ES2953834T3 - Derivados novedosos de ftalazinona y su procedimiento de fabricación - Google Patents

Derivados novedosos de ftalazinona y su procedimiento de fabricación Download PDF

Info

Publication number
ES2953834T3
ES2953834T3 ES14843941T ES14843941T ES2953834T3 ES 2953834 T3 ES2953834 T3 ES 2953834T3 ES 14843941 T ES14843941 T ES 14843941T ES 14843941 T ES14843941 T ES 14843941T ES 2953834 T3 ES2953834 T3 ES 2953834T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
mmol
compound
fluoro
carbonyl
phthalazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14843941T
Other languages
English (en)
Inventor
Jae-Hoon Kang
Hong-Sub Lee
Yoon-Suk Lee
Joon-Tae Park
Kyung-Mi An
Jin-Ah Jeong
Kyung-Sun Kim
Jeong-Geun Kim
Chang-Hee Hong
Sun-Young Park
Dong-Keun Song
Yong-Don Yun
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Idience Co Ltd
Original Assignee
Idience Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idience Co Ltd filed Critical Idience Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2953834T3 publication Critical patent/ES2953834T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de ftalazinona, incluidas composiciones farmacéuticas y a la preparación de derivados de ftalazinona. Y más particularmente, la presente invención proporcionó una composición farmacéutica de derivados de ftalazinona para inhibir la actividad de la enzima poli(ADP-ribosido) polimerasa. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados novedosos de ftalazinona y su procedimiento de fabricación
Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de ftalazinona, isómeros, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y a su estudio para usos medicinales.
Antecedentes de la técnica
El interés en inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa (PARP) está aumentando de acuerdo con la detección de una alta tasa de mutación del gen BRCA1 o BRCA2 debido al reciente cáncer de mama y ovario genético. En general, con las mutaciones genéticas BRCA el riesgo de cáncer de mama es 5 veces más alto, y uno de ellos en particular, la probabilidad de un riesgo considerable para TNBC (cáncer de mama triple negativo) se incrementa. TNBC representa el 15 % de pacientes con cáncer de mama está relacionado con las carencias de receptores de estrógeno, receptores de progesterona. Como no ha habido ningún tratamiento especial hasta ahora, el objeto de TNBC contiene potencial de mercado importante.
La PARP es una de las enzimas reparadoras para rompimientos de ADN de doble cadena dañado. En caso de inhibición de PARP, el daño de una cadena consecutivamente genera defectos en ADN de doble cadena. En este punto, los defectos de doble cadena pueden ser recuperados por el complejo de la proteína BRCA. Así en general, aun cuando una de las rutas de reparación de ADN no se trabaja, la mayoría de la célula puede estar viva. Pero los pacientes de cáncer que hereditariamente pierden la trayectoria de reparación del complejo de proteína BRCA por la mutación de BRCA1/BRCA2 pueden aumentar la dependencia en la trayectoria de Pa Rp de reparación de ADN. Especialmente, como la posibilidad de defectos en la replicación del ADN en el caso de célula de cáncer es superior a la célula normal, la célula cancerosa tiene mayor dependencia en la trayectoria de PARP que la célula normal. En otras palabras, los inhibidores de PARP fundamentalmente bloquean el sistema de reparación de la célula cancerosa después de la apoptosis de células cancerosas.
Hasta la fecha, 18 miembros de la familia de PARP han sido identificados y caracterizados, con PARP-1 que es el más ampliamente estudiado y PARP-2 que es su pariente más cercano. A pesar del gran número de enzimas en esta familia, PARP-1 representa > 90 % de la ADP-ribosilación dentro de la célula. Debido a la homología estructural entre PARP-1 y PARP-2, más inhibidores de PARP-1 también inhiben PARP-2, La enzima PARP-1 es una proteína de 113 kDa con tres principales dominios estructurales, un dominio de unión a ADN con dos dedos de zinc, un dominio catalítico de 55 kDa, que utiliza nicotinamida adenina dinucleótido (NAD+) como un sustrato para construir polímeros de ADP-ribosa en las histonas y otras proteínas receptoras nucleares que incluyen el dominio de automodificación de PARP-1 por sí mismo. Es publicado y aceptado generalmente que la actividad catalítica de PARP-1 es estimulada por el daño del ADN causado por la peroxidación, irradiación y químicos que dañan el ADN, los agentes quimioterapéuticos. Con este fin, la enzima PARP-1 se une al ADN dañado y estimula la polimerización de ADP-ribosa que resulta en el desenrollo del ADN de histonas y que expone el ADN dañado para reparación. Por consiguiente, PARP-1 se asocia con el mantenimiento y reparación de ADN.
El cáncer de mama TNBC está asociado con mutaciones del gen BRCA1 y BRCA2. El papel central del gen BRCA es la recuperación de la ruptura de doble cadena (OSD) a través de la recombinación homóloga (HR). La inhibición de PARP-1 conducirá a un aumento en rupturas de cadena sencilla (SSB), la preponderancia de estas SSB conducirá eventualmente a DSB incrementado. El aumento de DSB en pacientes con cáncer de mutación del gen BRCA1/BRCA2 en la presencia de tipos de células deficientes HR conduce a aberraciones cromosómicas e inestabilidad del genoma que resulta en muerte celular.
Un inhibidor de PARP convencionalmente conocido Olaparib (WO2002036576, WO2003093261, US2004876080, US2005059663) se desarrolla para el tratamiento del cáncer, tal como, específicamente, el cáncer de estómago, cáncer de ovario, cáncer de mama.
Las siguientes cuatro patentes se publican con el grupo fenilo modificado de la estructura de ftalazinona (WO2007138351, WO2007138355, WO2009063244 y WO2009112832).
Desde 2011 las compañías farmacéuticas China y la India publicaron varias patentes con derivados modificados de Olaparib (WO2012019426A1, WO2012019427A1, WO2012019430A1, WO2012071684A1, WO2012072033A1 y WO2012014221).
Como agentes anticancerígenos los inhibidores de PARP, han ido progresado con respecto a la anterior literatura clínica publicada, tiene un nuevo mecanismo de acción para el tratamiento del cáncer. Los inhibidores de PARP se desarrollan como primer objeto para la medicina personalizada basada en mutación genética personal así que la atención mundial se centra. Los inhibidores de Pa Rp se ha reportado por exhibir en particular un efecto significativo sobre el cáncer causado por mutaciones genéticas en BRCA1/2, y la presente invención con nuevo mecanismo para el tratamiento de pacientes con cáncer con variación genética en genes BRCA1/2 se espera que abra un nuevo capítulo.
Divulgación de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de ftalazinona novedoso.
Además, el objeto de la presente invención es proporcionar un uso médico para el tratamiento útil de enfermedades mejoradas por la inhibición de PARP, o cánceres causados por defecto genérico del gen de fusión de BRCA1, BRCA2 y ERG.
Sin embargo, los objetos técnicos que se lograrán en la presente invención no se limitan a los mencionados anteriormente y los expertos en la materia pueden entender claramente otros objetos a partir de la siguiente descripción.
Solución al Problema
Para resolver el problema antes descrito, la presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula I, racémico, enantiómero, diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula I]
Figure imgf000003_0001
en donde
n es 1 o 2,
R es
Figure imgf000003_0003
En donde, cuando R es
Figure imgf000003_0002
m es 0, 1 o 2,
L es metileno, carbonilo, NRc2CO, NRc3, CONRc4 o
CH2NRc5, en donde Rc2, Rc3, Rc4 y Rc5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8,
RX es hidrógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo, etilo o cicloalquilo C3-8,
RY es hidrógeno, dimetilamida, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, halo, etil éster, dimetilamina, metilo, metoximetilo o propargilo,
Z es alquilo C1-6, metoxialquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, ciclo aromático C6-10 o heterociclo de 3-8 miembros que tiene 1-3 nitrógenos,
en donde, cuando R es
Figure imgf000004_0001
p y q cada uno es independientemente de 1 o 2
W es CRd1Rd2 o NRd3, en donde Rd1, Rd2 y Rd3 cada uno es independientemente hidrógeno, fluoro o metilo) en donde, cuando R es
Figure imgf000004_0002
R1, R2 y R3 cada uno es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres que comprende el compuesto representado por la Fórmula I, racémico, enantiómero, diastereómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se divulga también un método de preparación del compuesto representado por la Fórmula I, racémico, enantiómero, diastereómero del mismo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que no pertenece a la materia objeto de la invención.
Efectos ventajosos de la invención
Los compuestos de la presente invención son muy activos en la represión de PARP y según sus composiciones farmacéuticas se espera que sean útiles para aplicaciones terapéuticas que son mejoradas por la supresión de la actividad de PARP y cáncer con gen de fusión BRCA1, BRCA2 y ERG mutado en mono o combinación de tratamiento con radiación y con quimioterapia.
Mejor modo para llevar a cabo la invención
A continuación en el presente documento la presente invención se describirá en detalle.
La presente invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula I, racémico, enantiómero, diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[Fórmula I]
Figure imgf000004_0003
en donde,
n es 1 o 2,
R es
Figure imgf000004_0004
En donde, cuando R es
Figure imgf000005_0001
m es 0, 1 o 2,
L es metileno, carbonilo, NRc2CO, NRc3, CONRc4 o
CH2NRc5, en donde Rc2, Rc3, Rc4 y Rc5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8,
RX es hidrógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo, etilo o cicloalquilo C3-8,
RY es hidrógeno, dimetilamida, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, halo, etil éster, dimetilamina, metilo, metoximetilo o propargilo,
Z es alquilo C1-6, metoxialquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, ciclo aromático C6-10 o heterociclo de 3-8 miembros que tiene 1-3 nitrógenos,
en donde, cuando R es
Figure imgf000005_0002
p y q cada uno es independientemente de 1 o 2,
W es CRd1Rd2 o NRd3, Rd1, Rd2 y Rd3 cada uno es independientemente hidrógeno, fluoro o metilo),
en donde, cuando R es
Figure imgf000005_0003
R1, R2 y R3 cada uno es independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 ,
En la presente invención, el compuesto de Fórmula I preferentemente se selecciona de i) a vi) descritos a continuación:
i) En el caso de que R sea, L es metileno, carbonilo, NRc2CO, NRc3,
Figure imgf000005_0004
CONRc4o Ch^NR05, en donde Rc2, Rc3, Rc4y Rc5cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8), RX es hidrógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo, RY es hidrógeno, dimetilamida, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, halo, etiléster, dimetilamina, metilo, metoximetilo o propargilo, Z es alquilo C1-6, metoxialquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, ciclo aromático C6-10 o heterociclo de 3-8 miembros que tiene 1-3 nitrógenos.
ii) En el caso de que R sea, p y q cada uno es independientemente de 1 a 2, W es CRd1Rd2
Figure imgf000005_0005
o NRd3, en donde Rd1, Rd2 y Rd3 cada uno es independientemente hidrógeno o metilo).
iii) En el caso de que R sea, R1, R2 y R3 cada uno es independientemente hidrógeno, metilo o
Figure imgf000005_0006
etilo.
iv) En el caso de que R sea, L es metileno o carbonilo, Z es
Figure imgf000006_0001
v) En el caso de que R sea, L es NRc2CO,
Figure imgf000006_0002
en donde Rc2 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo)j, Z es
Figure imgf000006_0003
vii) En el caso de que R sea
Figure imgf000006_0004
Algunos ejemplos particularmente preferidos del compuesto de Fórmula I de acuerdo a la presente invención comprenden los siguientes:
(R) -4-(3-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-1)
(S) -4-(3-(3-aminopirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-2)
4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-3)
(R) -4-(4-fluoro-3-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-4)
(S) -4-(4-fluoro-3-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-5)
4-(4-fluoro-3-(3-hidroxiazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-6)
4-(4-fluoro-3-(3-(hidroximetil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-7)
(R) -N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida; (I-8) N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)ciclopropanocarboxamida; (I-9)
(S) -N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida; (I-10) (R) -N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida; (I-11)
N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida; (I-12) (S) -N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida; (I-13)
3- (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona; (I-14) (R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona; (I-15)
(R)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona; (I-16) 4- (4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-17)
4-(3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-18)
4-(3-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-19)
4-(3-(3-(3,3-difluoropirrolidin-1-carbonil)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-20)
(R)-N-(ciclopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-carboxamida; (I-21) 4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-22)
(R) -4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-23) (S) -4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-24) 4-(3-(3-(cidobutilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-25)
4-(3-(3-(ddopropNamino)azetidin-1-carbomi)-4-fiuorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-26)
4-(3-(3-(ddopentNamino)azetidin-1-carbomi)-4-fiuorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-27)
4-(3-(3-(cidohexilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-28)
(R)-4-(3-(3-(cidopropilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-29)
(R)-4-(3-(3-(ddobutNamino)pirroNdin-1-carbomi)-4-fluorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-30)
(R)-4-(3-(3-(cidopentilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-31)
4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-32)
4-(3-(3-((ddopropNmetil)amino)azetidin-1-carbomi)-4-fluorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-33)
4-(3-(3-(bis(cidopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-34)
4-(4-fiuoro-3-(3-(isobutNammo)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-35)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroxipropan-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-36)
4-(4-fluoro-3-(3-(neopentilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-37)
4-(3-(3-((2,2-dimetilddopentN)amino)azetidin-1-carbomi)-4-fluorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-38)
2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)cidopent-1-enocarboxilato de etilo; (I-39)
4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-ilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-40)
4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-41)
4-(3-(3-((1-ddopropNetil)amino)azetidin-1-carbomi)-4-fiuorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-42)
4-(3-(3-(biddo[2,2,1]heptan-2-iiamino)azetidin-1-carbomi)-4-fluorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-43)
4-(3-(3-(sec-butilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-44)
4-(3-(3-((dicidopropNmetil)amino)azetidin-1-carbonN)-4-fluorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-45)
4-(4-fluoro-3-(3-((4-metilpentan-2-N)amino)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-46)
4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroxibutan-2-N)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-47)
4-(4-fiuoro-3-(3-(pentan-2-Namino)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-48)
4-(4-fluoro-3-(3-((l-(1-metilcidopropN)etil)amino)azetidin-1-carbonN)bencii)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-49)
4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-2-metilpropN)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-50)
4-(3-(3-(aNiamino)azetidin-1-carbonN)-4-fiuorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-51)
4-(4-fiuoro-3-(3-(isopentNamino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-52)
4-(3-(3-(butNamino)azetidin-1-carbomi)-4-fiuorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-53)
4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbut-2-en-1-N)amino)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-54)
4-(3-(3-((cidopentNmetil)amino)azetidin-1-carbonN)-4-fluorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-55)
4-(4-fluoro-3-(3-((4,4,4-tnfiuorobutN)ammo)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-56)
4-(4-fiuoro-3-(3-(pentNamino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-57)
4-(3-(3-((2-ddopropNetil)amino)azetidin-1-carbomi)-4-fiuorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-58)
4-(4-fiuoro-3-(3-(propNamino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-59)
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-Nmetil)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-60)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-Nmetil)amino)pirroNdin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (l-61)
(s)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-Nmetil)amino)pirroNdin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-62)
(s)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pindin-2-Nmetil)amino)pirroNdin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-l(2H)-ona; (l-63)
(R) -4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-Nmetil)amino)pirroNdin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-l(2H)-ona; (l-64)
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-Nmetil)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-65)
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pindin-3-Nmetil)amino)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-l(2H)-ona; (l-66)
(S) -4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-Nmetil)amino)pirroNdin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (l-67)
(R) -4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pindin-3-Nmetil)amino)pirroNdin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-l(2H)-ona; (l-68)
4-(3-(3-(cidopropN(metil)amino)azetidin-1-carbonN)-4-fluorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-69)
4-(3-(3-(cidopropN(etil)amino)azetidin-1-carbonN)-4-fiuorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-70)
4-(3-(3-(cidobutN(metil)amino)azetidin-1-carbonii)-4-fluorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-71)
4-(3-(3-(cidopentN(prop-2-in-1-N)amino)azetidin-1-carbonN)-4-fiuorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-72)
4-(3-(3-(3,3-difluoropirroNdin-1-N)azetidin-1-carbomi)-4-fluorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-73)
4-(4-fiuoro-3-(3-(4-fiuoropipendin-1-N)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-74)
4-(3-([1,3'-biazetidina]-1-carbomi)-4-fiuorobendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-75)
4-(4-fiuoro-3-(3-(pirroNdin-1-N)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-76)
4-(4-fiuoro-3-(3-(piperidin-1-N)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-l(2H)-ona; (l-77)
4-(4-fiuoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-N)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-78)
4-(4-fiuoro-3-(3-(fenNamino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-79)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifiuorometil)cidopropN)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-80)
4-(4-fiuoro-3-(3-(prop-2-in-1-Namino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-81)
(S) -4-(4-fiuoro-3-(3-((1-metoxipropan-2-N)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-82)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((l-metoxipropan-2-N)amino)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-l(2H)-ona; (l-83)
4-(4-fiuoro-3-(3-((1-(hidroximetil)cidopropN)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-84)
4-(4-fiuoro-3-(3-((1-metilcidopropN)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-85)
(R)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-N)amino)azetidin-1-carboml)-4-fluorobendl)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-86)
(s)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-N)amino)azetidin-1-carbonN)-4-fluorobencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-87)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-N)amino)azetidin-1-carbomi)bendi)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-88)
(s)-4-(4-fiuoro-3-(3-((3-metilbutan-2-N)amino)azetidin-1-carbonN)bencN)ftaiazin-1(2H)-ona; (I-89) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metoximetil)cidopropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-90)
4-(3-(3-(but-3-¡n-1-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carboml)-4-fluorobendl)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-91)
4-(4-fluoro-3-(3-((2-met¡lal¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carboml)bendl)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-92)
4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-93)
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)cidopropanocarbonitrilo; (I-94)
4-(4-fluoro-3-(3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-95)
(R) -4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-ilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-96)
(s)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-3-ilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-97)
1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)cidopentanocarbonitrilo; (I-98) 1- ((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)cidobutanocarbonitrilo; (I-99) 2- ((l-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)propanonitrilo; (I-100)
2-((l-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)butanonitrilo; (I-101)
2-((l-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-3-metilbutanonitrilo; (I-102) 2-ddoprop¡l-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)aceton¡trilo; (I-103) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)cidobutil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-l(2H)-ona; (I-104)
(S) -4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-105)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-106)
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-107)
4-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-108)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-109)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-110)
(s)-4-(3-(3-((6-doropiridazin-3-il)(metil)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-111) (s)-4-(3-(3-((6-doropiridazin-3-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-112)
(s)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-1l3)
4-(3-(3-((6-doropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-114)
4-(3-(3-((6-doropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-115)
4-(3-(3-(cidobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-1l6)
4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; ( l- l l7 )
(R)-4-(3-(3-((6-dorop¡ndaz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carboml)-4-fluorobendl)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-118)
(R)-4-(3-(3-((6-doropiridazin-3-il)(metil)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-119) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-120)
(R)-4-(3-(3-(et¡l(p¡nm¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carboml)-4-fiuorobendl)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-121)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-122)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-123)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-ilamino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-124)
(R)-4-(3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-125)
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)pirimidin-5-carbonitrilo; (I-126)
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)nicotinonitrilo; (I-127) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-ilamino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-128)
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnicotinamida; (I-129)
(R)-4-(3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-130)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-131) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-l(2H)-ona; (l-132) 4-(3-(3-(bencilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-133)
4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoropropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-134)
(R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-l35)
(R)-4-(3-([1,3'-bipirrolidina]-1'-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-136)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-137)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tolilamino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-138)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(femlammo)p¡rrol¡d¡n-1-carboml)bendl)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-139)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-l40)
4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-l(2H)-ona; (l-141)
4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-142)
4-(3-(3-((c¡doprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-143)
4-(4-fluoro-3-(3-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-144)
4-(3-(3-(((c¡doprop¡lmet¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-145)
4-(4-fluoro-3-(3-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-146)
4-(3-(3-((terc-but¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-147)
4-(3-(3-((c¡dobut¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-l(2H)-ona; (l-148)
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-¡n-1-¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-149)
4-(4-fluoro-3-(3-((fen¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-150)
1-((((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)met¡l)ddopropanocarbomtrilo; (I-151)
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil)amino)cidopropanocarbonitrilo; (I-152)
4-(3-(3-((cidopropil(prop-2-in-1-il)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-153) 4-(3-(3-((ciclopropil(metil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-154)
4-(3-(3-((ciclopropil(etil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-155)
4-(3-(3-(cidobutilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-156)
4-(3-(3-(cidopropilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-157)
4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-158)
4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-159)
4-(3-(3-((ciclopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-160)
4-(4-fluoro-3-(3-(isobutilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-161)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroxipropan-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-162) 4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-163)
4-(3-([1,3'-biazetidina]-1'-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-164)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoxipropan-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-165) 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciclobutanocarbonitrilo clorhidrato; (I-166)
(R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-167)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-168)
4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-l(2H)-ona clorhidrato; (l-169)
4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-170)
4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-171)
4-(4-fluoro-3-(3-((isopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-172)
4-(3-(3-(((ciclopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-173) 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-174)
4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-175) y
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-176).
En la presente invención, "alquilamina C1-4" es una hidrocarbonil amina saturada con cadenas lineales o ramificadas de 1~4 átomos de carbono. Alquilaminas ejemplares incluyen, pero sin limitación, metilamina, etilamina, propilamina, butilamina, 1 metiletilamina, dietilamina o dimetilamina.
En la presente invención, "alquilo C1-6" es una hidrocarbonil amina saturada con cadenas lineales o ramificadas de 1­ 6 átomos de carbono. El alquilo ejemplar incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, 1-metiletilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1 -dimetiletilo, 1 -metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1 -metilpentilo o 1,1-dimetilbutilo.
En la presente invención, "alcoxi C1-6" es un grupo OR con R como se ha definido anteriormente. El alcoxi ejemplar con 1-6 átomos de carbono incluye, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, 1-metiletoxi, 1,1 -dimetiletoxi, 1-metilpropoxi, 2-metilpropoxi o ciclopropilmetoxi.
En la presente invención, "haloalquilo C1-6" pretende ser un radical alquilo C1-6 que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un átomo de halógeno definido anteriormente. El haloalquilo ejemplar incluye, pero sin limitación, difluorometilo o trifluorometilo.
En la presente invención, "halo" pretende ser un átomo de bromo, flúor o cloro.
En la presente invención, “alquenilo C2-6” pretende ser una cadena de hidrocarbonilo lineal o ramificada de 2-6 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos tienen una configuración de doble enlace "cis" o "trans" y "E" o "Z". Alquenilo ejemplar incluye, pero sin limitación, crotilo (-CH2CH=CHCH3),vinilo (-CH=CH2) o alilo (-CH2CH=CH2).
En la presente invención, “alquinilo C2-6” pretende ser un radical hidrocarbonilo lineal o ramificado con 2-6 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono. El alquinilo ejemplar incluye, pero sin limitación, etinilo (-CECH) o propargilo (-CH2CECH).
En la presente invención, "cicloalquilo C3-8" pretende ser un anillo hidrocarbonilo saturado con 3-8 átomos de carbono. El cicloalquilo ejemplar incluye, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En la presente invención, "cicloalquenilo C3-8" pretende ser un anillo hidrocarbonilo insaturado con 3-8 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los alquenilos tienen una configuración de doble enlace "cis" o "trans" y "E" o "Z". El cicloalquenilo ejemplar incluye, pero sin limitación, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, 1,3-ciclohexadieno, 1,4-ciclohexadieno, cicloheptenilo, ciclooctenilo o 1,5-ciclooctadieno.
En la presente invención, "ciclo aromático C6-10" pretender ser un radical hidrocarbonilo aromático con 6-10 átomos de carbono. El anillo aromático ejemplar incluye, pero sin limitación, fenilo o naftilo.
En la presente invención, "heterociclo" pretender ser un anillo mono-tricíclico de hidrocarbonilo saturado o parcialmente insaturado con al menos un átomo de nitrógeno. Los mono heterociclos ejemplares con 5-6 átomos incluyen, pero sin limitación, pirrolidinilo, piperidinilo, pirollilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. También, el anillo aromático bicíclico ejemplar incluye, pero sin limitación, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoxazinona, benzoxadiazolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofurilo, benzopirazinilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, pirolopiridanilo, furopiridinilo o imidazotiazolilo.
El término “farmacéuticamente aceptable”, como se usa aquí, cuando se hace referencia a un componente de una composición farmacéutica significa que el componente, cuando se administra a un animal, no tiene excesivos efectos adversos tal como excesiva toxicidad, irritación o reacción alérgica en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable.
El término "tratamiento" como se usa aquí cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un humano, e incluye la inhibición de la enfermedad, es decir, deteniendo su desarrollo; o aliviando la enfermedad, es decir, causando la regresión de la enfermedad y/o sus síntomas o condiciones y detener la progresión de la enfermedad.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que mejora, atenúa o elimina una enfermedad o condición particular o previene o retrasa la aparición de una enfermedad o condición particular. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerígenas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, detener en cierta medida y preferentemente parar) la infiltración de la célula cancerígena en órganos periféricos; inhibir (es decir, detener en cierta medida y preferentemente parar) la metástasis de tumor; inhibir, en cierta medida, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierta medida una o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida que el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o eliminar las células cancerígenas existentes, puede ser citostático o citotóxico.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y por lo tanto existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluyendo pero no limitadas a, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como sus mezclas tal como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Un estereoisómero específico también puede ser conocido como un enantiómero, y una mezcla de dichos isómeros se denomina frecuentemente una mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros es referida como una mezcla racémica o un racemato.
"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes de espejo uno del otro. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereómeros pueden separarse bajo procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.
"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que con imágenes en el espejo no superponibles uno del otro.
La expresión “sal farmacéuticamente aceptable” como se usa aquí, se refiere a sales orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la invención. Las sales ejemplares incluyen, pero sin limitación, sales de sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato "mesilato", etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Una sal farmacéuticamente aceptable puede implicar la inclusión de otra molécula tal como un ion de acetato, un ion de succinato u otro contraión. El contraión puede ser cualquier radical orgánico o inorgánico que estabiliza la carga en el compuesto de origen. Además, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener más de un átomo cargado en su estructura. Los casos donde múltiples átomos cargados son parte de la sal farmacéuticamente aceptable pueden tener múltiples contraiones. Por lo tanto, una sal farmacéuticamente aceptable puede tener uno o más átomos cargados y/o uno o más contraiones.
Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido metanosulfónico, ácido fosfórico y lo similar, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un ácido alfa hidroxi, tal como el ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como el ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico o similares.
Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, por ejemplo, el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o hidróxido del metal alcalinotérreo o similares. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen, pero sin limitación, sales orgánicas derivadas de aminoácidos tales como glicina y arginina, amoníaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tal como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
También se divulga un método de preparación del compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aprobada del mismo, que no pertenece a la materia objeto de la invención.
Se muestra a continuación un método de preparación.
[Esquema
Figure imgf000011_0001
El compuesto de Fórmula I de la presente invención, como se muestra en el esquema 1, se puede preparar mediante una serie de etapas a partir del compuesto de Fórmula 2.
n y R, ilustrados en el esquema 1, se definen de la siguiente manera:
En donde,
n es 1 o 2;
R es
Figure imgf000011_0002
En donde, cuando R es
Figure imgf000011_0003
m es 0, 1 o 2.
L es metileno, carbonilo, NRc2CO, NRc3, CONRc4 o CH2NRc5, en donde Rc2, Rc3, Rc4 y Rc5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8,
RX es hidrógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo, etilo o cicloalquilo C3-8,
RY es hidrógeno, dimetilamida, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, halo, etil éster, dimetilamina, metilo, metoximetilo o propargilo,
Z es alquilo C1-6, metoxialquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, ciclo aromático C6-10 o heterociclo de 3-8 miembros que tiene 1-3 nitrógenos,
en donde, cuando R es
Figure imgf000012_0001
p y q cada uno es independientemente de 1 o 2,
W es CRd1Rd2 o NRd3, en donde Rd1, Rd2 y Rd3 cada uno es independientemente hidrógeno, fluoro o metilo, en donde, cuando R es
Figure imgf000012_0002
R1, R2 y R3 cada uno es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
El método de preparación de la Fórmula I comprende:
La preparación de un compuesto de Fórmula 4 a partir de un compuesto de Fórmula 2 y 3 que reacciona con la reacción de acoplamiento de amida (etapa 1)
La preparación de un compuesto de Fórmula 6 a partir de un compuesto de Fórmula 4 y 5 que reacciona con la reacción de olefinación (etapa 2)
La preparación de un compuesto de Fórmula I a partir de un compuesto de Fórmula 6 y la hidrazina monohidratada que ha reaccionado con la reacción de condensación (etapa 3)
Cada etapa del método de preparación anterior se describe con más detalle a continuación.
i) El compuesto de Fórmula 4 puede prepararse a partir de la Fórmula 2 por acoplamiento de amida en la etapa 1 anterior. Se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de amida con clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA). Los ejemplos de disolventes útiles en la reacción incluyen cloroformo o dimetilformamida. La reacción se calienta a 20~35 °C por durante 1~30 horas, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula 4.
El ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula 4 a partir del compuesto de Fórmula 2 y 3 por acoplamiento de amida en la etapa 1 anterior se ilustra a continuación.
Figure imgf000012_0003
ii) El compuesto de Fórmula 6 puede prepararse a partir de la Fórmula 4 por olefinación en la etapa 2 anterior. Una reacción olefinación se lleva a cabo con la Fórmula 5 en condición básica. Los ejemplos de disolvente útil en la reacción incluye THF. La reacción se enfría a 0 °C durante 1~5 horas, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula 6.
El ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula 6 a partir del compuesto de Fórmula 4 y 5 por olefinación en la etapa 2 anterior se ilustra a continuación.
Figure imgf000012_0004
iii) El compuesto de Fórmula I se puede preparar a partir de la Fórmula 6 por condensación en la etapa 3 anterior. Una reacción de condensación se lleva a cabo con monohidrato de hidracina. El ejemplo de disolvente útil en la reacción incluye agua. La reacción se calienta a 30~70 °C durante 20 horas, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula I.
El ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula I a partir del compuesto de Fórmula 6 por condensación en la etapa 3 anterior se ilustra a continuación.
Figure imgf000013_0001
En otro aspecto, la presente invención proporciona otro método de preparación del compuesto representado por la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aprobada del mismo.
Además, se muestra a continuación otro método de preparación.
Figure imgf000013_0002
El compuesto de Fórmula I de la presente invención, como se muestra en el esquema 2, se puede preparar mediante una serie de etapas a partir del compuesto de Fórmula I.
n, R4 y R, ilustrados en El esquema 2, se definen a continuación: En donde
n es 1 o 2 ;
R4 y R5 cada uno es independientemente terc-butildimetilsiloxilo (
Figure imgf000013_0003
) terc-butildimetilsiloximetilo (
Figure imgf000013_0004
) bencilcarbamato, amina, CH2OH o hidroxilo;
R es
Figure imgf000013_0005
en donde, cuando R es
Figure imgf000014_0001
m es 0, 1 o 2,
L es metileno, carbonilo, NRc2CO, NRc3, CONRc4 o CH2NRc5, en donde Rc2, Rc3, Rc4 y Rc5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8,
RX es hidrógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo, etilo o cicloalquilo C3-8,
RY es hidrógeno, dimetilamida, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, halo, etil éster, dimetilamina, metilo, metoximetilo o propargilo,
Z es alquilo C1-6, metoxialquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, ciclo aromático C6-10 o heterociclo de 3-8 miembros que tiene 1-3 nitrógenos,
en donde, cuando R es
Figure imgf000014_0002
p y q cada uno es independientemente de 1 o 2,
W es CRd1Rd2 o NRd3, en donde Rd1, Rd2 y Rd3 cada uno es independientemente hidrógeno, fluoro o metilo, en donde, cuando R es
Figure imgf000014_0003
R1, R2 y R3 cada uno es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
Otro método de preparación de la Fórmula I comprende
La preparación de un compuesto de Fórmula 8 a partir a partir de un compuesto de Fórmula 7 y 3 que ha reaccionado con la reacción de acoplamiento de amida (etapa 1)
La preparación de un compuesto de Fórmula 9 a partir de un compuesto de Fórmula 8 y 5 que ha reaccionado con la reacción de olefinación (etapa 2)
La preparación de un compuesto de Fórmula 10 a partir a partir de un compuesto de Fórmula 9 y monohidrato de hidrazina que ha reaccionado con la reacción de condensación (etapa 3)
La preparación de un compuesto de Fórmula 11 a partir de un compuesto de Fórmula 10 que ha reaccionado con carboxibencilo o terc-butildimetilsiloxilo (
Figure imgf000014_0004
) de una reacción de desprotección (etapa 4)
La preparación de un compuesto de Fórmula I a partir a partir de un compuesto de Fórmula 11 que ha reaccionado con el acoplamiento de amida, la sustitución y la reacción de aminación reductora (etapa 5)
Cada etapa del método de preparación anterior se describe con más detalle a continuación.
i) El compuesto de Fórmula 8 puede prepararse a partir de la Fórmula 7 por acoplamiento de amida en la etapa 1 anterior. Se lleva a cabo una reacción de acoplamiento de amida con clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA). Los ejemplos de disolventes útiles en la reacción incluyen cloroformo o dimetilformamida. La reacción se calienta a 20~35 °C durante 1~30 horas, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula 8.
El ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula 8 a partir del compuesto de Fórmula 7 y 3 por acoplamiento de amida en la etapa 1 anterior se ilustra a continuación.
Figure imgf000015_0001
ii) El compuesto de Fórmula 9 puede prepararse a partir de la Fórmula 8 por olefinación en la etapa 2 anterior. Una reacción olefinación se lleva a cabo con la Fórmula 5 en condición básica. Los ejemplos de disolvente útil en la reacción incluye THF. La reacción se enfría a 0 °C durante 1~5 horas, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula 9.
El ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula 9 a partir del compuesto de Fórmula 8 y 5 por olefinación en la etapa 2 anterior se ilustra a continuación.
Figure imgf000015_0002
iii) El compuesto de Fórmula 10 se puede preparar a partir de la Fórmula 9 por condensación en la etapa 3 anterior. Una reacción de condensación se lleva a cabo con monohidrato de hidrazina. El ejemplo de disolvente útil en la reacción incluye agua. La reacción se calienta a 30~70 °C durante 20 horas, con el fin de obtener el compuesto de la Fórmula 10.
El ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula 10 a partir del compuesto de Fórmula 9 por condensación en la etapa 3 anterior se ilustra a continuación.
Figure imgf000015_0003
iv) El compuesto de Fórmula 11 se puede preparar de la Fórmula 10 por desprotección de carboxibencilo o tercbutiloxicarbonilo (
Figure imgf000015_0004
) en la etapa 4 anterior. Una reacción de desprotección de carboxibencilo o terc-butildimetilsiloxilo (
Figure imgf000015_0005
) se realiza con Pd/C en atmósfera de N2 o solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (TBAF), para obtener así el compuesto de Fórmula 11.
El ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula 11 a partir del compuesto de Fórmula 10 por condensación en la etapa 4 anterior se ilustra a continuación.
Figure imgf000016_0001
v) El compuesto de Fórmula I se puede preparar a partir de la Fórmula 11 por acoplamiento de amida, sustitución y la reacción de aminación reductora.
Una etapa 5 del esquema 2 se describe en más detalle a continuación.
En la etapa 5 del método de preparación, el compuesto de Fórmula I se puede preparar con el acoplamiento de amida, sustitución y aminación reductora.
En la reacción de acoplamiento de amida anterior, la reacción se lleva a cabo con clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) y 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) o hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HBTU) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA). Los ejemplos de disolventes útiles en la reacción incluyen cloroformo o dimetilformamida para obtener el compuesto de Fórmula I. Un ejemplo se ilustra a continuación.
Figure imgf000016_0002
Además, en la etapa 5, el compuesto de Fórmula I se puede preparar con sustitución.
En la reacción de sustitución anterior, el compuesto de mesilato está preparado del compuesto de alcohol por la reacción con cloruro de metanosulfonilo en diclorometano. Y luego, el grupo funcional deseado se puede introducir por la reacción del compuesto mesilato con (En el esquema anterior, p, q, m, W, Z, RX y RY, son
Figure imgf000016_0003
los mismos a lo definido en la Fórmula I). Un ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula I forma el compuesto de Fórmula 8 por sustitución en el presente invención se ilustra a continuación (la sustitución Rc6 se introduce con K2CO3 y Rc6-I).
Figure imgf000016_0004
Además, en la reacción de aminación reductora anterior, el compuesto de Fórmula I puede prepararse a partir de
Figure imgf000016_0005
(En el esquema anterior, m, Z, RX y RY, son los mismos a los definidos en la Fórmula I). La reacción se lleva a cabo con el triacetoxiborohidruro de sodio y ácido acético por toda la noche. Los ejemplos de disolvente útil en la reacción incluyen cloroformo o diclorometano. Un ejemplo de preparación del compuesto de Fórmula I se ilustra a continuación (la sustitución de Rc4 se introduce con K2CO3 y Rc4- en dimetilformamida).
Figure imgf000017_0001
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de cánceres que comprende el compuesto de Fórmula I, su racémico, enantiómero, diastereoisómero, o su sal farmacéuticamente aceptable. Los cánceres pueden deberse a la actividad de PARP, o defecto genérico del gen de fusión de BRCA1, BRCA2 y ERG. Los cánceres ejemplares incluyen, pero sin limitación cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, tumor cerebral, cáncer de próstata y un sarcoma de Ewing. Como se utiliza aquí, el término "defecto genérico" pretende ser una mutación del gen, deficiencia del gen o defecto de la expresión génica, pero sin limitación esto.
Se divulga también un método para tratar cánceres en un sujeto que lo necesite, que no pertenece a la materia objeto de la invención, que comprende administrar una cantidad efectiva de la composición farmacéutica al sujeto. La dosificación de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar dependiendo del peso del paciente, edad, género, condición física, dieta, tiempo y modo de administración, tasas de excreción y la severidad de la enfermedad. Los mamíferos (incluyendo humanos) son deseables para el individuo sin límite.
Los compuestos de la invención destinados para el uso farmacéutico pueden ser administrados como un sólido o líquido, tal como comprimido, cápsula, solución o suspensión. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para el suministro de compuestos de la presente invención y los métodos para su preparación serán aparentes para aquellos con experiencia en la técnica. Dichas composiciones y métodos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19a edición (Mack Publishing Company, 1995).
La presente invención proporciona compuestos, específicamente, activos en la inhibición de la actividad de PARP. Los compuestos de la invención pueden usarse en el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de PARP. Los ejemplares incluyen cáncer de pulmón, cáncer gastrointestinal, cáncer de próstata, cáncer de útero o especialmente cáncer de mama, o cáncer de ovario.
Los compuestos de la invención pueden combinarse en una formulación de combinación farmacéutica, o régimen de dosificación como terapia de combinación, con un segundo compuesto que tiene propiedades anti-cancerígenas o por lo menos dos clases de ingredientes activos farmacéuticos.
Los ejemplos de agentes incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (Mek inhibitor, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY- 8 8 6 (inhibidor Mek, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF 1126 (inhibidor PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ 235 (inhibidor PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor PI3K, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), f ulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorin (ácido folinico), rapamicina (sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), lapatinib (t Yk ERB ®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR®, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESt Ra ®, Johnson & Johnson), ABRAXANE® (libre de cremofor), formulaciones de nanoparticula diseñada de albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA® AstraZeneca), cloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271; SUGEN), temsirolimus (TORiSe L®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA ®, Telik), tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR ®); sulfonatos de alquilo tal como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tal como benzodopa, carboquone, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente b ullatacin y b ullatacinona); una camptotecina (incluyendo el topotecán análogo sintético); briostatina; callistatina; CC-1065 (que incluye sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8 ); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KN-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tal como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tal como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tal como antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamma II, caliqueamicina omega II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinemicina, dinemicina A; bifosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos antibióticos de endiina cromoproteina relacionados), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, caminomicina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, daunorrubicina, detorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, idarrubicina, nemorubicina, marcellomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatin, zorubicina; anti-metabolitos tal como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tal como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tal como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tal como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxiridina; andrógenos tal como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; anti-adrenales tal como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; proveedor de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glucósido; ácido aminolev ulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elformitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tal como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofílinico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK (JHS Natural Products, Eugene, Oreg); razoxano; rizoxina; sizofurano; espirogermanio; ácido tenuazonico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretan; vindesina; dacarbazina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tal como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); Novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; capecitabina (XELODA®, Roche); ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFo ); retinoides tal como el ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
Por ejemplo, los compuestos de la invención, especialmente de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable pueden administrarse simultáneamente, gradualmente, o de forma individual con al menos uno de los agentes terapéuticos.
Administración oral
Los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente. La administración oral puede implicar deglución, para que el compuesto entre en el tracto gastrointestinal y/o administración bucal, lingual o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen tapones sólidos, microparticulados sólidos, semisólidos y líquidos (incluyendo múltiples fases o sistemas dispersados) tal como comprimidos; cápsulas blandas o duras que contiene multi- o nano-particulados, líquidos, emulsiones o polvos; pastillas (que incluyen relleno líquido); gomas de mascar; geles; formas de dosificación de dispersión rápida; lms; óvulos; aerosoles; y parches bucales/mucoadhesivos. Las formulaciones líquidas (que incluyen múltiples fases y sistemas dispersos) incluyen emulsiones, suspensiones, soluciones, jarabes y elixires. Dichas formulaciones pueden presentarse como llers en cápsulas blandas o duras (hechas, por ejemplo, de gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa) y típicamente comprenden un portador, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa, o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. Las formulaciones líquidas se pueden también preparar por la reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una bolsita.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse también en las formas de dosificación de rápida disolución, de rápida desintegración tal como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981-986 por Liang and Chen (2001).
La porción de liberación inmediata puede comprender un desintegrante. Los ejemplos de desintegrantes incluyen glicolato sódico de almidón, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, hidroxipropilcelulosa sustituida con alquilo inferior, polacrilina de potasio, almidón, almidón pregelatinizado, alginato de sodio y mezclas de los mismos. Generalmente, el desintegrante que comprende de 1 % e peso a 80 % en peso, preferentemente de 5 % en peso a 60 % en peso de la capa.
Los ejemplos de materiales de matriz, rellenos o diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, azúcar compresible, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, almidón, almidón pregelatinizado, dextratos, dextrano, dextrina, dextrosa, maltodextrina, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, poloxámeros, óxido de polietileno, hidroxipropil metil celulosa y mezclas de los mismos.
Al preparar las formas de dosificación que incorporan las composiciones de la invención, los compuestos también pueden ser mezclados con excipientes convencionales tales como aglutinantes,
que incluyen gelatina, almidón pregelatinizado y lo similar; lubricantes, tal como aceite vegetal hidrogenado, ácido esteárico y lo similar; diluyentes, tal como lactosa, manosa y sacarosa; desintegrantes, tal como carboximetilcelulosa y sodio almidón glicolato; agentes de suspensión, tal como povidona, alcohol de polivinilo, y lo similar; absorbantes, tal como dióxido de silicio; conservadores, tal como metilparabeno, propilparabeno y benzoato de sodio; agentes tensoactivos; tal como lauril sulfato de sodio, polisorbato 80 y lo similar; saborizantes; y edulcorantes. Si están presentes, los agentes tensoactivos podrían comprender de 0,2 % en peso a 5 % en peso, y los absorbantes comprenderían de 0,2 % en peso a 1 % en peso. Otros excipientes incluyen uno o más de: antioxidantes, colorantes, agentes saborizantes, conservantes y agentes de enmascaramiento de sabor.
Las mezclas de comprimidos o porciones de mezclas de pueden ser alternativamente granulados húmedos, secos, o fundidos, de congelamiento por fusión o extruido antes de formar el comprimido. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar recubierta o no recubierta; incluso puede ser encapsulada.
La formulación de comprimidos se discute en “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, Nueva York, Nueva York, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral se pueden formular para ser de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Administración parenteral
Los compuestos de la invención pueden también administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en el órgano interno. Los medios adecuados para administración parenteral incluyen intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea.
Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores de aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión. Un ejemplo de una inyección libre de aguja es Powderject™.
Las formulaciones parenterales son generalmente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes reguladores de pH (preferentemente, a un pH de 3 a 9), pero, para algunas aplicaciones, pueden ser formuladas adecuadamente como una solución no acuosa estéril o como una forma en polvo, forma seca para ser utilizada conjuntamente con un vehículo disponible tal como agua estéril libre de pirógeno. La preparación de formulaciones parenterales bajo condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, pueden ser fácilmente realizadas utilizando técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por aquellos con experiencia en la técnica.
Una forma de dosificación apropiada tal como la combinación con intensificador de solubilidad puede aumentar la solubilidad del compuesto de Fórmula I usado en solución no oral.
Las formulaciones para administración parenteral pueden ser formuladas para ser de liberación inmediata y/o modificada/controlada. Las formulaciones de liberación controlada/modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Así los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para administración como un depósito implantado que proporciona liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen stents recubiertos de fármaco y microesferas de PGLA.
Administración local
Los compuestos de la invención puedan ser administrados tópicamente a la piel o mucosa, es decir, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este propósito incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, ungüentos, polvos, aderezos, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y microemulsiones. Puede usarse también liposomas.
Dosis
En pacientes humanos, la dosis diaria precisa administrada depende de varios factores tal como la edad, sexo, peso y condición del paciente a tratarse. La cantidad de dosis puede ser seleccionada dentro de los límites del objeto que logra el efecto del tratamiento sin efectos adversos graves o perjudiciales.
Por ejemplo, la dosificación del compuesto de la invención puede administrarse en una cantidad efectiva que varía de 0,05 a 1000 mg diarios en pacientes. Los siguientes niveles de dosificación y otros niveles de dosificación aquí son para el sujeto humano promedio que tiene un intervalo de peso de aproximadamente 65 a 70kg. La persona con experiencia fácilmente será capaz de determinar los niveles de dosificación necesaria para un sujeto cuyo peso cae fuera de este intervalo, tal como niños y ancianos.
La presente invención explicar, pero sin limitación, en detalle a través de los siguientes ejemplos y ejemplos experimentales.
rEiemplos!
<Ejemplo 1>
(R) -4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-1)
Etapa 1: Preparación de (R)-bencilo (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirrolidin-3-il)carbamato
Ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (220 mg, 0,91 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 384 mg, 1,01 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,52 ml, 2,98 mmol) se añadió a una solución de (R)-bencilo pirrolidin-3-ilcarbamato (200 mg, 0,91 mmol) en DMF (5 ml) y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió diclorometano y lavó con NH4Cl(ac) y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron al vacío y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto intermedio (R)-bencilo (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirrolidin-3-il)carbamato (229 mg, 68 %).
Etapa 2: Preparación de (R.Z)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)carbamato
El compuesto intermedio (etapa 1) (236 mg, 0,62 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,81 mmol) se añadió a una solución de dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (220 mg, 0,91 mmol) en THF (1,7 ml) y se agitó durante 5 horas a 0 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío entonces el residuo blanco formó suspensión en agua durante 30 minutos, filtró, lavó con agua, hexano y éter, y se secó para producir el compuesto intermedio (R,Z)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)carbamato (164 mg, 59 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato Monohidrato de hidrazina (19 ul, 0,38 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto intermedio (etapa 2) (164 mg, 0,35 mmol) en agua (1,5 ml) y agitado durante 2 horas a 40 °C. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron al vacío y purificaron usando cromatografía en sílice para dar (R)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)carbamato (100 mg, 47 %).
Etapa 4: Preparación de (R)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona
El compuesto intermedio (etapa 3) (100 mg, 0,20 mmol) y Pd/C 10% en peso (10 mg) en metanol (30 ml) fue hidrogenado a la atmósfera por 6 horas. La mezcla de reacción se filtró, evaporó al vacío y purificó mediante cromatografía en sílice para dar el compuesto del título (63 mg, 85 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H).
<Ejemplo 2>
(S) -4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-2)
Etapa 1: Preparación de (S)-bencilo (1-(2-fluoro-5-form¡lbenzoil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 1). De este modo, (S)-bencilpirrolidin-3-ilcarbamato (150 mg, 0,68 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (114 mg, 0,68 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 335 mg, 0,88 mmol) y N,N-diisopropil etil amina (DIPEA, 0,24 ml, 1,36 mmol) para producir el compuesto intermedio (S)-bencilo (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirrolidin-3-il)carbamato (156 mg, 62 %).
Etapa 2: Preparación de (S,Z)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)carbamato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 2). Por lo tanto, este compuesto intermedio (etapa 1) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (102 mg, 0,42 mmol) y trietil amina (88 ul, 0,63 mmol) para producir el compuesto intermedio (S, Z)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)carbamato (117 mg, 57%).
Etapa 3: Preparación de (S)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 3). Por lo tanto, este compuesto intermedio (etapa 2) reaccionó con monohidrato de hidrazina (24 ul, 0,48 mmol) para dar el compuesto intermedio (S)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)carbamato (58 mg, 48 %).
Etapa 4: Preparación de (S)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡din-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 4). Así, este compuesto intermedio (etapa 3) (58 mg, 0,12 mmol) reaccionó con Pd/C 10 % en peso (6 mg) para dar el compuesto del título (39 mg, 88 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H).
<Ejemplo 3>
4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-3)
Etapa 1 : Preparación de bencilo (1-(2-fluoro-5-formilbenzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 1). De este modo, bencilo azetidin-3-ilcarbamato (500 mg, 2,42 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (408 mg, 2,42 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 1,20g, 3,15 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,84 ml, 4,85 mmol) para dar el compuesto intermedio bencilo (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)azetidin-3-il)carbamato (604 mg, 70 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)carbamato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(604 mg, 1,69 mmol) reaccionó con dimetilo (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (410 mg, 1,69 mmol) y trietilamina (0,35 ml, 2,54 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-bencilo (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)carbamato (497 mg, 62 %).
Etapa 3: Preparación de bencilo (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalazin-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)carbamato Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 3). Por lo tanto, este compuesto intermedio (etapa 2) (497 mg, 1,05 mmol) reaccionó con monohidrato de hidrazina (0,1 ml, 2,1 mmol) para producir el compuesto bencilo intermedio (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)carbamato (261 mg, 51 %).
Etapa 4: Preparación de 4-(3-(3-am¡noazet¡din-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 4). Así, este compuesto intermedio (etapa 3) (261 mg, 0,54 mmol) reaccionó con Pd/C 10 % en peso (30 mg) para dar el compuesto del título (174 mg, 91 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 3H).
<Ejemplo 4>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroxipirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-4)
Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrolid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 1). De este modo, (R)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)pirrolidina (300 mg, 1,49 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (250 mg, 1,49 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 734 mg, 1,93 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,52 ml, 2,97 mmol) para producir el compuesto intermedio (R)-3-(3-((tercbutildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (377 mg, 72%).
Etapa 2: Preparación de (R.Z)-3-(3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 2). Por lo tanto, este compuesto intermedio (etapa 1) (377 mg, 1,07 mmol) fue reaccionado con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (260 mg, 1,07 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,61 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-3-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona (300 mg, 60 %).
Etapa 3: Preparación de ((R)-4-(3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 3). Por lo tanto, este compuesto intermedio (etapa 2) (300 mg, 0,64 mmol) reaccionó con monohidrato de hidrazina (63 ul, 1,28 mmol) para producir el compuesto intermedio (R)-4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (148 mg, 48 %).
Etapa 4: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
El compuesto intermedio (etapa 3) (148 mg, 0,30 mmol) en THF (3 ml) enfriado a 0 °C se añadió una solución de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (TBAF, 0,60 ml, 0,60 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se añadió diclorometano y se lavó con NH4Cl (ac) saturado y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron al vacío y purificaron mediante cromatografía en sílice para dar el compuesto del título (101 mg, 92 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61(s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,59-3,28 (m, 5H).
<Ejemplo 5>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-5)
Etapa 1: Preparación de (S)-3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrolid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 1). De este modo, (S)-3-((tercbutildimetilsilil)oxi)pirrolidina (300 mg, 1,49 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (250 mg, 1,49 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 734 mg, 1,93 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,52ml, 2,97 mmol) para producir el compuesto intermedio (S)-3-(3-((tercbutildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (377 mg, 72%).
Etapa 2: Preparación de (S.Z)-3-(3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(377 mg, 1,07 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (260 mg, 1,07 mmol) y trietilamina (0,22 ml, 1,61 mmol) para producir el compuesto intermedio (S,Z)-3-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona (300 mg, 60 %).
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2) (300 mg, 0,64 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (63 ul, 1,28 mmol) para producir el compuesto intermedio (S)-4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (148 mg, 48 %).
Etapa 4: Preparación de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 4 (etapa 4). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 3)(144 mg, 0,30 mmol) reaccionó con una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (TBAF, 0,60 ml, 0,60 mmol) para producir el compuesto del título (101 mg, 92 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61(s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,65 (m, 2H), 3,59-3,28 (m, 5H).
<Ejemplo 6>
4-(4-fluoro-3-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-6)
Etapa 1: Preparación de 3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 1). De este modo, 3-((tercbutildimetilsilil)oxi)azetidina (300 mg, 1,60 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (269 mg, 1,60 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 789 mg, 2,08mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,56 ml, 3,20 mmol) para producir el compuesto intermedio 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (378 mg, 70 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-3-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(378mg, 1,12 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (271 mg, 1,12 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 1,68 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-3-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona (284 mg, 56 %).
Etapa 3: Preparación de 4-(3-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(284 mg, 0,62 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (61 ul, 1,26 mmol) para producir el compuesto intermedio 4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (149 mg, 51 %).
Etapa 4: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 4 (etapa 4). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 3)(149 mg, 0,32 mmol) reaccionó con una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (TBAF, 0,64 ml, 0,64 mmol) para producir el compuesto del título (98 mg, 92 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,60 (s, 1H), 8,27-8,26 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7.41- 7,39 (m, 1H), 7,20 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,15-4,11 (m, 3H), 3,66-3,58 (m, 2H).
<Ejemplo 7>
4-(4-fluoro-3-(3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-7)
Etapa 1: Preparación de 3-(3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)oxi)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 1). De este modo, 3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)azetidina (300 mg, 1,60 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (269 mg, 1,60 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 789 mg, 2,08 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,56 ml, 3,20 mmol) para producir el compuesto intermedio 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (378 mg, 72 %).
Etapa 2: Preparación______ de______ (Z)-3-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(378 mg, 1,12 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (271 mg, 1,12 mmol) y trietilamina (0,23 ml, 1,68 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-3-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona (284 mg, 56 %). Etapa 3: Preparación de 4-(3-(3-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 1 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(284 mg, 0,63 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (61 ul, 1,25 mmol) para producir el compuesto intermedio 4-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (149 mg, 51 %).
Etapa 4: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 4 (etapa 4). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 3)(149 mg, 0,32 mmol) reaccionó con una solución 1 M de fluoruro de tetra-n-butilamonio en THF (TBAF, 0,64 ml, 0,64 mmol) para producir el compuesto del título (98 mg, 92 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 8,28-8,26 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,92-7,81 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7.42- 7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,15-4,11 (m, 3H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,47 (m, 2H).
<Ejemplo 8>
(R) -N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da: (I-8) Etapa 1: Preparación de (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)metil)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)ciclopropanocarboxam¡da
Ác¡do ciclopropanocarboxílico (20 ul. 0.28 mmol). 1-et¡l-3-(3-dimet¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡m¡da clorhidrato (EDCI. 66 mg, 0.42 mmol) y 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (DMAP. 68 mg. 0.56 mmol) se añadió a una solución de (R)-4-(3-(3-aminop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 1)(100 mg. 0.28 mmol) en diclorometano (1.5 ml) y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. se añadió diclorometano y lavó con NH4Cl (ac) saturado y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. filtraron. evaporaron al vacío y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto del título (83 mg.68 %).
1H-RMN (CDCl3.400 MHz): 8 10.36 (d.1H). 8.46 (m.1H). 7.79 (m.2H). 7.71 (m.1H). 7.35 (m.1H). 7.32 (m.1H). 7.04 (c.1H). 5.89 (m.1H). 4.60 (c.0.3H). 4.45 (c.0.7H). 4.26 (d.2H). 3.82 (m.1H). 3.65 (m.1H). 3.51 (m.1H). 3.40 (m.1H). 3.18 (m.1H). 2.28 (m.2H). 1.61 (m.1H). 0.98 (m.1H). 0.96 (m.2H). 0.74 (m.2H).
<Ejemplo 9>
N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da: (I-9) Etapa 1: Preparación_____ de_____ N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalazin-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-il)c¡clopropanocarboxamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 8 (etapa 1). De este modo. 4-(3-(3-aminoazet¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg. 0.28 mmol) reaccionó con ácido ciclopropanocarboxilico (20 ul. 0.28 mmol). 1-etil-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡mida clorhidrato (EDCI. 66 mg. 0.42 mmol) y 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (DMAP. 68 mg. 0.56 mmol) para producir el compuesto del título (78 mg. 62 %). 1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.39 (dd. 1H). 7.94 (dd. 1H). 7.85-7.80 (m. 2H). 7.52-7.45 (m. 2H). 7.17-7.12 (m. 1H).
4.63-4.53 (m. 1H). 4.44-4.37 (m. 3H). 4.30-4.21 (m. 1H). 4.01-3.89 (m. 2H). 1.59-1.52 (m. 1H). 0.92-0.78 (m. 4H). <Ejemplo 10>
(S) -N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da: (I-10) Etapa 1: Preparación
Figure imgf000024_0001
(S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzoil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 8 (etapa 1). De este modo. (S)-4-(3-(3-aminop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 2)(100 mg. 0.28 mmol) reaccionó con ácido ciclopropanocarboxilico (20 ul. 0.28 mmol). 1-etil-3-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)carbod¡¡mida clorhidrato (EDCI. 66 mg. 0.42 mmol) y 4-(dimet¡lam¡no)pir¡d¡na (DMAP. 68 mg. 0.56 mmol) para producir el compuesto del título (77 mg. 65 %). 1H-RMN (CDCh.400 MHz): 89.55 (s. 0.6H). 9.52 (s. 0.6H). 8.46 (d. 1H). 7.82-7.71 (m. 3H). 7.38-7.26 (m. 2H). 7.04 (c.
1H). 5.75 (m. 1H). 4.60 (m. 0.4H). 4.42 (m. 0.6H). 4.28 (s. 0.8H). 4.27 (s. 1.2H). 3.92-3.64 (m. 2.4H). 3.56-3.33 (m.
1H). 3.17 (dd. 0.6H). 2.33-2.16 (m. 1H). 1.93 (m. 1H). 1.32 (m. 1H). 0.96 (m. 2H). 0.75 (m. 2H).
<Ejemplo 11>
(R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1 -¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-N-met¡lc¡clopropanocarboxam¡da: (I-11)
Etapa 1: Preparación de (R)-N-(1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)-N-met¡lc¡clopropanocarboxam¡da
Ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (350 mg. 2.08 mmol). O-(benzotriazol-1-¡l)-N,N,N'.N'-tetrametiluron¡o hexafluorofosfato (HBTU. 1.02g. 2.79 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DlPEA. 0.72 ml. 4.16 mmol) se añadió a una solución de (R)-N-metil-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)c¡clopropanocarboxamida (350 mg. 2.08 mmol) en DMF(5 ml) y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. se añadió diclorometano y lavó con NH4Cl (ac) saturado y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. filtraron. evaporaron al vacío y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto intermedio (R)-N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzo¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)-N-metilciclopropanocarboxamida (470 mg.72 %).(R)-bencilo (1-(2-fluoro-5-formilbenzo¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)carbamato (229 mg.68 %).
Etapa 2: Preparación de (R.Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxo¡sobenzofuran-1(3H)-¡l¡den)met¡l)benzoil)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-N-metilciclopropanocarboxamida
Trietilamina (0,38 ml, 2,21 mmol) se añadió en gotas a una solución del compuesto intermedio (etapa 1)(470 mg, 1,48 mmol) y dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (357 mg, 1,48 mmol) en THF (1,7ml) y se agitó durante 5 horas a 0°C. La mezcla de reacción se concentró al vacío y luego el residuo blanco formó suspensión en agua por 30 minutos, filtró, lavó con agua, hexano y éter y se secó para dar el compuesto intermedio (R,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida (398 mg, 62 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Hidrazina monohidratada (90 ul, 1,83 mmol) se añadió a una suspensión del compuesto intermedio (etapa 2) (398 mg, 0,92 mmol) en etanol (1,5 ml) y agitar a 40 °C durante 2 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. Se añadió agua a la mezcla de reacción y el producto se extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron al vacío y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto del título (184 mg, 45 %).
1H-RMN (CDCla,400 MHz): 85,35 (c, 0,7H), 4,78 (c, 0,3H), 3,65 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,28 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,96 (m, 2H), 0,74 (m, 2H).
<Ejemplo 12>
N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-N-met¡lc¡clopropanocarboxam¡da: (I-121
Etapa 1: Preparación de N-(1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)azet¡din-3-¡l)-N-met¡lc¡clopropanocarboxam¡da
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N-(azetidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida (200 mg, 1,30 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (218 mg, 1,30 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 640 mg, 1,68 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,45 ml, 2,59 mmol) para producir el compuesto intermedio N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)azetidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida (256 mg, 65 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(256 mg, 0,84 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (204 mg, 0,84 mmol) y trietilamina (0,17 ml, 1,26 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida (202 mg, 57 %).
Etapa 3: Preparación de N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(202 mg, 0,48 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (46 ul, 0,96 mmol) para producir el compuesto del título (106 mg, 51 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,39 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 4,63-4,53 (m, 1H), 4,44-4,37 (m, 3H), 4,30-4,21 (m, 1H), 4,01-3,89 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 1,59-1,52 (m, 1H), 0,92-0,78 (m, 4H).
<Ejemplo 13>
(S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-N-met¡lc¡clopropanocarboxam¡da: (I-13)
Etapa 1: Preparación de (S)-N-(1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)-N-met¡lc¡clopropanocarboxam¡da
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-N-metil-N-(pirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (350 mg, 2,08 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (349 mg, 2,08 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 1,02 mg, 2,70 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,72 ml, 4,16 mmol) para producir el compuesto intermedio (S)-N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida (470 mg, 71 %).
Etapa 2: Preparación de (S,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(470 mg, 1,48 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (357 mg, 1,48 mmol) y trietilamina (0,31 ml, 2,12 mmol) para producir el compuesto intermedio (S,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida (397 mg, 62 %).
Etapa 3: Preparación de (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)-N-metilciclopropanocarboxamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(397 mg, 0,92 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (90 ul, 1,83 mmol) para producir el compuesto del título (185 mg, 45 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,13 (s, 0,5H), 9,97 (s, 0,5H), 8,46 (s, 1H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,03 (c, 1H), 5,34 (m, 0,5H), 5,13 (m, 0,5H), 4,27 (d, 2H), 3,88 (m, 0,5H), 3,78 (m, 0,5H), 3,66-3,34 (m, 3H), 3,20­ 3,14 (m, 3,5H), 2,98-2,82 (m, 0,5H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,78-1,65 (m, 1H), 1,06-0,92 (m, 2H), 0,81 (m, 2H).
<Ejemplo 14>
3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)-5.5-d¡met¡l¡m¡dazol¡d¡n-2.4-d¡ona: (I-14)
Etapa 1: Preparación de 3-(3-(4.4-d¡met¡l-2.5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, 3-(azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (150 mg, 0,82 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (137 mg, 0,82 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 403 mg, 1,06 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,29 ml, 1,63 mmol) para producir el compuesto intermedio 3-(3-(4,4-dimetil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (152 mg, 56 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-d¡met¡l¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(152 mg, 0,45 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (111 mg, 0,45 mmol) y trietilamina (96 ul, 0,68 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (89 mg, 43 %). Etapa 3: Preparación de 3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-d¡met¡l¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(89 mg, 0,19 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (20 ul, 0,39 mmol) para producir el compuesto del título (47 mg, 51 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36-8,35 (m, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,94 (t, 1H), 3,85-3,76 (m, 2H), 3,27-3,23 (m, 1H), 1,32 (s, 6H).
<Ejemplo 15>
(R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2.4-d¡ona: (I-15) Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3-(2.5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-3-(pirrolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona (150 mg, 0,88 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (149 mg, 0,88 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 437 mg, 1,15 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,31 ml, 1,77 mmol) para producir el compuesto intermedio (R)-3-(3-(2,5-dioxoimidazolidin-1-il)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (158 mg, 56 %).
Etapa 2 : Preparación de (R,Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(158 mg, 0,50 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1 il)fosfonato (120 mg, 0,50 mmol) y trietilamina (58 ul, 0,42 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona (93 mg, 43 %).
Etapa 3 : Preparación de (R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(93 mg, 0,21 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (21 ul, 0,43 mmol) para producir el compuesto del título (54 mg, 56 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,35-8,32 (m, 1H), 7,91 (t, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,16-7,10 (m, 1H), 4,80-4,58 (m, 1H), 4,35 (d, 2H), 3,98-3,94 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,51-3,45 (m, 2H), 2,50-2,32 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 2H).
<Ejemplo 16>
(R)-1-et¡l-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2.4-d¡ona: (I-161
Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3-(3-et¡l-2.5-d¡oxo¡m¡dazol¡d¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-1-etil-3-(pirrolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona (200 mg, 1,01 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (170 mg, 1,01 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 500 mg, 1,31 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,35 ml, 2,02 mmol) para producir el compuesto intermedio (R)-3-(3-(3-etil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (197 mg, 56 %).
Etapa 2: Preparación de (R,Z)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(197 mg, 0,56 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (137 mg, 0,56 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,85 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-1 -etil-3- (1-(2-fluoro-5-((3-oxoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona (134 mg, 51 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2,4-d¡ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(134 mg, 0,29 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (28 ul, 0,58 mmol) para producir el compuesto del título (66 mg, 48 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,37-8,34 (m, 1H), 7,92 (t, 1H), 7,87-7,80 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,17-7,11 (m, 1H), 4,78-4,59 (m, 1H), 4,37 (d, 2H), 3,94 (s, 2H), 3,87 (d, 2H), 3,84-3,79 (m, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,47-3,35 (m, 2H), 2,59-2,44 (m, 1H), 2,19 (d, 2H), 1,20-1,13 (m, 3H).
<Ejemplo 17>
4- (4-fluoro-3-(3-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-17)
Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-3-(3-(4-fluorop¡per¡din-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, azetidin-3-il(4-fluoropiperidin-1-il)metanona (200 mg, 1,07 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formil benzoico (180 mg, 1,07 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 529 mg, 1,40 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,37 ml, 2,14 mmol) para producir el compuesto intermedio 4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)benzaldehído (216 mg, 60 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)benciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(261 mg, 0,64 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (156 mg, 0,64 mmol) y trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)benciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona (140 mg, 48 %).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(140 mg, 0,31 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (30 ul, 0,62 mmol) para produc¡r el compuesto del título (76 mg, 53 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,79-7,90 (m, 2H), 7,45-7,60 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (d, 1H), 4,15-4,27 (m, 3H), 3,70-3,88 (m, 2H), 3,41-3,62 (m, 2H), 3,27-3,36 (m, 2H), 1,76-1,94 (m, 4H). <Ejemplo 18>
4-(3-(3-(3.3-difluoroazetidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-18)
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(3-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, azet¡d¡n-3- ¡l(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)metanona (200 mg, 1,14 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡l benzo¡co (190 mg, 1,14 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 560 mg, 1,47 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,41 ml, 2,27 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 3-(3-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (222 mg, 60 %).
Etapa 2: Preparac¡ón______ de______ (Z)-3-(3-(3-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(222 mg, 0,68 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l (3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (164 mg, 0,68 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,14 ml, 1,02 mmol) para produc¡r el ¡ntermed¡o (Z)-3-(3-(3-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (145 mg, 48 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(3.3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(145 mg, 0,33 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (31 ul, 0,65 mmol) para produc¡r el compuesto del título (79 mg, 53 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79-7,89 (m, 2H), 7,46-7,58 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,46-4,64 (m, 2H), 4,25-4,40 (m, 5H), 4,05-4,23 (m, 3H), 3,51-3,59 (m, 1H).
<Ejemplo 19>
4- (3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-19) Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, azet¡d¡n-3-¡l(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (200 mg, 1,05 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡l benzo¡co (176 mg, 1,05 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 518 mg, 1,05 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,37 ml, 1,37 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 3-(3-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (214 mg, 60 %).
Etapa 2: Preparac¡ón______ de______ (Z)-3-(3-(3-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(214 mg, 0,63 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l (3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (152 mg, 0,63 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,13 ml, 0,94 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (Z)-3-(3-(3-(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (138 mg, 48 %). Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(138mg, 0,31 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (30 ul, 0,62 mmol) para produc¡r el compuesto del título (75mg, 53 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,95 (d, 1Hz), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,29-4,36 (m, 2H), 4,16-4,28 (m, 3H), 3,58-3,85 (m, 4H), 2,36-2,51 (m, 2H).
<Ejemplo 20>
4-(3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-20) Etapa 1: Preparación de 3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo. (3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)metanona (210 mg. 1.03 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡l benzo¡co (172 mg. 1.03 mmol). O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N'.N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU. 507 mg. 1,33 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA. 0.36 ml. 2.05 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (218 mg. 60 %).
Etapa 2: Preparac¡ón______ de______ (Z)-3-(3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo. este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(218 mg. 0.62 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l (3-oxo-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (149 mg. 0.62 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.13 ml. 0.93 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (Z)-3-(3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (139 mg. 48 %). Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo. este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(139 mg. 0.30 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (29 ul. 0.59 mmol) para produc¡r el compuesto del título (76 mg. 53 %).
1H-RMN (DMSO. 400 MHz): 812.60 (s. 1H). 8.26 (d. 1H). 7.98 (d. 1H). 7.90 (t. 1H). 7.86-7.80 (m. 1H). 7.46-7.37 (m.
2H). 7.22 (t. 1H). 4.33 (s. 2H). 4.08-3.98 (m. 1H). 3.79-3.67 (m. 2H). 3.64-3.42 (m. 3H). 3.32-3.16 (m. 2H). 2.49-2.32 (m. 2H). 2.23-2.04 (m. 1H). 1.97-1.87 (m. 1H). 1.18 (t. 1H).
<Ejemplo 21>
(R)-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da: (I-21)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo. (R)-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da (300 mg. 1.78 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡l benzo¡co (299 mg.
1.78 mmol). O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N'.N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU. 879 mg. 2.32 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA. 0.63 ml. 3.57 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R)-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da (266 mg. 47 %).
Etapa 2: Preparac¡ón______de______(R.Z)-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1-(2-fluoro-5-((3-oxo¡sobenzofuran-1(3H)-¡l¡den)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo. este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(266 mg. 0.84 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l (3-oxo-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (203 mg. 0.84 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0.18 ml. 1.26 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R.Z)-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1-(2-fluoro-5-((3-oxo¡sobenzofuran-1(3H)-¡l¡den)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da (186 mg.
51 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-N-(c¡cloprop¡lmet¡l)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo. este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(186 mg. 0.43 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (42 ul. 0.85 mmol) para produc¡r el compuesto del título (84 mg. 44 %).
1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.36-8.34 (m. 1H). 7.93 (t. 1H). 7.88-7.78 (m. 2H). 7.47-7.39 (m. 2H). 7.14 (t. 1H). 4.37 (s. 2H). 3.82-3.53 (m. 2H). 3.49-3.33 (m. 2H). 3.12-2.96 (m. 3H). 2.22-1.96 (m. 2H). 0.99-0.88 (m. 1H). 0.52-0.44 (m.
2H). 2.24-2.02 (m. 2H).
<Ejemplo 22>
4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-22)
Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, azet¡d¡n-3-¡l(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (200 mg, 1,3o mmol) fue el ác¡do 2-fluoro-5-form¡l benzo¡co (218 mg, 1,30 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 639 mg, 1,69 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,45 ml, 2,59 mmol) para produc¡r el ¡ntermed¡o 4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (244 mg, 62 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(244 mg, 0,80 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l (3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (194 mg, 0,80 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,17 ml, 1,21 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (172 mg, 51 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(172 mg, 0,42 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (40 ul, 0,82 mmol) para produc¡r el compuesto del título (97 mg, 55 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,61 (s, 1H), 8,37 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,32 (t, 1H), 4,22 (m, 3H), 3,71 (m, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,30-3,44 (m, 2H), 1,86-1,97(m, 4H).
<Ejemplo 23>
(R) -4-(3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-23) Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-azet¡d¡n-3-¡l(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (200 mg, 1,05 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡l benzo¡co (176 mg, 2,05 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 515 mg, 1,36 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,52 ml, 2,98 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R)-3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (150 mg, 42 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R,Z)-3-(3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(150 mg, 0,44 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l (3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (106 mg, 0,44 mmol) y tr¡et¡lam¡na (92 ul, 0,65 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (102 mg, 51 %). Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(102mg, 0,22mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (21 ul, 0,45mmol) para produc¡r el compuesto del título (53mg, 50 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,56-7,39 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,20-4,03 (m, 2H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,44 (t, 2H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,82-1,80 (m, 2H).
<Ejemplo 24>
(S) -4-(3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-24) Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-3-(3-(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-azet¡d¡n-3-¡l(3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)metanona (200 mg, 1,05 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡l benzoico (176 mg, 2,05 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 515 mg, 1,36 mmol) y N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,52 ml, 2,98 mmol) para producir el compuesto intermedio (S)-3-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (150 mg, 42 %).
Etapa 2: Preparación de (S,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(150 mg, 0,44 mmol) reaccionó con dimetil (3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (106 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (92 ul, 0,65 mmol) para producir el compuesto intermedio (S,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona (102 mg, 51 %). Etapa 3: Preparación de (S)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-carbonil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 2)(102 mg, 0,22 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (21 ul, 0,45 mmol) para producir el compuesto del título (53 mg, 50 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,56-7,39 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,20-4,03 (m, 2H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 3,44 (t, 2H), 3,39-3,32 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,82-1,80 (m, 2H).
<Ejemplo 25>
4-(3-(3-(ciclobutilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-25)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-(c¡clobut¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Ciclobutanona (42 ul, 0,57 mmol) se añadió a una solución de 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg, 0,28 mmol) en 1,2-dicloroetano (2ml) y se agitó durante 30min luego ácido acético (32 ul, 0,56 mmol) y triacetoxiborohidruro (118 mg, 0,56 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en el vacío, añadió 2N NaOH(ac) y extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron al vacío y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto del título (82 mg, 72 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50-7,21 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,67-3,51 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,99 (t, 2H), 1,69­ 1,46 (m, 4H).
<Ejemplo 26>
4-(3-(3-(ciclopropilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-26)
Etapa 1 : Preparación de 4-(3-(3-(c¡cloprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reaccionó con (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (51 ul, 0,57 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (248 mg, 1,17 mmol) para producir el compuesto del título (152 mg, 68 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79-7,89 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,00-4,05 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 1,32-1,36 (m, 1H), 0,64-0,72 (m, 2H), 0,41­ 0,46 (m, 2H).
<Ejemplo 27>
4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-27)
Etapa 1: Preparación de4-(3-(3-(c¡clopent¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reaccionó con ciclopentanona (51 ul, 0,57 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (248 mg, 1,178 mmol) para producir el compuesto del título (240 mg, 66 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13 (t,.1H), 4,00 (t, 1H), 3,54-3,70 (m, 3H), 2,82-2,91 (m, 1H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,43 (sa, 2H), 1,10-1,27 (m, 2H).
<Ejemplo 28>
4-(3-(3-(ciclohexilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-28)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-(c¡clohex¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con c¡clohexanona (59 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (203 mg, 82 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 512,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,16-3,98 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 3H), 2,33-2,26 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 4H), 1,52 (d, 1H), 1,23-1,06 (m, 3H), 1,00-0,90 (m, 2H).
<Ejemplo 29>
(R)-4-(3-(3-(ciclopropilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-29)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-(c¡cloprop¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, (R)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 1)(200 mg, 0,54 mmol) reacc¡onó con (1-etox¡c¡clopropox¡)tr¡met¡ls¡lano (49 ul, 0,54 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (142 mg, 65 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 12,60 (s, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,44-7,33 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,15-2,99 (m, 1H), 2,06-1,73 (m, 3H), 1,24 (s, 1H), 0,39-0,13 (m, 4H). <Ejemplo 30>
(R)-4-(3-(3-(ciclobutilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-30)
Etapa 1 : Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-(c¡clobut¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, (R)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 1)(200 mg, 0,54 mmol) reacc¡onó con c¡clobutanona (41 ul, 0,54 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (163 mg, 72 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 1,99 (t, 2H), 1,69-1,46(m, 4H).
<Ejemplo 31>
(R)-4-(3-(3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-31)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-(c¡clopent¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, (R)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 1)(200 mg, 0,54 mmol) reacc¡onó con c¡clopentanona (48 ul, 0,54 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (190 mg, 81 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 5 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3H), 3,29-3,06 (m, 3H), 2,82-2,91 (m, 1H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,43 (sa, 2H), 1,10-1,27 (m, 2H).
<Ejemplo 32>
4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-32)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(¡soprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con acetona (42 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (123 mg, 55 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 3H), 3,17 (d, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 6H).
<Ejemplo 33>
4-(3-(3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-33)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con c¡clopropanocarbaldehído (42 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (153 mg, 66 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 8,28-7,97 (m, 2H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,70-3,56 (m, 3H), 2,29 (m, 2H), 0,83-0,72 (m, 1H), 0,37-0,32 (m, 2H), 0,06 (m, 2H).
<Ejemplo 34>
4-(3-(3-(b¡s(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-34)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(b¡s(c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con c¡clopropanocarbaldehído (84 ul, 1,14 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (116 mg, 43 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,57 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,97-7,77 (m, 3H), 7,47-7,36 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,88-3,58 (m, 4H), 2,38-2,31 (m, 4H), 0,77 (m, 2H), 0,38 (s, 2H), 0,36 (s, 2H), 0,01 (s, 4H).
<Ejemplo 35>
4-(4-fluoro-3-(3-(¡sobut¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-35)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(¡sobut¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con ¡sobut¡raldehído (52 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (194 mg, 83%).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,35 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,28-4,26 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,66­ 3,64 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H).
<Ejemplo 36>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-36)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 1-h¡drox¡propan-2-ona (39 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (82 mg, 35 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,36-8,34 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,35-4,33 (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,90-3,3,83 (m, 3H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,77-2,75 (m, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,02 (c, 3H).
<Ejemplo 37>
4-(4-fluoro-3-(3-(neopentilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-37)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(neopent¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con p¡valaldehído (62 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (185 mg, 77 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,34 (m, 1H), 7,92-7,78 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,35 (s, 2H), 4,29-4,10 (m, 2H), 3,88-3,75 (m, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 0,91 (s, 9H).
<Ejemplo 38>
4-(3-(3-((2.2-dimetilciclopentil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-38)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((2.2-d¡met¡lc¡clopent¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 2,2-d¡met¡lc¡clopentanona (72 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (99 mg, 39 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,35 (m, 1H), 7,93-7,79 (m, 3H), 7,51-7,42 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,36(s, 2H), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,90-3,68 (m, 3H), 2,43 (m, 1H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,68-1,28 (m, 5H), 1,01 (d, 3H), 0,84 (s, 3H).
<Ejemplo 39>
Etilo____________ 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciclopent-1-enocarboxilato; (I-39)
Etapa 1: Preparac¡ón de etilo 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)c¡clopent-1-enocarbox¡lato
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 2-oxoc¡clopentanocarbox¡lato de et¡lo (85 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (64 mg, 23 %).
1H-RMN (CDCla,400 MHz): 511,44 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,80-7,73 (m, 3H), 7,55 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,39-4,27 (m, 4H), 4,15 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 2,52-2,38 (m, 4H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,28 (t, 3H). <Ejemplo 40>
4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-ilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-40)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con pentan-3-ona (48 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (46 mg, 19 %).
1H-RMN (CDCla,400 MHz): 511,32 (s a, 1H), 8,47 (m, 1H), 7,77-7,72 (m, 3H), 7,51 (m, 1H), 7,32-7,31 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,39 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,17 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,06 (s a, 1H), 1,38 (m, 4H), 0,87 (dd, 6H).
<Ejemplo 41>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-41) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 3-met¡lbutan-2-ona (61 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (125 mg, 52%).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 11,22 (s, 1H), 8,50-8,45 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,21-4,13 (m, 1H), 3,86-3,72 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 1H), 1,66-1,55 (m, 1H), 0,94-0,84 (m, 9H).
<Ejemplo 42>
4-(3-(3-((1-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-42)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((1-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 1-c¡cloprop¡letanona (56 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (239 mg, 43 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 11,18 (s, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 7,79-7,72 (m, 3H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,79 (m, 1H), 1,93 (s a, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,14 (m, 3H), 0,70-0,40 (m, 3H), 0,15-0,04 (m, 2H).
<Ejemplo 43>
4-(3-(3-(b¡c¡clor2.2.11heptan-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I -43)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(b¡c¡clo[2.2.11heptan-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con norcanfor (62 mg, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (48 mg, 19 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,37 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,82-7,88 (m, 2H), 7,48-7,50 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,28-4,37 (m, 1H), 4,09-4,26 (m, 1H), 3,70-3,91 (m, 2H), 3,61-3,69 (m, 1H), 2,88-2,95 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 2H), 1,73-1,94 (m, 2H), 1,48-1,71 (m, 2H), 1,22-1,40 (m, 4H).
<Ejemplo 44>
4-(3-(3-(sec-but¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-44)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(sec-but¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con butan-2-ona (51 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (74 mg, 32 %).
1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 8 10,58 (s, 1H), 8,49-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,52-7,49 (dd, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,44-4,35 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,22-4,14 (m, 1H), 3,86-3,73 (m, 3H), 2,59-2,52 (m, 1H), 1,48-1,24 (m, 3H), 1,02-0,98 (m, 3H), 0,91-0,86 (m, 3H).
<Ejemplo 45>
4-(3-(3-((d¡c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I -45)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((d¡c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con diciclopropilmetanona (43 ul, 0,57 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (247 mg, 1,17 mmol) para producir el compuesto del título (28 mg, 11 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,63 (s, 1H), 8,50-8,45 (m, 1H), 7,87-7,71 (m, 3H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,20-4,16 (m, 1H), 3,99-3,93 (m, 1H), 3,89-3,76 (m, 2H), 1,74 (s a, 1H), 1,08 (t, 1H), 0,85-0,77 (m, 2H), 0,54-0,42 (m, 4H), 0,24-0,18 (m, 2H), 0,08-0,04 (m, 2H).
<Ejemplo 46>
4-(4-fluoro-3-(3-((4-met¡lpentan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I -46)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((4-met¡lpentan-2-¡l)amino)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reaccionó con 4-metilpentan-2-ona (57 mg, 0,57 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (247 mg, 1,17 mmol) para producir el compuesto del título (104 mg, 42 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,37-8,35 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,16 (c, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,34-4,32 (m, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,84-3,82 (m, 3H), 2,78-2,76 (m, 1H), 1,71­ 1,68 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2H), 1,03-0,99 (m, 3H), 0,92-0,86 (m, 6H).
<Ejemplo 47>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I -47)
Etapa 1 : Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-h¡drox¡butan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reaccionó con 3-hidroxibutan-2-ona (49 ul, 0,57 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (247 mg, 1,17 mmol) para producir el compuesto del título (60 mg, 25 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,36 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,35-4,32 (m, 1H), 4,19-4,16 (m, 1H), 3,91-3,89 (m, 3H), 2,04-1,99 (m, 2H), 1,15-1,12 (m, 3H), 0,12-0,95 (m, 3H).
<Ejemplo 48>
4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-48)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reaccionó con pentan-2-ona (49 mg, 0,57 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (247 mg, 1,17 mmol) para producir el compuesto del título (113 mg, 51 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,55 (s, 1H), 8,49-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,42-4,36 (m, 1H), 4,21-4,11 (m, 1H), 3,85-3,72 (m, 3H), 2,66-2,59 (m, 1H), 1,40-1,25 (m, 5H), 1,02-0,98 (m, 3H), 0,92-0,88 (m, 3H).
<Ejemplo 49>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-met¡lc¡cloprop¡l)et¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-49) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-met¡lc¡cloprop¡l)et¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reaccionó con 1-(1-metilciclopropil)etanona (63 ul, 0,57 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (247 mg, 1,17 mmol) para producir el compuesto del título (37 mg, 16 %).
1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 8 10,22 (s, 1H), 8,48-8,45 (m, 1H), 7,78-7,71 (m, 3H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,40-4,34 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,15 (t, 1H), 3,84-3,73 (m, 3H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,41 (s a, 1H), 1,10-1,07 (dd, 3H), 0,97-0,95 (d, 3H).
<Ejemplo 50>
4-(4-fluoro-3-(3-((3.3.3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-50) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((3.3.3-tr¡fluoro-2-met¡lprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo. 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0.57 mmol) reacc¡onó con 3.3.3-tr¡fluoro-2-met¡lpropanal(0.1 ul. 0.57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg. 1.17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (137 mg. 52 %).
1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.26 (d. 1H). 7.72-7.84 (m. 3H). 7.33-7.41 (m. 2H). 7.04 (t. 1H). 4.28 (s. 2H). 4.18 (t.
1H). 4.02-4.05 (m. 1H). 3.71-3.76 (m. 1H). 3.63-3.67 (m. 1H). 3.54-3.58 (m. 1H). 2.65-2.70 (m. 1H). 2.32-2.38 (m. 2H).
1.05-1.07 (m. 3H).
<Ejemplo 51>
4-(3-(3-(al¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-51)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(al¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo. 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg. 0.57 mmol) reacc¡onó con acr¡laldehído (38 ul. 0.57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg. 1.17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (147 mg. 66 %).
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 8 10.02 (s. 1H). 8.40-8.38 (m. 1H). 7.72-7.64 (m. 3H). 7.44-7.42 (m. 1H). 7.25-7.22 (m.
1H). 6.97-6.93 (m. 1H). 5.79 (m. 1H). 5.13-5.03 (m. 2H). 4.30-4.27 (m. 1H). 4.20 (s. 2H). 4.10-4.08 (m. 1H). 3.83-3.79 (m. 1H). 3.72-3.65 (m. 2H). 3.14 (d. 2H).
<Ejemplo 52>
4-(4-fluoro-3-(3-(¡sopent¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-52)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(¡sopent¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo. 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg. 0.57 mmol) reacc¡onó con 3-met¡lbutanal(61 ul. 0.57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg. 1.17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (190 mg. 79 %).
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 8 10.14 (s. 1H). 8.47-8.45 (m. 1H). 7.79-7.71 (m. 3H). 7.50 (m. 1H). 7.33-7.29 (m. 1H).
7.02 (t. 1H). 4.36 (t. 1H). 4.27 (s. 2H). 4.18 (t. 1H). 3.88-3.68 (m. 3H). 2.56 (m. 2H). 1.62 (m. 1H). 1.51 (s a. 1H). 1.38­ 1.35 (m. 2H). 0.90-0.88 (dd. 6H).
<Ejemplo 53>
4-(3-(3-(but¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-53)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(but¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo. 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg. 0.57 mmol) reacc¡onó con but¡raldehído (51 ul. 0.57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg. 1.17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (198 mg. 85 %).
1H-RMN (CDCh. 400 MHz): 8 10.28 (s. 1H). 8.40-8.38 (m. 1H). 7.72-7.66 (m. 1H). 7.44-7.41 (m. 1H). 7.24-7.22 (m.
1H). 6.97-6.92 (m. 1H). 4.30-4.27 (m. 1H). 4.20 (s. 2H). 4.11-4.09 (m. 1H). 3.81-3.79 (m. 1H). 3.72-3.70 (m. 1H). 3.64­ 3.62 (m. 1H). 2.50-2.46 (m. 2H). 2.02 (s. 1H). 1.40-1.37(m. 2H). 1.30-1.24 (m. 2H). 0.86-0.80 (m. 5H).
<Ejemplo 54>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbut-2-en-1-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-54)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbut-2-en-1-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (20o mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 3-met¡lbut-2-enal(55 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (146 mg, 61 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,79-7,94 (m, 3H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 5,19 (sa, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,26 (t, 1H), 4,13 (t, 1H), 3,83-3,87 (m, 1H), 3,74-3,78 (m, 1H), 3,63-3,66 (m, 1H), 3,11 (d, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,64 (s, 3H).
<Ejemplo 55>
4-(3-(3-((c¡clopent¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-55)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((c¡clopent¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con c¡clopentanocarbaldehído (61 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (178 mg, 72 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,36 (m, 1H), 7,94-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,17-7,12 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,29-4,28 (m,.1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,88-3,87 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 2,45-2,42 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,65-1,56 (m, 4H), 1,18-1,16 (m, 2H).
<Ejemplo 56>
4-(4-fluoro-3-(3-((4.4.4-tr¡fluorobut¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-56)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((4.4.4-tr¡fluorobut¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 4,4,4-tr¡fluorobutanal(72 mg, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (111 mg, 42%).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,35 (m, 1H), 7,95-7,92 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3.68- 3,66 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,74-1,68 (m, 2H).
<Ejemplo 57>
4-(4-fluoro-3-(3-(pent¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-57)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(pent¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con pentanal (61 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (200 mg, 83 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,35 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 4,17-4,15 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3.69- 3,67 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 2H), 1,51-1,47 (m, 2H), 1,35-1,29 (m, 4H), 0,91 (t, 3H).
<Ejemplo 58>
4-(3-(3-((2-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-58)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((2-c¡cloprop¡let¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con 2-c¡cloprop¡lacetaldehído (48 mg, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (240 mg, 69 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,36 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,30-4,29 (m, 1H), 4,15-4,14 (m, 1H), 3,87-3,86 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,68-3,66 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 2H), 1,39-1,34 (m, 2H), 0,72-0,71 (m, 1H), 0,46-0,42 (m, 2H), 0,06-0,04 (m, 2H). <Ejemplo 59>
4-(4-fluoro-3-(3-(prop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-59)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(prop¡lamino)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 25 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con prop¡onaldehído (42 ul, 0,57 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (247 mg, 1,17 mmol) para produc¡r el compuesto del título (191 mg, 85%).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 8 10,39 (s, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 4,39-4,34 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,71­ 3,70 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 3H).
<Ejemplo 60>
4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-60)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Ison¡cot¡naldehído (26 ul, 0,28 mmol) se añad¡ó a una soluc¡ón de 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg, 0,28 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (1,1ml) y se ag¡tó durante 30m¡n luego ác¡do acét¡co (31 ul, 0,54 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón a 0°C y se ag¡tó durante 12 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró en el vacío, añad¡ó 2N NaOH(ac) y extrajo en d¡clorometano. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4, f¡ltraron, evaporaron al vacío y pur¡f¡caron usando cromatografía en síl¡ce para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (108 mg,87 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona K2CO3(51 mg,0,48 mmol) y yodometano (33 ul,0,48 mmol) se añad¡eron a una soluc¡ón de el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(108 mg,0,24 mmol) en DMF(1,5 ml) y se ag¡tó durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío, se añad¡ó d¡clorometano y lavó con NH4Cl (ac) saturado y agua. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 , f¡ltraron, evaporaron al vacío y pur¡f¡caron usando cromatografía en síl¡ce para produc¡r el compuesto del título (99 mg,91 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,47 (d, 2H), 8,36 (d, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,78-7,91 (m, 2H), 7,40-7,55 (m, 3H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,18-4,25 (m, 1H), 3,97-4,14 (m, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,42-3,54 (m, 3H), 2,08(s, 3H).
<Ejemplo 61>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-61) Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, (R)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 1)(100 mg, 0,28 mmol) reacc¡onó con ¡son¡cot¡naldehído (26 ul, 0,28 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (106 mg, 83 %). Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(106 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con K2COa(51 mg, 0,48 mmol) y yodometano (33 ul,0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (98 mg, 91 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,61 (s, 1H), 8,51-8,47 (m, 2H), 8,26 (t, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,92-7,78 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,51 (m, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,08 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,81(m, 2H), 1,19 (m, 1H).
<Ejemplo 62>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-62) Etapa 1: Preparación de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, (S)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 2)(100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con ¡son¡cot¡naldehído (33 ul, 0,23 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (106 mg, 83 %)). Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(106 mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con K2CÜ3(51 mg, 0,48 mmol) y yodometano (33 ul,0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (98 mg, 91 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,61 (s, 1H), 8,51-8,47 (m, 2H), 8,26 (t, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,92-7,78 (m, 2H), 7,45-7,33 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,51 (m, 3H), 3,30 (s, 2H), 3,08 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 1,81(m, 2H), 1,19 (m, 1H).
<Ejemplo 63>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-63) Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, (S)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 2)(100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con p¡col¡naldehído (33 ul, 0,23 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (85 mg, 81 %). Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(85 mg, 0,19 mmol) reacc¡onó con K2CO3(51 mg,0,37 mmol) y yodometano (23 ul,0,37 mmol) para produc¡r el compuesto del título (79 mg, 88 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 810,82 (s, 0,4H), 10,40 (s, 0,6H), 8,62 (dd, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,21 (s, 2H), 1,93 (m, 3H).
<Ejemplo 64>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-64) Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, (R)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 1)(100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con p¡col¡naldehído (33 ul, 0,23 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (85 mg, 81 %). Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(85 mg, 0,19 mmol) reacc¡onó con K2CO3(51 mg, 0,37 mmol) y yodometano (23 ul,0,37 mmol) para produc¡r el compuesto del título (79 mg, 88 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 810,82 (s, 0,4H), 10,40 (s, 0,6H), 8,62 (dd, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,96 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 2,21 (s, 2H), 1,93 (m, 3H).
<Ejemplo 65>
4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-65)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg, 0,28 mmol) reacc¡onó con p¡col¡naldehído (26 ul, 0,28 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (108 mg, 87 %). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(108mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con K2CO3(51 mg, 0,48 mmol) y yodometano (33 ul,0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (99mg, 91 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,47 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,78-7,89 (m, 3H), 7,43-7,54 (m, 3H), 7,30-7,35 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,17-4,22 (m, 1H), 3,95-4,06 (m, 2H), 3,87-3,94 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,44-3,51 (m, 1H), 2,18 (s, 3H).
<Ejemplo 66>
4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-66)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg, 0,28 mmol) reacc¡onó con n¡cot¡naldehído (26 ul, 0,28 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (108 mg, 87 %). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(108 mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con K2CO3(51 mg, 0,48 mmol) y yodometano (33 ul, 0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (99 mg, 91 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,43-8,51 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,79-7,90 (m, 3H), 7,48-7,53 (m, 1H), 7,39­ 7,48 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,18-4,25 (m, 1H), 3,96-4,10 (m, 2H), 3,89-3,96 (m, 1H), 3,39-3,56 (m, 2H), 2,06 (s, 3H).
<Ejemplo 67>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-67) Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, (S)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 2)(100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con n¡cot¡naldehído (26 ul, 0,23 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (86 mg, 82 %). Etapa 2: Preparac¡ón de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(86 mg, 0,19 mmol) reacc¡onó con K2CO3(52 mg, 0,38 mmol) y yodometano (24 ul, 0,38 mmol) para produc¡r el compuesto del título (98 mg, 91 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 810,36 (s, 0,4H), 10,01 (s, 0,6H), 8,46 (m, 3H), 7,73 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,47 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,13 (m, 5H), 1,87 (m, 1H).
<Ejemplo 68>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-68) Etapa 1: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, (R)-4-(3-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 1)(100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con n¡cot¡naldehído (26 ul, 0,23 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (86 mg, 82 %). Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(86 mg, 0,19 mmol) reacc¡onó con K2CO3(52 mg, 0,38 mmol) y yodometano (24 ul, 0,38 mmol) para produc¡r el compuesto del título (98 mg, 91 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 810,36 (s, 0,4H), 10,01 (s, 0,6H), 8,46 (m, 3H), 7,73 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,38 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 3,67 (m, 3H), 3,47 (m, 3H), 3,12 (m, 1H), 2,13 (m, 3H), 1,87 (m, 1H).
<Ejemplo 69>
4-(3-(3-(c¡cloprop¡l(met¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-69)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(c¡cloprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con (1-etox¡c¡clopropox¡)tr¡met¡ls¡lano (46 ul, 0,23 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 4-(3-(3-(c¡cloprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (58 mg, 71 %). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(c¡cloprop¡l(met¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(58mg, 0,16mmol) reacc¡onó con K2CO3(44mg, 0,32mmol) y yodometano (33 ul, 0,32mmol) para produc¡r el compuesto del título (62mg, 95 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,32-8,39 (d, 1H), 7,89-7,95 (d, 1H), 7,78-7,88 (m, 2H), 7,46-7,53 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,14-4,22 (m, 1H), 4,05-4,13 (m, 2H), 3,98-4,03 (m, 2H), 3,54-3,63 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 0,34-0,56 (m, 4H).
<Ejemplo 70>
4-(3-(3-(c¡cloprop¡l(et¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-70)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(c¡cloprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60(etapa 1) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o 4-(3-(3-(c¡cloprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (58 mg, 71 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(c¡cloprop¡l(et¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(58 mg, 0,16 mmol) reacc¡onó con K2CO3(44 mg, 0,32 mmol) y yodoetano (33 ul, 0,32 mmol) para produc¡r el compuesto del título (58 mg,91 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,32-8,40 (m, 1H), 7,90-7,95 (m, 1H), 7,77-7,89 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 1H), 7,30-7,45 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,95-4,24 (m, 4H), 3,73-3,84 (m, 1H), 2,60-2,71 (m, 2H), 1,68-1,78 (m, 1H), 1,19­ 1,26 (m, 1H), 1,01-1,10 (m, 3H), 0,35-0,58 (m, 4H).
<Ejemplo 71>
4-(3-(3-(c¡clobut¡l(met¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-71)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(c¡clobut¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con c¡clobutanona (17 ul, 0,23 mmol) y tr¡acetox¡boroh¡druro de sod¡o (114 mg, 0,54 mmol) para produc¡r el compuesto intermedio 4-(3-(3-(cidobutilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (84 mg, 90 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(3-(c¡clobut¡l(met¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(84 mg, 0,21 mmol) reaccionó con K2CO3(57 mg, 0,41 mmol) y yodometano (25 ul, 0,41 mmol) para producir el compuesto del título (82 mg, 93 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79-7,89 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,08-4,18 (m, 1H), 3,98-4,04 (m, 1H), 3,89-3,99 (m, 2H), 3,35-3,43 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,06 (s, 3H), 1,81-1,97 (m, 4H), 1,59-1,72 (m, 2H).
<Ejemplo 72>
4-(3-(3-(c¡clopent¡l(prop-2-¡n-1-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-72) Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-(c¡clopent¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 60 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3)(100 mg, 0,23 mmol) reaccionó con ciclopentanona (20 ul, 0,23 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (114 mg, 0,54 mmol) para producir el compuesto intermedio 4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (74 mg, 77 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(3-(c¡clopent¡l(prop-2-¡n-1-¡l)am¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 60 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(74 mg, 0,18 mmol) reaccionó con K2CO3(49 mg, 0,35 mmol) y solución 1 N de bromuro de propargilo en tolueno (0,35 ml, 0,35 mmol) para producir el compuesto del título (67 mg,81 %).
1H-RMN (CDCla,400MHz): 810,32 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,29-4,25 (m, 3H), 4,12-3,99 (m, 3H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 2H), 2,96-2,89 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,83-1,51 (m, 6H), 1,41-1,30 (m, 2H)
<Ejemplo 73>
4-(3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-73)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
4-(4-fluoro-3-(3-hidroxiazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 6)(200 mg, 0,57 mmol) se disolvió en diclorometano (2,5ml) y 1,4-dioxano (1ml). Periodinano Dess-Martin (DMP, 484 mg, 1,14 mmol) se añadió a 0°C, después de agitar a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se añadió a diclorometano y lavó con hidróxido de sodio acuoso y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron al vacío para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (162 mg, 81 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(3-(3.3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona 3,3-difluoropirrolidina (43 ul, 0,46 mmol) se añadió a una solución de el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) en 1,2-dicloroetano/metanol (2 ml/1 ml) y se agitó durante 30 min luego ácido acético (31 ul, 0,54 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en el vacío, añadió 2N NaOH(ac) y extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron al vacío y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto del título (134 mg, 66 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,62 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,90 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,23 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,11 (m, 1H), 4,07-0,03 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 3,89-3,85 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 2,90 (t, 2H), 2,69­ 2,65 (m, 2H), 2,30-2,19 (m, 2H).
<Ejemplo 74>
4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-74)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluorop¡per¡d¡n-1-il)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 4-fluoropiperidina (43 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (145 mg, 72 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,78-4,60 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,05-4,01 (m, 1H), 3,91 (t, 1H), 3,81-3,77 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 1H), 2,41­ 2,31 (m, 2H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,91-1,77 (m, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H).
<Ejemplo 75>
4-(3-(ri.3'-biazetidinal-1'-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-75)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(3-([1.3'-b¡azet¡d¡na1-1'-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con azetidina (28 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (113 mg, 74 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,87 (t, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,10 (m, 4H), 1,95 (t, 2H).
<Ejemplo 76>
4-(4-fluoro-3-(3-(pirrolidin-1-il)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-76)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡din-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con pirrolidina (38 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (159 mg, 85 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,37-8,35 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92-7,82 (m, 2H), 7,48-7,42 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,07-4,03 (m, 1H), 3,94 (t, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,76-3,73 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,38 (d, 4H), 1,69 (s, 4H).
<Ejemplo 77>
4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-77)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡din-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con piperidina (43 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (162 mg, 85 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,62 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,48-7,39 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,10-4,08 (m, 1H), 3,95 (t, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,69-3,65 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 1H), 2,42 (t, 4H), 1,55-1,49 (m, 6H).
<Ejemplo 78>
4-(4-fluoro-3-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-78)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 1-metilpiperazina (50 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (90 mg, 45 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,37-8,35 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,57-7,40 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,21-4,02 (m, 2H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 2,94-2,80 (m, 6H), 2,59 (s, 3H).
<Ejemplo 79>
4-(4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-79)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con anilina (42 ul, 0,46 mmol), epóxido de titanio (IV)(Ti[OCH2(CH3)4], 96 ml, 46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,0 mmol) para producir el compuesto del título (43 mg, 22 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,60 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,06 (t, 2H), 6,59 (d, 2H), 6,51 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,28-4,19(m, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,70 (m, 1H).
<Ejemplo 80>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-80) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡lam¡na (74 mg, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (51 mg, 24 %). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,25 (d, 1H), 7,83(d, 1H), 7,71-7,76 (m, 2H), 7,33-7,39(m, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,20-4,26 (m, 1H), 4,01-4,06(m, 1H), 3,66-3,80(m, 3H), 0,97-0,99(m, 2H), 0,81-0,83 (m, 2H). <Ejemplo 81>
4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-¡n-1-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-81)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-¡n-1-¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con propargilamina (29 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (134 mg, 66 %).
1H-RMN (CDCl3 , 400 MHz): 8 10,40 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,02 (t, 1H), 4,43-4,38 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,23-4,20 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 1H), 3,88-3,85 (m, 2H), 3,42 (c, 2H), 2,21 (m, 1H).
<Ejemplo 82>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-82) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con (S)-1-metoxipropano-2-amina (48 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (125 mg, 64 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,35 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,12-4,10 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 3H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,89­ 2,87 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,00 (t, 3H).
<Ejemplo 83>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-83) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con (R)-1-metoxipropano-2-amina (48 ul, 0,4 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (125 mg, 64 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,35 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,12-4,10 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 3H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,89­ 2,87 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,00 (t, 3H).
<Ejemplo 84>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-84) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(hidroximetil)ciclopropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con (1-aminociclopropil)metanol(40 mg, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (84 mg, 43 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,35-8,34 (m, 1H), 7,95-7,82 (m, 3H), 7,51-7,44 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,37-4,33 (m, 3H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,90-3,86 (m, 3H), 1,29-1,27 (m, 1H), 0,57-0,54 (m, 2H), 0,52-0,50 (m, 2H).
<Ejemplo 85>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-85)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 1-metilciclopropanamina (43 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (35 mg, 19 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,36 (d, 1H), 7,93(d, 1H), 7,80-7,86(m, 2H), 7,42-7,52(m, 2H), 7,14(t, 1H), 4,32-4,37(m, 3H), 4,16(t, 1H), 3,78-3,88(m, 3H), 1,29(s, 3H), 0,51-0,57(m, 2H, 0,33-0,39(m, 2H).
<Ejemplo 86>
(R) -4-(3-(3-((3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-86) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de (R)-4-(3-(3-((3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con (R)-3,3-dimetilbutan-2-amina (55 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (110 mg, 55 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,39(d, 1H), 7,87-8,38(m, 3H), 7,43-7,53(m, 2H), 7,17(t, 1H), 4,41(s, 2H), 4,28-4,40(m, 1H), 4,09-4,18(m, 1H), 3,71-3,90(m, 3H), 2,17-2,27(m, 1H), 0,94-0,98(m, 12H).
<Ejemplo 87>
(S) -4-(3-(3-((3.3-d¡met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-87) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(3-(3-((3,3-d¡met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con (S)-3,3-dimetilbutan-2-amina (55 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (110 mg, 55 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 510,28 (d, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,79-7,70 (m, 3H), 7,50 (d, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,21-4,09 (m, 1H), 3,84-3,70 (m, 3H), 2,26-2,14 (m, 1H), 0,96-0,90 (m, 3H), 0,88-0,86 (dd, 9H).
<Ejemplo 88>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-88)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con (R)-3-metilbutan-2-amina (53 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (113 mg, 58 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,39 (d, 1H), 7,83-8,38 (m, 3H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,17 (t, 1H), 4,63 (sa, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,76-3,86 (m, 3H), 2,44-2,46 (m, 1H), 1,64-1,67 (m, 1H), 0,86-0,96 (m, 9H).
<Ejemplo 89>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-89)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-met¡lbutan-2-¡l)am¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, este compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con (S)-3-metilbutan-2-amina (53 ul, 0,46 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (113 mg, 58 %).
1H-RMN (CDCla,400MHz): 810,61 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,53-7,47 (m, 1H), 7,32-7,30 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,84-3,71 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,94-0,83 (m, 9H).
<Ejemplo 90>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metox¡met¡l)c¡cloprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-90) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metoximetil)ciclopropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 1-(metoximetil)ciclopropanamina (46 mg, 0,46 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (78 mg, 39 %) 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,37-8,35 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,15-7,14 (m, 1H), 3,87-3,82 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,29 (s a, 2H), 0,60-0,59 (m, 2H), 0,53-0,51 (m, 2H).
<Ejemplo 91>
4-(3-(3-(but-3-¡n-1-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-91)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(3-(3-(but-3-¡n-1-¡lam¡no)azet¡din-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con but-3-in-1-amina (38 ul, 0,46 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (145 mg, 78 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,35 (m, 1H), 7,94-7,82 (m, 3H), 7,52-7,43 (m, 2H), 7,17-7,14 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,32-4,29 (m, 1H), 4,15-4,13 (m, 1H), 3,88-3,69 (m, 3H), 2,69-2,66 (m, 2H), 2,34-2,31 (m, 3H).
<Ejemplo 92>
4-(4-fluoro-3-(3-((2-met¡lal¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-92)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((2-met¡lal¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 2-metilprop-2-en-1-amina (35 ul, 0,46 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (83 mg, 45 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,81-7,95 (m, 2H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 1H), 4,38 (sa, 2H), 4,26-4,30 (m, 1H), 4,11-4,13 (m, 1H), 3,85-3,88 (m, 1H), 3,76-3,78 (m, 1H), 3,66-3,69 (m, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,08 (s, 2H), 1,25 (s, 3H).
<Ejemplo 93>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-h¡drox¡-2.2-d¡met¡lprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-93) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((3-l'l¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 3-amino-2,2-dimetilpropan-1-ol(47 mg, 0,46 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (24 mg, 12%).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 811,53 (s a, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,78-7,72 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,34-7,29 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,36-4,32 (m, 3H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,90-3,78 (m, 2H), 3,67 (m, 1H), 2,53-2,45 (m, 5H), 0,93 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
<Ejemplo 94>
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no) met¡l)c¡clopropanocarbon¡tr¡lo; (I-94)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación_____de_____1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡l'l¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-iDamino^etiDciclopropanocarbonitrilo
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg, 0,46 mmol) reaccionó con 1-(am¡nomet¡l)c¡clopropancarbon¡tr¡lo (44 mg, 0,46 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg, 1,07 mmol) para producir el compuesto del título (91 mg, 46 %). 1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,83-7,92 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,28-4,36 (m, 1H), 4,14-4,18 (m, 1H), 3,71-3,81 (m, 3H), 1,35 (s, 4H).
<Ejemplo 95>
4-(4-fluoro-3-(3-((2.2.2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-95)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg, 162 %).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((2.2.2-tr¡fluoroet¡l)am¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 73 (etapa 2). De este modo. el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg. 0.46 mmol) reaccionó con 2.2.2-trifluoroetanoamina (36 ul. 0.46 mmol). y triacetoxiborohidruro de sodio (227 mg. 1.07 mmol) para producir el compuesto del título (200 mg. 60 %).
1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.38-8.35 (m. 1H). 7.95-7.92 (m. 1H). 7.89-7.82 (m. 2H). 7.52-7.50 (m. 1H). 7.45-7.43 (m. 1H). 7.17-7.12 (m. 1H). 4.37 (s. 2H). 4.30-4.28 (m. 1H). 4.16-4.14 (m. 1H). 3.86-3.83 (m. 1H). 3.78-3.76 (m. 1H).
3.68-3.66 (m. 1H). 2.90-2.83 (m. 2H).
<Ejemplo 96>
(R) -4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-96)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg. 162 %).
Etapa 2: Preparación de (R)-terc-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-¡l)amino)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato
El compuesto intermedio (etapa 1. 162 mg. 0.46 mmol) se añadió a una solución de (R)-terc-butil-3-aminopirrolidin-1-carboxilato (25 ul. 0.46 mmol) en diclorometano (3ml). metanol(1ml) y se agitó durante 30min luego ácido acético (36 ul. 0.69 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (144 mg. 0.69 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacuo. se añadió 2N NaOH(ac) y extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. filtraron. evaporaron in vacuo y purificaron usando cromatografía en sílice para producir (R)-terc-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)pirrolidin-1-carboxilato (122 mg. 43 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona El compuesto intermedio (etapa 2)(122 mg. 0.20 mmol) en diclorometano (4ml) enfriado a 0°C se añadió una solución 1.0 N HCl (0.40 ml. 0.40 mmol). y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo. añadió diclorometano y lavó con 2N NaOH(ac) y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4. filtraron. evaporaron in vacuo y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto del título (76 mg. 90 %).
1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.38-8.36 (m. 1H). 7.95-7.83 (m. 3H). 7.54 (m. 1H). 7.44-7.42 (m. 1H). 7.25 (t. 1H). 4.38 (s. 2H). 4.35-4.33 (m. 1H). 4.19-4.17 (m. 1H). 3.78-3.77 (m. 1H). 3.74-3.71 (m. 2H). 3.36-3.21 (m. 2H). 3.17-3.08 (m.
2H). 2.09-1.99 (m. 1H). 1.82-1.79 (m. 1H). 1.28 (s. 1H).
<Ejemplo 97>
(S) -4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-97)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró usando el procedimiento descrito para el ejemplo 73(etapa 1) para producir el compuesto intermedio 4-(4-fluoro-3-(3-oxoazetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (81 mg. 162 %).
Etapa 2: Preparación de (S)-terc-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidne-3-¡l)amino)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 96 (etapa 2). De este modo. el compuesto intermedio (etapa 1)(162 mg. 0.46 mmol) reaccionó con (S)-terc-butil-3-aminopirrolidin-1-carboxilato (25 ul. 0.46 mmol). y triacetoxiborohidruro de sodio (144 mg. 0.69 mmol) para producir el compuesto del título (122 mg.
43 %).
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 96 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(122 mg, 0,20 mmol) reaccionó con solución HCl 1,0 N(0,40 ml, 0,40 mmol)) para producir el compuesto del título (76 mg, 90 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,38-8,36 (m, 1H), 7,95-7,83 (m, 3H), 7,54 (m, 1H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,25 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,35-4,33 (m, 1H), 4,19-4,17 (m, 1H), 3,78-3,77 (m, 1H), 3,74-3,71 (m, 2H), 3,36-3,21 (m, 2H), 3,17-3,08 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 1H), 1,28 (s, 1H).
<Ejemplo 98>
1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)c¡clopentanocarbon¡tr¡lo: (I-98]
Etapa 1: Preparación_____ de____ 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-¡l)amino)c¡clopentanocarbon¡tr¡lo
Ciclopentanona (79 ul, 1,17 mmol) se añadió a una solución de 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (200 mg, 1,17 mmol) en 1,2-dicloroetano (6 ml) y se agitó durante 30 min luego ácido acético (67 ul, 1,17 mmol) y cianuro de trimetilsililo (0,30 ml, 2,34 mmol) se añadió a la mezcla de reacción a 0°C y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se añadió 2N NaOH(ac) y extrajo en diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron in vacuo y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto del título (328 mg, 63 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (m, 1H), 7,93-7,79 (m, 3H), 7,51-7,43 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,43-4,39 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,25 (m, 1H), 3,96-3,91 (m, 3H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 6H).
<Ejemplo 99>
1- ((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d ¡h ¡ droftalaz ¡ n-1-¡ l)met¡l)benzo¡ l)azet¡ d ¡n-3-¡l)am ¡no)c ¡ clobutanocarbon ¡tr¡ lo; (I-99) Etapa 1: Preparación_____ de_____1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-¡l)amino)c¡clobutanocarbon¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 98 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 1,17 mmol) reaccionó con ciclobutanona (87 ul, 1,17 mmol), cianuro de tetrametilsililo (0,30 ml, 2,34 mmol) para producir el compuesto del título (293 mg, 58 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,35 (m, 1H), 7,92-7,78 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,85-3,78(m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,20-2,02 (m, 2H).
<Ejemplo 100>
2- ((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)propanon¡tr¡lo: (I-100) Etapa 1: Preparación_____ de_____2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-¡l)amino)propanon¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 98 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 1,17 mmol) reaccionó con acetaldehído (70 ul, 1,17 mmol), cianuro de tetrametilsililo (0,30 ml, 2,34 mmol) para producir el compuesto del título (336 mg, 71 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (m, 1H), 7,94-7,79 (m, 3H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,41-4,17 (m, 4H), 4,00­ 3,93 (m, 1H), 3,89-3,66 (m, 3H), 1,42 (d, 3H).
<Ejemplo 101 >
2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)butanon¡tr¡lo: (I-101) Etapa 1: Preparación de 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)butanon¡tr¡lo Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 98 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 3, 200 mg, 1,17 mmol) reaccionó con propionaldehído (84 ul, 1,17 mmol), cianuro de tetrametilsililo (0,30 ml, 2,34 mmol) para producir el compuesto del título (294 mg, 60 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,35 (m, 1H), 7,94-7,80 (m, 3H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,40-4,16 (m, 4H), 4,00­ 3,91 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 1H), 1,79-1,68 (m, 2H), 1,08-1,01 (m, 3H).
<Ejemplo 102>
2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)-3-met¡lbutanon¡tr¡lo: (I-102) Etapa 1: Preparación de 2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡din-3-¡l)am¡no)-3-metilbutanonitrilo
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 98 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazet¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 1,17 mmol) reaccionó con isobutilaldehído (0,1 ml, 1,17 mmol), cianuro de tetrametilsililo (0,30 ml, 2,34 mmol) para producir el compuesto del título (294 mg, 58 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,34 (m, 1H), 7,92-7,78 (m, 3H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,39-4,15 (m, 4H), 4,02­ 3,96 (m, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,46-3,39 (dd, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,04-0,87 (m, 6H).
<Ejemplo 103>
2-c¡cloprop¡l-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)aceton¡tr¡lo: (I-103)
Etapa 1: Preparación de 2-c¡cloprop¡l-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)amino)aceton¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 98 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazet¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 1,17 mmol) reaccionó con ciclopropancabaldehído (79 ul, 1,17 mmol), cianuro de tetrametilsililo (0,30 ml, 2,34 mmol) para producir el compuesto del título (409 mg, 81 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,35 (m, 1H), 7,93-7,78 (m, 3H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,40-4,17 (m, 4H), 4,01­ 3,79 (m, 3H), 3,42-3,37 (dd, 1H), 1,17 (m, 1H), 0,65-0,42 (m, 4H).
<Ejemplo 104>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-104) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clobut¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 98 (etapa 1). De este modo, 4-(3-(3-aminoazet¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (ejemplo 3) (200 mg, 1,17 mmol) reaccionó con ciclobutanona (79 ul, 1,17 mmol), trifluorometiltrimetilsilano (0,30 ml, 2,34 mmol) para producir el compuesto del título (328 mg, 63 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,26 (d, 1H), 7,72-7,84 (m, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,04 (t, 1H), 7,71-7,76 (m, 2H), 7,33­ 7,39 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 1H), 7,03 (t, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,20-4,26 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,66-3,80 (m, 3H), 0,97-0,99 (m, 2H), 0,81-0,83 (m, 2H).
<Ejemplo 105>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-105)
Etapa 1: Preparación de (S)-4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)amino)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-N-met¡l-N-(pirrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (200 mg, 1,12 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (188 mg, 1,12 mmol), O-(benzotriazol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 553 mg, 1,46 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,40 ml, 2,24 mmol) para producir (S)-4-fluoro-3-(3-(met¡l(pir¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)benzaldehído (154 mg, 43 %).
Etapa 2: Preparación_______ de_______ (S.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡np)p¡rrol¡d¡n-1carbonil)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(154 mg, 0,47 mmol) reaccionó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-il)fosfonato (114 mg, 0,47 mmol), trietilamina (98 ul, 0,47 mmol) para producir el compuesto intermedio (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡np)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (107 mg, 51 %).
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona) Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(107 mg, 0,24 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (23 ul, 0,48 mmol) para producir el compuesto del título (55 mg, 50 %).
1H-RMN (CDCl3 , 400 MHz): 89,96 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,43 (dd, 2H), 7,75 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,52 (c, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,26 (d, 2H), 3,93 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,10 (s, 1,3H), 3,04 (s, 1,7H), 2,21 (m, 1H), 2,06 (m, 1H).
<Ejemplo 106>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-106)
Etapa 1: Preparación de (S)-4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-N-etil-N^pirrolidin^-i^pirimidin^-amina (200 mg, 1,12 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (175 mg, 1,04 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N,N-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 512 mg, 1,35 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,36 ml, 2,08 mmol) para producir (S)-4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)benzaldehído (149 mg, 42 %).
Etapa 2: Preparación de (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(149 mg, 0,43 mmol) fue d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (105 mg, 0,43 mmol), trietilamina (92 ul, 0,66 mmol) para producir (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (102 mg, 51 %).
Etapa 3: Preparación de (S)-4-(3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)1:talaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(102 mg, 0,22 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (21 ul, 0,45 mmol) para producir el compuesto del título (53 mg, 50 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,63 (d, 1H), 8,49 (m, 1H), 8,32 (dd, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 5,13 (dt, 1H), 4,29 (d, 2H), 3,95 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,93 (dt, 3H).
<Ejemplo 107>
4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-107)
Etapa 1: Preparación de 4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N-(azetidin^-i^-N-metilpirimidin^-amina (200 mg, 1,12 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (204 mg, 1,22 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, HBTU, 600 mg, 1,58 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,42 ml, 2,44 mmol) para producir 4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)benzaldehído (149 mg, 42 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(202 mg, 0,65 mmol) reaccionó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-il)fosfonato (156 mg, 0,65 mmol), trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-3-(4fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)benciliden)isobenzofuran-1(3H)-ona (169 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(169 mg, 0,39 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (38 ul, 0,79 mmol) para produc¡r el compuesto del título (89 mg, 51 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 88,53 (dd, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,10­ 7,03 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 5,48-5,41 (m, 1H), 4,52-4,45 (m, 1H), 4,39-4,27 (m, 4H), 4,23-4,12 (m, 1H), 3,21 (s, 3H).
<Ejemplo 108>
4-(4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-108)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N-(azet¡d¡n-3-¡l)-N-et¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (200 mg, 1,12 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (188 mg, 1,12 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 553 mg, 1,45 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,39 ml, 2,24 mmol) para produc¡r 4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (195 mg, 53 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(195 mg, 0,59 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (144 mg, 0,59 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,12 ml, 0,89 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l) benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (161 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(161 mg, 0,36 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (36 ul, 0,73 mmol) para produc¡r el compuesto del título (84 mg, 51 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 88,53 (dd, 1H), 8,31 (d, 2H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,54 (dd, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,10­ 7,03 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 5,09-5,01 (m, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,44-4,28 (m, 4H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,82-3,63 (m, 2H), 1,18 (t, 3H).
<Ejemplo 109>
4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-109)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N-(azet¡d¡n-3-¡l)-p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (220 mg, 1,46 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (246 mg, 1,46 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 722 mg, 1,90 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,51 ml, 2,93 mmol) para produc¡r 4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (233 mg, 53 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(233 mg, 0,78 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (188 mg, 0,78 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,16 ml, 1,16 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (197 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(197 mg, 0,47 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (46 ul, 0,95 mmol) para produc¡r el compuesto del título (104 mg, 51 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 57,45 (d, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,06-6,96 (m, 3H), 6,63-6,62 (m, 2H), 6,40-6,35 (m, 1H), 5,80 (t, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,49-3,44 (m, 3H), 3,40-3,36 (m, 1H), 3,12-3,08 (m, 1H), 3,05-3,01 (m, 1H).
<Ejemplo 110>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-110)
Etapa 1: Preparación de (S)-4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lamino)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (300 mg, 1,82 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (307 mg, 1,82 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 900 mg, 2,38 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,64 ml, 3,65 mmol) para produc¡r (S)-4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (252 mg, 44 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(252 mg, 0,80 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (195 mg, 0,80 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,17 ml, 1,20 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (138 mg, 40 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(138 mg, 0,32 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (32 ul, 0,65 mmol) para produc¡r el compuesto del título (73 mg, 51 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 510,74 (d, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,32 (dd, 2H), 7,73 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,01 (c, 1H), 6,60 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,03 (dd, 0,4H), 3,84 (m, 0,6H), 3,73 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,95 (m, 1H).
<Ejemplo 111>
(S)-4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)
ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-111)
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-6-cloro-N-met¡l-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (120 mg, 0,71 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (118 mg, 0,71 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 348 mg, 0,91 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,25 ml, 1,41 mmol) para produc¡r (S)-3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (115 mg, 45 %).
Etapa 2: Preparac¡ón_____ de_____ (S,Z)-3-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(115 mg, 0,31 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (77 mg, 0,31 mmol), tr¡et¡lam¡na (66 ul, 0,48 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (S,Z)-3-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (85 mg, 56 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(85 mg, 0,18 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (17 ul, 0,36 mmol) para produc¡r el compuesto del título (46 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 510,68 (d, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,76 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,05 (c, 1H), 6,83 (c, 1H), 5,57 (m, 0,4H), 5,39 (m, 0,6H), 4,29 (d, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 2,91 (s, 1,5H), 2,96 (s, 1,5H), 2,24 (m, 2H).
<Ejemplo 112>
(S)-4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-112) Etapa 1: Preparación de (S)-3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-6-cloro-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (200 mg, 1,01 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (169 mg, 1,01 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 496 mg, 1,31 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,35 ml, 2,01 mmol) para produc¡r (S)-3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (158 mg, 45 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S,Z)-3-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(158 mg, 0,45 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (109 mg, 0,45 mmol), tr¡et¡lam¡na (95 ul, 0,68 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (S,Z)-3-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (117 mg, 56 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(117 mg, 0,25 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (25 ul, 0,50 mmol) para produc¡r el compuesto del título (64 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,83 (d, 1H), 8,41 (m, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,35 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,67 (dd, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,27 (dd, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,43 (m, 2H), 3,23 (m, 2H), 2,02 (m, 1H).
<Ejemplo 113>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-113)
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (S)-N-met¡l-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (200 mg, 1,22 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (204 mg, 1,22 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 600 mg, 1,58 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA,.42 ml, 2,43 mmol) para produc¡r (S)-4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (172 mg, 45 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(172 mg, 0,55 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (132 mg, 0,55 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,12 ml, 0,55 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (132 mg, 56 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(132 mg, 0,31 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (30 ul, 0,61 mmol) para produc¡r el compuesto del título (71 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,68 (d, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,65 (m, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,48 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,02 (m, 1H).
<Ejemplo 114>
4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-114)
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N (azetidin-3-il)-6-doropiridazin-3-amina (200 mg, 1,08 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (182 mg, 1,08 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 534 mg, 1,40 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,38 ml, 2,17 mmol) para producir 3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (184 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-3-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(184 mg, 0,55 mmol) reaccionó con dimetil(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (133 mg, 0,55 mmol), trietilamina (0,12 ml, 0,83 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-3-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isofuran-1(3H)-ona (146 mg, 59 %).
Etapa 3: Preparación de 4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(146mg, 0,33mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (32 ul, 0,66mmol) para producir el compuesto del título (82mg, 54 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,16 (s, 1H), 8,47-8,42 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,29-5,25 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 3H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H).
<Ejemplo 115>
4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)
ftalazin-1(2H)-ona; (I-115)
Etapa 1: Preparación de 3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)amino)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N-(azetidin-3-il)-6-cloro-N-metilpiridazin-3-amina (200 mg, 1,00 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (169 mg, 1,00 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 496 mg, 1,31 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,35 ml, 2,01 mmol) para producir 3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (179 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-3-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(179 mg, 0,51 mmol) reaccionó con dimetil(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (124 mg, 0,51 mmol), trietilamina (0,11 ml, 0,77 mmol) para producir el compuesto intermedio (Z)-3-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isofuran-1(3H)-ona (140 mg, 59 %).
Etapa 3: Preparación de 4-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(140mg, 0,30mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (30 ul, 0,60mmol) para producir el compuesto del título (78mg, 54 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,16 (s, 1H), 8,47-8,42 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 4H), 7,47 (dd, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,21-5,15 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 1H), 4,65-4,59 (m, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 3H), 4,09-4,05 (m, 1H), 3,92-3,88 (m, 1H), 3,06 (s, 3H).
<Ejemplo 116>
4-(3-(3-(c¡clobut¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-116)
Etapa 1: Preparación de 3-(3-(c¡clobut¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)amino)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N-(azetidin-3-il)-N-ciclobutilpirimidin-2-amina (500 mg, 2,44 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (411 mg, 2,44 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 1,2g, 3,18 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,86 ml, 4,89 mmol) para producir 3-(3-(ciclobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-carbonil)4-fluorobenzaldehído (442 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparación de (Z)-3-(3-(3-(c¡clobut¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(442 mg, 1,24 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (302 mg, 1,24 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,26 ml, 1,87 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (Z)-3-(3-(3-(c¡clobut¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (288 mg, 49 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(c¡clobut¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(288 mg, 0,62 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (60 ul, 1,22 mmol) para produc¡r el compuesto del título (124 mg, 42 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 88,46-8,44 (m, 1H), 8,28 (d, 2H), 7,75-7,72 (m, 3H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,04-6,99 (m, 1H), 6,55 (t, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,82-4,74 (m, 1H), 4,66-4,62 (m, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 3H), 4,17-4,13 (m, 1H), 2,25-2,01 (m, 5H).
<Ejemplo 117>
4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-117)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, N-(azet¡d¡n-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (200 mg, 1,33 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (224 mg, 1,33 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 656 mg, 1,73 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,46 ml, 2,66 mmol) para produc¡r 4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (203 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(203 mg, 0,68 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (164 mg, 0,68 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,14 ml, 1,02 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (172 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(172 mg, 0,41 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (40 ul, 0,82 mmol) para produc¡r el compuesto del título (93 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,86 (s, 1H), 8,58-8,57 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 7,78-7,69 (m, 3H), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,68 (sa, 1H), 4,81-4,74 (m, 1H), 4,61-4,42 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,11-4,07 (m, 1H), 3,93-3,90 (m, 1H).
<Ejemplo 118>
(R)-4-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-118) Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-6-cloro-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (200 mg, 1,00 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (169 mg, 1,00 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 496 mg, 1,31 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,35 ml, 2,01 mmol) para produc¡r (R)-3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (179 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R,Z)-3-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(179 mg, 0,51 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1il)fosfonato (124 mg, 0,51 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,77 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-3-(3-(3-((6-doropiridazin-3-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isofuran-1(3H)-ona (146 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(146mg, 0,31 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (30 ul, 0,31mmol) para producir el compuesto del título (78mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,85 (s, 0,6H), 10,61 (s, 0,4H), 8,43 (m, 1H), 7,79-7,66 (m, 3,5H), 7,32 (m, 1,5H), 7,15­ 6,98 (m, 2H), 6,69 (d, 0,4H), 6,58 (d, 0,6H), 5,37 (t, 1H), 4,65 (m, 0,4H), 4,58 (m, 0,6H), 4,26 (d, 2H), 3,99-3,83 (m, 1H), 3,79-3,66 (m, 2H), 3,43 (m, 0,5H), 3,25 (dd, 0,5H), 2,32 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
<Ejemplo 119>
(R)-4-(3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)
ftalazin-1(2H)-ona; (I-119)
Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3-((6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)(met¡l)am¡no)pirrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-6-cloro-N-metil-N-(pirrolidin-3-il)piridazin-3-amina (200 mg, 0,94 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (158 mg, 0,94 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 463 mg, 1,22 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,33 ml, 1,88 mmol) para producir (R)-3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (174 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparación_____ de_____ (R,Z)-3-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)metil)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(174 mg, 0,48 mmol) reaccionó con dimetil(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (116 mg, 0,48 mmol), trietilamina (0,1 ml, 0,72 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-3-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)metil)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenciliden)isofuran-1(3H)-ona (140 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-4-(3-(3-((6-cloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(140 mg, 0,29 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (29 ul, 0,59 mmol) para producir el compuesto del título (74 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,42 (s, 0,6H), 10,29 (s, 0,4H), 8,46 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,34-7,24 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,58 (m, 0,5H), 5,41 (m, 0,5H), 4,29 (s, 0,8H), 4,28 (s, 1,2H), 3,92 (m, 1H), 3,74-3,61 (m, 2H), 3,44 (m, 0,5H), 3,26 (dd, 0,5H), 2,99 (s, 1,2H), 2,94 (s, 1,8H), 2,32-2,04 (m, 2H).
<Ejemplo 120>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-120)
Etapa 1: Preparación de (R)-4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lamino)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-(pirrolidin-3-il)pirimidin-2-amina (200 mg, 1,22 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (205 mg, 1,22 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 600 mg, 1,58 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,42 ml, 2,44 mmol) para producir (R)-4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirrolidin-1-carbonil)benzaldehído (195 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparación de (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(195 mg, 0,62 mmol) reaccionó con dimetil(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (150 mg, 0,62 mmol), trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirrolidin-1-carbonil)benciliden)isofuran-1(3H)-ona (163 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(163 mg, 0,38 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (37 ul, 0,76 mmol) para produc¡r el compuesto del título (88 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,73 (s, 0,6H), 10,51 (s, 0,4H), 8,42 (s, 1H), 8,30 (dd, 2H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,03 (c, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,57 (dd, 1H), 4,63 (m, 0,4H), 4,53 (m, 0,6H), 4,27 (s, 0,8H), 4,26 (s, 1,2H), 4,02 (dd, 0,4H), 3,88-3,68 (m, 1,6H), 3,62 (dd, 0,4H), 3,52-3,40 (m, 1H), 3,26 (d, 0,6H), 2,37-2,24 (m, 1H), 2,08­ 1,95 (m, 1H).
<Ejemplo 121 >
(R)-4-(3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-121)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-et¡l-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (220 mg, 1,14 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (158 mg, 0,94 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 564 mg, 1,49 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,40 ml, 2,29 mmol) para produc¡r (R)-3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (200 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R,Z)-3-(3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(200 mg, 0,58 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (141 mg, 0,58 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,12 ml, 0,87 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (163 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-(et¡l(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(163 mg, 0,36 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (34 ul, 0,72 mmol) para produc¡r el compuesto del título (87 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,43 (s, 0,5H), 10,38 (s, 0,5H), 8,47 (m, 1H), 8,30 (m, 2H), 7,81-7,68 (m, 3H), 7,39 (dd, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,51 (m, 1H), 5,37-5,18 (m, 1H), 4,29 (s, 0,8H), 4,27 (s, 1,2H), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,67­ 3,53 (m, 2H), 3,52-3,37 (m, 2,5H), 3,27 (t, 0,5H), 2,22 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,22 (t, 1,5H), 1,16 (t, 1,5H).
<Ejemplo 122>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-122)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (200 mg, 1,34 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (225 mg, 1,34 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 660 mg, 1,74 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,47 ml, 2,68 mmol) para produc¡r (R)-4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (214 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(214 mg, 0,68 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (165 mg, 0,68 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,14 ml, 1,02 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (179 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡daz¡n-3-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(179 mg, 0,42 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (41 ul, 0,84 mmol) para producir el compuesto del título (97 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,88 (s, 0,6H), 10,49 (s, 0,4H), 8,58 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,74 (m, 3H), 7,39-7,25 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,71 (d, 0,4H), 6,63 (d, 0,6H), 5,30 (m, 0,4H), 5,00 (m, 0,6H), 4,28 (s, 0,8H), 4,26 (s, 1,2H), 4,02 (m, 0,6H), 3,87 (m, 1,4H), 3,79-3,64 (m, 1H), 3,52-3,42 (m, 0,5H), 3,25 (m, 0,5H), 2,43-2,26 (m, 1H), 2,07 (m, 1H).
<Ejemplo 123>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona; (I-123)
Etapa 1: Preparación de (R)-4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)amino)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-met¡l-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡daz¡n-3-am¡na (200 mg, 1,12 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (188 mg, 1,12 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 553 mg, 1,46 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,39 ml, 2,24 mmol) para produc¡r (R)-4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (187 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(187 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (138 mg, 0,57 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,12 ml, 0,86 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (155 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(met¡l(p¡r¡daz¡n-3-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(155 mg, 0,35 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (34 ul, 0,70 mmol) para produc¡r el compuesto del título (83mg, 52 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,70 (s, 0,6H), 10,25 (s, 0,4H), 8,61 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,81-7,70 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 7,33-7,21 (m, 2H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 5,74 (m, 0,4H), 5,52 (m, 0,6H), 4,29 (s, 0,8H), 4,27 (s, 1,2H), 3,92 (m, 1H), 3,75-3,63 (m, 2H), 3,52-3,39 (m, 0,4H), 3,24 (dd, 0,6H), 2,99 (s, 1,2H), 2,94 (s, 1,8H), 2,25 (m, 1H), 2,08 (m, 1H).
<Ejemplo 124>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(t¡azol-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-124)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-fluoro-3-(3-(t¡azol-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)t¡azol-2-am¡na (200 mg, 1,18 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (198 mg, 1,18 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 582 mg, 1,54 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,42 ml, 2,36 mmol) para produc¡r (R)-4-fluoro-3-(3-(t¡azol-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (170 mg, 45 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(t¡azol-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(170 mg, 0,53 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (128 mg, 0,53 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,11 ml, 0,80 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(t¡azol-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (125 mg, 54 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(t¡azol-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(125 mg, 0,29 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (28 ul, 0,57 mmol) para produc¡r el compuesto del título (67 mg, 52 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 7,15 (m, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,58 (dd, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,71 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,04 (m, 1H).
<Ejemplo 125>
(R)-4-(3-(3-((5-et¡n¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-125) Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3-((5-et¡n¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)pirrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-5-et¡n¡l-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na (230 mg, 1,22 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (205 mg, 1,22 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 602 mg, 1,59 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,43 ml, 2,44 mmol) para produc¡r (R)-3-(3-((5-et¡n¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (210 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R,Z)-3-(3-(3-((5-et¡n¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(210 mg, 0,62 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (150 mg, 0,62 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,13 ml, 0,93 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(3-(3-((5-et¡n¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (164 mg, 58 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-((5-et¡n¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(164 mg, 0,36 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (36 ul, 0,72 mmol) para produc¡r el compuesto del título (103mg, 61 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,10-.93 (dd, 1H), 8,41-8,38 (m, 3H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 5,48-5,44 (m, 1H), 4,66-4,51 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,03 (m, 0,5H), 3,85-3,39 (m, 3H), 3,28­ 3,26 (m, 0,5H), 3,19 (m, 2H), 2,40-2,23 (m, 1H), 2,17-1,93 (m, 1H).
<Ejemplo 126>
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo: (I-126)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (230 mg, 1,22 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (205 mg, 1,22 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 602 mg, 1,59 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,43 ml, 2,44 mmol) para produc¡r (R)-3-(3-((5-et¡n¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído (210 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxo¡sofuran-1(3H)-¡l¡den)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(210 mg, 0,63mol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (150 mg, 0,63 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,13 ml, 0,93 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxo¡sofuran-1(3H)-¡l¡den)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (164 mg, 58 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)p¡r¡m¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(164 mg, 0,36 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (164 mg, 0,36 mmol) para produc¡r el compuesto del título (103 mg, 61 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 89,93-9,81 (m, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 7,79-7,62 (m, 3H), 7,41-7,27 (m, 3H), 7,07-6,99 (m, 1H), 5,83-5,76 (m, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,05-4,00 (m, 0,5H), 3,88-3,62 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 0,5H), 2,42-2,28 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 1H).
<Ejemplo 127>
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)
amino)nicotinonitrilo; (I-127)
Etapa 1: Preparación de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-2-(p¡rrol¡d¡n-3-¡lam¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo (300 mg, 1,59 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (205 mg, 1,22 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 785 mg, 2,07 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,55 ml, 3,18 mmol) para produc¡r (R)-2-((1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo (275 mg, 51 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxo¡sofuran-1(3H)-¡l¡den)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(275 mg, 0,81 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (196 mg, 0,81 mmol), tr¡et¡lam¡na (1,7 ml, 1,22 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxo¡sofuran-1(3H)-¡l¡den)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo (155 mg, 42 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)n¡cot¡non¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(155mg, 0,34mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (34 ul, 0,68mmol) para produc¡r el compuesto del título (78 mg, 49 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,59 (d, 1H), 8,28 (m, 2H), 7,85 (m, 4H), 7,38 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 2,10 (m, 2H).
<Ejemplo 128>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalazin-1(2H)-ona; (I-128)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-fluoro-3-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (250 mg, 0,92 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (154 mg, 0,92 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 453 mg, 1,19 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,32 ml, 1,83 mmol) para produc¡r (R)-4-fluoro-3-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (178 mg, 62 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(178 mg, 0,57 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (138 mg, 0,57 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,12 ml, 0,85 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (144 mg, 59 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡r¡d¡n-2-¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(144 mg, 0,34 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (33 ul, 0,67 mmol) para produc¡r el compuesto del título (91 mg, 61 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,35-8,31(m, 1H), 7,95-7,93(m, 1H), 7,88-7,81(m, 2H), 7,76-7,73(m, 1H), 7,45-7,39(m, 3H), 7,34-7,32(m, 1H), 7,15-7,08(m, 2H), 4,67-4,30 (m, 1H), 4,38-4,31 (d, 2H), 3,98-3,12 (m, 5H), 2,35-2,19 (m, 1H), 2,06-1,88 (m, 1H).
<Ejemplo 129>
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)
amino)-N,N-dimetilnicotinamida; (I-129)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-form¡lbenzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)-N,N-d¡met¡ln¡cot¡nam¡da
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N,N dimetil-2-(pirrolidin-3-ilamino)nicotinamida (320 mg, 1,36 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (300 mg, 1,36 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 673 mg, 1,77 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,48 ml, 2,73 mmol) para producir (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirrolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnicotinamida (220 mg, 42 %).
Etapa 2: Preparación de (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxoisofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnicotinamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(220 mg, 0,57 mmol) reaccionó con dimetil(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (139 mg, 0,57 mmol), trietilamina (0,2 ml, 0,86 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oxoisofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnicotinamida (109 mg, 38 %). Etapa 3: Preparación de (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnicotinamida
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(109 mg, 0,22 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (22 ul, 0,44 mmol) para producir el compuesto del título (39 mg, 35 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (m, 1H), 7,88 (m, 4H), 7,44 (m, 3H), 7,13 (m, 1H), 6,69 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,36 (d, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,02 (s, 6H), 2,30 (m, 1H), 2,07 (m, 1H).
<Ejemplo 130>
(R)-4-(3-(3-((5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)
ftalazin-1(2H)-ona; (I-130)
Etapa 1: Preparación de (R)-3-(3-((5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)pirrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenzaldehído
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-5-bromo-N-(pirrolidin-3-il)pirimidin-2-amina (320 mg, 1,32 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (221 mg, 1,32 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 649 mg, 1,71 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,46 ml, 2,63 mmol) para producir (R)-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)amino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobenzaldehído (274 mg, 53 %).
Etapa 2: Preparación de (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)aminopirrolidin-1-carbonil)benciliden)isofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 1)(274 mg, 0,70 mmol) reaccionó con dimetil(3-oxo-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonato (169 mg, 0,70 mmol), trietilamina (0,15 ml, 1,04 mmol) para producir el compuesto intermedio (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)aminopirrolidin-1-carbonil)benciliden)isofuran-1(3H)-ona (217 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)aminopirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto intermedio (etapa 2)(217 mg, 0,43 mmol) reaccionó con hidrazina monohidratada (45 ul, 0,86 mmol) para producir el compuesto del título (131 mg, 59 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 89,93-9,81 (m, 1H), 8,50-8,43 (m, 2H), 7,79-7,62 (m, 3H), 7,41-7,27 (m, 3H), 7,07-6,99 (m, 1H), 5,83-5,76 (m, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 4,27 (d, 2H), 4,05-4,00 (m, 0,5H), 3,88-3,62 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,29-3,25 (m, 0,5H), 2,42-2,28 (m, 1H), 2,09-1,96 (m, 1H).
<Ejemplo 131 >
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)
ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-131)
Etapa 1: Preparación de (R)-4-fluoro-3-(3-((5-(tr¡fluoromet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)aminop¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-(pirrolidin-3-il)-5-(trifluorometil-2-amina (200 mg, 0,86 mmol) reaccionó con ácido 2-fluoro-5-formilbenzoico (145 mg, 0,86 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU, 426 mg, 1,12 mmol), N,N-diisopropil etilamina (DIPEA, 0,31 ml, 1,72 mmol) para producir (R)-4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometilpiridin-2il)aminopirrolidin-1-carbonil)benzaldehído (174 mg, 53 %).
Etapa 2: Preparación______de______(R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-(tr¡fluoromet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(174 mg. 0.46 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (111 mg. 0.46 mmol). tr¡et¡lam¡na (96 ul. 0.69 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-(tr¡fluoromet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (139 mg. 61 %). Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(139mg. 0.28mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (28 ul. 0.56mmol) para produc¡r el compuesto del título (85mg. 59 %).
1H-RMN (DMSO. 400 MHz): 812.59 (d. 1H). 8.29 (m. 2H). 7.85 (m. 3H). 7.62 (m. 2H). 7.39 (m. 2H). 7.20 (m. 1H). 6.58 (m. 1H). 4.38 (m. 1H). 4.32 (d. 2H). 3.75 (m. 1H). 3.47 (m. 2H). 3.21 (m. 1H). 2.20 (m. 1H). 1.92 (m. 1H).
<Ejemplo 132>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)
ftalazin-1(2H)-ona; (I-132)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-fluoro-3-(3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡np)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo. (R)-N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (200 mg. 0.86 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (145 mg. 0.86 mmol). O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N'.N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU. 426 mg. 1.12 mmol). N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA. 0.31 ml. 1.72 mmol) para produc¡r (R)-4-fluoro-3-(3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡np)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (174 mg. 53 %).
Etapa 2: Preparac¡ón______de_____ (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(174 mg. 0.46 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1.3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (111 mg. 0.46 mmol). tr¡et¡lam¡na (96 ul. 0.69 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sofuran-1(3H)-ona (139 mg. 61 %). Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(139mg. 0.28mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (28 ul. 0.56mmol) para produc¡r el compuesto del título (85mg. 59 %).
1H-RMN (DMSO. 400 MHz): 812.59 (d. 1H). 8.29 (m. 2H). 7.85 (m. 3H). 7.62 (m. 2H). 7.39 (m. 2H). 7.20 (m. 1H). 6.58 (m. 1H). 4.38 (m. 1H). 4.32 (d. 2H). 3.75 (m. 1H). 3.47 (m. 2H). 3.21 (m. 1H). 2.20 (m. 1H). 1.92 (m. 1H).
<Ejemplo 133>
4-(3-(3-(benc¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-133)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(benc¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Bromuro de benc¡lo (0.10 ml. 0.86 mmol) y K2CO3(119 mg. 0.86 mmol) se añad¡ó a una suspens¡ón del ejemplo 3 producto (150 mg. 0.43 mmol) en d¡met¡lformam¡da (DMF. 8ml) y se ag¡tó durante 8 horas a 80°C. La reacc¡ón de enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. añad¡ó d¡clorometano y se lavó una soluc¡ón de b¡carbonato de sod¡o y agua. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4. f¡ltraron. evaporaron ¡n vacuo y pur¡f¡caron usando cromatografía en síl¡ce para produc¡r el compuesto del título (86 mg. 45 %).
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 8 10.17 (s. 1H). 8.47-8.46 (m. 1H). 7.82-7.72 (m. 3H). 7.54-7.50 (m. 1H). 7.37-7.31 (m.
5H). 7.06-7.01 (m. 1H). 4.37-4.32 (m. 1H). 4.29 (s. 2H). 4.19-4.16 (m. 1H). 3.89-3.73 (m. 5H).
<Ejemplo 134>
4-(4-fluoro-3-(3-((3.3.3-trifluoropropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-134)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((3.3.3-tr¡fluoroprop¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 133 (etapa 1). De este modo. 4-(3-(3-am¡noazet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (150 mg. 0.43 mmol) reacc¡onó con 3-bromo-1.1.1-tr¡fluoroprapan(0,25 ml. 0.86 mmol). K2CO3(119 mg. 0.86 mmol) para produc¡r el compuesto del título (98 mg.51 %).
1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.38-8.35 (m. 1H). 7.95-7.92 (m. 1H). 7.89-7.82 (m. 2H). 7.52-7.50 (m. 1H). 7.45-7.43 (m. 1H). 7.17-7.12 (m. 1H). 4.37 (s. 2H). 4.30-4.28 (m. 1H). 4.16-4.14 (m. 1H). 3.86-3.83 (m. 1H). 3.78-3.76 (m. 1H).
3.68-3.66 (m. 1H). 2.48-2.42 (m. 2H). 1.92-1.85 (m. 2H).
<Ejemplo 135>
(R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-135)
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lmetansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o del ejemplo 5 (S)-4-(4-fluoro-3-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (539 mg. 1.25 mmol) en d¡clorometano (7ml) enfr¡ado a 0°C se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0.1 ml. 1.50 mmol). cloruro de metanosulfon¡lo (MsCl. 0.11 ml. 1.38 mmol). y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo. añad¡ó d¡clorometano y lavó con b¡carbonato de sod¡o acuoso y agua. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4. f¡ltraron. evaporaron ¡n vacuo para produc¡r (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lmetanosulfonato (434 mg. 78 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
El compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(434 mg. 0.97 mmol) en d¡met¡lformam¡da (DMF. 5ml) se añad¡ó azet¡d¡na (0.20 ml.
2.93 mmol). LhCO3(216 mg. 2.93 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo. añad¡ó d¡clorometano y lavó con cloruro de amon¡o acuoso y agua. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4. f¡ltraron. evaporaron ¡n vacuo y pur¡f¡caron usando cromatografía en síl¡ce para produc¡r el compuesto del título (117 mg.45 %).
1H-RMN (DMSO. 400 MHz): 812.61 (s. 1H). 8.26 (d. 1H). 7.96 (t. 1H). 7.91-7.80(m. 2H). 7.46-7.35 (m. 1H). 7.25-7.18 (m. 1H). 4.33 (s. 2H). 3.73-3.58 (m. 1H). 3.44-3.39 (m. 1H). 3.27-3.19 (m. 1H). 3.13-3.08 (m. 1H). 2.98 (t. 1H). 2.86 (d.
1H). 2.77-2.61 (m. 1H). 2.16 (t. 2H). 2.03 (t. 2H). 1.77-1.62 (m. 2H).
<Ejemplo 136>
(R)-4-(3-(r1.3'-b¡p¡rrol¡d¡na1-1'-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-136)
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lmetansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 135(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 78 %(434mg).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R)-4-(3-([1.3'-b¡p¡rrol¡d¡na1-1'-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 135 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(434 mg. 0.97 mmol) reacc¡onó con p¡rrol¡d¡na (0.22 ml. 2.93 mmol). LhCO3(216 mg.
2.93 mmol) para produc¡r el compuesto del título (130 mg.32 %).
1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.35 (d. 1H). 7.93 (d. 1H). 7.90-7.79 (m. 2H). 7.54-7.44 (m. 1H). 7.42-7.37 (m. 1H). 7.18­ 7.11 (m. 1H). 4.37 (s. 2H). 3.85-3.74 (m. 1H). 2.65 (t. 2H). 2.57-2.50 (m. 1H). 2.40 (t. 1H). 2.23-2.07 (m. 1H). 1.97-1.90 (m. 1H). 1.85 (m. 2H). 1.76 (m. 2H).
<Ejemplo 137>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)pirrolidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-137)
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡lmetansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (S)-1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 135(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 78 %(434mg).
Etapa 2: Preparación de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 135 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(434 mg, 0,97 mmol) reacc¡onó con p¡per¡d¡na (0,10 ml, 2,93 mmol), L¡2CO3(216 mg, 2,93 mmol) para produc¡r el compuesto del título (88 mg,21 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,61 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91-7,80 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,75-3,59 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 0,5H), 3,29-3,12 (m, 2H), 2,97 (t, 0,5H), 2,83­ 2,71 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 3H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,73-1,63 (m, 1H), 1,51-1,29 (m, 6H).
<Ejemplo 138>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tol¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-138)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-fluoro-3-(3-(p-tol¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-4-fluoro-3-(3-(p-tol¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (200 mg, 1,13 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (190 mg, 1,13 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 559 mg, 1,48 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,40 ml, 2,27 mmol) para produc¡r (R)-4-fluoro-3-(3-(ptolyam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (230 mg, 62 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p-tol¡am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(230 mg, 0,70 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (170 mg, 0,70 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,15 ml, 1,10 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p-tol¡am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (190 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tol¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(190 mg, 0,43 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (42 ul, 0,86 mmol) para produc¡r el compuesto del título (129 mg, 66 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,59 (d, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,85 (m, 3H), 7,60 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,88 (dd, 2H), 6,48 (dd, 2H), 5,60 (m, 1H), 4,32 (d, 2H), 3,91 (m, 2H), 3,52 (m, 2H), 3,11 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,90 (m, 1H).
<Ejemplo 139>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-139)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 1). De este modo, (R)-N-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na (200 mg, 1,23 mmol) reacc¡onó con ác¡do 2-fluoro-5-form¡lbenzo¡co (207 mg, 1,23 mmol), O-(benzotr¡azol-1-¡l)-N,N,N',N'-tetramet¡luron¡o hexafluorofosfato (HBTU, 607 mg, 1,60 mmol), N,N-d¡¡soprop¡l et¡lam¡na (DIPEA, 0,43 ml, 2,46 mmol) para produc¡r (R)-4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benzaldehído (238 mg, 62 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de (R.Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(238 mg, 0,76 mmol) reacc¡onó con d¡met¡l(3-oxo-1,3-d¡h¡dro¡sobenzofuran-1-¡l)fosfonato (185 mg, 0,76 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,16 ml, 1,14 mmol) para produc¡r el compuesto ¡ntermed¡o (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l¡den)¡sobenzofuran-1(3H)-ona (200 mg, 61 %).
Etapa 3: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fen¡lam¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 11 (etapa 3). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 2)(200mg, 0,47 mmol) reacc¡onó con h¡draz¡na monoh¡dratada (46 ul, 0,94mmol) para produc¡r el compuesto del título (136mg, 66 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,39-8,34 (m, 1H), 7,97-7,70 (m, 3H), 7,50-7,33 (m, 2H), 7,19-7,07 (m, 3H), 6,70-6,57(m, 3H), 4,40 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,17-4,05 (m, 1H), 3,95-3,79 (m, 1H), 3,72-3,47 (m, 2H), 3,41-3,16 (m, 1H), 2,37-2,20 (m, 1H), 2,09-1,91 (m, 1H).
<Ejemplo 140>
4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-140)
Etapa 1: Preparación de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)metil)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡lmetansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 7) 4-(4-fluoro-3-(3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (460 mg, 1,25 mmol) en d¡clorometano (7ml) enfr¡ado a 0°C se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,1 ml, 1,50 mmol), cloruro de metanosulfon¡lo (MsCl, 0,11 ml, 1,38 mmol), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo, añad¡ó d¡clorometano y lavó con b¡carbonato de sod¡o acuoso y agua. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4, f¡ltraron, evaporaron ¡n vacuo para produc¡r (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡lmetansulfonato (417 mg, 75 %).
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
El compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)( 417 mg, 0,94 mmol) en 1,4-d¡oxano (5 ml) se añad¡ó p¡rrol¡d¡na (0,27 ml, 4,00 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró ¡n vacuo, añad¡ó d¡clorometano y lavó con cloruro de amon¡o acuoso y agua. Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre MgSO4 , f¡ltraron, evaporaron ¡n vacuo y pur¡f¡caron usando cromatografía en síl¡ce para produc¡r el compuesto del título (138 mg,35 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 89,85 (s, 1H), 8,46-8,44 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,32-7,27 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 3H), 4,14-4,10 (t, 1H), 3,85-3,77 (m, 2H), 2,91-2,64 (m, 3H), 2,48 (s, 4H), 1,77 (s, 4H).
<Ejemplo 141 >
4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-141)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg, 0,94 mmol) reacc¡onó con p¡per¡d¡na (0,44 ml, 4,00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (138 mg, 35 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 89,94 (s, 1H), 8,46 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,27-4,23 (t, 1H), 4,26 (s, 2H), 7,13-4,09 (t, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 1H), 2,57-2,55 (m, 2H), 2,32 (s, 4H), 1,54 (s, 4H), 1,42 (s, 2H).
<Ejemplo 142>
4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona: (I-142)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg, 0,94 mmol) reacc¡onó con azet¡d¡na (0,28 ml, 4,00 mmol) para produc¡r compuesto del título (154 mg, 41 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,69 (m, 3H), 2,14 (t, 2H).
<Ejemplo 143>
4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-143)
Etapa 1: Preparación de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((c¡cloprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg. 0.94 mmol) reacc¡onó con c¡cloprop¡lam¡na (0.28 ml. 4.00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (206 mg. 54 %).
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 8 10.03 (s. 1H). 8.47-8.45 (m. 1H). 7.80-7.71 (m. 3H). 7.52-7.48 (m. 1H). 7.32-7.28 (m.
1H). 7.01 (t. 1H). 4.27 (s. 2H). 4.26-4.22 (m. 1H). 4.10 (t. 1H). 3.85-3.81 (m. 1H). 3.73-3.70 (m. 1H). 2.99-2.88 (m. 2H).
2.81-2.72 (m. 1H). 2.07 (m. 1H). 1.57 (s a. 1H). 0.45-0.41 (m. 2H). 0.29-0.26 (m. 2H).
<Ejemplo 144>
4-(4-fluoro-3-(3-((isopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-144)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg. 0.94 mmol) reacc¡onó con ¡soprop¡lam¡na (0.34 ml. 4.00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (234 mg. 61 %).
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 810.20 (s a. 1H). 8.47-8.45 (m. 1H). 7.80-7.70 (m. 3H). 7.51-7.49 (dd. 1H). 7.32-7.28 (m.
1H). 7.01 (t. 1H). 4.27 (s. 2H). 4.28-4.23 (m. 1H). 4.12 (t. 1H). 3.84-3.81 (dd. 1H). 3.75-3.71 (dd. 1H). 2.88-2.69 (m.
4H). 1.05-1.03 (dd. 6H).
<Ejemplo 145>
4-(3-(3-(((ciclopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1
(2H)-ona; (I-145)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg. 0.94 mmol) reacc¡onó con c¡cloprop¡lmet¡lam¡na (0.34 ml. 4.00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (189 mg. 48 %).
1H-RMN (CDCh. 400 MHz): 810.36 (s a. 1H). 8.47-8.45 (m. 1H). 7.80-7.71 (m. 3H). 7.51-7.49 (m. 1H). 7.32-7.28 (m.
1H). 7.01 (t. 1H). 4.27-4.24 (m. 3H). 4.13 (t. 1H). 3.86-3.75 (m. 2H). 2.94-2.75 (m. 3H). 2.48-2.46 (dd. 2H). 1.61 (s a.
1H). 0.95-0.91 (m. 1H). 0.51-0.46 (m. 2H). 0.12-0.09 (m. 2H).
<Ejemplo 146>
4-(4-fluoro-3-(3-((isobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-146)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg).
Etapa 2: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg, 0,94 mmol) reacc¡onó con 2-met¡lpropan-1-am¡na (0,40 ml, 4,00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (207 mg, 52 %).
1H-RMN (CDCl3 , 400 MHz): 810,69 (s a, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,27-4,23 (m, 3H), 4,14 (t, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 1,81­ 1,71 (m, 1H), 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
<Ejemplo 147>
4-(3-(3-((terc-butilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-147)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((terc-but¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg, 0,94 mmol) reacc¡onó con 2-met¡lpropan-2-am¡na (0,42 ml, 4,00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (71 mg, 18 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,49 (s a, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,72 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,27-4,22 (m, 3H), 4,14 (t, 1H), 2,90-2,75 (m, 3H), 1,14 (s, 9H).
<Ejemplo 148>
4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-148)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((c¡clobut¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg, 0,94 mmol) reacc¡onó con c¡clobut¡lam¡na (0,43 ml, 4,00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (138 mg, 35 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,33 (s a, 1H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,27-4,22 (m, 3H), 4,11 (t, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 3H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 5H).
<Ejemplo 149>
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona; (I-149)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-¡n-1-¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg, 0,94 mmol) reacc¡onó con proparg¡lam¡na (0,27 ml, 4,00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (163 mg, 43 %).
1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 8 10,61 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,28-4,24 (m, 3H), 4,12 (t, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,78-2,72 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,45 (s a, 1H).
<Ejemplo 150>
4-(4-fluoro-3-(3-((fen¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-150)
Etapa 1: Preparación de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((fen¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg. 0.94 mmol) reacc¡onó con an¡l¡na (0.36 ml. 4.00 mmol) para produc¡r compuesto del título (45 mg. 11 %).
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 8 11.25 (s. 1H). 8.48-8.46 (m. 1H). 7.77-7.70 (m. 3H). 7.51-7.49 (dd. 1H). 7.33-7.29 (m.
1H). 7.17 (t. 2H). 7.00 (t. 1H). 6.72 (t. 1H). 6.59 (m. 2H). 4.31-4.27 (m. 3H). 4.17-4.09 (m. 1H). 3.39-3.78 (m. 2H). 3.41­ 3.31 (m. 2H). 2.95-2.89 (m. 1H).
<Ejemplo 151 >
1-((((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l) am¡no)met¡l)c¡clopropanocarbon¡tr¡lo; (I-151)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón de 1-((((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)met¡l)c¡clopropanocarbon¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg. 0.94 mmol) reacc¡onó con 1-(am¡nomet¡l)c¡clopropancarbon¡tr¡lo (384 mg.
4.00 mmol) para produc¡r el compuesto del título (121 mg. 29 %).
1H-RMN (MeOD. 400 MHz): 88.36(d. 1H). 7.82-7.95(m. 3H). 7.44-7.46(m. 2H). 7.13(t. 1H). 4.37(s. 2H). 4.21(t. 1H).
4.10(t. 1H). 3.74-3.85(m. 2H). 2.80-2.87(m. 3H). 2.68-2.70(m. 2H). 1.20 (s. 2H). 0.95(s. 2H).
<Ejemplo 152>
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l) am¡no)c¡clopropanocarbon¡tr¡lo; (I-152)
Etapa 1: Preparac¡ón de (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato El compuesto ¡ntermed¡o (1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l metansulfonato se elaboró usando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140(etapa 1) con un rend¡m¡ento de 75 %(417mg). Etapa 2: Preparac¡ón_____de_____1-(((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)met¡l)am¡no)c¡clopropanocarbon¡tr¡lo
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 140 (etapa 2). De este modo. el compuesto ¡ntermed¡o (etapa 1)(417 mg. 0.94 mmol) reacc¡onó con 1-am¡noc¡clopropancarbon¡tr¡lo (474 mg. 4.00 mmol) para produc¡r compuesto del título (44 mg. 11 %).
1H-RMN (CDCla. 400 MHz): 8 10.39 (s. 1H). 8.48-8.46 (m. 1H). 7.77-7.72 (m. 3H). 7.53-7.49 (m. 1H). 7.35-7.29 (m.
1H). 7.02 (t. 1H). 4.28 (s. 2H). 4.27-4.09 (m. 2H). 3.86-3.69 (m. 2H). 2.75 (m. 1H). 1.90 (m. 1H). 1.64 (s. 2H). 1.23 (m.
2H). 1.00 (m. 2H).
<Ejemplo 153>
4-(3-(3-((c¡cloprop¡l(prop-2-¡n-1-¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)
ftalaz¡n-1(2H)-ona; (I-153)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((c¡cloprop¡l(prop-2-¡n-1-¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n 1(2H)-ona
4-(3-(3-((cidopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (ejemplo 144)(126 mg, 0,52 mmol) en dimetilformamida (DMF, 3ml) se añadió Na2CO3(63 mg, 1,56 mmol), 3-bromoprop-1-in (0,16 ml, 2,60 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, añadió diclorometano y lavó con cloruro de amonio acuoso y agua. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 , filtraron, evaporaron in vacuo y purificaron usando cromatografía en sílice para producir el compuesto del título (190 mg,82 %).
1H-RMN (CDCl3 , 400 MHz): 8 11,08 (s, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,26-4,05 (m, 2H), 3,83-3,68 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 3H), 2,23 (m, 1H),
1,98-1,95 (m, 1H), 0,53-0,48 (m, 2H), 0,34-0,31 (m, 2H).
<Ejemplo 154>
4-(3-(3-((ciclopropil(metil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1
(2H)-ona; (I-154)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-((c¡cloprop¡l(met¡l)am¡no)met¡l)azet¡din-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 153 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 144) 4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)-ftalazin-1(2H)-ona (150 mg, 0,34 mmol) reaccionó con Na2CO3(78 mg, 0,74 mmol) y yoduro de metilo (46 ul, 0,74 mmol) para producir el compuesto del título (121 mg,85 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,91 (s, 1H), 8,49-8,47 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,26-4,04 (m, 2H), 3,81-3,66 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 3H), 1H), 0,49-0,41 (m, 2H), 0,34-0,26 (m, 2H).
<Ejemplo 155>
4-(3-(3-((ciclopropil(etil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1
(2H)-ona; (I-155)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-((c¡cloprop¡l(et¡l)am¡no)met¡l)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 153 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 144) 4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)-ftalazin-1(2H)-ona (150 mg, 0,34 mmol) reaccionó con Na2CO3(78 mg, 0,74 mmol) y yoduro de etilo (49 ul, 0,74 mmol) para producir el compuesto del título (113 mg,77 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,60 (s, 1H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,32-7,28 (m,
1H), 7,01 (t, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,26-4,04 (m, 2H), 3,81-3,66 (m, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 2H), 2,65-2,60
(m, 2H), 1,64 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,49-0,41 (m, 2H), 0,34-0,26 (m, 2H).
<Ejemplo 156>
4-(3-(3-(ciclobutilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-156)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-(c¡clobut¡lam¡no)azetid¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato
El compuesto intermedio (ejemplo 25) 4-(3-(3-(ciclobutilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona
(100 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (3ml) enfriado a 0°C se añadió solución 1 N de ácido clorhídrico (0,50 ml, 0,50 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, los disolventes se evaporaron para producir el compuesto del título (102 mg, 93 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 9,23 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50­
7,21 (m, 2H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,67-3,51 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 1,99 (t,
2H), 1,69-1,46(m, 4H).
<Ejemplo 157>
4-(3-(3-(ciclopropilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-157)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-(c¡cloprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 26) 4-(3-(3-(ciclopropilciclopropilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,50 ml, 0,50 mmol) para producir el compuesto del título (97 mg, 91 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 88,36 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,79-7,89 (m, 2H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,00-4,05 (m, 2H), 3,75-3,80 (m, 2H), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,12 (s, 2H), 1,32-1,36 (m, 1H), 0,64-0,72 (m, 2H), 0,41­ 0,46 (m, 2H).
<Ejemplo 158>
4-(3-(3-(c¡clopent¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-158)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-(c¡clopent¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 27) 4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (117 mg, 0,24 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,48 ml, 0,48 mmol) para producir el compuesto del título (99 mg, 90 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,60 (s, 1H), 9,23 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,44­ 7,50 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13 (t,.1H), 4,00 (t, 1H), 3,54-3,70 (m, 3H), 2,82-2,91 (m, 1H), 1,52-1,67 (m, 4H), 1,43 (sa, 2H), 1,10-1,27 (m, 2H).
<Ejemplo 159>
4-(4-fluoro-3-(3-(¡soprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-159)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(¡soprop¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorhidrato Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 32) 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,50 ml, 0,50 mmol) para producir el compuesto del título (102 mg, 95 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 812,61 (s, 1H), 9,23 (d, 2H), 8,27-8,25 (m, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,15-4,10 (m, 2H), 3,66-3,59 (m, 3H), 3,17 (d, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 0,92-0,83 (m, 6H).
<Ejemplo 160>
4-(3-(3-((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-160)
Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-((ciclopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-onaclorhidrato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 33) 4-(3-(3-((ciclopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,50 ml, 0,50 mmol) para producir el compuesto del título (98 mg, 89 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 8 12,61 (s, 1H), 9,23 (d, 2H), 8,28-7,97 (m, 2H), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,40 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 4,13-3,98 (m, 2H), 3,70-3,56 (m, 3H), 2,29 (m, 2H), 0,83-0,72 (m, 1H), 0,37-0,32 (m, 2H), 0,06 (m, 2H).
<Ejemplo 161 >
4-(4-fluoro-3-(3-(isobutilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-161)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-(¡sobut¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorhidrato Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 35) 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,48 ml, 0,48 mmol) para producir el compuesto del título (101 mg, 95 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58 ,38 -8 ,35 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,15 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,28-4,26 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 3,88-3,84 (m, 1H), 3,79-3,75 (m, 1H), 3,66­ 3,64 (m, 1H), 2,31-2,28 (m, 2H), 1,71-1,68 (m, 1H), 0,91 (dd, 6H).
<Ejemplo 162>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1
(2H)-ona clorhidrato; (I-162)
Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorhidrato
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 36) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-h¡drox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,48 ml, 0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (91 mg, 85 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,36-8,34 (m, 1H), 7,94-7,92 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 2H), 7,50-7,49 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,35-4,33 (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 3,90-3,3,83 (m, 3H), 3,46-3,43 (m, 1H), 3,39-3,36 (m, 1H), 2,77-2,75 (m, 1H), 1,95 (s, 1H), 1,02 (c, 3H).
<Ejemplo 163>
4-(3-(3-(but¡lam¡no)azet¡din-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-163)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(but¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 53) 4-(3-(3-(but¡lam¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,48 ml, 0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (104 mg, 98 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 5 10,28 (s, 1H), 9,19 (d, 2H), 8,40-8,38 (m, 1H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,11-4,09 (m, 1H), 3,81-3,79 (m, 1H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,64-3,62 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 1,40-1,37(m, 2H), 1,30-1,24 (m, 2H), 0,86-0,80 (m, 5H).
<Ejemplo 164>
4-(3-(r1.3'-b¡azet¡d¡na1-1'-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-164)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-([1.3'-b¡azet¡d¡na1-1'-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 75) 4-(3-([1,3'-b¡azet¡d¡na]-1'-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,50 ml, 0,50 mmol) para produc¡r el compuesto del título (88 mg, 82 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 512,61 (s, 1H), 9,23 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 4,33 (d, 2H), 4,11 (m, 1H), 3,97 (t, 1H), 3,87 (t, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,60 (t, 1H), 3,10 (m, 4H), 1,95 (t, 2H).
<Ejemplo 165>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-165)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 83) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metox¡propan-2-¡l)am¡no)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (117 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,46 ml, 0,46 mmol) para produc¡r el compuesto del título (93 mg, 88 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 58,38-8,35 (m, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,89-7,82 (m, 2H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,45-7,43 (m, 1H), 7,14 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,12-4,10 (m, 1H), 4,18-4,15 (m, 1H), 3,84-3,77 (m, 3H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,89­ 2,87 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,00 (t, 3H).
<Ejemplo 166>
1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3.4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)amino)c¡clobutanocarbon¡tr¡lo clorhidrato; (I-166)
Etapa 1: Preparación_____ de_____ 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobutanocarbonitr¡loclorh¡drato
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 99) 1-((1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,4-d¡h¡droftalaz¡n-1-¡l)met¡l)benzo¡l)azet¡d¡n-3-¡l)am¡no)c¡clobutanocarbon¡tr¡lo (100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,46 ml, 0,46 mmol) para produc¡r el compuesto del título (86 mg, 79 %).
1H-RMN (MeOD, 400 MHz): 68,35 (m, 1H), 7,92-7,78 (m, 3H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,41-4,39 (m, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,98-3,92 (m, 2H), 3,85-3,78(m, 1H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,20-2,02(m, 2H).
<Ejemplo 167>
(R)-4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-167)
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 135) (R)-4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,48 ml, 0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (99 mg, 93 %).
1H-RMN (DMSO, 400 MHz): 6 12,61 (s, 1H), 9,23 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 7,91-7,80(m, 2H), 7,46-7,35 (m, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,44-3,39 (m, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,13-3,08 (m, 1H), 2,98 (t, 1H), 2,86 (d, 1H), 2,77-2,61 (m, 1H), 2,16 (t, 2H), 2,03 (t, 2H), 1,77-1,62 (m, 2H).
<Ejemplo 168>
4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-168) Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 140) -(4-fluoro-3-(3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,46 ml, 0,46 mmol) para produc¡r el compuesto del título (96 mg, 91 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 69,85 (s, 1H), 9,19 (d, 2H), 8,46-8,44 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,32­ 7,27 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 4,29-4,24 (m, 3H), 4,14-4,10 (t, 1H), 3,85-3,77 (m, 2H), 2,91-2,64 (m, 3H), 2,48 (s, 4H), 1,77 (s, 4H).
<Ejemplo 169>
4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-169)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 142) 4-(4-fluoro-3-(3-(p¡per¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,46 ml, 0,46 mmol) para produc¡r el compuesto del título (105 mg, 97%).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 69,94 (s, 1H), 9,19 (d, 2H), 8,46 (m, 1H), 7,78-7,70 (m, 3H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,27-4,23 (t, 1H), 4,26 (s, 2H), 7,13-4,09 (t, 1H), 3,83-3,70 (m, 2H), 2,88-2,84 (m, 1H), 2,57-2,55 (m, 2H), 2,32 (s, 4H), 1,54 (s, 4H), 1,42 (s,2H).
<Ejemplo 170>
4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbonil)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-170) Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 143) 4-(3-(3-(azet¡d¡n-1-¡lmet¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,48 ml, 0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (101 mg, 95%).
1H-RMN (400 MHz, MeOD): 88,36 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,13 (t, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,19 (t, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,74 (m, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,69 (m, 3H), 2,14 (t, 2H).
<Ejemplo 171>
4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-171)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-((c¡cloprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 25) 4-(3-(3-((c¡cloprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídrico (0,50 ml, 0,50 mmol) para produc¡r el compuesto del título (99 mg, 91 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 8 10,03 (s, 1H), 9,18 (d, 2H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7.32- 7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,10 (t, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 2,99­ 2,88 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,57 (s a, 1H), 0,45-0,41 (m, 2H), 0,29-0,26 (m, 2H).
<Ejemplo 172>
4-(4-fluoro-3-(3-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbonil)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona clorhidrato; (I-172) Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 145) 4-(4-fluoro-3-(3-((¡soprop¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,48 ml, 0,48 mmol) para produc¡r el compuesto del título (95 mg, 89 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,20 (s a, 1H), 9,19 (d, 2H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,70 (m, 3H), 7,51-7,49 (dd, 1H), 7.32- 7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,28-4,23 (m, 1H), 4,12 (t, 1H), 3,84-3,81 (dd, 1H), 3,75-3,71 (dd, 1H), 2,88-2,69 (m, 4H), 1,05-1,03 (dd, 6H).
<Ejemplo 173>
4-(3-(3-(((ciclopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1
(2H)-ona clorhidrato; (I-173)
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(3-(3-(((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato
Este compuesto se elaboró ut¡l¡zando el proced¡m¡ento descr¡to para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto ¡ntermed¡o (ejemplo 146) 4-(3-(3-(((c¡cloprop¡lmet¡l)am¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobenc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmol) reacc¡onó con soluc¡ón 1 N de ác¡do clorhídr¡co (0,46 ml, 0,46 mmol) para produc¡r el compuesto del título (94 mg, 90 %).
1H-RMN (CDCh, 400 MHz): 810,36 (s a, 1H), 9,18 (d, 2H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,27-4,24 (m, 3H), 4,13 (t, 1H), 3,86-3,75 (m, 2H), 2,94-2,75 (m, 3H), 2,48-2,46 (dd, 2H), 1,61 (s a, 1H), 0,95-0,91 (m, 1H), 0,51-0,46 (m, 2H), 0,12-0,09 (m, 2H).
<Ejemplo 174>
4-(4-fluoro-3-(3-((isobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-174) Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(4-fluoro-3-(3-((¡sobut¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)benc¡l)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 147) 4-(4-fluoro-3-(3-((isobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,23 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,46 ml, 0,46 mmol) para producir el compuesto del título (101 mg, 93 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,69 (s a, 1H), 9,20 (d, 2H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,27-4,23 (m, 3H), 4,14 (t, 1H), 3,86-3,78 (m, 2H), 2,93-2,78 (m, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 0,91 (s, 3H), 0,89 (s, 3H).
<Ejemplo 175>
4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-175) Etapa 1: Preparación de 4-(3-(3-((c¡clobut¡lam¡no)met¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l)-4-fluorobencil)ftalaz¡n-1(2H)-onaclorh¡drato Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 149) 4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,24 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,48 ml, 0,48 mmol) para producir el compuesto del título (99 mg, 91 %).
1H-RMN (CDCla, 400 MHz): 810,33 (s a, 1H), 9,19 (d, 2H), 8,47-8,45 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,31-7,28 (m, 1H), 7,00 (t, 1H), 4,27-4,22 (m, 3H), 4,11 (t, 1H), 3,83-3,72 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,83-2,72 (m, 3H), 2,23-2,17 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 5H).
<Ejemplo 176>
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; (I-176) Etapa 1: Preparación de 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-onaclorhidrato
Este compuesto se elaboró utilizando el procedimiento descrito para el ejemplo 156 (etapa 1). De este modo, el compuesto intermedio (ejemplo 150) 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona (100 mg, 0,25 mmol) reaccionó con solución 1 N de ácido clorhídrico (0,50 ml, 0,50 mmol) para producir el compuesto del título (96 mg, 88 %).
1H-RMN (CDCls,400 MHz): 810,61 (s, 1H), 9,19 (d, 2H), 8,48-8,46 (m, 1H), 7,80-7,71 (m, 3H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,32­ 7,28 (m, 1H), 7,01 (t, 1H), 4,28-4,24 (m, 3H), 4,12 (t, 1H), 3,88-3,76 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,00-2,87 (m, 2H), 2,78­ 2,72 (m, 1H), 2,27-2,23 (m, 1H), 1,45 (s a, 1H).
<Experimento 1> Prueba in vitro de actividad antitumoral
Para evaluar la prueba in vitro, los compuestos inventados (de I-1 a I-155) se determinaron como sigue y se muestran en las tablas 1,2, 3, 4 y 5.
1. Determinación de niveles de PAR celular
El ensayo de PAR celular se realizó para medir la actividad inhibidora de PARP celular de los compuestos de la presente invención. Las células cancerosas cervicales humanas Hela cultivadas en medio esencial mínimo con sales balanceadas de Earle (MEM/EBSS) que contiene 10% de FBS se sembraron en placas de cultivo celular de 96 pocillos, y se incubaron por 1 día a 37 °C en atmósfera de 5 % CO2. Después de que los compuestos inventados diluidos de manera serial en DMSO se añadieron a cada pocillo, y el daño de ADN se provocó por la adición de solución de H2O2 en H2O. Se determinaron los niveles de pAr celular y EC50 se calculó utilizando un anticuerpo PAR y solución de detección.
Tabla 1
T 11
Figure imgf000077_0001
continuación
Figure imgf000078_0001
Intervalo A: EC50 ^ 5 nM
Intervalo B: 5 nM < EC50 ^ 50 nM
Intervalo C: 50 nM < EC50^ 300 nM
Intervalo D: 300 nM < EC50^ 1.000 nM
Intervalo E: EC50> 1.000 nM
De acuerdo con la tabla 1 anterior, los compuestos de la presente invención demostraron potente actividad inhibitoria de PARP celular en ensayo de PAR celular.
2. Ensayo de viabilidad celular (MDA-MB-436)
El ensayo de viabilidad celular se realizó mediante el uso de la línea celular MDA-MB-436 para medir la citotoxicidad de los compuestos en la presente invención. La línea celular de cáncer de mama MDA-MB-436 se sembró en placas de 96 pocillos en 37 °C bajo atmosfera de 5 % CO2 usando DMEM/F12 (Gibco) que contiene 10 % de FBS (Hyclone). Después de 24 horas de incubación, las células se trataron con los compuestos inventados a diferentes concentraciones durante 6 días. El medio se cambió cada 3 días. 6 días después, se utilizó un reactivo de fluorescencia para determinar los valores de IC50.
Tabla 2
T l 21
Figure imgf000079_0001
Intervalo A: IC50 ^ 5 nM
Intervalo B: 5 nM < IC50 ^ 50 nM
Intervalo C: 50 nM < IC50 ^ 300 nM
Intervalo D: 300 nM < IC50 ^ 1.000 nM
Intervalo E: IC50 > 1.000 nM
De acuerdo con la tabla 2 anterior, los compuestos de la presente invención demostraron potente inhibición del crecimiento de células cancerosas en el ensayo de citotoxicidad celular usando la línea celular de cáncer de mama MDA-MB-436.
3. Ensayo de viabilidad celular (Capan-1)
El ensayo de viabilidad celular se realizó utilizando la línea celular Capan-1 para medir la citotoxicidad de los compuestos de la presente invención. La línea celular de cáncer de páncreas Capan-1 se sembró en placas de 96 pocillos a 37 °C en atmósfera de 5 % CO2 usando IMDM (Sigma) que contiene 10 % de FBS (Hyclone). Después de 24 horas de incubación, las células se trataron con los compuestos inventados a diferentes concentraciones durante 10 días. Después del día 7 de incubación, el medio se cambió. 10 días después, se utilizó un reactivo de fluorescencia para determinar los valores de IC50.
Tabla 3
T l 1
Figure imgf000080_0001
Intervalo A: IC50 ^ 5 nM
Intervalo B: 5 nM < IC50 ^ 50 nM
Intervalo C: 50 nM < IC50 ^ 300 nM
Intervalo D: 300 nM < IC50 ^ 1.000 nM
Intervalo E: IC50 > 1.000 nM
De acuerdo con la tabla 3 anterior, los compuestos de la presente invención demostraron potente inhibición del crecimiento de células cancerosas en ensayo de citotoxicidad celular utilizando la línea celular de cáncer de páncreas Capan-1.
4. Ensayo de viabilidad celular (LNCap)
El ensayo de viabilidad celular se realizó mediante el uso de la línea celular LNCaP para medir la citotoxicidad de los compuestos de la presente invención. La línea celular de cáncer de próstata LNCaP se sembró en placas de 96 pocillos a 37 °C en atmósfera de 5 % CO2 usando RPMI-1640 (Hyclone) que contiene 10 % de FBS (Hyclone). Después de 24 horas de incubación, las células se trataron con los compuestos inventados a diferentes concentraciones durante 11 días. El medio se cambió cada 3 a 4 días. 11 días después, se utilizó un reactivo de fluorescencia para determinar los valores de IC50.
Tabla 4
T l 41
Figure imgf000080_0002
continuación
Figure imgf000081_0002
Intervalo A: IC50 ^ 5 nM
Intervalo B: 5 nM < IC50 ^ 50 nM
Intervalo C: 50 nM < IC50 ^ 300 nM
Intervalo D: 300 nM < IC50 ^ 1.000 nM
Intervalo E: IC50 > 1.000 nM
De acuerdo con la tabla 4 anterior, los compuestos de la presente invención demostraron potente inhibición del crecimiento de células cancerosas en el ensayo de citotoxicidad celular utilizando la línea celular de cáncer de próstata LNCaP.
5. Ensayo de la enzima tankirasa-1
El ensayo de la enzima tankirasa-1 se realizó para determinar actividad inhibidora de la tankirasa-1 de compuestos de la presente invención. La reacción enzimática se realizó cubriendo la placa con sustratos de tankirasa-1, y luego se lavó la placa. Los compuestos de la presente diluidos en serie en DMSO se añadieron al regulador de pH de reacción que activa tankirasa-1 y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de parar la reacción, se lavó la placa, y estreptavidina-HRP se añadió a cada pocillo. IC50 se calculó añadiendo sustrato quimioluminiscente y se leyó inmediatamente la muestra en un lector (Biotek) de microplaca.
Tabla 5
T l 1
Figure imgf000081_0001
Intervalo A: IC50 ^ 5 nM
Intervalo B: 5 nM < IC50 ^ 50 nM
Intervalo C: 50 nM < IC50 ^ 300 nM
Intervalo D: 300 nM < IC50 ^ 1.000 nM
Intervalo E: IC50 >1.000 nM
De acuerdo con la tabla 5 anterior, los compuestos de la presente invención exhibieron fuerte actividad inhibidora contra tankirasa-1.
<Experimento 2> Prueba in vivo para la actividad antitumoral
Para evaluar la eficacia antitumoral in vivo, los compuestos inventados (I-80~171) se determinaron como un resultado que sigue.
Las células cancerosas de páncreas humano Capan-1 se establecieron como xenoinjertos subcutáneos por inyección de 8 X 106 células en los flancos de ratones desnudos Balb/c hembra adultos. Los ratones con tumores establecidos (160-250mm3) se seleccionaron para el estudio (n = 6/grupo de tratamiento). Los compuestos de prueba se formularon en DW y se administraron por vía oral (po) en una dosis de 30~200 mg/kg. El vehículo solo se administró para los grupos de control. Los animales se dosificaron 5 días por semana (de lunes a viernes) durante 3 semanas consecutivas.
Los animales se pesaron y el tamaño del tumor se determinó dos veces por semana por las medidas del calibrador y se calcularon los volúmenes del tumor (volumen = [/ x w2]/2(mm3), donde l y w se refieren a las dimensiones más grandes y más pequeñas en cada medición). Se calcularon los volúmenes del tumor medios de cada grupo. El cambio en el volumen medio del tumor tratado se dividió por el cambio en el volumen del tumor de control medio, multiplicado por 100 y sustraer del 100 % para dar la inhibición del crecimiento tumoral para cada grupo.
Tabla 6
T l
Figure imgf000082_0002
Como puede observarse en la tabla 6, los compuestos seleccionados mostraron inhibición del crecimiento tumoral útil.
<Experimento 3> Farmacocinéticas de ratón
Para evaluar la prueba farmacocinética, los compuestos inventados (de I-25 a I-1171) se determinan como sigue. Se recolectaron muestras de sangre en 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1140 minutos. La cuantificación es utilizando el método LC-EM/EM específico para el compuesto seleccionado. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon utilizando el software de análisis compartimentado WinNonLinnon.
Tabla 7
T l 7
Figure imgf000082_0001
Como puede observarse en la tabla 7, los compuestos seleccionados mostraron farmacocinéticas significativas en ratones machos Balb/c.
<Experimento 4> Prueba de solubilidad
Para evaluar la solubilidad, los compuestos inventados (I-159, I-161 e I-171) se determinaron como sigue. Los compuestos se disolvieron en agua (1 ml, 10 ml y 100 ml) a 25 °C a presión atmosférica.
Tabla 8
T l 1
Figure imgf000083_0001
Como puede observarse en la tabla 8, los compuestos inventados mostraron significativa solubilidad.
Se entenderá que la invención descrita y definida en esta especificación se extiende a todas las combinaciones alternativas de dos o más de las características individuales mencionadas o evidentes del texto o dibujos. Todas estas diferentes combinaciones constituyen diversos aspectos alternativos de la invención.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invención son muy activos en la represión de PARP y según sus composiciones farmacéuticas se espera que sean útiles para aplicaciones terapéuticas que son mejoradas por la supresión de la actividad de PARP y cáncer con gen de fusión BRCA1, BRCA2 y ERG mutado en mono o combinación de tratamiento con radiación y con quimioterapia.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto representado por la Fórmula I, una mezcla racémica del mismo, un enantiómero, un diastereómero del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
[Fórmula I]
Figure imgf000084_0001
en la presente Fórmula I,
n es 1 o 2,
R es
Figure imgf000084_0002
en donde, cuando R es
Figure imgf000084_0005
m es 0, 1 o 2,
L es metileno, carbonilo, NRc2CO, NRc3, CONRc4 o CH2NRc5, en donde Rc2, Rc3, Rc4 y Rc5 cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquinilo C2-6 o cicloalquilo C3-8,
RX es hidrógeno, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, metilo, etilo o ciclopropilo,
RY es hidrógeno, dimetilamida, ciano, hidroxilo, trifluorometilo, halo, etil éster, dimetilamina, metilo, metoximetilo o propargilo,
Z es alquilo C1-6, metoxialquilo C1-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-8, ciclo aromático C6-10 o heterociclo de 3-8 miembros que tiene 1-3 nitrógenos,
en donde, cuando R es
Figure imgf000084_0003
p y q cada uno es independientemente de
W es CRd1Rd2 o NRd3, en donde Rd1, Rd2 y Rd3 cada uno es independientemente hidrógeno, fluoro o metilo, en donde, cuando R es
Figure imgf000084_0004
R1, R2 y R3 cada uno es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde L es NRc2CO en donde Rc2 es hidrógeno, metilo, etilo o propilo,
Z es
Figure imgf000085_0001
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde R es
Figure imgf000085_0002
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en los siguientes compuestos:
4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona;
(R)-4-(3-(3-(ciclopropilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona;
(R)-4-(3-(3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(3-(3-((ciclopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(4-fluoro-3-(3-(isobutilamino)azetidin-1-carbonil)bencill)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciclopropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(4-fluoro-3-(3-((isopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(3-(3-(((ciclopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1 (2H)-ona;
4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona;
4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato;
4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato;
4-(3-(3-((ciclopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato;
4-(4-fluoro-3-(3-(isobutilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato;
4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato;
4-(4-fluoro-3-(3-((isopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato;
4-(3-(3-(((ciclopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato; y 4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es (R)-4-(3-(3-(ciclopropilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es (R)-4-(3-(3-(ciclopentilamino)pirrolidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-((ciclopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona.
11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciclopropil)amino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona.
12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona.
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-(((ciclopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona.
16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-(ciclopentilamino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)1:talazin-1(2H)-ona clorhidrato.
17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(4-fluoro-3-(3-(isopropilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-((ciclopropilmetil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(4-fluoro-3-(3-(isobutilamino)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-((ciclopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(4-fluoro-3-(3-((isopropilamino)metil)azetidin-1-carbonil)bencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-(((ciclopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el compuesto es 4-(3-(3-((ciclobutilamino)metil)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobencil)ftalazin-1(2H)-ona clorhidrato.
24. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cánceres que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23.
25. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en donde los cánceres pueden deberse al defecto genérico del gen de fusión de BRCA1, BRCA2 y ERG.
26. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 24,
en donde los cánceres se seleccionan del grupo que consiste en cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, tumor cerebral, cáncer de próstata y sarcoma de Ewing.
ES14843941T 2013-09-13 2014-09-12 Derivados novedosos de ftalazinona y su procedimiento de fabricación Active ES2953834T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130110170 2013-09-13
KR1020140120152A KR101670126B1 (ko) 2013-09-13 2014-09-11 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
PCT/KR2014/008523 WO2015037939A1 (en) 2013-09-13 2014-09-12 A novel phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2953834T3 true ES2953834T3 (es) 2023-11-16

Family

ID=53024930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14843941T Active ES2953834T3 (es) 2013-09-13 2014-09-12 Derivados novedosos de ftalazinona y su procedimiento de fabricación

Country Status (25)

Country Link
US (3) USRE49338E1 (es)
EP (1) EP3030557B1 (es)
JP (1) JP6180643B2 (es)
KR (1) KR101670126B1 (es)
CN (1) CN105793248B (es)
AU (1) AU2014319132C1 (es)
BR (1) BR112016004979B1 (es)
CA (1) CA2923614C (es)
DK (1) DK3030557T3 (es)
ES (1) ES2953834T3 (es)
FI (1) FI3030557T3 (es)
HR (1) HRP20230998T1 (es)
HU (1) HUE062770T2 (es)
IL (1) IL244548B (es)
LT (1) LT3030557T (es)
MX (1) MX379467B (es)
MY (1) MY195343A (es)
PL (1) PL3030557T3 (es)
PT (1) PT3030557T (es)
RS (1) RS64477B1 (es)
RU (1) RU2636585C2 (es)
SG (1) SG11201600549TA (es)
SI (1) SI3030557T1 (es)
SM (1) SMT202300268T1 (es)
WO (1) WO2015037939A1 (es)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101670126B1 (ko) * 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
JP2021516229A (ja) * 2018-02-28 2021-07-01 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 低親和性ポリ（ａｄ−リボース）ポリメラーゼ１依存性細胞毒性剤
US11390608B2 (en) * 2020-04-21 2022-07-19 Idience Co., Ltd. Crystalline forms of phthalazinone compound
US12060345B2 (en) 2020-04-21 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
WO2021225407A1 (ko) * 2020-05-08 2021-11-11 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도
US12059419B2 (en) 2020-10-16 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
US20230391752A1 (en) * 2020-10-22 2023-12-07 Chulalongkorn University Pyrrolidine-3-carboxamide derivatives and related uses
TWI883310B (zh) * 2021-03-04 2025-05-11 南韓商愛迪恩斯股份有限公司 酞嗪酮化合物在製備用於治療人類奧拉帕尼抗藥性癌症之藥物的用途
KR20220125183A (ko) 2021-03-04 2022-09-14 아이디언스 주식회사 Parp 억제제에 내성을 가진 환자군의 암 치료제로서의 프탈라지논 유도체의 항암제 용도
US20250312342A1 (en) * 2021-06-02 2025-10-09 Idience Co., Ltd. Methods of treating disorders with phthalazinone derivatives
US20250120970A1 (en) * 2022-01-25 2025-04-17 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition including phthalazinone derivative for co-administration with anticancer drug
WO2024025389A1 (ko) * 2022-07-29 2024-02-01 아이디언스 주식회사 프탈라지논 유도체의 중간체의 제조방법
CN117229260B (zh) * 2023-11-13 2024-02-27 中国药科大学 DNA聚合酶θ与聚ADP核糖聚合酶1双靶点抑制剂及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL223343B1 (pl) 2000-10-30 2016-10-31 Kudos Pharm Ltd Zastosowanie związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek oraz pochodne ftalazynonowe
DE60335359D1 (de) 2002-04-30 2011-01-27 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
BRPI0408284B8 (pt) 2003-03-12 2021-05-25 Kudos Pharm Ltd compostos derivados de ftalazinona, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2007138355A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
DK2120579T3 (da) * 2006-12-28 2014-02-03 Abbvie Inc Inhibitorer af poly(ADP-ripose)polymerase
CN101030723A (zh) 2007-04-04 2007-09-05 钟志华 电磁变相发动机
ES2524787T3 (es) 2007-11-15 2014-12-12 Msd Italia S.R.L. Derivados de piridazinona como inhibidores de PARP
AR070221A1 (es) * 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.
GB0804755D0 (en) 2008-03-14 2008-04-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8871765B2 (en) 2010-07-27 2014-10-28 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2H)-one derivatives as poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102372706A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102372698A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101528688B1 (ko) 2010-12-02 2015-06-12 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
CN102485721B (zh) 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN103130723B (zh) * 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
KR101670126B1 (ko) * 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
PT3030557T (pt) 2023-09-04
WO2015037939A1 (en) 2015-03-19
CN105793248A (zh) 2016-07-20
FI3030557T3 (fi) 2023-08-21
JP2016534143A (ja) 2016-11-04
US9682973B2 (en) 2017-06-20
CN105793248B (zh) 2019-08-16
HRP20230998T1 (hr) 2023-12-08
BR112016004979A2 (pt) 2020-05-12
AU2014319132A1 (en) 2016-02-11
MX2016002998A (es) 2016-06-02
AU2014319132B2 (en) 2016-07-07
KR20150031196A (ko) 2015-03-23
MX379467B (es) 2025-03-10
EP3030557B1 (en) 2023-05-31
US9844550B2 (en) 2017-12-19
HUE062770T2 (hu) 2023-12-28
EP3030557A1 (en) 2016-06-15
IL244548B (en) 2020-10-29
MY195343A (en) 2023-01-13
AU2014319132C1 (en) 2020-09-03
USRE49338E1 (en) 2022-12-20
SI3030557T1 (sl) 2023-11-30
KR101670126B1 (ko) 2016-10-27
DK3030557T3 (da) 2023-09-04
BR112016004979B1 (pt) 2023-01-10
CA2923614C (en) 2017-06-27
IL244548A0 (en) 2016-04-21
HK1224280A1 (zh) 2017-08-18
SG11201600549TA (en) 2016-02-26
EP3030557A4 (en) 2017-03-22
JP6180643B2 (ja) 2017-08-16
SMT202300268T1 (it) 2023-09-06
RS64477B1 (sr) 2023-09-29
CA2923614A1 (en) 2015-03-19
US20160222003A1 (en) 2016-08-04
RU2016108038A (ru) 2017-09-07
US20170182045A1 (en) 2017-06-29
LT3030557T (lt) 2023-09-11
PL3030557T3 (pl) 2023-10-16
RU2636585C2 (ru) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2953834T3 (es) Derivados novedosos de ftalazinona y su procedimiento de fabricación
US20260042762A1 (en) Mertk degraders and uses thereof
US20210363139A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
US20240016942A1 (en) Stat degraders and uses thereof
CN106029659A (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂
HK1209632A1 (en) Irak inhibitors and uses thereof
CN113582974A (zh) 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
ES2919572T3 (es) Compuestos antiproliferación y usos de los mismos
TW202024096A (zh) 高活性sting蛋白激動劑
TW202110848A (zh) 取代的稠合雙環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN120981448A (zh) 含氮大环类化合物及其制备方法和应用
WO2020169058A1 (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
TWI901793B (zh) 多功能環二核苷酸及其用途
HK1224280B (zh) 酞嗪酮衍生物及其制备方法
WO2024264070A2 (en) Akt inhibitors
HK40078355A (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
HK40047065B (en) Antiproliferation compounds and uses thereof
HK40047065A (en) Antiproliferation compounds and uses thereof