ES2953535T3

ES2953535T3 - Métodos de tratamiento y profilaxis del VIH y el sida

Info

Publication number: ES2953535T3
Application number: ES17706102T
Authority: ES
Inventors: Daria Hazuda; Michael D Miller; Jay A Grobler; Deborah Anne Nicoll-Griffith
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 2016-02-12
Filing date: 2017-02-10
Publication date: 2023-11-14
Anticipated expiration: 2037-02-10
Also published as: IL260874A; KR20210049201A; US20200101098A1; JP2021001189A; MY197090A; JP2024001206A; IL260874B2; UA126375C2; JP6810972B2; AU2017217656A1; KR20250136420A; TW202417010A; CN113509480A; RS64448B1; FI3413897T3; EA201891814A1; HK1257347A1; PL3413897T3; GEP20207190B; MX2022002924A

Abstract

La presente invención está dirigida a métodos para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH, la profilaxis de la infección por el VIH y el tratamiento, profilaxis y/o retraso en la aparición o progresión del SIDA o ARC mediante la administración de un compuesto de estructura Fórmula (I) o una sal o cocristal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que X es -F o -Cl, con menos frecuencia que una vez al día. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos de tratamiento y profilaxis del VIH y el sida

Antecedentes de la invención

La infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) es una afección grave que, si no se trata, finalmente destruye el sistema inmunitario del hospedador lo que provoca el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la muerte prematura. A pesar de los avances en las terapias antirretrovíricas (TAR), el VIH sigue siendo una epidemia mundial y una prioridad de la salud pública mundial. Se estima que 35 millones de personas en todo el mundo vivían con el VIH en 2012 (Informe global: Informe de ONUSIDA sobre la epidemia mundial de sida 2013. ONUSIDAJC₂502/1/E). En los Estados Unidos, se estima que 1,2 millones de personas viven con el VIH y unas 50 000 se infectan cada año. Los individuos seropositivos por VIH son inicialmente asintomáticos, pero normalmente desarrollan el complejo relacionado con el SIDA (CRS), seguido del SIDA. Más de 650000 personas en los Estados Unidos han muerto de SIDA y cada año se comunican más de 14000 muertes adicionales. El tratamiento puede ayudar a las personas con VIH a vivir más tiempo, vidas más saludables, aunque actualmente solo el 30 por ciento de las personas con VIH en los Estados Unidos logran mantener el virus bajo control. (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Epidemia actual de VIH/SIDA. Julio de 2015).

Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI o NsRTI) inhiben la transcriptasa inversa del VIH y bloquean la replicación del VIH. Son una de las 6 clases de antirretrovíricos (ARV) para el VIH que se usan como componentes de politerapias potentes y duraderas que normalmente combinan dos NRTI (o un NRTI con un NtRTI) con un inhibidor no nucleosídico de la transcriptasa inversa, un inhibidor de transferencia de la cadena de integrasa o un inhibidor de la proteasa. El tratamiento de combinación maximiza la respuesta al tratamiento y minimiza la aparición de resistencia a los fármacos.

Debido al hecho de que la replicación del VIH es asíncrona, los agentes antirretrovíricos deben estar continuamente presentes en los pacientes para suprimir eficazmente la viremia. Para la mayoría de las clases de fármacos, incluidos los inhibidores de la proteasa, los inhibidores de la integrasa y los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, la eficacia está dictada por las concentraciones de fármaco en circulación y la dosificación tiene como objetivo proporcionar concentraciones de fármaco en circulación a lo largo del intervalo de dosificación (es decir, Cmín) que excedan las necesarias para suprimir la replicación viral (es decir, IC50 o IC95). Por el contrario, al entrar en las células, los NRTI y los inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (los NtRTI tal como el tenofovir) entran en vías anabólicas intracelulares obligadas para su conversión a formas fosforiladas activas, y son sus semividas intracelulares, más que sus concentraciones plasmáticas, las que dictan su efecto persistente. Todos los NRTI y NtRTI actualmente aprobados se administran al menos una vez al día.

La 4'-etinil-2-fluoro-2'-desoxiadenosina (EFdA) es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa que bloquea la replicación viral del VIH-1 y el VIS in vitro (Kawamoto, A., Kodama, E., Sarafianos S. F. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol; 40(11):2410-20 (2008); Orui, H., Kohgo, S., Hayakawa, H. et al., Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 26, 1543 1546 [2007]) e in vivo (Hattori, S., Ide, K., Nakata, H. et al. Antimicrobial. Agents and Chemotherapy, 53, 3887-3893 (2009)).

La patente estadounidense n.° 7339053 describe la EFdA (mencionado en la patente '053 como 2'-desoxi-4'-C-etinil-2-fluoroadenosina) y la 4'-etinil-2-cloro-2'-desoxiadenosina (mencionada en el presente documento como ECdA; mencionada en la patente '053 como 2-cloro-2'-desoxi-4'-C-etiniladenosina). La EFdA y la ECdA tienen las siguientes estructuras químicas:

Ambos compuestos se metabolizan en las células para producir su anabolito trifosfato activo que inhibe la transcriptasa inversa del VIH. A diferencia de los NsRTI y los NtRTI actualmente disponibles para el tratamiento de la infección por el VIH, los cuales carecen de un grupo 3'-OH para bloquear la incorporación del nucleótido entrante, la EFdA y la ECdA conservan un grupo 3'-OH y actúan como un terminador de cadena evitando la translocación del cebador:plantilla en el sitio activo de la transcriptasa inversa (RT) y evitando la unión de los desoxirribonucleótidos trifosfato (dNTP) entrantes. Además, se cree que el fruncimiento del anillo de ribosa modificado de la EFdA y la ECdA contribuye a la inhibición de la transcriptasa inversa al colocar el 3'-OH en un vector, en el que la fosfotransferencia del nucleótido entrante es ineficaz. (Michailidis E, et al., "Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by 4'ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine triphosphate", J Biol Chem 284: 35681-35691 (2009); Michailidis E, et al., "4'-Ethynyl-2-fluoro-2'-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiple mechanisms", J Biol Chem 289:24533-24548 (2014)).

En ensayos de replicación del VIH in vitro, la EFdA es un antirretrovírico potente y muestra una actividad antivírica comparable frente a aislados clínicos en todos los subtipos que se han evaluado. Se anaboliza rápidamente tanto en líneas celulares derivadas de linfoides como en células mononucleares de sangre periférica para producir el trifosfato activo in vitro, y la semivida intracelular del trifosfato de EFdA (EFdA-TP) supera las 72 horas. (Stoddart, C. A., Galkina, et al., "Oral Administration of the Nucleoside EFdA (4'-Ethynyl-2-Fluoro-2'-Deoxyadenosine) Provides Rapid Suppression of HIV Viremia in Humanized Mice and Favorable Pharmacokinetic Properties in Mice and the Rhesus Macaque", Antimicrob Agents Chemother, julio de 2015; 59(7): 4190-4198, publicado en línea el 4 de mayo de 2015).

Se ha demostrado que la EFdA tiene eficacia en modelos animales de infección por el VIH, incluidos modelos de ratones humanizados y un modelo de macaco rhesus infectado con VIS. Los estudios farmacocinéticos de la EFdA administrada por vía oral en ratones y monos rhesus han demostrado una absorción rápida y una sólida conversión del nucleósido en el trifosfato activo en las células mononucleares de sangre periférica (Pb m C). Las concentraciones de fármaco alcanzadas tanto en ratones humanizados como en macacos rhesus fueron eficaces para suprimir la viremia cuando se administraron a animales infectados con VIH y VIS, respectivamente. Las PBMC que se aislaron de monos no infectados 24 h después de la administración del fármaco fueron refractarias a la infección por VIS. (Igual que la referencia anterior)

Los tratamientos farmacológicos actualmente disponibles para la infección por el VIH funcionan en combinación para suprimir la viremia, manteniendo el virus bajo control. El tratamiento farmacológico del VIH es de por vida y el cumplimiento estricto de las pautas posológicas es fundamental para mantener la supresión viral, reducir el riesgo de resistencia a los fármacos y minimizar el riesgo de transmisión. Los fármacos eficaces y seguros, bien tolerados que son fáciles de tomar con baja frecuencia de dosificación tienen el potencial de mejorar el cumplimiento del paciente y el éxito del tratamiento a largo plazo. Para la profilaxis contra la infección por el VIH, el único tratamiento de profilaxis previa a la exposición (PrEP) actualmente disponible aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de Estados Unidos es TRUVADA® (emtricitabina/tenofovir DF) para la profilaxis contra la infección por el VIH en personas no infectadas.

Los fármacos antirretrovíricos administrados por vía oral actualmente disponibles se dosifican una vez al día. Una dosificación menos frecuente puede ayudar a aliviar tanto los desafíos prácticos como el impacto psicológico acumulado de tomar medicamentos para el VIH a diario. Las TAR de acción prolongada pueden ayudar potencialmente a los pacientes a volver a una mayor sensación de normalidad y proporcionan una flexibilidad que podría afectar la forma en que viven, trabajan, viajan, se relacionan con los demás y se ven a sí mismos. De manera adicional, las lecciones de otras enfermedades crónicas que requieren tratamiento de por vida, tales como la osteoporosis y la diabetes de tipo 2, han demostrado que algunos pacientes se adaptan y pueden preferir pautas posológicas de una vez a la semana en lugar de una vez al día, lo que puede conllevar un mejor cumplimiento en cuanto a la medicación.

Sería deseable contar con opciones adicionales de terapia profiláctica para las personas con riesgo de infección por el VIH, administrando un solo agente activo o una combinación de agentes activos. De manera adicional, sería deseable contar con opciones de dosificación oral para las terapias contra el VIH, tanto para el tratamiento como para la profilaxis de la infección por el VIH, que se pudieran administrar con menos frecuencia que la dosificación diaria, para ofrecer más alternativas a los pacientes.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de profilaxis previa a la exposición (PrEP) que usa 4'-etinil-2-fluoro-2-desoxiadenosina (EFdA), es decir, al uso de EFdA o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de esta, para la profilaxis de la infección por el VIH en un sujeto no infectado con VIH con riesgo de dicha infección. El tratamiento profiláctico puede ser por cualquier vía o método de administración, que incluye, pero sin limitación, por vía oral, por vía parenteral o usando una composición o dispositivo implantable.

La presente invención también abarca el tratamiento de un sujeto infectado con VIH mediante la administración parenteral de EFdA, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de esta, empleando una pauta posológica de una vez a la semana o menos frecuente tal como se especifica en el presente documento. Abarca además el tratamiento de un sujeto infectado con VIH mediante la administración de EFdA usando una composición o dispositivo implantable que se implanta en el sujeto una vez a la semana o con menos frecuencia para administrar el agente activo durante el intervalo de tiempo entre un implante y el siguiente.

La presente invención se refiere además a la administración oral de EFdA, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de esta, a un sujeto que emplea pautas posológicas orales para la terapia contra el VIH en donde la EFdA se administra con menos frecuencia que una vez al día, es decir, tal como se especifica adicionalmente en la reivindicación 1. Por ejemplo, la EFdA se puede administrar por vía oral en una pauta posológica de una vez a la semana, quincenal, dos veces al mes o una vez al mes para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH, la profilaxis de la infección por el VIH, y la profilaxis, el tratamiento y/o el retraso del inicio o la progresión del SIDA y/o el CRS.

Las referencias a los métodos de tratamiento mediante la terapia de la presente descripción se deben interpretar como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas o medicamentos de la presente invención para su uso en aquellos.

Descripción de las figuras

La figura 1 es un gráfico de los cambios de la carga viral en monos infectados con VIS del estudio "Eficacia de una vez a la semana en un modelo de infección por el VIH en monos rhesus infectados con VIS" descrito en el ejemplo 1.

La figura 2 es un gráfico de los perfiles de concentración media en PBMC frente al tiempo para el trifosfato (TP) de EFdA tras la administración de dosis orales de EFdA una vez a la semana durante 3 semanas a sujetos sanos en ayunas (escala lineal) (inferior, gráfico semilogarítmico).

La figura 3 es un gráfico de los perfiles de concentración plasmática media de EFdA frente al tiempo tras la administración de dosis orales de EFdA una vez a la semana durante 3 semanas a sujetos sanos en ayunas (escala lineal, primeras 24 horas después de la dosis) (inferior, gráfico semilogarítmico) (N = 6, LDC= 3,41 nM).

Descripción detallada de la invención

Una realización de la presente invención, mencionada en el presente documento como Realización A, se refiere a un método para la profilaxis de la infección por el VIH que comprende administrar a un sujeto no infectado por el VIH una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula estructural I

o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, en donde X es -F. Se puede administrar al sujeto una cantidad eficaz de dicho compuesto una vez a la semana, quincenalmente, dos veces al mes o una vez al mes para la profilaxis de la infección por el VIH. En un aspecto de esta realización, una cantidad eficaz de dicho compuesto se puede administrar al sujeto empleando una pauta posológica en donde un compuesto de fórmula I, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, se administra al sujeto con menos frecuencia que una vez al día, es decir, tal como se especifica adicionalmente en la reivindicación 1.

Para uso profiláctico contra la infección por el VIH en un sujeto no infectado, el compuesto de fórmula I, o una sal o un cocristal de este, se puede administrar por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar por medios convencionales disponibles para su uso junto con productos farmacéuticos, bien en forma de agentes profilácticos individuales o bien en una combinación de agentes profilácticos. Se pueden administrar solos, aunque habitualmente se administran con un portador farmacéutico seleccionado en función de la vía de administración elegida y de la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de fórmula (I) pueden, por ejemplo, administrarse por vía oral (por ejemplo, mediante un comprimido o cápsula), por vía parenteral (que incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular o intraesternal, u otras técnicas de infusión), o por inhalación en aerosol, en forma de una o más dosificaciones unitarias de una composición farmacéutica que contiene, individualmente o combinados, una cantidad eficaz del compuesto, y portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, para la profilaxis de la infección por el VIH. El compuesto de fórmula I también se podría administrar por vía parenteral mediante una composición o dispositivo implantable para la administración de fármacos adaptado para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto durante un periodo de tiempo prolongado.

Las preparaciones sólidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Para administración oral, es preferente una forma farmacéutica sólida, particularmente comprimidos.

Las composiciones parenterales del compuesto de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y habitualmente emplean agua estéril como portador y, opcionalmente, otros ingredientes, tales como estabilizadores y/o coadyuvantes de solubilidad. Las soluciones inyectables o las suspensiones inyectables se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, por ejemplo, en donde el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Las composiciones implantables también se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica en donde, por ejemplo, el portador comprende el principio químico activo con excipientes adecuados (por ejemplo, polímeros), o utilizando un dispositivo implantable para la administración de fármacos.

Una descripción más extensa de los métodos adecuados para su uso en la preparación de composiciones farmacéuticas con los compuestos de fórmula I y de los ingredientes adecuados para su uso en dichas composiciones se proporciona en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, editado por A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 y en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22a edición, publicado por Pharmaceutical Press and Philadelphia College of Pharmacy at University of the Sciences, 2012, ISBN 978 0 85711-062-6 y ediciones anteriores. Se puede encontrar una descripción de las formulaciones parenterales, por ejemplo, en Wright, Jeremy C. y Burgess, Diana J. (Eds.) Long Acting Injections and Implants (Advances in Delivery Science series), Springer Nueva York-Dordrecht-Heidelberg-Londres, 2012, impresión.

En un aspecto de la Realización A, un compuesto de fórmula I se podría administrar para la profilaxis de la infección por el VIH usando cualquiera de las pautas posológicas reivindicadas, por ejemplo para la administración del compuesto de fórmula I una vez a la semana, quincenalmente, dos veces al mes, una vez al mes. En otro aspecto, una dosis unitaria de un compuesto de fórmula I se podría administrar una vez a la semana, quincenalmente, dos veces al mes, una vez al mes, para la profilaxis de la infección por el VIH. En otro aspecto de la Realización A, el compuesto de fórmula I se podría administrar una vez a la semana, quincenalmente, dos veces al mes, una vez al mes.

Generalmente, la cantidad de dosificación por administración en cada intervalo de tiempo aumentará a medida que aumente el intervalo de tiempo entre cada administración.

Los métodos o vías de administración preferentes también pueden variar dependiendo del intervalo de tiempo entre las dosis en una pauta posológica. Por ejemplo, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para uso profiláctico se podría administrar por vía oral a intervalos de una vez a la semana, quincenalmente, de dos veces al mes o una vez al mes. Si bien es preferente la administración oral de una dosis unitaria en cada intervalo de dosificación, se puede administrar una o más dosis unitarias orales en cada intervalo de dosificación según sea necesario para administrar la cantidad apropiada de agente activo.

De manera alternativa, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I para uso profiláctico se podría administrar por vía parenteral a intervalos de una vez a la semana, quincenalmente, dos veces al mes, una vez al mes. Cuanto mayor sea el intervalo entre cada administración del agente activo, mayor será la cantidad de agente activo que sea necesaria en cada administración. Por consiguiente, se pueden administrar una o más dosis unitarias en cada intervalo de dosificación según sea necesario para administrar la cantidad apropiada de agente activo, por ejemplo, una o más inyecciones o infusiones del compuesto de fórmula I, o una o más composiciones o dispositivos de implante.

Cualquier pauta posológica para uso profiláctico puede ser una pauta posológica continua o una pauta posológica intermitente.

Para tratamiento profiláctico, la cantidad de dosis unitaria de EFdA puede variar entre 0,1 mg y 500 mg; o de manera alternativa de 0,1 a 400 mg o más para pautas posológicas de intervalos más largos. La cantidad de dosificación por unidad de dosificación variará dependiendo del intervalo de tiempo entre las dosis en una pauta posológica.

Otra realización de la presente invención, mencionada en el presente documento como Realización B, se refiere a métodos para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por el VIH que incluye el tratamiento o la profilaxis de la viremia, y el tratamiento, la profilaxis y/o el retraso del inicio o la progresión del SIDA o el CRS en un sujeto que lo necesite, empleando una pauta posológica en donde un compuesto de Fórmula I, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral al sujeto con menos frecuencia que una vez al día, es decir, tal como se especifica en la reivindicación 1. Generalmente, la cantidad de dosificación por administración en cada intervalo de tiempo aumentará a medida que aumente el intervalo de tiempo entre cada administración. La EFdA, opcionalmente en forma de sal o cocristal, se pueden administrar por vía oral por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. El compuesto se puede administrar por vía oral por medios convencionales disponibles para su uso junto con productos farmacéuticos, bien en forma de agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Se puede administrar solo, aunque normalmente se administraría con un portador farmacéutico seleccionado para administración oral, que contiene una cantidad eficaz del compuesto y uno o más portadores, adyuvantes y/o vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Preparaciones sólidas adecuadas para administración oral, por ejemplo, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, polvos, pastillas, se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones líquidas adecuadas para administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Para administración oral, es preferente una forma farmacéutica sólida, particularmente comprimidos.

En un aspecto de la Realización B, es un método para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH que incluye el tratamiento o la profilaxis de la viremia del VIH, y el tratamiento, la profilaxis y/o el retraso del inicio o la progresión del SIDA o el CRS en un sujeto infectado con VIH que comprende administrar por vía oral al sujeto una cantidad eficaz de EFdA en forma de dosis unitaria, en donde la pauta posológica tiene un rango de intervalo de dosificación desde aproximadamente una vez cada 7 días hasta aproximadamente una vez cada 30 días (es decir, una vez al mes o una vez por mes). Las pautas posológicas de acuerdo con la invención que se pueden usar para la administración oral de EFdA para este método incluyen una dosificación de una vez a la semana, quincenal, dos veces al mes y una vez al mes. La pauta posológica seleccionada emplearía una cantidad de dosificación por administración adecuada para proporcionar tratamiento para la infección por el VIH, el SIDA o el CRS, la profilaxis del SIDA o el CRS, y/o el retraso del inicio o la progresión del SIDA o el CRS, durante el intervalo de tiempo desde cada administración hasta la siguiente.

En un aspecto adicional de la presente realización, dicha pauta posológica es una pauta posológica continua. Normalmente, para el tratamiento de la infección por el VIH o el SIDA, el tratamiento o la profilaxis de la viremia, y la profilaxis contra el inicio o progresión del SIDA o el CRS en sujetos infectados con VIH, la pauta posológica continua seleccionada se mantiene mientras se requiera o se desee el efecto terapéutico.

Para el tratamiento de pacientes infectados con VIH, mantener la supresión de la viremia es un objetivo deseado. Para conseguir ese objetivo, la EFdA se administraría preferentemente empleando una pauta posológica continua en combinación con la administración de uno o más agentes contra el VIH adicionales siempre que la viremia del VIH se suprima de manera eficaz sin recrudescencia de la viremia.

En otro aspecto de la Realización B, es un método para la profilaxis de la infección por el VIH en un sujeto no infectado con VIH que comprende administrar por vía oral al sujeto una cantidad eficaz de EFdA en forma de dosis unitaria, en donde la pauta posológica tiene un rango de intervalo de dosificación desde aproximadamente una vez cada 7 días hasta aproximadamente una vez cada 30 días. Ejemplos de las pautas posológicas para la profilaxis de la infección por el VIH que se pueden usar para la administración oral de EFdA incluyen una dosificación de una vez a la semana, quincenal, dos veces al mes y una vez al mes. En un aspecto de esta realización, dicha pauta posológica es una pauta posológica continua. En otro aspecto de esta realización, dicha pauta posológica es una pauta posológica intermitente.

Para la profilaxis contra la infección por el VIH en un sujeto no infectado, la EFdA se puede administrar por vía oral usando una pauta posológica continua o una pauta posológica intermitente usando una o más de las pautas posológicas descritas en el presente documento (es decir, dosificación de una vez a la semana, quincenal, dos veces al mes y una vez al mes) durante el tiempo que sea necesario o deseado para prevenir o reducir el riesgo de transmisión del VIH. La pauta posológica seleccionada emplearía una cantidad de dosificación por administración adecuada para proporcionar un efecto profiláctico durante el intervalo de tiempo desde cada administración hasta la siguiente.

Si bien es preferente la administración oral de una dosis unitaria en cada intervalo de dosificación, se puede administrar una o más dosis unitarias orales en cada intervalo de dosificación según sea necesario para administrar la cantidad apropiada de agente activo.

Para pautas posológicas intermitentes para la profilaxis contra la infección por el VIH en un sujeto no infectado, un único periodo de cumplimiento de una pauta posológica (por ejemplo, una dosis en una semana para una pauta posológica semanal) o periodos repetidos consecutivos de cumplimiento de una pauta posológica (por ejemplo, una dosis por semana durante 3 semanas consecutivas empleando una pauta posológica semanal) podría venir seguido de un periodo de no dosificación, seguido de otro periodo de empleo de una pauta posológica. Un ejemplo de una pauta posológica intermitente para la profilaxis de la infección por el VIH incluye, pero sin limitación, administrar una dosis eficaz de EFdA una vez a la semana durante 1 o 2 semanas, después no dosificación durante 1 o 2 meses, luego reiniciar la administración de la dosificación de una vez a la semana de EFdA durante 1 o 2 semanas. El periodo total de tiempo que un sujeto puede usar una pauta posológica intermitente puede variar, por ejemplo, desde aproximadamente 1 semana hasta el resto de la vida del paciente, en donde una pauta posológica, durante el periodo o periodos de tiempo que se emplea, es menos frecuente que la dosificación de una vez al día tal como se describe en el presente documento.

Para administración oral (por ejemplo, comprimidos o cápsulas), las unidades de dosificación pueden contener cada una de 0,1 mg a 500 mg; o, de manera alternativa, de 0,1 a 400 mg de EFdA. La cantidad de dosificación por dosis unitaria variará dependiendo del intervalo de tiempo entre las dosis en una pauta posológica, Ejemplos de cantidades de dosis unitaria de EFDA, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de esta, incluyen, pero sin limitación, los siguientes.

Para una pauta posológica de dos veces a la semana: cada dosis unitaria puede estar compuesta por EFdA en una cantidad de 0,5 mg a 25 mg, de manera alternativa de 0,5 mg a 10 mg; o, más específicamente, de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg o 5 mg.

Para una pauta posológica de una vez a la semana: cada dosis unitaria puede estar compuesta por EFdA en una cantidad de 1 mg a 50 mg, de manera alternativa de 1 mg a 20 mg; o más específicamente de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg o 10 mg.

Para una pauta posológica quincenal o de dos veces al mes: cada dosis unitaria puede estar compuesta por EFdA en una cantidad de 2 mg a 100 mg, de manera alternativa de 2 mg a 40 mg; o más específicamente de 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg.

Para una pauta posológica de una vez al mes: cada dosis unitaria puede estar compuesta por EFdA en una cantidad de 4 mg a 200 mg, de manera alternativa de 4 mg a 80 mg; o más específicamente de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg; 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg o 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg o 40 mg.

Cuando la EFdA se administra en forma de una sal o un cocristal, la referencia a una cantidad del compuesto en miligramos o gramos se basa en el peso de la forma libre de EFdA (es decir, la forma no de sal o no de cocristal) del compuesto.

La cantidad de dosificación mínima de EFdA variará con la pauta posológica y de si el uso previsto es para el tratamiento y/o la profilaxis para sujetos infectados con VIH, o para la profilaxis para sujetos no infectados con VIH. Un ejemplo no limitante de dosificación oral de una vez a la semana para un sujeto infectado con VIH es una dosis unitaria que comprende aproximadamente 10 mg de EFdA para el tratamiento y/o la profilaxis de las afecciones descritas anteriormente. Un ejemplo no limitante de dosificación oral de una vez a la semana para la prevención de la infección por el VIH en un sujeto no infectado es una dosis unitaria que comprende aproximadamente 2 mg de EFdA.

Otra realización de la presente invención, mencionada en el presente documento como Realización C, se refiere a métodos para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH que incluye el tratamiento de la viremia y el tratamiento, la profilaxis o el retraso del inicio o la progresión del SIDA o el CRS, administrando por vía parenteral una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, a un sujeto infectado con VIH, empleando una pauta posológica en donde el compuesto se administra por vía parenteral con menos frecuencia que una vez al día, tal como se especifica adicionalmente en la reivindicación 1.

El compuesto de fórmula I se puede administrar por vía parenteral, que incluye inyecciones subcutáneas, inyección intravenosa, intramuscular o intraesternal, u otras técnicas de infusión (una o más inyecciones o infusiones se pueden administrar en cada intervalo de dosificación según sea necesario para administrar la cantidad apropiada de agente activo), o por inhalación en aerosol, en forma de una dosis unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y portadores, adyuvantes y vehículos convencionales no tóxicos farmacéuticamente aceptables, para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH. El compuesto de fórmula I también se podría administrar por vía parenteral mediante una composición o dispositivo implantable para la administración de fármacos adaptado para proporcionar una cantidad eficaz del compuesto durante un periodo de tiempo prolongado. La preparación de composiciones parenterales tal como se ha descrito anteriormente para su uso en un sujeto no infectado con VIH (véase la Realización A) también es adecuada para la preparación de composiciones parenterales para el tratamiento de un sujeto infectado con VIH. Se debe utilizar una pauta posológica continua para el tratamiento de sujetos infectados con VIH.

En un aspecto de la Realización C, una dosis unitaria de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I se podría administrar por vía parenteral a intervalos de una vez a la semana, quincenalmente, de dos veces al mes o una vez al mes.

En otro aspecto de la Realización C, el compuesto se podría administrar por vía parenteral a intervalos de una vez al mes.

Cuanto mayor sea el intervalo entre cada administración del agente activo, mayor será la cantidad de agente activo que sea necesaria en cada administración. Por consiguiente, se pueden administrar una o más dosis unitarias en cada intervalo de dosificación reivindicado para administrar la cantidad apropiada de agente activo, por ejemplo, una o más inyecciones o infusiones o una o más composiciones o dispositivos de implante que comprenden un compuesto de fórmula I.

La presente invención, que incluye todas las realizaciones, aspectos y descripciones enumeradas en el presente documento, también se refiere al uso de la EFdA en las pautas posológicas descritas anteriormente con la administración de uno o más agentes contra el VIH. Un "agente contra el VIH" es cualquier agente que es directa o indirectamente eficaz para la inhibición del VIH, el tratamiento o la profilaxis de la infección por el VIH y/o el tratamiento, la profilaxis o el retraso del inicio o la progresión del SIDA o el CRS. Se entiende que un agente contra el VIH es eficaz para tratar, prevenir o retrasar el inicio o la progresión de la infección por el VIH o el SIDA y/o enfermedades o afecciones que se derivan de estos o que se asocian a estos. Por ejemplo, el compuesto de fórmula I se puede administrar de manera eficaz, ya sea en periodos previos a la exposición y/o posteriores a la exposición, en combinación con cantidades eficaces de uno o más agentes contra el VIH seleccionados entre agentes antivíricos contra el VIH, inmunomoduladores, agentes antiinfecciosos o vacunas útiles para tratar la infección por el VIH o el SIDA.

La presente invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de EFdA y un portador farmacéuticamente aceptable. Dicha composición puede comprender EFdA como único agente activo o puede incluir uno o más agentes activos adicionales. En consecuencia, la presente invención abarca además composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de EFdA y un portador farmacéuticamente aceptable que comprenden además una cantidad eficaz de uno o más agentes contra el VIH adicionales seleccionados entre uno o más agentes antivíricos contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos. Dentro de esta realización, el agente contra el VIH es un antivírico seleccionado entre uno o más de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, e inhibidores de la maduración del VIH.

Los antivíricos contra el VIH adecuados para su uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero sin limitación, por ejemplo, los enumerados en la tabla A.

T l A: A n nivíri r r r l inf i n r l VIH l IDA

continuación

Se entiende que el alcance de las combinaciones de un compuesto de fórmula I con agentes contra el VIH no se limita a los antivíricos contra el VIH enumerados en la tabla A, sino que incluye, en principio, cualquier combinación con cualquier composición farmacéutica útil para el tratamiento y/o la profilaxis de la infección por el VIH y el SIDA. Los agentes antivíricos contra el VIH y otros agentes se emplearán normalmente en estas combinaciones en sus pautas posológicas e intervalos de dosificación convencionales notificadas en la técnica, que incluyen, por ejemplo, las dosificaciones descritas en el documento Physicians’ Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57.a edición (2003), la 58,a edición (2004), o la 59.a edición (2005) y en el documento Physicians' Desk Reference (68.a ed.). (2014), Montvale, Nueva Jersey: PDR Network. Los intervalos de dosificación para un compuesto de la presente invención en estas combinaciones pueden ser los mismos que los expuestos anteriormente.

La presente invención también abarca la EFdA para su uso en la preparación de un medicamento útil para uno cualquiera o más de la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH, la profilaxis de la infección por el VIH o el tratamiento, la profilaxis o el retraso del inicio o la progresión del SIDA o el CRS en un sujeto que lo necesite. Abarca además la administración de la EFdA en combinación con uno o más agentes contra el VIH adicionales seleccionados entre uno o más de agentes antivíricos contra el VIH, inmunomoduladores y agentes antiinfecciosos para su uso en la preparación de un medicamento para uno cualquiera o más de la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH, la profilaxis de la infección por el VIH, el tratamiento del SIDA, o la profilaxis o el retraso del inicio o la progresión del SIDA en un sujeto que lo necesite. Con esta realización de la presente invención, el agente contra el VIH es un antivírico seleccionado entre uno o más de inhibidores de la proteasa del VIH, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de la fusión del VIH, inhibidores de la entrada del VIH, e inhibidores de la maduración del VIH.

Una realización adicional de la presente invención incluye los métodos, composiciones farmacéuticas, medicamentos, usos y combinaciones expuestos en el presente documento, en donde el VIH de interés es el VIH-1. Por lo tanto, por ejemplo, en cualquiera de los métodos, composiciones farmacéuticas, medicamentos, usos y combinaciones que usan las pautas posológicas descritas expuestas en el presente documento, la EFdA o la ECdA se emplean en una cantidad eficaz contra el VIH-1; y cuando se usan junto con uno o más agentes contra el VIH, cada agente contra el VIH adicional es un antivírico contra el VIH-1 seleccionado entre uno o más de los inhibidores de la proteasa del VIH-1, inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH-1, inhibidores de la integrasa del VIH-1, inhibidores de la fusión del VIH-1, inhibidores de la entrada del VIH-1 o inhibidores de la maduración del VIH-1.

La EFdA también puede exhibir actividad contra el VIH-2 cuando se administra una vez a la semana o con menos frecuencia en las pautas posológicas descritas en el presente documento. La EFdA también puede exhibir actividad contra formas de VIH resistentes a los fármacos (por ejemplo, las cepas mutantes asociadas a NRTI M184V, M184I, K65R).

El nivel específico de dosis y la frecuencia de dosificación para un paciente particular puede variar y dependerá de una serie de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular y el sujeto que se somete a la terapia. En algunos casos, dependiendo de la potencia del compuesto o de la respuesta individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis administrada. La cantidad y la frecuencia de la administración se regularán de acuerdo con el criterio del médico especialista considerando dichos factores.

En otra realización de la presente invención, en cada uno de los métodos, composiciones farmacéuticas, medicamentos, usos, combinaciones, aspectos y otras realizaciones descritas y/o reivindicadas en el presente documento, el compuesto de fórmula I es la EFdA, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de esta (es decir, en donde X es -F).

Por razones de brevedad, la expresión "o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este" no siempre se cita después del término "compuesto de fórmula I", o el término "EFdA" en el presente documento. Sin embargo, la referencia al uso de un compuesto de fórmula I, o la EFdA, en los métodos, composiciones farmacéuticas, medicamentos, usos, combinaciones, aspectos y otras realizaciones descritas y/o reivindicadas en el presente documento pretenden incluir el uso de un compuesto de fórmula I, o la EFdA (en donde aparece cada término) o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de estos.

Los términos "sujeto" o "paciente", tal como se usan en el presente documento, se refieren a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano, que ha sido o será objeto de tratamiento, incluido el tratamiento profiláctico, observación o experimentación. Los sujetos humanos o pacientes incluyen (1) aquellos infectados con VIH con o sin SIDA que buscan tratamiento para la infección por el VIH, el CRS o el SIDA, y/o la profilaxis y/o el retraso del inicio o la progresión del CRS o el SIDA (2) aquellos no infectados con VIH que buscan o reciben tratamiento profiláctico para prevenir o reducir el riesgo de transmisión del VIH. En una realización de la presente invención, cada uno de los métodos, composiciones farmacéuticas, medicamentos, usos, combinaciones, aspectos y otras realizaciones descritas y/o reivindicadas en el presente documento, el sujeto es un sujeto humano.

El término "cantidad eficaz", tal como se usa en el presente documento, significa una cantidad de un compuesto suficiente para inhibir la transcriptasa inversa del VIH, inhibir la replicación del VIH, ejercer un efecto profiláctico, y/o ejercer un efecto terapéutico después de la administración. Una realización de "cantidad eficaz" es una "cantidad terapéuticamente eficaz" que es una cantidad de un compuesto que es eficaz para inhibir la transcriptasa inversa del VIH, inhibir la replicación del VIH (cualquiera de las anteriores que también pueden denominarse en el presente documento "cantidad eficaz de inhibición"), tratar la infección por el VIH, tratar el SIDA o el CRS, y/o ralentizar la progresión del SIDA o el CRS en un paciente. Otra realización de "cantidad eficaz" es una "cantidad profilácticamente eficaz" que es una cantidad del compuesto que es eficaz para la profilaxis de la infección por el VIH, para retrasar el inicio del SIDA o el CRS, o la profilaxis del SIDA o el CRS en un paciente. Se entiende que en un sujeto infectado con VIH, una cantidad eficaz podría ser simultáneamente una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo, para el tratamiento de la infección por el VIH, y una cantidad profilácticamente eficaz, por ejemplo, para la prevención o la reducción del riesgo de desarrollar el SIDA o el CRS o para retrasar el inicio o la progresión del SIDA o el CRS.

La profilaxis (o prevención) de la infección por el VIH en un sujeto no infectado pretende significar la prevención o la reducción de la probabilidad de infección por el VIH en el sujeto. En un sujeto infectado con VIH, la profilaxis (o prevención) del SIDA o el CRS pretende significar la prevención o la reducción de la probabilidad de desarrollar el SIDA o el CRS en el sujeto.

Otra realización de "cantidad eficaz" abarca una cantidad de EFdA o ECdA que reduce la viremia en sujetos infectados con VIH o que previene la infección por el VIH de personas no infectadas que están expuestas al virus.

En las terapias de combinación de la presente invención, una cantidad eficaz puede referirse a cada agente individual o a la combinación como un todo, en donde las cantidades de todos los agentes administrados en la combinación son conjuntamente eficaces, pero en donde un agente componente de la combinación puede o no estar presente individualmente en una cantidad eficaz con referencia a lo que se considera eficaz para ese agente componente si se administrase solo. El término "administración" y variantes de este (por ejemplo, "administrar" un compuesto) con referencia a los métodos del presente documento, significa proporcionar el compuesto al sujeto que necesita el tratamiento o la profilaxis e incluye tanto la autoadministración como la administración al paciente por otra persona. Cuando se proporciona EFdA en combinación con uno o más agentes activos diferentes (por ejemplo, agentes antivíricos útiles para el tratamiento o la profilaxis de la infección por el VIH o el SIDA), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada uno la provisión de EFdA y el otro u otros agentes al sujeto al mismo tiempo (es decir, todos en el mismo programa de pauta posológica) o en momentos diferentes si el otro u otros agentes no se puede dosificar en el mismo programa de pauta posológica que la EFdA. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, se pueden administrar juntos en una composición única o se pueden administrar por separado.

VIS = Virus de la inmunodeficiencia de los simios; CV = carga viral; LIC = límite inferior de cuantificación.

Las pauta s posológicas de la presente invención que emplean la dosificación de EFdA con menos frecuencia que una vez al día se describen anteriormente. La referencia a "intervalos" de dosificación también se puede citar en el presente documento para describir pautas posológicas. El término "pauta posológica continua", tal como se usa en el presente documento, significa una pauta posológica que se repite sin interrupciones durante el tiempo que se requiera el efecto terapéutico o profiláctico deseado o que el médico o el paciente consideren apropiado. El término "pauta posológica intermitente", tal como se usa en el presente documento, significa una pauta posológica que se usará durante uno o más periodos de tiempo limitados para la profilaxis periódica con el fin de prevenir o reducir el riesgo de transmisión del VIH con la interrupción de la pauta posológica después de un periodo o entre periodos de empleo de la pauta posológica.

La presente invención proporciona pautas posológicas por medio de las cuales se administra regularmente una dosis unitaria de EFdA según un intervalo de dosificación de acuerdo con las reivindicaciones.

La expresión "dosificación de una vez a la semana", tal como se usa en el presente documento significa que una dosis unitaria de EFdA se administra una vez por semana, es decir, una vez durante un periodo de siete días, preferentemente el mismo día de cada semana. En la pauta posológica de una vez a la semana, la dosis por lo general se administra aproximadamente cada siete días. Un ejemplo no limitante de una pauta posológica de una vez a la semana implicaría la administración de una dosis unitaria de EFdA todos los domingos. Es preferente que la dosis unitaria se administre una vez cada 7 días, aunque la pauta posológica de una vez a la semana abarca una pauta posológica en la cual se administra una dosis unitaria cada 5 a 10 días siempre que dos dosis consecutivas entren dentro de dos periodos semanales diferentes.

La expresión "dosificación quincenal", tal como se usa en el presente documento, significa que una dosis unitaria de EFdA se administra una vez durante un periodo de dos semanas, es decir, una vez durante un periodo de catorce días, preferentemente el mismo día durante cada periodo de dos semanas. En la pauta posológica quincenal, cada dosis unitaria por lo general se administra una vez cada catorce días. Un ejemplo no limitante de una pauta posológica quincenal implicaría la administración de una dosis unitaria de EFdA cada dos domingos. Es preferente que la dosis unitaria se administre una vez cada 14 días, aunque la pauta posológica quincenal abarca una pauta posológica en la cual se administra una dosis unitaria cada 12 a 16 días siempre que dos dosis consecutivas entren dentro de dos periodos quincenales diferentes.

La expresión "dosificación de dos veces al mes", tal como se usa en el presente documento, significa que una dosis unitaria de EFdA se administra dos veces, es decir, en dos ocasiones, durante un periodo mensual. Con la pauta de dos veces al mes, las dosis se administran preferentemente en las dos mismas fechas de cada mes. En la pauta posológica de dos veces al mes, cada dosis unitaria por lo general se administra aproximadamente cada catorce a dieciséis días. Un ejemplo no limitante de una pauta posológica de dos veces al mes implicaría la dosificación el primer día del mes, o aproximadamente el primer día del mes, y el decimoquinto día del mes, o aproximadamente el decimoquinto día del mes, es decir, a mitad del mes. Es preferente que las dosis unitarias se administren cada 14 a 16 días, aunque la pauta posológica de dos veces al mes abarca una pauta posológica en la cual se administra una dosis unitaria cada 13 a 18 días siempre que se administren dos dosis dentro de un periodo mensual. La pauta de dos veces al mes se define en el presente documento como una pauta distinta y que no abarca la pauta posológica quincenal ya que las dos pautas tienen una periodicidad diferente y conllevan la administración de diferentes números de dosis durante largos periodos de tiempo. Por ejemplo, durante un periodo de un año, se administraría un total de aproximadamente veinticuatro dosis de acuerdo con la pauta de dos veces al mes (porque hay doce meses en un año), mientras que se administraría un total de aproximadamente veintiséis dosis de acuerdo con la pauta posológica quincenal (porque hay aproximadamente cincuenta y dos semanas en un año).

La expresión "dosificación de una vez al mes" (o "una vez por mes"), tal como se usa en el presente documento, significa que una dosis unitaria de EFdA se administra una vez durante un periodo de un mes, es decir, una vez durante un periodo mensual, preferentemente el mismo día durante cada periodo de un mes. En la pauta posológica de una vez al mes, cada dosis unitaria por lo general se administra una vez cada 28-31 días. Un ejemplo no limitante de una pauta posológica de una vez al mes implicaría la administración de una dosis unitaria de EFdA el primer día de cada mes, o aproximadamente el primer día de cada mes. Es preferente que la dosis unitaria se administre una vez cada 28-31 días, aunque la pauta posológica de una vez al mes abarca una pauta posológica en la cual se administra una dosis unitaria cada 27 a 33 días siempre que dos dosis consecutivas entren dentro de dos periodos mensuales diferentes.

La EFdA se puede administrar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o un cocristal farmacéuticamente aceptable. Las expresiones "sal farmacéuticamente aceptable" y "cocristal farmacéuticamente aceptable" se refieren a una sal o a un cocristal que no son biológicamente ni de otro modo indeseables(por ejemplo, no son tóxicos ni perjudiciales para el receptor de estos). Dado que la EFdA contiene al menos un grupo básico en la base de fluoroadenina, la invención incluye las sales farmacéuticamente aceptables correspondientes. Dado que contiene al menos un grupo básico en la base de adenina, es decir, un grupo que se puede protonar, se pueden usar de acuerdo con la invención en forma de sus sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, por ejemplo, pero sin limitación, sales con cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido succínico, etc. La EFdA se puede usar de acuerdo con la presente invención en forma de sus cocristales de ácido con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, pero sin limitación, sales de ácido bencenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácidos naftalenodisulfónicos, ácido trifluoroacético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fórmico, ácido propiónico, ácido piválico, ácido succínico, etc. Las sales y cocristales se pueden obtener a partir de la EFdA por métodos habituales que son conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, mediante combinación con un ácido o una base orgánicos o inorgánicos en un disolvente o dispersante, o mediante intercambio aniónico o catiónico a partir de otras sales.

Tal como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que sea el resultado de la combinación de los ingredientes especificados. Los ingredientes adecuados para la inclusión en una composición farmacéutica son ingredientes farmacéuticamente aceptables, lo que significa que los ingredientes deben ser compatibles entre sí y no nocivos para el receptor de esta.

EJEMPLO 1

Eficacia de una vez a la semana en un modelo de infección por el VIH en monos rhesus infectados con VIS.

Se efectuaron estudios de eficacia oral en el New Iberia Research Center (NIRC), Lafayette, Louisiana. Después del tratamiento con BAYTRIL® (5 mg/kg, IM, una vez al día) durante 5 días, se inocularon 20 monos por vía intravenosa con SIVmac251. Al cabo de 3 días, se extrajo sangre venosa cada 2 a 5 días (2 veces por semana) para la prueba de carga viral y se controló hasta la viremia estable (en donde 3 muestras consecutivas se encontraban en un intervalo de 3 veces entre sí después del pico de viremia aguda). Los niveles de ARN viral de VIS en plasma se determinaron utilizando una técnica de ADN ramificado en Siemens Diagnostics, Berkeley, California.

Tras la determinación de la viremia estable, los monos infectados con VIS se distribuyeron aleatoriamente por edad, peso y carga viral (n = 3 por grupo). Se empleó un diseño adaptativo de 2 grupos en el cual los resultados del Grupo 1 fundamentaron las dosis para el Grupo 2. En el Grupo 1, los animales recibieron dos dosis una vez a la semana de vehículo, 1,3 mg/kg de EFdA o 13 mg/kg de EFdA administrados mediante sonda oral. En el Grupo 2, los animales recibieron 3,9 mg/kg o 18,2 mg/kg de EFdA una vez a la semana o 0,19 mg/kg de EFdA una vez al día durante dos semanas. Se extrajo sangre (4 ml) para determinar la carga viral durante el periodo de tratamiento los días -2, 0 (día de la dosificación), 1, 2, 3, 5, 7 (día de la dosificación), 8, 9, 10, 12 y 14, y después dos veces por semana durante 3 semanas durante el periodo de reposo farmacológico. Además, se extrajo sangre (1 ml) los días 0 (2 horas después de la dosis), 1 (24 horas después de la dosis), 7 (2 horas después de la dosis) y 8 (24 horas después de la dosis) para la evaluación farmacocinética de la EFdA.

Se aisló el ARN de VIS para el genotipado a partir de 140 μl de plasma utilizando el sistema QIAamp Viral RNA Mini kit (n.° de catálogo 52904/52906). La región de la transcriptasa inversa de SIVmac251 se transcribió de forma inversa y se amplificó utilizando la polimerasa SuperScript III RT/Platinum, los cebadores S251RTF1 (GGCAAAAGGATTAAAGGGAC [2732-2751]) (SEQ ID NO:1) y S251RTR1 (TTTTACTTTGTCTTTGCCCC [4206 4225]) (SEQ ID NO:2) y 8 μl de A r N molde en reacciones de 20 μl. Se llevó a cabo una reacción de PCR anidada utilizando 3,5 μl del producto de la primera reacción con TaKaRa LA Taq y los cebadores S251RTF2 (ACAATCATGACAGGGGACAC [2750-2769]) (SEQ ID NO:3) y S251RTR2 (GCTTTCCCTTCTTTTGACTG [4169 4188]) ( SEQ ID NO:4) en reacciones de 50 μl. Después de verificar el tamaño de ~ 1,5 kb mediante electroforesis en gel, los productos de la PCR se purificaron utilizando ExoSAP-IT (Affymetrix; n.° de catálogo 78201) y se ajustaron a 15 ng/ml. Los productos de la ^pC^r(10 μl) se mezclaron con 5 μl de los cebadores de secuenciación 5 μM S251RTS5 (CAGGGGACACTCCGATTAAC [2760-2779]) (SEQ ID NO:5), s251RTS6 (AAGGTTCTGCCTCAGGGATG [3266-3285])(SEQ ID NO:6), o S251RTS7 (CTCAGTCAGGAACAAGAAGG [3755-3774])(SEQ ID NO: 7). La secuenciación del a Dn se llevó a cabo en Genewiz (115 Corporate Blvd, South Plainfield, NJ 07080).

Los monos mostraron un alto grado de variabilidad en la respuesta entre los individuos. Aquellos con CV altas superiores a 10 no respondieron tan bien como aquellos con CV bajas y esto contribuyó a una gran desviación típica (figura 1). Sin embargo, los grupos se equilibraron con respecto a la CV y los datos promediados muestran una curva de dosis-respuesta con respecto a la reducción de la CV y el retorno de la CV tras el cese de la dosificación (reposo farmacológico). De 3,9 a 18,2 mg/kg una vez por semana, la reducción de la CV parecía estar próxima al máximo e, incluso a 3,9 mg/kg, la supresión de la CV se mantuvo durante 7 días desde el día 7 hasta el día 14. Un mono del grupo del vehículo fue sacrificado alrededor del día 19 debido a síntomas clínicos deficientes. Hubo un rebote de la CV dependiente de la dosis durante el periodo de reposo farmacológico.

Estos experimentos demuestran que la EFdA puede controlar la viremia con la administración oral una vez a la semana, así como con el tratamiento de una vez al día.

EJEMPLO 2

Farmacocinética de la EFdA después de la administración de dosis orales en humanos sanos.

La farmacocinética de la EFdA se evaluó en estudios de fase I de dosis única y dosis múltiples crecientes. En el estudio de dosis única, se administraron dosis orales únicas de la suspensión oral de EFdA de 5 a 400 mg a tres grupos alternos de 8 sujetos adultos sanos. Dentro de cada grupo, a los sujetos se les administró dosis únicas de EFdA (n = 6) o un placebo equivalente (n = 2) con enmascaramiento en hasta 3 periodos de tratamiento. El grupo A recibió 15 mg y 200 mg. El grupo B recibió 30 mg, 400 mg y 30 mg con alimentos. El grupo C recibió 100 mg y 5 mg. En el estudio de dosis múltiples crecientes, se administraron dosis múltiples de cápsulas orales de EFdA a tres grupos de 8 sujetos adultos sanos. Dentro de cada grupo, a los sujetos se les administró tres dosis una vez a la semana de EFdA (n = 6) o un placebo equivalente (n = 2) los días 1, 8 y 15. El grupo A recibió 10 mg. El grupo B recibió 30 mg y el grupo C recibió 100 mg.

En el estudio de dosis única, la EFdA-TP alcanzó una Cmáx intracelular en una mediana del Tmáx de 6-24 horas y las concentraciones en PBMC disminuyeron con una semivida terminal aparente de ~120-210 horas. La farmacocinética de la EFdA intracelular no se vio afectada en gran medida por una comida rica en grasas. La EFdA se absorbió rápidamente con una mediana del Tmáx de 0,5 horas. Las concentraciones plasmáticas disminuyeron en dos fases con una fase inicial rápida (la Cmáx se redujo aproximadamente 10 veces en las primeras 6-12 horas) y una fase terminal lenta con una semivida terminal aparente de -50-60 horas. La exposición en plasma de la EFdA pareció aumentar de manera aproximadamente proporcional a la dosis entre 5 y 400 mg.

La farmacocinética del EFdA-trifosfato (TP) intracelular del estudio de dosis múltiples se muestra en la figura 2 y la tabla 1. La farmacocinética de la EFdA en plasma del estudio de dosis múltiples se muestra en la figura 3 y la tabla 2. Los resultados del estudio de dosis múltiples recapitulan los resultados del estudio de dosis única.

Después de dosis múltiples de 30 mg y 100 mg, parecía haber un grado modesto de acumulación del ABC^0-168h y la Cmáx del EFdA-TP, mientras que había poca o ninguna acumulación de la C¹⁶⁸h del EFdA-TP. Había poca o ninguna acumulación de la EFdA en plasma, tal como se anticipó a partir de la semivida relativamente corta. Todos los sujetos tenían concentraciones plasmáticas por debajo del LIC (3,41 nM) en las 48 horas posteriores a la dosis y más tarde en la semana 1, y en las 96 horas posteriores a la dosis o más tarde en la semana 3 con la dosis de 10 mg. La exposición de la EFdA en plasma y del EFdA-TP en PBMC parecía aumentar de manera generalmente proporcional a la dosis.

Tabla 1 Sumario de valores de los parámetros farmacocinéticos del EFdA-TP intracelular en PBMC después de la mini r i n i r l EF A n v z l m n r n m n n n n

Tabla 2: Sumario de los valores de los parámetros farmacocinéticos en plasma de la EFdA después de la administración de dosis orales de EFdA una vez a la semana durante 3 semanas a suetos sanos en a unas

EJEMPLO 3

La eficacia de la monoterapia de dosis única de EFDA se está evaluando actualmente en pacientes con VIH-1 que nunca han recibido tratamiento antirretrovírico. En este estudio, una dosis única de 10 mg de EFDA se asoció a una reducción rápida y sólida de la CV. Se observó 168 horas después de la dosis una reducción media (CI del 95 %) de la CV ajustada con placebo de 1,67 log10 (1,47, 1,87). La CV media siguió disminuyendo hasta el día 10 con una reducción media de 1,78 log10 (1,59, -1,98) y sin evidencia de recrudescencia. La dosis de 10 mg fue generalmente bien tolerada con un número limitado de experiencias adversas leves/moderadas comunicadas. El parámetro PK de la EFDA en plasma y del EFDA-TP en PBMC eran similares a los datos comunicados previamente en sujetos sanos. En la tabla 3 siguiente se proporciona un sumario del cambio corregido con placebo desde el valor inicial de la carga viral para una dosis de 10 mg.

T l : m i rr i n l l v l r inii l l r vir l r n i 1 m EFDA

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula estructural I:

o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH, el tratamiento del SIDA o el CRS, el retraso del inicio del SIDA o el CRS, o la profilaxis de la infección por el VIH, el SIDA o el CRS en un sujeto, en donde la pauta posológica se selecciona entre una vez a la semana, quincenalmente, dos veces al mes o una vez al mes.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1 para la inhibición de la transcriptasa inversa del VIH, el tratamiento de la infección por el VIH, el tratamiento del SIDA o el CRS o el retraso del inicio del SIDA o el CRS, en donde el compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral.

3. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 2, en donde el sujeto es un ser humano.

4. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 3, en donde la pauta posológica es de una vez a la semana.

5. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 4, en donde la cantidad de dosificación es de 1 mg a 50 mg en cada administración.

6. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 4, en donde la cantidad de dosificación es de 1 mg a 20 mg en cada administración.

7. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 4, en donde la cantidad de dosificación es de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg o 10 mg en cada administración.

8. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 3, en donde la pauta posológica es quincenal o dos veces al mes.

9. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 8, en donde la cantidad de dosificación es de 2 mg a 100 mg en cada administración.

10. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 8, en donde la cantidad de dosificación es de 2 mg a 40 mg en cada administración.

11. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 8, en donde la cantidad de dosificación es de 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg en cada administración.

12. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 3, en donde la pauta posológica es de una vez al mes.

13. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 12, en donde la cantidad de dosificación es de 4 mg a 200 mg en cada administración.

14. El compuesto para el uso de la reivindicación 12, en donde la cantidad de dosificación es de 4 mg a 80 mg en cada administración.

15. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 12, en donde la cantidad de dosificación es de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg; 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg o 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg o 40 mg en cada administración.

16. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 1 para la profilaxis de la infección por el VIH, el SIDA o el CRS, en donde el compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, se administra por vía oral.

17. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 16, en donde el sujeto es un ser humano.

18. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 17, en donde la pauta posológica es de una vez a la semana.

19. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 18, en donde la cantidad de dosificación es de 1 mg a 50 mg en cada administración.

20. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 18, en donde la cantidad de dosificación es de 1 mg a 20 mg en cada administración.

21. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 18, en donde la cantidad de dosificación es de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg o 10 mg en cada administración.

22. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 17, en donde la pauta posológica es quincenal o dos veces al mes.

23. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 22, en donde la cantidad de dosificación es de 2 mg a 100 mg en cada administración.

24. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 22, en donde la cantidad de dosificación es de 2 mg a 40 mg en cada administración.

25. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 22, en donde la cantidad de dosificación es de 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg en cada administración.

26. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 17, en donde la pauta posológica es de una vez al mes.

27. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 26, en donde la cantidad de dosificación es de 4 mg a 200 mg en cada administración.

28. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 26, en donde la cantidad de dosificación es de 4 mg a 80 mg en cada administración.

29. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de la reivindicación 26 en donde la cantidad de dosificación es de 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg o 20 mg; 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg o 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg o 40 mg en cada administración.

30. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde el compuesto es

31. El compuesto, o una sal o un cocristal farmacéuticamente aceptable de este, para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde el VIH es el VIH-1.