RS64448B1 - Postupci za lečenje i profilaksu hiv-a i aids-a - Google Patents

Description

Opis

STANJE TEHNIKE PRONALASKA

[0001] Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) je ozbiljno stanje koje, ako se ne leči, na kraju uništava imuni sistem domaćina što dovodi do sindroma stečene imunodeficijencije (AIDS) i prerane smrti. Uprkos napretku u antiretrovirusnoj terapiji (ART), HIV nastavlja da bude globalna epidemija i globalni prioritet javnog zdravlja. Procenjuje se da je 35 miliona ljudi širom sveta živelo sa HIV-om 2012. godine (Globalni izveštaj: Izveštaj UNAIDS-a o globalnoj epidemiji AIDS-a 2013. UNAIDS / JC2502/1/E). U SAD, procenjuje se da 1.2 miliona ljudi živi sa HIV-om, a oko 50,000 ima novozaraženih svake godine. HIV seropozitivne osobe su u početku asimptomatske, ali obično razvijaju kompleks koji je u vezi sa AIDS-om (ARC - AIDS related complex) nakon čega sledi AIDS. Više od 650,000 ljudi u SAD je umrlo od AIDS-a, a svake godine se prijavi više od 14,000 dodatnih smrtnih slučajeva. Lečenje može pomoći ljudima sa HIV-om da žive duže i zdravije, ali trenutno samo 30 posto ljudi sa HIV-om u SAD uspešno drži svoj virus pod kontrolom. (Center for Disease Control and Prevention. Today’s HIV/AIDS epidemic. jul 2015).

[0002] Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI ili NsRTI) inhibiraju reverznu transkriptazu HIV-a i blokiraju replikaciju HIV-a. Oni su jedna od 6 klasa HIV antiretrovirusnih lekova (ARV) koji se koriste kao komponente snažnih i trajnih režima sa više lekova koji obično kombinuju dva NRTI (ili NRTI sa NtRTI) sa nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, inhibitorom transfera lanaca integraze ili inhibitor proteaze. Kombinovani tretman maksimizira odgovor na lečenje i minimizira pojavu rezistencije na lekove.

[0003] Zbog činjenice da je replikacija HIV-a asinhrona, antiretrovirusni agensi moraju biti kontinuirano prisutni kod pacijenata da bi efektivno suzbili viremiju. Za većinu klasa lekova uključujući inhibitore proteaze, inhibitore integraze i nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, efikasnost je diktirana koncentracijama leka u cirkulaciji, a doziranje je usmereno na obezbeđivanje cirkulišućih koncentracija leka tokom intervala doziranja (tj. Cmin) koje premašuju one potrebne za suzbijanje replikacija virusa (tj. IC50 ili IC95). Nasuprot tome, po ulasku u ćelije, NRTI i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (NtRTI kao što je tenofovir) ulaze u obavezne intracelularne anaboličke puteve za konverziju u aktivne fosforilirane forme, a njihov unutarćelijski poluživot, pre nego koncentracije u plazmi, diktira njihov postojani efekat. Svi trenutno odobreni NRTI i NtRTI se administriraju najmanje jednom dnevno.

[0004] 4'-Etinil-2-fluoro-2'-deoksiadenozin (EFdA) je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze koji blokira HIV-1 i SIV virusnu replikaciju in vitro (Kawamoto, A., Kodama, E., Sarafianos S.F. i saradnici, Int. J. Biochem. Cell Biol.; 40(11):2410-20 [2008]; Ohrui, H., Kohgo, S., Hayakawa, H. i saradnici, Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 26, 1543-1546 [2007]) i in vivo (Hattori, S., Ide, K., Nakata, H. i saradnici, Antimicrobial. Agents and Chemotherapy, 53, 3887-3893 [2009]).

[0005] Američki patent broja 7339053 opisuje EFdA (koji se u patentu '053 pominje kao 2'-deoksi-4'-C-etinil-2-fluoroadenozin) i 4'-etinil-2-hloro-2'-deoksiadenozin (ovde se pominje kao ECdA; u patentu '053 naznačen kao 2-hloro-2'-deoksi-4'-C-etiniladenozin). EFdA i ECdA imaju sledeće hemijske strukture:

Oba jedinjenja se metabolišu u ćelijama do njihovog aktivnog trifosfatnog anabolita koji inhibira HIV reverznu transkriptazu. Za razliku od NsRTI i NtRTI koji su trenutno dostupni za lečenje HIV infekcije, kojima nedostaje 3'-OH grupa da blokira ugradnju dolaznih nukleotida, EFdA i ECdA zadržavaju 3'-OH grupu i deluju kao terminator lanca sprečavajući translokaciju prajmer:šablon na aktivnom mestu reverzne transkriptaze (RT) i sprečava vezivanje ulaznih dezoksiribonukleotid trifosfata (dNTP). Pored toga, veruje se nabor modifikovanog riboznog prstena EFdA i ECdA doprinosi inhibiciji reverzne transkriptaze stavljanjem 3'-OH u vektor, u kome je fosfotransfer sa dolaznog nukleotida neefikasan. (Michailidis E, i saradnici, Mechanism of inhibition of HIV-1 reverse transcriptase by 4’-ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine triphosphate, J Biol Chem 284:35681-35691 [2009.]; Michailidis E, i saradnici., 4’-Ethynyl-2-fluoro-2’-deoxyadenosine (EFdA) inhibits HIV-1 reverse transcriptase with multiple mechanisms, J Biol Chem 289:24533-24548 [2014]).

[0006] U in vitro testovima replikacije HIV-a, EFdA je moćan antiretrovirusni agens i pokazuje uporedivu antivirusnu aktivnost protiv kliničkih izolata u svim podtipovima koji su procenjeni.

Brzo se anaboliše u ćelijskim linijama dobijenim iz limfoida i u mononuklearnim ćelijama periferne krvi do aktivnog trifosfata in vitro, a intracelularni poluživot EFdA trifosfata (EFdA-TP) prelazi 72 sata. (Stoddart, C.A., Galkina, i saradnici, Oral Administration of the Nucleoside EFdA Ethynyl-2-Fluoro-2’-Deoxyadenosine) Provides Rapid Suppression of HIV Viremia in Humanized Mice and Favorable Pharmacokinetic Properties in Mice and the Rhesus Macaque, Antimicrob Agents Chemothe, 2015. jul; 59(7): 4190-4198, objavljeno na mreži 4. maja 2015.).

[0007] Pokazalo se da EFdA ima efikasnost u životinjskim modelima HIV infekcije uključujući modele humanizovanog miša i model rezus makakija zaraženog SIV-om. Farmakokinetičke studije oralno administriranog EFdA kod miševa i rezus majmuna su pokazale brzu apsorpciju i robusnu konverziju nukleozida u aktivni trifosfat u mononuklearnim ćelijama periferne krvi (PBMC). Koncentracije leka postignute i kod humanizovanih miševa i kod rezus makakija bile su efikasne u suzbijanju viremije kada su administrirane životinjama inficiranim HIV-om i SIV-om, redom. PBMC koji su izolovani od neinficiranih majmuna 24 sata nakon administriranja leka bili su otporni na SIV infekciju. (Ibid)

[0008] Trenutno dostupne terapije lekovima za HIV infekciju deluju u kombinaciji za suzbijanje viremije, držeći virus pod kontrolom. Terapija lekovima za HIV je doživotna i striktno pridržavanje režima lečenja je ključno za održavanje supresije virusa, smanjenje rizika od rezistencije na lekove i minimiziranje rizika od prenošenja. Efikasni i bezbedni lekovi koji se dobro tolerišu i koji se lako uzimaju uz nisku učestalost doziranja imaju potencijal da poboljšaju pridržavanje pacijenta i dugoročni uspeh lečenja. Za profilaksu HIV infekcije, jedini trenutno dostupan tretman profilakse pre izlaganja (PrEP) odobren od strane američke Uprave za hranu i lekove je TRUVADA<®>(emtricitabin/tenofovir DF) za profilaksu protiv HIV infekcije kod neinficiranih ljudi.

[0009] Trenutno dostupni antiretrovirusni lekovi koji se primenjuju oralno se doziraju jednom dnevno. Manje često doziranje može pomoći u ublažavanju i praktičnih izazova i kumulativnog psihološkog uticaja svakodnevnog uzimanja lekova protiv HIV-a. ART-ovi dugotrajnog delovanja mogu potencijalno pomoći pacijentima da se vrate većem osećaju normalnosti i obezbede fleksibilnost koja bi mogla da utiče na način na koji žive, rade, putuju, odnose se prema drugima i vide sebe. Pored toga, lekcije iz drugih hroničnih bolesti koje zahtevaju doživotno lečenje, kao što su osteoporoza i dijabetes tipa 2, pokazale su da se neki pacijenti prilagođavaju i više preferiraju režim doziranja jednom nedeljno u odnosu na režim doziranja jednom dnevno, što može rezultirati boljim pridržavanjem lečenja.

[0010] Bilo bi poželjno imati dodatne opcije profilaktičke terapije za osobe sa rizikom od HIV infekcije, bilo administriranjem jednog aktivnog sredstva ili kombinacijom aktivnih agenasa. Pored toga, bilo bi poželjno da postoje opcije oralnog doziranja za HIV terapije, kako za lečenje tako i za profilaksu HIV infekcije, koje bi se mogle administrirati ređe od doziranja na dnevnoj bazi, kako bi se obezbedile dodatne alternative za pacijente.

SAŽETAK PRONALASKA

[0011] Ovaj pronalazak je usmeren na tretman profilakse pre izlaganja (PrEP) korišćenjem 4'-etinil-2-fluoro-2'-dezoksiadenozina (EFdA), tj. korišćenjem EFdA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, za profilaksu HIV infekcija kod subjekta koji nije zaražen HIV-om, a koji je u riziku od navedene infekcije. Profilaktički tretman može biti bilo kojim putem ili metodom ordiniranja, uključujući, ali ne ograničavajući se na administriranje oralno, parenteralno ili korišćenjem implantabilne kompozicije ili uređaja.

[0012] Predmetni pronalazak takođe obuhvata lečenje subjekta inficiranog HIV-om parenteralnom primenom EFdA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala primenom režima doziranja jednom nedeljno ili ređe, kao što je ovde navedeno. On dalje obuhvata lečenje subjekta inficiranog HIV-om administriranjem EFdA upotrebom implantabilne kompozicije ili uređaja koji se implantira u subjekt jednom nedeljno ili ređe da bi se isporučio aktivni agens tokom vremenskog intervala od jednog implanta do sledećeg implanta.

[0013] Predmetni pronalazak je dalje usmeren na oralnu administraciju EFdA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, subjektu koji koristi oralne režime doziranja za terapiju HIV-a pri čemu se EFdA primenjuje ređe od jednom dnevno, naime kako je dalje navedeno u patentnom zahtevu 1. Na primer, EFdA se može davati oralno u režimu doziranja jednom nedeljno, doziranju na dve nedelje, doziranju dvaput mesečno ili jednom mesečno za inhibiciju reverzne transkriptaze HIV-a, lečenje infekcije HIV-om, profilaksu infekcije HIV-om, i profilaksu, lečenje i/ili odlaganje početka ili progresije AIDS-a i/ili ARC-a.

[0014] Reference na postupke lečenja terapijom iz ovog opisa treba da se tumače kao reference na jedinjenja, farmaceutske kompozicije ili lekove ovog pronalaska za upotrebu u njima.

OPIS SLIKA

[0015]

Slika 1 je grafik promena virusnog opterećenja kod majmuna inficiranih SIV-om iz studije „Efikasnost jednom nedeljno u modelu HIV-infekcije rezus majmuna inficiranih SIV-om” opisane u Primeru 1.

Slika 2 je grafik profila srednje koncentracije PBMC u odnosu na vreme za EFdA trifosfat (TP) nakon administriranja oralnih doza EFdA jednom nedeljno tokom 3 nedelje zdravim osobama na gladovanju (linearna skala) (niži, polu-log dijagram).

Slika 3 je grafik profila srednje koncentracije EFdA u plazmi naspram vremena nakon administriranja oralnih doza EFdA jednom nedeljno tokom 3 nedelje zdravim subjektima koji su na gladovanju (linearna skala, prva 24 sata nakon doze) (niži, polu-log dijagram) (N= 6, LOQ = 3.41 nM).

DETALJAN OPIS PRONALASKA

[0016] Jedno tehničko rešenje predmetnog pronalaska, koje se ovde pominje kao Tehničko rešenje A, odnosi se na postupak za profilaksu HIV infekcije koji obuhvata administriranje subjektu koji nije inficiran HIV-om efektivne količine jedinjenja strukturne formule I

ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, gde X je -F. Efektivna količina pomenutog jedinjenja može se administrirati subjektu jednom nedeljno, na dve nedelje, dvaput mesečno ili jednom mesečno za profilaksu infekcije HIV-om. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, efektivna količina pomenutog jedinjenja može se administrirati subjektu primenom režima doziranja u kome se jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, daje subjektu ređe od jednom dnevno, naime kako je dalje navedeno u patentnom zahtevu 1.

[0017] Za profilaktičku upotrebu protiv HIV infekcije kod neinficiranog subjekta, jedinjenje Formule I, ili njegova so ili kokristal, može se primeniti na bilo koji način koji dovodi do kontakta aktivnog agensa sa mestom delovanja agensa. Mogu se administrirati konvencionalnim sredstvima dostupnim za upotrebu u kombinaciji sa farmaceutskim proizvodima, bilo kao pojedinačni profilaktički agensi ili u kombinaciji profilaktičkih agenasa. Mogu se administrirati sami, ali se tipično primenjuju sa farmaceutskim nosačem odabranim na osnovu izabranog puta primene i standardne farmaceutske prakse. Jedinjenje formule I može se, na primer, administrirati oralno (npr. putem tablete ili kapsule), parenteralno (uključujući subkutane injekcije, intravensku, intramuskularnu ili intrasternalnu injekciju, ili druge tehnike infuzije), ili inhalacionim sprejom, u obliku jedne ili više jediničnih doza farmaceutske kompozicije koja sadrži, pojedinačno ili kombinovano, efektivnu količinu jedinjenja i konvencionalne netoksične farmaceutski prihvatljive nosače, adjuvanse i vehikulume za profilaksu infekcije HIV-om. Jedinjenje Formule I se takođe može primeniti parenteralno preko implantabilne kompozicije za isporuku leka ili uređaja prilagođenog da obezbedi efektivnu količinu jedinjenja tokom dužeg vremenskog perioda.

[0018] Čvrsti preparati pogodni za oralnu primenu (npr. praškovi, pilule, kapsule i tablete) mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i mogu koristiti takve čvrste ekscipijense kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikansi, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje i slično. Tečni preparati pogodni za oralnu primenu (npr. suspenzije, sirupi, eliksiri i slično) mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i mogu koristiti bilo koji od uobičajenih medija kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično. Za oralnu primenu, poželjan je čvrst oblik doze, posebno tablete.

[0019] Parenteralne kompozicije jedinjenja Formule I mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i tipično koriste sterilnu vodu kao nosač i opciono druge sastojke, kao što su stabilizatori i/ili pomoćna sredstva za rastvorljivost. Rastvori za injektiranje ili suspenzije za injekcije mogu se pripremiti prema postupcima poznatim u tehnici, na primer, gde nosač sadrži fiziološki rastvor, rastvor glukoze ili rastvor koji sadrži smešu fiziološkog rastvora i glukoze. Kompozicije za implantaciju se takođe mogu pripremiti prema postupcima poznatim u tehnici gde, na primer, nosač sadrži aktivni hemijski sastojak sa pogodnim ekscipijensima (npr., polimerima), ili korišćenjem implantabilnog uređaja za isporuku leka.

[0020] Dalji opis postupaka pogodnih za upotrebu u pripremi farmaceutskih kompozicija sa jedinjenjima Formule I i sastojaka pogodnih za upotrebu u navedenim kompozicijama dat je u Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. izdanje, priredio A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 u Remington – The Science and Practice of Pharmacy, 22. izdanje, u izdanju Pharmaceutical Press i Philadelphia College of Pharmacy na Univerzitetu nauka, 2012, ISBN 9780 85711-062-6 i ranija izdanja. Opis za parenteralne formulacije može se naći, na primer, u Wright, Jeremy C. i Burgess, Diane J. (urednici) Long Acting Injections and Implants (Advances in Delivery Science series), Springer Njujork-Dordreht-Hajdelberg-London, 2012, Print.

[0021] U aspektu tehničkog rešenja A, jedinjenje Formule I se može primeniti za profilaksu infekcije HIV-om korišćenjem bilo kog od navedenih režima doziranja, npr. za primenu jedinjenja formule jednom nedeljno, na dve nedelje, dva puta mesečno, jednom mesečno. U drugom aspektu, jedinična doza jedinjenja Formule I može se administrirati jednom nedeljno, na dve nedelje, dvaput mesečno, jednom mesečno, za prevenciju infekcije HIV-om. U daljem aspektu tehničkog rešenja A, jedinjenje formule I može se administrirati jednom nedeljno, na dve nedelje, dvaput mesečno, jednom mesečno.

[0022] Generalno, količina doze po administraciji u svakom vremenskom intervalu će se povećavati kako se vremenski interval između svake primene povećava.

[0023] Poželjne metode ili putevi primene takođe mogu da variraju u zavisnosti od vremenskog intervala između doza u režimu doziranja. Na primer, efektivna količina jedinjenja Formule I za profilaktičku upotrebu može se administrirati oralno u intervalima jednom nedeljno, na dve nedelje, dvaput mesečno ili jednom mesečno. Dok je oralna primena jedne jedinične doze poželjna u svakom intervalu doziranja, može se može se primeniti jedna ili više oralnih jediničnih doza u svakom intervalu doziranja po potrebi da se isporuči odgovarajuća količina aktivnog agensa.

[0024] Alternativno, efektivna količina jedinjenja Formule I za profilaktičku upotrebu može da se primenjuje parenteralno u intervalima jednom nedeljno, na dve nedelje, dvaput mesečno, jednom mesečno. Što je duži interval između svake primene aktivnog agensa, veća količina aktivnog agensa može biti potrebna pri svakoj primeni. Prema tome, jedna ili više jediničnih doza se mogu primeniti u svakom intervalu doziranja po potrebi da se isporuči odgovarajuća količina aktivnog agensa, na primer, jedna ili više injekcija ili infuzija jedinjenja Formule I, ili jedna ili više kompozicija ili uređaja implata.

[0025] Bilo koji režim doziranja za profilaktičku upotrebu može biti režim kontinuiranog doziranja ili režim doziranja sa prekidima.

[0026] Za profilaktički tretman, količina jedinične doze EFdA može da se kreće od 0.1 mg do 500 mg; ili alternativno 0.1 do 400 mg ili više za režime doziranja sa dužim intervalom. Količina doze po jediničnoj dozi će varirati u zavisnosti od vremenskog intervala između doza u režimu doziranja.

[0027] Drugo tehničko rešenje ovog pronalaska, koje se ovde pominje kao Tehničko rešenje B, odnosi se na postupke za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, lečenje ili profilaksu HIV infekcije što uključuje lečenje ili profilaksu viremije, i lečenje, profilaksu i/ili odlaganje početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a kod subjekta kod koga postoji potreba, koji koristi režim doziranja gde se jedinjenje formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, oralno administrira subjektu ređe od jednom dnevno, naime kako je navedeno u patentnom zahtevu 1. Generalno, količina doze po administriranju u svakom vremenskom intervalu će se povećavati kako se vremenski interval između svake primene povećava. EFdA, opciono u obliku soli ili kokristala, može se administrirati oralno na bilo koji način koji dovodi do kontakta aktivnog agensa sa mestom delovanja agensa. Jedinjenje se može oralno primeniti na uobičajene načine koji su dostupni za upotrebu u kombinaciji sa farmaceutskim proizvodima, bilo kao individualni terapijski agens ili u kombinaciji terapijskih agenasa. Može se administrirati samostalno, ali tipično bi se administriralo sa farmaceutskim nosačem odabranim za oralnu primenu, koji sadrži efektivnu količinu jedinjenja i jedan ili više konvencionalnih netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvansa i/ili vehikuluma. Čvrsti preparati pogodni za oralnu primenu, na primer, ali ne ograničeni na, tablete, kapsule, praškovi, pilule, mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i mogu koristiti takve čvrste ekscipijense kao što su skrobovi, šećeri, kaolin, lubrikansi, vezivna sredstva, sredstva za raspadanje i slično. Tečni preparati pogodni za oralno administriranje (npr. suspenzije, sirupi, eliksiri i slično) mogu se pripremiti prema tehnikama poznatim u tehnici i mogu koristiti bilo koji od uobičajenih medijuma kao što su voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično. Za oralnu primenu, poželjan je čvrst oblik doze, posebno tablete.

[0028] U jednom aspektu tehničkog rešenja B je postupak za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, lečenje HIV infekcije koje uključuje lečenje ili profilaksu HIV viremije, i lečenje, profilaksu i/ili odlaganje početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a kod subjekta inficiranog HIV-om, koji obuhvata oralno administriranje subjektu efektivne količine EfdA kao jedinične doze, gde režim doziranja ima opseg doznog intervala od otprilike jednom svakih 7 dana do otprilike jednom svakih 30 dana (tj. jednom mesečno ili jednom u mesec dana). Režimi doziranja prema pronalasku koji se mogu koristiti za oralnu administraciju EFdA za ovaj postupak uključuju doziranje jednom nedeljno, doziranje na dve nedelje, doziranje dva puta mesečno i doziranje jednom mesečno. Odabrani režim doziranja bi koristio količinu doze po administriranju koja je pogodna da obezbedi lečenje HIV infekcije, AIDS-a ili ARC-a, profilaksu AIDS-a ili ARC-a, i/ili odlaganje početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a, tokom vremenskog intervala od svakog administriranja do sledećeg.

[0029] U daljem aspektu ovog tehničkog rešenja, navedeni režim doziranja je režim kontinuiranog doziranja. Tipično, za lečenje HIV infekcije ili AIDS-a, lečenje ili profilaksu viremije, i profilaksu početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a kod subjekata inficiranih HIV-om, izabrani kontinuirani režim doziranja se održava sve dok je terapijski efekat potreban ili poželjan.

[0030] Za lečenje pacijenata inficiranih HIV-om, održavanje supresije viremije je željeni cilj. Da bi se postigao taj cilj, poželjno je da se EFdA primenjuje primenom kontinualnog režima doziranja u kombinaciji sa primenom jednog ili više dodatnih anti-HIV agenasa sve dok se HIV viremija efektivno potiskuje bez ponovne pojave viremije.

[0031] U narednom aspektu tehničkog rešenja B je postupak za profilaksu HIV infekcije kod subjekta koji nije inficiran HIV-om koji obuhvata oralnu administraciju subjektu efektivne količine EFdA kao jedinične doze, pri čemu režim doziranja ima interval doziranja od oko jednom svakih 7 dana do oko jednom svakih 30 dana. Primeri režima doziranja za profilaksu HIV infekcije koji se mogu koristiti za oralnu primenu EFdA uključuju doziranje jednom nedeljno, doziranje dvonedeljno, doziranje dva puta mesečno i doziranje jednom mesečno. U jednom aspektu ovog tehničkog rešenja, navedeni režim doziranja je režim kontinuiranog doziranja. U drugom aspektu ovog tehničkog rešenja, navedeni režim doziranja je režim doziranja sa prekidima.

[0032] Za profilaksu protiv HIV-infekcije kod neinficiranog subjekta, EFdA se može administrirati oralno primenom režima kontinuiranog doziranja ili režima doziranja sa prekidima korišćenjem jednog ili više režima doziranja koji su ovde opisani (tj. doziranje jednom nedeljno, doziranje na dve nedelje, doziranje dva puta mesečno i doziranje jednom mesečno) sve dok je potrebno ili poželjno za sprečavanje ili smanjenje rizika od prenošenja HIV-a. Odabrani režim doziranja bi koristio količinu doze po administriranju koja je pogodna da obezbedi profilaktički efekat tokom vremenskog intervala od svake administracije do sledeće.

[0033] Dok je oralna administracija jedne jedinične doze poželjna u svakom intervalu doziranja, može se može se administrirati jedna ili više oralnih jediničnih doza u svakom intervalu doziranja po potrebi da se isporuči odgovarajuća količina aktivnog sredstva.

[0034] Za povremene režime doziranja za profilaksu protiv HIV-infekcije kod neinficiranog subjekta, jedan period pridržavanja režima doziranja (npr. jedna doza u jednoj sedmici tokom sedmičnog režima doziranja) ili uzastopni ponovljeni periodi pridržavanja režima doziranja (npr., jedna doza sedmično tokom 3 uzastopne sedmice primene sedmičnog doznog režima) može biti praćen periodom bez doziranja, nakon koga sledi naredni period primene režima doziranja. Primer povremenog režima doziranja za profilaksu HIV infekcije uključuje, ali nije ograničen na, administriranje efektivne količine doze EFdA jednom nedeljno tokom 1 ili 2 nedelje, zatim nema doziranja tokom 1 ili 2 meseca, zatim ponovno započinjanje administriranja doziranja EFdA jednom nedeljno tokom 1 ili 2 nedelje. Ukupni vremenski period tokom kojeg subjekt može da koristi povremeni režim doziranja može se kretati, na primer, od oko 1 nedelje do preostalog životnog veka pacijenta, pri čemu je režim doziranja, tokom perioda vremena u kome se koristi, ređi od doziranja jednom dnevno kako je ovde opisano.

[0035] Za oralno (npr. tablete ili kapsule) administriranje, dozna jedinica može da sadrži od 0.1 mg do 500 mg; ili alternativno 0.1 do 400 mg EFdA. Količina doze po jediničnoj dozi će varirati u zavisnosti od vremenskog intervala između doza u režimu doziranja, Primeri količina jediničnih doza EFDA ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala uključuju, ali nisu ograničeni na sledeće.

[0036] Za režim doziranja dva puta nedeljno: svaka jedinična doza može biti sačinjena od EFdA u količini od 0.5 mg do 25 mg, alternativno od 0.5 mg do 10 mg; ili preciznije 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg ili 5 mg.

[0037] Za režim doziranja jednom nedeljno: svaka jedinična doza može biti sačinjena od EFdA u količini od 1 mg do 50 mg, alternativno od 1 mg do 20 mg; ili preciznije 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ili 10 mg.

[0038] Za režim doziranja na dve nedelje ili dvaput mesečno: svaka jedinična doza može biti sačinjena od EFdA u količini od 2 mg do 100 mg, alternativno od 2 mg do 40 mg; ili preciznije 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg.

[0039] Za režim doziranja jednom mesečno: svaka jedinična doza može biti sačinjena od EFdA u količini od 4 mg do 200 mg, alternativno od 4 mg do 80 mg; ili preciznije 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg; 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg ili 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg ili 40 mg.

[0040] Kada se EFdA primenjuje kao so ili kokristal, upućivanje na količinu jedinjenja u miligramima ili gramima se zasniva na masi slobodnog oblika EFdA (tj. oblika bez soli ili nekokristalnog) jedinjenja.

[0041] Minimalna količina doze EFdA će varirati u zavisnosti od režima doziranja i da li je predviđena upotreba za lečenje i/ili profilaksu za osobe inficirane HIV-om, ili za profilaksu za subjekte koji nisu inficirani HIV-om. Neograničavajući primer za oralno doziranje jednom nedeljno za subjekt inficiran HIV-om je jedinična doza koja sadrži oko 10 mg EFdA za lečenje i/ili profilaksu stanja kao što je gore opisano. Neograničavajući primer za oralno doziranje jednom nedeljno za prevenciju HIV-infekcije kod neinficiranog subjekta je jedinična doza koja sadrži oko 2 mg EFdA.

[0042] Drugo tehničko rešenje predmetnog pronalaska, koja se ovde pominje kao tehničko rešenje C, odnosi se na postupke za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, lečenje HIV infekcije koje uključuje lečenje viremije i lečenje, profilaksu i/ili odlaganje početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a, parenteralnim administriranjem efektivne količine jedinjenja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala, subjektu inficiranom HIV-om, primenom režima doziranja gde se jedinjenje parenteralno administrira ređe od jednom dnevno, kao što je dalje navedeno u patentnom zahtevu 1.

[0043] Jedinjenje Formule I se može administrirati parenteralno, uključujući subkutane injekcije, intravenske, intramuskularne ili intrasternalne injekcije, ili druge tehnike infuzije (jedna ili više injekcija ili infuzija se mogu administrirati u svakom intervalu doziranja po potrebi da se isporuči odgovarajuća količina aktivnog agensa), ili inhalacionim sprejom, u obliku jedinične doze farmaceutske kompozicije koja sadrži efektivnu količinu jedinjenja i konvencionalno netoksičnih farmaceutski prihvatljivih nosača, adjuvanasa i vehikuluma za lečenje subjekta inficiranog HIV-om. Jedinjenje Formule I se takođe može administrirati parenteralno preko implantabilne kompozicije za isporuku leka ili uređaja prilagođenog da obezbedi efektivnu količinu jedinjenja tokom produženog vremenskog perioda. Priprema parenteralnih kompozicija kao što je gore opisano za upotrebu kod subjekta koji nije inficiran HIV-om (videti tehničko rešenje A) je takođe pogodna za pripremu parenteralnih kompozicija za lečenje subjekta inficiranog HIV-om. Za lečenje HIV inficiranih subjekata treba koristiti kontinuirani režim doziranja.

[0044] U aspektu tehničkog rešenja C, jedinična doza efektivne količine jedinjenja Formule I može se davati parenteralno u intervalima jednom nedeljno, dvonedeljno, dvaput mesečno ili jednom mesečno.

[0045] U daljem aspektu tehničkog rešenja C, jedinjenje se može administrirati parenteralno u intervalima jednom mesečno.

[0046] Što je duži interval između svakog administriranja aktivnog sredstva, veća količina aktivnog agensa može biti potrebna pri svakom administriranju. Prema tome, jedna ili više jediničnih doza može biti administrirano u svakom traženom intervalu doziranja da bi se isporučila odgovarajuća količina aktivnog agensa, na primer, jedna ili više injekcija ili infuzija ili jedna ili više kompozicija implantata ili uređaja koji sadrže jedinjenje Formule I.

[0047] Predmetni pronalazak, koji uključuje sva tehnička rešenja, aspekte i opise navedene ovde, takođe je usmeren na upotrebu EFdA u režimima doziranja kao što je gore opisano sa primenom jednog ili više anti-HIV agenasa. "Anti-HIV agens" je bilo koji agens koji je direktno ili indirektno efikasan u inhibiciji HIV-a, lečenju ili profilaksi HIV infekcije, i/ili lečenju, profilaksi ili odlaganju početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a. Podrazumeva se da je sredstvo protiv HIV-a efektivno u lečenju, prevenciji ili odlaganju početka ili progresije HIV infekcije ili AIDS-a i/ili bolesti ili stanja koji iz toga proizilaze ili su povezana sa tim. Na primer, jedinjenje Formule I može se efektivno administrirati, bilo u periodima pre izlaganja i/ili posle izlaganja, u kombinaciji sa efektivnim količinama jednog ili više drugih anti-HIV agenasa odabranih od HIV antivirusnih agenasa, imunomodulatora, antiinfektivnih sredstava ili vakcina korisnih za lečenje HIV infekcije ili AIDS-a.

[0048] Predmetni pronalazak obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže efektivnu količinu EFdA i farmaceutski prihvatljiv nosač. Navedena kompozicija može da sadrži EFdA kao jedini aktivni sastojak ili može uključivati jedan ili više dodatnih aktivnih sastojaka. Shodno tome, ovaj pronalazak dalje obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže efektivnu količinu EFdA i farmaceutski prihvatljiv nosač koji dalje sadrži efektivnu količinu jednog ili više dodatnih anti-HIV agenasa odabranih između jednog ili više HIV antivirusnih agenasa, imunomodulatora i agenasa protiv infekcije. U okviru ovog tehničkog rešenja, anti-HIV agens je antivirusno sredstvo koje se bira između jednog ili više inhibitora HIV-proteaze, inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, inhibitora HIV-integraze, inhibitora fuzije HIV-a, inhibitora ulaska HIV-a i inhibitora sazrevanja HIV-a.

[0049] Pogodna antivirusna sredstva za HIV za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem iz ovog pronalaska uključuju, ali nisu ograničeni na, na primer, one navedene u Tabeli A.

Tabela A: Antivirusni agensi za lečenje HIV infekcije ili AIDS-a

[0050] Podrazumeva se da obim kombinacija jedinjenja Formule I sa anti-HIV agensima nije ograničen na HIV antivirusne lekove navedene u Tabeli A, već uključuje u principu bilo koju kombinaciju sa bilo kojom farmaceutskom kompozicijom korisnom za lečenje i/ili profilaksu HIV-a i AIDS-a. HIV antivirusni agensi i drugi agensi će se tipično koristiti u ovim kombinacijama u njihovim konvencionalnim rasponima doziranja i režimima kako je objavljeno u tehnici, uključujući, na primer, doze opisane u Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57. izdanje (2003.), 58. izdanje (2004), ili 59. izdanje (2005) i the Physicians' Desk Reference (68. izdanje). (2014), Montvale, Nj: PDR mreža. Opsezi doziranja za jedinjenje iz ovog pronalaska u ovim kombinacijama mogu biti isti kao oni koji su gore navedeni.

[0051] Ovaj pronalazak takođe obuhvata EFdA za upotrebu u pripremi leka korisnog za bilo koje ili više od inhibicije HIV reverzne transkriptaze, lečenja infekcije HIV-om, profilakse infekcije HIV-om, ili lečenja, profilakse i/ili odlaganja početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a kod subjekta kome je to potrebno. Dalje obuhvata administriranje EFdA u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih anti-HIV agenasa izabranih između jednog ili više HIV antivirusnih agenasa, imunomodulatora i antiinfektivnih agenasa za upotrebu u pripremi leka za bilo koje ili više od inhibicije reverzne transkriptaze HIV-a, lečenja infekcije HIV-om, profilakse infekcije HIV-om, lečenja AIDS-a ili profilakse ili odlaganje početka ili napredovanja AIDS-a kod subjekta kome je to potrebno. U okviru ovog tehničkog rešenja predmetnog pronalaska, anti-HIV agens je antivirusno sredstvo koje se bira između jednog ili više od inhibitora HIV proteaze, inhibitora reverzne transkriptaze HIV-a, inhibitora HIV integraze, inhibitora fuzije HIV-a, inhibitora ulaska HIV-a i inhibitora sazrevanja HIV-a.

[0052] Dodatno trehničko rešenje ovog pronalaska uključuje postupke, farmaceutske kompozicije, lekove, upotrebe i kombinacije koje su ovde predstavljene, pri čemu je HIV od interesa HIV-1.

Tako, na primer, u bilo kojem od postupaka, farmaceutskih kompozicija, lekova, upotrebe i kombinacija koje koriste opisane režime doziranja koji su ovde navedeni, EFdA ili ECdA se koristi u količini efektivnoj protiv HIV-1; i kada se koristi u kombinaciji sa jednim ili više anti-HIV agenasa, svaki dodatni anti-HIV agens je HIV-1 antivirusno sredstvo izabrano između jednog ili više od inhibitora HIV-1 proteaze, inhibitora reverzne transkriptaze HIV-1, inhibitora HIV-1 integraze, inhibitora fuzije HIV-1, inhibitora ulaska HIV-1 ili inhibitora sazrevanja HIV-1.

[0053] EFdA takođe može da pokaže aktivnost protiv HIV-2 kada se primenjuje jednom nedeljno ili ređe u režimima doziranja koji su ovde opisani. EFdA takođe može da ispolji aktivnost protiv oblika HIV-a otpornih na lekove (npr. mutantni sojevi M184V, M184I, K65R koji su u vezi sa NRTI).

[0054] Specifični nivo doze i učestalost doziranja za svakog određenog pacijenta mogu da variraju i zavisiće od niza faktora uključujući aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi, metaboličku stabilnost i dužinu delovanja tog jedinjenja, starost, telesnu masu, opšte zdravlje, pol, ishranu, način i vreme administriranja, brzinu izlučivanja, kombinaciju lekova, ozbiljnost određenog stanja i subjekta koji je podvrgnut terapiji. U nekim slučajevima, u zavisnosti od jačine jedinjenja ili individualnog odgovora, može biti neophodno odstupiti naviše ili naniže od date doze. Količina i učestalost primene mogu se regulisati prema proceni lekara koji prisustvuje uzimajući u obzir takve faktore.

[0055] U sledećem tehničkom rešenju predmetnog pronalaska, u svakom od postupaka, farmaceutskih kompozicija, lekova, upotreba, kombinacija, aspekata i drugih tehničkih rešenja opisanih i/ili za koje se ovde traži zaštita, jedinjenje formule I je EFdA ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal (tj., gde je X -F).

[0056] Radi sažetosti, fraza "ili farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal" se ne navodi uvek posle izraza "jedinjenje formule I", "EFdA" ovde. Međutim, upućivanje na upotrebu jedinjenja Formule I, EFdA u postupcima, farmaceutskim kompozicijama, lekovima, upotrebama, kombinacijama, aspektima i drugim tehničkim rešenjima opisanim i/ili za koje se ovde traži zaštita je namenjeno da uključuje upotrebu jedinjenja Formule I, EFdA (gde se pojavljuje svaki pojam) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili kokristala.

[0057] Pojam "subjekat" ili "pacijent" kako se ovde koristi odnosi se na životinju, poželjno sisara, najpoželjnije čoveka, koji je bio ili će biti predmet lečenja uključujući profilaktički tretman, posmatranje ili eksperiment. Ljudi ili pacijenti uključuju (1) one zaražene HIV-om sa ili bez AIDSa koji traže lečenje za HIV infekciju, ARC ili AIDS, i/ili profilaksu i/ili odlaganje početka ili progresije ARC-a ili AIDS-a, i (2) one koji nisu zaraženi HIV-om koji traže ili primaju profilaktički tretman za prevenciju ili smanjenje rizika od HIV-a. U jednom aspektu ovog pronalaska, svakom od postupaka, farmaceutskih kompozicija, lekova, upotreba, kombinacija, aspekata i drugih tehničkih rešenja opisanih i/ili zahtevanih ovde, subjekt je čovek.

[0058] Izraz "efektivna količina" kako se ovde koristi označava količinu jedinjenja dovoljnu da inhibira reverznu transkriptazu HIV-a, inhibira replikaciju HIV-a, ispoljava profilaktički efekat i/ili ispoljava terapijski efekat nakon primene. Jedno tehničko rešenje "efektivne količine" je "terapijski efektivna količina" koja je količina jedinjenja koja je efektivna za inhibiciju reverzne transkriptaze HIV-a, inhibiranje replikacije HIV-a (bilo šta od prethodno navedenog, što se ovde takođe može nazvati "efektivna količina inhibicije"), lečenje HIV infekcije, lečenje AIDS-a ili ARC-a infekcije i/ili usporavanje napredovanja AIDS ili ARC kod pacijenta. Drugo tehničko rešenje "efektivne količine" je "profilaktički efektivna količina" koja je količina jedinjenja koja je efektivna za profilaksu HIV infekcije, odlaganje početka AIDS-a ili ARC-a, ili profilaksu AIDS-a ili ARC-a kod pacijenta. Podrazumeva se da kod HIV inficiranog subjekta, efektivna količina može istovremeno biti i terapijski efektivna količina, na primer, za lečenje HIV infekcije, i profilaktički efektivna količina, na primer, za prevenciju ili smanjenje rizika od razvoja AIDS-a ili ARC-a ili za odlaganje početka ili progresije AIDS-a ili ARC-a.

[0059] Profilaksa (ili prevencija) infekcije HIV-om kod neinficiranog subjekta treba da znači sprečavanje ili smanjenje verovatnoće za HIV infekciju kod subjekta. Kod subjekta zaraženog HIV-om, profilaksa (ili prevencija) AIDS-a ili ARC-a treba da znači sprečavanje ili smanjenje verovatnoće razvoja AIDS-a ili ARC-a kod subjekta.

[0060] Drugo tehničko rešenje "efektivne količine" obuhvata količinu EFdA ili ECdA koja smanjuje viremiju kod HIV inficiranih subjekata ili koja sprečava HIV infekciju neinficiranih ljudi koji su izloženi virusu.

[0061] U kombinovanim terapijama ovog pronalaska, efektivna količina se može odnositi na svaki pojedinačni agens ili na kombinaciju u celini, pri čemu su količine svih agenasa primenjenih u kombinaciji zajedno efektivne, ali pri čemu komponentni agens kombinacije može ili ne mora biti prisutan pojedinačno u efektivnoj količini u odnosu na ono što se smatra efektivnim za taj komponentni agens ako se primenjuje sam. Pojam "administracija" i njegove varijante (npr. "administriranje" jedinjenja) u odnosu na postupke ovde, znači primena jedinjenja kod subjekta kome je potrebno lečenje ili profilaksa i uključuje i samoadministriranje i administriranje pacijentu od strane druge osobe. Kada se EFdA daje u kombinaciji sa jednim ili više drugih aktivnih agenasa (npr., antivirusnih agenasa korisnih za lečenje ili profilaksu HIV infekcije ili AIDS-a), „administriranje“ i njegove varijante podrazumeva se da svako uključuju davanje EFdA i drugog agensa (agenasa) subjektu u isto vreme (tj., svi pri istom rasporedu režima doziranja) ili u različitim vremenima ako se drugi agens (agensi) ne može dozirati u istom rasporedu režima doziranja kao EFdA. Kada se agensi kombinacije administriraju u isto vreme, oni se mogu administrirati zajedno u jednoj kompoziciji ili se mogu administrirati odvojeno.

[0062] SIV = Simian Immunodeficijentni Virus; VL = virusno opterećenje; LLK = donja granica kvantifikacije.

[0063] Režimi doziranja ovog pronalaska koji koriste doziranje EFdA ređe od jednom dnevno su opisani gore. Referenca na "intervale" doziranja se takođe može navesti ovde da bi se opisali režimi doziranja. Termin "kontinuirani režim doziranja" kako se ovde koristi, označava režim doziranja koji se ponavlja bez pauza onoliko dugo koliko se željeni terapijski efekat ili profilaktički efekat zahteva ili smatra odgovarajućim od strane kliničara ili pacijenta. Izraz "intermitentni režim doziranja" kako se ovde koristi označava režim doziranja koji se koristi tokom jednog ili više ograničenih vremenskih perioda za periodičnu profilaksu da bi se sprečio ili smanjio rizik od prenošenja HIV-a sa prekidom režima doziranja nakon jednog perioda ili između perioda primene režima doziranja.

[0064] Ovaj pronalazak obezbeđuje režime doziranja pri čemu se jedinična doza EFdA redovno primenjuje u skladu sa intervalom doziranja u skladu sa patentnim zahtevima.

[0065] Izraz "jednom nedeljno" doziranje kako se ovde koristi znači da se jedinična doza EFdA primenjuje jednom nedeljno, tj. jednom tokom perioda od sedam dana, poželjno istog dana svake nedelje. U režimu doziranja jednom nedeljno, doza se generalno primenjuje svakih sedam dana. Neograničavajući primer režima doziranja jednom nedeljno bi podrazumevao davanje jedinične doze EFdA svake nedelje. Poželjno je da se jedinična doza primenjuje jednom svakih 7 dana, ali režim doziranja jednom nedeljno obuhvata režim doziranja u kome se jedinična doza primenjuje svakih 5 do 10 dana sve dok dve uzastopne doze padaju u dva različita nedeljna perioda.

[0066] Izraz "dvonedeljno doziranje" kako se ovde koristi znači da se jedinična doza EFdA primenjuje jednom tokom perioda od dve nedelje, tj. jednom tokom perioda od četrnaest dana, poželjno istog dana tokom svake dve nedelje. U dvonedeljnom režimu doziranja, svaka jedinična doza se generalno primenjuje jednom svakih četrnaest dana. Neograničavajući primer dvonedeljnog režima doziranja podrazumevao bi davanje jedinične doze EFdA svake druge nedelje. Poželjno je da se jedinična doza daje jednom svakih 14 dana, ali dvonedeljni režim doziranja obuhvata režim doziranja u kome se jedinična doza primenjuje svakih 12 do 16 dana sve dok dve uzastopne doze padaju u dva različita dvonedeljna perioda.

[0067] Izraz "dvaput mesečno" doziranje kako se ovde koristi znači da se jedinična doza EFdA administrira dva puta, tj. dva puta, tokom mesečnog kalendarskog perioda. Kod režima dva puta mesečno, doze se poželjno administriraju na ista dva dana svakog meseca. U režimu doziranja dva puta mesečno, svaka jedinična doza se generalno primenjuje svakih četrnaest do šesnaest dana. Neograničavajući primer režima doziranja dva puta mesečno bi podrazumevao doziranje prvog ili približno prvog u mesecu i petnaestog u mesecu ili približno tog dana, tj. na sredini meseca. Poželjno je da se jedinične doze daju svakih 14 do 16 dana, ali režim doziranja dva puta mesečno obuhvata režim doziranja u kome se jedinična doza primenjuje svakih 13 do 18 dana sve dok se daju dve doze u jednom mesečnom periodu. Režim doziranja dva puta mesečno je ovde definisan kao različit od i ne obuhvata dvonedeljni režim doziranja jer ova dva režima imaju različitu periodičnost i rezultiraju primenom različitog broja doza tokom dugih vremenskih perioda. Na primer, tokom perioda od godinu dana, ukupno bi se davalo oko dvadeset četiri doze prema režimu dva puta mesečno (jer postoji dvanaest kalendarskih meseci u godini), dok bi ukupno oko dvadeset šest doza bilo primenjeno prema režimu doziranja dvonedeljnim (jer postoje oko pedeset dve nedelje u godini).

[0068] Fraza "jednom mesečno" (ili "jednom u mesecu") doziranje kako se ovde koristi znači da se jedinična doza EFdA primenjuje jednom u jednomesečnom periodu, tj. jednom tokom mesečnog kalendarskog perioda, poželjno istog dana tokom svakog perioda od jednog meseca. U režimu doziranja jednom mesečno, svaka jedinična doza se generalno primenjuje jednom u 28-31 dan. Neograničavajući primer režima doziranja jednom mesečno bi podrazumevao administriranje jedinične doze EFdA prvog dana svakog meseca ili otprilike tog dana. Poželjno je da se jedinična doza administrira jednom svakih 28-31 dan, ali režim doziranja jednom mesečno obuhvata režim doziranja u kome se jedinična doza primenjuje svakih 27 do 33 dana sve dok dve uzastopne doze padaju u dva različita mesečna perioda.

[0069] EFdA se može administrirati u obliku farmaceutski prihvatljive soli ili farmaceutski prihvatljivog kokristala. Izrazi "farmaceutski prihvatljiva so" i "farmaceutski prihvatljiv kokristal" se odnose na so ili kokristal koji nije biološki ili na drugi način nepoželjan (npr., nije ni toksičan ni na drugi način štetan za svog primaoca). Pošto EFdA sadrži najmanje jednu osnovnu grupu na bazi fluoradenina, ovaj pronalazak uključuje odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli. Pošto sadrži najmanje jednu baznu grupu na bazi adenina, tj. grupu koja se može protonirati, može se koristiti u skladu sa ovim pronalaskom u obliku njegovih soli kiselinske adicije sa neorganskim ili organskim kiselinama kao što su, na primer, ali ne ograničavajući se na, soli sa hlorovodoničnom, bromovodoničnom, fosfornom kiselinom, sumpornom kiselinom, azotnom kiselinom, benzensulfonsulfonskom kiselinom, metansulfonskom kiselinom, p-toluensulfonskom kiselinom, naftalendisulfonskom kiselinom, trifluorosirćetnom kiselinom, vinskom kiselinom, mlečnom kiselinom, salicilnom kiselinom, benzoevom kiselinom, mravljom kiselinom, propionskom kiselinom, pivalinskom kiselinom, jantarnom kiselinom, itd. EFdA se može koristiti prema ovom pronalasku u obliku njegovih kokristala sa kiselinom sa neorganskim ili organskim kiselinama, na primer ali ne ograničeno na, soli p-toluensulfonske kiseline, naftalendisulfonske kiseline, trifluorosirćetne kiseline, vinske kiseline, mlečne kiseline, salicilne kiseline, benzoeve kiseline, mravlje kiseline, propionske kiseline, pivalinske kiseline, jantarne kiseline, itd. Soli i kokristali se mogu dobiti iz EFdA uobičajenim postupcima koji su poznati obučenom stručnjaku iz oblasti, na primer kombinacijom sa organskom ili neorganskom kiselinom ili bazom u rastvaraču ili disperzantu, ili jonskom razmenom iz drugih soli.

[0070] Kako se ovde koristi, pojam "kompozicija" treba da obuhvati proizvod koji sadrži navedene sastojke, kao i svaki proizvod koji je rezultat kombinovanja navedenih sastojaka. Sastojci pogodni za uključivanje u farmaceutsku kompoziciju su farmaceutski prihvatljivi sastojci, što znači da sastojci moraju biti kompatibilni jedan sa drugim i ne štetni za primaoca.

PRIMER 1

[0071] Efikasnost jednom nedeljno u modelu HIV-infekcije rezus majmuna zaraženog SIV-om.

[0072] Studije oralne efikasnosti su sprovedene u New Iberia Research Center (NIRC), Lafayette, Luizijana. Nakon tretmana sa BAYTRIL-om<®>(5 mg/kg, IM, SID) tokom 5 dana, 20 majmuna je inokulisano intravenozno sa SIVmac251. Posle 3 dana, venska krv je sakupljena svakih 2-5 dana (2x nedeljno) za testiranje virusnog opterećenja i praćena do stabilne viremije (gde su 3 uzastopna uzorka bila unutar 3-struke vrednosti jedan od drugog nakon vrhunca akutne viremije). Nivoi RNK virusa SIV u plazmi su određeni korišćenjem tehnike razgranate DNK u Siemens Diagnostics, Berkeley, Kalifornija.

[0073] Nakon određivanja stabilne viremije, majmuni inficirani SIV-om su razvrstani prema starosti, masi i virusnom opterećenju (n=3 po grupi). Korišćen je adaptivni dizajn sa 2 grane u kome su rezultati iz grane 1 davali informacije o dozama za granu 2. U grani 1, životinje su primale dve doze vehikuluma jednom nedeljno, 1.3 mg/kg EFdA ili 13 mg/kg EFdA primenjene oralnom sondom. U grani 2, životinje su primale 3.9 mg/kg ili 18.2 mg/kg EFdA jednom nedeljno ili 0.19 mg/kg EFdA jednom dnevno tokom dve nedelje. Krv (4 ml) je uzeta za određivanje virusnog opterećenja tokom perioda lečenja u danima -2, 0 (dan doziranja), 1, 2, 3, 5, 7 (dan doziranja), 8, 9, 10, 12 i 14, a zatim dva puta nedeljno tokom 3 nedelje tokom perioda ispiranja. Pored toga, uzeta je krv (1 ml) dana 0 (2 sata nakon doze), 1 (24 sata nakon doze), 7 (2 sata nakon doze) i 8 (24 sata nakon doze) za farmakokinetičku procenu EFdA.

[0074] SIV RNK za genotipizaciju je izolovana iz 140 µl plazme korišćenjem QIAamp Viral RNA Mini kita (kat. br. 52904/52906). Region reverzne transkriptaze SIVmac251 je reverzno transkribovan i amplifikovan korišćenjem SuperScript III RT/Platinum polimeraze, prajmera S251RTF1 (GGCAAAAGGATTAAAGGGAC [2732-2751])(SEQ ID NO:1) i S251RTR1 (TTTTACTTTGTCTTTGCCCC [4206-4225])(SEQ ID NO:2) i 8 µl šablonske RNK u reakcijama sa 20 µl. Ugnežđena PCR reakcija je sprovedena korišćenjem 3.5 µl proizvoda iz prve reakcije sa TaKaRa LA Taq i prajmerima S251RTF2 (ACAATCATGACAGGGGACAC [2750-2769]) (SEQ ID NO:3) i S251RTR2 (GCTTTCCCTTCTTTTGACTG [4169-4188]) (SEQ ID NO:4) u reakcijama sa 50 µl. Posle provere veličine od ~1.5 kb gel elektroforezom, PCR proizvodi su prečišćeni korišćenjem ExoSAP-IT (Affymetrix; kat. br. 78201) i podešeni na 15 ng/ml. PCR proizvodi (10 µl) su pomešani sa 5 µl 5 µM prajmera za sekvenciranje S251RTS5 (CAGGGGACACTCCGATTAAC [2760-2779]) (SEQ ID NO:5), s251RTS6 (AAGGTTCTGCCTCAGGGATG [3266-3285])(SEQ ID NO:6), ili S251RTS7 (CTCAGTCAGGAACAAGAAGG [3755-3774]XSEQ ID NO:7). DNK sekvenciranje je sprovedeno u Genewizu (115 Corporate Blvd, South Plainfield, NJ 07080).

[0075] Majmuni su pokazali visok stepen varijabilnosti u odgovoru među pojedincima. Oni sa visokim VL iznad 10 nisu reagovali tako dobro kao oni sa niskim VL i to je doprinelo velikoj standardnoj devijaciji (Slika 1). Međutim, grupe su bile uravnotežene u odnosu na VL i prosečni podaci pokazuju krivu odgovora na dozu u odnosu na smanjenje VL i vraćanje VL nakon prestanka doziranja (ispiranje). Od 3.9 do 18.2 mg/kg QW, pad VL je izgledao blizu maksimalnog i, čak i pri 3.9 mg/kg, supresija VL se održavala 7 dana od 7. do 14. dana. Jedan majmun u grupi sa vehikulumom je eutanaziran oko 19. dana zbog loših kliničkih simptoma. Tokom perioda ispiranja došlo je do dozno-zavisnog povratka VL.

[0076] Ovi eksperimenti pokazuju da EFdA može kontrolisati viremiju oralnim administriranjem jednom nedeljno, kao i lečenjem jednom dnevno.

PRIMER 2

[0077] Farmakokinetika EFdA nakon administriranja oralnih doza kod zdravih ljudi.

[0078] Farmakokinetika EFdA je procenjena u Fazi I studija sa pojedinačnim i višestrukim povećanjem doze. U studiji sa jednom dozom, pojedinačne oralne doze oralne suspenzije EFdA od 5 do 400 mg su administrirane na tri naizmenična panela od 8 zdravih odraslih subjekata. Unutar svakog panela, subjektima su administrirane pojedinačne doze EFdA (n=6) ili odgovarajući placebo (n=2) na slep način u do 3 perioda lečenja. Panel A je primio 15 mg i 200 mg. Panel B dobija 30 mg, 400 mg i 30 mg sa hranom. Panel C primio je 100 mg i 5 mg. U studiji višestrukog porasta doze, višestruke doze EFdA oralnih kapsula su administrirane na tri panela od 8 zdravih odraslih subjekata. Unutar svakog panela, subjektima su davane tri doze EFdA jednom nedeljno (n=6) ili odgovarajući placebo (n=2) 1, 8. i 15. dana. Panel A dobija 10 mg. Panel B je dobio 30 mg, a panel C je dobio 100 mg.

[0079] U studiji sa jednom dozom, EFdA-TP je dostigao intracelularni Cmaxna medijani Tmaxod 6-24 sata, a koncentracije u PBMC su opadale sa prividnim terminalnim poluživotom od ~120-210 sati. Intracelularna farmakokinetika EFdA uglavnom nije bila pod uticajem obroka sa visokim sadržajem masti. EFdA se brzo apsorbuje sa medijanom Tmax od 0.5 sata. Koncentracije u plazmi su se smanjivale na dvofazni način sa brzom početnom fazom (Cmaxsmanjen za približno 10 puta u prvih 6-12 sati) i sporom terminalnom fazom sa prividnim terminalnim poluživotom od -50-60 sati. Činilo se da se izloženost EFdA u plazmi povećava na približno proporcionalan način dozi između 5 i 400 mg.

[0080] Farmakokinetika unutarćelijskog EFdA-trifosfata (TP) iz studije višestrukih doza prikazana je na slici 2 i tabeli 1. Farmakokinetika EFdA u plazmi iz studije višestrukih doza prikazana je na slici 3 i tabeli 2. Rezultati studije višestrukih doza rekapituliraju rezultate studije sa jednom dozom.

[0081] Nakon višestrukih doza od 30 mg i 100 mg, izgleda da postoji skroman stepen akumulacije EFdA-TP AUC0-168hi Cmax, dok je bilo malo ili nimalo akumulacije EFdA-TP C168h. Bilo je malo ili nimalo akumulacije EFdA u plazmi, kao što se očekivalo na osnovu relativno kratkog poluživota. Svi subjekti su imali koncentracije u plazmi ispod LLQ (3.41 nM) 48 sati posle doze i kasnije prve nedelje, i 96 sati posle doze ili kasnije u 3. nedelji pri dozi od 10 mg. Činilo se da se izloženost EFdA u plazmi i EFdA-TP u PBMC povećava generalno proporcionalno dozi.

Tabela 2: Rezime vrednosti farmakokinetičkih parametara EFdA u plazmi nakon administriranja oralnih doza EFdA jednom nedeljno tokom 3 nedelje zdravim osobama koje su postile

PRIMER 3

[0082] Efikasnost monoterapije jedne doze EFDA trenutno se procenjuje kod pacijenata sa HIV-1 koji nisu bili na antiretrovirusnom lečenju. U ovoj studiji pojedinačna doza EFDA od 10 mg bila je u vezi sa brzim i snažnim smanjenjem VL.168 sati nakon doze, primećeno je srednje (95% CI) placebom prilagođeno smanjenje VL od 1.67 log10 (1.47, 1.87). Srednja vrednost VL je nastavila da opada do 10. dana sa srednjim smanjenjem od 1.78 log10 (1.59, -1.98) i bez dokaza o ponovnom pojavljivanju. Doza od 10 mg se generalno dobro podnosila sa ograničenim brojem prijavljenih blagih/umerenih neželjenih iskustava. FK vrednosti za EFDA u plazmi i EFDA-TP PBMC-a bile su slične prethodno prijavljenim podacima kod zdravih subjekata. Rezime placebo korigovane promene u odnosu na početnu vrednost virusnog opterećenja za dozu od 10 mg dat je u tabeli 3 ispod.

Tabela 3: Placebo korigovana promena u odnosu na početnu vrednost virusnog opterećenja za dozu od 10 mg EFDA

Claims (31)

1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje strukturne formule I:

   ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu u inhibiciji reverzne transkriptaze HIV-a, lečenju HIV infekcije, lečenju AIDS-a ili ARC-a, odlaganju početka AIDS-a ili ARC-a, ili profilaksi HIV infekcije, AIDS-a ili ARC-a kod subjekta, pri čemu se režim doziranja bira između jednom nedeljno, na dve nedelje, dva puta mesečno, ili jednom mesečno.
2. 2. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 1 za inhibiciju HIV reverzne transkriptaze, lečenje HIV infekcije, lečenje AIDS-a ili ARC-a ili odlaganje početka AIDS-a ili ARC-a, pri čemu se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal administriraju oralno.
3. 3. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 2, gde je subjekt čovek.
4. 4. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 3, gde je režim doziranja jednom nedeljno.
5. 5. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je količina doze od 1 mg do 50 mg pri svakom administriranju.
6. 6. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je količina doze od 1 mg do 20 mg pri svakom administriranju.
7. 7. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 4, pri čemu je količina doze 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ili 10 mg pri svakom administriranju.
8. 8. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je režim doziranja dvonedeljni ili dva puta mesečno.
9. 9. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je količina doze od 2 mg do 100 mg pri svakom administriranju.
10. 10. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 8, primenu je količina doze od 2 mg do 40 mg pri svakom administriranju.
11. 11. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 8, pri čemu je količina doze 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg pri svakom administriranju.
12. 12. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je režim doziranja jednom mesečno.
13. 13. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je količina doze od 4 mg do 200 mg pri svakom administriranju.
14. 14. Jedinjenje za primenu prema patentnom zahtevu 12, gde je količina doze od 4 mg do 80 mg pri svakom administriranju.
15. 15. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 12, pri čemu je količina doze 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg; 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg ili 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg ili 40 mg pri svakom administriranju.
16. 16. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 1 za profilaksu HIV infekcije, AIDS-a ili ARC-a, pri čemu se jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal administriraju oralno.
17. 17. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 16, pri čemu je subjekt čovek.
18. 18. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je režim doziranja jednom nedeljno.
19. 19. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je količina doze od 1 mg do 50 mg pri svakom administriranju.
20. 20. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je količina doze od 1 mg do 20 mg pri svakom administriranju.
21. 21. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 18, pri čemu je količina doze 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ili 10 mg pri svakom administriranju.
22. 22. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 17, pri čemu je režim doziranja dvonedeljni ili dva puta mesečno.
23. 23. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je količina doze od 2 mg do 100 mg pri svakom administriranju.
24. 24. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je količina doze od 2 mg do 40 mg pri svakom administriranju.
25. 25. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 22, pri čemu je količina doze 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg pri svakom administriranju.
26. 26. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 17, gde je režim doziranja jednom mesečno.
27. 27. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 26, gde je količina doze od 4 mg do 200 mg pri svakom administriranju.
28. 28. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 26, gde je količina doze od 4 mg do 80 mg pri svakom administriranju.
29. 29. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema patentnom zahtevu 26, naznačeno time što je količina doze 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg ili 20 mg; 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg ili 30 mg, 31 mg, 32 mg, 33 mg, 34 mg, 35 mg, 36 mg, 37 mg, 38 mg, 39 mg ili 40 mg pri svakom administriranju.
30. 30. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 29, gde je jedinjenje
31. 31. Jedinjenje, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili kokristal, za primenu prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 30, gde HIV je HIV-1.