ES2952419T3 - Nanopolvo de compuesto orgánico, método de producción del mismo, y suspensión - Google Patents

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Abstract

[Problema] Proporcionar de forma fácil y económica un nanopolvo de compuesto orgánico evitando la contaminación por impurezas para su eliminación. [Solución] La presente invención se refiere a un nanopolvo de compuesto orgánico y a un método de producción del mismo. El nanopolvo de compuesto orgánico comprende al menos: un compuesto orgánico en partículas cuyo diámetro de partícula promedio es de 500 nm o menos y el 90% del diámetro es menor de 1500 nm; y un compuesto de azúcar elaborado a partir de un azúcar y/o un alcohol de azúcar, teniendo dicho compuesto de azúcar una relación de masa de al menos 0,3 con respecto al compuesto orgánico. La presente invención también se refiere a una suspensión que se prepara dispersando el nanopolvo del compuesto orgánico en un medio de dispersión líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o ligeramente soluble. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nanopolvo de compuesto orgánico, método de producción del mismo, y suspensión
Campo técnico
La presente invención se refiere a un método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico.
Antecedentes de la técnica
Para cumplir una función inherente a un principio activo contenido en una formulación o un alimento saludable sin tomarlo en exceso, es necesario potenciar la biodisponibilidad de la formulación o el alimento saludable. Tomando la formulación como ejemplo, mientras que una formulación oral tiene las ventajas de ser cómoda y causar pocas molestias en comparación con una formulación inyectable, tiene el inconveniente de proporcionar una baja biodisponibilidad. La formulación oral entra en el intestino a través del estómago y el duodeno, se absorbe en la sangre principalmente a través del tracto intestinal, y a continuación es suministrada al hígado a través de la vena porta. Una parte de la formulación oral se descompone al sufrir la acción de un ácido gástrico o similar o al ser metabolizada en el hígado durante su paso por tan largo recorrido, de modo que se convierte en una sustancia totalmente diferente. Una de las principales razones de la baja biodisponibilidad es que la formulación oral es difícil de absorber en órganos digestivos como el intestino. Para potenciar la biodisponibilidad de la formulación, es necesario reducir el tamaño del compuesto orgánico con ingredientes medicinales hasta un nivel necesario para facilitar la absorción del compuesto desde los órganos digestivos hacia la sangre.
En el caso de la formulación inyectable, un ejemplo típico de formulaciones parenterales, el funcionamiento eficaz de un ingrediente medicinal en la formulación requiere que el ingrediente medicinal llegue a través de los vasos sanguíneos del cuerpo a un lugar objetivo. El diámetro interno de un capilar sanguíneo, que es el más estrecho de los vasos sanguíneos, es de aproximadamente 5 μm. Por consiguiente, para hacer pasar el compuesto orgánico con el ingrediente medicinal a través del capilar sin causar oclusión, el diámetro de las partículas de este compuesto orgánico debe ser de 5 μm o menos. Además, por la misma razón que la formulación oral, es necesario que un alimento saludable consiga reducir el tamaño del compuesto orgánico con principios activos hasta el nivel necesario para facilitar la absorción del compuesto desde los órganos digestivos hacia la sangre.
En el caso de un ingrediente sólido aclarante de la piel y un ingrediente hidratante contenidos en un cosmético, son necesarios una menor aglomeración y un menor tamaño de las partículas para que se adhieran con facilidad y se extiendan finamente sobre la superficie de la piel, mientras que si están en forma de una loción lechosa, no provocar la separación de fases en un recipiente en el que esté contenido este cosmético para que pueda mantenerse un estado de dispersión uniforme.
De acuerdo con el reciente desarrollo de una nanotecnología, la preparación del compuesto orgánico de tamaño nanométrico para satisfacer los requisitos antes mencionados ha atraído una gran atención. Por ejemplo, se conoce una formulación de partículas que contiene un esteroide o un derivado esteroideo con una mediana de la distribución de partículas en el intervalo de 0,005 a 5 μm, y con un diámetro del 90 % de 10 μm o menos (por ejemplo, véase el Documento de patente 1). Sin embargo, las partículas gruesas presentes con un pequeño porcentaje en la formulación de partículas debido a tan amplia distribución del diámetro de las partículas provoca un problema de inestabilidad de una suspensión de las mismas, es decir, un problema de baja dispersividad de la formulación de partículas.
Por ejemplo, como uno de los métodos para moler finamente el compuesto orgánico hasta el nivel de nanopolvo con una distribución estrecha del diámetro de las partículas, un método para moler el compuesto orgánico mediante un molino de bolas usando microesferas de cerámica, vidrio o similares, es bien conocido (por ejemplo, véase el Documento de patente 2). El nanopolvo con una distribución estrecha del diámetro de las partículas puede obtenerse aplicando dicho impacto mecánico o una fuerza de trituración a las partículas del compuesto orgánico. Además, también se conoce un método de molienda en húmedo para moler el compuesto orgánico en un líquido orgánico usando partículas de sal como medio de molienda (por ejemplo, véanse los Documentos de Patente 3 y 4). El método que usa partículas de sal es más ventajoso que el que usa las microesferas en vista de la menor contaminación con impurezas procedentes de un medio de molienda. Mientras que las impurezas procedentes de las microesferas son difíciles de eliminar, las impurezas procedentes de las partículas de sal son fáciles de eliminar mediante un proceso de lavado con agua (denominado también proceso de eliminación de sal) debido a la alta solubilidad en agua de la sal. El Documento de patente 5 proporciona un proceso para preparar un polvo que comprende nanopartículas de un fármaco poco soluble en agua.
El Documento de patente 6 proporciona un método para producir partículas pulverizadas de un compuesto orgánico cristalino que es poco soluble en agua.
El Documento de patente 7 proporciona composiciones formadas por partículas de fármaco insolubles o poco solubles en agua con un tamaño de aproximadamente 0,05 a 10 micrómetros que tienen un agente modificador de la superficie o una combinación de agentes, de los cuales al menos uno es un fosfolípido, adsorbido en la superficie de las mismas.
PUBLICACIONES DE LA TÉCNICA ANTERIOR
DOCUMENTOS DE PATENTE
Documento de patente 1: Publicación de patente japonesa abierta a inspección pública n.° 2006-089386 Documento de patente 2: Publicación de patente japonesa abierta a inspección pública n.° H04-295420 Documento de patente 3: Publicación internacional WO/2008/126797
Documento de patente 4: Publicación internacional WO/2010/032434
Documento de patente 5: US 2010/003332 A1
Documento de patente 6: US 2010/016597 A1
Documento de patente 7: US 2003/206949 A1
Sumario de la invención
Problema que debe resolver la invención
El método de molienda en húmedo que usa las partículas de sal como medio de molienda es ventajoso para evitar la contaminación de impurezas que no se pueden eliminar, pero necesita mejoras adicionales. Una de las mejoras consiste en realizar el proceso de producción de la forma más sencilla posible, sin lavado con agua para eliminar la sal que contamina un compuesto orgánico tras la molienda. Cuando las partículas de sal se usan como medio de molienda, habitualmente, la sal, con la cantidad de preferentemente 10 a 30 veces en masa con respecto al compuesto orgánico que se va a moler, se sirve en un aparato de molienda en húmedo. A menos que así no se elimine una gran cantidad de sal tras la molienda, el compuesto orgánico no puede usarse después de la molienda con seguridad en o sobre un cuerpo vivo. Otra de las mejoras consiste en evitar que el aparato de molienda en húmedo se oxide. La contaminación debida a la oxidación claramente debe evitarse cuando el compuesto orgánico se usa en un organismo vivo. El uso de un agente antioxidante como método antioxidante general también es bien conocido, pero tampoco se permite el contacto del mismo con el compuesto orgánico. Alternativamente, se puede optar por un aparato de molienda en húmedo construido con un material difícil de oxidar (por ejemplo, un aparato por encargo personal que esté recubierto con una cerámica en su superficie interna), pero el aparato es inconveniente por su elevado coste debido al uso de un aparato especial.
La presente invención se realizó para satisfacer los requisitos mencionados anteriormente y tiene por objeto proporcionar un nanopolvo de compuesto orgánico convenientemente, con bajo coste y con menos contaminación de impurezas que se deben eliminar.
MEDIOS PARA RESOLVER EL PROBLEMA
Nosotros, los inventores de la presente invención, llevamos a cabo una amplia investigación para resolver los problemas mencionados anteriormente y, como resultado, hemos descubierto que, cuando se molió un compuesto orgánico que tenía una forma granulada añadiendo al menos un compuesto de hidratos de carbono granulado que comprendía al menos uno cualquiera de un azúcar y un alcohol de azúcar, y con una cantidad de 0,3 veces o más en masa con respecto a la cantidad del compuesto orgánico, el compuesto orgánico podía molerse eficazmente y, además, se hizo innecesario un proceso de eliminación de la sal tras la molienda, así como podría evitarse la oxidación de un aparato de molienda en húmedo, y tomando como base estos hallazgos, se podría lograr la presente invención. Alternativamente, puede haber algunos casos en los que se añada opcionalmente esa sal al compuesto de hidratos de carbono granulado, en este caso, debido a que la cantidad de sal era incomparablemente menor que la cantidad en caso de usarse como medio de molienda, se descubrió que no sólo era innecesario el proceso de eliminación de la sal, sino que también se podía reducir el riesgo de oxidación del aparato de molienda en húmedo. El contenido específico de la presente invención es el siguiente.
La presente invención proporciona un método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico que comprende:
mezclar en una amasadora un compuesto orgánico granulado, un compuesto de hidratos de carbono granulado que comprenda al menos uno cualquiera de un azúcar y un alcohol de azúcar y con una cantidad de 0,3 veces o más en masa con respecto a la cantidad del compuesto orgánico, y líquido en el que el compuesto orgánico sea insoluble o poco soluble;
moler en húmedo del compuesto orgánico usando el compuesto de hidratos de carbono granulado de forma que un diámetro medio de las partículas del mismo resulte igual o inferior a 500 nm y un diámetro del 90 % de las mismas resulte inferior a 1500 nm, en donde la molienda en húmedo se lleva a cabo mientras se amasa la mezcla, y
en donde el diámetro medio de las partículas y el diámetro del 90 % se miden mediante un método de correlación de fotones por dispersión dinámica de luz; y
dispersar la mezcla con un agente antiaglomerante tras la molienda en húmedo.
Preferentemente, el compuesto de hidratos de carbono está en una cantidad de 0,5 a 30 veces en masa con respecto a la cantidad del compuesto orgánico.
Más preferentemente, la mezcla se lleva a cabo añadiendo un poliol fisiológicamente aceptable como líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble.
Se prefiere además que se lleve a cabo una etapa de secado después de la molienda.
También se prefiere que el compuesto de hidratos de carbono sea uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en manitol, maltitol, xilitol, eritritol, glucosa, fructosa, inositol, lactosa, trehalosa, celobiosa y dextrina.
Se prefiere adicionalmente que se mezcle además una sal fisiológicamente aceptable en el proceso de la mezcla. En una realización, la sal fisiológicamente aceptable es cloruro de sodio.
Se prefiere además que el compuesto orgánico sea uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en claritromicina, clorhidrato de fexofenadina, fluorometolona, curcuminoide, curcumina, rutina, ácido mefenámico, paracetamol, ibuprofeno, anfotericina B, diclofenaco de sodio, indometacina, felbinaco, hidrato de pranlukast, dexametasona y fenofibrato.
Se prefiere adicionalmente que el agente antiaglomerante sea uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en etanol, glicerina, propilenglicol, citrato de sodio, lecitina de soja purificada, fosfolípido, D-sorbitol, lactosa, xilitol, goma arábiga, éster de ácido graso de sacarosa, dodecilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietileno, polioxietilenglicol, éster de ácido graso de polioxietilén sorbitano, sal de alquilsulfato, alquilbencensulfonato, sal de sulfosuccinato, polioxietilén polioxipropilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, polímero de carboximetilo, sal de N-acil-glutamato, copolímero de ácido acrílico, miristoilmetiltaurina de sodio, estearato de polioxilo, polímero de carboxilvinilo, dioctilsulfosuccinato de sodio, goma xantana, copolímero de ácido metacrílico, caseína de sodio, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
Se prefiere además que el agente antiaglomerante sea de uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, hidroxietilcelulosa, cloruro de benzarconio e hipromelosa.
Adicionalmente se prefiere que un diámetro medio de las partículas del compuesto de hidratos de carbono esté en el intervalo de 0,5 a 1000 μm.
Efecto ventajoso de la invención
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar con facilidad un nanopolvo de compuesto orgánico, con bajo coste y con menos contaminación de impurezas que se deben eliminar.
Descripción de realizaciones
A continuación, se describirán las realizaciones del método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico de acuerdo con la presente invención.
1. Nanopolvo de compuesto orgánico
El nanopolvo de compuesto orgánico producido mediante el método de la invención comprende:
un compuesto orgánico granulado (A) con un diámetro medio de las partículas igual o inferior a 500 nm y un diámetro del 90 % inferior a 1500 nm; y
un compuesto de hidratos de carbono (B) que comprenda al menos uno cualquiera de un azúcar y un alcohol de azúcar y con una cantidad igual o superior a 0,3 veces o más en masa respecto a la cantidad del compuesto orgánico.
El nanopolvo de compuesto orgánico puede comprender además una sal fisiológicamente aceptable (C).
Alternativamente, el nanopolvo de compuesto orgánico puede comprender además, de acuerdo con su uso, uno o más aditivos (D) distintos de la sal.
La expresión "diámetro medio de las partículas" usada en la presente memoria descriptiva significa un diámetro medio matemático (aquí, definido como el valor Dav) en la distribución del diámetro de las partículas, medido mediante un método de correlación de fotones por dispersión dinámica de luz. La expresión "diámetro del 50 %" (definido como diámetro mediano o el valor D50) significa un determinado diámetro de las partículas cuando la cantidad de un lado mayor se iguala a la cantidad de un lado menor de los diámetros de las partículas divididos en dos un polvo del determinado diámetro de las partículas. La expresión "diámetro del 90 %" (valor D90) significa el diámetro de la partícula en la posición del 90 % cuando se cuenta desde el tamaño más pequeño cero (mínimo) hasta el 100 % (máximo) del diámetro de las partículas en la distribución del diámetro de las partículas, tal como se mide mediante el método de medición mencionado anteriormente. La expresión "diámetro del 10 %" (valor Dio) significa el diámetro de la partícula en la posición del 10 % cuando se cuenta desde el tamaño más pequeño cero (mínimo) hasta el 100 % (máximo) del diámetro de las partículas en la distribución del diámetro de las partículas, tal como se mide mediante el método de medición mencionado anteriormente. El diámetro medio de las partículas del compuesto orgánico está más preferentemente en el intervalo de 50 a 400 nm, incluso más preferentemente en el intervalo de 100 a 350 nm. El valor D90 del compuesto orgánico es más preferentemente inferior a 700 nm, incluso más preferentemente inferior a 500 nm.
"Nanopolvo de compuesto orgánico" en la presente memoria descriptiva puede ser cualquier polvo en la medida en que el polvo contenga al menos un compuesto orgánico (A) que tenga una forma granulada y un compuesto de hidratos de carbono (B); y, por tanto, puede contener en el mismos uno o más aditivos distintos de estos compuestos. Se mide la distribución del diámetro de las partículas por el método de correlación de fotones por dispersión dinámica de luz para el compuesto orgánico que tiene una forma granulada. Sin embargo, si el compuesto de hidratos de carbono está adherido físicamente o unido químicamente a la superficie de las partículas del compuesto orgánico, la distribución del diámetro de las partículas se mide para el compuesto orgánico granulado que tiene este compuesto de hidratos de carbono adherido o unido o al mismo.
(A) Compuesto orgánico
El compuesto orgánico incluye aquellos usados como principios activos en un medicamento, un alimento saludable, un complemento nutricional, un cosmético y similares, pero no se limita a los mismos. Algunos ejemplos preferibles como uso del medicamento incluyen un fármaco contra la obesidad, un corticoesteroide, un inhibidor de elastasa, un analgésico, un antifúngico, un fármaco oncológico, un antiemético, un fármacos cardiovascular, un fármaco antiinflamatorio, un antiparasitario, un antiarrítmico, un antibiótico, un anticoagulante, un antidepresivo, un antidiabético, un fármaco antiepiléptico, un antihistamínico, un fármaco hipotensor, un fármaco antimuscarínico, un fármaco contra las micobacterias, un fármaco antitumoral, un inmunosupresor, un antitiroideo, un antivírico, un sedante, un antagonista del receptor betaadrenérgico, un producto sanguíneo, un cardiaco, un medio de contraste, un antitusivo, un agente de diagnóstico, un medio de contraste diagnóstico, un diurético, un fármaco dopaminérgico, un hemostático, un fármaco inmunizante, un regulador lipídico, un agente relajante muscular, un fármaco parasimpaticomimético, un calcitonina paratiroidea y su sal de difosfonato, una prostaglandina, un fármaco radiactivo, una hormona sexual, un fármaco antialérgico, un estimulante, un supresor del apetito, un fármaco simpaticomimético, un fármaco para la tiroides, un vasodilatador, un fármaco antiparkinsoniano, un agente psicótropo, un agente que afecta al sistema nervioso central, un antipirético, un ansiolítico y un hipnótico. Sin embargo, los medicamentos no se limitan a los ejemplos anteriores.
Algunos ejemplos específicos del compuesto orgánico usado para los medicamentos incluyen 5-fluorourasilo, 7-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoilamino)-3-octiloxi-4-hidroxi-1-metil-2(1H)-quinolinona, acarbosa, aciclovir, ácido acetilsalicílico, acetil feneturida, paracetamol, adenina, atenolol, alcaloide del opio, ácido amidotrizoico, anfotericina B, amoxapina, amobarbital, amurina, amoxicilina, aripiprazol, alprazolam, alopurinol, ampicilina, ampiroxicam, amlexanox, isoprenalina, ibuprofeno, ipriflavona, imipramina, irbesartán, indometacina, ubenimex, urapidilo, ácido ursodesoxicólico, estazolam, estradiol, etizolam, etenzamida, etotαna, enoxacino, eprosartán, emiglitato, eritromicina, clorhidrato de prazosina, clorhidrato de propafenona, entacapona, oxazolam, oxaprocina, oxicodona, oxitetraciclina, oxipertina, oxendolona, omeprazol, olanzapina, orizanol, cafeína, captoprilo, cabergolina, carbamazepina, carbamato de clorfenesina, maleato de carpipramina, carbocromeno, carumonam de sodio, candesartán cilexetilo, quacepam, guanfacina, citrato de sildenafilo, claritromicina, griseofulvina, cloxazolam, clozapina, clotiacepam, clonacepam, clobazam, cloranfenicol, clordiazepóxido, clorzoxazona, clortalidona, clorfeniramina, clorpromazina, clorhexidina, cetoprofeno, cocaína, codeína, colchicina, acetato de clormadinona, acetato de cortisona, sacarina, zafirlukast, salazosulfapiridina, salbutamol, diastasa, diacepam, digitoxina, ciclacilina, diclofenaco de sodio, digoxina, disopiramida, citicolina, dihidrocolesterol, dipiridamol, dihidrocodeína, difenidol, difenhidramina, cimetidina, dimenhidrinato, cilostazol, simvastatina, escopolamina, estanozolol, esparfloxacino, espiperona, espironolactona, sulindaco, sulpirida, sulbenicilina de sodio, cefalexina, cefixima, cefozoprán, cefotiam, cefsulodina de sodio, cefmenoxima, seratrodast, serrapeptasa, celecoxib, zotepina, zonisamida, zopiclona, dacarbazina, hidrato de tacrólimus, tasosartán, danazol, dantroleno de sodio, tiaprofeno, tinidazol, timiperona, teofilina, dexametasona, dextrometorfano, delaprilo, tergurida, telmisartán, ipecacuana, tofisopam, trandolaprilo, triazolam, triamcinolona, acetónido de triamcinolona, triamtereno, tolbutamida, trepibutona, troglitazona, droperidol, naproxeno, ácido nalidíxico, nicardipino, nicergolina, nitracepam, nifedipino, nimetacepam, nimodipino, nemonaprida, noscapina, paclitaxel, papaverina, valsartán, haloperidol, pioglitazona, bicalutamida, bisbentiamina, hidralacina, pamoato de hidroxizina, pivmecilinam, biperideno, pimozida, pirenoxina, piroxicam, pindolol, famotidina, falecalcitriol, clorhidrato de fexofenadina, fenacemida, fenitoína, fenilefrina, fenobarbital de sodio, fenofibrato, felbinaco, fenprobamato, forasartán, bucolomo, budesonida, fumarato de clemastina, fumarato de formoterol, pranoprofeno, pravastatina, hidrato de pranlukast, primidona, fludiacepam, flunitracepam, maleato de proglumetacina, blonanserina, hibenzato de profenamina, bromacepam, flutazolam, acetónido de fluocinolona, fluorometolona, fluconazol, flutopracepam, flunisolida, decanoato de flufenazina, aluminio de ácido flufenámico, flumacenilo, flurbiprofeno, prednisolona, procainamida, furosemida, brotizolam, propionato de fluticasona, propionato de beclometasona, propranolol, propericiacina, prometacina, bromperidol, mesilato de bromocriptina, betacaroteno, betametasona, verapamilo, benztiazida, pentazocina, voglibosa, galato de propilo, politiazida, mitomicina C, mazindol, manidipina, maprotilina, maltol, maleato de lisurida, miglitol, miconazol, midazolam, minoxidilo, milrinona, mexazolam, mequitazina, meclizina, meclofenoxato, medacepam, metilefedrina, metildopa, metocarbamol, metoclopramida, metotrexato, ácido mefenámico, meloxicam, modafinilo, mofezolaco, molsidomina, ácido fólico, ranitidina, labetalol, rabeprazol, ramelteón, lansoprazol, liotironina de sodio, risperidona, lisozima, lidocaína, rifampicina, leuprorelina, reserpina, levalorfano, L-dopa, riluzol, losartán, clorhidrato de lofepramina, lorazepam y lormetazepam. Sin embargo, el compuesto orgánico no se limita a estos compuestos. Especialmente, en los compuestos orgánicos anteriores se usan preferentemente claritromicina, clorhidrato de fexofenadina y fluorometolona.
Algunos ejemplos del compuesto orgánico usado como alimento saludable o suplemento nutricional incluyen astaxantina, aliina, alisina, antocianina, isoflavona, isoramnetina, ácido a-lipoico, oleuropeína, ornitina, catequina, capsaicina, capsantina, capsorrubina, betacaroteno, carnitina, ácido carmínico, cantaxantina, ginkgolida, glucano, quitosano, quinona, ácido gimnémico, betacriptoxantina, curcuminoides, curcumina, glucosamina, creatina, clorofila, quercetina, lignano de sésamo, zeaxantina, bixina, biotina, vitamina A y su derivado, vitamina D2, vitamina D3, fitosterol, fosfatidilserina, betaapo-4-carotenal, betaapo-8-carotenoato de etilo, flavonoide, proantocianidina, pectina, polifenol, monacolina K, ubiquinona, licopeno, resveratrol, luteína y rutina. Sin embargo, el compuesto orgánico no se limita a estos compuestos. Especialmente, en los compuestos orgánicos anteriores se usan preferentemente curcuminoide, curcumina y rutina.
Algunos ejemplos del cosmético incluyen un agente antienvejecimiento, un material de protección UV, un agente tensor, un antioxidante, un material antiarrugas, un agente humectante, un promotor de la circulación sanguínea, un agente antibacteriano, un agente desinfectante, un agente secante, un agente refrescante, un agente calentador, vitaminas, aminoácidos, un agente acelerante de la curación de heridas, un agente relajante de la irritación, un analgésico, un estimulante celular y diferentes enzimas. Sin embargo, el cosmético no se limita a estos ejemplos.
Algunos ejemplos del compuesto orgánico usado para estos cosméticos incluyen 4-n-butil resorcinol, glutatión N-acilado, ácido ascórbico, sal del ácido ascórbico, glucósido del ácido ascórbico, ascorbilfosfato de magnesio, arbutina, ácido isoferúlico, sal del ácido isoferúlico, ácido elágico, ácido ergo, sal del ácido ergo, cinetina, caseína, ácido cafeico, sal del ácido cafeico, glabridina, ácido glicirrícico, glutatión, éster de glutatión, sal de glutatión, ácido kójico, acetato de retinol, cisteína, ácido tánico, ácido tranexámico, transferrina, tretinoína, hidroquinona, sal de hidroquinona, ácido fítico, fibrina, fibroína, fibronectina, ácido ferúlico, sal del ácido ferúlico, licopeno, acetato de retinilo, palmitato de retinilo, retinol, ácido retinoico y ácido tocoferilretinoico. Sin embargo, el compuesto orgánico no se limita a estos compuestos.
(B) Compuesto de hidratos de carbono
El compuesto de hidratos de carbono incluye al menos un tipo seleccionado del grupo que consiste en azúcares (monosacárido, disacárido, polisacáridos, incluyendo trisacárido y superiores a trisacárido, y oligosacáridos) y alcoholes de azúcar. El compuesto de hidratos de carbono se selecciona de forma que no pueda solaparse con los compuestos orgánicos anteriores.
Algunos ejemplos del monosacárido incluyen glucosa, galactosa, manosa, fructosa, inositol, ribosa y xilosa. Algunos ejemplos de aditivos incluyen lactosa, sacarosa, celobiosa, trehalosa y maltosa. Algunos ejemplos del polisacárido incluyen pululano, hialuronato de sodio, rafinosa, melecitosa, sulfato sódico de condroitina, celulosa, dextrina conglomerada, ciclodextrina, dextrina, dextrano, goma xantana, quitina y quitosano. Algunos ejemplos del oligosacárido incluyen fructooligosacárido, galactooligosacárido, mananooligosacárido, gentiooligosacárido, xilooligosacárido, celooligosacárido, isomaltooligosacárido, nigerooligosacárido, quitooligosacárido, fucoidanooligosacárido, oligosacárido de soja y lactosacarosa. Algunos ejemplos del alcohol de azúcar incluyen palatinosa, sorbitol, lactitol, eritritol, pentaeritritol, xilitol, maltitol, manitol y dulcitol. En esta realización, los alcoholes de azúcar, el monosacárido o el disacárido pueden usarse preferentemente como el compuesto de hidratos de carbono, mientras que manitol, maltitol, eritritol, xilitol, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa o celobiosa pueden usarse más preferentemente, y D-manitol, xilitol, glucosa, fructosa o trehalosa pueden usarse más preferentemente.
En el nanopolvo de compuesto orgánico, el compuesto de hidratos de carbono puede estar contenido en forma de partículas independientes de las partículas del compuesto orgánico, o puede estar en una forma adherida físicamente o unida químicamente a la superficie de las partículas del compuesto orgánico.
El compuesto de hidratos de carbono está contenido en el nanopolvo de compuesto orgánico con la cantidad de 0,3 veces o más, preferentemente de 0,3 a 100 veces, más preferentemente de 0,5 a 30 veces, o incluso más preferentemente de 0,8 a 20 veces en masa con respecto al compuesto orgánico. Con el fin de que no se produzca una exclusión excesiva de los compuestos de hidratos de carbono tras la molienda del compuesto orgánico y de inhibir una presión osmótica excesivamente alta del líquido que incluye los compuestos de hidratos de carbono al usar el líquido debido a la inclusión de una cantidad excesiva de los compuestos de hidratos de carbono en el líquido, la cantidad de aditivo de los compuestos de hidratos de carbono es preferentemente de 0,3 a 100 veces, más preferentemente 0,5 a 30 veces, incluso preferentemente de 0,8 a 20 veces, aún más preferentemente de 1 a 8 veces en masa con respecto al compuesto orgánico. Los compuestos de hidratos de carbono mencionados anteriormente se pueden usar individualmente o como una mezcla de dos o más de los mismos. Además, los compuestos de hidratos de carbono se pueden usar en forma de partículas finas.
El compuesto de hidratos de carbono puede funcionar como medio de molienda o como agente auxiliar para la molienda durante la molienda del compuesto orgánico. Aquí, la expresión "medio de molienda" significa un medio que aplica directamente un impacto o una acción de molienda al compuesto orgánico. La expresión "agente auxiliar" significa un material que no aplica directamente las acciones anteriores al compuesto orgánico, pero facilita la molienda del compuesto orgánico actuando indirectamente. Además, el compuesto de hidratos de carbono puede funcionar para reducir la aglomeración entre las partículas del compuesto orgánico.
(C) Sal fisiológicamente aceptable
La sal que puede mezclarse con el nanopolvo de compuesto orgánico de esta realización es una que puede usarse sin causar notablemente un problema fisiológico. En otras palabras, la sal no está particularmente limitada en la medida en que no plantee un problema significativo aunque penetre en un cuerpo vivo o entre en contacto con la piel. Una sal fisiológicamente aceptable tiene preferentemente la dureza suficiente para moler finamente el compuesto orgánico. Además, la cantidad de la sal fisiológicamente aceptable mezclada con los compuestos orgánicos y los compuestos de hidratos de carbono significa una cantidad de la sal tal que la sal no aporta sustancias críticas a un cuerpo biológico cuando se consume en el cuerpo biológico.
Algunos ejemplos de la sal preferible incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de amonio, sulfato de sodio, sulfato de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de calcio, malato de sodio, citrato de sodio, citrato de disodio, dihidrogenocitrato de sodio, dihidrogenocitrato de potasio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de disodio e hidrogenofosfato de dipotasio. Algunos ejemplos más preferibles de la sal incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, citrato de sodio, dihidrogenofosfato de sodio, dihidrogenofosfato de potasio, hidrogenofosfato de disodio e hidrogenofosfato de dipotasio, y la sal más preferida es cloruro de sodio.
Puede ajustarse el diámetro de las partículas de la sal mediante molienda y similares antes de que se mezcle con el compuesto orgánico o el compuesto de hidratos de carbono. En el caso de un ajuste preliminar del diámetro de las partículas, el diámetro medio de las partículas de la sal es preferentemente de 0,01 a 300 μm, más preferentemente de 0,1 a 100 μm o incluso más preferentemente de 0,5 a 50 μm. La cantidad de sal contenida en el nanopolvo de compuesto orgánico puede estar en el intervalo de 0,02 a 4 veces en masa, preferentemente de 0,05 a 2 veces en masa o, más preferentemente, de 0,1 a 1,5 veces en masa, con respecto a la cantidad total del compuesto orgánico y del compuesto de hidratos de carbono. Las sales pueden usarse solas o como una mezcla de dos o más de las mismas. La sal puede funcionar como medio de molienda o como agente auxiliar para la molienda durante la molienda del compuesto orgánico.
(D) Otros aditivos
El nanopolvo de compuesto orgánico puede contener todo o parte de modificador de la viscosidad añadido durante la fabricación del mismo. Como modificador de la viscosidad puede usarse preferentemente un poliol fisiológicamente aceptable. La expresión "fisiológicamente aceptable" tiene el mismo significado que la expresión "fisiológicamente aceptable" de la sal fisiológicamente aceptable mencionada anteriormente. Algunos ejemplos del poliol fisiológicamente aceptable incluyen glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, dipropilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol, ácido cítrico, ácido DL-málico, ácido tartárico, ácido láctico, urea, ácido maleico y ácido malónico, y preferentemente ácido cítrico, propilenglicol y glicerina. Estos modificadores reológicos pueden usarse individualmente o como una mezcla de dos o más de los mismos.
El nanopolvo de compuesto orgánico tiende a aglomerarse muy fácilmente porque las partículas individuales del mismo están en el nivel del tamaño nanométrico. La mezcla se dispersa con un agente antiaglomerante tras la molienda en húmedo para evitar que las partículas del nanopolvo de compuesto orgánico se aglutinen. Algunos ejemplos del agente antiaglomerante incluyen etanol, glicerina, propilenglicol, citrato de sodio, lecitina de soja purificada, fosfolípido, D-sorbitol, lactosa, xilitol, goma arábiga, éster de ácido graso de sacarosa, dodecilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietileno, polioxietilenglicol, éster de ácido graso de polioxietilén sorbitano, sal de alquilsulfato, alquilbencensulfonato, sal de sulfosuccinato, polioxietilén polioxipropilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, polímero de carboximetilo, sal de N-acilglutamato, copolímero de ácido acrílico, miristoilmetiltaurina de sodio, estearato de polioxilo, polímero de carboxilvinilo, dioctilsulfosuccinato de sodio, goma xantana, copolímero de ácido metacrílico, caseína de sodio, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio. Los agentes antiaglomerantes pueden ser preferentemente glicerina, éster de ácido graso de sacarosa, dodecilsulfato de sodio, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, miristoilmetiltaurina de sodio, estearato de polioxilo, polímero de carboxilvinilo, dioctilsulfosuccinato de sodio y goma xantana. Los anteriores agentes de curado pueden usarse individualmente o como una mezcla de dos o más de los mismos. Por otro lado, los demás aditivos mencionados anteriormente se seleccionan de forma que no puedan solaparse con el compuesto orgánico, el compuesto de hidratos de carbono y la sal.
2. Método para producir el nanopolvo de compuesto orgánico
El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico de acuerdo con la invención comprende:
(A) un proceso de mezcla en una amasadora de un compuesto orgánico granulado, un compuesto de hidratos de carbono granulado que comprenda al menos uno cualquiera de un azúcar y un alcohol de azúcar y con una cantidad de 0,3 veces o más en masa con respecto a la cantidad del compuesto orgánico, y líquido en el que el compuesto orgánico sea insoluble o poco soluble; y
(B) un proceso de molienda en húmedo del compuesto orgánico usando el compuesto de hidratos de carbono granulado de forma que un diámetro medio de las partículas del mismo resulte igual o inferior a 500 nm y un diámetro del 90 % de las mismas resulte inferior a 1500 nm, en donde la molienda en húmedo se lleva a cabo mientras se amasa la mezcla, y
en donde el diámetro medio de las partículas y el diámetro del 90 % se miden mediante un método de correlación de fotones por dispersión dinámica de luz; y
dispersar la mezcla con un agente antiaglomerante tras la molienda en húmedo.
El método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico puede comprender además (C) un proceso de secado del producto tras (B) el proceso de molienda. En lo sucesivo, se explicarán "un proceso de mezcla", "un proceso de molienda" y "un proceso de secado".
(A) Proceso de mezcla
El método para producir el nanopolvo de compuesto orgánico incluye el proceso de mezclar en una amasadora al menos un compuesto orgánico granulado, un compuesto de hidratos de carbono granulado y líquido en el que el compuesto orgánico no es soluble o es poco soluble. El proceso de mezcla puede realizarse añadiendo uno o más aditivos distintos de los materiales anteriores (tales como un agente antiaglomerante, un modificador de la viscosidad, un modificador del pH). El proceso de mezcla tiene la característica de que el compuesto de hidratos de carbono granulado se añade al compuesto orgánico granulado con la cantidad de 0,3 veces o más en masa respecto al compuesto orgánico. Cuando la molienda se realiza añadiendo el compuesto de hidratos de carbono con la cantidad de 0,3 veces o más en masa con respecto al compuesto orgánico, el compuesto orgánico puede ser molido más finamente. El compuesto orgánico puede molerse finamente aunque el compuesto de hidratos de carbono se añada en un exceso superior a 0,3 veces en masa con respecto al compuesto orgánico. Sin embargo, en este caso, es necesario disminuir la cantidad del compuesto orgánico que se introduce en un aparato de molienda, por lo que la cantidad del compuesto orgánico producido por un proceso de la molienda disminuye. Con el fin de producir más partículas finas de compuesto orgánico de una cierta cantidad y moler el compuesto orgánico más finamente, la cantidad del compuesto de hidratos de carbono que se debe introducir en el aparato de molienda es preferentemente de 0,3 a 100 veces, más preferentemente 0,5 a 30 veces, incluso más preferentemente de 0,8 a 20 veces, o aún más preferentemente de 1 a 8 veces en masa con respecto al compuesto orgánico.
El compuesto de hidratos de carbono tiene una función como agente antiaglomerante. Pero, si el compuesto de hidratos de carbono se añade únicamente para cumplir esta función, la adición del compuesto de hidratos de carbono "en forma granulada" con la cantidad de "0,3 veces o más en masa con respecto al compuesto orgánico" no es necesaria como condición. La razón por la que el compuesto de hidratos de carbono se añade "en forma granulada" con la cantidad de "0,3 veces o más en masa con respecto al compuesto orgánico" es la siguiente. Es necesario trabajar la función de un medio de molienda que proporcione un impacto o una acción de trituración directamente con el compuesto orgánico granulado o la función de un agente auxiliar de molienda que indirectamente se relacione para facilitar la colisión y la trituración entre el compuesto orgánico granulado por sí mismo.
Diferentes tipos de azúcares y alcoholes de azúcar ya explicados en la sección del nanopolvo de compuesto orgánico, incluso una mezcla de dos o más de ellos, puede usarse como compuesto de hidratos de carbono granulado. Especialmente, los alcoholes de azúcar, el monosacárido o el disacárido pueden usarse preferentemente como el compuesto de hidratos de carbono, mientras que manitol, maltitol, eritritol, xilitol, glucosa, fructosa, lactosa, trehalosa o celobiosa pueden usarse más preferentemente, y D-manitol, xilitol, glucosa, fructosa o trehalosa pueden usarse más preferentemente. Aunque los diámetros de las partículas del compuesto de hidratos de carbono granulado pueden seleccionarse de acuerdo con las condiciones de molienda, el diámetro medio de las partículas del compuesto de hidratos de carbono está preferentemente en el intervalo de 0,5 a 1000 μm, más preferentemente de 1 a 700 μm o aún más preferentemente de 5 a 200 μm, para que funcione eficazmente como medio de molienda o como agente auxiliar de molienda.
En el proceso de mezcla, puede mezclarse adicionalmente una sal fisiológicamente aceptable. En este caso, por ejemplo, la cantidad de la sal fisiológicamente aceptable que se mezcla es preferentemente de 0,02 a 4 veces en masa con respecto a la cantidad total del compuesto orgánico y del compuesto de hidratos de carbono. Siempre que se mezcle la cantidad mencionada anteriormente de la sal con el compuesto orgánico y el compuesto de hidratos de carbono, no es necesario eliminar la sal, y también es posible reducir la oxidación de un aparato de molienda. Como sal pueden usarse diferentes sales ya explicadas en la sección del nanopolvo de compuesto orgánico. Especialmente, se usa preferentemente cloruro de sodio. Aunque pueden seleccionarse diferentes diámetros de partículas de sales granuladas, por ejemplo, desde el intervalo de preferentemente 0,01 a 300 |jm, más preferentemente de 0,1 a 100 |jm o incluso más preferentemente de 0,5 a 50 jim.
El líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble significa que la solubilidad del compuesto orgánico en el líquido es de 10 mg/ml o menos, o preferentemente de 1 mg/ml o menos, a la temperatura de un funcionamiento normal, por ejemplo, a una temperatura ambiente de aproximadamente 25 °C. El medio de dispersión líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble puede incluir agua; disolvente orgánico como etanol; o poliol como glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, etilenglicol, dietilenglicol. Sin embargo, el líquido no se limita al líquido ejemplificado anteriormente y puede ser cualquier tipo de líquido siempre que esté en forma de líquido a la temperatura ambiente de aproximadamente 25 °C. Cuando se usa poliol como líquido, el poliol también puede funcionar como modificador de la viscosidad o como agente antiaglomerante. Por ejemplo, cuando el compuesto orgánico es soluble en agua, el líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble significa uno distinto del agua. Además, cuando el compuesto orgánico es soluble en un determinado disolvente orgánico, el líquido significa uno distinto del disolvente orgánico determinado. En otras palabras, el líquido se selecciona de forma que el compuesto orgánico pueda existir en el estado sin disolverse completamente en el mismo en el proceso de mezcla y en el proceso de molienda posterior a la mezcla.
El proceso de mezcla puede realizarse antes de la molienda o simultáneamente con la molienda en una amasadora usada en el proceso de molienda que se explicará más adelante.
(B) Un proceso de molienda
En el método para producir el nanopolvo de compuesto orgánico de acuerdo con la invención, el aparato de molienda utilizable para la molienda en húmedo del compuesto orgánico es una amasadora. La característica significativa del proceso de molienda es que no se usan medios de molienda como bolas y microesferas. En un método de molienda anterior en el que el compuesto orgánico que se va a moler se introduce con bolas o microesferas en el aparato de molienda, el compuesto orgánico se contamina con las partículas de abrasión procedentes de las bolas o las microesferas, de modo que la eliminación de los contaminantes es imposible o requiere un trabajo y un coste enormes, incluso si su eliminación pueda ser teóricamente posible. Para eliminar dicho demérito de los métodos anteriores, en el proceso de molienda, se usa un aparato de molienda que proporciona una fuerza únicamente para amasar el compuesto que se va a moler, de modo que el compuesto orgánico se pueda moler finamente usando una acción de impacto o de molienda aplicada entre las propias partículas del compuesto orgánico o entre las partículas del compuesto orgánico y el compuesto de hidratos de carbono. Tomando como base dicho concepto técnico, se usa preferentemente una amasadora de cuchillas de disco que pueda generar una fuerte fuerza de amasado mediante el movimiento planetario de una cuchilla. En este caso, el proceso de molienda se realiza moliendo el compuesto orgánico mientras se amasa en la amasadora la mezcla tras el proceso de mezcla.
En el proceso de molienda del compuesto orgánico, la molienda puede realizarse después de que se hayan introducido el compuesto orgánico, el compuesto de hidratos de carbono y una pequeña cantidad del líquido, todos juntos en el aparato de molienda, o realizarse añadiendo el compuesto de hidratos de carbono y/o el líquido poco a poco. La temperatura en la molienda puede determinarse arbitrariamente teniendo en cuenta el compuesto orgánico que se va a moler, el aparato de molienda y similares. La temperatura no está particularmente limitada en la medida en que pueda inhibir la fusión o la descomposición del compuesto orgánico, es preferentemente de -50 a 50 °C, más preferentemente de -20 a 30 °C, o lo más preferentemente de -10 a 25 °C. El tiempo de molienda puede determinarse arbitrariamente teniendo en cuenta el compuesto orgánico que se va a moler, el aparato de molienda y similares. El tiempo de molienda es, por ejemplo, aproximadamente de 1 a 50 horas, preferentemente, de 2 a 20 horas o más preferentemente de 3 a 10 horas.
(C) Un proceso de secado
Cuando se lleva a cabo un proceso de secado tras el proceso de molienda anterior, el nanopolvo de compuesto orgánico puede obtenerse no en forma de solución de dispersión, sino de sólido. El método para secar el producto molido no está particularmente limitado. Por lo tanto, puede usarse cualquier método conveniente para secar el compuesto orgánico. Algunos ejemplos del método de secado incluyen un método de secado a vacío, un método de liofilización, un método de secado por pulverización y un método de secado por pulverización con liofilización. La temperatura de secado, el tiempo de secado y similares no están especialmente limitados. El secado puede realizarse preferentemente a baja temperatura para mantener la estabilidad química de las partículas individuales que constituyen el nanopolvo de compuesto orgánico y evitar que las partículas se aglutinen secundariamente. El método de secado a vacío, el método de liofilización, el método de secado por pulverización y el método de secado por pulverización con liofilización son más preferibles como método de secado.
(D) Otro proceso
El producto obtenido tras el proceso de molienda (el producto suele obtenerse en forma de una "masa") se somete a un proceso de dispersión con un agente antiaglomerante antes del proceso de secado. Por ejemplo, el proceso de secado puede realizarse preferentemente después de que las partículas aglomeradas en el producto obtenido tras el proceso de molienda se dispersen en agua (o en un disolvente orgánico) usando una máquina de dispersión como un agitador magnético, un dispersor ultrasónico o un homogeneizador a alta presión.
4. Formulación
El nanopolvo de compuesto orgánico obtenido mediante el método de acuerdo con la invención tiene excelentes propiedades de formulación, por lo que el polvo puede aplicarse a diferentes formulaciones. Por ejemplo, cuando el polvo se aplica a un agente de inhalación, el producto obtenido tras el proceso de molienda puede mezclarse con agua para preparar una suspensión. A continuación, las partículas porosas que tienen un diámetro de partícula de aproximadamente 1 a 30 μm pueden prepararse mediante pulverización con liofilización de la suspensión. Para mejorar la calidad de dispersión de las partículas, puede añadirse una pequeña cantidad de tensioactivo al agua mencionada anteriormente. Alternativamente, por la misma razón, se puede añadir al agua una pequeña cantidad de aditivo volátil como etanol. Cuando se añade el aditivo volátil, el aditivo puede eliminarse durante el secado. Por lo tanto, puede reducirse una irritación en comparación con el caso de añadir un tensioactivo.
Cuando el nanopolvo de compuesto orgánico se aplica a una formulación inyectable, una formulación oftálmica, una pomada, una formulación de absorción transdérmica y similares, se prepara un producto de dispersión en agua añadiendo un agente antiaglomerante al producto obtenido tras el proceso de molienda. Por ejemplo, pueden usarse tensioactivos convenientes como agentes antiaglomerantes. Específicamente, pueden usarse diferentes agentes antiaglomerantes mencionados en la sección del nanopolvo de compuesto orgánico. Un producto de dispersión en agua que usa un polímero como un copolímero de ácido acrílico y un copolímero de ácido metacrílico, que también es el agente antiaglomerante, puede usarse como una formulación DDS. El producto de dispersión en agua puede prepararse usando una máquina de uso habitual. Algunos ejemplos de la máquina incluyen un homogeneizador, un homomezclador, un dispersor ultrasónico y un homogeneizador a alta presión.
El producto de dispersión en agua puede convertirse en polvo mediante un secado a vacío, un secado por pulverización, una liofilización, una pulverización con liofilización o similar. El polvo preparado mediante dicho método tiene una excelente calidad de redispersión en agua y, por tanto, es excelente para las aplicaciones en una formulación inyectable, una formulación oftálmica y una formulación oral que deben prepararse antes de su uso.
Alternativamente, el nanopolvo de compuesto orgánico puede usarse para una pomada, una formulación en cápsula, una formulación de absorción transdérmica y similares mediante su dispersión en una sustancia oleosa. La sustancia oleosa no está particularmente limitada siempre que sea utilizable en una formulación habitual. Algunos ejemplos de la sustancia oleosa incluyen parafina líquida, vaselina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol y aceite vegetal. Las sustancias oleosas pueden usarse solas o como una mezcla de dos o más de las mismas. Se puede preparar un producto de dispersión en la sustancia oleosa usando una máquina conveniente. Algunos ejemplos de la máquina incluyen un homogeneizador, un homomezclador, un dispersor ultrasónico, un homogeneizador a alta presión, un molino de rodillo doble, un molino de rodillo triple, una dispersadora amasadora de cuchillas de disco y una extrusora biaxial.
Ejemplos
A continuación, se explicarán ejemplos de la presente invención. Sin embargo, la presente invención no se limita a los siguientes ejemplos.
EXPERIMENTO 1: Preparación de un nanopolvo de compuesto orgánico
Ejemplo 1 (Referencia)
Preparación de polvo que contiene un 10 % en peso de cúrcuma
(1) Procesos de mezcla y molienda
se introdujeron 10 g de polvo de cúrcuma (pureza >90 % de curcuminoide, fabricada por Bio Actives Japan Corp.), 78 g de D-(-)-manitol (distribución del diámetro de las partículas en el intervalo de 10 a 300 μm, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 10 g de un éster de ácido graso de sacarosa (nombre comercial de DK Ester SS, fabricado por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co, Ltd.), 1,7 g de carboximetilcelulosa de sodio (nombre comercial de Cellogen F-3H, fabricada por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) y 9 g de agua purificada en una amasadora trimix de 500 ml (fabricada por Inoue MFG., Inc.) y, a continuación, se mezclaron y amasaron manteniendo la corriente de carga de 0,95 a 1,2 A durante aproximadamente 3 horas. La distribución del diámetro de las partículas del polvo de cúrcuma medido antes del proceso de mezcla mediante el instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas (nombre del instrumento: Delsa Nano, fabricado por Beckman Coulter Inc.) fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 12820 nm, el valor de D10 = 3793 nm, el valor de D50 = 10530 nm, y el valor de D90 = 25520 nm. Se pesó una parte (10 mg) del producto amasado (denominado "masa") extraída tras la mezcla y el amasado en un vial de vidrio de 50 ml. Después de eso, se introdujeron 10 ml de agua purificada en el vial de vidrio y, a continuación, se sometió una mezcla del producto amasado y el agua al tratamiento de dispersión usando un dispersor ultrasónico de tipo baño (tipo de US100 III, fabricado por AS ONE Corp.) durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del producto amasado medida mediante el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 202 nm, el valor de D10 = 78 nm, el valor de D50 = 162 nm, y el valor de D90 = 338 nm.
(2) Un proceso de dispersión
Se añadieron 54 g de agua purificada a la masa mencionada anteriormente (6 g). A continuación, la mezcla de la masa y el agua se agitó con un agitador magnético y a continuación se sometió al tratamiento de dispersión usando un dispersor ultrasónico de tipo sonda (sonda de tipo 406 HWS con Amp. de 30 durante 2 minutos, de tipo S4000, Astrason).
(3) Un proceso de secado
A continuación, la solución de dispersión obtenida en el proceso de dispersión anterior se sirvió en un secador de pulverización (tipo de B-290, fabricado por Buchi Labortechnik AG, con caudal de 45, temperatura de entrada de 150 °C, aspirador de 100 % y bomba de alimentación de 350). Como resultado, se obtuvieron 4,35 g de polvo seco. Una parte (10 mg) del polvo seco obtenido se mezcló con 10 ml de agua purificada. A continuación, se sometió una mezcla del polvo seco y agua al tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de cúrcuma medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 223 nm, el valor de D10 = 99 nm, el valor de D50 = 185 nm, y el valor de D90 = 336 nm.
Ejemplo 2 (Referencia)
Preparación de polvo que contiene un 20 % en peso de cúrcuma
(1) Procesos de mezcla y molienda
se introdujeron 20 g del polvo de cúrcuma usado en el ejemplo 1, 65 g del D-(-)-manitol usado en el ejemplo 1, 10 g del éster de ácido graso de sacarosa usado en el ejemplo 1, 1,6 g de la carboximetilcelulosa de sodio usada en el ejemplo 1 y 9 g de agua purificada en la amasadora trimix usada en el ejemplo 1 y, a continuación, se mezclaron y amasaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 1. Se pesó una parte (10 mg) de la masa en un vial de vidrio de 50 ml. Después de eso, se introdujeron 20 ml de agua purificada en el vial de vidrio y, a continuación, la mezcla de la masa y el agua se sometió al mismo tratamiento de dispersión que en el ejemplo 1. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de cúrcuma medida con el instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas usado en el ejemplo 1 fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 379 nm, el valor de D10 = 155 nm, el valor de D50 = 298 nm, y el valor de D90 = 603 nm.
(2) Un proceso de dispersión
se añadieron 270 g de agua purificada a 30 g de la masa. A continuación, se sirvió una mezcla de la masa y agua al tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 1.
(3) Un proceso de secado
A continuación, la solución de dispersión obtenida en el proceso de dispersión anterior se sirvió en un liofilizador (tipo de FDU-2100, EYELA). Como resultado, se obtuvieron 27,5 g de polvo seco. Una parte (10 mg) del polvo seco obtenido se mezcló con 20 ml de agua purificada. A continuación, se sometió una mezcla del polvo seco y agua al tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño usado en el ejemplo 1 durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de cúrcuma medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 463 nm, el valor de D10 = 147 nm, el valor de D50 = 359 nm, y el valor de D90 = 802 nm. Ejemplo comparativo 1
Preparación de un polvo que contiene cúrcuma mediante molienda con sal
(1) Procesos de mezcla y molienda
se introdujeron 10 g de polvo de curcumina sintética (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 80 g de sal molida (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y 17,2 g de glicerina (fabricada por Kanto Chemical Co., Inc.) en la amasadora trimix usada en el ejemplo 1 y, a continuación, se mezclaron y amasaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 1. La distribución del diámetro de las partículas del polvo de curcumina sintética medida con el instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas usado en el ejemplo 1 antes del proceso de mezcla fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 17270 nm, el valor de Dio = 4422 nm, el valor de D50 = 15070 nm, y el valor de D90 = 33850 nm. se pesaron 300 mg de la masa obtenida tras el amasado en un vial de vidrio de 50 ml. Después de eso, se introdujeron en el vial de cristal 5 ml de solución mezclada de SDS (dodecilsulfato de sodio) al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,1 %. El contenido del vial de vidrio se sometió al tratamiento de dispersión mediante el dispersor ultrasónico de tipo baño usado en el ejemplo 1 durante 1 a 2 minutos. Al contenido dispersado se le añadieron 45 ml de agua purificada, y a continuación se sometió de nuevo al tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina sintética medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (D av ) = 96 nm, el valor de D10 = 37 nm, el valor de D50 = 78 nm, y el valor de D90 = 162 nm.
(2) Un proceso de lavado con agua
se pesaron 300 mg de la masa en un tubo falcon de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de agua purificada. Después de una dispersión vorticial, se llevó a cabo una separación centrífuga usando un separador centrífugo de mesa (número de rotaciones: 6000 rpm, durante 10 minutos). Posteriormente, se desechó la solución de sobrenadante. A continuación, se llevó a cabo de nuevo la separación centrífuga tras añadir al residuo 10 ml de agua purificada. Dicho conjunto de operaciones se repitió hasta que la conductividad eléctrica de la solución sobrenadante final llegó a 10 ps/cm o menos, de modo que se produjo una torta húmeda (que contenía aproximadamente 30 mg de curcumina). A la torta húmeda se le añadieron 5 ml de una solución mezclada de SDS (dodecilsulfato de sodio) al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,1 %, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión mediante el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. A continuación, a la solución dispersada anteriormente se añadieron 45 ml de agua purificada, y se sometió de nuevo a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina sintética medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 255 nm, el valor de D10 = 102 nm, el valor de D50 = 192 nm, y el valor de D90 = 431 nm.
(3) Un proceso de secado
La torta húmeda obtenida mediante el mismo procedimiento que el proceso de lavado con agua se secó a vacío (condiciones: 30 °C o menos, 1 hPa y 18 horas) para obtener 28 mg de polvo seco. Al polvo seco obtenido mediante el método anterior se le añadieron 5 ml de una solución mezclada de SDS (dodecilsulfato de sodio) al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,1 % y, a continuación, se sometió a un tratamiento de dispersión mediante el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. A continuación, a la solución dispersada anteriormente se añadieron 45 ml de agua purificada, y se sometió de nuevo a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del polvo de curcumina sintética medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 3048 nm, el valor de D10 = 133 nm, el valor de D50 = 507 nm, y el valor de D90 = 9376 nm.
La tabla 1 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de los productos obtenidos en cada proceso del ejemplo 1, del ejemplo 2 y del ejemplo comparativo 1.
T l 11
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Como se muestra en la tabla 1, sin el proceso de secado, el nanopolvo más fino se obtuvo mediante el método de molienda convencional usando la sal, mientras que con el proceso de secado, el polvo obtenido mediante el método de molienda usando la sal tendía a aglomerarse más fácilmente. Por otro lado, en los métodos de molienda de los ejemplos 1 y 2 se usó D-manitol, incluso con el proceso de secado, se pudo obtener un nanopolvo con una distribución del diámetro de las partículas que no cambiaba significativamente con respecto a la distribución del diámetro de las partículas del polvo inmediatamente después de la molienda. Esto significa que las partículas del polvo se vuelven difíciles de aglomerar tras el secado mediante la molienda con D-manitol.
Ejemplo 3
Preparación de polvo que contiene un 10 % en peso de rutina
(1) Procesos de mezcla y molienda
se introdujeron 10 g de polvo de rutina (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 80 g del D-(-)-manitol usado en el ejemplo 1, 10 g del éster de ácido graso de sacarosa usado en el ejemplo 1, 2,0 g de la carboximetilcelulosa de sodio usada en el ejemplo 1 y 10 g de agua purificada en una amasadora trimix de 500 ml (fabricada por Inoue MFG:, Inc.) y, a continuación, se mezclaron y amasaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 1. La distribución del diámetro de las partículas del polvo de rutina medida con el instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas utilizado en el ejemplo 1 antes del proceso de mezcla fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 8949 nm, el valor de D10 = 1972 nm, el valor de D50 = 5007 nm, y el valor de D90 = 21450 nm. Se pesó una parte de la masa (30 mg) tras la mezcla y el amasado en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 3 ml de solución de manitol al 10 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño usado en el ejemplo 1 durante 0,5 a 1 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de rutina medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión del producto amasado fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 277 nm, el valor de D10 = 136 nm, el valor de D50 = 226 nm, y el valor de D90 = 410 nm.
(2) Un proceso de secado
La masa (10 g) obtenida en el proceso anterior se secó en un secador a vacío (tipo de VOS-300VD, EYELA) para obtener 9,27 g de polvo seco. Una parte del polvo seco obtenido (30 mg) se mezcló con 3 ml de solución de manitol al 10 %, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 0,5 a 1 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de rutina medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 321 nm, el valor de D10 = 140 nm, el valor de D50 = 265 nm, y el valor de D90 = 492 nm.
Ejemplo 4
Preparación de un producto amasado que contiene un 45 % en peso de clorhidrato de fexofenadina
(1) Procesos de mezcla y molienda
Se introdujeron 20 g de polvo de clorhidrato de fexofenadina (fabricado por Sumitomo Chemical Co., Ltd.), 20 g del D-(-)-manitol usado en el ejemplo 1, 2 g de hidroxipropilcelulosa (nombre comercial de SSL, fabricada por Nippon Soda Co, Ltd.) y 13,3 g de alcohol polivinílico al 10 % (nombre comercial de Poval 217C, fabricado por Kuraray Co., Ltd.) en la amasadora trimix usada en el ejemplo 1 y, a continuación, se mezclaron y amasaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 1. La distribución del diámetro de las partículas del polvo de clorhidrato de fexofenadina medida con el instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas usado en el ejemplo 1 antes del proceso de mezcla fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 45660 nm, el valor de D10 = 3225 nm, el valor de D50 = 27320 nm, y el valor de D90 = 139600 nm. Se pesó una parte de la masa (15 mg) tras la mezcla y el amasado en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al a 0,4 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño usado en el ejemplo 1 durante 0,5 a 1 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de clorhidrato de fexofenadina medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión del producto amasado fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 316 nm, el valor de D10 = 142 nm, el valor de D50 = 250 nm, y el valor de D90 = 489 nm.
(2) Un proceso de secado
La masa (20 g) obtenida en el proceso anterior se secó en la secadora a vacío usada en el ejemplo 3 para obtener 15,5 g de polvo seco. Una parte del polvo seco obtenido (15 mg) se mezcló con 5 ml de una solución acuosa de cloruro de sodio al 0,4 %, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión usando un dispersor ultrasónico de tipo sonda (sonda de tipo 419 con Amp. de 25 durante 1 minuto, de tipo S4000, Astrason). La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de clorhidrato de fexofenadina medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 230 nm, el valor de D10 = 129 nm, el valor de D50 = 198 nm, y el valor de D90 = 309 nm.
Ejemplo 5
EXPERIMENTO 2: Preparación de una formulación oftálmica que contiene fluorometolona
(1) Procesos de mezcla y molienda
se introdujeron 8 g de polvo de fluorometolona (fabricada por Sicor Biotech UAB), 32 g del D-(-)-manitol usado en el ejemplo 1, 40 g de sal molida (nombre comercial de Tomita Salt K-30, fabricada por Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.) y 14 g de glicerina (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en la amasadora trimix usada en el ejemplo 1 y, a continuación, se mezclaron y amasaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 1. La distribución del diámetro de las partículas del polvo de fluorometolona medida con el instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas utilizado en el ejemplo 1 antes del proceso de mezcla fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 3148 nm, el valor de D10 = 1389 nm, el valor de D50 = 2636 nm, y el valor de D90 = 5709 nm. Se pesó una parte de la masa (60 mg) tras la mezcla y el amasado en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de SDS al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de fluorometolona medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 136 nm, el valor de D10 = 68 nm, el valor de D50 = 114 nm, y el valor de D90 = 202 nm.
(2) Un proceso de dispersión
A 4,5 g de la masa obtenida en el proceso anterior se le añadieron 36 g de HCO60 al 1,0 %, 36 g de HEC al 1,0 % y 36 g de cloruro de benzarconio al 0,01 % y, a continuación, se sometió a un tratamiento de dispersión mediante un dispersor ultrasónico de tipo sonda (sonda de tipo 406HWS con Amp. de 30 durante 4 minutos, de tipo S4000, Astrason). A continuación, se añadieron a la misma 36 g de una solución mezclada que contenía 6 % de dodecahidrato de fosfato de disodio, 0,6 % de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado y 0,1 % de EDTA de disodio, y 36 g de metilcelulosa al 1,0 %, y a continuación se añadió además agua purificada a la misma para preparar 360 g de la mezcla. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo sonda (sonda de tipo 406HWS con Amp. de 30 durante 1 minuto, de tipo S4000, Astrason). La formulación así preparada tenía la cualidad de pasar casi completamente a través de un filtro de membrana de 0,2 μm (tasa de paso del 90 % o superior mediante un análisis por HPLC) y el diámetro de partículas de la misma coincidía muy bien con el de la masa. Por otro lado, la tasa de presión osmótica de la formulación preparada era de aproximadamente 1 (0,3 osmol/kg de H2O), por lo que la formulación podía usarse como formulación oftálmica tal cual.
Ejemplo 6
EXPERIMENTO 3: Preparación de fármaco que contiene claritromicina
(1) Procesos de mezcla y molienda
Se introdujeron 10 g de polvo de claritromicina (fabricada por Assia Chemical Industries Ltd.), 60 g del D-(-) -manitol usado en el ejemplo 1, 10 g de la sal molida usada en el ejemplo 5, 3 g de polivinilpirrolidona, 5,0 g de lecitina de soja hidrogenada (fabricada por H. Holstein GmbH) y 20 g de glicerina en la amasadora trimix usada en el ejemplo 1, y a continuación se mezclaron y amasaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 1. La distribución del diámetro de las partículas del polvo de claritromicina medida con el instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas utilizado en el ejemplo 1 antes del proceso de mezcla fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 10160 nm, el valor de D10 = 2277 nm, el valor de D50 = 6872 nm, y el valor de D90 = 22850 nm. Se pesó una parte de la masa (100 mg) tras la mezcla y el amasado en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 3 ml de HCO60 al 0,1 %. La solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 3 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de claritromicina medida con el anterior instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas tras el tratamiento de dispersión fue la siguiente: el diámetro promedio de las partículas (Dav) = 145 nm, el valor de D10 = 81 nm, el valor de D50 = 125 nm, y el valor de D90 = 197 nm.
(2) Un proceso de dispersión
A 1,3 g de la masa obtenida se le añadieron 65 g de HCO60 al 0,1 % y 13 g de hipromelosa al 2,0 % y, a continuación, se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 10 minutos. A continuación, se le añadió agua purificada a la misma para preparar 130 g de la mezcla, que, a continuación, se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 minuto. La formulación así preparada tenía la cualidad de pasar casi completamente a través de un filtro de membrana de 0,2 μm (tasa de paso del 90 % o superior mediante un análisis por HPLC) y el diámetro de partículas de la misma coincidía muy bien con el de la masa. Por otro lado, la tasa de presión osmótica de la formulación preparada era de aproximadamente 1 (0,3 osmol/kg de H2O), por lo que la formulación podía usarse como formulación oftálmica tal cual.
Como se ha mostrado anteriormente, cuando el compuesto orgánico se muele usando un compuesto de hidratos de carbono tal como manitol, se puede producir un nanopolvo de compuesto orgánico o una suspensión que contenga el polvo en un proceso así de sencillo sin el proceso de lavado con agua, de forma que puede evitarse la pérdida de recuperación del polvo. Además, debido a que el proceso de lavado con agua no es necesario, las partículas del compuesto orgánico son difíciles de aglomerar. Como resultado, puede mantenerse el diámetro de las partículas de la masa obtenida inmediatamente después de la molienda.
La tabla 2 muestra los compuestos de hidratos de carbono granulados usados en los siguientes experimentos. El término "Dav" significa un diámetro promedio de las partículas (Dav). En la tabla, el término "D10" significa el diámetro de las partículas (valor D10) en la posición del 10 % cuando se cuentan desde el tamaño más pequeño cero (mínimo) hasta el 100 % (máximo) del diámetro de las partículas en una distribución del diámetro de las partículas. El término "D50" significa un determinado diámetro de las partículas (valor D50) cuando la cantidad de un lado mayor se hace igual a la cantidad de un lado menor de los diámetros de las partículas divididos en dos un polvo del determinado diámetro de las partículas. El término "D90" significa el diámetro de las partículas (valor D90) en la posición del 90 % cuando se cuenta desde el tamaño más pequeño cero (mínimo) hasta el 100 % (máximo) del diámetro de las partículas en la distribución del diámetro de las partículas. Las mismas definiciones se aplicarán a las siguientes tablas.
T l 21
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EXPERIMENTO 4: Molienda con D-manitol
Ejemplo 7
Preparación de un nanopolvo de curcumina
Se sirvieron 100 mg de polvo de cúrcuma (70 % o más de pureza en curcumina o 90 % o más de pureza en curcuminoide, fabricado por Bio Actives Japan Corp.), 325 mg del D-(-)-manitol usado en el ejemplo 1, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa (nombre comercial de DK Ester SS, fabricado por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co, Ltd.), 9 mg de carboximetilcelulosa de sodio (nombre comercial de Cellogen F-3H, fabricada por Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.) y 110 mg de agua purificada en un disco de vidrio de una amasadora Hoover (fabricada por Imoto Machinery Co., Ltd.), y a continuación se amasaron repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de cúrcuma se molió finamente. En lo sucesivo en el presente documento, el término "polvo de cúrcuma" se denominará también como otro término, "curcumina", debido a que la curcumina es un ingrediente principal del polvo de cúrcuma. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de cristal de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 % (nombre comercial de Phospholipon 90H, fabricada por Lipoid GmbH). A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando un dispersor ultrasónico de tipo baño (tipo de US100 III, fabricado por AS ONE Corp., lo mismo aplicará en lo sucesivo en el presente documento) durante 1 a 2 minutos. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina, medida con el mismo instrumento de medición de la distribución del diámetro de las partículas usado en el ejemplo 1, fue la siguiente: Dav = 384 nm, el valor de D10 = 154 nm, el valor de D50 = 280 nm, y el valor de D90 = 569 nm.
Ejemplo 8
Preparación de un nanopolvo de ácido mefenámico
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ácido mefenámico (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 247 nm, el valor de D10 = 99 nm, el valor de D50 = 198 nm, y el valor de D90 = 403 nm.
Ejemplo 9
Preparación de un nanopolvo de paracetamol
Se molió un polvo de paracetamol en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de paracetamol (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co, Ltd.) y cambiando el éster de ácidos grasos de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo (nombre comercial de Decaglyn 1-SV, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.). A continuación, se pesaron 100 mg de la masa obtenida tras la molienda, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se añadieron únicamente 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % (el mismo que se usó en el ejemplo 7 y que también se usó en los experimentos siguientes) pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 % (la misma que se usó en el ejemplo 7 y que también se usó en los experimentos siguientes). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de paracetamol obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 443 nm, el valor de D10 = 92 nm, el valor de D50 = 286 nm, y el valor de D90 = 886 nm.
Ejemplo 10
Preparación de un nanopolvo de ibuprofeno
Se molió un polvo de ibuprofeno en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ibuprofeno (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y cambiando el éster de ácidos grasos de sacarosa por lecitina de soja hidrogenada. A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto por la adición de 10 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ibuprofeno obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 286 nm, el valor de D10 = 71 nm, el valor de D50 = 122 nm, y el valor de D90 = 257 nm.
Ejemplo 11
Preparación de un nanopolvo de anfotericina B
Se molió un polvo de anfotericina B en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de anfotericina B (fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por lecitina de soja hidrogenada. A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de anfotericina B obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 242 nm, el valor de D10 = 87 nm, el valor de D50 = 195 nm, y el valor de D90 = 397 nm.
Ejemplo 12
Preparación de un nanopolvo de diclofenaco de sodio
Se molió un polvo de diclofenaco de sodio en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de diclofenaco de sodio (fabricado por Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) y cambiando el éster de ácidos grasos de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo (el mismo que se usó en el ejemplo 9 y que también se usó en los experimentos siguientes). A continuación, se pesaron 100 mg de la masa obtenida tras la molienda, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de diclofenaco de sodio obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 303 nm, el valor de D10 = 99 nm, el valor de D50 = 228 nm, y el valor de D90 = 536 nm.
Ejemplo 13
Preparación de un nanopolvo de indometacina
Se molió un polvo de indometacina en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de indometacina (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd ). A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto por la adición únicamente de 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 353 nm, el valor de D10 = 155 nm, el valor de D50 = 289 nm, y el valor de D90 = 539 nm.
Ejemplo 14
Preparación de un nanopolvo de felbinaco
Se molió un polvo de felbinaco en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de felbinaco (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto por la adición de 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 335 nm, el valor de D10 = 170 nm, el valor de D50 = 279 nm, y el valor de D90 = 481 nm.
Ejemplo 15
Preparación de un nanopolvo de hidrato de pranlukast
Se molió un polvo de hidrato de pranlukast en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de hidrato de pranlukast (fabricado por Hallochem Pharma. Co., Ltd., China). A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto por la adición únicamente de 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 152 nm, el valor de D10 = 85 nm, el valor de D50 = 132 nm, y el valor de D90 = 208 nm.
Ejemplo 16
Preparación de un nanopolvo de dexametasona
Se molió un polvo de dexametasona en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de dexametasona (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). A continuación, se pesaron 20 mg de la masa obtenida tras la molienda, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto por la adición únicamente de 5 ml de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60 al 0,1 % (nombre comercial de NIKKOL HCO-60, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 179 nm, el valor de D10 = 102 nm, el valor de D50 = 155 nm, y el valor de D90 = 240 nm.
Ejemplo comparativo 2
Molienda de un polvo de curcumina sin usar D-manitol
El polvo de cúrcuma usado en el ejemplo 7 se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 7, excepto porque no se añadió D-(-)-manitol. A continuación, se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 7. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 716 nm, el valor de D10 = 131 nm, el valor de D50 = 216 nm, y el valor de D90 = 2983 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 3
Molienda de un polvo de ácido mefenámico sin usar D-manitol
El polvo de ácido mefenámico usado en el ejemplo 8 se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 8, excepto porque no se añadió D-(-)-manitol. A continuación, se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 8. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 926 nm, el valor de Dio = 155 nm, el valor de D50 = 276 nm, y el valor de D90 = 3673 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 4
Molienda de un polvo de paracetamol sin usar D-manitol
El polvo de paracetamol usado en el ejemplo 9 se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 9, excepto porque no se añadió D-(-)-manitol. A continuación, se pesaron 20 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 9. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de paracetamol obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 1124 nm, el valor de D10 = 134 nm, el valor de D50 = 400 nm, y el valor de D90 = 2899 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 5
Molienda de un polvo de ibuprofeno sin usar D-manitol
El polvo de ibuprofeno usado en el ejemplo 10 se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 10, excepto porque no se añadió D-(-)-manitol. A continuación, se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 10. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de ibuprofeno obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 2873 nm, el valor de D10 = 403 nm, el valor de D50 = 619 nm, y el valor de D90 = 10421 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 6
Molienda de un polvo de anfotericina B sin usar D-manitol
El polvo de anfotericina B usado en el ejemplo 11 se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 11, excepto porque no se añadió D-(-)-manitol. A continuación, se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 11. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de anfotericina B obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 750 nm, el valor de D10 = 159 nm, el valor de D50 = 314 nm, y el valor de D90 = 841 nm. Por lo tanto, el Dav de la distribución del diámetro de las partículas era superior a 500 nm.
Ejemplo comparativo 7
Molienda de un polvo de diclofenaco de sodio sin usar D-manitol
El polvo de diclofenaco de sodio usado en el ejemplo 12 se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 12, excepto porque no se añadió D-(-)-manitol. A continuación, se pesaron 20 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 12. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de diclofenaco de sodio obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 589 nm, el valor de D10 = 78 nm, el valor de D50 = 196 nm, y el valor de D90 = 2364 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 8
Molienda de un polvo de indometacina sin usar D-manitol
Se sirvieron el polvo de indometacina utilizado en el ejemplo 13, 30 mg de polivinilpirrolidona (nombre comercial de K25, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 50 mg de glicerina (fabricada por Junsei Chemical Co, Ltd.) en un disco de vidrio de una amasadora Hoover (la misma que se usó en el ejemplo 7 y que también se usó en los experimentos siguientes) sin añadir D-(-)-manitol y, a continuación, se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de indometacina se molió. se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 13. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 1346 nm, el valor de D10 = 145 nm, el valor de D50 = 219 nm, y el valor de D90 = 4154 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 9
Molienda de un polvo de felbinaco sin usar D-manitol
Se sirvieron el polvo de felbinaco usado en el ejemplo 14, 30 mg de polivinilpirrolidona (el mismo que se usó en el ejemplo comparativo 8 y que también se usó en los experimentos siguientes), 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 50 mg de glicerina (los mismos que se usaron en el ejemplo comparativo 8 y que también se usaron en los experimentos siguientes) en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior sin añadir D-(-)-manitol y, a continuación, se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de felbinaco se molió. se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 14. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 1457 nm, el valor de D10 = 154 nm, el valor de D50 = 309 nm, y el valor de D90 = 5452 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 10
Molienda de un polvo de hidrato de pranlukast sin usar D-manitol
Se sirvieron el polvo de hidrato de pranlukast usado en el ejemplo 15 (usado también en los experimentos siguientes), 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 75 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior sin añadir D-(-)-manitol, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de hidrato de pranlukast se molió. se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 15. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 1102 nm, el valor de D10 = 129 nm, el valor de D50 = 408 nm, y el valor de D90 = 4226 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
Ejemplo comparativo 11
Molienda de un polvo de dexametasona sin usar D-manitol
Se sirvieron el polvo de dexametasona usado en el ejemplo 16, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 50 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior sin añadir D-(-)-manitol, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de dexametasona se molió. se pesaron 4 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 16. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 3704 nm, el valor de D10 = 138 nm, el valor de D50 = 852 nm, y el valor de D90 = 12321 nm. Por lo tanto, el Dav y el D90 de la distribución del diámetro de las partículas eran superiores a 500 nm y a 1500 nm, respectivamente.
La tabla 3 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 7 a 16 y en los ejemplos comparativos 2 a 11, en comparación con las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos antes de la molienda. El término "Cur" en la tabla significa curcumina. El término "Mef" en la tabla significa ácido mefenámico. El término "Ace"en la tabla significa paracetamol. El término "Ibu" en la tabla significa ibuprofeno. El término "Amp" en la tabla significa anfotericina B. El término "Dic" en la tabla significa diclofenaco de sodio. El término "Ind" en la tabla significa indometacina. El término "Fel" en la tabla significa felbinaco. El término "Pra" en la tabla significa hidrato de pranlukast. El término "Dex" en la tabla significa dexametasona.
T l 1
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continuación
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Como se muestra en la tabla 3, el nanopolvo de compuesto orgánico que consiste en partículas con un diámetro de partícula tan pequeño se preparó cuando el polvo de compuesto orgánico se molió usando D-manitol como uno de los compuestos de hidratos de carbono. Por otro lado, no se pudo preparar nanopolvo de compuesto orgánico que consiste en partículas con un Dav de 500 nm o menos y un D90 de 1500 nm o menos cuando el polvo de compuesto orgánico se molió sin usar D-manitol. De acuerdo con los resultados anteriores, se considera que el compuesto de hidratos de carbono contribuye a aumentar la eficacia de la molienda del compuesto orgánico.
EXPERIMENTO 5: Molienda con xilitol
Ejemplo 17
Preparación de un nanopolvo de curcumina
se sirvieron 100 mg de polvo de cúrcuma (la misma que se usó en el ejemplo 7 y que también se usó en los experimentos siguientes), 325 mg de xilitol, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa (el mismo que se usó en el ejemplo 7 y que también se usó en los experimentos siguientes), 9 mg de carboximetilcelulosa de sodio (la misma que se usó en el ejemplo 7 y que también se usó en los experimentos siguientes) y 110 mg de agua purificada, en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de cúrcuma se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión mediante un dispersor ultrasónico de tipo baño (el mismo que se usó en el ejemplo 7 y que también se usó en los experimentos siguientes) durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 283 nm, el valor de D10 = 138 nm, el valor de D50 = 234 nm, y el valor de D90 = 418 nm.
Ejemplo 18
Preparación de un nanopolvo de ácido mefenámico
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 17, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ácido mefenámico (el mismo que se usó en el ejemplo 8 y que también se usó en los experimentos siguientes). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 241 nm, el valor de D10 = 98 nm, el valor de D50 = 191 nm, y el valor de D90 = 398 nm.
Ejemplo 19
Preparación de un nanopolvo de ibuprofeno
Se molió un polvo de ibuprofeno en las mismas condiciones que en el ejemplo 17, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ibuprofeno (el mismo que se usó en el ejemplo 10 y que también se usó en los experimentos siguientes). A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 17, excepto por la adición de 10 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ibuprofeno obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 321 nm, el valor de D10 = 150 nm, el valor de D50 = 265 nm, y el valor de D90 = 477 nm.
Ejemplo 20
Preparación de un nanopolvo de anfotericina B
Se molió un polvo de anfotericina B en las mismas condiciones que en el ejemplo 17, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de anfotericina B (el mismo que se usó en el ejemplo 11 y que también se usó en los experimentos siguientes) y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por lecitina de soja hidrogenada. A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 17, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de anfotericina B obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 343 nm, el valor de D10 = 107 nm, el valor de D50 = 170 nm, y el valor de D90 = 326 nm.
Ejemplo 21
Preparación de un nanopolvo de diclofenaco de sodio
Se molió un polvo de diclofenaco de sodio en las mismas condiciones que en el ejemplo 17, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de diclofenaco de sodio (el mismo que se usó en el ejemplo 12 y que también se usó en los experimentos siguientes) y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo (el mismo que se usó en el ejemplo 9 y que también se usó en los experimentos siguientes). A continuación, se pesaron 100 mg de la masa obtenida tras la molienda, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 17, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de diclofenaco de sodio obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 200 nm, el valor de D10 = 58 nm, el valor de D50 = 178 nm, y el valor de D90 = 300 nm.
La tabla 4 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 17 a 21 en comparación con las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos antes de la molienda.
T l 41
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Como se muestra en la tabla 4, el nanopolvo de compuesto orgánico que consiste en partículas con un diámetro de partícula tan pequeño se preparó cuando el polvo de compuesto orgánico se molió usando xilitol como uno de los compuestos de hidratos de carbono.
EXPERIMENTO 6: Molienda con glucosa
Ejemplo 22
Preparación de un nanopolvo de curcumina
Se sirvieron 100 mg de polvo de cúrcuma, 325 mg de glucosa, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa de sodio y 110 mg de agua purificada en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de cúrcuma se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 345 nm, el valor de D10 = 96 nm, el valor de D50 = 242 nm, y el valor de D90 = 648 nm.
Ejemplo 23
Preparación de un nanopolvo de ácido mefenámico
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 22, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ácido mefenámico. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 224 nm, el valor de D10 = 85 nm, el valor de D50 = 193 nm, y el valor de D90 = 339 nm.
Ejemplo 24
Preparación de un nanopolvo de ibuprofeno
Se molió un polvo de ibuprofeno en las mismas condiciones que en el ejemplo 22, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ibuprofeno, y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por lecitina de soja hidrogenada. A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 22, excepto por la adición de 10 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ibuprofeno obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 327 nm, el valor de D10 = 156 nm, el valor de D50 = 266 nm, y el valor de D90 = 489 nm.
Ejemplo 25
Preparación de un nanopolvo de diclofenaco de sodio
Se molió un polvo de diclofenaco de sodio en las mismas condiciones que en el ejemplo 22, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de diclofenaco de sodio, y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo. A continuación, se pesaron 100 mg de la masa obtenida tras la molienda, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 22, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de diclofenaco de sodio obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 244 nm, el valor de D10 = 78 nm, el valor de D50 = 130 nm, y el valor de D90 = 266 nm.
La tabla 5 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 22 a 25 en comparación con las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos antes de la molienda.
T l 1
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Como se muestra en la tabla 5, el nanopolvo de compuesto orgánico que consiste en partículas con un diámetro de partícula tan pequeño se preparó cuando el polvo de compuesto orgánico se molió usando glucosa como uno de los compuestos de hidratos de carbono.
EXPERIMENTO 7: Molienda con fructosa
Ejemplo 26
Preparación de un nanopolvo de curcumina
Se sirvieron 100 mg de polvo de cúrcuma, 325 mg de fructosa, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa de sodio y 110 mg de agua purificada en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de cúrcuma se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 181 nm, el valor de D10 = 82 nm, el valor de D50 = 144 nm, y el valor de D90 = 286 nm.
Ejemplo 27
Preparación de un nanopolvo de ácido mefenámico
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 26, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ácido mefenámico. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 205 nm, el valor de D10 = 84 nm, el valor de D50 = 165 nm, y el valor de D90 = 328 nm.
Ejemplo 28
Preparación de un nanopolvo de paracetamol
El polvo de paracetamol se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 26, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de paracetamol (el mismo que se usó en el ejemplo 9 y que también se usó en los experimentos siguientes) y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo. A continuación, se pesaron 100 mg de la masa obtenida tras la molienda, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 26, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de paracetamol obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 186 nm, el valor de D10 = 82 nm, el valor de D50 = 148 nm, y el valor de D90 = 296 nm.
Ejemplo 29
Preparación de un nanopolvo de ibuprofeno
Se molió un polvo de ibuprofeno en las mismas condiciones que en el ejemplo 26, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ibuprofeno. A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 26, excepto por la adición de 10 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ibuprofeno obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 434 nm, el valor de D10 = 176 nm, el valor de D50 = 335 nm, y el valor de D90 = 711 nm.
Ejemplo 30
Preparación de un nanopolvo de anfotericina B
Se molió un polvo de anfotericina B en las mismas condiciones que en el ejemplo 26, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de anfotericina B, y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por lecitina de soja hidrogenada. A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 26, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de anfotericina B obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 376 nm, el valor de D10 = 132 nm, el valor de D50 = 298 nm, y el valor de D90 = 625 nm.
La tabla 6 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 26 a 30 en comparación con las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos antes de la molienda.
T l 1
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Como se muestra en la tabla 6, el nanopolvo de compuesto orgánico que consiste en partículas con un diámetro de partícula tan pequeño se preparó cuando el polvo de compuesto orgánico se molió usando fructosa como uno de los compuestos de hidratos de carbono.
EXPERIMENTO 8: Molienda con trehalosa
Ejemplo 31
Preparación de un nanopolvo de curcumina
se sirvieron 100 mg de polvo de cúrcuma, 325 mg de trehalosa, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa de sodio y 110 mg de agua purificada en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de cúrcuma se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 263 nm, el valor de D10 = 86 nm, el valor de D50 = 211 nm, y el valor de D90 = 444 nm.
Ejemplo 32
Preparación de un nanopolvo de ácido mefenámico
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 31, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de ácido mefenámico. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 193 nm, el valor de D10 = 105 nm, el valor de D50 = 167 nm, y el valor de D90 = 264 nm.
Ejemplo 33
Preparación de un nanopolvo de paracetamol
El polvo de paracetamol se molió en las mismas condiciones que en el ejemplo 31, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de paracetamol, y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por monoestearato de decaglicerilo. A continuación, se pesaron 100 mg de la masa obtenida tras la molienda, y a continuación se sometieron a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 31, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de paracetamol obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 238 nm, el valor de D10 = 87 nm, el valor de D50 = 196 nm, y el valor de D90 = 381 nm.
Ejemplo 34
Preparación de un nanopolvo de anfotericina B
Se molió un polvo de anfotericina B en las mismas condiciones que en el ejemplo 31, excepto porque se cambiaron 100 mg de polvo de cúrcuma por 100 mg de polvo de anfotericina B, y cambiando el éster de ácido graso de sacarosa por lecitina de soja hidrogenada. A continuación, la masa obtenida tras la molienda se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 31, excepto por la adición únicamente de 5 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %, pero sin lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de anfotericina B obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 162 nm, el valor de D10 = 83 nm, el valor de D50 = 137 nm, y el valor de D90 = 229 nm.
La tabla 7 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 31 a 34 en comparación con las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos antes de la molienda.
T l 71
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Como se muestra en la tabla 7, el nanopolvo de compuesto orgánico que consiste en partículas con un diámetro de partícula tan pequeño se preparó cuando el polvo de compuesto orgánico se molió usando trehalosa como uno de los compuestos de hidratos de carbono.
EXPERIMENTO 9: Molienda con diferentes compuestos de hidratos de carbono
(1) Molienda de un polvo de curcumina
Ejemplo 35
Compuesto de hidratos de carbono: D-manitol
El ejemplo 35 es el mismo que el ejemplo 7. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido en el ejemplo 35 fue la siguiente: Dav = 384 nm, el valor de D10 = 154 nm, el valor de D50 = 280 nm, y el valor de D90 = 569 nm.
Ejemplo 36
Compuesto de hidratos de carbono: maltitol
Se molió un polvo de curcumina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 35, excepto porque se usó maltitol como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 199 nm, el valor de D10 = 95 nm, el valor de D50 = 176 nm, y el valor de D90 = 286 nm.
Ejemplo 37
Compuesto de hidratos de carbono: eritritol
Se molió un polvo de curcumina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 35, excepto porque se usó eritritol como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 275 nm, el valor de D10 = 98 nm, el valor de D50 = 201 nm, y el valor de D90 = 483 nm.
Ejemplo 38
Compuesto de hidratos de carbono: xilitol
El ejemplo 38 es el mismo que el ejemplo 17. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido en el ejemplo 38 fue la siguiente: Dav = 283 nm, el valor de D10 = 138 nm, el valor de D50 = 234 nm, y el valor de D90 = 418 nm.
Ejemplo 39
Compuesto de hidratos de carbono: glucosa
El ejemplo 39 es el mismo que el ejemplo 22. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido en el ejemplo 39 fue la siguiente: Dav = 345 nm, el valor de D10 = 96 nm, el valor de D50 = 242 nm, y el valor de D90 = 648 nm.
Ejemplo 40
Compuesto de hidratos de carbono: fructosa
El ejemplo 40 es el mismo que el ejemplo 26. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido en el ejemplo 40 fue la siguiente: Dav = 181 nm, el valor de D10 = 82 nm, el valor de D50 = 144 nm, y el valor de D90 = 286 nm.
Ejemplo 41
Compuesto de hidratos de carbono: lactosa monohidratada
Se molió un polvo de curcumina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 35, excepto porque se usó lactosa monohidratada como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 320 nm, el valor de D10 = 102 nm, el valor de D50 = 232 nm, y el valor de D90 = 574 nm. Ejemplo 42
Compuesto de hidratos de carbono: trehalosa
El ejemplo 42 es el mismo que el ejemplo 31. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido en el ejemplo 42 fue la siguiente: Dav = 263 nm, el valor de D10 = 86 nm, el valor de D50 = 211 nm, y el valor de D90 = 444 nm.
Ejemplo 43
Compuesto de hidratos de carbono: celobiosa
Se molió un polvo de curcumina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 35, excepto porque se usó celobiosa como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 273 nm, el valor de D10 = 41 nm, el valor de D50 = 241 nm, y el valor de D90 = 435 nm.
(2) Molienda de un polvo de ácido mefenámico
Ejemplo 44
Compuesto de hidratos de carbono: D-manitol
El ejemplo 44 es el mismo que el ejemplo 8. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el ejemplo 44 fue la siguiente: Dav = 247 nm, el valor de D10 = 99 nm, el valor de D50 = 198 nm, y el valor de D90 = 403 nm.
Ejemplo 45
Compuesto de hidratos de carbono: maltitol
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 44, excepto porque se usó maltitol como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 209 nm, el valor de D10 = 115 nm, el valor de D50 = 185 nm, y el valor de D90 = 284 nm.
Ejemplo 46
Compuesto de hidratos de carbono: eritritol
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 44, excepto porque se usó eritritol como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 185 nm, el valor de D10 = 119 nm, el valor de D50 = 164 nm, y el valor de D90 = 230 nm.
Ejemplo 47
Compuesto de hidratos de carbono: xilitol
El ejemplo 47 es el mismo que el ejemplo 18. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el ejemplo 47 fue la siguiente: Dav = 241 nm, el valor de D10 = 98 nm, el valor de D50 = 191 nm, y el valor de D90 = 398 nm.
Ejemplo 48
Compuesto de hidratos de carbono: glucosa
El ejemplo 48 es el mismo que el ejemplo 23. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el ejemplo 48 fue la siguiente: Dav = 224 nm, el valor de D10 = 85 nm, el valor de D50 = 193 nm, y el valor de D90 = 339 nm.
Ejemplo 49
Compuesto de hidratos de carbono: fructosa
El ejemplo 49 es el mismo que el ejemplo 27. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el ejemplo 49 fue la siguiente: Dav = 205 nm, el valor de D10 = 84 nm, el valor de D50 = 165 nm, y el valor de D90 = 328 nm.
Ejemplo 50
Compuesto de hidratos de carbono: lactosa monohidratada
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 44, excepto porque se usó lactosa monohidratada como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 261 nm, el valor de D10 = 114 nm, el valor de D50 = 207 nm, y el valor de D90 = 417 nm.
Ejemplo 51
Compuesto de hidratos de carbono: trehalosa
El ejemplo 50 es el mismo que el ejemplo 32. La distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido en el ejemplo 51 fue la siguiente: Dav = 193 nm, el valor de D10 = 105 nm, el valor de D50 = 167 nm, y el valor de D90 = 264 nm.
Ejemplo 52
Compuesto de hidratos de carbono: celobiosa
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 44, excepto porque se usó celobiosa como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 271 nm, el valor de D10 = 122 nm, el valor de D50 = 217 nm, y el valor de D90 = 424 nm.
Ejemplo 53
Compuesto de hidratos de carbono: inositol
Se molió un polvo de ácido mefenámico, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 44, excepto porque se usó inositol como compuesto de hidratos de carbono. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 223 nm, el valor de Dio = 101 nm, el valor de D50 = 183 nm, y el valor de D90 = 341 nm.
Las tablas 8 y 9 muestran las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 35 a 43 y en los ejemplos 44 a 53, respectivamente, en comparación con las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos antes de la molienda. El término "Man" en las tablas significa D-manitol. El término "Mal" en las tablas significa maltitol. El término "Eri" en las tablas significa eritritol. El término "Xil" en las tablas significa xilitol. El término "Glu" en las tablas significa glucosa. El término "Fru" en las tablas significa fructosa. El término "Lac" en las tablas significa lactosa. El término "Tre" en las tablas significa trehalosa. El término "Cel" en las tablas significa celobiosa. El término "Ino" en las tablas significa inositol. Estas definiciones se aplicarán a las siguientes tablas.
T l 1
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T l 1
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Como se muestra en las tablas 8 y 9, se preparó nanopolvo de compuesto orgánico que consiste en partículas con un diámetro de partícula tan pequeño incluso cuando el polvo de compuesto orgánico se molió usando alcohol de azúcar como manitol, maltitol, eritritol o xilitol; el monosacárido como inositol, glucosa o fructosa; o el disacárido como lactosa, trehalosa o celobiosa.
EXPERIMENTO 10: Molienda con una mezcla de compuestos de hidratos de carbono (1) Molienda de un polvo de curcumina
Ejemplo 54
Grupo de mezcla: D-manitol y sorbitol
se sirvieron 100 mg de polvo de cúrcuma, un compuesto de hidratos de carbono mezclado de 162,5 mg de D-(-)-manitol y 162,5 mg de sorbitol (relación de masa =1:1), 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa de sodio y 110 mg de agua purificada en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de cúrcuma se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 421 nm, el valor de D10 = 80 nm, el valor de D50 = 199 nm, y el valor de D90 = 685 nm.
Ejemplo 55
Grupo de mezcla: D-manitol y xilitol
Se molió un polvo de curcumina y, a continuación, se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 54, excepto porque se usó un compuesto de hidratos de carbono mixto de 162,5 mg de D-(-)-manitol y 162,5 mg de xilitol (relación de masa = 1:1) en lugar del compuesto de hidratos de carbono mixto de 162,5 mg de D-(-)-manitol y 162,5 mg de sorbitol (relación de masa = 1:1). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 237 nm, el valor de D10 = 98 nm, el valor de D50 = 183 nm, y el valor de D90 = 394 nm.
Ejemplo 56
Grupo de mezcla: D-manitol y dextrina
Se molió un polvo de curcumina y, a continuación, se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 54, excepto porque se usó un compuesto de hidratos de carbono mixto de 162,5 mg de D-(-)-manitol y 162,5 mg de dextrina (relación de masa = 1:1) en lugar del compuesto de hidratos de carbono mixto de 162,5 mg de D-(-)-manitol y 162,5 mg de sorbitol (relación de masa = 1:1). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de curcumina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 254 nm, el valor de D10 = 83 nm, el valor de D50 = 189 nm, y el valor de D90 = 454 nm.
(1) Molienda de un polvo de ácido mefenámico
Ejemplo 57
Grupo de mezcla: D-manitol y sorbitol
Los procesos de molienda y tratamiento de dispersión se realizaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 54, excepto porque se usó un polvo de ácido mefenámico en lugar del polvo de curcumina. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 365 nm, el valor de D10 = 127 nm, el valor de D50 = 239 nm, y el valor de D90 = 518 nm.
Ejemplo 58
Grupo de mezcla: D-manitol y xilitol
Los procesos de molienda y tratamiento de dispersión se realizaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 55, excepto porque se usó un polvo de ácido mefenámico en lugar del polvo de curcumina. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 226 nm, el valor de D10 = 105 nm, el valor de D50 = 182 nm, y el valor de D90 = 350 nm.
Ejemplo 59
Grupo de mezcla: D-manitol y dextrina
Los procesos de molienda y tratamiento de dispersión se realizaron en las mismas condiciones que en el ejemplo 56, excepto porque se usó un polvo de ácido mefenámico en lugar del polvo de curcumina. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 238 nm, el valor de D10 = 123 nm, el valor de D50 = 193 nm, y el valor de D90 = 351 nm.
Las tablas 10 y 11 muestran las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 54 a 56 y 57 a 59, respectivamente, en comparación con las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos antes de la molienda. El término "Sor" en las tablas significa sorbitol. El término "Dext" en las tablas significa dextrina.
T l 11
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T l 111
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Como se muestra en las tablas 10 y 11, con respecto a la capacidad de molienda del compuesto de hidratos de carbono, el sistema de mezcla de manitol y xilitol o el sistema de mezcla de manitol y dextrina era más ventajoso que el sistema de mezcla de manitol y sorbitol.
EXPERIMENTO 11: Molienda con una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal
Se molieron diferentes compuestos orgánicos con una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal.
(1) Preparación de un nanopolvo de indometacina
Ejemplo 60
Se molió un polvo de indometacina con una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y una lecitina de soja hidrogenada en las siguientes condiciones. Se sirvieron 100 mg de polvo de indometacina, 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio (nombre comercial de la sal Tomita K30, fabricada por Tomita Pharmaceutical Co., Ltd.), 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de indometacina se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 283 nm, el valor de D10 = 104 nm, el valor de D50 = 204 nm, y el valor de D90 = 500 nm.
Ejemplo 61
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 60, excepto porque se usó únicamente una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y sin lecitina de soja hidrogenada. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 253 nm, el valor de D10 = 98 nm, el valor de D50 = 189 nm, y el valor de D90 = 432 nm.
Ejemplo 62
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 60, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 340 nm, el valor de Dio = 171 nm, el valor de D50 = 296 nm, y el valor de D90 = 474 nm.
Ejemplo 63
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 61, excepto porque se usó únicamente una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio) y sin lecitina de soja hidrogenada. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 255 nm, el valor de D10 = 100 nm, el valor de D50 = 199 nm, y el valor de D90 = 419 nm.
(2) Preparación de un nanopolvo de felbinaco
Ejemplo 64
Se molió un polvo de felbinaco con una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y una lecitina de soja hidrogenada en las siguientes condiciones.
Se sirvieron 100 mg de polvo de felbinaco (el mismo que se usó en el ejemplo 14 y que también se usó en los experimentos siguientes), 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio (el mismo que se usó en el ejemplo 60 y que también se usó en los experimentos siguientes), 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de felbinaco se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 246 nm, el valor de D10 = 137 nm, el valor de D50 = 212 nm, y el valor de D90 = 330 nm.
Ejemplo 65
Se molió un polvo de felbinaco, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 64, excepto porque se usó únicamente una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y sin lecitina de soja hidrogenada. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 228 nm, el valor de D10 = 105 nm, el valor de D50 = 186 nm, y el valor de D90 = 349 nm.
Ejemplo 66
Se molió un polvo de felbinaco, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 64, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 211 nm, el valor de D10 = 115 nm, el valor de D50 = 181 nm, y el valor de D90 = 292 nm.
Ejemplo 67
Se molió un polvo de felbinaco, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 65, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 228 nm, el valor de D10 = 126 nm, el valor de D50 = 199 nm, y el valor de D90 = 305 nm.
(3) Preparación de un nanopolvo de hidrato de pranlukast
Ejemplo 68
Se molió un polvo de hidrato de pranlukast con una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y una lecitina de soja hidrogenada en las siguientes condiciones.
Se sirvieron 100 mg de polvo de hidrato de pranlukast, 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de hidrato de pranlukast se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 151 nm, el valor de D10 = 60 nm, el valor de D50 = 116 nm, y el valor de D90 = 253 nm.
Ejemplo 69
Se molió un polvo de hidrato de pranlukast, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 68, excepto porque se usó únicamente una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y sin lecitina de soja hidrogenada. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 195 nm, el valor de D10 = 56 nm, el valor de D50 = 152 nm, y el valor de D90 = 345 nm.
Ejemplo 70
Se molió un polvo de hidrato de pranlukast, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 68, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 192 nm, el valor de D10 = 90 nm, el valor de D50 = 158 nm, y el valor de D90 = 295 nm.
Ejemplo 71
Se molió un polvo de hidrato de pranlukast, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 69, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 204 nm, el valor de D10 = 81 nm, el valor de D50 = 166 nm, y el valor de D90 = 326 nm.
(4) Preparación de un nanopolvo de dexametasona
Ejemplo 72
Se molió un polvo de dexametasona con una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y una lecitina de soja hidrogenada en las siguientes condiciones.
Se sirvieron 100 mg de polvo de dexametasona, 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de dexametasona se molió finamente. Se pesaron 20 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60 (NIKKOL HCO-60, fabricado por Nikko Chemicals Co., Ltd.). A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 217 nm, el valor de D10 = 74 nm, el valor de D50 = 158 nm, y el valor de D90 = 389 nm.
Ejemplo 73
Se molió un polvo de dexametasona, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 72, excepto porque se usó únicamente una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y sin lecitina de soja hidrogenada. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 168 nm, el valor de D10 = 82 nm, el valor de D50 = 149 nm, y el valor de D90 = 240 nm.
Ejemplo 74
Se molió un polvo de dexametasona, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 72, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 205 nm, el valor de D10 = 75 nm, el valor de D50 = 166 nm, y el valor de D90 = 336 nm.
Ejemplo 75
Se molió un polvo de dexametasona, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 73, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 185 nm, el valor de D10 = 108 nm, el valor de D50 = 162 nm, y el valor de D90 = 243 nm.
(5) Preparación de un nanopolvo de fenofibrato
Ejemplo 76
Se molió un polvo de fenofibrato con una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y una lecitina de soja hidrogenada en las siguientes condiciones.
Se sirvieron 100 mg de polvo de fenofibrato (fabricado por Sigma-Aldrich Corporation, Dav: 48 170 nm, el valor de D10: 3520 nm, el valor de D50: 33720 nm y el valor de D90: 115590 nm), 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio, 30 mg de polivinilpirrolidona, 50 mg de lecitina de soja hidrogenada y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de fenofibrato se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de fenofibrato obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 320 nm, el valor de D10 = 149 nm, el valor de D50 = 265 nm, y el valor de D90 = 474 nm.
Ejemplo 77
Se molió un polvo de fenofibrato, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 76, excepto porque se usó únicamente una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 6:1 y sin lecitina de soja hidrogenada. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de fenofibrato obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 269 nm, el valor de D10 = 132 nm, el valor de D50 = 223 nm, y el valor de D90 = 397 nm.
Ejemplo 78
Se molió un polvo de fenofibrato, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 76, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de fenofibrato obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 368 nm, el valor de D10 = 182 nm, el valor de D50 = 298 nm, y el valor de D90 = 547 nm.
Ejemplo 79
Se molió un polvo de fenofibrato, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 77, excepto porque se usó una mezcla de compuesto de hidratos de carbono y sal que estaba en una relación de masa de D-manitol:cloruro de sodio = 1:1 (350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio). Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de fenofibrato obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 311 nm, el valor de D10 = 172 nm, el valor de D50 = 264 nm, y el valor de D90 = 427 nm.
La tabla 12 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 60 a 79. El término "Fen" en la tabla significa fenofibrato.
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Como se muestra en la tabla 12, las distribuciones de diámetro de los nanopolvos obtenidos tras la molienda de diferentes compuestos orgánicos fueron casi iguales a pesar de cambiar la relación de masa del compuesto de hidratos de carbono y la sal, o la presencia o ausencia de lecitina.
EXPERIMENTO 12: Molienda sin agente antiaglomerante
Se molieron diferentes compuestos orgánicos con compuesto de hidratos de carbono y poliol, además con sal, opcionalmente.
(1) Preparación de un nanopolvo de indometacina
Ejemplo 80
100 mg de polvo de indometacina, 600 mg de D-(-)-manitol, se sirvieron 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de indometacina se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 335 nm, el valor de D10 = 115 nm, el valor de D50 = 237 nm, y el valor de D90 = 609 nm.
Ejemplo 81
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 80, excepto porque se usaron 350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 243 nm, el valor de D10 = 132 nm, el valor de D50 = 209 nm, y el valor de D90 = 332 nm.
Ejemplo 82
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 80, excepto porque se usaron 700 mg de D-(-) -manitol y sin cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 283 nm, el valor de D10 = 128 nm, el valor de D50 = 231 nm, y el valor de D90 = 433 nm.
(1) Preparación de un nanopolvo de felbinaco
Ejemplo 83
Se sirvieron 100 mg de polvo de felbinaco, 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasaron repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de felbinaco se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 415 nm, el valor de D10 = 236 nm, el valor de D50 = 360 nm, y el valor de D90 = 588 nm.
Ejemplo 84
Se molió un polvo de felbinaco, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 83, excepto porque se usaron 350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 479 nm, el valor de D10 = 257 nm, el valor de D50 = 414 nm, y el valor de D90 = 690 nm.
Ejemplo 85
Se molió un polvo de felbinaco, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 83, excepto porque se usaron 700 mg de D-(-)-manitol y no se usó cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de felbinaco obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 488 nm, el valor de D10 = 242 nm, el valor de D50 = 410 nm, y el valor de D90 = 744 nm.
(3) Preparación de un nanopolvo de hidrato de pranlukast
Ejemplo 86
Se sirvieron 100 mg de polvo de hidrato de pranlukast, 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasaron repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de hidrato de pranlukast se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60 al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 286 nm, el valor de D10 = 95 nm, el valor de D50 = 171 nm, y el valor de D90 = 327 nm.
Ejemplo 87
Se molió un polvo de hidrato de pranlukast, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 86, excepto porque se usaron 350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 190 nm, el valor de D10 = 93 nm, el valor de D50 = 158 nm, y el valor de D90 = 282 nm.
Ejemplo 88
Se molió un polvo de hidrato de pranlukast, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 86 , excepto porque se usaron 700 mg de D-(-) -manitol y sin cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de hidrato de pranlukast obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 188 nm, el valor de D10 = 100 nm, el valor de D50 = 159 nm, y el valor de D90 = 265 nm.
(4) Preparación de un nanopolvo de dexametasona
Ejemplo 89
Se sirvieron 100 mg de polvo de dexametasona, 600 mg de D-(-)-manitol, 100 mg de cloruro de sodio y 200 mg de glicerina en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasaron repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de dexametasona se molió finamente. Se pesaron 20 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado 60 al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 221 nm, el valor de D10 = 114 nm, el valor de D50 = 185 nm, y el valor de D90 = 318 nm.
Ejemplo 90
Se molió un polvo de dexametasona, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 89, excepto porque se usaron 350 mg de D-(-)-manitol y 350 mg de cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 227 nm, el valor de D10 = 133 nm, el valor de D50 = 198 nm, y el valor de D90 = 295 nm.
Ejemplo 91
Se molió un polvo de dexametasona, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 89, excepto porque se usaron 700 mg de D-(-)-manitol y no se usó cloruro de sodio. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de dexametasona obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 270 nm, el valor de D10 = 125 nm, el valor de D50 = 225 nm, y el valor de D90 = 401 nm.
La tabla 13 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de diferentes polvos de compuestos orgánicos preparados en los ejemplos 80 a 91.
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Como resulta evidente a partir de la tabla 13, se consiguió moler el compuesto orgánico a nanoescala incluso sin añadir ningún agente antiaglomerante como la lecitina y la polivinilpirrolidona en el proceso de molienda.
EXPERIMENTO 13: Molienda con diferentes polioles
Se molió un polvo de indometacina añadiendo un compuesto de hidratos de carbono y polioles distintos de la glicerina. (1) Molienda con etilenglicol como poliol
Ejemplo 92
Se sirvieron 100 mg de polvo de indometacina, 700 mg de xilitol y 200 mg de etilenglicol (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado, de modo que el polvo de indometacina se molió finamente. Se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 10 ml de dodecilsulfato de sodio al 0,1 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 487 nm, el valor de D10 = 121 nm, el valor de D50 = 204 nm, y el valor de D90 = 498 nm.
Ejemplo 93
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 92, excepto porque se usó fructosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 261 nm, el valor de D10 = 142 nm, el valor de D50 = 227 nm, y el valor de D90 = 353 nm.
Ejemplo 94
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 92, excepto porque se usó trehalosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 420 nm, el valor de D10 = 130 nm, el valor de D50 = 309 nm, y el valor de D90 = 749 nm.
(2) Molienda con propilenglicol como poliol
Ejemplo 95
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 92, excepto porque se usó propilenglicol (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., y que también se usó en los experimentos siguientes) en lugar de etilenglicol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 217 nm, el valor de D10 = 125 nm, el valor de D50 = 189 nm, y el valor de D90 = 284 nm.
Ejemplo 96
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 95, excepto porque se usó fructosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 316 nm, el valor de D10 = 118 nm, el valor de D50 = 222 nm, y el valor de D90 = 497 nm.
Ejemplo 97
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 95, excepto porque se usó trehalosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 365 nm, el valor de D10 = 158 nm, el valor de D50 = 283 nm, y el valor de D90 = 598 nm.
(3) Molienda con polietilenglicol como poliol
Ejemplo 98
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 92, excepto porque se usó polietilenglicol 400 (fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd., y que también se usó en los experimentos siguientes) en lugar de etilenglicol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 456 nm, el valor de Dio = 136 nm, el valor de D50 = 278 nm, y el valor de D90 = 726 nm.
Ejemplo 99
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 98, excepto porque se usó fructosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 368 nm, el valor de Dio = 145 nm, el valor de D50 = 281 nm, y el valor de D90 = 616 nm.
Ejemplo 100
Se molió un polvo de indometacina, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 98, excepto porque se usó trehalosa en lugar de xilitol. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de indometacina obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 454 nm, el valor de D10 = 151 nm, el valor de D50 = 351 nm, y el valor de D90 = 776 nm.
La tabla 14 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos de indometacina preparados en los ejemplos 92 a 100.
Figure imgf000041_0001
Como resulta evidente a partir de la tabla 14, se consiguió moler el compuesto orgánico a nanoescala incluso usando polioles distintos de la glicerina.
EXPERIMENTO 14: Investigación de la relación aditiva del compuesto de hidratos de carbono
Se molió un polvo de ácido mefenámico con varias de las relaciones de aditivos de un compuesto de hidratos de carbono con respecto a un compuesto orgánico.
Ejemplo comparativo 12
Se molió un polvo de ácido mefenámico sin añadir D-manitol en las siguientes condiciones.
Se sirvieron 100 mg del polvo de ácido mefenámico usado en el ejemplo 8 del EXPERIMENTO 4, 0 mg de D-(-)-manitol, 50 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 9 mg de carboximetilcelulosa de sodio y 110 mg de agua purificada en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasaron repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado y el polvo de ácido mefenámico se molió finamente. Se pesaron 2 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 926 nm, el valor de D10 = 155 nm, el valor de D50 = 276 nm, y el valor de D90 = 3673 nm.
Ejemplo comparativo 13
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de 0,1 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el polvo de ácido mefenámico se molió, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo comparativo 12, excepto porque en la molienda se añadieron 10 mg de D-(-)-manitol y se pesaron 4 mg de la masa obtenida tras la molienda en el vial de vidrio anterior. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del polvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 1013 nm, el valor de D10 = 212 nm, el valor de D50 = 467 nm, y el valor de D90 = 1722 nm.
Ejemplo 101
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de 0,3 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el polvo de ácido mefenámico se molió, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo comparativo 12, excepto porque en la molienda se añadieron 33 mg de D-(-)-manitol y se pesaron 5 mg de la masa obtenida tras la molienda en el vial de vidrio anterior. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 326 nm, el valor de D10 = 150 nm, el valor de D50 = 265 nm, y el valor de D90 = 495 nm.
Ejemplo 102
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de 0,5 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el polvo de ácido mefenámico se molió, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo comparativo 12, excepto porque en la molienda se añadieron 50 mg de D-(-)-manitol y se pesaron 7 mg de la masa obtenida tras la molienda en el vial de vidrio anterior. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 382 nm, el valor de D10 = 169 nm, el valor de D50 = 316 nm, y el valor de D90 = 573 nm.
Ejemplo 103
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de 1,0 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el polvo de ácido mefenámico se molió, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo comparativo 12, excepto porque en la molienda se añadieron 100 mg de D-(-)-manitol y se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en el vial de vidrio anterior. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 267 nm, el valor de D10 = 125 nm, el valor de D50 = 217 nm, y el valor de D90 = 404 nm.
Ejemplo 104
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de aproximadamente 3,3 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el polvo de ácido mefenámico se molió, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo comparativo 12, excepto porque en la molienda se añadieron 325 mg de D-(-)-manitol y se pesaron 10 mg de la masa obtenida tras la molienda en el vial de vidrio anterior. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 247 nm, el valor de D10 = 99 nm, el valor de D50 = 198 nm, y el valor de D90 = 403 nm.
Ejemplo 105
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de 30 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, se sirvieron 10 mg de polvo de ácido mefenámico, 300 mg de D-(-)-manitol, 5 mg de éster de ácido graso de sacarosa, 1 mg de carboximetilcelulosa de sodio y 200 mg de agua purificada en un disco de vidrio de la amasadora Hoover anterior, y a continuación se amasó repitiendo cinco veces para rotar el disco con 20 vueltas cada vez. Los contenidos anteriormente servidos formaron una especie de masa durante el amasado y el polvo de ácido mefenámico se molió finamente. Se pesaron 100 mg de la masa obtenida tras la molienda en un vial de vidrio de 50 ml, y a continuación se añadieron 5 ml de una solución mezclada de dodecilsulfato de sodio al 0,1 % y lecitina de soja hidrogenada al 0,01 %. A continuación, la solución obtenida anteriormente se sometió a un tratamiento de dispersión usando el dispersor ultrasónico de tipo baño anterior durante 1 a 2 minutos. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 271 nm, el valor de D10 = 126 nm, el valor de D50 = 227 nm, y el valor de D90 = 403 nm.
Ejemplo 106
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de 50 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el polvo de ácido mefenámico se molió, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 105, excepto porque en la molienda se añadieron 500 mg de D-(-)-manitol y se pesaron 150 mg de la masa obtenida tras la molienda en el vial de vidrio anterior. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 245 nm, el valor de D10 = 117 nm, el valor de D50 = 207 nm, y el valor de D90 = 358 nm.
Ejemplo 107
Se molió un polvo de ácido mefenámico en las condiciones de uso de D-manitol de 100 veces en masa con respecto al polvo de ácido mefenámico. Específicamente, el polvo de ácido mefenámico se molió, y a continuación se sometió a un tratamiento de dispersión en las mismas condiciones que en el ejemplo 105, excepto porque en la molienda se añadieron 1000 mg de D-(-)-manitol y 250 mg de agua purificada y se pesaron 300 mg de la masa obtenida tras la molienda en el vial de vidrio anterior. Como resultado, la distribución del diámetro de las partículas del nanopolvo de ácido mefenámico obtenido tras los procedimientos anteriores fue la siguiente: Dav = 264 nm, el valor de D10 = 132 nm, el valor de D50 = 217 nm, y el valor de D90 = 386 nm.
La tabla 15 muestra las distribuciones del diámetro de las partículas de los polvos de ácido mefenámico preparados en los ejemplos comparativos 12, 13 y en los ejemplos 101 a 107.
Figure imgf000044_0001
Como resulta evidente a partir de la tabla 15, el nanopolvo de compuesto orgánico con un diámetro medio de las partículas de 500 nm o menos y un diámetro del 90 % de menos de 1500 nm se produjo con éxito cuando se molió un polvo de compuesto orgánico en la condición de uso del compuesto de hidratos de carbono con la relación de aditivo de 0,3 veces o más en masa con respecto al polvo de compuesto orgánico.
Aplicabilidad industrial
La presente invención se puede usar en campos tales como un fármaco, un alimento saludable y un cosmético.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un método para producir un nanopolvo de compuesto orgánico que comprende:
mezclar en una amasadora un compuesto orgánico granulado, un compuesto de hidratos de carbono granulado que comprenda al menos uno cualquiera de un azúcar y un alcohol de azúcar y con una cantidad de 0,3 veces o más en masa con respecto a la cantidad del compuesto orgánico, y líquido en el que el compuesto orgánico sea insoluble o poco soluble;
moler en húmedo del compuesto orgánico usando el compuesto de hidratos de carbono granulado de forma que un diámetro medio de las partículas del mismo resulte igual o inferior a 500 nm y un diámetro del 90 % de las mismas resulte inferior a 1500 nm, en donde la molienda en húmedo se lleva a cabo mientras se amasa la mezcla, y
en donde el diámetro medio de las partículas y el diámetro del 90 % se miden mediante un método de correlación de fotones por dispersión dinámica de luz; y
dispersar la mezcla con un agente antiaglomerante tras la molienda en húmedo.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto de hidratos de carbono está en una cantidad de 0,5 a 30 veces en masa con respecto a la cantidad del compuesto orgánico.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde la mezcla se lleva a cabo añadiendo un poliol fisiológicamente aceptable como líquido en el que el compuesto orgánico es insoluble o poco soluble.
4. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde se lleva a cabo una etapa de secado tras la molienda.
5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el compuesto de hidratos de carbono es de uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en manitol, maltitol, xilitol, eritritol, glucosa, fructosa, inositol, lactosa, trehalosa, celobiosa y dextrina.
6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde se mezcla además una sal fisiológicamente aceptable en el proceso de la mezcla.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la sal fisiológicamente aceptable es cloruro de sodio.
8. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el compuesto orgánico es de uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en claritromicina, clorhidrato de fexofenadina, fluorometolona, curcuminoide, curcumina, rutina, ácido mefenámico, paracetamol, ibuprofeno, anfotericina B, diclofenaco de sodio, indometacina, felbinaco, hidrato de pranlukast, dexametasona y fenofibrato.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el agente antiaglomerante es de uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en etanol, glicerina, propilenglicol, citrato de sodio, lecitina de soja purificada, fosfolípido, D-sorbitol, lactosa, xilitol, goma arábiga, éster de ácido graso de sacarosa, dodecilsulfato de sodio, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, éster de ácido graso de polioxietileno, polioxietilenglicol, éster de ácido graso de polioxietilén sorbitano, sal de alquilsulfato, alquilbencensulfonato, sal de sulfosuccinato, polioxietilén polioxipropilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carmelosa de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, polímero de carboximetilo, sal de N-acilglutamato, copolímero de ácido acrílico, miristoilmetiltaurina de sodio, estearato de polioxilo, polímero de carboxilvinilo, dioctilsulfosuccinato de sodio, goma xantana, copolímero de ácido metacrílico, caseína de sodio, L-valina, L-leucina, L-isoleucina, cloruro de benzalconio y cloruro de bencetonio.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el agente antiaglomerante es de uno o más tipos seleccionados del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado polioxietilenado, hidroxietilcelulosa, cloruro de benzarconio e hipromelosa.
11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde un diámetro promedio de las partículas del compuesto de hidratos de carbono está en el intervalo de 0,5 a 1000 μm.
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