ES2952989T3 - Compuestos heterocíclicos antibacterianos y su síntesis - Google Patents

Compuestos heterocíclicos antibacterianos y su síntesis Download PDF

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Abstract

Los compuestos de Fórmula I y Fórmula (B) se describen en el presente documento junto con sus estereoisómeros, sales, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos. Estos compuestos son útiles para matar o inhibir el crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos heterocíclicos antibacterianos y su síntesis
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere al campo de la química médica y más particularmente a la síntesis, caracterización y desarrollo de inhibidores de la topoisomerasa bacteriana efectivos contra especies bacterianas Gram-positivas y Gram-negativas con un amplio espectro de actividad antibacteriana. En particular, la presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula I, sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen como ingrediente activo.
Antecedentes de la invención
Los agentes antimicrobianos son básicamente las sustancias que matan o inhiben el crecimiento de microorganismos. Estas sustancias pueden derivarse de fuentes naturales o pueden prepararse sintéticamente. Debido a su utilidad en el tratamiento de infecciones, los agentes antimicrobianos siguen siendo una preocupación seria para la Organización Mundial de la Salud, ya que forman componentes esenciales de los fármacos utilizados para la salud y el bienestar humano y animal (Bush, K., ASM News, 2004, 70, 282-287).
A pesar de los esfuerzos para proporcionar antimicrobianos mejorados en el mercado, las bacterias continúan evolucionando sobre estos agentes antimicrobianos recientemente desarrollados a través de su mecanismo de resistencia eficiente. La resistencia a los agentes antimicrobianos se ha convertido en un problema de salud pública mundial en los últimos años. El creciente impacto adverso en la salud pública, por lo tanto, sigue siendo la fuerza motriz para la innovación y el desarrollo de nuevos agentes antimicrobianos.
El mundo espera tener fármacos efectivos disponibles para cada enfermedad, pero la resistencia es una amenaza creciente para este régimen y, por lo tanto, es necesario desarrollar compuestos biológicamente activos que muestren una potente actividad antimicrobiana. En base a su diversidad estructural y actividad biológica de amplio espectro, los compuestos heterocíclicos podrían considerarse compuestos prometedores que podrían superar los problemas de resistencia existentes con los agentes antimicrobianos actuales.
Sumario de la invención
La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula I
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o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde que el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-6 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (---) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C i-6, alquilamino C i-6, alcoxi C i-6, haloalcoxi C i-6 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (---) no representa un enlace; n es 0 a 2; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
La presente divulgación se refiere además a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, para su uso en la destrucción o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos. La presente divulgación proporciona un compuesto de Fórmula (B)
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o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde Y1 se selecciona de N o CR7 e Y2 es N; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
La presente divulgación se refiere además a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, para uso como medicamento.
La presente divulgación se refiere además a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, para su uso en la destrucción o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos. La presente divulgación se refiere además a un compuesto de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram-positiva, o una bacteria Gram-negativa seleccionada de Escherichia coli, Pseudomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, Mycobacterium tuberculosis.
La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en combinación con al menos un antibiótico.
La presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar compuestos de Fórmula (A) y compuestos de Fórmula (B) en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de Fórmula I.
En la presente memoria se describe un proceso de preparación de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En la presente memoria se describe un proceso de preparación de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.
Estas y otras características, aspectos y ventajas del presente contenido se entenderán mejor con referencia a la siguiente descripción. Este resumen se proporciona para presentar una selección de conceptos de forma simplificada. Este resumen no pretende identificar las características clave o las características esenciales de la divulgación, ni pretende ser utilizado para limitar el alcance del contenido.
Descripción detallada
Los expertos en la técnica sabrán que la presente divulgación está sujeta a variaciones y modificaciones distintas de las descritas específicamente. Debe entenderse que la presente divulgación incluye todas esas variaciones y modificaciones. La divulgación también incluye todas las etapas, características, composiciones y compuestos a los que se hace referencia o se indica en esta memoria descriptiva, de forma individual o colectiva, y todas y cada una de las combinaciones de cualquiera o más de dichas etapas o características.
Definiciones
Por conveniencia, antes de una descripción adicional de la presente divulgación, aquí se recopilan ciertos términos empleados en la memoria descriptiva y ejemplos. Estas definiciones deben ser leídas a la luz del resto de la divulgación y entendidas por un experto en la técnica. Los términos utilizados en la presente memoria tienen los significados reconocidos y conocidos por los expertos en la técnica, sin embargo, por conveniencia y exhaustividad, los términos particulares y sus significados se establecen a continuación.
Los artículos "un", "una" y "el" se utilizan para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos a uno) del objeto gramatical del artículo.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprenden", y variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros establecidos, pero no con exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
El término "que incluye" se utiliza para significar "que incluye, pero no se limita a". "Que incluye" y " que incluye, pero no se limita a" se usan indistintamente.
En las fórmulas estructurales proporcionadas en la presente memoria y a lo largo de la presente divulgación, se ha indicado el significado de los siguientes términos, a menos que se indique específicamente lo contrario.
En esta memoria descriptiva, el prefijo Cx-y como se usa en términos como alquilo Cx-y y similares (donde x e y son números enteros) indica el rango numérico de átomos de carbono que están presentes en el grupo; por ejemplo, alquilo C1-6 incluye alquilo C1 (metilo), alquilo C2 (etilo), alquilo C3 (propilo e isopropilo), y alquilo C4 (butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo y í-butilo). A menos que se indique específicamente, el átomo de enlace de un grupo puede ser cualquier átomo adecuado de ese grupo; por ejemplo, propilo incluye prop-1 -ilo y prop-2-ilo.
El término "alquilo" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada monoradical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como n-butilo, iso-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por el mismo número de átomos de halógeno idénticos o diferentes. El término "haloalquilo" está ejemplificado por grupos tales como clorometilo, trifluorometilo, 1 -fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada ramificada o no ramificada diradical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Este término se ejemplifica con grupos tales como metileno, etileno, propileno, butileno, hexileno y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos. Los grupos alquileno sustituidos representativos incluyen alquilenos sustituidos con hidroxilo, alquileno sustituido con amino.
El término "alquenilo" se refiere a un monoradical de un grupo hidrocarbonado insaturado ramificado o no ramificado que tiene preferiblemente 2, 3, 4 , 5 o 6 átomos de carbono y que tiene 1,2 o 3 dobles enlaces (vinilo), preferiblemente 1 doble enlace. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
El término "cicloalquilo" o "carbociclilo" se refiere a grupos carbocíclicos de 3 a 6 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados que pueden estar parcialmente insaturados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de un solo anillo como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo y similares, o estructuras de anillos múltiples o grupos carbocíclicos a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo, indano, y similares. Los grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Los términos "alcoxilo" o "alcoxi" se refieren a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que tiene un radical oxígeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxi, etoxi, propiloxi, terc-butoxi y similares. Un "éter" es dos hidrocarbonos unidos covalentemente por un oxígeno. En consecuencia, el sustituyente de un alquilo que convierte a ese alquilo en un éter es o se asemeja a un alcoxilo, tal como puede representarse por uno de -O ­ alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo.
"Halo" o "Halógeno", solo o en combinación con cualquier otro término, significa halógenos como cloro o cloro (Cl), flúor o flúor (F), bromo o bromo (Br) y yodo o yodo (I).
El término "heterociclilo" se refiere a un radical anular heterocíclico que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes como se describe en la presente memoria más adelante en la divulgación. El radical del anillo heterociclilo puede unirse a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de una estructura estable. Además, el término "heterociclilo" se refiere a un radical anular estable de 3 a 7 miembros, que consiste en átomos de carbono y de uno a cinco heteroátomos seleccionados de nitrógeno, fósforo, oxígeno y azufre. Para los fines de esta divulgación, el radical anular heterocíclico puede ser un sistema anular monocíclico, bicíclico o tricíclico, y los átomos de nitrógeno, fósforo, carbono, oxígeno o azufre en el radical anular heterocíclico pueden oxidarse opcionalmente a varios estados de oxidación. Además, el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical del anillo puede estar parcial o totalmente saturado. Los grupos heterociclilo preferidos incluyen, sin limitación, azetidinilo, acridinilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, benzofuranilo, carbazolilo, cinolinilo, dioxolanilo, indolizinilo, naftiridinilo, perhidroazepinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piridilo, pteridinilo, purinilo, quinazolinilo, qunioxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrazolilo, imidazolilo, tetrahidroisoquinolinilo, piperidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, 2-oxoazepinilo, azepinilo, pirrolilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazolilo, oxazolinilo, triazolilo, indanilo, isoxazolilo, isoxazolidinilol, tiazolilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, quinuclidinilo, isotiazolidinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, quinolilo, isoquinolilo, decahidroisoquinolilo, bencimidazolilo, tiadiazolilo, benzopiranilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, tienilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiamorfolinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, cromanilo e isocromanilo.
Como se usa en la presente memoria, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, los descritos en la presente memoria anteriormente. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más e iguales o diferentes para compuestos orgánicos apropiados. Para los fines de esta divulgación, los heteroátomos como el nitrógeno pueden tener un sustituyente de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permisible de los compuestos orgánicos descritos en la presente memoria que satisfagan las valencias de los heteroátomos.
El término "cantidad efectiva" significa una cantidad de un compuesto o composición que es suficiente para modificar significativa y positivamente los síntomas y/o afecciones a tratar (p. ej., proporcionar una respuesta clínica positiva). La cantidad efectiva de un ingrediente activo para usar en una composición farmacéutica variará con la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente, el o los ingredientes activos particulares que se empleen, el o los excipientes/vehículos farmacéuticamente aceptables particulares utilizados, la vía de administración y factores similares dentro del conocimiento y la experiencia del médico tratante.
Los compuestos descritos en la presente memoria pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros, como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), regioisómeros, enantiómeros o diastereómeros. En consecuencia, las estructuras químicas representadas en la presente memoria abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados o identificados, incluida la forma estereoisoméricamente pura (p. ej., geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus componentes enantiómeros o estereoisómeros utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. En consecuencia, las estructuras químicas representadas en la presente memoria abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados o identificados.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
"Sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico, yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metales alcalinos (p. ej., sodio o potasio) y metales alcalinotérreos (p. ej., calcio o magnesio), y bases orgánicas, por ejemplo, aminas de alquilo, aminas de arilalquilo y aminas heterocíclicas.
Los compuestos discutidos en la presente memoria en muchos casos pueden haber sido nombrados y/o verificados con ACD/Name de ACD/Labs® y/o Chemdraw de CambridgeSoft®.
El término "polimorfos" se refiere a formas cristalinas de la misma molécula, y diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros de vibración como resultado de la disposición o conformación de las moléculas en la red cristalina.
El término "solvato", como se usa en la presente memoria, se refiere a una forma cristalina de una sustancia que contiene disolvente.
El término "hidrato" se refiere a un solvato en donde el disolvente es agua.
Como se discutió en la sección de antecedentes, los mecanismos de resistencia efectivos de los microbios (especialmente las bacterias) representan una seria amenaza para la salud humana. Por lo tanto, es necesario desarrollar agentes antimicrobianos (antibacterianos) nuevos y eficientes como medida contra los adversarios que los microbios plantean a la salud humana a nivel mundial. La presente divulgación proporciona compuestos que pueden actuar como agentes antibacterianos eficaces que combaten tanto las cepas resistentes como las no resistentes.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I
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o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde que el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-6 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (---) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (---) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C i-6, o alquilo C i-6; Zi se selecciona de O, S, NH o CH2; y Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde Ri se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-5, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (---) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (---) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno , ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH y CH2; o Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (---) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5, o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (---) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (---) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (---) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde Ri se selecciona de alquilo C i-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3­ 7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (---) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (---) no representa un enlace; n es 0 a 2; Y1 se selecciona de N o CR7; Y2 es N; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH y CH2; o R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, cloro, flúor, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (-) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2; Y1 se selecciona de N o CR7; Y2 es CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 es alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 es alquilo C1-6, en donde alquilo C1-6 está además sustituido con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino o hidroxilo; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6 y anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 es flúor; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 es cloro; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C i-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 e hidroxilo; R3 es hidrógeno; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 a 2; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 es hidroxilo; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 e hidroxilo; R3 es metilo; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 a 2; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C i-6, aminoalquileno C i-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 e hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (-) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-5 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-5, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-5, alquilamino C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n1 es 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-5, haloalquilo C1-5, haloalcoxi C1-5, o alquilo C1-5; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, C1-4 alcoxi, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1-4, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-4, alquilamino C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C1-4, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1-4, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-4, alquilamino C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n1 es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y el anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C1-4, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1-4, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-4, alquilamino C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C1-4, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1-4, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-4, alquilamino C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-5, alquenilo C2-5, cicloalquilo C3-5, alquilamino C1-5, aminoalquileno C1-5, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-5, alquenilo C2-5, cicloalquilo C3-5, alquilamino C1-5, aminoalquileno C1-5, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-5, alcoxi C1-5, haloalcoxi C1-5, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, aminocicloalquilo C3-5, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-5, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C1-3, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1-3, hidroxilo o amino; X i es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, o alquilo C1-3; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3, haloalcoxi C1-3, o alquilo C1-3; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-3, alquilamino C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4, o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4 y carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3H2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, aminocicloalquilo C3-5, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-4, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C1-2, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1-2, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, o alquilo C1-2; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, o alquilo C1-2; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-2, alquilamino C1-3, alcoxi C1-2, haloalcoxi C1-2 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X3 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, o alquilo C1-2; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4, o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4 y carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-6 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3H2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-4, cicloalquilamino C3-5, aminocicloalquilo C3-5, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-4, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-5 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C1-2, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1-2, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, o alquilo C1-2; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, o alquilo C1-2; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (---) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-2, alquilamino C1-3, alcoxi C1-2, haloalcoxi C1-2 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X3 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, o alquilo C1-2; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4, o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4 y carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3H2, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, aminocicloalquilo C3-5, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-4, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C1, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C1, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1, o alquilo C1; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1, haloalquilo C1, haloalcoxi C1, o alquilo C1; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-2, alquilamino C1-3, alcoxi C1-2, haloalcoxi C1-2 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X3 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-2, haloalquilo C 1-2, haloalcoxi C 1-2, o alquilo C1-2; Z i se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo C1-4, haloalquilo C 1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4, o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C 1-4, haloalquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, alquilamino C1-4 y carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3H2, alquilo C 1-4, alcoxi C 1-4, haloalcoxi C 1-4, cicloalquilo C3-5, cicloalquilamino C3-5, aminocicloalquilo C3-5, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C 1-4, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C 1-2, ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C 1-2, hidroxilo o amino; X 1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C 1-2, o alquilo C1-2; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1-2, haloalquilo C1-2, haloalcoxi C1-2, o alquilo C1-2; X3 es N o CR6; y X4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1, alquilamino C 1-3, alcoxi C 1, haloalcoxi C1 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X3 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 o 1; Y 1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1, o alquilo C1; Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2FC3, CH2CHFCH3, CH2FC2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2FC2CH2NH2,
Figure imgf000014_0001
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X 1 es N o CR4; R4 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o CH3; X3 es N o CR6; y X4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH 3 )n H 2 , CH 2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 o 1; Y 1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de H, OH, alquilo C1-6 o F.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X i es N o CR4; R4 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o CH3; X3 es N o CR6; y X4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)n H2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 o 1; Y 1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
Figure imgf000015_0002
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X 1 es N o CR4; R4 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o CH3; X3 es N o CR6; y X4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)n H2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n1 es 0 o 1; Y 1 es CR7; R7 es H; Y2 es N; Z 1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, CH2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
Figure imgf000015_0003
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X 1 es N o CR4; R4 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o CH3; X3 es N o CR6; y X4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)n H2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 o 1; Y 1 es CR7; Y2 es CR7; R7 es H; Z 1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, C2H5, o CH2CH2OH; R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X1 es N o
CR4; R4 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o
CH3; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, y CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuan punteada (----) no representa un enlace; m es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de H, F, C n , OCH3, o CH3; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, C H 2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
Figure imgf000016_0001
R2 se selecciona de H, F o Cl; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de H, F,
CN, OCH3, o CH3; X2 es N o CR5; Rs se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o CH3; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace;
n1 es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, C H 2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
Figure imgf000016_0002
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H u OH; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de H, F,
CN, OCH3, o CH3; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o CH3; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace;
n1 es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, C H 2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2
Figure imgf000017_0001
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X1 es CR4; R4 es H; X2 es
N o CR5; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH3, CF3, OCF3, o CH3; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada
( ) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, C H 2NHCH3, OCH3, O C F3, o
CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n1 es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de H, F, C n , OCH3, o CH3; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, C H 2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2
Figure imgf000017_0002
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; X1 es CR4; R4 es H; X2 es
N; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la lín (----) no representa un enlace; n1 es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2CF3, CH2CHFCH3, CH2CF2CH3, C H 2CH(OH)CH3, CH2CH2OH, CH2CH2OCH3, CH2CH(OCH3)CH3, CH2CH2NH2, CH2CH2NHCH3, CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CHFCH2NH2, CH2CF2CH2NH2,
Figure imgf000018_0001
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH3, CN u OH; R3 se selecciona de H, F, OCH3, OH o NH2; Xi es CR4; R4 es H; X2 es
CR5; R5 es H o CH3; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (— ) representa un enlace; R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH2NH2, CH(CH3)NH2, CH2NHCH3, OCH3, OCF3, o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 e línea punteada (----) no representa un enlace; n1 es 0 o 1; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7;
R7 se selecciona de H, F, CN, OCH3, o CH3; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH 3, C 2H5, o CH2CH2OH; R2 se selecciona de H, Cl o F; R3 se selecciona de H, CH3, y OH; X1 es CR4; R4 es H; X2 es N o CR5;
R5 es H o CH3; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 es H o CH3; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n1 es 0 o 1; Y1 es CR7; Y2 es N o
C R 7; R7 es H; Z1 es O o S; y R8 es H.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R1 se selecciona de alquilo
C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H,
O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; y R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-6 o hidroxilo.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde X1 es N o CR4; y R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde X2 es N o CR5; y R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; y R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino
C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde m es 0 a 2.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; y R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, que se selecciona de un grupo que consiste en:
Figure imgf000019_0001
(S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5 ,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3 ,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 1),
Figure imgf000019_0002
(S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidina-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 2),
Figure imgf000019_0003
(R)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidina-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 3),
Figure imgf000020_0001
6-((5S)-5-(((1-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)propan-2-il)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 4),
Figure imgf000020_0002
(S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 5),
Figure imgf000020_0003
(S)-6-(5-(((2-((3-cloro-5-metil-6-oxo-5 ,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 6),
Figure imgf000020_0004
(S)-6-(5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3 ,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 7),
Figure imgf000020_0005
(R)-6-(5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3 ,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 8),
Figure imgf000021_0001
(S)-6-(5-(((2-((6-fluoro-2 ,4-dimetil-3-oxo-3 ,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 9),
Figure imgf000021_0002
(S)-5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3 ,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3 ,4-dihidro-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 10),
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, que se selecciona de un grupo que consiste en:
Figure imgf000021_0003
(S)-6-(5-(((2-((4-etil-6-fluoro-3-oxo-3 ,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 11),
Figure imgf000021_0004
(S)-6-(5-(((2-((6-fluoro-4 ,8-dimetil-3-oxo-3 ,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 12),
Figure imgf000022_0001
6-((5S)-5-(((3-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3 ,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)-2-hidroxipropil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 13),
Figure imgf000022_0002
(S)-5-(((2-((7-fluoro-1-(2-hidroxietil)-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3 ,4-dihidro-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 14), y
Figure imgf000022_0003
(5S)-5-(((3-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)-2-hidroxipropil)amino)metil)-3-(3-oxo-3 ,4-dihidro-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 15)
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (B) o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde
Figure imgf000022_0004
Y1 se selecciona de N o CR7 e Y2 es N; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (B) o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde Y1 se selecciona de N o CR7 e Y2 es N; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxi C1-4, o alquilo C1-4; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (B) o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, en donde Y1 se selecciona de N o CR7 e Y2 es N; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-4, o alquilo C1-4; Z1 se selecciona de O o S; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 o flúor.
Según una realización, la presente descripción se refiere a un compuesto de Fórmula (B) o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, que se selecciona de un grupo que consiste en:
Figure imgf000023_0001
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Intermedio V)
Figure imgf000023_0002
(R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Intermedio VI)
Figure imgf000023_0003
(S)-S-(aminometil)-3-(3-oxo-3 ,4-dihidro-2H-pirazino[2 ,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Intermedio VII).
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, comprendiendo dicho proceso: (a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (C) y un compuesto de Fórmula (D) en presencia de al menos un catalizador y al menos un disolvente para obtener un compuesto de Fórmula (E); (b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (E) y al menos un compuesto de nitrógeno para obtener un compuesto de Fórmula (F); y (c) reducir el compuesto de Fórmula (F) para obtener un compuesto de Fórmula (B).
Figure imgf000023_0004
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula (B) como se describe en la presente memoria, en donde al menos un catalizador se selecciona de un grupo que consiste en catalizador que contiene Pd, t-BuXPhos-Pd, Pd( OAc)2, y combinaciones de los mismos; el al menos un disolvente se selecciona del grupo que consiste en THF, tolueno, dioxano y combinaciones de los mismos, el al menos un compuesto nitrogenado es NaN3.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula (B) como se describe en la presente memoria, en donde la reducción del compuesto de Fórmula (F) para obtener un compuesto de Fórmula (B) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor seleccionado de trifenilfosfina (Ph3P)/THF-H2O, o hidrógeno y paladio carbono (H2/Pd-C).
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula I, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar compuestos de Fórmula (A) y compuestos de Fórmula (B) en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de Fórmula I, en donde R1 de Fórmula (A) se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-6 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 o alquilo C1-6 cuando la línea de puntos (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; y m es 0 a 2 ; R8 de Fórmula (B) se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R1 de Fórmula I se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-6 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, o COOH, en donde alquilo C1-6 y alquilamino C1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C1-6; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2 ; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor.
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Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula I como se describe en la presente memoria, en donde dicho proceso comprende un compuesto de Fórmula (A)
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Ri de Fórmula (A) se selecciona de alquilo C i-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, alquilamino C1-6, aminoalquileno C1-6, y carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3H, O-PO3H2, COOR9, CONHR9, SO2NHR9, metilsulfona, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquilamino C3-6, aminocicloalquilo C3-6, cicloalquilhidroxi C3-6, alquilamino C1-6, di(alquil C1-6)amino, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C1-6; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C1-6 e hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, flúor, alcoxi C1-6, hidroxilo o amino; X1 es N o CR4; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X2 es N o CR5; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; X3 es N o C R 6; y X4 es C R 6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C1-6, alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6 o COOH; o X3 es CH2 u O; y X4 es CH2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; y m es 0 a 2.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula I como se describe en la presente memoria, en donde dicho proceso comprende un compuesto de Fórmula (B)
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donde R8 de Fórmula (B) se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-6 o flúor; Y1, e Y2 se seleccionan independientemente de N o CR7; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, o alquilo C1-6; Z1 se selecciona de O, S, NH o CH2.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula I como se describe en la presente memoria, en donde al menos un agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y combinaciones de los mismos. Según una realización, la presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de compuestos de Fórmula I como se describe en la presente memoria, en donde el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en tamices moleculares, gel de sílice, zeolitas, sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro, carbón activado y combinaciones de los mismos.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, para su uso como medicamento.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, para su uso como medicamento.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, para su uso en la destrucción o inhibición del crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias Grampositivas y Gram-negativas.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, para su uso en la destrucción o inhibición del crecimiento de bacterias Gram-positivas y Gram-negativas.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram-positiva o una bacteria Gram-negativa seleccionada de Escherichia coli, Pseudomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumoniae, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, Mycobacterium tuberculosis.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a medicamentos que incluyen un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o una sal de adición del compuesto de Fórmula I o Fórmula (B), con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Estos medicamentos encuentran su uso en la terapéutica, especialmente en el tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias sensibles a fármacos y resistentes a fármacos, incluida la resistencia a las quinolonas pertenecientes a especies Gram positivas y Gram negativas seleccionadas de Escherichia coli, Pseudomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonía, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, Mycobacterium tuberculosis.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y un derivado farmacéuticamente activo del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y un derivado farmacéuticamente activo del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en combinación con al menos un antibiótico.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que incluye un compuesto de Fórmula I o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y un derivado farmacéuticamente activo del mismo, y al menos un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que incluye un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivado farmacéuticamente activo del mismo, para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por una bacteria Gram-positiva o Gram-negativa seleccionada de Escherichia coli, Pseudomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonia, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, Mycobacterium tuberculosis.
La infección bacteriana está causada por Escherichia coli, Pseudomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonia, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houserí, Citrobacter freundii, Citrobacter kosarí, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, o Mycobacterium tuberculosis.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y un derivado farmacéuticamente activo del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y un derivado farmacéuticamente activo del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a una composición que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivado farmacéuticamente activo del mismo, y un vehículo.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" incluye compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Los compuestos de Fórmula I o Fórmula (B) pueden formar sales ácidas o básicas estables farmacéuticamente aceptables, y en tales casos puede ser apropiada la administración de un compuesto como una sal. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetato, adipato, ascorbato, benzoato, bencenosulfonato, bicarbonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, colina, citrato, ciclohexilsulfamato, dietilendiamina, etanosulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemisulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato , hexanoato, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanosulfonato, meglumina, 2-naftalenosulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato, fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato, salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartrato, tosilato (p-toluenosulfonato), trifluoroacetato y undecanoato. Los ejemplos de sales básicas incluyen sales de amonio; sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de aluminio, calcio y magnesio; sales con bases orgánicas tales como sales de diciclohexilamina y N10 metil-D-glucamina; y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina, ornitina, etc. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como: haluros de alquilo inferior, tales como haluros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tales como dimetilo, dietilo, dibutilo; sulfatos de diamilo; haluros de cadena larga tales como haluros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo tales como bromuro de bencilo y otros. Se prefieren las sales fisiológicamente aceptables no tóxicas, aunque pueden ser útiles otras sales, como para aislar o purificar el producto.
Las sales pueden formarse por medios convencionales, como, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de base libre del producto con uno o más equivalentes del ácido apropiado en un disolvente o medio en donde la sal sea insoluble, o en un disolvente como el agua, que se elimina in vacuo o mediante liofilización o intercambiando los aniones de una sal existente por otro anión en una resina de intercambio iónico adecuada.
Las composiciones de la divulgación pueden estar en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como comprimidos, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos o gránulos dispersables, jarabes o elixires), para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas), para administración por inhalación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido o un aerosol líquido), para administración por insuflación (por ejemplo, como un polvo finamente dividido) o para administración parenteral (por ejemplo, como una solución acuosa u oleosa estéril para dosificación intravenosa, subcutánea, intramuscular o intramuscular o como un supositorio para dosificación rectal).
La presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de una composición que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivado farmacéuticamente activo del mismo junto con un vehículo.
La presente divulgación se refiere a un proceso de preparación de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivado farmacéuticamente activo del mismo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente en combinación con una o más de otras composiciones farmacéuticas.
Las composiciones de la presente divulgación pueden obtenerse mediante procedimientos convencionales utilizando excipientes farmacéuticos convencionales bien conocidos en la técnica. Así, las composiciones destinadas a uso oral pueden contener, por ejemplo, uno o más agentes colorantes, edulcorantes, aromatizantes y/o conservantes.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de comprimido incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes de granulación y disgregación tales como almidón de maíz o ácido algénico; agentes aglutinantes tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservantes tales como phidroxibenzoato de etilo o propilo; y antioxidantes, tales como ácido ascórbico. Las formulaciones de comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertas para modificar su disgregación y la subsiguiente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes de recubrimiento convencionales o procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones para uso oral pueden estar en forma de cápsulas de gelatina dura en las que el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo se mezcla con agua o aceite como aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas generalmente contienen el ingrediente activo en forma de polvo fino o en forma de partículas nano o micronizadas junto con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; agentes dispersantes o humectantes tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos (por ejemplo, estearato de polioxetileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados a partir de ácidos grasos y un hexitol, como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxietanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, como monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de polietilensorbitán. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes tales como p-hidroxibenzoato de etilo o propilo; antioxidantes como el ácido ascórbico); agentes colorantes; agentes aromatizantes; y/o agentes edulcorantes tales como sacarosa, sacarina o aspartamo.
Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal tal como aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas también pueden contener un agente espesante como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes como los expuestos anteriormente y agentes aromatizantes para proporcionar una preparación oral apetecible. Estas composiciones pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante, comprendiendo el antioxidante ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua contienen generalmente el ingrediente activo junto con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados se ejemplifican mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la divulgación también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, como el aceite de oliva o el aceite de cacahuete, o un aceite mineral, como, por ejemplo, la parafina líquida o una mezcla de cualquiera de ellos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas naturales como goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos naturales como soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo, monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, aromatizantes y conservantes. Los jarabes y elixires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propilenglicol, sorbitol, aspartamo o sacarosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservante, aromatizante y/o colorante. Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril, que puede formularse según procedimientos conocidos utilizando uno o más de los agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión apropiados, que se han mencionado anteriormente. Una preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol.
Las composiciones para la administración por inhalación pueden estar en forma de un aerosol presurizado convencional dispuesto para dispensar el ingrediente activo como un aerosol que contiene gotitas sólidas o líquidas finamente divididas. Se pueden usar propulsores de aerosoles convencionales tales como hidrocarburos fluorados volátiles o hidrocarburos y el dispositivo de aerosol está convenientemente dispuesto para dispensar una cantidad medida de ingrediente activo.
Las composiciones para administración también se pueden formular como una preparación de liposomas. La preparación de liposomas puede comprender liposomas que penetran en las células de interés o en el estrato córneo y se fusionan con la membrana celular, dando como resultado el suministro del contenido del liposoma a la célula. Otras formulaciones adecuadas pueden emplear niosomas. Los niosomas son vesículas lipídicas similares a los liposomas, con una membrana que consiste en gran parte en lípidos no iónicos, algunas formas de las cuales son efectivas para transportar compuestos a través del estrato córneo.
Las composiciones para administración también se pueden formular como una preparación de depósito, que se puede administrar por implantación o por inyección intramuscular. Las composiciones se pueden formular con material polimérico o hidrófobo adecuado (como una emulsión en un aceite aceptable), resinas de intercambio iónico o derivados escasamente solubles.
El compuesto de la presente divulgación también se puede administrar en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de fármacos de liberación sostenida.
Para obtener más información sobre formulación, administración de fármacos y técnicas de procesamiento, se remite al lector a Remington’s Pharmaceutical Sciences (21a edición, 2005, Universidad de las ciencias en Filadelfia, Lippincott William & Wilkins)
La cantidad de ingrediente activo que se combina con uno o más excipientes para producir una sola forma de dosificación necesariamente variará dependiendo del huésped tratado y la vía particular de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a la administración oral a seres humanos generalmente contendrá, por ejemplo, de 0,5 mg a 4 g de agente activo compuesto con una cantidad apropiada y conveniente de excipientes que puede variar de aproximadamente 5 a aproximadamente 98 por ciento en peso de la composición total. Las formas de unidades de dosificación contendrán generalmente aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de un ingrediente activo. Para obtener más información sobre las vías de administración y los regímenes de dosificación, se remite al lector a Capítulo 25.3 en el Volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Presidente del Consejo Editorial), Pergamon Press 1990 y Remington’s Pharmaceutical Sciences (2 ia edición, 2005, Universidad de las ciencias en Filadelfia, Lippincott William & Wilkins).
Como se indicó anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de un estado de enfermedad particular variará necesariamente dependiendo del huésped tratado, la vía de administración y la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el rango de 1-25 mg/kg. En consecuencia, la dosificación óptima puede ser determinada por el médico que está tratando a cualquier paciente en particular.
En cualquiera de las composiciones farmacéuticas, procesos, métodos, usos, medicamentos y características de fabricación mencionados en la presente memoria, también se aplica cualquiera de los aspectos alternativos de los compuestos de la divulgación descrita en la presente memoria.
Los compuestos divulgados en la presente memoria pueden aplicarse como terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la divulgación, una o más de otras sustancias y/o tratamientos. Dicho tratamiento conjunto puede lograrse mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. Cuando la administración sea secuencial o separada, el retraso en la administración del segundo componente no debe ser tal que se pierda el efecto beneficioso de la combinación. Las clases y sustancias adecuadas se pueden seleccionar de una o más de las siguientes: i) otros agentes antibacterianos, por ejemplo, macrólidos, p. ej., eritromicina, azitromicina o claritromicina; quinolonas, p. ej., ciprofloxacina o levofloxacina; p lactamas, p. ej., penicilinas, p. ej., amoxicilina o piperacilina; cefalosporinas, p. ej., ceftriaxona o ceftazidima; carbapenemos, p. ej., meropenem o imipenem, etc.; aminoglucósidos, p. ej., gentamicina o tobramicina; u oxazolidinonas; y/o ii) agentes antiinfecciosos, por ejemplo, un triazol antifúngico, p. ej., o anfotericina; y/o iii) productos terapéuticos proteicos biológicos, por ejemplo, anticuerpos, citocinas, productos proteicos bactericidas/que aumentan la permeabilidad (BPI); y/o iv) uno o más agentes antibacterianos útiles en el tratamiento de Mycobacterium tuberculosis tales como uno o más de rifampicina, isoniazida, pirizinamida, etambutol, quinolonas, p. ej., moxifloxacina o gatifloxacina, estreptomicina y/o v) inhibidores de la bomba de expulsión.
Según una realización, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula I, o Fórmula (B), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente quimioterapéutico seleccionado de: i) uno o más agentes antibacterianos adicionales; y/o ii) uno o más agentes antiinfecciosos; y/o iii) productos terapéuticos proteicos biológicos, por ejemplo, anticuerpos, citocinas, productos proteicos bactericidas/que aumentan la permeabilidad (BPI); iv) uno o más agentes antibacterianos útiles en el tratamiento de tuberculosis pulmonar, tuberculosis extrapulmonar, infecciones por avium, úlceras de buruli y/o v) uno o más inhibidores de la bomba de expulsión.
Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos como los descritos en la presente memoria se pueden hacer mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, o técnicas que son análogas al procedimiento o los procedimientos descritos en los Ejemplos.
Se observa que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos que se describen en la presente memoria están disponibles comercialmente y/o ampliamente informados en la literatura científica o podrían fabricarse a partir de compuestos disponibles comercialmente usando adaptaciones de procesos informados en la literatura científica. Se remite además al lector a Advanced Organic Chemistry, 5a edición, por Jerry March y Michael Smith, publicado por John Wiley & Sons 2001, para obtener una orientación general sobre las condiciones de reacción y los reactivos.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección son conocidos por los expertos en la técnica, así como los métodos adecuados para dicha protección. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons, 1991) y como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
Ejemplos
Abreviaturas
A PCI- ionización química a presión atmosférica;
ATP- trifosfato de adenosina;
BSA- albúmina de suero bovino;
C D Cl3- cloroformo deuterado;
CLSI- Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio;
DCM- diclorometano;
DMAP- 4-dimetilaminopiridina;
DMF- dimetilformamida;
DMSO- dimetilsulfóxido;
DTT- ditiotretol;
EtOAc- acetato de etilo;
EDTA- ácido etilendiaminotetracético;
HPLC- cromatografía líquida de alta presión;
LC/M S- cromatografía de líquidos/espectrometría de masas;
MPLC- cromatografía líquida de media presión;
MeOD- metanol deuterado, es decir, D3COD;
MeOH- metanol;
MS- espectroscopia de masas; ESP (o ES) - electropulverización; EI - impacto de electrones;
MTBD- N-metil-1,5,7-triazabiciclo[4.4.0]dec-5-eno;
RMN- espectroscopía por resonancia magnética nuclear;
DO- densidad óptica;
S D S- dodecilsulfato de sodio;
S TEB - tampón sacarosa tris EDTA;
TA E- tampón EDTA de ácido trisacético;
TH F- tetrahidrofurano;
TFA- ácido trifluoroacético;
h- hora(s);
min- minuto(s);
d- día(s);
v/v- relación volumen/volumen;
Boc- t-butoxicarbonilo;
Cbz- benciloxicarbonilo;
Bz- benzαlo;
TLC - cromatografía de capa fina;
atm- presión atmosférica;
rt- temperatura ambiente;
mg- miligramo;
ng- nanogramo;
g- gramo;
qL- microlitro;
mL- mililitro;
L- litro;
qM- micromolar;
mM- milimolar;
nm- nanómetro
Consideraciones Generales
Si no están disponibles comercialmente, los materiales de partida necesarios para los procedimientos como los descritos en la presente memoria pueden prepararse mediante procedimientos que se seleccionan de técnicas químicas orgánicas estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos estructuralmente similares conocidos, o técnicas que son análogas. al procedimiento descrito o los procedimientos descritos en los Ejemplos. Se observa que muchos de los materiales de partida para los métodos sintéticos descritos en la presente memoria están disponibles comercialmente y/o ampliamente informados en la literatura científica o podrían fabricarse a partir de compuestos disponibles comercialmente usando adaptaciones de procesos informados en la literatura científica. Se remite además al lector Advanced Organic Synthesis, 5a Edición, por Jerry March y Michael Smith, publicado por John Wiley & Sons 2001, para obtener orientación general sobre las condiciones de reacción y los reactivos.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas en la presente memoria puede ser necesario/deseable proteger cualquier grupo sensible en los compuestos. Los casos en los que es necesaria o deseable la protección son conocidos por los expertos en la técnica, así como los métodos adecuados para dicha protección. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, publicado por John Wiley and Sons, 1991) y como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
Los siguientes ejemplos proporcionan detalles sobre la síntesis, actividades y aplicaciones de los compuestos de la presente divulgación. Debe entenderse que lo siguiente es solo representativo y que la invención no está limitada por los detalles expuestos en estos ejemplos.
Material y métodos
Las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación rotatoria in vacuo y los procedimientos de elaboración se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración; las temperaturas se expresan en °C ; las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, típicamente en el rango de 18 a 26 °C y sin exclusión de aire, a menos que se indique lo contrario, o a menos que el experto en la técnica trabajara bajo una atmósfera inerte; se usó cromatografía en columna (mediante el procedimiento ultrarrápido) para purificar los compuestos y se realizó en gel de sílice Merck Kiesel (Art. 9385) a menos que se indique lo contrario; en general, el curso de las reacciones se siguió por TLC, HPLC o LC/MS y los tiempos de reacción se dan solo como ilustración; los rendimientos se dan solo a modo de ilustración y no son necesariamente los máximos alcanzables; la estructura de los productos finales de la invención fue generalmente confirmada por RMN y técnicas de espectro de masas. Los espectros de resonancia magnética de protones se determinaron generalmente en DMSO d6, a menos que se indique lo contrario, usando un espectrómetro Bruker DRX 300 o un espectrómetro Bruker DRX-400, operando a una intensidad de campo de 300 MHz o 400 MHz, respectivamente. En los casos en los que el espectro de RMN es complejo, solo se notifican las señales de diagnóstico. Los desplazamientos químicos se informan en partes por millón campo abajo del tetrametilsilano como estándar externo (escala *) y las multiplicidades de los picos se muestran así: s, singlete; d, doblete; dd, doblete de dobletes; dt, doblete de tripletes; dm, doblete de multipletes; t, triplete, m, multiplete; br, amplio. Los datos espectrales de masas de bombardeo con átomos rápidos (FAB) generalmente se obtuvieron utilizando un espectrómetro Platform (suministrado por Micromass) ejecutado en electropulverización y, según fuera apropiado , se recopilaron datos de iones positivos o de iones negativos o utilizando el sistema LC/MS Agilent serie 1100 equipado con Sedex. 75ELSD y, según fuera apropiado, se recopilaron datos de iones positivos o datos de iones negativos. El ion principal de masa más baja se informa para moléculas en las que la división de isótopos da como resultado múltiples picos espectrales de masa (por ejemplo, cuando hay cloro presente). La HPLC de fase inversa se llevó a cabo usando YMC Pack ODS AQ (100 x 20 mm DI, tamaño de partícula 5 Á, tamaño de poro 12 nm) en instrumentos Agilent; cada intermedio se purificó al estándar requerido para la etapa subsiguiente y se caracterizó con suficiente detalle para confirmar que la estructura asignada era correcta; la pureza se evaluó mediante HPLC, TLC o RMN y la identidad se determinó mediante espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de masas o espectroscopia RMN, según fuera apropiado.
Ejemplo 1
Procedimiento general para la síntesis de compuestos de Fórmula I
Figure imgf000032_0001
La presente invención proporciona un proceso para preparar compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; implicando el proceso hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A) y un derivado de amina de Fórmula (B) en condiciones de aminación reductora, en donde n =0 o 1; Rs es H.
Procedimiento general para preparar los compuestos de Fórmula (A)
Se llevó a cabo la hidroxilación catalizada por paladio de halo arenos tales como los de Fórmula (D) para obtener los compuestos de Fórmula (C). Además, los compuestos de Fórmula (C) se trataron con reactivo de acetal de haloalquilo (p. ej., BrCH2(CH2)n1CH(0CH2CH3)2) para obtener los compuestos de Fórmula (A).
Figure imgf000032_0002
Los compuestos de Fórmula la y Fórmula Ib en donde Z1 es O; m=0 ; R3 es H u OH; y Rs es H; pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de Fórmula (E) con compuestos de Fórmula (G) o (F) como se muestra en el Esquema 1.
Esquema 1
Figure imgf000033_0001
Los compuestos de Fórmula (E) se pueden preparar a partir de compuestos de Fórmula (H) y compuestos de Fórmula I como se resume en el Esquema 2. El acoplamiento de Buchwald catalizado por paladio de compuestos de Fórmula (H) con Fórmula (I) en condiciones de reacción óptimas proporcionó los compuestos de Fórmula (J). Otros compuestos de Fórmula (J) se convirtieron en compuestos de Fórmula (K) a través de una reacción de azidación y reducción de la funcionalidad azida proporcionando los compuestos de Fórmula (E).
Figure imgf000033_0002
Ejemplo 2
S íntesis de intermedios
S íntesis de 2-((5-m etil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)acetaldehído (Intermedio I)
Figure imgf000033_0003
Etapa 1 : S íntesis de 2,2-dim etil-2,3-dihidro-5H-[1,4,2]oxazasilino[6,5,4-de][1,5]naftiridin-5-ona (Ia)
A una suspensión agitada de NaH (0,34 g, 8,5 mmoles) en DMF seca se le añadió 6-metoxi-1,5-naftiridin-4-ol (Combi-Blocks, 1 g, 5,6 mmoles) en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a rt durante 1 h. A esto se le añadió cloro (clorometil) dimetil) silano (1,29 g, 9,09 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se coevaporó con tolueno para obtener el producto bruto Ia (0,5 g) como un sólido blanquecino y el material se usó como tal para la etapa siguiente sin purificación adicional. LC-M S Calc. para C 1 1 H12 N2 O2 SK 232,31; Obs.: 233.1[M++H].
Etapa 2: Síntesis de 8-hidroxi-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (Ib)
A una solución agitada de Ia (0,5 g, 2 ,15 mmoles) en dioxano seco y MeOH (2:1, 16 mL) se añadió C sF (0,98 g, 6,46 mmoles) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta rt y el disolvente se evaporó, el residuo se neutralizó con HCl 1,5 N. El producto orgánico se extrajo con EtOAc:MeOH (9:1, 50 mL) y se lavó con solución de salmuera (20 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo Ib (0,3 gm) como un sólido blanquecino. El crudo se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS Calc. para C 9H8 N2 O2 : 176,18; Obs.: 177,1 [M++H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 5 7,95-7,90 (m, 2H), 6,91 (d, j= 9.6 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3 ,12 (s, 1H).
Etapa 3: Síntesis de 8-(2,2-dietoxietoxi)-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (Ic)
A una solución agitada de Ib (0,3 g, 17,04 mmoles) en DMSO seco (6 mL) se añadió C s 2 CO3 (0,66 g, 2,04 mmoles) seguido de la adición de dietilacetal de bromoacetaldehído (0,47 g, 2,38 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con agua (2x 50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (60-120 de malla, 30 % de EtOAc en éter de petróleo) para producir Ic como un líquido viscoso amarillo (0,2 gm). LC-MS Calc. para C 15 H20 N2 O4 : 292,34; Obs.: 293,2 [M++H].
Etapa 4: Síntesis de 2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)acetaldehído (I)
Una solución de Ic (0,2 g, 0,68 mmoles) en diclorometano (3 mL), se enfrió hasta 0 °C y se añadió ácido trifluoroacético (1 mL). La mezcla de reacción se dejó en agitación a rt durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con DCM (5 mL) y se neutralizó usando solución de NaHCO3 al 10 % . La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para obtener el producto crudo I (0,1 gm). El material crudo utilizado se utilizó para la síntesis del Compuesto 1 sin purificación adicional. LC-MS Calc. para C 1 1 H 10 N2 O3 : 218 ,21; Obs.: 219,1 [M++H].
Síntesis de 2-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)acetaldehído (Intermedio II)
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: Síntesis de 7-fluoro-8-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (IIa)
A una mezcla de 8-bromo-7-fluoro-1-metilquinolin-2(1H)-ona (CAS:1002108-91-9, 1 g, 3,9 mmoles) en 1,4-dioxano (20 mL) se purgó N2 durante 10 min. A esto se añadió Pd2 (dba)3 (0,071 g, 0,078 mmoles) y t-Butilxfos-Pd-G3 (0,123 g, 0,156 mmoles). Después de 5 minutos bajo desgasificación, se añadió KOH (0,43 g, 7,8 mmoles) disuelto en H2 O (5 mL) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y acidificó con HCl diluido 1,5 N y se extrajo con acetato de etilo (4 x 125 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El crudo se trituró con éter de petróleo para producir el compuesto puro IIa (0,5 g). LC-MS Calc. para C 10 H8 FNO2 : 193,18; Obs.: 194.2, [M++H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 5 10,02 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 7 ,11 -7 ,14 (m, 2H), 6,52 (d, J = 9,30 Hz, 1 H), 3,89 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 8-(2,2-dietoxietoxi)-7-fluoro-1-metilquinolin-2(1H)-ona (IIb)
A una mezcla de IIa (0,5 g, 2,59 mmoles) en DMSO (20 mL) se añadió Cs2CO3 (2,52 g, 7,77 mmoles) y bromoacetaldehído dietilacetal (0,765 g, 3,88 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con agua extraída con acetato de etilo (4 x 125 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230 - 400 de malla) eluyendo con 10 - 15 % de acetato de etilo en éter de petróleo para producir el compuesto puro IIb (0,5 gm). LC-MS Calc. para C 16 H20 FNO4 : 309,34; Obs.: 310 ,1, [M++H].
Etapa 3: Síntesis de 2-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)acetaldehído (II)
A una mezcla de IIb (0,3 g, 0,96 mmoles) en (3 ml de DCM) se enfrió hasta 0 °C y se añadió TFA (4 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se inactivó con una solución de bicarbonato de sodio al 10 % extraída con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 100 mL), se secó sobre Na2 SO4 y se concentró a presión reducida. El crudo se trituró con éter de petróleo para producir II crudo (0,2 gm) y como tal utilizado para la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 9,93 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 9,52 Hz, 1 H), 7,27-7,28 (m, 1 H), 6,68 (d, J = 9,40 Hz, 1 H), 4,66 (s, 1 H), 3,98 ( s, 3H).
Síntesis de 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Intermedio III)
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: Síntesis de 6-bromo-2-nitropiridin-3-ol (IIIa)
A una solución de 2-nitropiridin-3-ol (20 g, 0,142 moles) en DMF (400 mL), se añadió en porciones N-bromosuccinimida (32,52 g, 0,187 moles) durante un período de 5 horas a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo se recogió en éter y la mezcla se agitó durante 30 min. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró in vacuo para obtener 6-bromo-2-nitropiridin-3-ol, IIIa (40 g, 46 % ) como una mezcla de compuestos mono y di bromo. La LCMS del crudo mostró un 46 % del compuesto monobromo esperado, este material se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-MS Calc. para C5H3BrN2O3: 218,99; Obs.: 219,2.
Etapa 2: Síntesis de 2-((6-bromo-2-nitropiridin-3-il)oxi)acetato de etilo (IIIb)
A la solución de 6-bromo-2-nitropiridin-3-ol, IIIa (40 g, 0,182 moles) en acetona (400 mL), enfriada hasta 0 °C, se añadió carbonato de potasio (50,41 g, 0,365 moles) y se agitó durante 5 min. Luego, se añadió lentamente bromoacetato de etilo (39,7 g, 0,237 moles) y se sometió a reflujo a 65 °C durante 12 h. Una vez completada la reacción, se filtró y el filtrado se concentró in vacuo. El crudo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 600 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron in vacuo. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con elución en gradiente de 20-22 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener 2-((6-bromo-2-nitropiridin-3-il)oxi)acetato de etilo, IIIb (21 g, 75,32 % ) como un sólido amarillo pálido. lC-MS Calc. para CgHgBrN2O5: 305,38; Obs.: 306,2.
Etapa 3: Síntesis de 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (III)
A una solución agitada de 2-((6-bromo-2-nitropiridin-3-il)oxi)acetato de etilo, IIIb (21 g, 0,0687 moles) en ácido acético glacial (400 mL), se añadió polvo de hierro (1,1,51 g, 0,2063 moles) y se calentó hasta 100 °C durante 6 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite utilizando acetato de etilo, metanol al 10 % y se concentró in vacuo. Se lavó con metanol para obtener 6-bromo-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona pura, III (12 g, 76,28 % ) . LC-MS Calc. para C/HaBrNgOg: 229,03; Obs.: 230,2.
Síntesis de 6-(5-(am¡nomet¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2H-p¡rido[3.2-b][1.4]oxaz¡n-3(4H)-ona (Intermedio IV)
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Etapa 1: (R)-5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)oxazolidin-2-ona (IVa)
A una solución agitada de TBDM S-Cl (38,46 g, 0,256 moles), imidazol (23,2 g, 0,341 moles), DMAP (2,08 g, 0,017 moles) en DMF (200 mL), enfriada hasta 0 °C , se añadió (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49­ 9, 20 g, 0,1709 mmoles) en DMF (25 mL) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica separada se lavó con agua, solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 20-25 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener IVa (32 g, 81% ). LC-MS Calc. para C 10 H2 1 NO3 SK 231,37; Obs.: 232,1; 1H RMN (400 MHz, CDC13): d5.11 (s, 1H), 4,72­ 4,66 (m, 1 H), 3,86-3,82 (m, 1 H), 3,79-3,76 (m, 1 H), 3,66-3,62 (m, 1 H), 3,58-3,55 (m, 1 H) , 0,91 (s, 9H), 0,11 (s, 6H).
Etapa 2: (R)-6-(5-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (IVb)
A una solución agitada de IVa (32 g, 0,139 moles) y III (31,7 g, 0,139 moles) en 1,4-dioxano seco (50 mL), se añadieron complejo de cloruro de t-butil-X-Phos mesilo (5,5 g, 0,0069 moles) y terc-butóxido de sodio (19,94 g, 0,207 moles) y se desgasificó durante 20 min. Luego, se calentó en tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 25-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar IVb (45,6 g, 86 % ). LC-MS Calc. para C^^aN sO aSi: 379,49; Obs.: 380,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 57,60 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,68 Hz, 1 H), 4,77-4,73 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 1H), 3,93-3,89 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Etapa 3: (R)-6-(5-(H¡drox¡met¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (IVc)
A una solución agitada de IVb (45 g, 0 ,118 moles) en THF (250 mL), enfriada hasta 0 °C , se añadió gota a gota fluoruro de terc-butilamonio (1 M en THF) (296 mL, 0,296 moles) y se agitó a 25 °C durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó al vacío para obtener un sólido blanco de IVc (29 g, 92 % ). LC-MS Calc. para C 1 1 H 1 1 N3 O5 : 265,23; Obs.: 265,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6):
5 11,22 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 5,21 (bs, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 1H).
Etapa 4: metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-6-¡l)oxazol¡d¡n-5-¡l)met¡lo (IVd)
A una solución agitada de IVc (29 g, 0,109 moles) en DMF seca (300 mL), enfriada hasta 0 °C , se añadieron trietilamina (45,7 mL, 0,328 moles) y cloruro de mesilo (17 mL, 0,218 moles) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró , se secó al vacío para obtener un sólido blanco de IVd (30 g, 80 % ). LC-MS Calc. para C12H13Ne3O7S: 343,31; obs.: 344,0; 1H RmN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,27 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 5,00 (bs, 1 H), 4,63 (s, 2H), 4,63-4,51 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 3,35 (s, 3H).
Etapa 5: (R)-6-(5-(az¡domet¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (IVe)
A una solución agitada de IVd (30 g, 0,087 moles) en DMF (300 mL), enfriada hasta 0 °C , se añadió azida de sodio (17 g, 0,262 moles) y se calentó a 60 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se obtuvo un sólido, se filtró y se secó in vacuo obtener un sólido blanco de IVe (22 g, 87 % ) . LC-MS Calc. para C 1 1 H 10 N6O4 : 290,24; Obs.: 290,9; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,26 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,80 Hz, 1 H), 4,88 (bs, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,16 (t, J = 9,60 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 3H).
Etapa 6: (S)-6-(5-(am¡nomet¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (IV)
A una solución agitada de IVe (22 g, 0,075 moles) en THF:MeOH ( 1 :1) (400 mL), se añadió paladio al 10 % sobre carbono (7 g) y se agitó a 25 °C bajo H2 durante 4 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite usando THF y MeOH y se concentró a presión reducida para obtener IV (15 g, 75 % ).
LC-MS Calc. para C 1 1 H 12 N4O4 : 264,24; Obs.: 265,1.
Pur¡f¡cac¡ón del Intermed¡o IV: Protección Boc: A una solución agitada de IV crudo (15 g, 0,056 moles) en 1,4 dioxano: agua (1:1, 200 mL) se le añadió Na2CO3 (12 g, 0 ,113 moles) seguido de la adición de (Boc)2 O (25 g, 0 ,113 moles) a 0 °C y se dejó en agitación a rt durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (250 mL) y se lavó con agua (2 x 250 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a presión reducida para obtener el crudo. El crudo se purificó mediante cromatografía en columna (230/400 de malla, DCM al 4 % en MeOH) para obtener IV con la protección Boc deseada como sólido blanco (12 g, 58 % ) . LC-MS Calc. para C 16 H20 N4O6 : 364,36; Obs.: 265,1; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 5 11,23 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H, J=8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,24 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,84­ 3,80 (m, 1 H), 3,25 (m, 2H),1,36 (s, 9H).
El IV protegido con Boc (12 g, 0,033 mmoles) recogió en 1,4 dioxano (60 mL) y se le añadió HCl 4 M en dioxano (120 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a rt durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener la sal de HCl de amina cruda. El crudo se disolvió en MeOH/DCM seco (200 mL) y se neutralizó con resina, se filtró y se concentró para producir la amina pura IV como un sólido blanquecino (8 g, 92 % ). LC-MS Calc. para C 11 H 12 N4 O4 : 264,24; Obs.: 265,1 [M+H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 5 11,05 (brs, 1H), 7,62 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,45 (d, 1H, J=8,8 Hz), 7,05 (brs, 2H), 4,83 (m, 1H), 4,62(s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 1H), 3,19-3,10 (m, 2H).
Síntes¡s de 6-cloro-2H-p¡raz¡no[2,3-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (Intermed¡o Va)
Figure imgf000037_0001
A una solución agitada de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina (75 g, 0,3598 moles) en 1,4-dioxano (1.500 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió terc-butóxido de sodio (110,65 g, 1,1514 moles) y se agitó durante 30 minutos. Luego, se añadió gota a gota glicolato de etilo (112 ,37 g, 1,0794 moles) durante un período de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC.
Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo obtenido se diluyó con agua (750 mL) y se neutralizó con HCl (1,5 N). El sólido precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío para obtener el compuesto Va como un sólido blanquecino. Rendimiento: 60 g, 89,9 % ; LC-MS Calc. para C 6H4CLN 3 O2 , 185,57, Observado 184,0 (M-1H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,86 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 4,90 (s, 2H).
Síntesis de (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazoMdin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona, (Intermedio V)
Figure imgf000037_0002
Etapa 1: (R)-6-(5-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Vb)
A una solución agitada de Va (2,5 g, 13,51 mmoles) y IIIa (3,43 g, 14,86 mmoles) en 1,4-dioxano seco (40 mL), se añadieron complejo de t-butil-X-Phos cloruro de mesilo (0,53 g, 0,67 mmoles) y terc-butóxido de sodio (1,94 g, 20,27 mmoles) y se desgasificó durante 20 minutos Luego, se calentó en tubo sellado a 100 °C durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 25-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar Vb (3 g, 59%). LC-MS Calc. para C1sH24N4O5Si, 380,48, observado 381,1 (M+1H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,61 (s, 1 H), 8,37 - 8,35 (m, 1H), 4,85 - 4,79 (m, 3H), 4 ,12 - 4,06 (m, 1H), 3,89 - 3,74 (m, 3H), 0,84 - 0,71 (m, 9H), 0,03 -0,00 (m, 6H).
Etapa 2: (R)-6-(5-(hidroximetil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Vc)
A una solución agitada de Vb (3 g, 7,89 mmoles) en THF (30 mL), enfriada hasta 0 °C , se añadió gota a gota fluoruro de terc-butilamonio (1 M en THF) (15,8 mL, 15,78 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, 50-50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para producir Vc (1,5 g, 71 % ) . LC-MS Calc. para C 10 H 10 N4O5 , 266,21, Observado 267,1 (M+1H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,23 -5,07 (m, 2H), 5,03 (s, 1 H), 4,86 - 4,73 (m, 1H), 4,10 - 3,86 (m, 2H), 3,70 - 3,48 (m, 2H).
Ruta alternativa para la síntesis de Vc
Figure imgf000037_0003
A una solución agitada de Va (40,0 g, 0,215 moles) y (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9, 28,0 g, 0,237 moles) en 1,4-dioxano (600 mL) se añadió terc-butóxido de sodio (31,08 g, 0,323 moles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno y se le añadió t-butil-X-Phos Paladaciclo (8,56 g, 0,0107 moles) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 3 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró in vacuo. El residuo obtenido se diluyó con agua (500 mL), se neutralizó con HCl 1,5 N (pH-7). El sólido precipitado se retiró por filtración y se lavó con éter dietílico, se secó in vacuo para obtener el compuesto Vc como sólido marrón. Rendimiento: 55,0 g (crudo), 95,9 % .
Etapa 3: metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (Vd)
A una solución agitada de Vc (1,5 g, 5,63 mmoles) en DMF seca (15 mL), enfriada hasta 0 °C, se añadieron trietilamina (2,3 mL, 16,91 mmoles) y cloruro de mesilo (0,69 mL, 8,45 mmoles) y se agitó a 25 °C durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido resultante se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó al vacío para producir un sólido marrón de Vd (1,2 g, 63 % ). LC-MS Calc. para C 1 1 H 12 N4O7 S, 344,30, Observado 345,0 (M+1H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,06 - 5,04 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 4,57 -4,54 (m, 2H), 4,23 - 4,20 (m, 1 H), 3,86 - 3,82 (m, 1 H), 3,28 (s, 3H), 3,25 - 3,23 (m, 1 H).
Etapa 4: (R)-6-(5-(azidometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Ve)
A una solución agitada de Vd (1,2 g, 3,48 mmoles) en DMF (12 mL), enfriada hasta 0 °C , se añadió azida de sodio (0,56 g, 8,72 mmoles) y se calentó a 65 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para proporcionar el sólido marrón Ve (0,7 g, 70 % ) . LC-MS Calc. para C 10 H9N7 O4 , 291,23, Observado 290,1 (M-1H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 11,66 (s, 1 H), 4,94 - 4,86 (m, 3H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 3,81 - 3,75 (m, 3H).
Etapa 5 (S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (V)
A una solución agitada de Ve (0,7 g, 2,40 mmoles) en THF:MeOH ( 1 :1) (40 mL) se añadió PPh3 (1,9 g, 7,21 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h. Una vez completada la reacción por TLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) 2 veces. Además, la capa acuosa se concentró y se secó para proporcionar V (0,3 g, 47 % ) . LC-MS Calc. para C 10 H 1 1 N5 O4 , 265,23, Observado 264,1 (M-1H); 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,69 - 4,67 (m, 1 H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 3,88 - 3,84 (m, 1H), 3,17 (s, 1H), 2,91 - 2,83 (m, 2H).
Síntesis de (R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Intermedio VI)
Figure imgf000038_0001
El intermedio VI se sintetizó utilizando esquemas y procedimientos análogos al Intermedio V que implica (S)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49-9) y 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Va) como materiales de partida. LC-MS Calc. para C 10 H 1 1 N5 O4, 265,23, Observado 264,2 (M-1H); 1H r Mn (400 MHz, DMSO-d6): 8,36 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,69 - 4,65 (m, 1H), 4 ,12 - 4,06 (m, 1H), 3,89 - 3,84 (m, 1H), 3,16 (s, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 2H).
Síntesis de 6-cloro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-3(4H)-ona, VIIa
Figure imgf000038_0002
A una solución agitada de 3-bromo-6-cloropirazin-2-amina I (10 g, 0,0479 moles) en 1,4-dioxano (1,5 L) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió terc-butóxido de sodio (14,75 g, 0,1535 moles) y se agitó durante 30 minutos. Luego, se añadió gota a gota tioglicolato de etilo (11,53 g, 0,0959 moles) durante un período de 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC.
Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a presión reducida para eliminar el dioxano. El residuo obtenido se diluyó con agua (750 mL) y se neutralizó usando HCl (1,5 N). El sólido precipitado se retiró por filtración y se secó para obtener el compuesto VlIa como un sólido blanquecino. Rendimiento: 6 g, 62,5 % ; LC_MS: Calc. para C6H4CIN30s : 201,63; Obs.: 199,9 [M-1H]. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 11,54 (s, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 3,83 (s, 2H).
Síntesis de (S)-5-(aminometil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Intermedio VII)
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: (R)-5-(mdroximetil)-3-(3-oxo-3,4-dimdro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazm-6-N)oxazohdm-2-ona (VIIb)
A una solución agitada del compuesto VIIa (6 g, 0,0297 moles) y (R)-5-(hidroximetil)oxazolidin-2-ona (CAS: 97859-49­ 9, 3,83 g, 0,0327 moles) en 1,4-dioxano (100 mL) se añadió terc-butóxido de sodio (4,29 g, 0,0446 moles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Luego, se añadió t-butil-X-Phos Paladaciclo (1,18 g, 0,0014 moles) a temperatura ambiente y se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 5 minutos. A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 5 horas. Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se diluyó con agua (50 mL), se neutralizó con HCl acuoso (1,5 N, pH~7). El sólido precipitado se filtró y se lavó con éter dietílico, se secó bajo vacuo para obtener compuesto VIIb como sólido marrón. Rendimiento: 4 g (crudo), que se tomó para la siguiente etapa sin más purificación. LC_MS: Calc. para C 10 H 10 N4O4S: 282,27; Obs.: 283,2 [M+H]+.1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 511.24 (s, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 5,27-5,24 (m, 1 H), 4,80-4,76 (m, 1 H), 4,09 (t, J = 9,36 Hz, 1 H), 3,91 -3,87 (m, 1H) ), 3,78-3,68 (m, 3H), 3,60-3,57 (m, 1 H).
Etapa 2: metanosulfonato de (R)-(2-oxo-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-5-il)metilo (VIIb)
A una solución agitada de VIIa (4 g, 0,0141 moles) en DMF seca (40 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadieron trietilamina (5,5 mL, 0,0425 moles) y cloruro de mesilo (2,43, 0,0215 moles) sucesivamente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido formado se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para obtener el compuesto. VIIb como un sólido marrón (3 g, crudo), que se tomó para la siguiente etapa sin más purificación. LC_MS: Calc. para C 1 1 H 12 N4O6S 2 : 360,36; Obs.: 361,00 [M+H]+.
Etapa 3: (R)-5-(azidometil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (VIIc)
A una solución agitada de VIIb (3,0 g, 0,0083 moles) en DMF (30 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió azida sódica (2,16 g, 0,033 moles). Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C y se agitó durante 3 h. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua, el sólido obtenido se filtró, se lavó con éter de petróleo y se secó para obtener el compuesto. VIIc como un sólido marrón (1,7 g, 66,66 % ). LC_MS: Calc. para C 10 H9N7 O3 S: 307,29; Obs.: 307,9 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-5-(am¡nomet¡l)-3-(3-oxo-3,4-dih¡dro-2H-p¡raz¡no[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (VII)
A una solución agitada del compuesto VIIc (1,7 g, 0,0055 moles) en una mezcla de THF: H2 O (1:1) (80 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió PPh3 (4,34 g, 0,0165 moles) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 3 horas. Una vez completada la reacción por TLC, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa acuosa se separó y se concentró in vacuo para obtener el compuesto VII (0,9 g, 58,06 % ) . LC_MS: Calc. para C 10 H 1 1 N5 O3 S: 281,29; Obs.: 282,1 [M+H]+.
Síntesis de 2-(6-Fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-d¡h¡droquinoxal¡n-5-¡l)acetaldehído, (Intermedio VIII)
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: 2-Bromo-1,3-difluoro-4-nitrobenceno (VIIIa)
A una solución agitada de 2-bromo-1,3-difluorobenceno (CAS 64248-56-2, 10,0 g, 51,8 mmoles) en H2 SO4 (30 mL) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió HNO3 (65 % , 25 mL) gota a gota. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se vertió sobre hielo y se agitó vigorosamente durante 5 minutos. La suspensión resultante se extrajo con CH 2 Cl2 (4 x 125 mL), se lavó con salmuera (200 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto VIIIa (crudo). El producto crudo obtenido se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 9,00 g, 72,99 % . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 - 8,29 (m, 1 H), 7,56 - 7,51 (m, 1 H).
Etapa 2: 2-Bromo-3-fluoro-N-metil-6-nitroan¡l¡na (VIIIb)
A una solución agitada del compuesto VIIIa (9,00 g, 37,8 mmoles) y DIPEA (13,3 mL, 75,6 mmoles) en THF (90 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió metilamina (2M en THF, 37,8 mL, 75,6 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60­ 120 de malla) eluyendo con éter de petróleo para dar el compuesto VIIIb como sólido de color amarillo pálido. Rendimiento: 7,70 g, 81,74 % . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 57,91 - 7,87 (m, 1 H), 6,80 - 6,76 (m, 2H), 2,75 (s, 3H).
Etapa 3: 6-Bromo-5-fluoro-N1-metilbenceno-1,2-diamina (VIIIc)
A una solución agitada del compuesto VIIIb (7,70 g, 30,9 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (400 mL, 3:1) se añadieron sucesivamente cloruro de amonio (8,20 g, 154,6 mmoles) y polvo de hierro (6,90 g, 123,7 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró hasta el material sólido y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El residuo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 15-20 % en éter de petróleo para obtener el compuesto VIIIc como sólido de color marrón pálido. Rendimiento: 3,50 g, 51,69 % ; 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 56,70 (t, J= 8,6 Hz, 1 H), 6,61 -6,59 (m, 1 H), 4,82 (brs, 2H), 3,92 (brs, 1H), 2,61 (s, 3H).
Etapa 4: (3-Bromo-4-fluoro-2-(metilamino)fenil)glicinato de etilo (VIIId)
A una solución agitada del compuesto VIIIc (3,50 g, 16,0 mmoles) en DMF (70 mL) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron K2 CO3 (3,30 g, 23,9 mmoles) y bromoacetato de etilo (2,10 mL, 19,2 mmoles) sucesivamente. La mezcla resultante se calentó hasta 75 °C y se agitó durante 1 hora. Una vez completada, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con 10 -15 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto VIIId. Rendimiento: 3,50 g, 71,86 % . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 56,84 (t, J= 8,6 Hz, 1H), 6,41 - 6,38 (m, 1H), 5,39 - 5,37 (m, 1H), 4,16 - 4,08 (m, 1H), 4,01 - 3,94 (m, 1H), 2,59 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 5: 8-Bromo-7-fluoro-1-met¡l-3,4-d¡h¡droquinoxal¡n-2(1H)-ona (VlIIe)
A una solución agitada del compuesto VIIId (3,50 g, 11,5 mmoles) en 1,4-dioxano (70 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió NaH (dispersión al 60 % en aceite, 0,14 g, 3,44 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con 25-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto VlIIe como un sólido blanquecino. Rendimiento: 2,70 g, 90,91 % . 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 56,99 -6,94 (m, 1 H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,35 (s, 3H).
Etapa 6: 8-Bromo-7-fluoro-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (VIIIf)
A una solución agitada del compuesto VlIIe (2,7 g, 10,42 mmoles) en 1,4-dioxano (30 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió MnO2 (5,44 g, 62,54 mmoles) de una vez. La mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó a fondo con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto VIIIf (crudo) como un sólido marrón pálido, que se usó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 2,1 g (crudo). 1H-RMN (30o MHz, DMSO-de): 58,24 (s, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1 H), 7,46-7,40 (m, 1 H), 3,91 (s, 3H).
Etapa 7: 7-Fluoro-8-h¡drox¡-1-met¡lqu¡noxal¡n-2(1H)-ona (VIIIg)
Una solución agitada del compuesto VIIIf (2,1 g, 8,17 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (25 mL) y agua (15 mL) a temperatura ambiente se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Luego, se añadieron sucesivamente t-BuXPhos Paladaciclo (0,19 g, 0,24 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,15 g, 0,16 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó nuevamente con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Luego, se añadió KOH (0,91 g, 16,34 mmoles) a la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas.
Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C , se inactivó con agua y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mL). A continuación, la fase acuosa se acidificó con HCl 1,5 (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto VIIIg (crudo) como un sólido marrón pálido. El producto crudo se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 1,1 g, 69,62 % . LC_MS: Calc. para C 9H7 FN2 O2 194,17; Obs.: 194,9 [M+H]+.
Etapa 8: 8-(2,2-D¡etox¡etox¡)-7-fluoro-1-met¡lqu¡noxal¡n-2(1H)-ona (VIIIh)
A una solución agitada del compuesto VIIIg (1,1 g, 5,67 mmoles) en dimetilsulfóxido (11 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadieron sucesivamente carbonato de cesio (2,57 g, 7,93 mmoles) y bromoacetaldehído dietil acetal (1,4 mL, 8,50 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo para obtener el compuesto VIIIh como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 1,2 g, 70,58 % . LC_MS: Calc. para C 15 H 19 FN2 O4310,33; Obs.: 311,2 [M+H]+.
Etapa 9: 2-((6-Fluoro-4-met¡l-3-oxo-3,4-d¡h¡droqu¡noxal¡n-5-¡l)ox¡)acetaldehído (VIII)
A una solución agitada del compuesto VIIIh (1,2 g, 3,86 mmoles) en diclorometano (15 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (6 mL, 5 volúmenes). La mezcla resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró, se basificó con solución al 10 % de NaHCO3, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto VIII (crudo) como un sólido marrón. El producto crudo se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 0,6 g. LC_MS: Calc. para C 1 1 H9 FN2 O3236,2; Obs. 237,0 [M+H]+.
Síntesis de 2-(7-fluoro-1,4-d¡met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-8-¡l)acetaldehído, (Intermedio IX)
Figure imgf000042_0001
A una solución agitada de 2-bromo-3-fluoroanilina (25,0 g, 131,57 mmoles) en diclorometano (500 mL) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió anhídrido acético (18,65 mL, 197,36 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto IXa (crudo), que se tomó como tal para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 25 g, 81,91 % . LC-MS Calc. para CsH7BrFNO, 232,05; Obs.; 232,0 [M+]; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9,57 (s, 1H), 7,49-7,34 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 2,09 (s, 3H).
Etapa 2: N-(2-Bromo-3-fluorofenil)-N-metilacetamida (IXb)
A una solución agitada del compuesto IXa (25,0 g, 107,73 mmoles) en THF seco (500 mL) en atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (al 60 % en aceite mineral, 5,38 g y 134,66 mmoles) y se agitó durante 30 minutos. Luego, se añadió sulfato de dimetilo (13,79 mL, 145,44 mmoles) a la mezcla de reacción a 0 °C . La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo para obtener el compuesto IXb como un sólido blanco, que se usó como tal para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 20 g, 75,47 % . LC-MS Calc. para CgHgBrFNO 246,08; Obs.: 248,0; [M++2H]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 57,58-7,32 (m, 3H), 3,05 (s, 3H), 1,67 (s, 3H).
Etapa 3: 4-((2-Bromo-3-fluorofenil)(metil)amino)-2,4-dioxobutanoato de etilo (IXc)
A una solución agitada del compuesto IXb (20,0 g, 81,95 mmoles) en etóxido de sodio (al 20 % en etanol, 55 mL, 163,90 mmoles) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió oxalato de dietilo (47,89 g, 327,81 mmoles). A continuación, la mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se evaporó por completo a presión reducida para obtener el compuesto crudo, que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto. IXc como un aceite incoloro. Rendimiento: 15,0 g, 53,32 % . LC-MS Calc. para C13HaBrFNO4346,15; Obs.: 347,0 [M++H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 57,63-7,48 (m, 3H), 5,37 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 1,30 -1,15 (m, 3H).
Etapa 4: Ácido 8-bromo-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolina-4-carboxílico (IXd)
Una solución del compuesto IXc (23,0 g, 66,44 mmoles) en H2 SO4 conc. (230 mL) se calentó hasta 90 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua helada y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL), se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se trituró adicionalmente con éter dietílico, se filtró y se secó para obtener el compuesto IXd como un sólido blanco, que se usó como tal para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 15 g, 75,26 % . LC-MS Calc. para CnH/BrFNOa 300,08; Obs.: 300,0; [M+]; 1H RMN (400 MHz, DMSO- de): 5 14,22 (s, br, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Etapa 5: 8-Bromo-7-fluoro-4-(hidroximetil)-1-metilquinolin-2(1H)-ona (IXe)
A una solución agitada del compuesto IXd (12,0 g, 40,00 mmoles) en THF (120 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadieron sucesivamente trietilamina (7,23 mL, 52,00 mmoles) y cloroformiato de isobutilo (6,55 g, 48 mmoles) y se agitó durante 1 hora. Luego, se añadieron NaBH4 (3,80 g, 100,00 mmoles) en porciones y metanol (10 mL) a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 10 minutos. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (230-400 de malla, EtOAc al 40 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto IXe como un sólido blanco. Rendimiento: 6,5 g, 56,82 % . LC-MS Calc. para CnHgBrFNO2 , 286,10; Obs.: 288,0 [M++2H];1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 7,82-7,78 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,61-5,58 (m, 1H), 4,74-4,72 (m, 2H), 3,80 (s, 3H).
Etapa 6: 8-Bromo-4-(clorometil)-7-fluoro-1-met¡lqu¡nol¡n-2(1H)-ona (IXf)
A una solución agitada del compuesto IXe (3,0 g, 10,48 mmoles) en diclorometano (60 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (2,34 mL, 31,46 mmoles). A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con solución acuosa al 10 % de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL). El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con EtOAc al 20 % en éter de petróleo) para obtener el compuesto IXf como un sólido blanquecino. Rendimiento: 1,5 g, 47,16 % . LC-MS Calc. para CnHsBrClFNO, 304,54; Obs.:306,0 [M++2H];1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 57,98-7,93 (m, 1 H), 7,44-7,39 (m, 1 H), 6,87 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,81 (s, 3H).
Etapa 7: 8-Bromo-7-fluoro-1,4-dimetilqu¡nol¡n-2(1H)-ona (IXg)
A una solución agitada del compuesto IXf (1,5 g, 4,93 mmoles) en DMF (30 mL) a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió NaBH4 (93 mg, 2,46 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C , se inactivó con agua (60 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para obtener el compuesto IXg como un sólido blanquecino. Rendimiento: 0,7 g, 53,84 % . LC-MS Calc. para CnHgBrFNO, 270,10; Obs.: 272,0 [M++2H];1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 57,83 (m, 1 H), 7,31 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 3,78 (s, 3H), 2,40 (s, 3H).
Etapa 8: 7-Fluoro-8-h¡drox¡-1,4-d¡met¡lqu¡nol¡n-2(1H)-ona (IXh)
Una solución agitada del compuesto IXg (1,0 g, 3,7037 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (15 mL) y agua (5 mL) a temperatura ambiente se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Luego, se añadieron sucesivamente t-BuXPhos Paladaciclo (90 mg, 0 ,1111 mmoles) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (68 mg, 0,074 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó nuevamente con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Luego, se añadió KOH (0,415 g, 7,4074 mmoles) a la mezcla de reacción bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas.
Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C , se inactivó con agua y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mL). A continuación, la fase acuosa separada se acidificó con HCl (1,5 N, 5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto IXh (crudo) como un sólido marrón pálido, que se tomó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 0,5 g, 65,86 % . LC_MS: Calc. para C 1 1 H 10 FNO2 207,2; Obs.: 208,1 [M+H]+.
Etapa 9: 8-(2,2-D¡etox¡etox¡)-7-fluoro-1,4-d¡met¡lqu¡nol¡n-2(1H)-ona (IX¡)
A una solución agitada del compuesto IXh (0,5 g, 2,41 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, se añadieron carbonato de cesio (1,1 g, 3,38 mmoles) y acetal dietílico de bromoacetaldehído (0,55 mL, 3,62 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C . y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo para obtener el compuesto IX¡ como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 0,5 g, 64,1 % . LC_MS: Calc. para C 17 H22 FNO4323,36; Obs.: 324,1 [M+H] .
Etapa 10: 2-((7-Fluoro-1,4-d¡met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-8-¡l)ox¡)acetaldehído (IX)
A una solución agitada del compuesto IX¡ (0,5 g, 1,54 mmoles) en diclorometano (10 mL) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5 mL, 10 volúmenes). La mezcla resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró, se basificó con solución al 10 % de NaHCO3, se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). El extracto orgánico combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto IX (crudo) como un sólido marrón, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 0,25 g. LC_MS: Calc. para C 13 H 12 FNO3249,24; Obs. 250,1 [M+H]+; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-cfe) : 59,67 (s, 1 H), 7,60-7,55 (m, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,88 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Síntes¡s de 7-Fluoro-1-met¡l-8-(2-oxopropox¡)qu¡nol¡n-2(1H)-ona (Intermed¡o X)
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A una solución agitada del compuesto lia (0,6 g, 3,10 mmoles) en DMF (6 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadieron sucesivamente carbonato de potasio (0,65 g, 4,66 mmoles) y cloroacetona (0,46 g, 4,96 mmoles). La mezcla de reacción se calentó luego hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 10 % en éter de petróleo para obtener el compuesto X como un sólido marrón. Rendimiento: 0,26 g, 33,76 % . LC_MS: Calc. para C 13 H12 FNO3249,24; Obs.:250,1 [M+H]+.
Síntesis de 2-((6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)acetaldehído, (Intermedio XI)
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: 8-Bromo-7-fluoro-1,3-dimetilquinoxalin-2(1H)-ona (XIa)
A una solución agitada del compuesto VIIIc (3,00 g, 13,7 mmoles) en etanol (15 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadieron piruvato de etilo (1,52 mL, 13,7 mmoles) y ácido acético (15 mL) sucesivamente. La mezcla resultante se calentó a reflujo y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con 20-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto XIa como un sólido blanquecino. Rendimiento: 2,30 g, 61,99 % ; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) : 57,82-7,78 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,42 (s, 3H).
Etapa 2: 7-Fluoro-8-hidroxi-1,3-dimetilquinoxalin-2(1 H)-ona (XIb)
Una solución agitada del compuesto XIa (2,1 g, 7,74 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano (25 mL) y agua (15 mL) a temperatura ambiente se desgasificó con una corriente de nitrógeno durante 15 minutos. Luego, se añadieron sucesivamente t-BuXPhos Paladaciclo (0,18454 g, 0,234 mmoles) y tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,141 g, 0,16 mmoles). La mezcla resultante se desgasificó nuevamente con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. Luego, se añadió KOH (0,867 g, 15,48 mmoles) a la mezcla de reacción en atmósfera de nitrógeno. A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C , se inactivó con agua y se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mL). A continuación, la fase acuosa se acidificó con HCl acuoso (1,5 N, 5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto XIb (crudo) como un sólido marrón pálido, que se tomó para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 1,0 g, 62,5 % . LC_MS: Calc. para C 10 H9FN2 O2208,19; Obs.: 209,0 [M+H]+.
Etapa 3: 8-(2,2-Dietoxietoxi)-7-fluoro-1,3-dimetilquinoxalin-2(1 H)-ona (XIc)
A una solución agitada del compuesto XIb (1,0 g, 4,807 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (10 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadieron sucesivamente carbonato de cesio (2,34 g, 7,21 mmoles) y dietil acetal de bromoacetaldehído (1,2 mL, 7,69 mmoles). La mezcla resultante se calentó hasta 90 °C . y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 mL). La fase orgánica combinada se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo para obtener el compuesto XIc como un sólido marrón pálido. Rendimiento: 1,1 g, 73,33 % . LC_MS: Calc. para C 16 H2 1 FN2 O4324,35; Obs.: 324,9 [M+H]+.
Etapa 4: 2-((6-Fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)acetaldehído (XI)
A una solución agitada del compuesto XIc (1,1 g, 3,39 mmoles) en diclorometano (15 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (5,5 mL, 5 volúmenes). La mezcla resultante se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró, se basificó con una solución al 10 % de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró in vacuo para obtener el compuesto XI (crudo) como un sólido marrón, que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación adicional. Rendimiento: 0,4 g. LC_MS: Calc. para C 12 H 1 1 FN2 O3 250,23; Obs.
250,9 [M+H]+.
Síntesis de 2-((3-Cloro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)acetaldehído, (Intermedio XII)
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: 3-Cloro-6-metoxi-1,5-naftiridin-4-ol (XIIa)
A una solución agitada de 6-metoxi-1,5-naftiridin-4-ol (10,0 g, 56,76 mmoles) en ácido acético glacial (150 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió N-clorosuccinimida (8,48 g, 63,57 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado sólido se filtró, se lavó con n-hexano y se secó en vacuo para obtener el compuesto XIIa como un sólido blanco, que se usó como tal para la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. Rendimiento: 10,0 g (crudo), 85,03 % . LC_MS Calc. para C 9H7 CLN 2 O2 , 210,62; Obs: 211,0 [M++H]; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 8,40 (s, 1H) 7,99 (d, J = 11,60 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,33 (brs, 1H).
Etapa 2: 10-Cloro-2,2-dimetil-2,3-dihidro-5H-[1,4,2]oxazasilino[6,5,4-de][1,5]naftiridin-5-ona (XIIb)
A una solución agitada del compuesto XIIa (2,0 g, 9,49 mmoles) en DMF (60 mL) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio (0,57 g, 14,24 mmoles, al 60 % disperso en aceite mineral). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Luego, se añadió cloro (clorometil)dimetilsilano (2,02 mL, 15,19 mmoles) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se dejó agitar durante otra 1,5 hora. Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con metanol (1 mL) y se concentró por completo in vacuo. El producto crudo obtenido se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó en vacuo para obtener el compuesto XIIb como un sólido naranja pálido, que se usó como tal para la siguiente etapa sin ninguna purificación. Rendimiento: 3,0 g (crudo). LC_MS Calc. para C n H n C lN 2 O2 Si, 266,76; Obs: 266,8; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- de): 58,45 (s, 1 H) 7,88 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 3,62 (s, 2H), 0,47 (s, 6H).
Etapa 3: 7-Cloro-8-hidroxi-1-metil-1,5-naftiridin-2(1H)-ona (XIIc)
A una solución agitada del compuesto XlIb (3,0 g, 11,27 mmoles) en una mezcla de 1,4-dioxano/metanol (113 mL, 2:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió fluoruro de cesio (5,13 g, 33,82 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se concentró in vacuo. El residuo obtenido se disolvió en agua (5 mL) y se neutralizó con HCl 1,5 N (pH ajustado ~6-7). El precipitado sólido se filtró y se secó en vacuo para obtener el compuesto Xllc como un sólido blanquecino, que se usó como tal para la siguiente etapa sin ninguna purificación. Rendimiento: 2,0 g (crudo). LC_MS Calc. para C 9 H7 CLN 2 O2 , 210,62; Obs.; 211.1 ; [M++H]; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 12,53 (brs, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,20 Hz, 1 H), 6,84 (d, J = 9,60 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3H).
Etapa 4: 7-Cloro-8-(2,2-d¡etox¡etox¡)-1-metil-1,5-naft¡r¡d¡n-2(1H)-ona (Xlld)
A una solución agitada del compuesto Xllc (0,5 g, 2,37 mmoles) en DMSO (5 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadieron bromoacetaldehído dietil acetal (0,45 mL, 2,85 mmoles) y carbonato de cesio (1,16 g, 3,56 mmoles) sucesivamente. Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (50 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo para obtener el compuesto Xlld como un sólido marrón. Rendimiento: 0,3 g, 38,34 % . LC_MS Calc. para C 15 H 19 CLN 2 O4 , 326,78; Obs.; 327,1; [M+ H]; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- de): 58.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 10,00 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 10,40 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,41 (d, J = 4,80 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,66-3,60 (m, 2H), 3,47-3,40 (m, 2H), 1,03-1,00 (m, 6H).
Etapa 5: 2-((3-Cloro-5-met¡l-6-oxo-5,6-d¡h¡dro-1,5-naft¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)acetaldehído (Xll)
A una solución agitada del compuesto 5 (0,3 g, 0,92 mmoles) en diclorometano (3 mL) a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno se añadieron ácido trifluoroacético (3 mL). A continuación, la mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con solución al 10 % de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). La fase orgánica combinada se lavó con una solución de salmuera (20 mL), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró in vacuo para obtener el compuesto 6 como un sólido marrón pálido, que se usó como tal para la siguiente etapa sin ninguna purificación. Rendimiento: 0,2 g (crudo). LC_MS Calc. para CnH gCl^O a, 252,65; Obs: 250,8 [M+-H]; 1H-RMN (300 MHz, DMSO-de): 5 9,62 (s, 1H), 8,28-8,24 (m, 1H), 8,02 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 6,86-6,82 (m, 1H), 4,20-4,02 (m, 2H), 3,93 (s, 3H)
Además, los compuestos de Fórmula I se prepararon utilizando los intermedios anteriores.
Síntes¡s de (S)-6-(5-(((2-((5-met¡l-6-oxo-5,6-d¡h¡dro-1,5-naft¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)et¡l)am¡no)met¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2H-p¡r¡do[3,2-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (Compuesto 1)
Figure imgf000046_0001
A una mezcla de aldehido, l (0,1 g, 0,45 mmoles) y amina lV (0,12 g, 0,45 mmoles) en metanol seco (10 mL) y diclorometano seco (10 mL) se añadió AcOH (0,10 mL) y se dejó con agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto se añadió resina de cianoborohidruro (0,34 g, 0,68 mmoles) y se agitó durante otros 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el crudo. El crudo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto puro (Compuesto 1) como sal de formiato (sólido blanquecino, 13 mg, 6%). LC-MS Calc. para C 22 H22 N6O6 : 466,45; Obs.: 467,2 [M++H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6): 5 11,16 (s, 1 H), 8,34 (m, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4, Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 1 H ), 7,21 (m, 1 H), 6,82 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 4,76 (brs, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 4 ,13 -4 ,11 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,80 (s, 3H) ,3,08 (m,2H), 2,96 (m,3H).
Síntes¡s de (S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1-met¡l-2-oxo-1,2-d¡h¡droqu¡nol¡n-8-¡l)ox¡)et¡l)am¡no)met¡l)-2-oxooxazol¡d¡n-3-¡l)-2H-p¡raz¡no[2,3-b][1,4]oxaz¡n-3(4H)-ona (Compuesto 2)
Figure imgf000047_0001
A una mezcla de aldehido II (0,2 g, 0,85 mmoles) y amina VI (0,22 g, 0,85 mmoles) en MeOH seco (10 mL) y DCM (10 mL), se añadió AcOH (0,25 mL) y se dejó con agitación durante 16 h. A esto se añadió resina de cianoborohidruro (2,05 % en mmoles, 0,63 g, 1,27 mmoles) y se agitó durante 5 min. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener el producto crudo. El crudo se purificó por el método de HPLC preparativa en fase inversa para proporcionar el Compuesto 2 como sólido blanquecino (sal de formiato, 50 mg). LC-MS Calc. para C 22 H2 1 FN6 O6 : 484,44; Obs.: 485,1; [M++H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-Da): 5 8,39 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,49-7,50 (m, 1H), 7,22 (t, J = 10,08 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 9,36 Hz, 1H), 4,79-4,81 (m, 3H), 4,03-4,04 (m, 3H), 3,83­ 3,85 (m, 5H), 2,93-2,94 (m, 4H).
Síntesis de (R)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 3)
Figure imgf000047_0002
A una mezcla de compuestos II (0,5 g, 1,88 mmoles) y compuesto VI (0,443 g, 1,88 mmoles) en una mezcla de MeOH seco (20 mL) y CH 2 C l2 (20 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadió AcOH (0,5 mL) seguido de complejo de 2-picolina borano (2,05 % en mmoles) (0,120 g, 1,13 mmoles). La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 1 % en agua y se concentró in vacuo para obtener el crudo. El crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna eluyendo con 8­ 10 % de metanol en diclorometano. El producto puro obtenido se trituró adicionalmente con éter dietílico para producir el Compuesto 3 como un sólido blanquecino (sal de formiato). Rendimiento: 0,2 g, 21,95 % . LC-MS Calc. para 22 H2 1 FN6O6 : 484,44; Obs.: 485,1; [M++H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) : 5 11,63 (S,1H), 8,39 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,44 Hz, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,24 (t, J = 10,08 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 4,86-4,81 (m, 3H), 4 ,17-4 ,11 (m, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,33-3,11 (m , 4H). HPLC Pureza = 96,21 % , Columna: X-Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 gm, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, Fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo.
Síntesis de 6-((5S)-5-(((1-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)propan-2-il)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 4)
Figure imgf000047_0003
A una mezcla agitada del compuesto X (260 mg, 1,0 mmol) y compuesto V (275 mg, 1,0 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (30 mL, 1:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadieron AcOH (0,6 mL) y complejo de 2-picolina-borano (110 mg, 1,0 mmol) sucesivamente. La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 0,1 % en agua y se concentró a presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por HPLC PREP para obtener el Compuesto 4 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 100 mg, 50,20 % . LC_MS Calc. para C 23 H23 FN6O6 , 498,47; Obs.: 499,1 [M++H].1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) : 5 11,60 (brs, 1H), 8,38-8,35 (m, 1H), 7,85­ 7,82 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 7,52-7,47 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,24-7,18 (t, J = 9,3 Hz, 1 H), 6,57-6,53 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 4,84 (brs, 3H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,19-3,04 (m, 4H), 1,17 -1,14 (d, 3H); HPLC Pureza = 99,25 % (Columna HPLC: xBridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 gm, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, Fase móvil B: TFA al 0,1 % en acetonitrilo.
Síntesis de (S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 5)
Figure imgf000048_0002
A una mezcla agitada del compuesto IX (250 mg, 1,00 mmol) y compuesto V (280 mg, 1,00 mmol) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (20 mL, 1:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadieron sucesivamente AcOH (0,5 mL) y complejo de 2-picolina-borano (64 mg, 0,6024 mmoles). La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 0,1 % en agua y se concentró a presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por HPLC PREP para obtener el Compuesto 5 como un sólido blanquecino. Rendimiento: 50 mg, 10,0 % . LC_MS Calc. para C 24 H25 FN6O6 , 512,50; Obs.: 513,1 [M++H]; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-cfe) : 5 11,65 (brs, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,62-7,58 (m, 1H), 7,31-7,26 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,87-4,83 (m, 3H), 4,24-4,17 (m, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,78-3,74 (m, 1H), 2,98 (brs, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,06 (brs, 2H); HPLC Pureza = 96,24 % (Columna HPLC: Atlantis dC18 (250*4,6) mm 5 μm, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Síntesis de (S)-6-(5-(((2-((3-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 6)
Figure imgf000048_0001
A una solución agitada del compuesto XII (0,2 g, 0,79 mmoles) y compuesto V (0.232 g, 0,87 mmoles) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (8 mL, 1:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió AcOH (0,2 mL) y se dejó con agitación durante 10 min. Luego, se añadió complejo de 2-picolina borano (0,051 g, 0,477 mmoles) a 0 °C . A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con ácido fórmico al 1 % en agua y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por HPLC PREP (fase inversa) para obtener el Compuesto 6 como un sólido blanco (sal de formiato). Rendimiento: 0,010 g. LC_MS Calc. para C21H2üCIN7O6, 501,88; Obs.: 502,2 [M++H].
Síntesis de ((S)-6-(5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 7)
Figure imgf000048_0003
A una solución agitada del compuesto VII (0,15 g, 0,635 mmoles) y compuesto V (0,17 g, 0,635 mmoles) en una mezcla de metanol/diclorometano seco (40 mL, 1:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadieron AcOH (0,3 mL) y Pic-BH3 (32 mg, 0,38 mmoles). La mezcla resultante se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. El progreso de la reacción se monitorizó por TLC. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivo con agua (3 mL) y se concentró a presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por cromatografía en columna utilizando gel de sílice (230-400 de malla) eluyendo con metanol al 5 % en DCM para obtener el compuesto 7a como un sólido marrón. Rendimiento: 0,12 g, 38,7 % . LC_MS: Calc. para C 2 1 H22 FN7 O6 487,45; Obs.: 486,3 [M-H]+.
A una solución agitada del compuesto 7a (0,12 g, 0,2462 mmoles) en 1,4-dioxano (4 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió MnO2 (12 mg, 0,1478 mmoles) de una vez. La mezcla resultante se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de celite y se lavó minuciosamente con acetato de etilo y DCM (1:1). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto crudo como un sólido marrón pálido, que se purificó más por HPLC PREP para obtener el compuesto Compuesto 7 como sal de ácido trifluoroacético: Polvo amorfo blanquecino; Rendimiento: 50 mg, 42 % .
LC_MS: Calc. para C21H20FN7O6 485,43; Obs.: 486,1 [M+H]+; 1H-RMN (400 MHz, DMSO-de) : 5 11,68 (s, 1 H), 9,32 (bs, 2H), 8,40 (s, 1 H), 8,23 (s, 1H), 7,71 - 7,68 (m, 1H), 7,44-7,39 (t, J = 9,32 Hz, 1H), 5,13 (bs, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,35­ 4,34 (m, 2H), 4,26-4,24 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,84- 3,82 (m, 1H), 3,55 - 3,51 (m, 4H). LC_MS: Calc. para C21H20FN 7O6485,43; Obs.: 486,1 [M+H]+; HPLC: 1,95 min; 98,77 % ; Columna de HPLC: X-Bridge C8 (50X4,6) mm, 3,5 gm, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en H2O, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Síntesis de ((R)-6-(5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 8)
Figure imgf000049_0001
A una solución agitada del compuesto VIII (0,250 g, 1,06 mmoles) y compuesto VI (0,280 g, 1,06 mmoles) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (20 mL, 1:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió AcOH (0,5 mL) y se dejó con agitación durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se le añadió complejo de 2-picolina borano (0,067 g, 0,63 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con 4 % de metanol en diclorometano para obtener el compuesto 8a. Rendimiento: 0,150 g, 30,91 % ; LC_MS Calc. para C 2 1 H22 FN7 O6 , 487,45; Obs.: 487,8 [M++H].
A una solución agitada del compuesto 8a (0,150 g, 0,307 mmoles) en 1,4-dioxano (3 mL) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno se añadió MnO2 (0,192 g, 2 ,15 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con diclorometano/metanol (100 mL, 1:1) y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó por HPLC PREP (fase inversa) para obtener el Compuesto 8 como sal de formiato; Polvo amorfo blanco; Rendimiento: 0,020 g, 13,29 % .
LC_MS Calc. para C 2 1 H20 FN7 O6 , 485,43; Obs.: 483,9 [M+-H]; 1H-RMN (400 MHz, DMSO- de): 58,36 (s, 2H), 8,15 (s, 1 H), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,81-4,78 (m, 1H), 4,12-4,4,07 (m, 3H), 3,86-3,82 (m, 4H), 3,00-2,97 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2 H). Hp L c Pureza = 91,42 % , Columna: X-Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 gm, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Síntesis de (S)-6-(5-(((2-((6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 9)
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A una mezcla agitada del compuesto XI (0,2 g, 0,8 mmoles) y compuesto V (210 mg, 0,8 mmoles) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (30 mL, 1:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno se añadieron AcOH (0,4 mL) y complejo de 2-picolina-borano (51 mg, 0,48 mmoles). La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con HCOOH al 0,1 % en agua y se concentró a presión reducida. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por HPLC P R E P para obtener el Compuesto 9 como un sólido blanquecino como una sal de ácido trifluoroacético. Rendimiento: 50 mg, 12,82 % . LC_MS Calc. para C 22 H22 FN7 O6 , 499,46; Obs.: 500,0 [M++H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,69 (brs, 1 H), 9,32 (brs, 2H), 8,40 (s, 1H) 7,62-7,58 (m, 1H), 7,39-7,34 (m, 1H), 5 ,16 -5 ,12 (m, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,36-4,24 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,83 (m, 2H), 3,57-3,52 (m, 4H), 2,33 (s, 3H); HPLC Pureza = 97,03 % (Columna HPLC: X-Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 p m, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Síntesis de (S)-5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroqumoxaMn-5-N)oxi)etil)ammo)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 10)
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A una solución agitada del compuesto VIII (0,150 g, 0,63 mmoles) y compuesto VII (0,179 g, 0,63 mmoles) en una mezcla de MeOH seco/diclorometano (12 mL, 1:1) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió AcOH (0,3 mL) y se dejó con agitación durante 10 min. Luego, se añadió complejo de 2-picolina borano (0,040 g, 0,38 mmoles) a 0 °C . La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice (60-120 de malla) eluyendo con 5 % de metanol en diclorometano para obtener el compuesto 10a. Rendimiento: 0,1 g, 31,65 % ; LC_MS Calc. para C 2 1 H22 FN7 O5 S 503,51; Obs.: 504,1 [M++H].
A una solución agitada del compuesto 10a (0,1 g, 0,198 mmoles) en 1,4-dioxano (2 mL) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno, se añadió dióxido de manganeso (0,124 g, 1,39 mmoles). Luego, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 2 horas. Después de eso, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite, se lavó con diclorometano/metanol (1:1, 100 mL) y se concentró in vacuo. El producto crudo obtenido se purificó adicionalmente por HPLC PREP (fase inversa) para obtener el Compuesto 10 como sal de formiato. Polvo amorfo blanco: Rendimiento: 0,020 g, 20,14 % . LC_MS Calc. para C 21 H20 FN7 O5 S 501,49; Obs.: 499,8 [M+-H]; 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,96 (brs, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,30 (bs, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,61-7,57 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 4,84-4,80 (m, 1H), 4,12-4,4,07 (m, 3H), 3,86-3,82 (m, 4H), 3,76 (s, 2H), 2,98-2,91 (m, 4H); HPLC Pureza = 99,55 % , Columna: X-Bridge C8 (50 x 4,6) mm, 3,5 μm, Fase móvil A: TFA al 0,1 % en agua, Fase móvil B: Acetonitrilo.
Ejemplo 3
Actividad biológica
Actividad antibacteriana:
Los compuestos de Fórmula I son de interés debido a sus potentes efectos antibacterianos. La capacidad de los compuestos de la presente divulgación como se divulga en la presente memoria para lograr un efecto antibacteriano puede evaluarse con respecto a su capacidad para inhibir el crecimiento de especies bacterianas como Escherichia coli A TCC 25922, Staphylococcus aureus A TCC 29213, Klebsiella pneumoniae A TCC 13883, Acinetobacter baumannii A TCC 19606, Pseudomonas aeruginosa A TCC 27853, Enterococcus faecalis A TCC 29212, Enterococcus faecalis A TCC 29212, Proteus mirabilis A TCC 43071, Enterobacter cloacae A TCC 13047, Citrobacter freundii A TCC 43864 y Morganella morganii A TCC 25830 utilizando un ensayo basado en el siguiente protocolo de concentración inhibidora mínima (MIC).
Las bacterias de ensayo se cultivaron en Caldo de Luria Bertani (HIMEDIA M1245), se disolvieron 25 gramos del polvo en 1.000 mL de agua destilada y se esterilizaron en autoclave a una presión de 100 kPa (15 lb) (121 °C) durante 20 minutos. La esterilidad del medio se comprobó incubando a 37 °C durante un periodo de 48 h.
Los cultivos bacterianos que se almacenaron como preparaciones madre en glicerol a -80 °C se subcultivaron en placas de agar LB para obtener colonias aisladas. Se cultivó una única colonia de cada cepa en caldo LB. Los cultivos se incubaron a 37 °C , 200 rpm hasta que alcanzaron una densidad óptica (DO a 600 nm) de 0,8 a 1. Este cultivo en fase logarítmica se diluyó en caldo LB hasta un número de células de 5-8x10A5 CFU/mL para ser utilizado como inóculo para experimentos de MIC. Los compuestos de ensayo se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) hasta una concentración madre de 4 mg/ml. Se preparó una serie de diluciones dobles de esta preparación madre en DMSO en una placa de microtitulación de fondo en V de 96 pocillos de las filas A a H. Se transfirió un volumen de 3 pL de estas diluciones a una placa de ensayo de microtitulación de fondo plano de 96 pocillos. Se incluyeron controles para monitorizar los efectos del DMSO y la esterilidad de los medios. Cada pocillo se inoculó con 150 pL del cultivo diluido anterior. Las placas se incubaron a 37 °C toda la noche en una incubadora humidificada. A la mañana siguiente, se leyeron las placas utilizando un espectrofotómetro a una longitud de onda de 600 nM.
La concentración inhibidora mínima (MIC) se define como la concentración más baja de fármaco que contiene un pocillo que muestra una inhibición del 90 % del crecimiento bacteriano. La actividad antibacteriana (MIC) determinada contra patógenos representativos Gram-positivos (Staphylococcus aureus ATCC 29213, Enterococcus faecalis ATCC 29212) y Gram-negativos (Escherichia coli ATCC 25922, Klebsiella pneumoniae ATCC 13883, Acinetobacter baumannii ATCC 19606, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Proteus mirabilis ATCC 43071, Enterobacter cloacae ATCC 13047, Citrobacter freundii ATCC 43864, Morganella morganii ATCC 25830) se informaron en la Tabla 1. Los compuestos ejemplificados que pertenecen a la Fórmula I demostraron una potente actividad antibacteriana contra patógenos tanto Gram-positivos como Gram-negativos.
Tabla 1 Estudios MIC en Medios LB
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S.au: S. aureus A TCC 29213; E.fa: E. faecalis A TCC 29212; E.co: E. coli ATCC 25922; P.ae: P. aurigenosa A TCC 27853; K.pn. K. pneumoniae A TCC 13883; A.ba: A. baumannii A TCC 19606; C.fr: Citrobacter freundii ATCC 43864; E.cl: Enterobacter cloacae ATCC 13047; M.mo: Morganella morganii ATCC 25830; P.mi; Proteus mirabilis ATCC 43071
Ensayo de inhibición enzimática: Determinación del valor CI50 contra el superenrollamiento por girasa de E. co li y decatenación por Topo IV de E. co li
Los compuestos de Fórmula I o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas, formas ópticamente activas y derivados farmacéuticamente activos de los mismos, se evaluaron para su uso en la eliminación o inhibición del crecimiento de bacterias Grampositivas y Gram-negativas a través de la inhibición de las topoisomerasas bacterianas de Tipo II, a saber, la ADN girasa y la Topo IV. La presente divulgación también proporciona evidencia para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias tanto Gram-positivas como Gram-negativas a través de la inhibición de las topoisomerasas bacterianas usando la ADN girasa y enzimas Topo IV de E. coli.
Procedimiento para el ensayo del superenrollamiento por ADN girasa de E. co li
El superenrollamiento por girasa de E. coli y su inhibición se ensayaron usando un kit procurado por Inpiralis (K0001) y el protocolo (PMID: 2172086) se adaptó con las modificaciones necesarias. Los compuestos a ensayar se incubaron durante 10 min con 2,5 nM de ADN girasa de E. coli en una reacción de 30 pl de volumen y DMSO al 3,2 % . A continuación, las reacciones se iniciaron con la adición de 60 ng de ADN del plásmido pBR322 relajado y continuaron durante 45 min a 37 °C . La mezcla de reacción contenía Tris.HCl 35 mM (pH 7,5), KCl 24 mM, espermidina 1,8 mM, MgCl24 mM, DTT 2 mM, glicerol al 6,5 % (p/v), 0,1 mg/mL de BSA y ATP 1 mM. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 0,75 pL de proteinasa K (20 mg/mL) y 3 pL de SD S al 2 % y se incubó adicionalmente a 37 °C durante 30 min. A esto le siguió la adición de 4 pL de St EB (sacarosa al 40 % (p/v), Tris-HCl 100 mM, pH 8, EDTA 1 mM, 0,5 mg/ml de azul de bromofenol) y las formas superenrolladas/relajadas del ADN plasmídico se separaron por electroforesis en gel de agarosa. Los geles de agarosa al 1 % se corrieron durante 3 h a 4 V/cm en 1 x TAE (Tris 40 mM, ácido acético 20 mM, EDTA 1 mM). Para visualizar el ADN, los geles se tiñeron durante 10 min con 0,7 μg/mL de bromuro de etidio y el exceso de colorante se eliminó mediante varios lavados con agua. Los valores de CI50 se determinaron cuantificando el ADN superenrollado y relajado en cada una de las reacciones a partir de una imagen del gel mediante un método densitométrico utilizando el software Quantity One (Bio-rad).
Procedimiento para el ensayo de decatenación por topoisomerasa IV de E. co li
La actividad de decatenación de la topoisomerasa IV de E. coli y su inhibición se ensayaron utilizando un kit procurado por Inpiralis (D4002) y el protocolo del kit se adaptó con las modificaciones necesarias similares a los ensayos de superenrollamiento por girasa. Los compuestos a ensayar se incubaron durante 10 minutos con 5 nM de topoisomerasa IV de E. coli en un volumen de reacción de 30 pl y DMSO al 3,2 % . Las reacciones se iniciaron con la adición de 60 ng de kADN y continuaron durante 40 min a 37 °C . La mezcla de reacción final contiene Tris-HCl 40 mM (pH 7,6), glutamato de potasio 100 mM, acetato de magnesio 10 mM, DTT 10 mM, ATP 1 mM y 50 μg/ml de albúmina. Las reacciones se detuvieron mediante la adición de 0,75 pL de proteinasa K (20 mg/mL) y 3 pL de SD S al 2 % y se incubaron a 37 °C durante 30 min. A esto le siguió la adición de 4 pL de STEB (sacarosa al 40 % (p/v), Tris-HCl 100 mM pH 8, EDTA 1 mM, 0,5 mg/ml de azul de bromofenol) y las formas de kADN/minicírculos se separaron por electroforesis en gel de agarosa. Los geles de agarosa al 1 % se corrieron durante 3 h a 4 V/cm en 1X TAE (Tris 40 mM, ácido acético 20 mM, EDTA 1 mM). Para visualizar el ADN, los geles se tiñeron durante 10 min con 0,7 μg/mL de bromuro de etidio y el exceso de colorante se eliminó mediante varios lavados con agua. Las CI50 se determinaron cuantificando la banda de ADN de cinetoplasto (kADN) dentro del pocillo del gel y los minicírculos decatenados que migran en el gel en cada una de las reacciones a partir de una imagen del gel mediante un método densitométrico utilizando el software Quantity One (Bio-rad).
Los compuestos representativos de Fórmula I se evaluaron frente a la ADN girasa y enzima Topo IV de E. coli utilizando un ensayo de superenrollamiento basado en gel para la inhibición de la girasa y un ensayo de decatenación para la inhibición de Topo IV. Los resultados de las Topo isomerasas bacterianas de Tipo II (Girasa y Topo IV) se presentan en la Tabla 2 a continuación.
Los resultados presentados en la Tabla 2 indican que los compuestos de Fórmula I ejercen actividad antibacteriana a través de la inhibición de la actividad de la topoisomerasa bacteriana de tipo II y significa el modo dual de inhibición de las topoisomerasas bacterianas (Girasa y Topo IV) para la actividad antibacteriana observada de los compuestos.
Tabla 2 Evaluación de compuestos de Fórmula I frente a ADN girasa y enzima Topo IV de E. co li
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Se encontró que los valores de CI50 para la mayoría de los compuestos pertenecientes a la Fórmula I eran <0,250 tanto para la ADN girasa de E. coli como para la Topo IV de E. coli. Por otro lado, se encontró que los valores de CI50 para el Compuesto 2 eran <0,05 para ambas enzimas. Esto indica que los compuestos de Fórmula I ejercen su actividad antibacteriana a través de la inhibición de las topoisomerasas bacterianas (enzimas Girasa y Topo IV) dentro de la célula bacteriana.
Con el fin de ensayar la capacidad de los compuestos para retener la actividad antibacteriana contra cepas clínicas de bacterias, se llevaron a cabo estudios de susceptibilidad antibacteriana (determinación de MIC50 y MIC90) para un compuesto representativo (Compuesto 2) de la serie utilizando cepas clínicas de cinco especies de bacterias Gramnegativas (E. coli, P. aurigenosa, K. pneumoniae , A. baumannii, E. cloacae) según las pautas estándar del CLSI y los resultados se presentan en la Tabla 3 a continuación. Los fármacos estándar ciprofloxacino y meropenem se utilizaron como controles positivos en el estudio.
Tabla 3: Estudios de susceptibilidad (determinación de MIC50 y MIC90)
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Los estudios de susceptibilidad antibacteriana ilustrados en la Tabla 3 indican que los compuestos de Fórmula I funcionan contra cepas clínicas de especies bacterianas gram-negativas tanto sensibles como resistentes a fármacos y retienen la actividad antibacteriana. Los valores de MIC90 del Compuesto 2 tienen un rango de 0,25 a 1 μg/ml para 5 especies bacterianas y se encuentra que es superior en comparación con los fármacos estándar utilizados en el estudio.
Ensayo de inhibición de hERG
Para ensayar si los compuestos de la presente divulgación tienen algún riesgo de seguridad al inhibir el canal iónico cardíaco, particularmente el canal de potasio (IKr, hERG), los compuestos se ensayaron usando ensayos electrofisiológicos para evaluar su actividad potencial en el canal iónico hERG. Los compuestos se ensayaron para determinar la inhibición del canal de K+ del gen relacionado con el éter humano (hERG) usando electrofisiología automatizada QPatch HTX. Se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos utilizando diluciones en serie triples a partir de una concentración de ensayo final máxima de 300 pM y los resultados se presentan en la tabla 4.
Los compuestos de Fórmula I se solubilizaron a 100 mM en DMSO antes de la dilución en HBPS a 300 pM. Se generaron curvas de concentración-respuesta de 6 puntos utilizando diluciones en serie de 3,16 veces de la concentración de ensayo superior.
Procedimiento:
Los registros electrofisiológicos se realizaron a partir de una línea celular de ovario de hámster chino que expresaba de manera estable el canal de potasio hERG de longitud completa. Las corrientes iónicas de células individuales se midieron en una configuración de pinza de parche de células enteras a temperatura ambiente (21 -23 ° C) utilizando la plataforma QPatch HTX (Sophion). La solución intracelular contenía (mM): 120 KF, 20 KCl, 10 EGTA, 10 H EPES y se tamponó a pH 7,3. La solución extracelular (solución salina fisiológica tamponada con H EPES, HBPS) contenía (mM): 145 NaCl, 4 KCl, 2 C aC l2 , 1 MgCl2 , 10 HEPES, 10 glucosa, tamponada a pH 7,4. Las células se pinzaron a un potencial de retención de -80 mV. Las células se escalonaron a 20 mV durante 2s y luego a -40 mV durante 3s antes de volver al potencial de retención. Este barrido se repitió 10 veces a intervalos de 10s. Las corrientes de hERG se midieron desde el escalón de cola y se referenciaron a la corriente de retención. A continuación, los compuestos se incubaron durante 2 minutos antes de una segunda medición de la corriente del canal iónico usando un tren de pulsos idéntico.
Tabla 4: Valores de CI50 para hERG
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Formulación intravenosa del Compuesto 2 para estudios farmacocinéticos (PK)
El Compuesto 2 se formuló en una solución de ácido L-ascórbico al 10 % en agua para lograr la solubilidad deseable para la vía de administración intravenosa y se ajustó a pH 4 con NaOH 1 N.
Procedimiento: Se pesó la cantidad apropiada del Compuesto 2 para ser ensayado y se disolvió en 1 mL de la solución de ácido ascórbico al 10 % . (Agitar con vórtex durante unos segundos si el compuesto no se disuelve instantáneamente). Se sometió a ultrasonidos la solución del compuesto a 37 °C durante 5 minutos usando un sonicador de baño para obtener una solución visualmente clara. El pH de la solución preparada anteriormente se ajustó a pH ~ 4 con solución de NaOH 1 N (p/v) con sonicación (formulación final pH ~ 4). Los detalles de la solubilidad de la Formulación del Compuesto 2 se dan en la Tabla 5.
Tabla 5: Solubilidad de la formulación IV
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Se observó que la formulación IV preparada del Compuesto 2 era estable a temperatura ambiente durante más de 24 horas.
Estudios farmacocinéticos (PK) in vivo en ratas
Los estudios farmacocinéticos en ratas se llevaron a cabo en ratas Sprague-Dawley (SD) para estimar el aclaramiento plasmático, el volumen de distribución, la semivida terminal y la biodisponibilidad oral del Compuesto 2 después de 1 h de infusión intravenosa (IV) y sonda oral.
El Compuesto 2 exhibió un aclaramiento moderado, un volumen de distribución bajo y una semivida moderada y una buena biodisponibilidad oral en ratas SD. Se observó un aumento proporcional a la dosis en AUC y Cmáx durante la infusión IV y la dosificación oral del Compuesto 2 a dosis de 5, 10, 30 y 100 mg/kg en ratas SD. Este estudio sugiere que el Compuesto 2 tiene un perfil farmacocinético deseable para mantener los niveles en sangre del producto parental por encima de las MIC para demostrar la eficacia en modelos de infección en ratas mediante la administración de infusión IV.
Procedimiento: El objetivo de este estudio fue investigar el perfil farmacocinético del Ejemplo 12, después de dosis únicas ascendentes mediante infusión intravenosa (IV) a velocidad constante durante 1 h, en ratas macho Sprague Dawley. El estudio se realizó utilizando el siguiente diseño de estudio (n=3/grupo). Para la dosificación oral, las ratas se dosificaron por vía oral mediante una aguja de sonda forzada. El volumen de dosis requerido de las formulaciones de ensayo apropiadas se tomó en una jeringa graduada y se administró lentamente. Se usaron animales en ayunas durante la noche para la dosificación PO y se proporcionó alimento 4 h después de la dosificación. El diseño experimental farmacocinético para el Compuesto 2 se tabula en la Tabla 6 a continuación:
Tabla 6: Diseño experimental farmacocinético para el Compuesto 2 pág 106
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Se utilizó muestreo de sangre en serie para la recogida de sangre. Se recogieron muestras de sangre antes de la dosis, 0,25, 0,5 h (durante la infusión), 1 h (final de la infusión) y 0,033, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h después de la infusión. En cada punto de tiempo, se recogieron aproximadamente 100 pL de sangre de la vena yugular en un tubo de microcentrífuga etiquetado que contenía solución de K2 EDTA 200 mM (20 pL por mL de sangre) y el volumen equivalente de solución salina heparinizada se reemplazó después de la recogida de la muestra. Las muestras de sangre se procesaron para obtener las muestras de plasma dentro de los 30 min del tiempo de muestreo programado. Todas las muestras de plasma se almacenaron por debajo de -60 °C hasta el bioanálisis.
Las muestras de plasma se analizaron para determinar el Compuesto 2 utilizando un método de LC-MS/MS adecuado para su propósito con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 8,1 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos del Compuesto 2 se calcularon utilizando la herramienta de análisis no compartimental del software validado Phoenix® WinNonlin® (versión 6.4) con método lineal ascendente y descendente para estimar AUC.
Las ratas Sprague Dawley macho (8-12 semanas de edad, con un peso de 280 ± 20 g en el momento de la dosificación) utilizadas en el estudio se obtuvieron de los laboratorios de Invigo Research, EE. UU. La solución anestésica (Ketamina y xilazina) se preparó mezclando 2 mL de Ketamina (50 mg/mL) con 0,5 mL de Xilazina (20 mg/mL). Las ratas fueron anestesiadas con una solución de ketamina y xilaxina por vía intraperitoneal a una dosis de 1 mL/kg. Se canularon las venas yugular y femoral de las ratas, y el estudio se realizó 48 h después de la canulación. Todos los animales se mantuvieron en ayunas durante la noche antes de la administración de la dosis y se les proporcionó alimento 4 h después de la administración de la dosis. Todos los animales recibieron agua ad libitum durante el período de estudio. El perfil farmacocinético IV y oral del Compuesto 2 se presenta en la Tabla 7.
Tabla 7: Perfil farmacocinético del Compuesto 2
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*AUC de PK de la infusión IV 5 mg/kg utilizada para calcular la biodisponibilidad oral
Eficacia in vivo del Compuesto 2 en modelos de infección en rata: eficacia in vivo en el modelo de E. c o liy K. pneum oniae en muslo de rata:
El Compuesto 2 se ensayó en un modelo de infección en el muslo de rata después de la infusión intravenosa del compuesto a dosis de 100 mg/kg una vez, 30 mg/kg una vez al día durante un período de 1 h para evaluar su eficacia. Este estudio se realizó siguiendo todas las prácticas éticas establecidas en las directrices para el cuidado de los animales (Número de registro No. 1852/PO/RcN16/CPCSEA). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética Animal Institucional (IAEC) del centro de ensayo. La formulación utilizada fue ácido L-ascórbico al 10 % en agua MilliQ fresca (p/v) con pH ajustado a ~4,0 con NaOH 1 N. El Día -4 (4 días antes de la fecha deseada de infección), se administró a cada rata una única inyección intraperitoneal de ciclofosfamida equivalente a 150 mg/kg y se devolvió a su jaula. El día -1 (un día antes de la infección) cada rata recibió una dosis equivalente a 100 mg/kg de ciclofosfamida. Este procedimiento aseguró que los animales serían neutropénicos el día 0. El día de la infección, el cultivo nocturno de los microorganismos apropiados [E. coli [ATCC25922]/ A. baumannii [ATCC19606]/ K. pneumoniae [ATCC13883] se ajustó a 1 DO [igual a ~ 109 CFU/mL], se centrifugó y las células se sedimentaron. Las células sedimentadas se suspendieron en solución salina normal estéril para obtener 107 CFU/ml y se usaron para la infección. El inóculo se diluyó diez veces en serie en caldo CSD B estéril y 0,05 mL de seis diluciones se sembraron en placas de agar CSDA para determinar el recuento viable (CFU/ml) del inóculo. Todos los animales se dividieron en diferentes grupos según lo especificado en el diseño experimental para cada microorganismo. Todas las infecciones se realizaron en una cabina de seguridad biológica, con la debida protección del personal. La infección se realizó mediante la inyección de 0,2 mL de inóculo [aproximadamente 1 x 107 CFU/ml en caldo] del microorganismo apropiado usando una jeringa y aguja de 1,0 mL, post-lateralmente en el muslo derecho del animal [aproximadamente 2 x 106 CFU/muslo]. Esto fue seguido de agitación/mezcla suave del inóculo entre dos animales para una distribución uniforme.
Dos horas después de la infección, a los animales de los grupos 4, 5 y 6 se les administró por vía intravenosa el Compuesto 2, como una infusión de velocidad constante (duración de la infusión 1 h), bajo anestesia de Ketamina 60 mg/kg IP Xilazina 10 mg/kg IP, en un volumen de dosis de 10 mL/kg, a razón de 0,16 mL/min. Los niveles de dosis del Compuesto 2 fueron 10, 30 y 100 mg/kg. El ciprofloxacino [10 mg/kg] y el vehículo [10 % de ácido L-ascórbico en agua fresca MilliQ (p/v) con ajuste de pH [a pH ~ 4,0] con solución de hidróxido de sodio 1N (p/v)] se dosificaron por vía intravenosa como una única dosis en bolo. La duración total del estudio fue de 10 h.
Los animales se sacrificaron 10 h después de la infección y se recogieron tejidos del muslo para enumerar el recuento de CFU bacterianas. Los músculos del muslo se extirparon asépticamente, se pesaron y se colocaron en 1 mL de caldo CSD B estéril y se homogeneizaron (Omni Tip (manual de 220 V)). Se prepararon diluciones seriadas de diez veces de los homogeneizados de muslo en caldo de lactosa estéril y se sembraron 0,05 mL de cuatro diluciones para cada muslo en placas de agar CSDA. Las colonias bacterianas se enumeraron después de una incubación durante la noche a 370C. Las densidades bacterianas se estimaron como Log10CFU/gramo de muslo. Se estimó la Media ± SD de Log10CFU/gramo de muslo en cada grupo. Las diferencias significativas entre las medias de los grupos y el control se analizarán mediante ANOVA unidireccional, seguido de una prueba de comparación múltiple de Dunnett, utilizando Graphpad Prism con niveles de confianza del 95 % . Se consideró significativo un valor de p < 0,05. Los resultados del estudio de eficacia se presentan en la Tabla 8.
Tabla 8: Eficacia del Compuesto 2 frente a E. co li [A TC C 25922] en un modelo de infección de muslo neutropénica en rata
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Tabla 9: Eficacia del Compuesto 2 contra K. pneumoniae [ATCC13883] en un modelo de infección de muslo neutropénica en rata
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*(P<0,05) Significativamente diferente del control de infección PI de 2 h;
#(P<0,05) Significativamente diferente del control de infección PI de 10 h.
El Ejemplo 2 mostró una eficacia bactericida dependiente de la dosis significativa con respecto al control de 2 horas después de la infección (PI) a 3, 10 y 30 mg/kg, y la eficacia fue comparable al fármaco estándar ciprofloxacino a una dosis similar (10 mg/kg).
Eficacia in vivo en el modelo de infección por E. c o li del tracto urinario (UTI) en ratas:
El propósito de este estudio es evaluar la eficacia del Compuesto 2 contra E. coli [ATCC25922] después de dosis de dosis única de infusión intravenosa de 3, 10 y 30 mg/kg en un modelo en rata de infección del tracto urinario.
Procedimiento
Antes del inicio del proceso de infección, todos los animales fueron divididos en diferentes grupos. Todas las jaulas de animales agrupadas se llevaron a una sala de procedimientos, cerca de una cabina de seguridad biológica. Todas las infecciones se realizaron en una cabina de seguridad biológica, con la debida protección del personal. Los animales se anestesiaron mediante una inyección intraperitoneal de un cóctel de ketamina y xilazina (60+10 mg/kg i.p.). Una vez que los animales estuvieron en un plano de anestesia lo suficientemente profundo como se monitorizó mediante el reflejo del pedal, se afeitó la pared abdominal de cada rata con maquinillas eléctricas y se limpió la piel con povidona yodada al 10 % . Después de una incisión de 1,5 a 2 cm en la pared abdominal inferior, los músculos de la pared abdominal se separaron con disección roma. Se aisló y expuso la vejiga urinaria, se extrajo la orina del interior de la vejiga y se inyectaron en la vejiga 0,1 mL de solución salina estéril o cultivo bacteriano de E. coli (aproximadamente 1 x 108CFU/animal). Después de la reposición de la vejiga a su ubicación original, se aproximaron los músculos abdominales mediante sutura y se cerró la piel. Las heridas se limpiaron con povidona yodada al 10 % .
El vehículo de formulación IV utilizado fue ácido L-ascórbico al 10 % en agua MilliQ fresca (p/v) con pH ajustado a 4,0 con solución de hidróxido de sodio 1N (p/v), y el volumen de la dosis fue de 10 mL/kg. El meropenem se preparó en agua MilliQ y el pH de la solución se ajustó a 4,5 usando HCl. Cuatro horas después de la infección, se dosificó a los animales por vía intravenosa, como dosis únicas (para los compuestos de ensayo), como una infusión de velocidad constante, bajo anestesia con 60 mg/kg de ketamina IP 10 mg/kg de xilazina IP, a un volumen de dosis de 10 mL/kg, a la velocidad de 0,03 mL/min. Los niveles de dosis de los compuestos de ensayo fueron 3, 10 y 30 mg/kg. El meropenem se administró como una dosis única en bolo a un volumen de dosis de 5 mL/kg.
Todos los animales fueron sacrificados a las 24 h después de la infección, como se especifica en el diseño experimental, mediante una sobredosis de CO2 en una cámara de exposición apropiada. Los animales del grupo 1 se sacrificaron a las 4 h después de la infección.
Los animales sacrificados se sumergieron en etanol al 70 % para la descontaminación de la superficie. Los órganos se extrajeron asépticamente; se cortó la vejiga cerca de la uretra y se extirparon los riñones mediante disección roma para evitar el sangrado. La vejiga y cada riñón por separado se homogeneizaron en PBS. Las CFU por mililitro de homogeneizado de vejiga y riñón se determinaron después de 18 a 24 h de incubación a 37 °C . Se enumeró el número de bacterias por órgano y los resultados del estudio se presentan en las Tablas 9 y 10.
Tabla 10: Eficacia del Compuesto 2 contra E. co li [ATCC25922] en modelo de rata con infección del tracto urinario - riñones
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*(P<0,05) significativamente diferente del control de infección PI de 4 h;
#(P<0,05) significativamente diferente del control de infección PI de 24 h.
Tabla 11: Eficacia del Compuesto 2 contra E. co li [ATCC25922] en modelo de rata con infección del tracto urinario - vejiga
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*(P<0,05) significativamente diferente del control de infección PI de 4 h;
# (P<0,05) significativamente diferente del control de infección PI de 24 h.
El Compuesto 2 mostró un efecto bactericida dependiente de la dosis significativo con respecto al control de PI de 4 h a 10 y 30 mg/kg y fue bacteriostático a 3 mg/kg en comparación con el control de PI de 4 h y la eficacia fue mejor que el fármaco estándar meropenem a dosis similar (30mg/kg).
Eficacia in vivo en el modelo de pulmón de rata con P. aeruginosa:
El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia del Compuesto 2 contra P. aeruginosa [ATCC27853], después de dosis de dosis únicas de infusión intravenosa de 10, 30 y 100 mg/kg en un modelo de infección pulmonar neutropénica en ratas.
Procedimiento
Antes del inicio del proceso de infección, todos los animales fueron divididos en diferentes grupos. Todas las jaulas de animales agrupadas se llevaron a una sala de procedimientos, cerca de una cabina de seguridad biológica. Todas las infecciones se realizaron en una cabina de seguridad biológica, con la debida protección del personal. Los animales se colocaron en una cámara de inducción y se indujo la anestesia exponiendo a los animales a isoflurano al 3-5 % en un flujo de oxígeno ajustado a aproximadamente (~) 1 litro por minuto (LPM). Una vez que los animales se encontraban en un plano de anestesia lo suficientemente profundo como se monitorizó mediante el reflejo del pedal, se extrajeron e infectaron (2). La infección se inició instilando 0,07 mL (que contenía ~1x109 CFU/ml) del inóculo; 35 gl en cada fosa nasal del animal anestesiado usando una pipeta de 100 gl (~7X107CFU/animal). Se siguió un mezclado suave del inóculo entre dos animales para una distribución uniforme.
El vehículo de formulación IV utilizado para el Compuesto 2 fue ácido L-ascórbico al 10 % en agua MilliQ fresca (p/v) con pH ajustado a ~4,0 con solución de hidróxido de sodio 1N (p/v), y el volumen de la dosis fue de 10 mL/kg. El meropenem se formuló en solución salina. Cuatro horas después de la infección, los animales recibieron dosis intravenosas, en dosis únicas, por infusión, con anestesia de 60 mg/kg de ketamina IP 10 mg/kg de xilazina IP, a un volumen de dosis de 10 mL/kg, a una velocidad constante de 0,03 mL/mín. Los niveles de dosis del. Compuesto 2 de ensayo fueron 10, 30 y 100 mg/kg.
Todos los animales en grupos fueron sacrificados a las 24 h después de la infección, como se especifica en el diseño experimental, mediante una sobredosis de CO2 en una cámara de exposición apropiada. Los animales del grupo 1 se sacrificaron 4 h después de la infección. Los animales sacrificados se sumergieron en etanol al 70 % para la descontaminación de la superficie. Todo el pulmón se aisló asépticamente, se pesó y se colocó en 1 mL de caldo CSD B estéril y se homogeneizó (Omni Tip (manual de 220 V)). Se prepararon diluciones seriadas de diez veces de los homogeneizados de pulmón en caldo CSD estéril y se sembraron 0,05 mL de cuatro diluciones para cada tejido en placas de agar CSDA. Las colonias bacterianas se enumeraron después de una noche de incubación a 370C. Las densidades bacterianas se estimaron como Log10 CFU/g de pulmón. Se estimó la Media ± SD de Log10 CFU/g de pulmón en cada grupo. Las diferencias significativas entre las medias de los grupos y el control se analizaron mediante ANOVA unidireccional, seguido de una prueba de comparación múltiple de Dunnett, utilizando Graphpad Prism con niveles de confianza del 95 % . Se consideró significativo un valor de p <0,05 y los resultados del estudio se presentan en la Tabla 10.
Tabla 12: Eficacia del Compuesto 2 contra P. aeruginosa [ATCC27853] en un modelo de infección pulmonar neutropénica en rata
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Análisis de datos: Anova unidireccional seguido de la prueba de comparación múltiple de Dunnett; *(P<0,05) significativamente diferente del control de infección PI de 4h. # (P<0,05) significativamente diferente del control de infección PI de 24 h.
El Compuesto 2 mostró una eficacia significativa a dosis de 30 mg/kg y 100 mg/kg con respecto al control temprano de la infección y la eficacia fue comparable al fármaco estándar meropenem a una dosis similar (30 mg/kg).
VENTAJA
Los ejemplos de implementación mencionados anteriormente tal como se describen en este contenido y su equivalente tienen muchas ventajas, incluidas las que se describen.
Los compuestos de la presente divulgación muestran una alta actividad antibacteriana contra varios patógenos, incluidas bacterias Gram-positivas y Gram-negativas a través de la inhibición de la topoisomerasa bacteriana a través de un mecanismo novedoso.
Los compuestos de la presente divulgación demuestran un alto grado de selectividad contra el canal hERG (canal de potasio cardíaco) y pueden carecer de cardiotoxicidad en animales y seres humanos.
La ejemplificación representativa de la presente divulgación demuestra un perfil farmacocinético deseable en ratas y eficaz en varios modelos de infección en ratas, lo que confirma la prueba in vivo del principio en animales a través de la inhibición de la topoisomerasa bacteriana.
Aunque el contenido se ha descrito con considerable detalle con referencia a ciertas realizaciones del mismo, son posibles otras realizaciones. Como tal, el alcance de la invención no debe limitarse a la descripción de las realizaciones contenidas en la presente memoria.

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo,
en donde
R 1 se selecciona de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COO R 9 , CONHR 9 , SO2 NHR9 , metilsulfona, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilamino C 3 -6 , aminocicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilhidroxi C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S;
R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C 1 - 6 ; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C 1-6 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 , flúor, alcoxi C 1 -6 , hidroxilo o amino;
X 1 es N o C R 4 ;
R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ;
X 2 es N o C R 5 ;
R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ; X 3 es N o CR6; y X 4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace;
R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1 -6 , alquilamino C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 o COOH; o
X3 es CH 2 u O; y X 4 es CH 2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace;
n1 es 0 a 2;
Y 1 , e Y 2 se seleccionan independientemente de N o C R 7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH 2 ; y
R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C 1 -6 o flúor.
2. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo,
en donde
R1 se selecciona de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COO R 9 , CONHR9 , SO2 NHR9 , metilsulfona, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilamino C 3 -6 , aminocicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilhidroxi C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 o di(alquil C 1 -6 )amino, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C 1 - 6 ; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, alcoxi C 1 -4 , ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C 1 - 4 , hidroxilo o amino; X 1 es N o C R 4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 - 4 , haloalquilo C 1 -4 , haloalcoxi C 1 -4 , o alquilo C 1 - 4 ; X 2 es N o C R 5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -4 , haloalquilo C 1 - 4 , haloalcoxi C 1 -4 , o alquilo C 1 - 4 ; X 3 es N o CR6; y X 4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1 - 4 , alquilamino C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , haloalcoxi C 1 -4 y COOH; o X 3 es CH 2 u O; y X4 es CH 2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 a 2; Y 1 , e Y 2 se seleccionan independientemente de N o C R 7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 - 4 , haloalquilo C 1 -4 , haloalcoxi C 1 -4 , o alquilo C 1 - 4 ; Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH 2 ; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C 1 -6 o flúor.
3. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo,
en donde
R 1 se selecciona de alquilo C 1 -4 , haloalquilo C 1 -4 , cicloalquilo C 3 -4 , alquilamino C 1 -4 , o anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros, en donde el anillo de heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C 1 - 4 , haloalquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -4 , alquilamino C 1 -4 y el anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, O-PO3 H2 , alquilo C 1 -4 , alcoxi C 1 -4 , haloalcoxi C 1 -4 , cicloalquilo C 3 -5 , cicloalquilamino C 3 -5 , aminocicloalquilo C 3 - 5 , cicloalquilhidroxi C 3 -6 , alquilamino C 1 -4 , di(alquil C1-4)amino, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C 1 - 2 , ciano o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, flúor, alcoxi C 1 - 2 , hidroxilo o amino; X 1 es N o C R 4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 - 2 , haloalquilo C 1 - 2 , haloalcoxi C 1 - 2 , o alquilo C 1 - 2 ; X 2 es N o C R 5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 - 2 , haloalquilo C 1 - 2 , haloalcoxi C 1 - 2 , o alquilo C 1 - 2 ; X 3 es N o CR6; y X4 es CH cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1 - 2 , alquilamino C 1 - 3 , alcoxi C 1 - 2 , haloalcoxi C 1 -2 o COOH; o X 3 es CH 2 u O; y X 3 es CH 2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; n es 0 o 1; Y 1 , e Y 2 se seleccionan independientemente de N o C R 7 ;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 - 2 , haloalquilo C 1 - 2 , haloalcoxi C 1 - 2 , o alquilo C 1 - 2 ;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH 2 ; y
R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C 1 -6 o flúor.
4. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo,
en donde
R 1 se selecciona de CH 3 , CH 2 CH 3 , CH(CH3)2, ciclopropilo, ciclobutilo, CH 2 C F 3 , CH 2 C H FC H 3 , CH 2 C F 2 CH 3 , CH2CH(OH)CH3, CH 2 CH 2 OH, CH 2 CH 2 OCH 3 , CH2CH(OCH3)CH3, CH 2 CH 2 NH2 , CH 2 CH 2 NHCH3 , CH2CH(NH2)CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH 2 C H FC H 2 NH2 , CH 2 C F 2 CH 2 NH2 , CH 2 CH 2 OPO3 H2 , CH2C(CH3)2OH, CH2C(CH3)2OPO3H2,
Figure imgf000065_0001
R2 se selecciona de H, F, Cl, OCH 3 , CN u OH; R3 se selecciona de H, F, O CH 3 , OH o NH2 ;
Xi es N o C R 4 ;
R4 se selecciona de H, F, CN, O CH 3 , o CH 3 ; X 2 es N o C R 5 ; R5 se selecciona de H, F, CN, OCH 3 , C F 3 , O C F 3 , o CH 3 ; X 3 es N o CR6; y X4 es CH cuando la línea punteada (----) representa un enlace;
R6 se selecciona de H, CN, COOH, CH 2 NH2 , CH(CH3)NH2, CH 2 NHCH3 , OCH 3 , O C F 3 , o CH 3 ; o
X 3 es CH 2 u O; y X4 es CH 2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace;
n1 es 0 o 1;
Y 1 , e Y 2 se seleccionan independientemente de N o C R 7 ;
R7 se selecciona de H, F, CN, OCH 3 , o CH 3 ;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH 2 ; y
R8 se selecciona de H, OH, alquilo C 1 -6 o F.
5. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000066_0001
(S)-6-(5-(((2-((5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 1),
Figure imgf000066_0002
(S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 2),
Figure imgf000066_0003
(R)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 3),
Figure imgf000067_0001
6-((5S)-5-(((1-((7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)propan-2-il)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 4),
Figure imgf000067_0002
(S)-6-(5-(((2-((7-fluoro-1,4-dimetil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-8-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 5),
Figure imgf000067_0003
(S)-6-(5-(((2-((3-cloro-5-metil-6-oxo-5,6-dihidro-1,5-naftiridin-4-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 6),
Figure imgf000067_0004
(S)-6-(5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidina-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 7),
Figure imgf000067_0005
(R)-6-(5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidina-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 8),
Figure imgf000068_0001
(S)-6-(5-(((2-((6-fluoro-2,4-dimetil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Compuesto 9), y
Figure imgf000068_0002
(S)-5-(((2-((6-fluoro-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Compuesto 10),
6. Un compuesto de Fórmula (B)
Figure imgf000068_0003
o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo,
en donde
Y 1 se selecciona de N o C R 7 ;
Y 2 es N;
R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ;
Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH 2 ; y
Rs se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C 1 -6 o flúor.
7. El compuesto según se reivindica en la reivindicación 6, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en:
Figure imgf000069_0001
(S)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,41oxazn-3(4H)-ona (Intermedio V)
Figure imgf000069_0003
(R)-6-(5-(aminometil)-2-oxooxazolidin-3-il)-2H-pirazino[2,3-b][1,4]oxazin-3(4H)-ona (Intermedio VI)
Figure imgf000069_0004
(S)-5-(aminometil)-3-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-pirazino[2,3-b][1,4]tiazin-6-il)oxazolidin-2-ona (Intermedio VII)
8. Un proceso de preparación de compuestos de Fórmula (B) según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 6 o 7, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas de los mismos, comprendiendo dicho proceso:
a) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (C) y un compuesto de Fórmula (D) en presencia de al menos un catalizador y al menos un disolvente para obtener un compuesto de Fórmula (E);
b) hacer reaccionar el compuesto de Fórmula (E) y al menos un compuesto de nitrógeno para obtener un compuesto de Fórmula (F); y
c) reducir el compuesto de Fórmula (F) para obtener un compuesto de Fórmula (B).
Figure imgf000069_0002
9. El proceso según se reivindica en la reivindicación 8, en donde al menos un catalizador se selecciona de un grupo que consiste en catalizador que contiene Pd, t-BuXPhos-Pd, Pd(OAc)2 , y combinaciones de los mismos; el al menos un disolvente se selecciona del grupo que consiste en THF, tolueno, dioxano y combinaciones de los mismos, el al menos un compuesto de nitrógeno es NaN3.
10. El proceso según se reivindica en la reivindicación 8, en donde la reducción del compuesto de Fórmula (F) para obtener un compuesto de Fórmula (B) se lleva a cabo en presencia de un agente reductor seleccionado de trifenilfosfina [(Ph3P)/THF-H2O], o hidrógeno y paladio sobre carbón (H2/Pd-C).
11. Un proceso de preparación de compuestos de Fórmula I según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas de los mismos, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (A) y un compuesto de Fórmula (B)
Figure imgf000070_0001
en presencia de al menos un agente reductor y un adsorbente para obtener los compuestos de Fórmula I, en donde R 1 de Fórmula (A) se selecciona de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O -PO3 H2 , COO R 9 , CONHR9 , SO2 NHR9 , metilsulfona, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilamino C 3 -6 , cicloalquilhidroxi C 3 -6 , aminocicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C 1 - 6 ; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C 1-6 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 , flúor, alcoxi C 1 -6 , hidroxilo o amino; X 1 es N o C R 4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ; X 2 es N o C R 5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ; X 3 es N o CR6; y X 4 es CR6 o alquilo C 1-6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1 -6 , alquilamino C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 o COOH; o X3 es CH 2 u O; y X 4 es CH 2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; y m es 0 a 2; R8 de Fórmula (B) se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C 1 -6 o flúor; Y 1 , e Y 2 se seleccionan independientemente de N o C R 7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ; Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH 2 ; y R 1 de Fórmula I se selecciona de alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , o anillo carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros, en donde el anillo heterociclilo está opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S, en donde alquilo C 1 -6 , alquenilo C 2 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , aminoalquileno C 1 -6 , y un anillo de carbociclilo o heterociclilo saturado o insaturado de 4-7 miembros están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos seleccionados independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, SO3 H, O-PO3 H2 , COO R 9 , CONHR9 , SO2 NHR9 , metilsulfona, alquilo C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , cicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilamino C 3 -6 , aminocicloalquilo C 3 -6 , cicloalquilhidroxi C 3 -6 , alquilamino C 1 -6 , di(alquil C 1 -6 )amino, o anillo de heterociclilo saturado o insaturado de 3-7 miembros opcionalmente sustituido con hasta tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, N o S; R9 se selecciona de hidrógeno, o alquilo C 1 - 6 ; R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, cloro, ciano, alcoxi C 1 -6 o hidroxilo; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo C 1 -6 , flúor, alcoxi C 1 -6 , hidroxilo o amino; X 1 es N o C R 4 ; R4 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ; X 2 es N o C R 5 ; R5 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ; X3 es N o CR6; y X 4 es CR6 cuando la línea punteada (----) representa un enlace; R6 se selecciona de hidrógeno, ciano, alquilo C 1 -6 , alquilamino C 1 -6 , alcoxi C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o COOH, en donde alquilo C 1-6 y alquilamino C 1-6 están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de COOH, hidroxilo, amino o alquilo C 1 - 6 ; o X 3 es CH 2 u O; y X 4 es CH 2 cuando la línea punteada (----) no representa un enlace; m es 0 a 2; Y 1 , e Y 2 se seleccionan independientemente de N o C R 7 ; R7 se selecciona de hidrógeno, halógeno, ciano, alcoxi C 1 -6 , haloalquilo C 1 -6 , haloalcoxi C 1 -6 , o alquilo C 1 - 6 ; Z 1 se selecciona de O, S, NH o CH 2 ; y R8 se selecciona de hidrógeno, hidroxilo, alquilo C 1 -6 o flúor.
12. El proceso según se reivindica en la reivindicación 11, en donde el al menos un agente reductor se selecciona del grupo que consiste en borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio y combinaciones de los mismos.
13. El proceso según se reivindica en la reivindicación 11, en donde el adsorbente se selecciona del grupo que consiste en tamices moleculares, gel de sílice, zeolitas, sulfato de sodio anhidro, sulfato de magnesio anhidro, carbón activado y combinaciones de los mismos.
14. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo para su uso como medicamento.
15. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo para su uso para matar o inhibir el crecimiento de un microorganismo seleccionado del grupo que consiste en bacterias, virus, hongos y protozoos.
16. Un compuesto según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo, para uso en el tratamiento de una infección bacteriana causada por un bacteria Grampositiva o una bacteria Gram-negativa seleccionada de Escherichia coli, Pseudomonas aurigenosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Enterobacter cloacae, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Legionella pneumophila. Mycoplasma pneumonía, Acinetobacter haemolyticus, Acinetobacter junii, Acinetobacter lwoffi, Burkholderia cepacia, Chlamydophila pneumoniae, Clostridium difficili, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitides, Proteus mirabilis, Proteus houseri, Citrobacter freundii, Citrobacter kosari, Citrobacter barakii, Seratia marcescens, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Helicobacter pyroli, Mycobacterium tuberculosis.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sus estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, complejos, hidratos, solvatos, tautómeros, polimorfos, mezclas racémicas y formas ópticamente activas del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable, y en combinación con al menos un antibiótico.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP4558125A1 (en) * 2022-07-19 2025-05-28 BUGWORKS Research India Pvt Ltd An antibacterial parenteral formulation and methods thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2186550B2 (es) * 2001-06-27 2003-11-16 Vita Lab Nuevos derivados de oxazolidinonas como antibacterianos.
CA2515269A1 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Warner-Lambert Company Llc Oxazolidinone derivatives n-substituted by a bicyclic ring, for use as antibacterial agents
JP2009539807A (ja) * 2006-06-09 2009-11-19 グラクソ グループ リミテッド 抗菌薬としての置換１−メチル−１ｈ−キノリン−２−オンおよび１−メチル−１ｈ−１，５−ナフチリジン−２−オン
CL2008001002A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
CL2008001003A1 (es) * 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
ES2411930T3 (es) * 2008-02-20 2013-07-09 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Compuestos antibióticos azatricíclicos
KR101592046B1 (ko) * 2008-02-22 2016-02-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 옥사졸리디논 유도체
DK2344495T3 (en) * 2008-10-07 2015-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd TRICYCLIC OXAZOLIDINON ANTIBIOTIC COMPOUNDS
RU2014108919A (ru) * 2011-08-11 2015-09-20 Актелион Фармасьютиклз Лтд Хиназолин-2,4-дионовые производные
SG11201401710PA (en) * 2011-11-08 2014-09-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-oxo-oxazolidin-3,5-diyl antibiotic derivatives
KR20150143720A (ko) * 2013-04-16 2015-12-23 액테리온 파마슈티칼 리미티드 항균성 이방향족 유도체
PT3634968T (pt) * 2017-06-08 2023-04-14 Bugworks Res Inc Compostos heterocíclicos úteis como agentes anti-bacterianos e método para a sua produção
RS64146B1 (sr) * 2018-03-28 2023-05-31 Bugworks Research Inc Oksazolidinonska antibiotska jedinjenja i postupak dobijanja

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