ES2952582T3

ES2952582T3 - Inhibidores de MAGL

Info

Publication number: ES2952582T3
Application number: ES17871458T
Authority: ES
Inventors: Cheryl A Grice; Daniel J Buzard; Michael B Shaghafi
Original assignee: H Lundbeck AS
Current assignee: H Lundbeck AS
Priority date: 2016-11-16
Filing date: 2017-11-15
Publication date: 2023-11-02
Anticipated expiration: 2037-11-15
Also published as: CR20190239A; EP3541820B1; US11059822B2; EP3541820A4; RU2019115784A3; NZ753471A; MA46855A; US20220135563A1; DOP2019000118A; CN110267962B; MX389627B; BR112019009880A2; PE20191145A1; ECSP19034535A; EP3541820C0; IL266547A; NI201900049A; AU2017361253A1; MX2019005773A; CL2019001336A1

Abstract

En el presente documento se proporcionan carbamatos espirocíclicos y bicíclicos fusionados y composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos. Los compuestos y composiciones en cuestión son útiles como moduladores de MAGL. Además, los compuestos y composiciones en cuestión son útiles para el tratamiento del dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de MAGL

REFERENCIA CRUZADA

Esta aplicación reivindica el beneficio de Solicitud Provisional U.S. n.° 62/423.102, presentada el 16 de noviembre de 2016.

ANTECEDENTES

La monoacilglicerol lipasa (MAGL) es una enzima responsable de hidrolizar endocannabinoides tal como el 2-AG (2-araquidonoilglicerol), un lípido a base de araquidonato, en el sistema nervioso.

El documento US2016137649 describe pirrolo-pirrol carbamato que son moduladores de MAGL.

El documento WO2016149401 describe piperazina carbamatos que son moduladores de MAGL.

BREVE SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Esta descripción proporciona, por ejemplo, compuestos y composiciones que son moduladores de MAGL, y composiciones farmacéuticas que incluyen compuestos descritos como al menos un ingrediente activo. La descripción también proporciona el uso de los compuestos descritos como medicamentos y/o en la fabricación de medicamentos para la inhibición de la actividad de MAGL en animales de sangre caliente tales como seres humanos.

En un aspecto, es un compuesto de Fórmula (I):

en la que:

es

X es -O- o -N(R3)-;

R1 es -(CR4R5)m-R6;

cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de C^1-6y haloalquilo de C^1-6;

R3 es H o alquilo de C^1-6;

cada R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de H, F, y alquilo de C^1-6; o R4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de C^3-6;

R6 es -CO²R⁹;

R9 es H o alquilo de C^1-6;

m es 1,2, 3 o 4; y

n es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En otro aspecto, es un compuesto seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En otra realización, es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Esta descripción se refiere, al menos en parte, a compuestos capaces de inhibir MAGL.

Como se usa aquí y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un agente" incluye una pluralidad de tales agentes, y la referencia a "la célula" incluye la referencia a una o más células (o a una pluralidad de células) y equivalentes de las mismas. Cuando se usan intervalos aquí para propiedades físicas, tal como el peso molecular, o propiedades químicas, tal como fórmulas químicas, se pretende que se incluyan allí todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y realizaciones específicas. El término "alrededor de", cuando se refiere a un número o intervalo numérico, significa que el número o intervalo numérico al que se hace referencia es una aproximación dentro de la variabilidad experimental (o dentro del error experimental estadístico), y por lo tanto el número o intervalo numérico varía entre 1% y 15% del número indicado o intervalo numérico. La expresión "que comprende" (y términos relacionados tales como "comprender" o "comprende" o "que tiene" o "que incluye") no pretende excluir lo que en ciertas realizaciones, por ejemplo, una realización de cualquier composición de materia, composición, método, o procedimiento, o similar, descrita aquí, puede "consistir en" o "consistir esencialmente en" las características descritas.

Definiciones

Como se usan en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado que se indica a continuación.

Como se usa aquí, CrCx incluye C¹-C², C¹-C³... CrCx CrCx se refiere al número de átomos de carbono que componen el resto al que designa (excluyendo los sustituyentes opcionales).

"Amino" se refiere al radical -NH².

"Ciano" se refiere al radical -CN.

"Nitro" se refiere al radical -NO².

"Oxa" se refiere al radical -O-.

"Oxo" se refiere al radical =O.

"Tioxo" se refiere al radical =S.

"Imino" se refiere al radical =N-H.

"Oximino" se refiere al radical =N-OH.

"Alquilo" o "alquileno" se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C¹-C¹⁵). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende uno a trece átomos de carbono (porejemplo, alquilo de C¹-C¹³). En ciertas realizaciones, un alquilo comprende uno a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de Ci-Cs). En otras realizaciones, un alquilo comprende uno a seis átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C¹-C⁶). En otras realizaciones, un alquilo comprende uno a cinco átomos de carbono (porejemplo, alquilo de C¹-C⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende uno a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C¹-C⁴). En otras realizaciones, un alquilo comprende uno a tres átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C¹-C³). En otras realizaciones, un alquilo comprende uno a dos átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C¹-C²). En otras realizaciones, un alquilo comprende un átomo de carbono (porejemplo, alquilo de C¹). En otras realizaciones, un alquilo comprende cinco a quince átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C⁵-C¹⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende cinco a ocho átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C⁵-C⁸). En otras realizaciones, un alquilo comprende dos a cinco átomos de carbono (por ejemplo, alquilo de C²-C⁵). En otras realizaciones, un alquilo comprende tres a cinco átomos de carbono (porejemplo, alquilo de C³-C⁵). En otras realizaciones, el grupo alquilo se selecciona de metilo, etilo, 1 -propilo (n-propilo), 1 -metiletilo (/so-propilo), 1 -butilo (n-butilo), 1 -metilpropilo (seo-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1 -dimetiletilo (ferc-butilo), y 1 -pentilo (n-pentilo). El alquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-alquilo, en la que alquilo es una cadena de alquilo como se define anteriormente.

"Alquenilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, y que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquenilo comprende dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquenilo comprende dos a cuatro átomos de carbono. El alquenilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, etenilo (es decir, vinilo), prop-1 -enilo (es decir, alilo), but-1 -enilo, pent-1 -enilo, penta-1,4-dienilo, y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquenilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa,

SRa, -OC(O)-Rf, -N(Ra)₂, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)₂, -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)- NRa Rf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Alquinilo" se refiere a un grupo radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono, que tiene de dos a doce átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un alquinilo comprende dos a ocho átomos de carbono. En otras realizaciones, un alquinilo tiene dos a cuatro átomos de carbono. El alquinilo está unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo, por ejemplo etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, un grupo alquinilo está opcionalmente sustituido con uno o más de los siguientes sustituyentes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, imino, oximo, trimetilsilanilo, -ORa, -SRa, -OC(O)Ra, -N(Ra)², -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)N(Ra)², -N(Ra)C(O)ORf, -OC(O)-NRaRf, -N(Ra)C(O)Rf, -N(Ra)S(O)tRf (en el que t es 1 o 2), -S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -S(O)tRf (en el que t es 1 o 2) y -S(O)tN(Ra)²(en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y cada Rf es independientemente alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo.

"Arilo" se refiere a un radical derivado de un sistema anular hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono anular. El sistema anular hidrocarbonado monocíclico o multicíclico aromático contiene sólo hidrógeno y carbono de seis a dieciocho átomos de carbono, en el que al menos uno de los anillos en el sistema anular está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones n cíclico deslocalizado (4n+2) según la teoría de Hückel. El sistema anular del que derivan los grupos arilo incluye, pero no se limitan a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina, y naftaleno. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "arilo" o el prefijo "ar-" (tal como en "aralquilo") incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo,

heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)², -Rb-N(Ra)², - Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)², -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)², -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)²(en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Ariloxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de fórmula -O-arilo, en la que arilo es como se define anteriormente.

"Aralquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-arilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente, por ejemplo metileno, etileno, y similares. La parte de la cadena de alquileno del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para una cadena de alquileno. La parte arilo del radical aralquilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo.

"Aralquiloxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-aralquilo, en la que aralquilo es como se define anteriormente.

"Aralquenilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rd-arilo, en la que Rd es una cadena de alquenileno como se define anteriormente. La parte arilo del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena alquenileno del radical aralquenilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquenileno.

"Aralquinilo" se refiere a un radical de la fórmula -Re-arilo, en la que Re es una cadena de alquinileno como se define anteriormente. La parte arilo del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se describe anteriormente para un grupo arilo. La parte de la cadena alquinileno del radical aralquinilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquinileno.

"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monocíclico o policíclico no aromático estable que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que incluye sistemas de anillos condensados o puenteados, que tienen de tres a quince átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende tres a diez átomos de carbono. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Los cicloalquilos están saturados, (es decir, que contienen sólo enlaces sencillos C-C) o parcialmente insaturados (es decir, que contienen uno o más dobles enlaces o triples enlaces). Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. En ciertas realizaciones, un cicloalquilo comprende tres a ocho átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo de C³-C⁸). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende tres a siete átomos de carbono (porejemplo, cicloalquilo de C³-C⁷). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende tres a seis átomos de carbono (porejemplo, cicloalquilo de C³-C⁶). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende tres a cinco átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo de C³-C⁵). En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende tres a cuatro átomos de carbono (por ejemplo, cicloalquilo de C³-C⁴). Un cicloalquilo parcialmente insaturado también se denomina "cicloalquenilo". Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), norbornenilo, decalinilo, 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo, y similares. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "cicloalquilo" incluye radicales cicloalquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)², -Rb-N(Ra)₂, - Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)₂, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)₂, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)²(en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo (opcionalmente sustituido con uno o más grupos halo), aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Halo" o "halógeno" se refiere a sustituyentes bromo, cloro, fluoro, o yodo.

"Haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente.

"Fluoroalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales fluoro, como se define anteriormente, por ejemplo trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, y similares. La parte alquilo del radical fluoroalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo alquilo.

"Haloalcoxi" se refiere a un radical alcoxi, como se define anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, como se define anteriormente.

"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical anular no aromático estable de 3 a 18 miembros que comprende dos a doce átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el radical heterocicloalquilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico, que incluye sistemas anulares condensados, espiro, o puenteados. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El radical heterocicloalquilo está parcial o totalmente saturado. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Ejemplos de tales radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heterocicloalquilo" incluye radicales heterocicloalquilo como se definen anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, fluoroalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)₂, -Rb-N(Ra)₂, - Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)₂, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)², -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(R^a)2(en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"Heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical anular aromático de 5 a 18 miembros que comprende uno a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Como se usa aquí, el radical heteroarilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico, o tetracíclico, en el que al menos uno de los anillos en el sistema anular está completamente insaturado, es decir, contiene un sistema de electrones n cíclico deslocalizado (4n+2) según la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas anulares condensados o puenteados. El 0 los heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo se une al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. A menos que se indique específicamente lo contrario en la memoria descriptiva, el término "heteroarilo" incluye radicales heteroarilo como se definen anteriormente que están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo, alquenilo, alquinilo, halo, haloalquilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)₂, -Rb-N(Ra)₂, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)₂, - Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)₂, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (en el que t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (en el que t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(R^a)2(en el que t es 1 o 2), en los que cada Ra es independientemente hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, cada Rb es independientemente un enlace directo o una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada, y Rc es una cadena de alquileno o alquenileno lineal o ramificada.

"N-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente que contiene al menos un nitrógeno y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de nitrógeno en el radical heteroarilo. Un radical N-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para radicales heteroarilo.

"C-heteroarilo" se refiere a un radical heteroarilo como se define anteriormente y en el que el punto de unión del radical heteroarilo al resto de la molécula es a través de un átomo de carbono en el radical heteroarilo. Un radical C-heteroarilo está opcionalmente sustituido como se describe anteriormente para radicales heteroarilo.

"Heteroariloxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-heteroarilo, en la que heteroarilo es como se define anteriormente.

"Heteroarilalquilo" se refiere a un radical de la fórmula -Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalquilo está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo heteroarilo.

"Heteroarilalcoxi" se refiere a un radical enlazado a través de un átomo de oxígeno de la fórmula -O-Rc-heteroarilo, en la que Rc es una cadena de alquileno como se define anteriormente. Si el heteroarilo es un heteroarilo que contiene nitrógeno, el heteroarilo está opcionalmente unido al radical alquilo en el átomo de nitrógeno. La cadena de alquileno del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para una cadena de alquileno. La parte heteroarilo del radical heteroarilalcoxi está opcionalmente sustituida como se define anteriormente para un grupo heteroarilo.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros asimétricos, y por lo tanto dan lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisómeras que se definen, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-. A menos que se indique lo contrario, se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos descritos aquí se contemplen por esta descripción. Cuando los compuestos descritos aquí contienen dobles enlaces de alqueno, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que esta descripción incluya los isómeros geométricos tanto E como Z (por ejemplo, ciso trans.) Asimismo, se pretende incluir también todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras, y todas las formas tautoméricas. La expresión "isómero geométrico" se refiere a los isómeros geométricos E o Z (por ejemplo, cis o trans) de un doble enlace de alqueno. La expresión "isómero posicional" se refiere a isómeros estructurales alrededor de un anillo central, tales como los isómeros orto-, meta-, y para- alrededor de un anillo bencénico.

Un "tautómero" se refiere a una molécula en la que es posible un cambio de protones de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. En ciertas realizaciones, los compuestos presentados aquí existen como tautómeros. En circunstancias en las que sea posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluidos el estado físico, la temperatura, el disolvente, y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:

"Opcional" u "opcionalmente" significa que un evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no. Por ejemplo, "arilo opcionalmente sustituido" significa que el radical arilo está o no está sustituido, y que la descripción incluye tanto radicales arilo sustituidos como radicales arilo que no tienen sustitución.

"Sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición tanto de ácidos como de bases. Se pretende que una sal farmacéuticamente aceptable de uno cualquiera de los compuestos de pirazol descritos aquí abarque todas y cada una de las formas de sal farmacéuticamente adecuada. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas de los compuestos descritos aquí son sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables.

"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres, que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, y que se forman con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico, ácido fosforoso, y similares. También se incluyen sales que se forman con ácidos orgánicos tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos sustituidos con fenilo, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc., e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, y similares. Las sales ejemplares incluyen así sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, nitratos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, caprilatos, isobutiratos, oxalatos, malonatos, succinato, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, mandelatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, ftalatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos, fenilacetatos, citratos, lactatos, malatos, tartratos, metanosulfonatos, y similares. También se contemplan sales de aminoácidos, tales como arginatos, gluconatos, y galacturonatos (véase, por ejemplo, Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997). Las sales de adición de ácidos de compuestos básicos se preparan poniendo en contacto las formas de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal.

"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otro modo. Estas sales se preparan a partir de la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. En algunas realizaciones, las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, tales como metales alcalinos y alcalino-térreos, o aminas orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, zinc, cobre, manganeso, aluminio, y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, por ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, W,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, etilendianilina, N-metilglucamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina, y similares. Véase Berge et al., más arriba.

Como se usa aquí, "tratamiento" o "tratar" o "paliar" o "mejorar" se usan indistintamente aquí. Estos términos se refieren a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen, pero no se limita a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por "beneficio terapéutico" se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación o la mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente de manera que se observa una mejora en el paciente, a pesar de que el paciente todavía esté afectado por el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

Compuestos

Los compuestos de Fórmula (I) descritos aquí que son moduladores de MAGL. Estos compuestos, y las composiciones que comprenden estos compuestos, son útiles para el tratamiento del dolor.

En algunas realizaciones, es un compuesto de Fórmula (I):

en la que:

X es -O- o -N(R3)-;

R1 es -(CR4R5)m-R6;

cada R2 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo de C^1-6, o haloalquilo de C^1-6;

R3 es H o alquilo de C^1-6;

cada R4 y R5 se selecciona independientlemente de H, F, y alquilo de C^1-6;

R6 es -CO²R⁹,

R9 es H o alquilo de Ci-6;

m es 1,2, 3 o 4; y

n es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que X es -O-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Iaa), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que X es - N(R3)-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que X es -N(H)-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Iaa), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que X es -N(CH3)-. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (Iaa), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que X es -N(CH₂CH3)-.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y R6 es -CO²R⁹. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y R6 es -CO²H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y R6 es -CO²CH³. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y R6 es -CO²CH²CH³. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y m es 1. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y m es 2. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y m es 3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y m es 4. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y cada R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de H y alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6 y cada R4 y R5 es H.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²H, m es 1, y R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²H, m es 2, y cada R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de H y alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es - CO²H, m es 3, y cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²H, m es 4, y cada R4 y R5 se selecciona cada uno independientemente de H y alquilo de C^1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²H, m es 1, y R4 y R5 son H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²H, m es 2, y cada R4 y R5 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es - CO²H, m es 3, y cada R4 y R5 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²H, m es 4, y cada R4 y R5 es H.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²R⁹, R9 es alquilo de C^1-6, m es 1, y R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²R⁹, R9 es alquilo de C^1-6, m es 2, y cada R4 y R⁵se selecciona cada uno independientemente de H y alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²R⁹, R9 es alquilo de C^1-6, m es 3, y cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²R⁹, R9 es alquilo de C^1-6, m es 4, y cada R4 y R5 se selecciona independientemente de H y alquilo de C^1-6.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²R⁹, R9 es alquilo de C^1-6, m es 1, y R4 y R5 son H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es - CO²R⁹, R9 es alquilo de C^1-6, m es 2, y cada R4 y R5 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²R⁹, R9 es alquilo de Ci-6, m es 3, y cada R4 y R5 es H. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que R1 es -(CR4R5)m-R6, R6 es -CO²R⁹, R9 es alqiuilo de C^1-6, m es 4, y cada R4 y R5 es H.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -OCH²C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -N(H)CH²C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es - OCH(CH3)C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -N(H)CH(CH3)C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -OCH²CH²C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -N(H)CH²CH²C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -OCH²CH²CH²C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es - N(H)CH²CH²CH²C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es - OCH₂CH₂C(CH3)₂C(O)OH. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es - N(H)CH₂CH₂C(CH3)₂C(O)OH.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -OCH₂C(O)OCH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -N(H)CH₂C(O)OCH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es -OCH(CH3)C(O)OCH3. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que -X-R1 es - N(H)CH(CH3)C(O)OCH3.

En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno, alquilo de C^1-6, o haloalquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o haloalquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno o alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que n es 2 y cada R2 es independientemente halógeno. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que n es 2 y cada R2 es independientemente alquilo de C^1-6. En algunas realizaciones es un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que n es 2 y cada R2 es independientemente haloalquilo de C^1-6.

En algunas realizaciones, el compuesto descrito aquí tiene la estructura proporcionada en la Tabla 1.

TABLA 1

Preparación de los Compuestos

Los compuestos usados en las reacciones descritas aquí se obtienen según técnicas de síntesis orgánica conocidas, a partir de productos químicos comercialmente disponibles y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Los "sustancias químicas comercialmente disponibles" se obtienen de fuentes comerciales estándar que incluyen Acros Organics (Geel, Bélgica), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Ark Pharm, Inc. (Libertyville, IL), Avocado Research (Lancashire, U.K.), BDH Inc. (Toronto, Canada), Bionet (Cornwall, U.K.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Combi-blocks (San Diego, CA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), eMolecules (San Diego, CA), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, UK), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornwall, U.K.), Lancaster ^{Synthesis (Windham,}N^h), ^{Matrix Scientific, (Columbia, SC), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornwall, U.K.), Parish}Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Germany), Ryan Scientific, Inc. (Mount Pleasant, SC), Spectrum Chemicals (Gardena, ^cA), ^{Sundia Meditech, (Shanghai, China), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD), y}WuXi (Shanghai, China).

Los libros de referencia y tratados adecuados que detallan la síntesis de agentes reaccionantes útiles en la preparación de los compuestos descritos aquí, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2a ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2a ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2a ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4a ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Libros de referencia y tratados adecuados adicionales que detallan la síntesis de agentes reaccionantes útiles en la preparación de los compuestos descritos aquí, o proporcionan referencias a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Segunda edición, revisada y aumentada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2a edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4a edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0 471-60180-2; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7a edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2a edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley & Sons, en alrededor de 55 volúmenes; y "Chemistry of Functional Groups" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Los agentes reaccionantes específicos y análogos también se identifican a través de los índices de sustancias químicas conocidas preparados por el Chemical Abstract Service de la American Chemical Society, que están disponibles en la mayoría de las bibliotecas públicas y universitarias, así como a través de bases de datos en línea (La American Chemical Society, Washington, D.C., puede ser contactada para obtener más detalles). Las sustancias químicas que son conocidas pero que no están disponibles comercialmente en los catálogos se preparan opcionalmente por casas de síntesis química personalizadas, en las que muchas de las casas de suministro de productos químicos estándar (por ejemplo, las enumeradas anteriormente) brindan servicios de síntesis personalizados. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos descritos aquí es P. H. Stahl & C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002.

Formas adicionales de compuestos descritos aquí

Isómeros

Además, en algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen como isómeros geométricos. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí poseen uno o más dobles enlaces. Los compuestos presentados aquí incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E), y zusammen (Z), así como sus mezclas correspondientes. En algunas situaciones, los compuestos existen como tautómeros. Los compuestos descritos aquí incluyen todos los tautómeros posibles dentro de las fórmulas descritas aquí. En algunas situaciones, los compuestos descritos aquí poseen uno o más centros quirales, y cada centro existe en la configuración R, o configuración S. Los compuestos descritos aquí incluyen todas las formas diastereómeras, enantiómeras, y epímeras, así como sus mezclas correspondientes. En realizaciones adicionales de los compuestos y métodos proporcionados aquí, las mezclas de enantiómeros y/o diastereoisómeros, resultantes de una única etapa preparatoria, combinación, o interconversión, son útiles para las aplicaciones descritas aquí. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se preparan como enantiómeros ópticamente puros mediante resolución cromatográfica quiral de la mezcla racémica. En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se preparan como sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisómeros, separando los diastereómeros, y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereómeras cristalinas). En algunas realizaciones, los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas (por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.), y se separan aprovechando estas diferencias. En algunas realizaciones, los diastereómeros se separan mediante cromatografía quiral, o preferiblemente, mediante técnicas de separación/resolución basadas en diferencias en la solubilidad. En algunas realizaciones, el enantiómero ópticamente puro se recupera después, junto con el agente de resolución, mediante cualquier medio práctico que no dé como resultado la racemización.

Compuestos marcados

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen en sus formas marcadas isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales compuestos marcados isotópicamente. En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales compuestos marcados isotópicamente como composiciones farmacéuticas. Por lo tanto, en algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los citados aquí, pero por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico encontrado habitualmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se incorporan a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor y cloruro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, y 36Cl, respectivamente. Los compuestos descritos aquí, y las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres, solvatos, hidratos, o derivados de los mismos que contienen los isótopos antes mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H y 14C, son útiles en ensayos de distribución tisular de fármacos y/o sustratos. Por su facilidad de preparación y detectabilidad, se prefieren particularmente los isótopos tritiados, es decir, 3H, y de carbono-14, es decir, 14C. Además, la sustitución con isótopos pesados tal como el deuterio, es decir, 2H, produce ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo mayor vida media in vivo o menores requisitos de dosificación. En algunas realizaciones, los compuestos marcados isotópicamente, sal farmacéuticamente aceptable, éster, solvato, o hidrato, o derivado de los mismos se preparan mediante cualquier método adecuado.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se marcan por otros medios, incluyendo, pero sin limitarse a, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes, o marcadores quimioluminiscentes.

Sales farmacéuticamente aceptables

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen como sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, los métodos descritos aquí incluyen métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales sales farmacéuticamente aceptables como composiciones farmacéuticas.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí poseen grupos ácidos o básicos, y por lo tanto reaccionan con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos para formar una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, estas sales se preparan in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado en su forma libre con un ácido o base adecuado, y aislando la sal así formada.

Solvatos

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí existen como solvatos. La invención proporciona métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos. La invención proporciona además métodos para tratar enfermedades mediante la administración de tales solvatos como composiciones farmacéuticas.

Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente, y, en algunas realizaciones, se forman durante el procedimiento de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol, y similares. Se forman hidratos cuando el disolvente es agua, o los alcoholatos se forman cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos aquí se preparan o se forman convenientemente durante los procedimientos descritos aquí. Solamente a título de ejemplo, los hidratos de los compuestos descritos aquí se preparan convenientemente mediante recristalización a partir de una mezcla de disolvente acuoso/orgánico, usando disolventes orgánicos que incluyen, pero no se limita a, dioxano, tetrahidrofurano, o metanol. Además, los compuestos proporcionados aquí existen en formas no solvatadas así como solvatadas. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de los compuestos y métodos proporcionados aquí.

Composiciones farmacéuticas

En ciertas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) como se describe aquí se administra como una sustancia química pura. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) descrito aquí se combina con un vehículo farmacéuticamente adecuado o aceptable (también denominado aquí como excipiente farmacéuticamente adecuado (o aceptable), excipiente fisiológicamente adecuado (o aceptable), o vehículo fisiológicamente adecuado (o aceptable)) seleccionado en base a una ruta escogida de administración y la práctica farmacéutica estándar como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21a ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)).

Por consiguiente, aquí se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) descrito aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. El o los vehículos (o excipiente o excipientes) son aceptables o adecuados si el vehículo es compatible con los otros ingredientes de la composición y no es perjudicial para el receptor (es decir, el sujeto) de la composición.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (la), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Una realización proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Otra realización proporciona una composición farmacéutica que consiste esencialmente en un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) como se describe aquí es sustancialmente puro, por cuanto contiene menos de alrededor de 5%, menos de alrededor de 1%, o menos de alrededor de 0,1% de otras moléculas orgánicas pequeñas, tales como intermedios contaminantes o subproductos que se crean, por ejemplo, en uno o más las etapas de un método de síntesis.

Estas composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral (por ejemplo, subcutánea, intramuscular, intradérmica, o intravenosa), vaginal, oftálmica, o aerosol.

Las composiciones farmacéuticas ejemplares se usan en forma de una preparación farmacéutica, por ejemplo en forma sólida, semisólida, o líquida, que incluye uno o más de los compuestos descritos, como ingrediente activo, en una mezcla con un vehículo o excipiente orgánico o inorgánico adecuado para aplicaciones externas, entéricas, o parenterales. En algunas realizaciones, el ingrediente activo se formula, por ejemplo, con los vehículos habituales no tóxicos farmacéuticamente aceptables para comprimidos, peletes, cápsulas, supositorios, disoluciones, emulsiones, suspensiones, y cualquier otra forma adecuada para uso. El compuesto objeto activo se incluye en la composición farmacéutica en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o condición de la enfermedad.

En algunas realizaciones para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes convencionales de formación de comprimidos, tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito o una sal farmacéuticamente aceptable no tóxica del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo se dispersa uniformemente por toda la composición de forma que la composición se subdivide fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras, y cápsulas.

En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, grageas, polvos, gránulos, y similares), la composición objeto se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato sódico o fosfato dicálcico, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, celulosa, celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, hipromelosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y/o goma arábiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como crospovidona, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato sódico; (5) agentes que retrasan la disolución, tal como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, docusato sódico, alcohol cetílico, y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, en algunas realizaciones, las composiciones comprenden agentes amortoguadores. En algunas realizaciones, las composiciones sólidas de un tipo similar también se emplean como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.

En algunas realizaciones, un comprimido se obtiene mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. En algunas realizaciones, los comprimidos prensados se preparan usando un agente aglutinante (por ejemplo, gelatina, o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato de almidón sódico, o carboximetilcelulosa sódica reticulada), tensioactivo, o dispersante. En algunas realizaciones, los comprimidos moldeados se obtienen moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición objeto humedecida con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos, y otras formas de dosificación sólidas, tales como grageas, cápsulas, píldoras, y gránulos, se ranuran o se preparan con revestimientos y cubiertas, tales como revestimientos entéricos, y otros revestimientos.

Las composiciones para inhalación o insuflación incluyen disoluciones y suspensiones en disolventes farmacéuticamente aceptables, acuosos u orgánicos, o mezclas de los mismos, y polvos. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes, y elixires, farmacéuticamente aceptables. Además de la composición objeto, en algunas realizaciones, las formas de dosificación líquidas contienen diluyentes inertes, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ciclodextrinas, y mezclas de las mismas.

En algunas realizaciones, las suspensiones, además de la composición objeto, contienen agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán polioxietilenados, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto, y mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, las formulaciones para la administración rectal o vaginal se presentan como un supositorio, que se preparan mezclando una composición objeto con uno o más excipientes o vehículos adecuados no irritantes que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios, o un salicilato, y que es sólido a temperatura ambiente, pero líquido a temperatura corporal, y por lo tanto se derretirá en la cavidad corporal y liberará el agente activo.

Las formas de dosificación para la administración transdérmica de una composición objeto incluyen polvos, pulverizaciones, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches, e inhalantes. En algunas realizaciones, el componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y con cualesquiera conservantes, amortiguadores, o propelentes según se requiera.

En algunas realizaciones, los ungüentos, pastas, cremas y geles contienen, además de una composición objeto, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

En algunas realizaciones, los polvos y pulverizaciones contienen, además de una composición objeto, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. En algunas realizaciones, las pulverizaciones contienen además propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos aquí se formulan como colirios para administración oftálmica.

Las composiciones y los compuestos descritos aquí se administran alternativamente mediante aerosol. Esto se logra preparando un aerosol acuoso, preparación liposomal, o partículas sólidas que contienen el compuesto. En algunas realizaciones, se usa una suspensión acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarbono). En algunas realizaciones, se usan nebulizadores sónicos debido a que minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que da como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones objeto. Normalmente, un aerosol acuoso se obtiene formulando una disolución o suspensión acuosa de una composición objeto junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizantes varían según los requisitos de la composición en particular, pero generalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, o polietilenglicol), proteínas inocuas como seroalbúmina, ésteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos como glicina, amortiguades, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles generalmente se preparan a partir de disoluciones isotónicas.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden una composición objeto en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que se reconstituyen en disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que, en algunas realizaciones, contienen antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto, o agentes de suspensión o espesantes.

Los ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se emplean en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tal como aceite de oliva, y ásteres orgánicos inyectables, tal como oleato de etilo, y ciclodextrinas. La fluidez adecuada se mantiene, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.

También se contemplan formulaciones farmacéuticas entéricas que incluyen un compuesto descrito y un material entérico; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo. Los materiales entéricos se refieren a polímeros que son sustancialmente insolubles en el entorno ácido del estómago, y que son predominantemente solubles en fluidos intestinales a pH específicos. El intestino delgado es la parte del tubo digestivo (intestino) entre el estómago y el intestino grueso, e incluye el duodeno, el yeyuno, y el íleon. El pH del duodeno es alrededor de 5,5, el pH del yeyuno es alrededor de 6,5, y el pH del íleon distal es alrededor de 7,5. En consecuencia, los materiales entéricos no son solubles, por ejemplo, hasta un pH de alrededor de 5,0, de alrededor de 5,2, de alrededor de 5,4, de alrededor de 5,6, de alrededor de 5,8, de alrededor de 6,0, de alrededor de 6,2, de alrededor de 6,4, de alrededor de 6,6, de alrededor de 6,8, de alrededor de 7,0, de alrededor de 7,2, de alrededor de 7,4, de alrededor de 7,6, de alrededor de 7,8, de alrededor de 8,0, de alrededor de 8,2, de alrededor de 8,4, de alrededor de 8,6, de alrededor de 8,8, de alrededor de 9,0, de alrededor de 9,2, de alrededor de 9,4, de alrededor de 9,6, de alrededor de 9,8, o de alrededor de 10,0. Los materiales entéricos ejemplares incluyen acetato-ftalato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), acetato-ftalato de polivinilo (PVAP), acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), acetato-trimelitato de celulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de celulosa, acetato-hexahidroftalato de celulosa, propionato-ftalato de celulosa, acetato-maleato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetato-propionato de celulosa, copolímero de ácido metilmetacrílico y metacrilato de metilo, copolímero de acrilato de metilo, metacrilato de metilo y ácido metacrílico, copolímero de metilvinéter y anhídrido maleico (serie Gantrez ES), copolímero de metilacrilato de etilo-metacrilato de metilo-etilacrilato de trimetilamonio, resinas naturales tales como zeína, colofonia de copal y goma laca, y varios sistemas de dispersión entéricos comercialmente disponibles (por ejemplo, Eudragit L30D55, Eudragit FS30D, Eudragit L100, Eudragit S100, Kollicoat EMM30D, Estacryl 30D, Coateric, y Aquateric). La solubilidad de cada uno de los materiales anteriores se conoce o se puede determinar fácilmente in vitro.

La dosis de la composición que comprende al menos un compuesto de Fórmula (I) como se describe aquí difiere, dependiendo de la condición del paciente (por ejemplo, ser humano), es decir, el estadio de la enfermedad, el estado general de salud, la edad, y otros factores.

Las composiciones farmacéuticas se administran de manera apropiada a la enfermedad a tratar (o prevenir). Una dosis apropiada y una duración y frecuencia de administración adecuadas se determinarán por factores tales como la condición del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del ingrediente activo, y el método de administración. En general, una dosis y un régimen de tratamiento adecuados proporcionan la o las composiciones en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico y/o profiláctico (por ejemplo, un resultado clínico mejorado, tal como remisiones parciales o completas más frecuentes, o supervivencia general o sin enfermedad más prolongada, o una disminución de la gravedad de los síntomas. Las dosis óptimas generalmente se determinan usando modelos experimentales y/o ensayos clínicos. En algunas realizaciones, la dosis óptima depende de la masa corporal, el peso, o el volumen de sangre del paciente.

Las dosis orales típicamente oscilan de alrededor de 1,0 mg a alrededor de 1000 mg, una a cuatro veces, o más, por día.

Los compuestos descritos se administran a pacientes (animales y seres humanos) que necesitan tal tratamiento en dosis que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. Se apreciará que la dosis requerida para uso en cualquier aplicación particular variará de paciente a paciente, no sólo con el compuesto o composición particular seleccionado, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la afección que se trata, la edad y el estado del paciente, la medicación concurrente o las dietas especiales que el paciente sigue en ese momento, y otros factores, estando finalmente la dosis adecuada a discreción del médico tratante. Para tratar afecciones y enfermedades clínicas señaladas anteriormente, un compuesto contemplado descrito aquí se administra por vía oral, subcutánea, tópica, parenteral, mediante pulverización de inhalación, o por vía rectal, en formulaciones de unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, o intramusculares o técnicas de infusión.

También se contemplan aquí terapias de combinación, por ejemplo coadministrando un compuesto descrito y un agente activo adicional, como parte de un régimen de tratamiento específico destinado a proporcionar el efecto beneficioso de la coacción de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, la coacción farmacocinética o farmacodinámica resultante de la combinación de agentes terapéuticos. La administración de estos agentes terapéuticos en combinación normalmente se lleva a cabo durante un período de tiempo definido (normalmente semanas, meses, o años, dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia de combinación pretende abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de forma secuencial, es decir, en la que cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos, o al menos dos de los agentes terapéuticos, en una manera sustancialmente simultánea.

La administración sustancialmente simultánea se logra, por ejemplo, administrando al sujeto una única formulación o composición, (porejemplo, un comprimido o cápsula que tiene una relación fija de cada agente terapéutico, o en múltiples formulaciones únicas (por ejemplo, cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se efectúa por cualquier ruta apropiada, incluyendo, pero no se limita a, rutas orales, rutas intravenosas, rutas intramusculares, y absorción directa a través de tejidos de membranas mucosas. Los agentes terapéuticos se administran por la misma ruta o por rutas diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra mediante inyección intravenosa, mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Alternativamente, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral, o todos los agentes terapéuticos se administran mediante inyección intravenosa.

La terapia de combinación también abarca la administración de los agentes terapéuticos como se describe anteriormente en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos y terapias no farmacológicas. Cuando la terapia de combinación comprende además un tratamiento no farmacológico, el tratamiento no farmacológico se lleva a cabo en cualquier momento adecuado siempre que se logre un efecto beneficioso de la acción conjunta de la combinación de los agentes terapéuticos y el tratamiento no farmacológico. Por ejemplo, en casos apropiados, el efecto beneficioso aún se logra cuando el tratamiento no farmacológico se elimina temporalmente de la administración de los agentes terapéuticos, quizás por días o incluso semanas.

Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran simultáneamente. Alternativamente, los ingredientes activos están presentes en vehículos farmacéuticos separados, tales como formas de dosificación orales convencionales, que se administran de forma simultánea o secuencial.

Por ejemplo, por ejemplo para el tratamiento contemplado del dolor, un compuesto descrito se coadministra con otro agente terapéutico para el dolor, tal como un opioide, un modulador del receptor cannabinoide (CB-1 o CB-2), un inhibidor de la COX-2, acetaminofeno, y/o un agente antiinflamatorio no esteroideo. Terapias adicionales, por ejemplo para el tratamiento del dolor que se coadministran, incluyen morfina, codeína, hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, fentanilo, tramadol, y levorfanol.

Otros tratamientos contemplados para la administración conjunta incluyen aspirina, naproxeno, ibuprofeno, salsalato, diflunisal, dexibuprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno, oxaprozina, loxoprofeno, indometacina, tolmetina, sulindaco, etodolaco, ketorolaco, piroxicam, meloxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, celecoxib, parecoxib, rimonabant y/o etoricoxib.

Los siguientes ejemplos se proporcionan meramente como ilustrativos de diversas realizaciones, y no deben interpretarse como limitativos de la invención.

EJEMPLOS

Lista de abreviaturas

Como se usó anteriormente, y a lo largo de la descripción de la invención, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, se entenderán con los siguientes significados:

ACN o MeCN

acetonitrilo

Bn

bencilo

BOC o Boc

carbamato de íerc-butilo

CDI

1,1'-carbonildiimidazol

Cy

ciclohexilo

DCE

dicloroetano (ClCH²CH²Cl)

DCM

diclorometano (CH²CI²)

DIPEA o DIEA

diisopropiletilamina

DMAP

4-(W,N-dimetilamino)piridina

DMF

dimetilformamida

DMA

W,N-dimetilacetamida

DMSO

dimetilsulfóxido

equiv

equivalente(s)

Et

etilo

EtOH

etanol

EtOAc

acetato de etilo

HATU

hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HFIP

1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol

HPLC

cromatografía de líquidos de alta resolución

LAH

hidruro de litio y aluminio

LCMS

cromatografía de líquidos-espectrometría de masas

Me

metilo

MeOH

metano!

MS

espectroscopia de masas

NMM

N-metilmorfolina

RMN

resonancia magnética nuclear

PMB

para-metoxibencilo

rt

temperatura ambiente

TEA

trietilamina

TFA

ácido trifluoroacético

THF

tetrahidrofurano

TLC

cromatografia de capa fina

I. Síntesis química

A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Se utilizaron disolventes anhidros y material de cristal secado al horno para las transformaciones sintéticas sensibles a la humedad y/o al oxígeno. No se optimizaron los rendimientos. Los tiempos de reacción son aproximados, y no se optimizaron. La cromatografía en columna y la cromatografía en capa fina (TLC) se realizaron en gel de sílice, a menos que se indique lo contrario. Los espectros se dan en ppm (5), y las constantes de acoplamiento (1) se informan en hercios. Para los espectros de protones, el pico del disolvente se usó como pico de referencia.

Ejemplo 1: ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Etapa 1: Preparación de 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de tere-butilo

Un matraz se cargó con 4-metoxibenzaldehído (4,27 g, 31,4 mmol, 1,00 equiv), EtOH (30 ml) y 4-aminobutanoato de terc-butilo (5,00 g, 31,4 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante 5 h a 70°C, y se enfrió hasta rt. Se añadió borohidruro de sodio (0,718 g, 18,9 mmol, 0,60 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt y se concentró. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (2/1) para proporcionar 4,55 g (52% de rendimiento) de 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 280 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo

Un matraz se cargó con 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo (3,00 g, 10,7 mmol, 1,00 equiv), DMSO (35 ml), 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,07 g, 10,7 mmol, 1,00 equiv) , y DIPEA (4,18 g, 32,3 mmol, 3,00 equiv) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 110°C, y se inactivó con agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 80 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/12) para proporcionar 2,20 g (45% de rendimiento) de 4--((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo)

Un matraz se cargó con trifosgeno (1,73 g, 5,82 mmol, 0,70 equiv), DCM (60 ml) y HFIP (2,80 g, 16,7 mmol, 2,00 equiv) bajo nitrógeno. Se añadió DIPEA (4,28 g, 33,2 mmol, 4,00 equiv) a 0°C, y después la mezcla de reacción se dejó agitar durante 2 h a rt. Se añadió 1,8-diazaespiro[4,5]decano-1-carboxilato de terc-butilo (2,00 g, 8,32 mmol, 1,00 equiv), y la mezcla se agitó durante la noche. Después, la mezcla se inactivó con agua (50 ml), se extrajo con DCM (2 x 80 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/5) para proporcionar 2,56 g (71% de rendimiento) de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-1,8-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.

Etapa 4: Preparación de sal de 2,2,2-trifluoroacetato de 1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Un matraz se cargó con 1,8-diazaespiro[4,5]decano-1,8-dicarboxilato de 1-(terc-butilo) y 8-(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo) (200 mg, 0,460 mmol, 1,00 equiv), ^dC^m(10 ml), y TFA (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a rt, y se concentró para proporcionar 250 mg (bruto) de 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, sal de 2,2,2-trifluoroacetato como un sólido blanco. lCm S (ESI, m/z): 335 [M+H]+.

Etapa 5: Preparación de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Un matraz se cargó con sal de 2,2,2-trifluoroacetato de 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (154 mg, 0,460 mmol, 1,20 equiv), DCE (10 ml), TEA (115 mg, 1,14 mmol, 3,00 equiv), y 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de tere-butilo (171 mg, 0,380 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante 1 h a rt, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (243 mg, 1,15 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (97/3) para proporcionar 250 mg (86% de rendimiento) de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 770 [M+H]+.

Etapa 6: Preparación de ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Un matraz se cargó con 1-(2-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (250 mg, 0,320 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), y TFA (2 ml). La disolución resultante se agitó 5 h a rt y se concentró. El producto bruto (400 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 13,4 mg (7% de rendimiento) de ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-04) 57.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 4.15 - 4.21 (m, 2H), 3.71 - 3.79 (m, 2H), 3.01 - 3.19 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 - 1.97 (m, 8H), 1.48 - 1.57 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.

Ejemplo 2: ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, usando 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído comercialmente disponible en el Etapa 2 y 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de terebutilo en el Etapa 3, para proporcionar ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-G4) 57.24 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.84 - 6.87 (m, 2H), 6.09 - 6.18 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.47 - 3.63 (m, 4H), 3.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 1.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.67 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.

Ejemplo 3 de Referencia: ácido 4-((2-((5-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 W)-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

El compuesto del título se sintetizó según el procedimiento representativo del Ejemplo 1, usando comercialmente disponible hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo en el Etapa 3 y ácido clorhídrico y 1,4-dioxano en el Etapa 6, para proporcionar 60,1 mg (32% de rendimiento) de ácido 4-((2-((5-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 57.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 - 6.83 (m, 2H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 3.66 - 3.74 (m, 4H), 3.34 - 3.42 (m, 2H), 3.18 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 (a, 2H), 2.65 - 2.67 (m, 2H), 2.43 - 2.50 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90 - 1.97 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.

Ejemplo 4: ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Etapa 1: Preparación de 4-((3-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de ferc-butilo

Un matraz se cargó con 3-bromo-5-(trifluorometil)benzaldehído (374 mg, 1,48 mmol, 1,00 equiv), 4-((4-metoxibencil)amino)butanoato de tere-butilo (500 mg, 1,79 mmol, 1,20 equiv, preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 1), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (68,0 mg, 0,070 mmol, 0,05 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (139 mg, 0,220 mmol, 0,15 equiv), carbonato de cesio (1,46 g, 4,48 mmol, 3,00 equiv), y tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/6) para proporcionar 320 mg (48% de rendimiento) de 4-((3-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de tere-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 452 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 1-(3-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Un matraz se cargó con 4-((3-formil-5-(trifluorometil)fenil)(4-metoxibencil)amino)butanoato de tere-butilo (300 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (200 mg, 1,98 mmol, 3,00 equiv), y sal de 2,2,2-trifluoroacetato de 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (267 mg, 0,800 mmol, 1,20 equiv, preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapas 3-4). La mezcla se agitó durante 1 h a rt, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (420 mg, 1,98 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/6) para proporcionar 320 mg (63% de rendimiento) de 1-(3-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 770 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

Un matraz se cargó con 1 -(3-((4-(terc-butoxi)-4-oxobutil)(4-metoxibencil)amino)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (320 mg, 0,420 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), y TFA (10 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a rt y se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 23,8 mg (10% de rendimiento) de ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) ó 6.84 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.12 - 6.18 (m, 1H), 4.22 (a, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.06 - 3.12 (m, 4H), 2.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.00 - 2.05 (m, 2H), 1.84 - 1.93 (m, 6H), 1.64 - 1.68 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.

Ejemplo 5: ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 4 usando 2,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapas 3-4, usando 2,8-diazaespiro[4.5]decano-2-carboxilato de tere-butilo comercialmente disponible) en la Etapa 2 para proporcionar ácido 4-((3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) ó 6.83 - 6.90 (m, 3H), 6.08 6.16 (m, 1H), 4.00 (a, 2H), 3.43 - 3.63 (m, 4H), 3.12 - 3.20 (m, 4H), 2.96 (a, 2H), 2.32 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.94 (m, 4H), 1.66 - 1.68 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 594 [M+H]+.

Ejemplo 6: ácido 4-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)fenoxi)butanoico

Etapa 1: Preparación de 4-(5-cloro-2-formilfenoxi)butanoato de terc-butilo

Un matraz se cargó con 4-cloro-2-hidroxibenzaldehído (250 mg, 1,60 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), 4-bromobutanoato de terc-butilo (710 mg, 3,20 mmol, 2,00 equiv) y carbonato de potasio (662 mg, 4,80 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/8) para proporcionar 400 mg (84% de rendimiento) de 4-(5-cloro-2-formilfenoxi)butanoato de terc-butilo como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 510.4 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 7.04 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.48 (m, 2H), 2.15 - 2.20 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Etapa 2: Preparación de 1-(2-(4-(íerc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Un matraz se cargó con 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo, sal de 2,2,2-trifluoroacetato (224 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv, preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapas 3-4), DCE (10 ml), TEA (203 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv), 4-(5-cloro-2-formilfenoxi)butanoato de terc-butilo (200 mg, 0,670 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a rt, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (426 mg, 2,01 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (95/5) para proporcionar 350 mg (85% de rendimiento) de 1-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 617 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de ácido 4-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenoxi)butanoico

Un matraz se cargó con 1-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-clorobencilencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (300 mg, 0,490 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico (3 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt y se concentró. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 123,0 mg (45% de rendimiento) de ácido 4-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)fenoxi)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-o4) 57.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.95 - 6.98 (m, 1H), 6.12 - 6.21 (m, 1H), 4.21 - 4.29 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.05 - 3.22 (m, 4H), 2.38 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 - 2.21 (m, 8H), 1.79 - 1.89 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.

Ejemplo 7: ácido 2-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)acético

Etapa 1: Preparación de 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído

Un matraz se cargó con 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,00 g, 5,21 mmol, 1,00 equiv), agua (2 ml), DMSO (10 ml), y carbonato de potasio (2,16 g, 15,6 mmol, 3,00 equiv) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (50 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 80 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/19) para proporcionar 500 mg (51% de rendimiento) de 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído como un aceite de color amarillo claro.

Etapa 2: Preparación de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

,

Un matraz se cargó con 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (150 mg, 0,790 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), y 1,8 diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (227 mg, 0,940 mmol, 1,20 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a rt, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (502 mg, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (97/3) para proporcionar 180 mg (55% de rendimiento) de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de 1-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz se cargó con 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (180 mg, 0,430 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), 2-bromoacetato de ferc-butilo (90,0 mg, 0,460 mmol, 1,10 equiv), y carbonato de potasio (174 mg, 1,26 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (96/4) para proporcionar 160 mg (70% de rendimiento) de 1-(2-(2-(ferc-butoxi)-2-oxoetoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 529 [M+H]+.

Etapa 4: Preparación de hidrocloruro de ácido 2-(2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)acético

Un matraz se cargó con 1-(2-(2-(terc-butoxi)-2-oxoetoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (160 mg, 0,300 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se concentró para proporcionar 170 mg (bruto) de hidrocloruro de ácido 2-(2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)acético como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.

Etapa 5: Preparación de ácido 2-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)acético

Un matraz se cargó con trifosgeno (45,0 mg, 0,152 mmol, 0,50 equiv), DCM (10 ml), y HFIP (77,0 mg, 0,456 mmol, 1,50 equiv) bajo nitrógeno. Se añadió DIPEA (117 mg, 0,910 mmol, 3,00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a rt, y se añadió hidrocloruro de ácido 2-(2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)acético (113 mg, 0,304 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante 3 h a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto (130 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 44,6 mg (33% de rendimiento) de ácido 2-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)acético como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4) 57.59 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.14 - 6.25 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.80 (a, 3H), 4.26 - 4.34 (m, 2H), 3.07 - 3.27 (m, 4H), 2.10 (a, 6H), 1.89 - 1.93 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 567 [M+H]+.

Ejemplo 8: ácido 2-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)fenoxi)acético

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 7, usando 4-cloro-2-hidroxibenzaldehído en la Etapa 2, para proporcionar ácido 2-(5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)fenoxi)acético como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4) 57.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.06 - 7.09 (m, 1H), 6.13 - 6.21 (m, 1H), 4.65 - 4.77 (m, 4H), 4.25 - 4.33 (m, 2H), 3.15 - 3.30 (m, 4H), 2.11 - 2.51 (m, 6H), 1.88 - 1.92 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 533 [M+H]+.

Ejemplo 9: ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoico

Etapa 1: Preparación de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoato de íerc-butilo

Un matraz se cargó con 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído (110 mg, 0,580 mmol, 1,00 equiv, preparado como se describe en el Ejemplo 7, Etapa 1), DMF (10 ml), 4-bromobutanoato de tere-butilo (258 mg, 1,16 mmol, 2,00 equiv), y carbonato de potasio (240 mg, 1,74 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/9) para proporcionar 120 mg (62% de rendimiento) de 4-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoato de tere-butilo como un aceite amarillo.

Etapa 2: Preparación de 1-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Un matraz se cargó con 4-((2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoato de tere-butilo (200 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (182 mg, 1,80 mmol, 3,00 equiv), y sal de 2,2,2-trifluoroacetato de 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (201 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv, preparado como se describe en el Ejemplo 1, Etapas 3-4). La mezcla se agitó durante 1 h a rt, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (382 mg, 1,80 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (3/17) para proporcionar 250 mg (64% de rendimiento) de 1-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un aceite incoloro. LCMS (ESI, m/z): 651 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de ácido 4 -(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoico

Un matraz se cargó con 1-(2-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (250 mg, 0,380 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), y TFA (2 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt y se concentró. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 93,6 mg (41% de rendimiento) de ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-04) 57.53 - 7.56 (m, 1H), 7.24 - 7.26 (m, 2H), 6.09 - 6.22 (m, 1 H), 4.11 - 4.34 (m, 4H), 4.02 (a, 2H), 3.04 -3.31 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.12 - 2.18 (m, 4H), 1.92 - 2.10 (m, 4H), 1.75 - 1.87 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 595 [M+H]+.

Ejemplo 10: (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina

Etapa 1: Preparación de 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo

Un matraz se cargó con 2-nitro-4-(trifluorometil)benzaldehído (500 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv), DCE (15 ml), y 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (547 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a rt, y se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1450 mg, 6,84 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (97/3) para proporcionar 400 mg (40% de rendimiento) de 1-(2-nitro-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 1-(2-amino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Un matraz se cargó con 1 -(2-nitro-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo (400 mg, 0,900 mmol, 1,00 equiv), EtOAc (10 ml), y paladio al 10% sobre carbón (200 mg). Se introdujo hidrógeno en la mezcla de reacción, y se dejó en agitación durante 2 h a rt. Los sólidos se filtraron, y el filtrado se concentró para proporcionar 300 mg (80% de rendimiento) de 1-(2-amino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 414 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de 1-(2-((2-(íerc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo

Un matraz se cargó con 1-(2-amino-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo (150 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv), DMF (10 ml), carbonato de potasio (150 mg, 1,09 mmol, 3,00 equiv), y 2-bromoacetato de íerc-butilo (77,0 mg, 0,390 mmol, 1,10 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (98/2) para proporcionar 100 mg (52% de rendimiento) de 1 -(2-((2-(íerc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 528 [M+h ]+.

Etapa 4: Preparación de hidrocloruro de (2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina

Un matraz se cargó con 1-(2-((2-(íerc-butoxi)-2-oxoetil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo (100 mg, 0,234 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico (3 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró para proporcionar 150 mg (bruto) de hidrocloruro de (2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina como un sólido amarillo. LCMS (ESI, m/z): 372 [M+H]+.

Etapa 5: Preparación de (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina

Un matraz se cargó con trifosgeno (45,0 mg, 0,150 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), y HFIP (73,0 mg, 0,430 mmol, 2,00 equiv) bajo nitrógeno. Se añadió DIPEA (84,0 mg, 0,650 mmol, 3,00 equiv) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 h a rt. Se añadió hidrocloruro de (2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina (80,0 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a rt, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 21,9 mg (18% de rendimiento) de (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)glicina como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4) 57.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (a, 1H), 6.09 - 6.19 (m, 1H), 4.20 - 4.28 (m, 2H),4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.04 - 3.23 (m, 2H), 2.87 - 2.90 (m, 2H), 2.09 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 2.03 (m, 4H), 1.78 - 1.82 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 566 [M+H]+.

Ejemplo 11: ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro [4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico

Etapa 1: Preparación de 1-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído (2,00 g, 7,90 mmol, 1,00 equiv), DCE (30 ml), y 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (2,28 g, 9,48 mmol, 1,20 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (5,04 g, 23,7 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 80 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 80 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (97/3) para proporcionar (58% de rendimiento) de 1-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-3,3-dimetil-4-oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (400 mg, 0,840 mmol, 1,00 equiv), tolueno (10 ml), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (115 mg, 0,130 mmol, 0,15 equiv), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo (235 mg, 0,390 mmol, 0,45 equiv), carbonato de cesio (822 mg, 2,52 mmol, 3,00 equiv), y 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de tere-butilo (189 mg, 1,01 mmol, 1,20 equiv) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/hexano (1/5) para proporcionar 300 mg (61% de rendimiento) de 1-(2-((4-(terc-butoxi)-3,3-dimetil-4-oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de tere-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 584 [M+H]+.

Etapa 3: Preparación de hidrocloruro de ácido 4-((2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(2-((4-(terc-butoxi)-3,3-dimetil-4-oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (300 mg, 0,510 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico concentrado (3 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida para proporcionar 400 mg (bruto) de hidrocloruro de ácido 4-[(2-[1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-ilmetil]-5-(trifluorometil)fenilo)amino]-2,2-dimetilbutanoico como un sólido amarillo claro. ^lC^mS (ESI, m/z): 428 [M+H]+.

Etapa 4: Preparación de ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con trifosgeno (97,0 mg, 0,330 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (157 mg, 0,930 mmol, 2,00 equiv) bajo nitrógeno. Se añadió N,N-diisopropiletilamina (181 mg, 1,40 mmol, 3,00 equiv) a 0°C, y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. Entonces se añadió hidrocloruro de ácido 4-[(2-[1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -ilmetil]-5-(trifluorometil)fenil)amino]-2,2-dimetilbutanoico (200 mg, 0,470 mmol, 1,00 equiv), y la disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de inactivar con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 51,7 mg (18% de rendimiento) de ácido 4-((2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)amino)-2,2-dimetilbutanoico como un sólido blanco. 1H ^rMⁿ(300 MHz, Metanol-a4) 57.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.82 (m, 2H), 6.08 - 6.16 (m, 1H), 4.17 (a, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.00 - 3.16 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.97 (m, 8H), 1.51 - 1.55 (m, 2H), 1.25 (s, 6H). LCMS (ESI, m/z): 622 [M+H]+.

Ejemplo 12: ácido 3-((3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenil)amino)propanoico

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 11, usando 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído en la Etapa 1 y 4-amino-2,2-dimetilbutanoato de tere-butilo en la Etapa 2 para proporcionar ácido 3-((3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo))oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)fenil)amino)propanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4) 56.87 (a, 2H), 6.79 (a, 1H), 6.08 -6.21 (m, 1H), 4.20 - 4.22 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 - 3.19 (m, 2H), 2.94 - 2.98 (m, 2H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.88 - 2.06 (m, 6H), 1.56 - 1.72 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 546 [M+H]+.

Ejemplo 13: (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina

Etapa 1: Síntesis de (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(2-bromo-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 11, Etapa 1, 300 mg, 0,630 mmol, 1,00 equiv), DMSO (10 ml), ácido (2S)-2-aminopropanoico (168 mg, 1,89 mmol, 3,00 equiv), carbonato de cesio (821 mg, 2,52 mmol, 4,00 equiv), y yoduro de cobre (I) (48,0 mg, 0,250 mmol, 0,40 equiv) bajo nitrógeno. La disolución resultante se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (1 ml). El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (4/1) para proporcionar 200 mg (66% de rendimiento) de (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina como un sólido amarillo claro. lCm S (ESI, m/z): 486 [M+H]+.

Etapa 2: Preparación de (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 11, Etapas 3-4, usando (2-((8-(terebutoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina en el etapa 3 para proporcionar (2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(tlifluorometil)fenil)-L-alanina como sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4) 57.32 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 - 7.30 (m, 2H), 6.12 - 6.21 (m, 1H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.25 (m, 2H), 4.09 - 4.16 (m, 1H), 3.80 - 3.84 (m, 1 H), 3.04 - 3.30 (m, 2H), 2.90 - 2.93 (m, 2H), 2.08 - 2.23 (m, 2H), 1.76 - 2.03 (m, 6H), 1.48 (d, J= 6.9 Hz, 3H),.LCMS (ESI, m/z): 580 [M+H]+.

Ejemplo 14: ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico (Compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 4-((metilsulfonil)oxi)ciclohexano-1-carboxilato de etilo

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 4-hidroxiciclohexano-1-carboxilato de etilo (200 mg, 1,16 mmol, 1,00 equiv), TEA (351 mg, 3,47 mmol, 3,00 equiv), y DCM (10 ml). Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (158 mg, 1,38 mmol, 1,20 equiv) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para producir 280 mg (96% de rendimiento) de 4-(metanosulfoniloxi)ciclohexano-1 -carboxilato de etilo como un aceite de color amarillo claro.

Etapa 2: Síntesis de 1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de íerc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzaldehído (300 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (379 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv), y TEA (479 mg, 4,73 mmol, 3,00 equiv) en DCE (10 ml). La disolución resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,00 g, 4,72 mmol, 3,00 equiv), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con agua (10 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (10/1) para producir 520 mg (80% de rendimiento) de 1 -(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 1-(3-((4-(etoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 1-(3-hidroxi-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (380 mg, 0,920 mmol, 1,00 equiv), 4-(metanosulfoniloxi)ciclohexano-1-carboxilato de etilo (344 mg, 1,37 mmol, 1,50 equiv), carbonato de cesio (898 mg, 2,76 mmol, 3,00 equiv), y N,N-dimetilformamida (10 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a 90°C, y se inactivó con agua (10 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con EtOAc/éter de petróleo (1/4) para proporcionar 180 mg (35% de rendimiento) de 1-(3-((4-(etoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo claro. ^lC^mS (^eS ⁱ, m/z): 569 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de ácido 4-(3-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico

Un matraz de fondo redondo de 100 ml se cargó con 1-(3-((4-(etoxicarbonil)ciclohexil)oxi)-5-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de ferc-butilo (180 mg, 0,320 mmol, 1,00 equiv), hidróxido de litio (76,0 mg, 3,17 mmol, 10,0 equiv), tetrahidrofurano (5 ml), y agua (3 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (10 ml). El valor de pH de la disolución se ajustó a 6 con ácido clorhídrico (1M). La disolución resultante se extrajo con DCM (3 x 10 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 170 mg (99% de rendimiento) de ácido 4-(3-((8-(ferc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico como un sólido. LCMS (ESI, m/z): 541 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de hidrocloruro de ácido 4-(3-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con ácido 4-(3-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico (170 mg, 0,310 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida para proporcionar 180 mg (bruto) de hidrocloruro de ácido 4-(3-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico como un aceite amarillo claro. LCMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico

Un matraz de fondo redondo de 40 ml se cargó con 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (79,0 mg, 0,470 mmol, 1,50 equiv), y trifosgeno (47,0 mg, 0,160 mmol, 0,50 equiv) en DCM (5 ml) bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota N,N-diisopropiletilamina (121 mg, 0,940 mmol, 3,00 equiv) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 0°C antes de que se añadiera hidrocloruro de ácido 4-(3-[1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-ilmetil]-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico (138 mg, 0,310 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante 3 h a 0°C, y se inactivó con agua (10 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (200 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 12,1 mg (6% de rendimiento) de ácido 4-(3-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) ó 7.06 - 7.54 (m, 3H), 6.15 - 6.19 (m, 1H), 4.31 - 4.89 (m, 1H), 4.20 - 4.23 (m, 2H), 3.34 - 3.82 (m, 2H), 3.07 - 3.32 (m, 2H), 2.95 (a, 1H), 2.72 - 2.76 (m, 1H), 2.20 - 2.23 (m, 1 H), 2.07 - 2.10 (m, 1 H), 1.73 - 2.00 (m, 11H), 1.52 - 1.68 (m, 4H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.

Ejemplo 15: ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico (compuesto de referencia)

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 14, usando 2-hidroxi-4-(trifluorometil)benzaldehído en la Etapa 2, para proporcionar ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclohexano-1-carboxílico como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-a4) ó 7.19 - 7.22 (m, 2H), 7.02 - 7.08 (m, 1H), 6.13 - 6.17 (m, 1 H), 4.89 (a, 0.2H), 4.35 - 4.39 (m, 0.8H), 4.15 - 4.26 (m, 2H), 3.74 - 3.75 (m, 2H), 3.07 - 3.18 (m, 2H), 2.77 - 2.80 (m, 2H), 2.20 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 2.19 (m, 3H), 1.76 - 1.99 (m, 8H), 1.51 - 1.66 (m, 5H). LCMS (ESI, m/z): 635 [M+H]+.

Ejemplo 16: 1-(2-((4-(metilsulfonamido)-4-oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (compuesto de referencia)

El compuesto del título se preparó según el procedimiento representativo del Ejemplo 11, usando 4-aminobutanoato de terc-butilo en la Etapa 2, para proporcionar 1-(2-((4-(metilsulfonamido)-4-oxobutil)amino)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-G4) 57.16 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.08 - 6.18 (m, 1H), 4.16 - 4.22 (m, 2H), 3.72 - 3.83 (m, 2H), 3.01 - 3.24 (m, 7H), 2.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.99 (m, 5H), 1.75 - 1.90 (m, 3H), 154 - 1.56 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 671 [M+H]+.

Ejemplo 17: ácido 4-(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)fenoxi)butanoico

Etapa 1: Síntesis de 4-(3-cloro-5-formilfenoxi)butanoato de terc-butilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 3-cloro-5-hidroxibenzaldehído (1,00 g, 6,39 mmol, 1,00 equiv), N,N-dimetilformamida (10 ml), carbonato de potasio (2,65 g, 19,2 mmol, 3,00 equiv), y 4-bromobutanoato de terc-butilo (2,84 g, 12,7 mmol, 2,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a 100°C, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (98/2) para proporcionar 1,10 g (58%) de 4-(3-cloro-5-formilfenoxi)butanoato de terc-butilo como un aceite amarillo claro.

Etapa 2: Síntesis de 1-(3-(4-(terc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 4-(3-cloro-5-formilfenoxi)butanoato de terc-butilo (150 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), TEA (153 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv), y sal de 2,2,2-trifluoroacetato de 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (Ejemplo 1, Etapa 4; 168 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv), La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (320 mg, 1,50 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice con DCM/MeOH (98/2) para proporcionar 240 mg (77% de rendimiento) de 1-(3-(4-(íerc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo como aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 617 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de ácido 4-(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenoxi)butanoico

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 1-(3-(4-(ferc-butoxi)-4-oxobutoxi)-5-clorobencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (240 mg, 0,390 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico (3 ml). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en disolución saturada de NaHCOs (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 44,7 mg (20% de rendimiento) de ácido 4-(3-cloro-5-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)fenoxi)butanoico como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-a4) 6.95 (s, 1H), 6.84-6.87 (m, 2H), 6.09 - 6.17 (m, 1H), 4.17 - 4.19 (m, 2H), 4.01 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.05 - 3.12 (m, 2H), 2.81 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 2.43 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.94 - 2.11 (m, 4H), 1.71 - 1.90 (m, 4H), 1.59 - 1.61 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 561 [M+H]+.

Ejemplo 18: 1-(2-(4-(metilsulfonamido)-4-oxobutoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ilo (compuesto de referencia)

Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con ácido 4-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)butanoico (Ejemplo 6, Etapas 1-3; 200 mg, 0,340 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), metanosulfonamida (96,0 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (123 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv), e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (129 mg, 0,670 mmol, 2,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (30 ml). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 52,0 mg (23% de rendimiento) de (2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenil)-L-alanina como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 57.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 - .28 (m, 2H), 6.12 - 6.20 (m, 1H), 4.23 - 4.31 (m, 2H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.08 -4.11 (m, 2H), 3.06 - 3.21 (m, 7H), 2.46 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.97 - 2.20 (m, 8H), 1.76 - 1.80 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 672 [M+H]+.

Ejemplo 19: ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico(compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxilato de metilo

Un matraz se cargó con 1-hidroxiciclopropano-1-carboxilato de metilo (1,36 g, 11,7 mmol, 1,50 equiv), y THF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (0,780 g, 19,5 mmol, 2,50 equiv, 60% en aceite mineral) a 0°C. La mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. Se añadió 2-fluoro-4-(trifluorometil)benzaldehído (1,50 g, 7,81 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (30 ml). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 530 mg (24% de rendimiento) de 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxilato de metilo como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 510.50 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.52 - 1.44 (m, 2H).

Etapa 2: Síntesis de 1-(2-(1-(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Un matraz se cargó con 1-(2-formil-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (530 mg, 1,84 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), y 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (530 mg, 2,21 mmol, 1,20 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,17 g, 5,52 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 7, Etapa 2. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 350 mg (37% de rendimiento) de 1-(2-(1-(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 513 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de ácido 1-(2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico

Un matraz se cargó con 1-(2-(1-(metoxicarbonil)ciclopropoxi)-4-(trifluorometil)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,680 mmol, 1,00 equiv), agua (5 ml), THF (5 ml), e hidróxido de litio (246 mg, 10,2 mmol, 15,0 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la disolución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 mol/l), como se describe en el Ejemplo 14, Etapa 4, para proporcionar 330 mg (97% de rendimiento) de ácido 1-(2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 499 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de ácido 1-(2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico

Un matraz se cargó con ácido 1-(2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1 -carboxílico (330 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), 1,4-dioxano (10 ml), y ácido clorhídrico concentrado (2 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, y se concentró a presión reducida para proporcionar 264 mg (cuantitativo) de ácido 1-(2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico

Un matraz se cargó con trifosgeno (137 mg, 0,462 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (222 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv). Se añadió DIPEA (255 mg, 1,98 mmol, 3,00 equiv) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido 1-(2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico (264 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 268,6 mg (68% de rendimiento) de ácido 1-(2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1 -il)metil)-5-(trifluorometil)fenoxi)ciclopropano-1-carboxílico como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, Metanol-o4) 57.65 - 7.58 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.22 - 6.15 (m, 1H), 4.84 (a, 1H), 4.33 - 4.26 (m, 2H), 3.84 (a, 1H), 3.48 (a, 1H), 3.31 (a, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 2H), 2.54 - 2.31 (m, 2H), 2.26 - 2.19 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.90 - 1.76 (m, 1H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.28 - 1.15 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 593 [M+H]+.

Ejemplo 20: ácido 1-((5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico(compuesto de referencia)

Etapa 1: Síntesis de 1-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo

Un matraz se cargó con 1 -(hidroximetil)ciclopropano-1 -carboxilato de etilo (1,20 g, 8,33 mmol, 1,00 equiv), DCM (10 ml), y TEA (2,52 g, 25,0 mmol, 3,00 equiv). Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,42 g, 12,5 mmol, 1,50 equiv) a 0°C. La disolución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se inactivó con disolución saturada de NH4Cl (30 ml), como se describe en el Ejemplo 14, Etapa 1, para proporcionar 1,84 g de 1-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo como un aceite amarillo.

Etapa 2: Síntesis de 1-((5-cloro-2-formilfenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo

Un matraz se cargó con 1-(((metilsulfonil)oxi)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (1,07 g, 4,80 mmol, 1,50 equiv), DMF (10 ml), carbonato de cesio (3,14 g, 9,60 mmol, 3,00 equiv), y 4-cloro-2-hidroxibenzaldehído (500 mg, 3,20 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó toda la noche a 80°C, y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 14, Etapa 3. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 800 mg (89% de rendimiento) de 1-((5-cloro-2-formilfenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 283 [M+H]+.

Etapa 3: Síntesis de 1-(4-cloro-2-((1-(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo

Un matraz se cargó con 1-((5-cloro-2-formilfenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxilato de etilo (0,800 g, 2,83 mmol, 1,00 equiv), DCE (10 ml), y 1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (0,816 g, 3,40 mmol, 1,20 equiv). La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Triacetoxiborohidruro de sodio (1,80 g, 8,49 mmol, 3,00 equiv). La disolución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con agua (50 ml), como se describe en el Ejemplo 7, Etapa 2. El residuo se cromatografió en una columna de gel de sílice para proporcionar 0,800 g (56% de rendimiento) de 1-(4-cloro-2-((1-(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4.5]decano-8-carboxilato de terc-butilo como un aceite amarillo. LCMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.

Etapa 4: Síntesis de ácido 1-((2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-clorofenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico

Un matraz se cargó con 1 -(4-cloro-2-((1 -(etoxicarbonil)ciclopropil)metoxi)bencil)-1,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (350 mg, 0,690 mmol, 1,00 equiv), THF (5 ml), agua (5 ml), e hidróxido de sodio (277 mg, 6,92 mmol, 10,0 equiv). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El valor de pH de la disolución se ajustó a 5 con ácido clorhídrico (1 molil). La disolución resultante se extrajo con DCM (2 x 50 ml), y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para proporcionar 270 mg (82% de rendimiento) de ácido 1-((2-((8-(terc-butoxicarbonil)-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-clorofenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico como un aceite amarillo. LCMS (ESI, miz): 479 [M+H]+.

Etapa 5: Síntesis de ácido 1-((2-((1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)-5-clorofenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico

Un matraz se cargo con ácido 1-[2-([8-[(terc-butoxi)carbonil]-1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il]metil)-5-clorofenoximetil]ciclopropano-1 -carboxílico (270 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv), ácido clorhídrico concentrado (5 ml), y 1,4-dioxano (5 ml). La disolución resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar 211 mg (cuantitativo) de ácido 1-((2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-clorofenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico como un aceite marrón. LCMS (ESI, m/z): 379 [M+H]+.

Etapa 6: Síntesis de ácido 1-((5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico

Un matraz se cargó con trifosgeno (118 mg, 0,400 mmol, 0,70 equiv), DCM (10 ml), y 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (190 mg, 1,13 mmol, 2,00 equiv). Se añadió DIPEA (220 mg, 1,71 mmol, 3,00 equiv) a 0°C. La mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió ácido 1-((2-((1,8-diazaespiro[4,5]decan-1-il)metil)-5-clorofenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico (214 mg, 0,560 mmol, 1,00 equiv). La disolución resultante se agitó toda la noche a temperatura ambiente, y se inactivó con una disolución saturada de NaHCOs (30 ml), como se describe en el Ejemplo 1, Etapa 3. El producto bruto (300 mg) se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar 86,1 mg (27% de rendimiento) de ácido 1-((5-cloro-2-((8-(((1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-il)oxi)carbonil)-1,8-diazaespiro[4.5]decan-1 -il)metil)fenoxi)metil)ciclopropano-1-carboxílico como un sólido blanco. 1H ^rMⁿ(300 MHz, Cloroformo-d) 57.18 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.81 - 5.57 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.12 - 4.05 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 4H), 2.21 - 2.16 (m, 2H), 2.04 - 1.08 (m, 6H), 1.36 - 1.34 (m, 2H), 0.86 - 0.82 (m, 2H). LCMS (ESI, m/z): 573 [M+H]+.

Ejemplos 21-25: Los Ejemplos 21-25 se prepararon mediante procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 1-20 (Tabla 2).

Tabla 2

II. Evaluación biológica

Los compuestos se probaron para evaluar su actividad de MAGL y serina hidrolasa usando los siguientes ensayos in vitro e in vivo.

Perfiles de proteínas basados en la actividad competitiva in vitro (humano).

Se preincubaron proteomas (corteza prefrontal humana o fracciones de membrana celular) (50 μl, 1,0-2,0 mg/ml de concentración de proteína total) con concentraciones variables de inhibidores a 37°C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh o JW912 (1,0 μl, 50 μM en DMSO), y la mezcla se incubó durante otros 30 min a temperatura ambiente. Las reacciones se inactivaron con amortiguador de carga SDS (15 μl - 4X), y se ejecutaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes del gel, la actividad de la serina hidrolasa se determinó midiendo la intensidad fluorescente de las bandas del gel correspondientes a MAGL usando el software ImageJ 1.49k. Los datos de IC⁵⁰de este ensayo se muestran en la Tabla 3.

Perfiles de proteínas basados en la actividad competitiva in vitro (ratón).

Se preincubaron proteomas (fracción de membrana de cerebro de ratón o lisados celulares) (50 μl, 1,0 mg/ml de concentración de proteína total) con concentraciones variables de inhibidores a 37°C. Después de 30 min, se añadió FP-Rh (1,0 μl, 50 μM en DMSO), y la mezcla se incubó durante otros 30 min a 37°C. Las reacciones se inactivaron con amortiguador de carga SDS (50 μl - 4X), y se ejecutaron en SDS-PAGE. Después de la formación de imágenes del gel, la actividad de la serina hidrolasa se determinó midiendo la intensidad fluorescente de las bandas del gel correspondientes a MAGL usando el software ImageJ 1.49k.

Preparación de proteomas de cerebro de ratón a partir de ratones tratados con inhibidores.

Los inhibidores se administraron a C57B1/6J de tipo salvaje por sonda oral en un vehículo de polietilenglicol. Cada animal se sacrificó 4 h después de la administración, y los proteomas cerebrales se prepararon y analizaron según métodos previamente establecidos (Véanse Niphakis, M. J., et al. (2011) ACS Chem. Neurosci., y Long, J. Z., et al. Nat. Chem. Biol. 5:37-44). Los datos de inhibición porcentual de este ensayo se muestran en la Tabla 3.

TABLA 3

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (I):

eenn l laa q quuee::

Es

X es -O- o -N(R3)-;

R1 es -(CR4R5)m-R6;

R3 es H o alquilo de C^1-6;

cada R4 y R5 se selecciona independientlemente de H, F, y alquilo de C^1-6; o R4 y R5,

junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de C^3-6;

R6 es -CO²R⁹;

R9 es H o alquilo de C^1-6;

m es 1, 2, 3 o 4; y

n es 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que m es 1,2, o 3.

3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que R4 y R5 es H.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que R9 es H.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que X es -O-.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en el que R2 es -CF3.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso como un medicamento.

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que consiste en epilepsia/trastorno convulsivo, esclerosis múltiple, neuromielitis óptica (NMO), síndrome de Tourette, enfermedad de Alzheimer, y dolor abdominal asociado con el síndrome de intestino irritable.