arteriolas y arterias pequeñas que alimentan las arteriolas (microcirculación arterial) del dedo a al menos 2 mm de profundidad; y 3) láser Doppler que mide la microcirculación en una capa delgada de la piel a 2 mm de la superficie.

Los resultados se muestran en la Figura 36. La reducción en el flujo es evidente para las tres mediciones, sin embargo, el panel medio (Doppler no focalizado) muestra un cambio característico en la forma de onda que ocurre desde el punto de tiempo 35 segundos (inicio de la presión fría), lo que indica un colapso oscilatorio en el tono de las arteriolas. Así, la invención proporciona una información mayor y más útil sobre las características de la microcirculación como respuesta al estímulo.

Ejemplo 6 - Análisis continuo del fluio sanguíneo cerebral en recién nacidos humanos con ultrasonido Doppler no focalizado.

Se usó un aparato de ultrasonidos como se describe en el presente documento para obtener mediciones Doppler de pulso continuo de la circulación cerebral de los sujetos de prueba a través de la fontanela anterior. Las Figuras 38-44, 49 y 50 muestran registros de muestra de cada sujeto.

La Figura 38 muestra los resultados de un paciente (edad gestacional - 41+6; peso al nacimiento - 4270 g; medicación - clonidina, dopamina, gentamicina y penicilina) con asfixia durante el recalentamiento posterior a la terapia hipotérmica. El paciente fue monitorizado durante 6 horas con un aumento de la temperatura de 33,3 a 36,2 °C. Este paciente estaba circulatoriamente estable, con presión arterial estable.

La velocidad del flujo sanguíneo arterial se controló en una variedad de intervalos de profundidad simultáneamente. En todas las profundidades analizadas se observaron oscilaciones estables de baja frecuencia en la velocidad del flujo sanguíneo.

Este resultado sugiere que el sistema de ultrasonidos de la invención tiene ventajas sobre las técnicas de monitorización Doppler convencionales porque implica que es posible obtener lecturas clínicamente útiles de una gama comparativamente amplia de regiones objetivo (es decir, cualquier región que contenga uno o más de varios vasos sanguíneos cerebrales centrales) en lugar de requerir la localización y análisis preciso de un vaso específico. Esto, a su vez, puede significar que el sistema de ultrasonidos de la invención puede ser utilizado por operadores que no están tan altamente capacitados como los necesarios para operar ultrasonidos Doppler convencionales y/o hace que el sistema de la invención sea más susceptible de automatización.

La Figura 39 muestra los resultados de un paciente (edad gestacional - 42+1; peso al nacimiento - 4185 g; medicación - antibióticos, fentanilo, clonidina, dopamina) con asfixia durante la terapia hipotérmica. Este paciente estaba hemodinámicamente inestable con presión arterial baja (presión arterial media-21 mmHg).

Tanto la velocidad del flujo sanguíneo venoso como arterial se controló simultáneamente. Casi no se observaron oscilaciones de baja frecuencia en el flujo arterial.

Como puede verse, el sujeto médicamente estable mostró oscilaciones pronunciadas de baja frecuencia en la velocidad del flujo arterial en el transcurso de los registros. Por el contrario, el perfil de velocidad del sujeto críticamente enfermo es consistente a lo largo del registro.

La Figura 40 muestra los resultados de un paciente neonatal prematuro (edad gestacional - 35+1; edad posmenstrual - 35+3; peso al nacimiento - 2895 g; medicación - antibióticos, dopamina) con septicemia por E. coli y circulación muy inestable después de cirugía por gastrosquisis.

La transformación de Fourier reveló el latido cardíaco del paciente (135 lμm) como el único componente de frecuencia significativo en el trazado de la velocidad del flujo arterial.

La Figura 41 muestra los resultados de un paciente bebé a término (edad gestacional -41+0; edad posmenstrual -41 1; peso al nacimiento - 4090 g; medicación - antibióticos; CRP 96) con infección pero sin septicemia 12 horas después del inicio de la terapia con antibióticos. Este paciente estaba hemodinámicamente estable. El sujeto estaba dormido durante el registro.

La transformación de Fourier reveló el latido cardíaco del paciente (alrededor de 110 lμm) y también otro componente de frecuencia significativo en el trazado de la velocidad del flujo arterial en alrededor de 5 lμm.

La Figura 42 muestra los resultados de 4 investigaciones separadas en un niño sano. La transformación de Fourier reveló que el latido cardíaco del sujeto era de alrededor de 140 lμm y la presencia de un componente de frecuencia significativo adicional en el trazado de la velocidad del flujo arterial alrededor de 2-5 lμm.

Estos resultados muestran que las oscilaciones de baja frecuencia en las velocidades del flujo sanguíneo arterial a aproximadamente 0,08 Hz, medidas por un sistema de ultrasonidos no focalizado de la invención y reveladas por la transformación de Fourier de las lecturas de velocidad, pueden representar un marcador de salud en un sujeto bebé. Se cree que tales oscilaciones están asociadas con, o al menos un marcador de, autorregulación hemodinámica cerebral funcional. En sujetos bebés gravemente enfermos, por ejemplo, aquellos con o desarrollando lesión cerebral o septicemia, esta autorregulación se ha vuelto disfuncional conduciendo a, o debido a, la ruptura de la estabilidad hemodinámica en tales pacientes. Por tanto, en los pacientes críticamente enfermos hemodinámicamente inestables de los que se obtuvieron los resultados dados en las Figuras 39 y 40, tales oscilaciones estaban ausentes, pero en los pacientes hemodinámicamente estables de los que se obtuvieron los dados informados en las Figuras 38 y 41, este marcador estaba presente. Es importante destacar que, este marcador es capaz de distinguir sujetos con una infección bajo control (Figura 41) de sujetos con septicemia. Este marcador puede denominarse índice de autorregulación hemodinámica cerebral. (índice HDAR). Por lo tanto, un sistema de ultrasonidos no focalizado de la invención es capaz de monitorizar este marcador y esto permite estimar o monitorizar la salud general de un sujeto a lo largo del tiempo o, más específicamente, el estado hemodinámico de un sujeto se puede estimar o controlar a lo largo del tiempo. Esto puede permitir que un médico controle o prediga el inicio o la progresión de una enfermedad o estado patológico y/o una respuesta al tratamiento.

Por tanto, al monitorizar tales características de la sangre, solas o junto con otros parámetros circulatorios (p. ej., presión arterial), el estado de septicemia de un paciente puede estimarse en cualquier momento y cualquier cambio en el mismo puede detectarse rápidamente. Se cree que dichos cambios en las características del flujo sanguíneo medidos por el sistema de ultrasonidos Doppler no focalizado de la invención serían detectables antes de que se observaran signos externos de deterioro o mejora utilizando técnicas y equipos convencionales.

La Figura 43 muestra los resultados de un paciente bebé a término (edad gestacional -40+2) con neumotórax. Este paciente estaba hemodinámicamente estable y no recibió asistencia respiratoria durante el registro. La velocidad del flujo sanguíneo venoso se controló en una variedad de intervalos de profundidad. En todas las profundidades analizadas se observó una velocidad constante del flujo sanguíneo.

En comparación con la Figura 43, la Figura 44 muestra los resultados de un paciente neonatal prematuro (edad gestacional - 36+0; peso al nacimiento - 2400g; medicación - ampicilina, gentamicina y paracetamol) en asistencia respiratoria tras cirugía de gastrosquisis. La velocidad del flujo sanguíneo venoso se controló en dos intervalos de profundidad diferentes. En cada profundidad analizada, la velocidad del flujo sanguíneo venoso fluctuó. Este es un factor de riesgo conocido para la hemorragia intraventricular.

Estos resultados muestran que la monitorización del flujo sanguíneo venoso cerebral en bebés con un sistema de ultrasonidos no focalizado de la invención puede detectar patrones de flujo potencialmente patológicos. Esto puede permitir que un médico controle o prediga el inicio o la progresión de una enfermedad o estado patológico y/o una respuesta al tratamiento.

La Figura 49 muestra los resultados de un bebé prematuro (edad gestacional - 29; peso al nacimiento: 905 g) que desarrolló un conducto arterioso hemodinámicamente significativo (moderado) que potencialmente requirió una intervención clínica. La Figura 49 (B) muestra que, al día de edad, los perfiles de velocidad del flujo sanguíneo arterial mostraban un flujo diastólico anterior normal. Se calculó un IP de 0,919 a partir de estas lecturas. Esto indicó que el conducto arterioso no era hemodinámicamente significativo y que no se requería intervención para esta complicación en ese momento. Sin embargo, La Figura 49 (D) muestra que a los 19 días el flujo diastólico se había reducido/casi faltaba y el PI había aumentado 1,99. Esto indicó que el conducto arterioso era ahora moderadamente significativo desde el punto de vista hemodinámico y se debía considerar la intervención para esta complicación (p. ej., inhibidores de prostaglandinas).

Este estudio muestra que medir la velocidad del flujo sanguíneo arterial y/o el IP a lo largo del tiempo con un sistema de ultrasonidos no focalizado de la invención puede ayudar a un médico a detectar cuándo un conducto arterioso persistente está aumentando en importancia y, de esta manera, se puede determinar el momento ideal del tratamiento (p. ej., inhibidores de prostaglandinas).

La Figura 50 muestra los resultados de un bebé prematuro clínicamente estable (edad gestacional - 34+5; peso al nacimiento - 2021 g; sin medicación ni soporte respiratorio). El control simultáneo del flujo sanguíneo arterial a dos profundidades diferentes mostró que las mediciones del IP y sus perfiles eran concordantes, lo que indica que la invención puede practicarse a diferentes profundidades y obtener resultados concordantes. Este resultado sugiere que el sistema de ultrasonidos de la invención tiene ventajas sobre las técnicas de monitorización Doppler convencionales porque implica que es posible obtener lecturas clínicamente útiles de una gama comparativamente amplia de regiones objetivo (es decir, cualquier región que contenga uno o más de varios vasos sanguíneos cerebrales centrales) en lugar de requerir la localización y análisis preciso de un vaso específico. Esto, a su vez, puede significar que el sistema de ultrasonidos de la invención puede ser utilizado por operadores que no están tan altamente capacitados como los necesarios para operar ultrasonidos Doppler convencionales y/o hace que el sistema de la invención sea más susceptible de automatización.

Ejemplo 7 - Análisis del flujo sanguíneo en la circulación periférica de sujetos con disfunción microvascular sometidos a intervención quirúrgica

Paciente 1

Este paciente era un hombre de 65 años que presentaba claudicación, es decir, disfunción de la microvasculatura en las extremidades inferiores debida a la estenosis en un vaso sanguíneo corriente arriba. Como se muestra en la Figura 45 (D), la velocidad del flujo sanguíneo pulsátil (arterial) en la vasculatura menor de la pulpa del dedo gordo del pie del paciente, medido por un sistema de ultrasonidos de la invención, fue modesto proporcionando más evidencia de disfunción de la microvasculatura en las extremidades inferiores. Como se muestra en la Figura 45 (A), las exploraciones angiográficas/TC de la arteria ilíaca del paciente revelaron una estenosis. La angioplastia de esa estenosis tuvo como resultado un aumento significativo del flujo sanguíneo arterial en la vasculatura menor del dedo gordo del pie, pero la velocidad del flujo, medida por un sistema de ultrasonidos de la invención, todavía se consideraba baja y seguía siendo indicativa de una disfunción continua de la microvasculatura. Esto condujo a un análisis más detallado del angiograma y a la detección de una estenosis sospechosa adicional. La angioplastia en este lugar tuvo como resultado más del doble del flujo sanguíneo arterial en la vasculatura menor del dedo gordo del pie.

Según los protocolos convencionales, es probable que esta segunda estenosis se hubiera identificado solo después de que el paciente fuera evaluado después de la conclusión de la primera cirugía, requiriendo así una segunda intervención quirúrgica en otro momento. Por tanto, la presente invención evitó los riesgos y costes de una segunda intervención quirúrgica en este paciente.

Este estudio muestra cómo se puede utilizar un sistema de ultrasonidos de la presente invención para monitorizar la microcirculación periférica en un sujeto animal vertebrado que se somete o se recupera de una cirugía y guía el tratamiento. También muestra cómo se puede usar un sistema de ultrasonidos de la presente invención para detectar y controlar la disfunción microvascular de manera más general.

Paciente 2

Este paciente era un hombre de 80 años con diabetes e insuficiencia renal asociada y úlcera en el pie, es decir, evidencia de disfunción microvascular. Como se muestra en la Figura 46 (A), las exploraciones de angiografía/TC de las arterias del muslo y la pierna revelaron múltiples oclusiones significativas (flechas). Como se muestra en la Figura 46 (B), después de la angioplastia se rectificaron estas oclusiones. La Figura 46 muestra además que usando un sistema de ultrasonidos de acuerdo con la invención, las lecturas del flujo sanguíneo arterial de la vasculatura menor del paciente (pulpa del dedo gordo del pie) eran muy inestables antes de la angioplastia (es decir, estado de disfunción microvascular) pero, por el contrario, se observaron lecturas robustas y estables en el flujo arterial después de la angioplastia (es decir, después de la normalización de la disfunción microvascular).

Este estudio muestra cómo se puede usar un sistema de ultrasonidos de la presente invención para detectar disfunción microvascular determinando las características del flujo sanguíneo en vasculatura menor periférica (lecturas inestables) y controlar esa disfunción (estabilización de lecturas después del tratamiento para corregir esa disfunción). Este estudio también muestra cómo se puede utilizar un sistema de ultrasonidos de la presente invención para monitorizar la microcirculación periférica en un sujeto animal vertebrado que se somete a una cirugía o se recupera de ella.

Paciente 3

Esta paciente era una mujer de 80 años que presentaba claudicación, es decir, disfunción de la microvasculatura en las extremidades inferiores debida a la estenosis en un vaso sanguíneo corriente arriba. Las exploraciones de angiograma/TC de la arteria ilíaca del paciente revelaron una estenosis. Se usó un sistema de ultrasonidos de la invención para medir la velocidad del flujo sanguíneo en la arteria dorsalis pedis antes, durante y después de la angioplastia de la estenosis. La velocidad del flujo sanguíneo arterial en la arteria dorsal del pie aumentó significativamente después del procedimiento, lo que indica una revascularización exitosa y una reducción de la disfunción microvascular (datos no mostrados).

Este estudio muestra cómo se puede utilizar un sistema de ultrasonidos de la presente invención para monitorizar la microcirculación periférica en un sujeto animal vertebrado que se somete a una cirugía o se recupera de ella. También muestra cómo se puede usar un sistema de ultrasonidos de la presente invención para detectar y controlar la disfunción microvascular de manera más general.

Ejemplo 8 - Análisis de parámetros de flujo sanguíneo en la circulación periférica de sujetos con septicemia o choque séptico

Diseño/método

2 Se reclutaron pacientes con septicemia/choque séptico e ingresados en la UCI después de complicaciones quirúrgicas y se los examinó repetidamente durante los primeros días en la UCI. Los exámenes se realizaron durante la fase crítica aguda hasta la estabilización y, como tales, estos pacientes sirvieron como sus propios controles. Las mediciones del flujo sanguíneo que utilizan un sistema de ultrasonidos no focalizado que encarna la invención se realizaron normalmente en el dorso de la muñeca, en la base de la articulación muñeca-pulgar, o la eminencia tenar durante cuatro minutos, con registros simultáneos de la perfusión sanguínea de la piel con láser Doppler en la piel cercana de la axila y medición continua de la presión arterial invasiva.

Resultados - Paciente 1

Hombre, 70 años, que presenta aneurisma aórtico roto agudo estabilizado con éxito después de una cirugía de urgencia, pero la perforación intestinal conduce a septicemia abdominal con choque séptico. Después de varios días se presentó una complicación secundaria de flujo sanguíneo intestinal insuficiente que fue subsanada con cirugía. El paciente finalmente se estabilizó y fue dado de alta a su domicilio. Los registros de la presión arterial, ultrasonido no focalizado y láser Doppler se realizaron durante el choque séptico y la estabilización, como se muestra en la Figura 47.

Al día siguiente de la cirugía, el Paciente 1 estaba en choque séptico pero mostraba signos externos de mejoría. Como se muestra en la Figura 47(A), se observan fluctuaciones en la presión sanguínea arterial (ART), velocidad del flujo sanguíneo (vNeg) y resistencia periférica (Rp) medidas por ultrasonidos a 15/min (0,25 Hz) (flechas gris claro/azul). Estas fluctuaciones son causadas por el ventilador mecánico que funcionaba a una tasa respiratoria (RR) de 15/min. De forma adicional, se observaron fluctuaciones a aproximadamente 1/min (0,017 Hz; flechas grises oscuras) más claramente en el trazado de la Rp, pero también en la monitorización de la velocidad del flujo sanguíneo medida por ultrasonidos. Se cree que estas oscilaciones son causadas por vasomovimientos espontáneos.

Como se muestra en la Figura 47(B), después de una mejora externa adicional en la condición de choque séptico del Paciente, las oscilaciones en los trazados de vNeg y Rp a aproximadamente 0,017 Hz (flechas de color gris oscuro) se hicieron más claras.

En el día 8, el estado del paciente se había deteriorado y había requerido cirugía para corregir un intestino isquémico. El día 9 su estado de choque séptico era crítico y se estaba deteriorando y se estaba volviendo hemodinámicamente inestable. Como se muestra en la Figura 47(C), las fluctuaciones en los diversos parámetros a 0,25 Hz (flechas de color gris claro) correspondientes a la tasa respiratoria (RR) del ventilador mecánico de 15/min se mantuvieron, pero no se observaban las oscilaciones de 0,017 Hz.

El día 10, el estado de choque séptico del paciente estaba mejorando una vez más y se consideró que el paciente estaba hemodinámicamente estable. En este momento, las oscilaciones en los trazados de vNeg y Rp a aproximadamente 0,017-0,025 Hz (flechas de color gris oscuro) se hicieron más claras.

Resultados - Paciente 2

Hombre, 70 años, presentaba perforación iatrogénica del intestino delgado durante el procedimiento planificado. Se necesitó tratamiento quirúrgico y antibiótico. La septicemia abdominal fue más pronunciada en el primer día de la UCI, el día de la cirugía, y mejoró lentamente durante los siguientes cinco días.

Como se muestra en la Figura 48 (A), el día 1, poco después de la cirugía, con septicemia pronunciada y el paciente mostrando inestabilidad hemodinámica, se observaron fluctuaciones en la presión arterial (ART), velocidad del flujo sanguíneo medida por ultrasonidos (vNeg) y la resistencia periférica a 14/min (0,23 Hz) (flechas gris claro/azul). Estas fluctuaciones son causadas por el ventilador mecánico que funcionaba a una tasa respiratoria (RR) de 14/min. No se observaron fácilmente otras oscilaciones significativas.

Más tarde, el día 1 y el día 2, mejorando la septicemia y con estabilización hemodinámica del paciente; se observaron fluctuaciones a aproximadamente 1/min (0,017 Hz; flechas de color gris oscuro) además de las provocados por la ventilación. Esto fue más claro en el trazado de Rp, pero también en la monitorización de la velocidad del flujo sanguíneo medida por ultrasonidos. Se cree que estas oscilaciones son causadas por vasomovimientos espontáneos. Los mismos patrones también se observaron el día 5, mejorando aún más la septicemia. En este caso, la fuerza de las oscilaciones de 0,017 Hz no varió tanto como en el Paciente 1, pero se cree que esto se debe a que el Paciente 2 nunca se enfermó tan gravemente como el Paciente 1.

Discusión

Se puede ver a partir de este estudio que las oscilaciones en las características del flujo sanguíneo, p. ej., velocidad del flujo sanguíneo, medida mediante el sistema de ultrasonidos Doppler no focalizado de la invención, que tienen una frecuencia más baja que la frecuencia respiratoria o la frecuencia cardíaca (por ejemplo, a 0,015-0,03 Hz) son indicativas de inestabilidad hemodinámica y, en particular, de la gravedad de la septicemia/choque séptico. Por tanto, al monitorizar tales características de la sangre, solas o junto con otros parámetros circulatorios (p. ej., presión arterial), el estado de septicemia de un paciente puede estimarse en cualquier momento y cualquier cambio en el mismo puede detectarse rápidamente. Se cree que dichos cambios en las características del flujo sanguíneo medidos por el sistema de ultrasonidos Doppler no focalizado de la invención serían detectables antes de que se observaran signos externos de deterioro o mejora utilizando técnicas y equipos convencionales.

Ejemplo 9 - Análisis de parámetros de flujo sanguíneo en la circulación periférica de sujetos con choque séptico

Los pacientes con choque séptico fueron reclutados en la UCI durante una fase clínica de circulación relativamente inestable. La velocidad del flujo sanguíneo se midió durante el transcurso de su estancia en la UCI mediante un sistema de ultrasonidos Doppler no focalizado de la invención en el brazo distal, muñeca o mano y a partir de estos se calculó el IP. Se tomaron las mismas medidas en controles sanos y pacientes control en la misma sala (infección pero no choque séptico). Todos los pacientes sometidos a tratamiento mostraron una recuperación de los signos clínicos durante el transcurso del experimento y finalmente fueron dados de alta de la UCI.

La Figura 51 muestra que los pacientes con choque séptico tienen valores de IP más altos que en los controles sanos y también más altos que en pacientes con una infección pero que no están en choque séptico. La Figura 52 también muestra que los pacientes con choque séptico generalmente tienen valores de IP que son más altos que en los controles sanos cuando están gravemente enfermos y que a medida que estos pacientes se someten a tratamiento y se recuperan, los valores de IP disminuyen hasta los niveles de control.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un método para monitorizar una característica del flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el método:

transmitir pulsos de ultrasonidos de onda plana no focalizados al sujeto desde un transductor de ultrasonidos de un solo elemento que se sujeta a una superficie externa del sujeto:

recibir reflexiones de los pulsos de ultrasonidos en el transductor de ultrasonidos de un solo elemento; generar una serie temporal de señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones recibidas; seleccionar una profundidad o intervalo de profundidad en el que monitorizar una característica del flujo sanguíneo dentro del sujeto;

identificar un conjunto de uno o más latidos cardíacos que satisfacen un criterio de calidad;

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler de la profundidad o el intervalo de profundidad seleccionado para determinar los valores de las características del flujo sanguíneo dentro del sujeto, con el tiempo, para la profundidad o intervalo de profundidad seleccionado, en donde los valores de la característica del flujo sanguíneo se determinan en aquellos latidos cardíacos que satisfacen el criterio de calidad; y

detectar cuándo uno o más de los valores determinados de la característica del flujo sanguíneo satisface un criterio de alerta predeterminado, y, como respuesta, señalizar una alerta audible o visual.

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde seleccionar la profundidad o el intervalo de profundidad comprende recibir, de un operador humano, una entrada que identifica la profundidad o el intervalo de profundidad.

3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde seleccionar la profundidad o el intervalo de profundidad comprende un controlador que selecciona automáticamente la profundidad o el intervalo de profundidad en el que determinar la característica del flujo sanguíneo.

4. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el transductor de ultrasonidos de un solo elemento se fija al cráneo del sujeto, comprendiendo el método transmitir los pulsos de ultrasonidos de onda plana no focalizados a través de una sutura o una fontanela del cráneo del sujeto.

5. Un método de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, que comprende: monitorizar la característica del flujo sanguíneo en un recién nacido o un bebé prematuro, o en un paciente posoperatorio; o monitorizar la circulación cerebral; o monitorizar la microcirculación.

6. Un sistema para monitorizar una característica del flujo sanguíneo en un sujeto animal vertebrado, comprendiendo el sistema:

un transductor de ultrasonidos de un solo elemento para sujetar al sujeto; y

un controlador,

en donde el controlador está configurado para:

controlar el transductor de ultrasonidos de un solo elemento para transmitir pulsos de ultrasonidos de onda plana no focalizados al sujeto;

seleccionar muestras de las reflexiones de los pulsos de ultrasonidos recibidos en el transductor de ultrasonidos de un solo elemento;

generar una serie temporal de señales de respuesta de pulso-Doppler a partir de las reflexiones recibidas; determinar una selección de una profundidad o intervalo de profundidad del tejido en el que controlar una característica del flujo sanguíneo dentro del sujeto; y

procesar las señales de respuesta de pulso-Doppler de la profundidad o intervalo de profundidad seleccionado para determinar los valores de las características del flujo sanguíneo dentro del sujeto, con el tiempo, para la profundidad o intervalo de profundidad seleccionado;

en donde el controlador está configurado además para identificar un conjunto de uno o más latidos cardíacos que satisfacen un criterio de calidad y para determinar valores de la característica del flujo sanguíneo solo en aquellos latidos cardíacos que satisfacen el criterio de calidad; y

en donde el controlador está además configurado para detectar cuándo uno o más de los valores determinados de la característica del flujo sanguíneo satisface un criterio de alerta predeterminado, y, como respuesta, señalizar una alerta audible o visual.

7. Un sistema de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende además un elemento de sujeción o una capa adhesiva para sujetar el transductor de ultrasonidos de un solo elemento al sujeto.

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 6 o 7, en donde el transductor de ultrasonidos tiene una cara de transmisión plana que tiene una anchura que es grande en comparación con la de los transductores de ultrasonidos focalizados tradicionales.

9. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el controlador está configurado para recibir, de un operador humano, una entrada que identifica la profundidad o el intervalo de profundidad seleccionado.

10. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el controlador está configurado para seleccionar automáticamente la profundidad o el intervalo de profundidad en el que determinar la característica del flujo sanguíneo.

11. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde el controlador está configurado para usar una operación de autocorrelación para identificar los latidos cardíacos a partir de las señales de respuesta de pulso-Doppler.

12. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11, en donde la característica del flujo sanguíneo es cualquiera de: una velocidad espacial máxima; un promedio de tiempo de una velocidad espacial máxima; una velocidad sistólica máxima; una velocidad diastólica final; un índice de pulsatilidad; o un índice de resistividad.

13. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 12, en donde la característica del flujo sanguíneo se promedia en el tiempo para un conjunto de uno o más latidos cardíacos que satisfacen el criterio de calidad.

14. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, en donde el controlador está configurado además para detectar el desplazamiento del transductor de un solo elemento, respecto al sujeto, de las señales de respuesta de pulso-Doppler.

15. Un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 14, que comprende además un dispositivo de visualización, en donde el controlador está además configurado para mostrar valores de la característica del flujo sanguíneo en el dispositivo de visualización.