RS64477B1 - Novi derivati ftalazinona i postupak njihove proizvodnje - Google Patents

Novi derivati ftalazinona i postupak njihove proizvodnje

Info

Publication number
RS64477B1
RS64477B1 RS20230721A RSP20230721A RS64477B1 RS 64477 B1 RS64477 B1 RS 64477B1 RS 20230721 A RS20230721 A RS 20230721A RS P20230721 A RSP20230721 A RS P20230721A RS 64477 B1 RS64477 B1 RS 64477B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
carbonyl
phthalazin
compound
fluoro
azetidin
Prior art date
Application number
RS20230721A
Other languages
English (en)
Inventor
Jae-Hoon Kang
Hong-Sub Lee
Yoon-Suk Lee
Joon-Tae Park
Kyung-Mi An
Jin-Ah Jeong
Kyung-Sun Kim
Jeong-Geun Kim
Chang-Hee Hong
Sun-Young Park
Dong-Keun Song
Yong-Don Yun
Original Assignee
Idience Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Idience Co Ltd filed Critical Idience Co Ltd
Publication of RS64477B1 publication Critical patent/RS64477B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Opis
Oblast tehnike
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na derivate ftalazinona, izomere, njihove farmaceutski prihvatljive soli i njihovu studiju medicinskih primena.
Stanje tehnike
[0002] Interesovanje za inhibitore poli ADP-riboze polimeraze (PARP) raste u skladu sa detekcijom visoke stope mutacije gena BRCA1 ili BRCA2 zbog nedavnog genetskog kancera dojke i jajnika. Uopšteno govoreći, sa BRCA genetskim mutacijama rizik od kancera dojke je 5 puta veći, a jedan od njih posebno, tako da raste verovatnoća značajnog rizika za TNBC (trostruko negativni kancer dojke). TNBC koji čini 15% pacijenata obolelih od kancera dojke je povezano sa nedostatkom estrogenskih receptora, progestaronskih receptora. Pošto do sada nije postojalo posebno lečenje, cilj TNBC-a sadrži značajan tržišni potencijal.
[0003] PARP je enzim za popravku oštećenih jednolančanih prekida DNK. U slučaju inhibicije PARP, oštećenje jednolančanog konsekutivno generiše defekte u dvolančanoj DNK. U ovom trenutku, defekti dvostrukog lanca mogu se popraviti pomoću BRCA proteinskog kompleksa. Tako da uopšte, iako jedan od puteva za popravku DNK ne radi, većina ćelija može biti živa. Ali pacijenti sa kancerom koji su nasledno izgubili put popravljanja kompleksa BRCA proteina mutacijom BRCA1/BRCA2, mogu povećati zavisnost od PARP puta popravke DNK. Naročito, pošto je mogućnost defekta u replikaciji DNK u slučaju ćelije kancera veća od normalne ćelije, ćelija kancera ima veću zavisnost od PARP puta nego normalna ćelija. Drugim rečima, PARP inhibitori u osnovi blokiraju sistem za popravku ćelije kancera nakon apoptoze ćelije kancera.
[0004] Do danas je identifikovano i okarakterisano 18 članova porodice PARP, pri čemu je PARP-1 najtemeljnije proučavan, i PARP-2 je njegov najbliži rođak. Uprkos velikom broju enzima u ovoj porodici, PARP-1 čini >90% ADP-ribozilacije unutar ćelije. Zbog strukturne homologije između PARP-1 i PARP-2, većina inhibitora PARP-1 takođe inhibira PARP-2. Enzim PARP-1 je protein od 113 kDa sa tri glavna strukturna domena, domen za vezivanje DNK sa dva cink prsta, katalitički domen od 55 kDa, koji koristi nikotinamid adenin dinukleotid (NAD+) kao supstrat za konstruisanje polimera ADP- riboze na histonima i drugim proteinima nuklearnih akceptora uključujući domen automodifikacije samog PARP-1. Objavljeno je i opšte prihvaćeno da je katalitička aktivnost PARP-1 stimulisana oštećenjem DNK izazvanim peroksidacijom, zračenjem i hemikalijama koje oštećuju DNK, hemoterapijskim sredstvima. U tom cilju, enzim PARP-1 se vezuje za oštećenu DNK i stimuliše polimerizaciju ADP-riboze što dovodi do odmotavanja DNK od histona i izlaganja oštećene DNK za popravku. Shodno tome, PARP-1 je povezan sa popravkom i održavanjem DNK.
[0005] TNBC kancer dojke je povezan sa mutacijama gena BRCA1 i BRCA2. Centralna uloga BRCA gena je oporavak dvolančanog prekida (DSB) kroz homolognu rekombinaciju (HR). Inhibicija PARP-1 će dovesti do povećanja prekida pojedinačnih lanaca (SSB), prevlast navedenih SSB-ova će na kraju dovesti do povećanja DSB-ova. Povećanje DSB kod pacijenata sa karcinomom sa mutacijom gena BRCA1/BRCA2 u prisustvu tipova ćelija sa nedostatkom HR dovodi do hromozomskih aberacija i nestabilnosti genoma što dovodi do smrti ćelije.
[0006] Konvencionalno poznati inhibitor PARP Olaparib (WO2002036576, WO2003093261, US2004876080, US2005059663) je razvijen za lečenje kancera, kao što je, konkretno, kancer želuca, kancer jajnika, kancer dojke.
[0007] Sledeća četiri patenta su objavljena sa modifikovanom fenil grupom ftalazinonske strukture (WO2007138351, WO2007138355, WO2009063244, i WO2009112832).
[0008] Od 2011. godine farmaceutske kompanije iz Kine i Indije objavile su različite patente sa modifikovanim derivatima Olapariba (WO2012019426A1, WO2012019427A1, WO2012019430A1, WO2012071684A1, WO2012 072033A1 i WO2012014221).
[0009] Kao antikancerogena sredstva, PARP inhibitori, koji su napredovali u odnosu na prethodnu objavljenu kliničku literaturu, imaju novi mehanizam delovanja za lečenje kancera. PARP inhibitori se razvijaju kao prvi cilj za personalizovani lek zasnovan na ličnim genetskim mutacijama, tako da je pažnja usmerena širom sveta. Prijavljeno je da PARP inhibitori ispoljavaju posebno značajan efekat na kancer koji je prouzrokovan genetskim mutacijama u BRCA1/2, a očekuje se da će predmetni pronalazak sa novim mehanizmom za lečenje pacijenata obolelih od kancera sa genetskom varijacijom u BRCA1/2 genima otvoriti novo poglavlje.
Otkrivanje pronalaska
Tehnički problem
[0010] Cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi novi derivat ftalazinona.
[0011] Pored toga, cilj predmetnog pronalaska je da obezbedi medicinsku primenu za korisno lečenje bolesti poboljšanih inhibicijom PARP-a, ili kancera koji su izazvani generičkim defektom BRCA1, BRCA2 i ERG fuzionog gena.
[0012] Međutim, tehnički ciljevi koji se žele postići u predmetnom pronalasku nisu ograničeni na one koji su gore navedeni, i drugi ciljvi mogu biti jasni stručnjacima koji su upućeni u stanje tehnike iz sledećeg opisa.
Rešenje problema
[0013] Da bi se rešio gore opisani problem, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno Formulom I, racemat, enantiomer, njegov dijastereoizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
pri čemu,
n je 1 ili 2,
R je, ili,
[0014] Pri čemu, kada R je
m je 0, 1 ili 2,
L je metilen, karbonil, NR<c2>CO, NR<c3>, CONR<c4>ili
CH2NR<c5>, pri čemu R<c2>, R<c3>, R<c4>i R<c5>je svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil,
R<X>je vodonik, cijano, hidroksil, trifluorometil, metil, etil ili C3-8cikloalkil,
R<Y>je vodonik, dimetilamid, cijano, hidroksil, trifluorometil, halo, etil estar, dimetilamin, metil, metoksimetil ili propargil,
Z je C1-6alkil, C1-6metoksialkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C6-10aromatični cikl ili 3-8 člani heterocikl koji ima 1-3 azota,
pri čemu, kada R je,
p i q je svaki nezavisno 1 ili 2
W je CR<d1>R<d2>ili NR<d3>, pri čemu R<d1>, R<d2>i R<d3>je svaki nezavisno vodonik, fluoro ili metil)
pri čemu, kada R je
R<1>, R<2>i R<3>je svaki nezavisno vodonik, metil ili etil.
[0015] Predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za lečenje karcinoma koja sadrži jedinjenje predstavljeno Formulom I, racemat, enantiomer, njegov dijastereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0016] Takođe je otkriven postupak pripreme jedinjenja predstavljenog Formulom I, racemata, enantiomera, njegovog dijastereoizomera ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koji ne pripada predmetu pronalaska.
Prednosti pronalaska
[0017] Jedinjenja predmetnog pronalaska su veoma aktivna u supresiji PARP-a, i prema svojim farmaceutskim kompozicijama se očekuje da budu korisna u terapijskim primenama koje su poboljšane supresijom PARP aktivnosti, i kancera sa mutiranim BRCA1, BRCA2 i ERG fuzionim genom u mono ili kombinovanom lečenju zračenjem i hemoterapijom.
Najbolji način za izvođenje pronalaska
[0018] U daljem tekstu, predmetni pronalazak će biti detaljno opisan.
[0019] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje predstavljeno Formulom I, racemat, enantiomer, njegov dijastereoizomer ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
pri čemu,
n je 1 ili 2,
R je, ili,
[0020] Pri čemu, kada R je,
m je 0, 1 ili 2,
L je metilen, karbonil, NR<c2>CO, NR<c3>, CONR<c4>ili
CH2NR<c5>, pri čemu R<c2>, R<c3>, R<c4>i R<c5>je svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil,
R<X>je vodonik, cijano, hidroksil, trifluorometil, metil, etil ili C3-8cikloalkil,
R<Y>je vodonik, dimetilamid, cijano, hidroksil, trifluorometil, halo, etil estar, dimetilamin, metil, metoksimetil ili propargil,
Z je C1-6alkil, C1-6metoksialkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C6-10aromatični cikl ili 3-8 člani hetrocikl koji ima 1-3 azota,
pri čemu, kada R je,
p i q je svaki nezavisno 1 ili 2,
W je CR<d1>R<d2>ili NR<d3>, R<d1>, R<d2>i R<d3>je svaki nezavisno vodonik, fluoro ili metil), pri čemu, kada R je,
R<1>, R<2>i R<3>je svaki nezavisno vodonik ili C1-6alkil.
[0021] U predmetnom pronalasku, jedinjenje Formule I je poželjno odabrano od i) do vi) otkriveno u nastavku:
i) U slučaju, R je, L je metilen, karbonil, NR<c2>CO, NR<c3>,
CONR<c4>ili CH2NR<c5>, pri čemu R<c2>, R<c3>, R<c4>i R<c5>je svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C2-6alkinil ili C3-8cikloalkil), R<X>je vodonik, cijano, hidroksil, trifluorometil, metil, etil ili ciklopropil, R<Y>je vodonik, dimetilamid, cijano, hidroksil, trifluorometil, halo, etilestar, dimetilamin, metil, metoksimetil ili propargil, Z je C1-6alkil, C1-
6metoksialkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C6-10aromatični cikl ili 3-8 člani heterocikl koji ima 1-3 azota.
ii) U slučaju, R je, p i q je svaki nezavisno od 1 do 2, W je CR<d1>R<d2>
ili NR<d3>, pri čemu R<d1>, R<d2>i R<d3>je svaki nezavisno vodonik ili metil).
iii) U slučaju, R je, R<1>, R<2>i R<3>je svaki nezavisno vodonik, metil ili
etil.
iv) U slučaju R je, L je metilen ili karbonil, Z is
ili.
v) U slučaju, R je, L je NR<c2>CO, pri čemu R<c2>je
vodonik, metil, etil ili propil), Z je
vii) U slučaju, R je
[0022] Posebno poželjni prajmeri jedinjenja Formule I prema predmetnom pronalasku obuhvataju sledeće:
(R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-1) (S)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-2) 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-3)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-4) (S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-5) 4-(4-fluoro-3-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-6)
4-(4-fluoro-3-(3-(hidroksimetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-7) (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamid; (I-8)
N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)ciklopropankarboksamid; (I-9)
(S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamid; (I-10)
(R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid; (I-11)
N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid; (I-12)
(S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid; (I-13)
3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion; (I-14)
(R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion; (I-15)
(R)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion; (I-16)
4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-17)
4-(3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-18)
4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-19)
4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-20)
(R)-N-(ciklopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-karboksamid; (I-21)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-22)
(R)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-23)
(S)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-24)
4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-25) 4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-26)
4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-27)
4-(3-(3-(cikloheksilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-28)
(R)-4-(3-(3-(ciklopropilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-29)
(R)-4-(3-(3-(ciklobutilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-30)
(R)-4-(3-(3-(ciklopentilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-31)
4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-32) 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-33)
4-(3-(3-(bis(ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-34)
4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilaminodin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-35) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-36)
4-(4-fluoro-3-(3-(neopentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-37) 4-(3-(3-((2,2-dimetilciklopentil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-38)
etil 2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklopent-1-enekarboksilat; (I-39)
4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-40)
4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-41)
4-(3-(3-((1-ciklopropiletil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-42)
4-(3-(3-(biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-43)
4-(3-(3-(sec-butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-44) 4-(3-(3-((diciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-45)
4-(4-fluoro-3-(3-((4-metilpentan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-46)
4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroksibutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-47)
4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-48)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-metilciklopropil)etil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-49)
4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil )ftalazin-1(2H)-on; (I-50)
4-(3-(3-(alilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-51) 4-(4-fluoro-3-(3-(izopentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-52) 4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-53) 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-54)
4-(3-(3-((ciklopentilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-55)
4-(4-fluoro-3-(3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-56)
4-(4-fluoro-3-(3-(pentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-57) 4-(3-(3-((2-ciklopropiletil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-58)
4-(4-fluoro-3-(3-(propilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-59) 4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-60)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-61)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-62)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-63)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-64)
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-65)
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-66)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-67)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-68)
4-(3-(3-(ciklopropil(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-69)
4-(3-(3-(ciklopropil(etil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-70)
4-(3-(3-(ciklobutil(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-71)
4-(3-(3-(ciklopentil(prop-2-in-1-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-72)
4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-73)
4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-74)
4-(3-([1,3'-biazetidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-75)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-76) 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-77) 4-(4-fluoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-78)
4-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-79) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-80)
4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-in-1-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-81)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-82)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-83)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-84)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-metilciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-85)
(R)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-86)
(S)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-87)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-88)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-89)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metoksimetil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-90)
4-(3-(3-(but-3-in-1-ilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-91)
4-(4-fluoro-3-(3-((2-metilalil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-92)
4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-93)
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) amino)metil)ciklopropankarbonitril; (I-94)
4-(4-fluoro-3-(3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin -1(2H)-on; (I-95)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-96)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-97)
1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklopentankarbonitril; (I-98)
1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklobutankarbonitril; (I-99)
2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)propannitril; (I-100)
2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)butannitril; (I-101)
2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-3-metilbutannitril; (I-102)
2-ciklopropil-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)acetonitril; (I-103)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklobutil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-104)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-105)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-106)
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-107)
4-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-108)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-109)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-110)
(S)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-111)
(S)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-112)
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-113)
4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-114)
4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-115)
4-(3-(3-(ciklobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-116)
4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-117)
(R)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-on; (I-118)
(R)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluoro benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-119)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-120)
(R)-4-(3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-121)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-122)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-123)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-124)
(R)-4-(3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-125)
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)pirimidin-5-karbontril; (I-126)
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino) nikotinonitril; (I-127)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-128)
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnikotinamid; (I-129)
(R)-4-(3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-on; (I-130)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil) benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-131)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil) benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-132)
4-(3-(3-(benzilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-133) 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoropropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-134)
(R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-135)
(R)-4-(3-([1,3'-bipirolidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-136) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-137)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tolilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-138)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-139)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-140)
4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-141)
4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-142)
4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-143)
4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-144)
4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-145)
4-(4-fluoro-3-(3-((izobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-146)
4-(3-(3-((terc-butilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-147)
4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-148)
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-149)
4-(4-fluoro-3-(3-((fenilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-150)
1-((((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) metil)amino)metil)ciklopropanekarbonitril; (I-151)
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) metil)amino)ciklopropankarbonitril; (I-152)
4-(3-(3-((ciklopropil(prop-2-in-1-il)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-153)
4-(3-(3-((ciklopropil(metil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-154)
4-(3-(3-((ciklopropil(etil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-155)
4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-156)
4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-157)
4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-158)
4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilaminodin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-159)
4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-160)
4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-161)
4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-162)
4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-163)
4-(3-([1,3'-biazetidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-164)
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-165)
1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklobutankarbonitril hidrohlorid; (I-166)
(R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-167)
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-168)
4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-169)
4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-170)
4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-171)
4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-172)
4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-173)
4-(4-fluoro-3-(3-((izobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-174)
4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-175) i
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-176).
[0023] U predmetnom pronalasku, "C1-4alkilamin" je zasićeni hidrokarbonil amin sa linearnim ili razgranatim lancima sa 1-4 atoma ugljenika. Primeri alkilamina uključuju, ali nisu ograničeni na metilamin, etilamin, propilamin, butilamin, 1-metiletilamin, dietilamin ili dimetilamin.
[0024] U predmetnom pronalasku, "C1-6alkil" je zasićeni hidrokarbonil amin sa linearnim ili razgranatim lancima sa 1-6 atoma ugljenika. Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na metil, etil, propil, butil, pentil, heksil, 1-metiletil, 1-metilpropil, 2-metilpropil, 1,1-dimetiletil, 1-metilbutil, 1,1-dimetilpropil, 1-metilpentil ili 1,1-dimetilbutil.
[0025] U predmetnom pronalasku, "C1-6alkoksi" je OR grupa sa R kao što je gore definisano. Primeri alkoksi grupa sa 1-6 atoma ugljenika uključuju, ali nisu ograničeni na metoksi, etoksi, propoksi, butoksi, 1-metiletoksi, 1,1-dimetiletoksi, 1-metilpropoksi, 2-metilpropoksi ili ciklopropilmetoksi.
[0026] U predmetnom pronalasku, "halo C1-6alkil" je namenjen kao C1-6alkil radikal koji ima jedan ili više atoma vodonika koji su zamenjeni atomima halogena koji su gore definisani. Primeri haloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na difluorometil ili trifluorometil.
[0027] U predmetnom pronalasku, "halo" je namenjen kao atom broma, fluora ili hlora.
[0028] U predmetnom pronalasku, "C2-6alkenil" je namenjen kao linearni ili razgranati hidrokarbonilni lanac od 2-6 atoma ugljenika i jedne dvostruke veze ugljenik-ugljenik. Alkenili imaju konfiguraciju dvostruke veze "cis" ili "trans" i "E" ili "Z". Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na krotil(-CH2CH=CHCH3), vinil(-CH=CH2) ili alil(-CH2CH=CH2).
[0029] U predmetnom pronalasku, "C2-6alkinil" je namenjen kao linearni ili razgranati hidrokarbonil radikal sa 2-6 atoma ugljenika i najmanje jednom trostrukom vezom ugljenikugljenik. Primeri alkinila uključuju, ali nisu ograničeni na etinil(-C=CH) ili propargil(-CH2C=CH).
[0030] U predmetnom pronalasku, "C3-8cikloalkil" je namenjen kao zasićeni hidrokarbonilni prsten sa 3-8 atoma ugljenika. Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni, na ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil ili cikloheksil.
[0031] U predmetnom pronalasku, "C3-8cikloalkenil" je namenjen kao nezasićeni hidrokarbonilni prsten sa 3-8 atoma ugljenika i najmanje jednom dvostrukom vezom ugljenikugljenik. Alkenili imaju konfiguraciju dvostruke veze "cis" ili "trans" i "E" ili "Z". Primeri cikloalkenila uključuju, ali nisu ograničeni, na ciklopropenil, ciklobutenil, ciklopentenil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, 1,4-cikloheksadien, cikloheptenil, ciklooktenil ili 1,5-ciklooktadien.
[0032] U predmetnom pronalasku, "C6-10aromatični cikl" je namenjen kao aromatični hidrokarbonilni radikal sa 6-10 atoma ugljenika. Primeri aromatskog prstena uključuju, ali nisu ograničeni, na fenil ili naftil.
[0033] U predmetnom pronalasku, "heterocikl" je namenjen kao zasićeni ili delimično nezasićeni hidrokarbonilni mono-triciklični prsten sa najmanje jednim atomom azota. Primeri mono heterocikla sa 5-6 atoma uključuju, ali nisu ograničeni, na pirolidinil, piperidinil, pirolil, pirazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, triazolil, tiazolil, piridil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, ili triazinil. Takođe, primeri bicikličnog aromatičnog prstena uključuju, ali nisu ograničeni, na benzotiazolil, benzoksazolil, benzoksazinon, benzoksadiazolil, 1,3-benzodioksolil, benzofuril, benzopirazinil, indolil, indazolil, benzimidazolil, benzopiranil, pirolopiridanil, furopiridinil, ili imidazotiazolil.
[0034] Termin "farmaceutski prihvatljiv," kako se ovde koristi, kada se odnosi na komponentu farmaceutske kompozicije znači da komponenta, kada se administrira životinji, nema nepotrebna neželjena dejstva kao što su prekomerna toksičnost, iritacija ili alergijski odgovor koji je srazmeran razumnom odnosu korist/rizik.
[0035] Termin "lečenje" kako se ovde koristi obuhvata bilo koje lečenje bolesti kod sisara, posebno čoveka, i uključuje inhibiciju bolesti, tj. zaustavljanje njenog razvoja; ili ublažavanje bolesti, tj. izazivanje regresije bolesti i/ili njenih simptoma ili stanja i usporavanje progresije bolesti.
[0036] Termin "terapijski efikasna količina" označava količinu jedinjenja predmetnog pronalaska koja poboljšava, ublažava ili eliminiše određenu bolest ili stanje ili sprečava ili odlaže početak određene bolesti ili stanja. U slučaju kancera, terapijski efikasna količina leka može smanjiti broj ćelija kancera; smanjiti veličinu tumora; inhibirati (tj. usporavaju do neke mere i poželjno zaustavljaju) infiltraciju ćelija raka u periferne organe; inhibirati tj. usporiti do neke mere i poželjno zaustaviti) tumorske metastaze; inhibirati u određenoj meri rast tumora; i/ili donekle ublažiti jedan ili više simptoma povezanih sa kancerom. U meri u kojoj lek može sprečiti rast i/ili ubiti postojeće ćelije kancera, može biti citostatski i/ili citotoksičan.
[0037] Jedinjenja pronalaska mogu da sadrže asimetrične ili hiralne centre, pa zato postoje u različitim stereoizomernim oblicima. Predviđeno je da svi stereoizomerni oblici jedinjenja pronalaska, uključuju ali se ne ograničavaju na, dijastereomere, enantiomere i atropizomere, kao i njihove smeše kao što su racemske smeše čine deo predmetnog pronalaska. Specifični stereoizomer se takođe može nazvati enantiomerom, i mešavina takvih izomera se često naziva enantiomerna smeša. Smeša enantiomera 50:50 se naziva racemska smeša ili racemat.
[0038] "Dijastereomer"se odnosi na stereoizomer sa dva ili više centara hiralnosti i čiji molekuli nisu jedni drugima u ogledalu. Dijastereomeri imaju različita fizička svojstva, npr. tačke topljenja, tačke ključanja, spektralna svojstva i reaktivnost. Smeše dijastereomera se mogu razdvojiti pomoću analitičkih procedura visoke rezolucije kao što su elektroforeza i hromatografija.
[0039] "Enantiomeri" se odnose na dva stereoizomera jedinjenja koji se međusobno ne preklapaju u ogledalu.
[0040] Fraza "farmaceutski prihvatljiva so" kako se ovde koristi, odnosi se na farmaceutski prihvatljive organske ili neorganske soli jedinjenja pronalaska. Primeri soli uključuju, ali nisu ograničeni, na sulfat, citrat, acetat, oksalat, hlorid, bromid, jodid, nitrat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, izonikotinat, laktat, salicilat, citrat, tartarat, oleat, tanat, pantotenat, bitartrat, askorbat, sukcinat, maleat, gentizinat, fumarat, glukonat, glukuronat, saharat, format, benzoat, glutamat, metansulfonat "mezilat", etansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat, i pamoat (tj. 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat)) soli. Farmaceutski prihvatljiva so može obuhvatiti uključivanje drugog molekula kao što je acetatni jon, sukcinatni jon ili drugi kontra jon. Kontra jon može biti bilo koji organski ili neorganski deo koji stabilizuje naelektrisanje matičnog jedinjenja. Štaviše, farmaceutski prihvatljiva so može imati više od jednog naelektrisanog atoma u svojoj strukturi. Slučajevi gde su višestruki naelektrisani atomi deo farmaceutski prihvatljive soli mogu imati više kontra jona. Dakle, farmaceutski prihvatljiva so može imati jedan ili više naelektrisanih atoma i/ili jedan ili više kontra jona.
[0041] Ako je jedinjenje pronalaska baza, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom koji je dostupan u stanju tehnike, na primer, obrada slobodne baze sa neorganskom kiselinom, kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, metansulfonska kiselina, fosforna kiselina i slično, ili sa organskom kiselinom, kao što je sirćetna kiselina, maleinska kiselina, sukcinska kiselina, mandelinska kiselina, fumarna kiselina, malonska kiselina, piruvinska kiselina, oksalna kiselina, glikolna kiselina, salicilna kiselina, piranozidilna kiselina, kao što je glukuronska kiselina ili galakturonska kiselina, alfa hidroksilna kiselina, kao što je limunska kiselina ili vinska kiselina, amino kiselina, kao što je asparaginska kiselina ili glutaminska kiselina, aromatična kiselina, kao što je benzojeva kiselina ili cimetna kiselina, sulfonska kiselina, kao što je p-toluensulfonska kiselina ili etansulfonska kiselina, ili slično.
[0042] Ako je jedinjenje pronalaska kiselina, željena farmaceutski prihvatljiva so se može pripremiti bilo kojim pogodnim postupkom, na primer, obradom slobodne kiseline sa neorganskom ili organskom bazom, kao što je amin (primarni, sekundarni ili tercijarni)), hidroksid alkalnog metala ili hidroksid zemnoalkalnog metala, ili slično. Ilustrativni primeri pogodnih soli uključuju, ali nisu ograničeni na, organske soli izvedene iz amino kiselina, kao što su glicin i arginin, amonijak, primarni, sekundarni i tercijarni amini, i ciklične amine, kao što su piperidin, morfolin i piperazin, i neorganske soli dobijene od natrijuma, kalcijuma, kalijuma, magnezijuma, mangana, gvožđa, bakra, cinka, aluminijuma i litijuma.
[0043] Takođe je otkriven postupak za dobijanje jedinjenja koje je predstavljeno Formulom I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje ne pripadaju predmetu pronalaska.
[0044] Postupak pripreme je prikazan u nastavku.
[Šema 1]
[0045]
[0046] Jedinjenje Formule I predmetnog pronalaska, kako je prikazano na Šemi 1, može se pripremiti nizom koraka iz jedinjenja Formule 2.
n i R, ilustrovani u Šemi 1, definisani su na sledeći način:
[0047] Pri čemu,
n je 1 ili 2;
R je, ili,
[0048] Pri čemu, kada R je,
m je 0, 1 ili 2,
L je metilen, karbonil, NR<c2>CO, NR<c3>, CONR<c4>ili CH2NR<c5>, pri čemu R<c2>, R<c3>, R<c4>i R<c5>je svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C2-6alkinil ili C3-8cikloalkil,
R<X>je vodonik, cijano, hidroksil, trifluorometil, metil, etil ili C3-8cikloalkil,
R<Y>je vodonik, dimetilamid, cijano, hidroksil, trifluorometil, halo, etil estar, dimetilamin, metil, metoksimetil ili propargil,
Z je C1-6alkil, C1-6metoksialkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C6-10aromatični cikl ili 3-8 člani heterocikl koji ima
1-3 azota,
pri čemu, kada R je,
p i q je svaki nezavisno 1 ili 2,
W je CR<d1>R<d2>ili NR<d3>, pri čemu R<d1>, R<d2>i R<d3>je svaki nezavisno vodonik, fluoro ili metil,
pri čemu, kada R je,
R<1>, R<2>i R<3>je svaki nezavisno vodonik, metil ili etil.
[0049] Postupak pripreme Formule I obuhvata:
Pripremanje jedinjenja Formule 4 iz jedinjenja Formule 2 i 3 koja su reagovala sa amidom reakcijom kuplovanja (Korak 1)
Pripremanje jedinjenja Formule 6 iz jedinjenja Formule 4 i 5 koja su reagovala reakcijom olefinacije (Korak 2)
Pripremanje jedinjenja Formule I iz jedinjenja Formule 6 i hidrazin monohidrata koji su reagovali reakcijom kondenzacije (Korak 3)
[0050] Svaki korak gore navedenog postupka pripreme je detaljnije opisan na sledeći način.
[0051]
i) Jedinjenje Formule 4 se može pripremiti iz Formule 2 kuplovanjem amida u gornjem Koraku 1. Reakcija kuplovanja amida se izvodi sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom (EDCI) i 4-(dimetilamino)piridinom (DMAP) ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA). Primeri rastvarača koji se koriste u reakciji uključuju hloroform ili dimetilformamid. Reakcija se zagreva do 0∼35°C tokom 1-30 sati, tako da se dobije jedinjenje Formule 4.
[0052] Primer pripremanja jedinjenje Formule 4 iz jedinjenja Formule 2 i 3 amidnim kuplovanjem u gornjem Koraku 1 je ilustrovan u nastavku.
[0053] ii) Jedinjenje Formule 6 se može pripremiti iz Formule 4 olefinacijom u gornjem Koraku 2. Reakcija olefinacije se izvodi sa Formulom 5 u baznim uslovima. Primeri rastvarača koji se koriste u reakciji uključuju THF. Reakcija se hladi do 0°C tokom 1-5 sati, tako da se dobije jedinjenje Formule 6.
[0054] Primer za pripremu jedinjenja Formule 6 iz jedinjenja Formule 4 i 5 olefinacijom u gornjem Koraku 2 je ilustrovan u nastavku.
iii) Jedinjenje Formula I se može pripremiti iz Formule 6 kondenzacijom u gore navedenom Koraku 3. Reakcija kondenzacije se izvodi sa hidrazin monohidratom. Primer rastvarača koji se koristi u reakciji uključuje vodu. Reakcija se zagreva na 30~70°C tokom 20 sati, tako da se dobije jedinjenje Formule I.
[0055] Primer za pripremanje jedinjenja Formule I iz jedinjenja Formule 6 kondenzacijom u gore navedenom Koraku 3 je ilustrovan u nastavku.
[0056] U drugom aspektu, predmetni pronalazak predstavlja drugi postupak za dobijanje jedinjenja koje je predstavljeno Formulom I ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
[0057] Osim toga, u nastavku je prikazan još jedan način pripreme.
[0058] Jedinjenje Formule I predmetnog pronalaska, kao što je prikazano na Šemi 2, može se pripremiti nizom koraka iz jedinjenja Formule 1.
n, R4i R, ilustrovani na Šemi 2, su definisani u nastavku: Pri čemu,
n je 1 ili 2;
R4i R5je svaki nezavisno terc-butildimetilsiloksil(
), terc-butildimetilsiloksimetil(
), benzilkarbamat, amin, CH2OH ili hidroksil;
R je, ili,
pri čemu, kada R je,
m je 0, 1 ili 2,
L je metilen, karbonil, NR<c2>CO, NR<c3>, CONR<c4>ili CH2NR<c5>, pri čemu R<c2>, R<c3>, R<c4>i R<c5>je svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil, C2-6alkinil, ili C3-8cikloalkil,
R<X>je vodonik, cijano, hidroksil, trifluorometil, metil, etil ili C3-8cikloalkil,
R<Y>je vodonik, dimetilamid, cijano, hidroksil, trifluorometil, halo, etil estar, dimetilamin, metil, metoksimetil ili propargil,
Z je C1-6alkil, C1-6metoksialkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C6-10aromatični cikl ili 3-8 člani heterocikl koji ima 1-3 azota,
pri čemu, kada R je,
p i q je svaki nezavisno 1 ili 2,
W je CR<d1>R<d2>ili NR<d3>, pri čemu R<d1>, R<d2>i R<d3>je svaki nezavisno vodonik, fluoro ili metil,
pri čemu kad R je
R<1>, R<2>i R<3>je svaki nezavisno vodonik, metil ili etil.
[0059] Drugi postupak pripremanja Formule I obuhvata
Pripremanje jedinjenja Formule 8 iz jedinjenja Formule 7 i 3 koja su reagovala sa amidom reakcijom kuplovanja (Korak 1)
Pripremanje jedinjenja Formule 9 iz jedinjenja Formule 8 i 5 koja su reagovala reakcijom olefinacije (Korak 2)
Pripremanje jedinjenja Formule 10 iz jedinjenja Formule 9 i hidrazin monohidrata koji su reagovali reakcijom kondenzacije (Korak 3)
Pripremanje jedinjenja Formule 11 iz jedinjenja Formule 10 koje reaguje sa karboksibenzilom ili terc-butildimetilsiloksilom (
) reakcijom deprotekcije (Korak 4)
Pripremanje jedinjenja Formule I iz jedinjenja Formule 11 koje reaguje sa amidom reakcijom kuplovanja, supstitucije i reakcije reduktivne aminacije (Korak 5)
[0060] Svaki korak gore navedenog postupka pripreme je detaljnije opisan na sledeći način.
1. i) Jedinjenje Formule 8 može se pripremiti iz Formule 7 sa amidom kuplovanjem u gornjem Koraku 1. Reakcija kuplovanja amida se izvodi sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom (EDCI) i 4-(dimetilamino)piridinom (DMAP) ili O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA). Primeri rastvarača koji se koriste u reakciji uključuju hloroform ili dimetilformamid. Reakcija je zagrevana do 20∼35°C tokom 1-30 sati, tako da se dobije jedinjenje Formule 8.
[0061] Primer pripremanja jedinjenja Formule 8 iz jedinjenja Formule 7 i 3 amidnim kuplovanjem u gornjem Koraku 1 je ilustrovan u nastavku.
[0062] ii) Jedinjenje Formule 9 može se pripremiti iz Formule 8 olefinacijomu gornjem Koraku 2. Reakcija olefinacije se izvodi sa jedinjenjem Formule 5 u baznim uslovima. Primeri rastvarača koji se koriste u reakciji uključuju THF. Reakcija je ohlađena na 0°C tokom 1-5 sati, tako da se dobije jedinjenje Formule 9.
[0063] Primer pripremanja jedinjenja Formule 9 iz jedinjenja Formule 8 i 5 olefinacijom u gornjem Koraku 2 je ilustrovan u nastavku.
[0064] iii) Jedinjenje Formule 10 može se pripremiti iz Formule 9 reakcijom kondenzacije u gornjem Koraku 3. Reakcija kondenzacije se izvodi sa hidrazin monohidratom. Primer rastvarača koji se koristi u reakciji uključuje vodu. Reakcija je zagrevana do 30~70°C tokom 20 sati, tako da se dobije jedinjenje Formule 10.
[0065] Primer pripreme jedinjenja Formule 10 iz jedinjenja Formule 9 kondenzacijom u gornjem Koraku 3 je ilustrovan u nastavku.
[0066] iv) Jedinjenje Formule 11 se može pripremiti iz jedinjenja Formule 10 sa karboksibenzilom ili terc-butiloksikarbonilom (
) reakcijom deprotekcije u gornjem Koraku 4. Karboksibenzil ili terc-butildimetilsiloksil (
reakcijom deprotekcije se izvodi sa Pd/C pod gasom N2ili 1M rastvorom tetra-nbutilamonijum fluorida u THF(TBAF), tako da se dobije jedinjenje Formule 11.
[0067] Primer pripreme jedinjenja Formule 11 iz jedinjenja Formule 10 kondenzacijom u gornjem Koraku 4 je ilustrovan u nastavku.
[0068] v) Jedinjenje Formule I se može pripremiti iz Formule 11 sa amidom kuplovanjem, supstitucijom I reakcijom reduktivne aminacije.
[0069] Korak 5 iz Šeme 2 je detaljnije opisan na sledeći način.
[0070] U Koraku 5 postupka pripreme, jedinjenje Formule I se može pripremiti sa amidom kuplovanjem, supstitucijom i reduktivnom aminacijom.
[0071] U gornjoj reakciji kuplovanja amida, reakcija se izvodi sa 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom (EDCI) i 4-(dimetilamino)piridinom (DMAP) ili O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA). Primeri rastvarača koji se koriste u rekaciji uključuju hloroform ili dimetilformamid, tako da se dobije jedinjenje Formule I. Primer je ilustrovan u nastavku.
[0072] Osim toga, u Koraku 5, jedinjenje Formule I može se pripremiti supstitucijom.
[0073] U gornjoj reakciji supstitucije, mezilatno jedinjenje se dobija iz jedinjenja alkohola reakcijom sa metansulfonil hloridom u dihlorometanu. A zatim, željena funkcionalna grupa se može uvesti reakcijom mezilatnog jedinjenja sa ili (U gornjoj Šemi, p, q, m, W, Z, R<X>i R<Y>, su
isto kao što je definisano u Formuli I). Primer pripreme jedinjenja Formule I iz jedinjenja Formule 8 supstitucijom u predmetnom pronalasku je ilustrovan u nastavku (R<c6>supstitucija je uvedena sa K2CO3i R<c6>-I).
[0074] Osim toga, u gore navedenoj reakciji reduktivne aminacije, jedinjenje Formule I može se pripremiti u obliku i (U gornjoj Šemi, m, Z, R<X>
i R<Y>, su isti kao što je definisano u Formuli I). Reakcija se izvodi preko noći sa natrijum triacetoksiborohidridom i sirćetnom kiselinom. Primeri rastvarača koji se koristi u reakciji uključuju hloroform ili dihlorometan. Primer pripreme jedinjenja Formule I je ilustrovan u nastavku (R<c4>supstitucija se uvodi sa K2CO3i R<c4>-I u dimetilformamidu).
[0075] Pored toga, predmetni pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju za lečenje karcinoma koja sadrži jedinjenje Formule I, racemat, enantiomer, njegov dijastereoizomer, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so. Kanceri mogu biti izazvani PARP aktivnošću, ili generičkim defektom BRCA1, BRCA2, i ERG fuzionog gena. Primeri kancera uključuju, ali nisu ograničeni na kancer dojke, kancer jajnika, kancer pankreasa, kancer želuca, kancer pluća, kolorektalni kancer, tumor mozga, kancer prostate i Juingov sarkom. Kako se ovde koristi, termin "generički defekt" je namenjen kao mutacija gena, nedostatak gena ili defekt genske ekspresije, ali nije ograničen na to.
[0076] Takođe je otkriven postupak lečenja karcinoma kod subjekta kome je to potrebno, a koji ne pripada predmetu predmetnog pronalaska, koji se sastoji od administriranja efikasne količine farmaceutske kompozicije subjektu. Doziranje farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska može da varira u zavisnosti od težine pacijenta, starosti, pola, fizičkog stanja, ishrane, vremena i načina administracije, brzine izlučivanja i težine bolesti. Sisari (uključujući ljude) su poželjni kao pojedinci bez ograničenja.
[0077] Jedinjenja pronalaska namenjena za farmaceutsku primenu mogu se administrirati kao čvrsta ili tečna, kao što su tablete, kapsule, rastvori ili suspenzije. Farmaceutske kompozicije pogodne za isporuku jedinjenja predmetnog pronalaska i postupci za njihovu pripremu su očigledni stručnjacima u ovoj oblasti. Takve kompozicije i postupci za njihovu pripremu mogu se naći, na primer, u Remingtons Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
[0078] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenje, posebno aktivno u inhibiciji aktivnosti PARP. Jedinjenja pronalaska se mogu primeniti u lečenju kancera kroz inhibiciju PARP. Primeri uključuju kancer pluća, gastrointestinalni kancer, kancer prostate, kancer materice, ili posebno kancer dojke, ili kancer jajnika.
[0079] Jedinjenja pronalaska mogu se kombinovati u farmaceutskoj kombinovanoj formulaciji ili režimu doziranja kao kombinovana terapija, sa drugim jedinjenjem koje ima svojstva protiv kancera, ili najmanje dve vrste farmaceutskih aktivnih sastojaka.
[0080] Primeri sredstava uključuju: oksaliplatin (ELOXATIN<®>, Sanofi), bortezomib (VELCADE<®>, Millennium Pharm.), sunitinib (SUNITINIB<®>, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA<®>, Novartis), imatinib mezilat (GLEEVEC<®>, Novartis), XL-518 (Mek inhibitor, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek inhibitor, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K inhibitor, Novartis), XL-147 (PI3K inhibitor, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX<®>, AstraZeneca), leucovorin (folinska kiselina), rapamicin (sirolimus, RAPAMUNE<®>, Wyeth), lapatinib (TYKERB<®>, GSK572016, Glaxo Smith Kline), lonafarnib (SARASAR<®>, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR<®>, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA<®>, AstraZeneca), irinotekan (CAMPTOSAR<®>, CPT-11, Pfizer), tipifamib (ZARNESTRA<®>, Johnson & Johnson), ABRAXANE<®>(bez Cremophor-a), formulacije paklitaksela napravljene od nanočestica albumina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, II), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA<®>, AstraZeneca), hloranmbucil, AG1478, AG1571(SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISEL<®>, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), kanfosfamid (TELCYTA<®>, Telik), tiotepa i ciklosfosfamid (CYTOXAN<®>, NEOSAR<®>); alkil sulfonate kao što je busulfan, improsulfan i piposulfan; aziridine kao što su benzodopa, karbohinon, meturedopa i uredopa; etilenimine i metilamelamine uključujući altretamin, trietilenmelamin, trietilenfosforamid, trietilentiofosforamid i trimetilomelamin; acetogenine (naročito bulatacin i bulatacinon); kamptotecin (uključujući sintetički analogni topotekan); briostatin; kalistatin; CC-1065 (uključujući njegov adozelesin, karzelesin sintetički analog i bizelesin); kriptoficin (posebno kriptoficin 1 i kriptoficin 8); dolastatin; duo-karmicin (uključujući sintetičke analoge, KW-2189 i CB1-TM1); eleuterobin; pankratistatin; asarkodiktin; spongistatin; azotne mustarde kao što su hlorambucil, hlonafazin, hlorfosfamid, estramustin, ifosfamid, mehloretamin, mehloretamin oksid hidrohlorid, melfalan, novembihin, fenestarin, pred-nimustin, trofosfamid, uracil mustard; nitrozouree kao što su karmustin, hlorozotocin, fotemustin, lomustin, nimustin i ranimnustin; antibiotike kao što su enidiinski antibiotici (npr. kaliheamicin, kaliheamicin gama II, kaliheamicin omega II (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); dinamicin, dinamicin A; bisfosfonatom, kao što je klodronat; esperamicin; kao i neokarzinostatin hromofor i srodni hromoprotein endiin antibiotski hromofori), akla-cinomizini, aktinomicin, autramicin, azaserin, bleomicini, kaktinomicin, karabicin, kaminomicin, karzinofilin, hromomicinis, daktinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-okso-L-norleucin, morfolino-doksorubicin, cijanomorfolino-doksorubicin, 2-pirolino-doksorubicin i dezoksidoksorubicin), epirubicin, i esorubicin, nemorubicin, marcelomicin, mitomicine kao što su mitomicin C, mikofenolna kiselina, nogalamicin, olivomicini, peplomicin, porfiromicin, puromicin, kvelamicin, rodorubicin, streptonigrin, streptozocin, tubercidin, ubenimeks, zinostatin, zorubicin; antimetabolite kao što su metotreksat i 5-fluorouracil (5-FU); analozi folne kiseline kao što su denopterin, metotreksat, pteropterin, trimetreksat; analozi purina kao što su fludarabin, 6-merkaptopurin, tiamiprin, tioguanin; analozi pirimidina kao što je ancitabin, azacitidin, 6-azauridin, karmofur, citarabin, dideoksiuridin, doksifluridin, enocitabin, floksuridin; androgene kao što su kalusteron, dromostanolon propionat, epitiostanol, mepitiostan, testolakton; anti-andrenaline kao što je aminog-lutetimid, mitotan, trilostan; sredstvo za dopunu folne kiseline kao što je frolinska kiselina; aceglaton; aldofosfamid glikozid; aminolevulinska kiselina; eniluracil; amsakrin; bestrabucil; bisantren; edatraksat; defofamin; demekolcin; diazihinon; elformitin; el-liptinijum acetat; epotilon; etoglucid; galijum nitrat; hidroksiurea; lentinan; lonidainin; maitansinoide kao što su maitanzin i ansamitocini; mitoguazon; mi-toksantron; mopidanmol; nitraerin; pentostatin; fenamet; pirarubicin; losoksantron; podofilinska kiselina; 2-etilhidrazid; prokarbazin; PSK polisaharidni kompleks (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); razoksan; rizoksin; sizofuran; spirogermanijum; tenuazonska kiselina; triazikuone; 2,2',2"-trihlorotrietilamin; trihotecene (naročito T-2 toksin, verakurin A, roridin A i anguidin); uretan; vindezin; dakarbazin; manomustin; mitobronitol; mitolaktol; pipobroman; gacitozin; arabinzid ("Ara-C"); ciklofosfamid; tiotepa; 6-tioguanin; merkaptopurin; metotreksat; analoge platine kao što su cisplatin i karboplatin; vinblastin; etopozid (VP-16); ifosfamid; mitoksantron; vinkristin; vinorelbin (NAVELBINE<®>); novantrone; tenipozid; edatreksat; daunomicin; aminopterin; kapecitabin (XELODA<®>, Roche); ibandronat; CPT-11; inhibitor topoizomeraze RFS 2000; difluorometilomitin (DMFO); retinoide kao što je retinska kiselina; i farmaceutski prihvatljive soli, kiseline i derivati koji su gore navedeni.
[0081] Na primer, jedinjenja pronalaska, posebno Formule I ili farmaceutski prihvatljiva so, mogu se administrirati istovremeno, postepeno ili pojedinačno sa najmanje jednim od terapijskih sredstava.
Oralna administracija
[0082] Jedinjenja pronalaska se mogu administrirati oralno. Oralna administracija može uključivati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt, i/ili bukalnu, lingvalnu ili sublingvalnu administraciju kojom jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
[0083] Formulacije pogodne za oralnu administraciju obuhvataju čvrste čepove, čvrste mikročestice, polučvrste i tečne (uključujući višefazne ili dispergovane sisteme) kao što su tablete; meke ili tvrde kapsule koje sadrže multi- ili nano-čestice, tečnosti, emulzije ili praškove; pastile (uključujući tečne); žvake; gelove; brzo dispergujuće dozne oblike; lms; ovule; sprejeve; i bukalne/mukoadhezivne flastere. Tečne (uključujući višefazne i dispergovane sisteme) formulacije uključuju emulzije, suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Takve formulacije mogu biti predstavljene kao llers u mekim ili tvrdim kapsulama (napravljenim, na primer, od želatina ili hidroksipropilmetilceluloze) i obično sadrže nosač na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metil celulozu ili odgovarajuće ulje, i jedan ili više emulgatora i/ili sredstava za suspendovanje. Tečne formulacije se takođe mogu pripremiti rekonstitucijom čvrste supstance, na primer, iz kesice.
[0084] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu primeniti u oblicima doziranja koji se brzo rastvaraju i brzo se raspadaju, kao što su oni opisani u Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001).
[0085] Deo za trenutno oslobađanje može da sadrži dezintegrant. Primeri dezintegranata uključuju natrijum skrob glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, natrijum kroskarmelozu, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, praškastu celulozu, nižealkil-supstituisana hidroksipropil celulozu, polikrilini kalijum, skrob, preželatinizovani skrob, natrijum alginat i njihove smeše. Generalno, dezintegrant sadrži od 1 tež% do 80 tež%, poželjno od 5 tež% do 60 tež% sloja.
[0086] Primeri matriks materijala, punilaca, ili razblaživača uključuju laktozu, manitol, ksilitol, dekstrozu, saharozu, sorbitol, kompresibilni šećer, mikrokristalnu celulozu, celulozu u prahu, skrob, preželatinizovani skrob, dekstrate, dekstran, dekstrin, maltodekstrin, kalcijum karbonat, dvobazni kalcijum fosfat, tribazni kalcijum fosfat, kalcijum sulfat, magnezijum karbonat, magnezijum oksid, poloksamere, polietilen oksid, hidroksipropil metil celulozu i njihove smeše.
[0087] Kada se pripremaju dozni oblici koji uključuju kompozicije pronalaska, jedinjenja se takođe mogu mešati sa konvencionalnim ekscipijensima kao što su veziva,
uključujući želatin, preželatinizovani skrob i slično; lubrikante, kao što su hidrogenizovano biljno ulje, stearinska kiselina, i slično; razblaživači, kao što su laktoza, manoza i saharoza; dezintegrante, kao što su karboksimetilceluloza i natrijum skrob glikolat;
sredstva za suspendovanje, kao što su povidon, polivinil alkohol i slično; apsorbante, kao što je silicijum dioksid; konzervanse, kao što su metilparaben, propilparaben i natrijum benzoat; surfaktante; kao što je natrijum lauril sulfat, polisorbat 80 i slično; arome; i zaslađivače. Ako su prisutni, surfaktanti bi bili sadržani od 0,2 tež% do 5 tež% i apsorbanti bi bili sadržani od 0,2 tež% do 1 tež%. Drugi ekscipijensi uključuju jedan ili više od: antioksidansa, boja, sredstava za ukus, konzervanasa i sredstava za maskiranje ukusa.
[0088] Mešavine tableta ili delovi mešavina mogu alternativno da budu mokri, suvi ili granulisani u rastopljenom stanju, zgusnuti rastopom ili ekstrudirani pre tabletiranja. Konačna formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; može čak biti inkapsulirana.
[0089] Formulacija tableta je razmatrana u "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L.Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
[0090] Čvrste formulacije za oralnu adminitraciju se mogu formulisati tako da imaju trenutno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo-, produženo-, pulsno-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje
Parenteralna administracija
[0091] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati direktno u krvotok, u mišiće ili u unutrašnji organ. Pogodna sredstva za parenteralnu administraciju uključuju intravenozno, intraarterijsko, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano.
[0092] Pogodni uređaji za parenteralnu primenu obuhvataju injektore sa iglom (uključujući mikroigle), injektore bez igle i tehnike infuzije. Primer za injekciju bez igle je Powderject<™>.
[0093] Parenteralne formulacije su tipično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijense kao što su soli, ugljeni hidrati i puferska sredstva (poželjno, pH od 3 do 9), ali, za neke primene, mogu biti pogodnije formulisani kao sterilno-vodeni rastvor ili u obliku praška, osušeni oblik koji se koristi u kombinaciji sa odgovarajućim sredstvom kao što je sterilna voda bez pirogena.
[0094] Priprema parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može se lako postići primenom standardnih farmaceutskih tehnika koje su dobro poznate stručnjacima u stanju tehnike.
[0095] Odgovarajući oblik doze kao što je kombinacija sa pojačivačem rastvorljivosti može povećati rastvorljivost jedinjenja formule I koje se koristi u ne-oralnim rastvorima.
[0096] Formulacije za parenteralnu administraciju mogu biti formulisane da budu sa trenutnim i/ili modifikovanim/kontrolisanim oslobađanjem. Formulacije sa kontrolisanim/modifikovanim oslobađanjem uključuju odloženo, produženo, pulsno, kontrolisano, ciljano i programirano oslobađanje. Tako da jedinjenja pronalaska mogu biti formulisana kao čvrsta, polučvrsta ili tiksotropna tečnost za administraciju kao implantirani depo koji obezbeđuje modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri takvih formulacija uključuju stentove obložene lekom i PGLA mikrosfere.
Lokalna administracija
[0097] Jedinjenja pronalaska se takođe mogu administrirati lokalno na kožu ili mukozu, odnosno dermalno ili transdermalno. Tipične formulacije za ovu svrhu uključuju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kreme, masti, pudere, obloge, pene, filmove, flastere za kožu, listiće, implantate, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu koristiti.
Doze
[0098] Kod ljudskih pacijenata, precizna dnevna doza koja se administrira zavisi od različitih faktora kao što su starost, pol, težina i stanje pacijenta koji se leči. Količina doze se može odabrati u granicama ciljanog postizanja efekta lečenja bez štetnih ili ozbiljnih neželjenih efekata.
[0099] Na primer, doza jedinjenja pronalaska se može administrirati u efektivnoj količini od 0,05 do 1000 mg dnevno kod pacijenata. Sledeći nivoi doziranja i drugi nivoi doziranja ovde su za prosečnog čoveka koji ima raspon težine od oko 65 do 70 kg. Stručnjak će lako moći da odredi nivoe doze potrebne za subjekta čija težina pada izvan ovog opsega, kao što su deca i starije osobe.
[0100] Predmetni pronalazak je objašnjen, ali bez ograničavanja, detaljno kroz sledeće primere i eksperimentalne primere.
[Primer]
<Primer 1>
(R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-1)
Korak 1: Priprema ((R)-benzil(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)karbamata
[0101] 2-fluoro-5-formilbenzojeva kiselina (220mg, 0.91mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU, 384mg, 1.01mmol) i N,N-diizopropil etilamin (DIPEA, 0.52mL, 2.98mmol) su dodati u rastvor (R)-benzil pirolidin-3-ilkarbamata (200mg, 0.91mmol) u DMF(5mL) i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana zas. NH4Cl (vod) i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-benzil (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)karbamat (229mg, 68%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-benzil(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamata
[0102] Intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(236mg, 0.62mmol) i trietilamin (0.12mL, 0.81mmol) su dodati u rastvor dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonata (220mg, 0.91mmol) u THF(1.7mL) i mešani tokom 5 sati na 0°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, zatim je beli ostatak razmućen u vodi 30 minuta, filtriran, opran sa vodom, heksanom i etrom, i osušen da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-benzil(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamat (164mg, 59%).
Korak 3: Priprema (R)-benzil(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamata
[0103] Hidrazin monohidrat (19uL, 0.38mmol) je dodat u suspenziju intermedijernog jedinjenja (Korak 2)(164mg, 0.35mmol) u vodi (1.5mL) i mešan tokom 2 sata na 40°C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda u reakcionu smešu i proizvod je ekstrahovan u dihlorometanu. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu, prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije (R)-benzil(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamat (100mg,47%).
Korak 4: Priprema (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0104] Intermedijerno jedinjenje (Korak 3)(100mg, 0.20mmol) i 10 tež. % Pd/C (10mg) u metanolu (30mL) je hidrogenizovano u atmosferi tokom 6h. Reakciona smeša je filtrirana, uparena u vakuumu i prečišćena primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (63mg, 85%).
[0105]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60(s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
<Primer 2>
(S)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-2)
Korak 1: Priprema (S)-benzil(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)karbamata
[0106] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 1). Tako da, (S)-benzilpirolidin-3-ilkarbamat (150mg, 0.68mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (114mg, 0.68 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 335mg, 0.88mmol) i N,N-diizopropiletil aminom (DIPEA, 0.24mL, 1.36 mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-benzil (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)karbamat (156mg, 62%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-benzil(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamata
[0107] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1(Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (102mg, 0.42mmol) i trietilaminom (88uL, 0.63mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-benzil(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamat (117mg, 57%).
Korak 3: Priprema (S)-benzil(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamata
[0108] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (24uL, 0.48mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-benzil(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)karbamat (58mg, 48%).
Korak 4: Priprema (S)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0109] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 4). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 3)(58mg, 0.12mmol) je reagovalo sa 10 tež. % Pd/C(6mg) da se dobije naslovno jedinjenje (39mg, 88%).
[0110]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H).
<Primer 3>
4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-3)
Korak 1: Priprema benzil(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)azetidin-3-il)karbamata
[0111] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 1). Tako da, benzil azetidin-3-ilkarbamat (500mg, 2.42mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (408mg, 2.42 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 1.20g, 3.15mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.84mL, 4.85mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje benzil (1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)azetidin-3-il)karbamat (604mg, 70%).
Korak 2: Priprema (Z)-benzil(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin -3-il)karbamata
[0112] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(604mg, 1.69mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (410mg, 1.69mmol) i trietilaminom (0.35mL, 2.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-benzil(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-ilidene)metil)benzoil)azetidin-3-il)karbamat (497mg, 62%).
Korak 3: Priprema benzil(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il karbamata
[0113] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(497mg, 1.05mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (0.1mL, 2.1mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje benzil (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)karbamat (261mg, 51%).
Korak 4: Priprema 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0114] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 4). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 3)(261mg, 0.54mmol) je reagovalo sa 10 tež. % Pd/C(30mg) da se dobije naslovno jedinjenje (174mg, 91%).
[0115]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H).
<Primer 4>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-4)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0116] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 1). Tako da, (R)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin (300mg, 1.49mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (250mg, 1.49mmol), O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 734mg, 1.93mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.52mL, 2.97mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (3 77mg, 72%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0117] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(377mg, 1.07mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (260mg, 1.07mmol) i trietilaminom (0.22mL, 1.61mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (300mg, 60%).
Korak 3: Priprema ((R)-4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0118] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(300 mg, 0.64mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (63uL, 1.28mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-4-(3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (148mg, 48%).
Korak 4: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0119] Intermedijerno jedinjenje (Korak 3)(148mg, 0.30mmol) u THF (3mL) ohlađeno do 0°C je dodato 1M rastvoru tetra-n-butilamonijum fluorida u THF (TBAF, 0.60mL, 0.60mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlormetan i opran sa zas. NH4Cl(vod) i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (101mg,92%).
[0120]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61(s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 5H).
<Primer 5>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-5)
Korak 1: Priprema (S)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0121] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 1). Tako da, (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin (300mg, 1.49mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (250mg, 1.49mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 734mg, 1.93mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.52mL, 2.97mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (3 77mg, 72%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0122] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(377mg, 1.07mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (260mg, 1.07mmol) i trietilaminom (0.22mL, 1.61mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-3-(3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (300mg, 60%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0123] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(300 mg, 0.64mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (63uL, 1.28mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-4-(3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (148mg, 48%).
Korak 4: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0124] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 4 (Korak 4). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 3)(144 mg, 0.30 mmol) je reagovalo sa 1M rastvorom tetra-n-butilamonijum fluorida u THF (TBAF, 0.60 mL, 0.60 mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (101mg, 92%).
[0125]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61(s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.65 (m, 2H), 3.59-3.28 (m, 5H).
<Primer 6>
4-(4-fluoro-3-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-6)
Korak 1: Priprema 3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0126] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 1). Tako da, 3-((terc-butildimetilsilil)oksi)azetidin (300mg, 1.60mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (269mg, 1.60mmol), O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 789mg, 2.08mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.56mL, 3.20mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (3 78mg, 70%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0127] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(378mg, 1.12mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (271mg, 1.12mmol) i trietilaminom (0.23mL, 1.68mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (284mg, 56%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-((terc-butildimetilsilil)oksi)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0128] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(284 mg, 0.62mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (61uL, 1.26mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(3-(3-((tercbutildimetilsilil)oksi)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (149mg, 51%).
Korak 4: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0129] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 4 (Korak 4). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 3)(149mg, 0.32mmol) je reagovalo sa 1M rastvorom tetra-n-butilamonijum fluorida u THF (TBAF, 0.64mL, 0.64mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg, 92%).
[0130]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H).
<Primer 7>
4-(4-fluoro-3-(3-(hidroksimetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-7)
Korak 1: Priprema 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0131] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 1). Tako da, 3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)azetidin (300mg, 1.60mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (269mg, 1.60mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 789mg, 2.08mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.56mL, 3.20mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (378mg, 72%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0132] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(378mg, 1.12mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (271mg, 1.12mmol) i trietilaminom (0.23mL, 1.68mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (284mg, 56%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-(((terc-butildimetilsilil)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0133] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 1 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(284mg, 0.63mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (61uL, 1.25mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(3-(3-(((tercbutildimetilsilil)oksi)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (149mg, 51%).
Korak 4: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(hidroksimetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0134] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 4 (Korak 4). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 3)(149mg, 0.32mmol) je reagovalo sa 1M rastvorom tetra-n-butilamonijum fluorida u THF(TBAF, 0.64mL, 0.64mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg, 92%).
[0135]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.28-8.26 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.92-7.81 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.47 (m, 2H).
<Primer 8>
(R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamid; (I-8)
Korak 1: Priprema (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamida
[0136] Ciklopropankarboksilna kiselina (20uL, 0.28mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohlorid (EDCI, 66mg, 0.42mmol) i 4-(dimetilamino)piridin (DMAP, 68 mg, 0.56 mmol) su dodati u rastvor (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona (Primer 1)(100mg, 0.28mmol) u dihlorometanu (1.5mL) i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana zas. NH4Cl(vod) i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (83mg,68%).
[0137]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 10.36 (d,1H), 8.46 (m,1H), 7.79 (m,2H), 7.71 (m,1H), 7.35 (m,1H), 7.32 (m,1H), 7.04 (q,1H), 5.89 (m,1H), 4.60 (q,0.3H), 4.45 (q,0.7H), 4.26 (d,2H), 3.82 (m,1H), 3.65 (m,1H), 3.51 (m,1H), 3.40 (m,1H), 3.18 (m,1H), 2.28 (m,2H), 1.61 (m,1H), 0.98 (m,1H), 0.96 (m,2H), 0.74 (m,2H).
<Primer 9>
N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)ciklopropankarboksamid; (I-9)
Korak 1: Priprema N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)ciklopropankarboksamida
[0138] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 8 (Korak 1). Tako da,
4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(100mg, 0.28mmol) je reagovao sa ciklopropankarboksilnom kiselinom (20uL, 0.28mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom (EDCI, 66mg, 0.42mmol) i 4-(dimetilamino)piridinom (DMAP, 68mg, 0.56mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (78mg, 62%).
[0139]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H).
<Primer 10>
(S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamid; (I-10)
Korak 1: Priprema (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamida
[0140] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 8 (Korak 1). Tako da, (S)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 2)(100mg, 0.28mmol) je reagovao sa ciklopropankarboksilnom kiselinom (20uL, 0.28mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid hidrohloridom (EDCI, 66mg, 0.42mmol) i 4-(dimetilamino)piridinom (DMAP, 68mg, 0.56mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (77mg, 65%).
[0141]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 9.55 (s, 0.6H), 9.52 (s, 0.6H), 8.46 (d, 1H), 7.82-7.71 (m, 3H), 7.38-7.26 (m, 2H), 7.04 (q, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.60 (m, 0.4H), 4.42 (m, 0.6H), 4.28 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 3.92-3.64 (m, 2.4H), 3.56-3.33 (m, 1H), 3.17 (dd, 0.6H), 2.33-2.16 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.32 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.75 (m, 2H).
<Primer 11>
(R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid; (I-11)
Korak 1: Priprema (R)-N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0142] 2-fluoro-5-formilbenzojeva kiselina (350mg, 2.08mmol), O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfat (HBTU, 1.02g, 2.79mmol) i N,N-diizopropil etilamin (DIPEA, 0.72mL, 4.16mmol) su dodati u rastvor (R)-N-metil-N-(pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamida (350mg, 2.08mmol) u DMF(5 mL) i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana zas. NH4Cl(vod) i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid (470mg,72%). (R)-benzil(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)karbamat (22 9mg, 68%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0143] Trietilamin (0.38mL, 2.21mmol) je u kapima dodat u rastvor intermedijernog jedinjenja (Korak 1)(470mg, 1.48mmol) i dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonata (357mg, 1.48mmol) u THF (1.7mL) i mešan tokom 5 sati na 0°C. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu zatim je beli ostatak razmućen u vodi 30 minuta, filtriran, ispran vodom, heksanom i etrom i osušen da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid (398mg, 62%).
Korak 3: Priprema (R)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0144] Hidrazin monohidrat (90uL, 1.83mmol) je dodat u suspenziju intermedijernog jedinjenja (Korak 2)(398mg, 0.92mmol) u etanolu (1.5mL) i mešan na 40°C tokom 2 sata. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu. Dodata je voda u reakcionu smešu i proizvod je ekstrahovan u dihlormetanu. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (184mg,45%).
[0145]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 5.35 (q, 0.7H), 4.78 (q, 0.3H), 3.65 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 0.98 (m, 1H), 0.96 (m, 2H), 0.74 (m, 2H).
<Primer 12> N-
(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid; (I-12)
Korak 1: Priprema N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0146] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid (200mg, 1.30mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (218mg, 1.30mmol), O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 640mg, 1.68mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.45mL, 2.59mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid (256m g, 65%).
Korak 2: Priprema (Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0147] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(256mg, 0.84mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (204mg, 0.84mmol) i trietilaminom (0.17mL, 1.26mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid (202mg, 57%).
Korak 3: Priprema N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0148] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(202mg, 0.48mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (46uL, 0.96mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (106mg, 51%).
[0149]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39 (dd, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.63-4.53 (m, 1H), 4.44-4.37 (m, 3H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.01-3.89 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 1H), 0.92-0.78 (m, 4H).
<Primer 13>
(S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid; (I-13)
Korak 1: Priprema (S)-N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0150] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (S)-N-metil-N-(pirolidin-3-il)ciklopropankarboksamid (350mg, 2.08mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (349mg, 2.08mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 1.02mg, 2.70mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.72mL, 4.16mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-N-(1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid (470mg, 71%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0151] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(470mg, 1.48mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (357mg, 1.48mmol) i trietilaminom (0.31mL, 2.12mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-N-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamid (397mg, 62%).
Korak 3: Priprema (S)-N-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)-N-metilciklopropankarboksamida
[0152] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(397mg, 0.92mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (90uL, 1.83mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (185mg, 45%).
[0153]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.13 (s, 0.5H), 9.97 (s, 0.5H), 8.46 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.03 (q, 1H), 5.34 (m, 0.5H), 5.13 (m, 0.5H), 4.27 (d, 2H), 3.88 (m, 0.5H), 3.78 (m, 0.5H), 3.66-3.34 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 3.5H), 2.98-2.82 (m, 0.5H), 2.20-2.06 (m, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.06-0.92 (m, 2H), 0.81 (m, 2H).
<Primer 14>
3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion; (I-14)
Korak 1: Priprema 3-(3-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0154] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, 3-(azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (150mg, 0.82mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (137mg, 0.82mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 403mg, 1.06mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.29mL, 1.63mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 3-(3-(4,4-dimetil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (152mg, 56%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
[0155] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(152mg, 0.45mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (111mg, 0.45mmol) i trietilaminom (96uL, 0.68mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-dion (89mg, 43%).
Korak 3: Priprema 3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona
[0156] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(89mg, 0.19mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (20uL, 0.39mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (47mg, 51%).
[0157]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.35 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90-7.82 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.85-3.76 (m, 2H), 3.27-3.23 (m, 1H), 1.32 (s, 6H).
<Primer 15>
(R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion; (I-15)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-(2,5-dioksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0158] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-3-(pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion (150mg, 0.88mmol) je reagovalo sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (149mg, 0.88 mmol), O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 437mg, 1. 15mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.31mL, 1.77mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-3-(3-(2,5-dioksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehidom (1 58mg, 56%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona
[0159] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(158mg, 0.50mmol) je reagovalo sa dimetil (3okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (120mg, 0.50mmol) i trietilaminom (58uL, 0.42mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion (93mg, 43%).
Korak 3: Priprema (R)-3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona
[0160] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(93mg, 0.21mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (21uL, 0.43mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (54mg, 56%).
[0161]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35-8.32 (m, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.86-7.77 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.16-7.10 (m, 1H), 4.80-4.58 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 3.98-3.94 (m, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.24-2.12 (m, 2H).
<Primer 16>
(R)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion; (I-16)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-(3-etil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0162] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-1-etil-3-(pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion (200mg, 1.01mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (170mg, 1.01mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 500mg, 1.31mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.35mL, 2.02mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-3-(3-(3-etil-2,5-dioksoimidazolidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (197mg, 56%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-diona
[0163] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(197mg, 0.56mmol) je reagovalo sa dimetil (3okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (137mg, 0.56 mmol) i trietilaminom (0.12mL, 0.85mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((3-oksoisobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)imidazolidin-2,4-dion (134mg, 51%).
Korak 3: Priprema (R)-1-etil-3-(1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)piroledin-3-il)imidazolidin-2,4-diona
[0164] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(134mg, 0.29mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (28uL, 0.58mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (66mg, 48%).
[0165]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.34 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.78-4.59 (m, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.87 (d, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 2.59-2.44 (m, 1H), 2.19 (d, 2H), 1.20-1.13 (m, 3H).
<Primer 17>
4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-17)
Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzaldehida
[0166] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, azetidin-3-il(4-fluoropiperidin-1-il)metanon (200mg, 1.07mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (180mg, 1.07mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 529mg, 1.40mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.37mL, 2.14mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzaldehid (216m g, 60%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benziliden)izo-benzofuran-1(3H)-ona
[0167] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(261mg, 0.64mmol) je reagovalo sa dimetil (3okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (156mg, 0.64mmol) i trietilaminom (0.13mL, 0.96mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (140mg, 48%).
Korak 3: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0168] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3) Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(140mg, 0.31mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (30uL, 0.62mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (76mg, 53%).
[0169]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.15-4.27 (m, 3H), 3.70-3.88 (m, 2H), 3.41-3.62 (m, 2H), 3.27-3.36 (m, 2H), 1.76-1.94 (m, 4H).
<Primer 18>
4-(3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-18)
Korak 1: Priprema 3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0170] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1), Tako da, azetidin-3-il(3,3-difluoroazetidin-1-il)metanon (200mg, 1.14mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (190mg, 1.14mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 560mg, 1.47mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.41mL, 2.27mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (22 2mg, 60%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0171] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(222mg, 0.68mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (164mg, 0.68mmol) i trietilaminom (0.14mL, 1.02mmol) da se dobije intermedijer (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (145mg, 48%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-(3,3-difluoroazetidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0172] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(145mg, 0.33mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (31uL, 0.65mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (79mg, 53%).
[0173]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.46-4.64 (m, 2H), 4.25-4.40 (m, 5H), 4.05-4.23 (m, 3H), 3.51-3.59 (m, 1H).
<Primer 19> 4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil) ftalazin-1(2H)-on; (I-19)
Korak 1: Priprema 3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0174] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, azetidin-3-il(3,3-difluoropirolidin-1-il)metanon (200mg, 1.05mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (176mg, 1.05mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 518mg, 1.05mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.37mL, 1.37mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid ( 214mg, 60%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0175] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(214mg, 0.63mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (152mg, 0.63mmol) i trietilaminom (0.13mL, 0.94mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (138mg, 48%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0176] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(138mg, 0.31mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (30uL, 0.62mmol) da se dobije naslovno jedinjenje(75mg, 53%).
[0177]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.95 (d, 1Hz), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29-4.36 (m, 2H), 4.16-4.28 (m, 3H), 3.58-3.85 (m, 4H), 2.36-2.51 (m, 2H).
<Primer 20>
4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-20)
Korak 1: Priprema 3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0178] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (3,3-difluoropirolidin-1-il)(pirolidin-3-il)metanon (210mg, 1.03mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (172mg, 1.03mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 507mg, 1.33mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.36mL, 2.05mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (218mg, 60%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzili-den)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0179] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(218mg, 0.62mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (149mg, 0.62mmol) i trietilaminom (0.13mL, 0.93mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzili-den)izobenzofuran-1(3H)-on (139mg, 48%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-karbonil)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0180] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(139mg, 0.30mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (29uL, 0.59mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (76mg, 53%).
[0181]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.08-3.98 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 3.64-3.42 (m, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.49-2.32 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 1H), 1.97-1.87 (m, 1H), 1.18 (t, 1H).
<Primer 21>
(R)-N-(ciklopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-karboksamid; (I-21)
Korak 1: Priprema (R)-N-(ciklopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-karboksamida
[0182] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-(ciklopropilmetil)pirolidin-3-karboksamid (300mg, 1.78mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (299mg, 1.78mmol), O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 879mg, 2.32mmol) i N,N-diisopropil etilaminom (DIPEA, 0.63mL, 3.57mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-N-(ciklopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-karboksamid (2 66mg, 47%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-N-(ciklopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-karboksamida
[0183] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(266mg, 0.84mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (203mg, 0.84mmol) i trietilaminom (0.18mL, 1.26mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-N-(ciklopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-((3-oksoizobenzofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-karboksamid (186mg, 51%).
Korak 3: Priprema (R)-N-(ciklopropilmetil)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-karboksamida
[0184] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(186mg, 0.43mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (42uL, 0.85mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (84mg, 44%).
[0185]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 7.88-7.78 (m, 2H), 7.47-7.39 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.82-3.53 (m, 2H), 3.49-3.33 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 3H), 2.22-1.96 (m, 2H), 0.99-0.88 (m, 1H), 0.52-0.44 (m, 2H), 2.24-2.02 (m, 2H).
<Primer 22>
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-22)
Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzaldehida
[0186] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, azetidin-3-il(pirolidin-1-il)metanon (200mg, 1.30mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (218mg, 1.30mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 639mg, 1.69mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.45mL, 2.59mmol) da se dobije intermedijer 4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzaldehid (244mg, 62%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0187] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(244mg, 0.80mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (194mg, 0.80mmol) i trietilaminom (0.17mL, 1.21mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-1 -karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (172mg, 51%).
Korak 3: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H )-ona
[0188] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(172mg, 0.42mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (40uL, 0.82mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (97mg, 55%).
[0189]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.80-7.90 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.22 (m, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.30-3.44 (m, 2H), 1.86-1.97(m, 4H).
<Primer 23>
(R)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-23)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0190] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-azetidin-3-il(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metanon (200mg, 1.05mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (176mg, 2.05mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 515mg, 1.36mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.52mL, 2.98mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (150mg, 42%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0191] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(150mg, 0.44mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (106mg, 0.44mmol) i trietilaminom (92uL, 0.65mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (102mg, 51%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0192] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(102mg, 0.22mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (21uL, 0.45mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (53mg, 50%).
[0193]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H).
<Primer 24>
(S)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-24)
Korak 1: Priprema (S)-3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0194] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (S)-azetidin-3-il(3-(dimetilamino)pirolidin-1-il)metanon (200mg, 1.05mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (176mg, 2.05mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 515mg, 1.36mmol) i N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.52mL, 2.98mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (150mg, 42%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0195] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(150mg, 0.44mmol) je reagovalo sa dimetil (3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (106mg, 0.44mmol) i trietilaminom (92uL, 0.65mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-3-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (102mg, 51%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(3-(3-(3-(dimetilamino)pirolidin-1-karbonil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0196] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(102mg, 0.22mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (21uL, 0.45mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (53mg, 50%).
[0197]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.80 (m, 2H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.20-4.03 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.44 (t, 2H), 3.39-3.32 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.82-1.80 (m, 2H).
<Primer 25>
4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-25)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0198] Ciklobutanon (42uL, 0.57mmol) je dodat u rastvor 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona (Primer 3)(100mg, 0.28mmol) u 1,2-dihloroetanu (2mL) i mešan tokom 30 min, zatim su sirćetna kiselina (32uL, 0.56mmol) i triacetoksiborhidrid (118mg, 0.56mmol) dodati u reakcionu smešu na 0°C i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je 2N NaOH(vod) i ekstrahovana u dihlorometanu. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (82mg,72%).
[0199]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.21 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46 (m, 4H).
<Primer 26>
4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H) -on; (I-26)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0200] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilanom (51uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (248mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (152mg, 68%).
[0201]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 1.32-1.36 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
<Primer 27>
4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-27)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0202] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer3) (200mg, 0.57mmol) je reagovao sa ciklopentanonom (51uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (248mg, 1.178mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (240mg, 66%).
[0203]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60(s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (t, .1H), 4.00 (t, 1H), 3.54-3.70 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
<Primer 28>
4-(3-(3-(cikloheksilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-one; (I-28)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(cikloheksilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0204] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa cikloheksanonom (59uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (203mg, 82%).
[0205]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.16-3.98 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 3H), 2.33-2.26 (m, 1H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.52 (d, 1H), 1.23-1.06 (m, 3H), 1.00-0.90 (m, 2H).
<Primer 29>
(R)-4-(3-(3-(ciklopropilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-29)
Korak 1: Priprema (R)-4-(3-(3-(ciklopropilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0206] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 1)(200mg, 0.54mmol) je reagovao sa (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilanom (49uL, 0.54mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (142mg, 65%).
[0207]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.29-3.23 (m, 2H), 3.15-2.99 (m, 1H), 2.06-1.73 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 0.39-0.13 (m, 4H).
<Primer 30>
(R)-4-(3-(3-(ciklobutilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-30)
[0208] Korak 1: Priprema (R)-4-(3-(3-(ciklobutilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H )-ona
[0209] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 1)(200mg, 0.54mmol) je reagovao sa ciklobutanonom (41uL, 0.54mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (163mg, 72%).
[0210]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46(m, 4H).
<Primer 31>
(R)-4-(3-(3-(ciklopentilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-31)
Korak 1: Priprema (R)-4-(3-(3-(ciklopentilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0211] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 1)(200mg, 0.54mmol) je reagovao sa ciklopetanonom (48uL, 0.54mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (190mg, 81%).
[0212]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.79-3.67 (m, 1H), 3.59-3.33 (m, 3H), 3.29-3.06 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H), 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
<Primer 32>
4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-32)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0213] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa acetonom (42uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (123mg, 55%).
[0214]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 6H).
<Primer 33>
4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-33)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0215] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1) Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa ciklopropankarbaldehidom (42uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (153mg, 66%).
[0216]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.28-7.97 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.06 (m, 2H).
<Primer 34>
4-(3-(3-(bis(ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-34)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(bis(giclopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0217] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa ciklopropankarbaldehidom (84uL, 1.14mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (116mg, 43%).
[0218]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.57 (s, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.97-7.77 (m, 3H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.18 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.88-3.58 (m, 4H), 2.38-2.31 (m, 4H), 0.77 (m, 2H), 0.38 (s, 2H), 0.36 (s, 2H), 0.01 (s, 4H).
<Primer 35>
4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-35)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0219] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa izobutiraldehidom (52uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (194mg, 83%).
[0220]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
<Primer 36>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-36)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0221] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 1-hidroksipropan-2-onom (39uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (82mg, 35%).
[0222]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.90-3.3.83 (m, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.02 (q, 3H).
<Primer 37> 4-(4-fluoro-3-(3-(neopentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-37)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(neopentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0223] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa pivalaldehidom (62uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (185mg, 77%).
[0224]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.34 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 2.23 (m, 2H), 0.91 (s, 9H).
<Primer 38>
4-(3-(3-((2,2-dimetilciklopentil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-38)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((2,2-dimetilciklopentil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0225] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 2,2-dimetilciklopentanonom (72uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247 mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (99mg, 39%).
[0226]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.36(s, 2H), 4.30-4.10 (m, 2H), 3.90-3.68 (m, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 1H), 1.68-1.28 (m, 5H), 1.01 (d, 3H), 0.84 (s, 3H).
<Primer 39> etil
2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) amino)ciklopent-1-enkarboksilat; (I-39)
Korak 1: Priprema etil 2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il(metil(benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklopent-1-enkarboksilata
[0227] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa etil 2-oksociklopentankarboksilatom (85uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (64mg, 23%).
[0228]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 11.44 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 3H), 7.55 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.50 (t, 1H), 4.39-4.27 (m, 4H), 4.15 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.52-2.38 (m, 4H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.28 (t, 3H).
<Primer 40>
4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H) -on; (I-40)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-3-ilamino(azetidin-1-karbonil(benzil(ftalazin-1(2H(-ona
[0229] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa pentan-3-onom (48uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborohidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (46mg, 19%).
[0230]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 11.32 (br, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.51 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 3H), 2.36 (m, 1H), 2.06 (br, 1H), 1.38 (m, 4H), 0.87 (dd, 6H).
<Primer 41>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-41)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0231] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 3-metilbutan-2-onom (61uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (125mg, 52%).
[0232]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.22 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.21-4.13 (m, 1H), 3.86-3.72 (m, 3H), 2.50-2.40 (m, 1H), 1.66-1.55 (m, 1H), 0.94-0.84 (m, 9H).
<Primer 42>
4-(3-(3-((1-cikloproniletil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-42)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((1-ciklopropiletil)amino)azetidin-1-carbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0233] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 1-ciklopropiletanonom (56uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (239mg, 43%).
[0234]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.18 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.72 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (m, 1H), 1.93 (br, 1H), 1.83 (m, 1H), 1.14 (m, 3H), 0.70-0.40 (m, 3H), 0.15-0.04 (m, 2H).
<Primer 43>
4-(3-(3-(biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-43)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(biciklo[2.2.1]heptan-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0235] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa norkamforom (62mg, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (48mg, 19%).
[0236]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.82-7.88 (m, 2H), 7.48-7.50 (m, 1H), 7.41-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.37 (m, 1H), 4.09-4.26 (m, 1H), 3.70-3.91 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, 1H), 2.88-2.95 (m, 1H), 2.14-2.23 (m, 2H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.48-1.71 (m, 2H), 1.22-1.40 (m, 4H).
<Primer 44>
4-(3-(3-(sec-butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-44)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(sec-butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0237] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa butan-2-onom (S1uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (74mg, 32%).
[0238]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.58 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.52-7.49 (dd, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.44-4.35 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 3.86-3.73 (m, 3H), 2.59-2.52 (m, 1H), 1.48-1.24 (m, 3H), 1.02-0.98 (m, 3H), 0.91-0.86 (m, 3H).
<Primer 45>
4-(3-(3-((diciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-45)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((diciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin - 1(2H)-ona
[0239] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa diciklopropilmetanonom (43uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (28mg, 11%).
[0240]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.63 (s, 1H), 8.50-8.45 (m, 1H), 7.87-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.41-4.37 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.89-3.76 (m, 2H), 1.74 (br, 1H), 1.08 (t, 1H), 0.85-0.77 (m, 2H), 0.54-0.42 (m, 4H), 0.24-0.18 (m, 2H), 0.08-0.04 (m, 2H).
<Primer 46>
4-(4-fluoro-3-(3-((4-metilpentan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-46)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((4-metilpentan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0241] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 4-metilpentan-2-onom (57mg, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (104mg, 42%).
[0242]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (q, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.194.17 (m, 1H), 3.84-3.82 (m, 3H), 2.78-2.76 (m, 1H), 1.71-1.68 (m, 1H), 1.32-1.27 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 3H), 0.92-0.86 (m, 6H).
<Primer 47>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroksibutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-47)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroksibutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin - 1(2H)-ona
[0243] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 3-hidroksibutan-2-onom (49uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (60mg, 25%).
[0244]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.91-3.89 (m, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.15-1.12 (m, 3H), 0.12-0.95 (m, 3H).
<Primer 48>
4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-48)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(pentan-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0245] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa pentan-2-onom (49mg, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (113mg, 51%).
[0246]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.55 (s, 1H), 8.49-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.42-4.36 (m, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 3H), 2.66-2.59 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 5H), 1.02-0.98 (m, 3H), 0.92-0.88 (m, 3H).
<Primer 49>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-metilciklopropil)etil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-49)
Korak 1: Priprema
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(1-metilciklopropil)etil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0247] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 1-(1-metilciklopropil)etanonom (63uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (37mg, 16%).
[0248]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.22 (s, 1H), 8.48-8.45 (m, 1H), 7.78-7.71 (m, 3H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.15 (t, 1H), 3.84-3.73 (m, 3H), 1.85-1.79 (m, 1H), 1.41 (br, 1H), 1.10-1.07 (dd, 3H), 0.97-0.95 (d, 3H).
<Primer 50>
4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-50)
Korak 1: Priprema
4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoro-2-metilpropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0249] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 3,3,3-trifluoro-2-metilpropanalom (0.1uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (137mg, 52%).
[0250]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.26 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 4.02-4.05 (m, 1H), 3.71-3.76 (m, 1H), 3.63-3.67 (m, 1H), 3.54-3.58 (m, 1H), 2.65-2.70 (m, 1H), 2.32-2.38 (m, 2H), 1.05-1.07 (m, 3H).
<Primer 51>
4-(3-(3-(alilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-51)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(alilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0251] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa akrilaldehidom (38uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (147mg, 66%).
[0252]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 5.79 (m, 1H), 5.13-5.03 (m, 2H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.83-3.79 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.14 (d, 2H).
<Primer 52>
4-(4-fluoro-3-(3-(izopentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-52)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(izopentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0253] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 3-metilbutanalom (61uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (190mg, 79%).
[0254]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.14 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.50 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.18 (t, 1H), 3.88-3.68 (m, 3H), 2.56 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.51 (br, 1H), 1.38-1.35 (m, 2H), 0.90-0.88 (dd, 6H).
<Primer 53>
4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-53)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0255] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa butiraldehidom (51uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (198mg, 85%).
[0256]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.28 (s, 1H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 5H).
<Primer 54>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-54)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbut-2-en-1-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0257] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 3-metilbut-2-enalom (55uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (146mg, 61%).
[0258]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.79-7.94 (m, 3H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 5.19 (brs, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.26 (t, 1H), 4.13 (t, 1H), 3.83-3.87 (m, 1H), 3.74-3.78 (m, 1H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.11 (d, 2H), 1.71 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).
<Primer 55>
4-(3-(3-((ciklopentilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-55)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklopentilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0259] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa ciklopentankarbaldehidom (61uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (178mg, 72%).
[0260]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.29-4.28 (m, .1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.88-3.87 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.45-2.42 (m, 2H), 1.98-1.95 (m, 1H), 1.81-1.79 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H), 1.18-1.16 (m, 2H).
<Primer 56>
4-(4-fluoro-3-(3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-56)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((4,4,4-trifluorobutil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0261] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 4,4,4-trifluorobutanalom (72mg, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (111mg, 42%).
[0262]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H).
<Primer 57>
4-(4-fluoro-3-(3-(pentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-57)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(pentilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0263] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa pentanalom (61uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (200mg, 83%).
[0264]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.17-4.15 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 2H), 1.35-1.29 (m, 4H), 0.91 (t, 3H).
<Primer 58>
4-(3-(3-((2-ciklopropiletil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-58)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((2-ciklopropiletil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0265] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa 2-ciklopropilacetaldehidom (48mg, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (240mg, 69%).
[0266]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.15 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.30-4.29 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.87-3.86 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 2H), 0.72-0.71 (m, 1H), 0.46-0.42 (m, 2H), 0.06-0.04 (m, 2H).
<Primer 59>
4-(4-fluoro-3-(3-(propilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-59)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(propilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0267] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 25 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 0.57mmol) je reagovao sa propionaldehidom (42uL, 0.57mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (247mg, 1.17mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (191mg, 85%).
[0268]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.194.17 (m, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.71-3.70 (m, 1H), 2.55-2.50 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.94-0.91 (m, 3H).
<Primer 60>
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-60)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0269] Izonikotinaldehid (26uL, 0.28mmol) je dodat u rastvor 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona (Primer 3)(100mg, 0.28mmol) u 1,2-dihloroetanu (1.1mL) i mešan tokom 30 minuta, zatim su dodati sirćetna kiselina (31uL, 0.54 mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (114mg, 0.54mmol) u reakcionu smešu na 0°C i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je 2N NaOH(vod) i ekstrahovan u dihlorometanu. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-on (108mg,87%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0270] K2CO3(51mg,0.48mmol) i jodometan (33uL,0.48mmol) su dodati u rastvor intermedijernog jedinjenja (Korak1)(108mg,0.24mmol) u DMF(1.5mL) i mešani tokom 3 sata. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana zas. NH4Cl(vod) i vodi. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (99mg,91%).
[0271]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.47 (d, 2H), 8.36 (d, 2H), 7.94 (d, 1H), 7.78-7.91 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.97-4.14 (m, 2H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 3H), 2.08(s, 3H).
<Primer 61>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-61)
Korak 1: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0272] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 1)(100mg, 0.28mmol) je reagovao sa izonikotinaldehidom (26uL, 0.28mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (106mg, 83%).
Korak 2: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil )ftalazin-1(2H)-ona
[0273] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(106mg, 0.23mmol) je reagovalo sa K2CO3(51mg, 0.48mmol) i jodometanom (33uL,0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg, 91%).
[0274]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.26 (t, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.19 (m, 1H).
<Primer 62>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-62)
Korak 1: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0275] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, (S)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 2)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa izonikotinaldehidom (33uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-4-(4fluoro-3-(3-((piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (106mg, 83%)).
Korak 2: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-4-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[0276] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(106mg, 0.24mmol) je reagovalo sa K2CO3(51mg, 0.48mmol) i jodometanom (33uL,0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg, 91%).
[0277]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.51-8.47 (m, 2H), 8.26 (t, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 2H), 7.45-7.33 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.51 (m, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.08 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.19 (m, 1H).
<Primer 63>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-63)
Korak 1: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0278] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, (S)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 2)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa pikolinaldehidom (33uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (85mg, 81%).
Korak 2: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[0279] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje(Korak 1)(85mg, 0.19mmol) je reagovalo sa K2CO3(51mg,0.37mmol) i jodometanom (23uL,0.37mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (79mg, 88%).
[0280]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.82 (s, 0.4H), 10.40 (s, 0.6H), 8.62 (dd, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.93 (m, 3H).
<Primer 64>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-64)
Korak 1: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0281] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 1)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa pikolinaldehidom (33uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (85mg, 81%).
Korak 2: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil(ftalazin-1(2H)-ona
[0282] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(85mg, 0.19mmol) je regovalo sa K2CO3(51mg, 0.37mmol) i jodometanom (23uL,0.37mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (79mg, 88%).
[0283]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.82 (s, 0.4H), 10.40 (s, 0.6H), 8.62 (dd, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.52 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.63 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.93 (m, 3H).
<Primer 65>
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-65)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0284] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(100mg, 0.28mmol) je reagovao sa pikolinaldehidom (26uL, 0.28mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-2-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (108mg, 87%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-2-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil(ftalazin-1(2H)-ona
[0285] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(108mg, 0.24mmol) je reagovalo sa K2CO3(51mg, 0.48mmol) i jodometanom (33uL,0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (99mg, 91%).
[0286]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.47 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.78-7.89 (m, 3H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.95-4.06 (m, 2H), 3.87-3.94 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44-3.51 (m, 1H), 2.18 (s, 3H).
<Primer 66>
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-66)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0287] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(100mg, 0.28mmol) je reagovalo sa nikotinaldehidom (26uL, 0.28mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (108mg, 87%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0288] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(108mg, 0.24mmol) je reagovalo sa K2CO3(51mg, 0.48mmol) i jodometanom (33uL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (99mg, 91%).
[0289]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.43-8.51 (m, 2H), 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.79-7.90 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.18-4.25 (m, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.39-3.56 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).
<Primer 67>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-67)
Korak 1: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0290] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, (S)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 2)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa nikotinaldehidom (26uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (86mg, 82%).
Korak 2: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0291] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(86mg, 0.19mmol) je reagovalo sa K2CO3(52mg, 0.38mmol) i jodometanom (24uL, 0.38mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg, 91%).
[0292]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.36 (s, 0.4H), 10.01 (s, 0.6H), 8.46 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.13 (m, 5H), 1.87 (m, 1H).
<Primer 68>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-one; (I-68)
Korak 1: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0293] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, (R)-4-(3-(3-aminopirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 1)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa nikotinaldehidom (26uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (86mg, 82%).
Korak 2: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridin-3-ilmetil)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil )ftalazin-1(2H)-ona
[0294] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(86mg, 0.19mmol) je reagovalo sa K2CO3(52mg, 0.38mmol) i jodometanom (24uL, 0.38mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg, 91%).
[0295]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 10.36 (s, 0.4H), 10.01 (s, 0.6H), 8.46 (m, 3H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.04 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.89 (m, 1H), 3.67 (m, 3H), 3.47 (m, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.13 (m, 3H), 1.87 (m, 1H).
<Primer 69>
4-(3-(3-(ciklopropil(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-69)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0296] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa (1-etoksiciklopropoksi)trimetilsilanom (46uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (58mg, 71%).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(ciklopropil(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0297] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(58mg, 0.16mmol) je reagovalo sa K2CO3(44mg, 0.32mmol) i jodometanom (33uL, 0.32mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (62mg, 95%).
[0298]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.32-8.39 (d, 1H), 7.89-7.95 (d, 1H), 7.78-7.88 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.14-4.22 (m, 1H), 4.05-4.13 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 3.54-3.63 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 0.34-0.56 (m, 4H).
Primer 70>
4-(3-(3-(ciklopropil(etil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-70)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0299] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (58mg, 71%).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(ciklopropil(etil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0300] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(58mg, 0.16mmol) je reagovalo sa K2CO3(44mg, 0.32mmol) i jodoetanom (33uL, 0.32mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (58mg,91%).
[0301]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.32-8.40 (m, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.77-7.89 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.95-4.24 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 1H), 2.60-2.71 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.19-1.26 (m, 1H), 1.01-1.10 (m, 3H), 0.35-0.58 (m, 4H).
<Primer 71>
4-(3-(3-(ciklobutil(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-71)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0302] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa ciklobutanonom (17uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on ( 84mg, 90%).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(ciklobutil(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1( 2H)-ona
[0303] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(84mg, 0.21mmol) je reagovalo sa K2CO3(57mg, 0.41mmol) i jodometanom (25uL, 0.41mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (82mg, 93%).
[0304]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.08-4.18 (m, 1H), 3.98-4.04 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.81-1.97 (m, 4H), 1.59-1.72 (m, 2H).
<Primer 72>
4-(3-(3-(ciklopentil(prop-2-in-1-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-72)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0305] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(100mg, 0.23mmol) je reagovao sa ciklopentanonom (20uL, 0.23mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (114mg, 0.54mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (74mg, 77%).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(ciklopentil(prop-2-in-1-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0306] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 60 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(74mg, 0.18mmol) je reagovalo sa K2CO3(49mg, 0.35mmol) i 1N rastvorom propargil bromida u toluenu (0.35mL, 0.35mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (67mg,81%).
[0307]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 10.32 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.48 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.29-4.25 (m, 3H), 4.12-3.99 (m, 3H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.52-3.39 (m, 2H), 2.96-2.89 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.83-1.51 (m, 6H), 1.41-1.30 (m, 2H)
<Primer 73>
4-(3-(3-(3,3-difluoropirolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-73)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0308] 4-(4-fluoro-3-(3-hidroksiazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 6)(200mg, 0.57mmol) je rastvoren u dihlormetanu (2.5mL) i 1,4-dioksanu (1mL). Dess-Martin perjodinan (DMP, 484mg, 1.14mmol) je dodat na 0°C, nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 12h. Reakcionoj smeši je dodat dihlormetan i oprana je vodenim rastvorom natrijum hidroksida i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (162mg, 81%).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(3,1-difluoropirolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0309] 3,3-difluoropirolidin (43uL, 0.46mmol) je dodat u rastvor intermedijernog jedinjenja (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) u 1,2-dihloroetanu/metanolu (2mL/1mL) i mešan tokom 30 minuta, zatim su dodati sirćetna kiselina (31uL, 0.54mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (227mg, 1.07mmol) u rekacionu smešu na 0°C i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je 2N NaOH(vod) i ekstrahovana i dihlormetanu. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (134mg, 66%).
[0310]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.62 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.90 (t, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.23 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.11 (m, 1H), 4.07-0.03 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.89-3.85 (m, 1H), 3.81-3.78 (m, 1H), 2.90 (t, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H), 2.30-2.19 (m, 2H).
<Primer 74>
4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-74)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0311] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(4-fluoropiperidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H) -ona
[0312] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 4-fluoropiperidinom (43uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (145mg, 72%).
[0313]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.78-4.60 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.91 (t, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.25-2.12 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.75-1.64 (m, 2H).
<Primer 75>
4-(3-([1,3'-biazetidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-75)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonzil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0314] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(3-([1,3'-biazetidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0315] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa azetidinom (28uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (113mg, 74%).
[0316]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (t, 2H).
<Primer 76>
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-76)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0317] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0318] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa pirolidinom (38uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (159mg, 85%).
[0319]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92-7.82 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.07-4.03 (m, 1H), 3.94 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 2.38 (d, 4H), 1.69 (s, 4H).
<Primer 77>
4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-77)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0320] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0321] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa piperidinom (43uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (162mg, 85%).
[0322]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.62 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.88 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10-4.08 (m, 1H), 3.95 (t, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.42 (t, 4H), 1.55-1.49 (m, 6H).
<Primer 78>
4-(4-fluoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-on; (I-78)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0323] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(4-metilpiperazin-1-il)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H )-ona
[0324] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 1-metilpiperazinom (50uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (90mg, 45%).
[0325]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 2H), 7.57-7.40 (m, 2H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.21-4.02 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.94-2.80 (m, 6H), 2.59 (s, 3H).
<Primer 79>
4-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-79)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0326] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0327] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa anilinom (42uL, 0.46mmol), titanijum(IV) epoksidom (Ti[OCH2(CH3)4], 96mL, 46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.0mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (43mg, 22%).
[0328]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.59 (d, 2H), 6.51 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.28-4.19(m, 2H), 3.80 (dd, 1H), 3.70 (m, 1H).
<Primer 80>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-80)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0329] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[0330] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 1-(trifluorometil)ciklopropilaminom (74mg, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (51mg, 24%).
[0331]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.25 (d, 1H), 7.83(d, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.33-7.39(m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.01-4.06(m, 1H), 3.66-3.80(m, 3H), 0.97-0.99(m, 2H), 0.81-0.83(m, 2H).
<Primer 81>
4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-in-1-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-on; (I-81)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0332] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(prop-2-in-1-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0333] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa propargilaminom (29uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (134mg, 66%).
[0334]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.40 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.88-3.85 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 2.21 (m, 1H).
<Primer 82>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-82)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0335] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on
[0336] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (S)-1-metoksipropan-2-aminom (48uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (125mg, 64%).
[0337]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
<Primer 83>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-83)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0338] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0339] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (R)-1metoksipropan-2-aminom (48uL, 0.4mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (125mg, 64%).
[0340]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
<Primer 84>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on: (I-84)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0341] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(hidroksimetil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0342] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (1-aminociklopropil)metanolom (40mg, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (84mg, 43%).
[0343]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35-8.34 (m, 1H), 7.95-7.82 (m, 3H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.37-4.33 (m, 3H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.90-3.86 (m, 3H), 1.29-1.27 (m, 1H), 0.57-0.54 (m, 2H), 0.52-0.50 (m, 2H).
<Primer 85>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-metilciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (1-85)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0344] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((1-metilciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0345] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 1-metilciklopropanaminom (43uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (35mg, 19%).
[0346]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80-7.86(m, 2H), 7.42-7.52(m, 2H), 7.14(t, 1H), 4.32-4.37(m, 3H), 4.16(t, 1H), 3.78-3.88(m, 3H), 1.29(s, 3H), 0.51-0.57(m, 2H, 0.33-0.39(m, 2H).
<Primer 86>
(R)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-86)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0347] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (R)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0348] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (R)-3,3-dimetilbutan-2-aminom (55uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (110mg, 55%).
[0349]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39(d, 1H), 7.87-8.38(m, 3H), 7.43-7.53(m, 2H), 7.17(t, 1H), 4.41(s, 2H), 4.28-4.40(m, 1H), 4.09-4.18(m, 1H), 3.71-3.90(m, 3H), 2.17-2.27(m, 1H), 0.94-0.98(m, 12H).
<Primer 87>
(S)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-87)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0350] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (S)-4-(3-(3-((3,3-dimetilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0351] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (S)-3,3-dimetilbutan-2-aminom (55uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (110mg, 55%).
[0352]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.28 (d, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.70 (m, 3H), 7.50 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 3H), 2.26-2.14 (m, 1H), 0.96-0.90 (m, 3H), 0.88-0.86 (dd, 9H).
<Primer 88>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-88)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0353] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0354] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (R)-3-metilbutan-2-aminom (53uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (113mg, 58%).
[0355]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39 (d, 1H), 7.83-8.38 (m, 3H), 7.44-7.52 (m, 2H), 7.17 (t, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.76-3.86 (m, 3H), 2.44-2.46 (m, 1H), 1.64-1.67 (m, 1H), 0.86-0.96 (m, 9H).
<Primer 89>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-89)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0356] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-((3-metilbutan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0357] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (S)-3-metilbutan-2-aminom (53uL, 0.46mmol) i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (113mg, 58%).
[0358]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 3H), 2.45 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 0.94-0.83 (m, 9H).
<Primer 90>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metoksimetil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-90)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0359] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(metoksimetil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil) ftalazin-1(2H)-ona
[0360] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 1-(metoksimetil)ciklopropanaminom (46mg, 0.46mmol), i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (78mg, 39%)
[0361]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.16-7.13 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.29 (br, 2H), 0.60-0.59 (m, 2H), 0.53-0.51 (m, 2H).
<Primer 91>
4-(3-(3-(but-3-in-1-ilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-91)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0362] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(but-3-in-1-ilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0363] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa but-3-in-1-aminom (38uL, 0.46mmol), i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (145mg, 78%).
[0364]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.94-7.82 (m, 3H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 3H), 2.69-2.66 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 3H).
<Primer 92>
4-(4-fluoro-3-(3-((2-metilalil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-on; (I-92)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0365] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((2-metilalil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0366] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 2-metilprop-2-en-1-aminom (35uL, 0.46mmol), i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (83mg, 45%).
[0367]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.81-7.95 (m, 2H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 4.38 (brs, 2H), 4.26-4.30 (m, 1H), 4.11-4.13 (m, 1H), 3.85-3.88 (m, 1H), 3.76-3.78 (m, 1H), 3.66-3.69 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 1.25 (s, 3H).
<Primer 93>
4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-93)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0368] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((3-hidroksi-2,2-dimetilpropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0369] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 3-amino-2,2dimetilpropan-1-olom (47mg, 0.46mmol), i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (24mg, 12%).
[0370]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.53 (br, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.72 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.36-4.32 (m, 3H), 4.18-4.10 (m, 1H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.67 (m, 1H), 2.53-2.45 (m, 5H), 0.93 (s, 3H), 0.91 (s, 3H).
<Primer 94>
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)ciklopropanekarbonitril; (I-94)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0371] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 1-(((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)metil)ciklopropanekarbonitrila
[0372] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 1-(aminometil)ciklopropankarbonitrilom (44mg, 0.46mmol), i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (91mg, 46%).
[0373]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.83-7.92 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.71-3.81 (m, 3H), 1.35 (s, 4H).
<Primer 95>
4-(4-fluoro-3-(3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-95)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0374] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((2,2,2-trifluoroetil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0375] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa 2,2,2-trifluoroetanaminom (36uL, 0.46mmol), i natrijum triacetoksiborhidridom (227mg, 1.07mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (200mg, 60%).
[0376]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.90-2.83 (m, 2H).
<Primer 96>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-96)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0377] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73 (Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (R)-terc-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)pirolidin-1-karboksilata
[0378] Intermedijerno jedinjenje (Korak 1, 162mg, 0.46mmol) su dodati u rastvor (R)-tercbutil-3-aminopirolidin-1-karbokslata (25uL, 0.46mmol) u dihlorometanu (3mL), metanolu (1mL) i mešani tokom 30 minuta, zatim su sirćetna kiselina (36uL, 0.69mmol) i natrijum triacetoksiborhidrid (144mg, 0.69mmol) dodati u reakcionu smešu na 0°C i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je 2N NaOH(vod) i ekstrahovana u dihlormetanu. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da se dobije (R)-terc-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)pirolidin-1-karboksilat (122mg, 43%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0379] Intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(122mg, 0.20mmol) u dihlorometanu (4mL) je ohlađeno na 0°C je dodato 1.0 rastvoru N HCl (0.40mL, 0.40mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlormetan i opran sa 2N NaOH(vod) i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (76mg, 90%).
[0380]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
<Primer 97>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin - 1(2H)-on; (I-97)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0381] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 73(Korak 1) da se dobije intermedijerno jedinjenje 4-(4-fluoro-3-(3-oksoazetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (81mg, 162%).
Korak 2: Priprema (S)-terc-butil-3-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidne-3-il)amino)pirolidin-1-karboksilata
[0382] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 96 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(162mg, 0.46mmol) je reagovalo sa (S)-terc-butil-3-aminopirolidin-1-karboksilatom (25uL, 0.46mmol), i natrijum triacetoksi-borhidridom (144mg, 0.69mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (122mg, 43%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0383] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 96 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(122mg, 0.20mmol) je reagovalo sa 1.0 N HCl rastvorom (0.40mL, 0.40mmol)) da se dobije naslovno jedinjenje (76mg, 90%).
[0384]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.36 (m, 1H), 7.95-7.83 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.25 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.19-4.17 (m, 1H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.74-3.71 (m, 2H), 3.36-3.21 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 1H), 1.82-1.79 (m, 1H), 1.28 (s, 1H).
<Primer 98>
1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) amino)ciklopentankarbonitril; (I-98)
Korak 1: Priprema 1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklopentankarbonitrila
[0385] Ciklopentanon (79uL, 1. 17mmol) je dodat u rastvor 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona (200mg, 1.17mmol) u 1,2-dihloroetanu (6mL) i mešan tokom 30 minutu, zatim su sirćetna kiselina (67uL, 1.17mmol) i trimetilsilil cijanid (0.30mL, 2.34mmol) dodati u reakcionu smešu na 0°C i mešani tokom 12 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je 2N NaOH(vod) i ekstrahovani u dihlormetanu. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni hromatografijom na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (328mg, 63%).
[0386]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.93-7.79 (m, 3H), 7.51-7.43 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 6H).
<Primer 99>
1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) amino)ciklobutankarbontril; (I-99)
Korak 1: Priprema 1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklobutankarbontrila
[0387] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 98 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 1. 17mmol) je reagovao sa ciklobutanonom (87uL, 1.17mmol) i trimetilsilil cijanidom (0.30mL, 2.34mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (293mg, 58%).
[0388]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.85-3.78(m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 2H).
<Primer 100>
2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) amino)propannitrila; (I-100)
Korak 1: Priprema 2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)propannitrila
[0389] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 98 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 1.17mmol) je reagovao sa acetaldehidom (70uL, 1.17mmol), trimetilsilil cijanidom (0.30mL, 2.34mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (336mg, 71%).
[0390]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.94-7.79 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.41-4.17 (m, 4H), 4.00-3.93 (m, 1H), 3.89-3.66 (m, 3H), 1.42 (d, 3H).
<Primer 101>
2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il )amino)butannitril; (I-101)
Korak 1: Priprema 2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)butannitrila
[0391] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 98 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3, 200mg, 1.17mmol) je reagovao sa propionaldehidom (84uL, 1.17mmol), trimetilsilil cijanidom (0.30mL, 2.34 mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (294mg, 60%).
[0392]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.14 (t, 1H), 4.40-4.16 (m, 4H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 2H), 1.08-1.01 (m, 3H).
<Primer 102>
2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-3-metilbutannitril; (I-102)
Korak 1: Priprema 2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)-3-metilbutannitrila
[0393] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 98 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 1. 17mmol) je reagovao sa izobutilaldehidom (0.1mL, 1.17mmol), trimetilsilil cijanidom (0.30mL, 2.34mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (294mg, 58%).
[0394]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.34 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.39-4.15 (m, 4H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.46-3.39 (dd, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.04-0.87 (m, 6H).
<Primer 103>
2-ciklopropil-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)acetonitril; (I-103)
Korak 1: Priprema 2-ciklopropil-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)acetonitrila
[0395] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 98 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 1.17mmol) je reagovao sa ciklopropankabaldehidom (79uL, 1.17mmol), trimetilsilil cijanidom (0.30mL, 2.34mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (409mg, 81%).
[0396]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.93-7.78 (m, 3H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.01-3.79 (m, 3H), 3.42-3.37 (dd, 1H), 1.17 (m, 1H), 0.65-0.42 (m, 4H).
<Primer 104>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklobutil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-104)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklobutil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0397] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 98 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (Primer 3)(200mg, 1.17mmol) je reagovao sa ciklobutanonom (79uL, 1.17mmol), trifluorometiltrimetilsilanom (0.30mL, 2.34mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (328mg, 63%).
[0398]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.26 (d, 1H), 7.72-7.84 (m, 3H), 7.34-7.41 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 7.71-7.76 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 1H), 7.03 (t, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.20-4.26 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 3H), 0.97-0.99 (m, 2H), 0.81-0.83 (m, 2H).
<Primer 105>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-105)
Korak 1: Priprema (S)-4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0399] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (S)-N-metil-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-amin (200mg, 1.12mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formilbenzojevom kiselinom (188mg, 1.12mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 553mg, 1.46mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.40mL, 2.24mmol) da se dobije (S)-4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid ( 154mg, 43%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimdin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0400] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(154mg, 0.47mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (114mg, 0.47mmol), trietilaminom (98uL, 0.47mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimdin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (107mg, 51%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona)
[0401] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(107mg, 0.24mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (23uL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (55mg, 50%).
[0402]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.96 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.43 (dd, 2H), 7.75 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.52 (q, 1H), 5.53 (m, 1H), 4.26 (d, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.66 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.10 (s, 1.3H), 3.04 (s, 1.7H), 2.21 (m, 1H), 2.06 (m, 1H).
<Primer 106>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-106)
Korak 1: Priprema (S)-4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0403] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1) Tako da, (S)-N-etil-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-amin (200mg, 1.12mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formilbenzojevom kiselinom (175mg, 1.04mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N-tetrametiluronijum hekafluorofosfatom (HBTU, 512mg, 1.35mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.36mL, 2.08mmol) da se dobije (S)-4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (1 49mg, 42%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izo-benzofuran-1(3H)-ona
[0404] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(149mg, 0.43mmol) je dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonat (105mg, 0.43mmol), trietilamin (92uL, 0.66mmol) da se dobije (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (102mg, 51%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0405] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(102mg, 0.22mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (21uL, 0.45mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (53mg, 50%).
[0406]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.63 (d, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.32 (dd, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 5.13 (dt, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.93 (dt, 3H).
<Primer 107>
4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-107)
Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(3-(-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzaldehida
[0407] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)-N-metilpirimidin-2-amin (200mg, 1.12mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (204mg, 1.22mmol), O-(benzotriazole-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, HBTU, 600mg, 1.58mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.42mL, 2.44mmol) da se dobije 4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzaldehid (149m g, 42%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benziliden)izo-benzofuran-1(3H)-ona
[0408] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(202mg, 0.65mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (156mg, 0.65mmol), trietilaminom (0.13mL, 0.96mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benziliden)izo-benzofuran-1(3H)-on (169mg, 61%).
Korak 3: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(metil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0409] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(169mg, 0.39mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (38uL, 0.79mmol) da se dobije jedinjenje (89mg, 51%).
[0410]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.52-4.45 (m, 1H), 4.39-4.27 (m, 4H), 4.23-4.12 (m, 1H), 3.21 (s, 3H).
<Primer 108>
4-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-108)
Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzaldehida
[0411] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)-N-etilpirimidin-2-amin (200mg, 1.12mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formilbenzojevom kiselinom (188mg, 1.12mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 553mg, 1.45mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.39mL, 2.24mmol) da se dobije 4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzaldhid (195mg, 53%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0412] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(195mg, 0.59mmol) je reagovalo sa dimetil(3 okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (144mg, 0.59mmol), trietilaminom (0.12mL, 0.89mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (161mg, 61%).
Korak 3: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0413] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(161mg, 0.36mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (36uL, 0.73mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (84mg, 51%).
[0414]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.53 (dd, 1H), 8.31 (d, 2H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.54 (dd, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.55-4.46 (m, 1H), 4.44-4.28 (m, 4H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.82-3.63 (m, 2H), 1.18 (t, 3H).
<Primer 109>
4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-on; (I-109)
Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(3-(-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzaldehida
[0415] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)-pirimidin-2-amin (220mg, 1.46mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (246mg, 1.46mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 722mg, 1.90mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.51mL, 2.93 mmol) da se dobije 4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzaldehid (233mg, 53%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0416] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(233mg, 0.78mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (188mg, 0.78mmol), trietilaminom (0.16mL, 1.16mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (197mg, 61%).
Korak 3: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0417] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(197mg, 0.47mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (46uL, 0.95mmol) da se dobije jedinjenje (104mg, 51%).
[0418]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 7.45 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.06-6.96 (m, 3H), 6.63-6.62 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, 1H), 5.80 (t, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 3.49-3.44 (m, 3H), 3.40-3.36 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H).
<Primer 110>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-110)
Korak 1: Priprema (S)-4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0419] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (S)-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-amin (300mg, 1.82mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (307mg, 1.82mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 900mg, 2.38mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.64mL, 3.65mmol) da se dobije (S)-4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (252mg, 44%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidn-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0420] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(252mg, 0.80mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroisobenzofuran-1-il)fosfonatom (195mg, 0.80mmol), trietilaminom (0.17mL, 1.20mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (138mg, 40%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0421] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11(Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(138mg, 0.32mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (32uL, 0.65mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (73mg, 51%).
[0422]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.74 (d, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.32 (dd, 2H), 7.73 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.01 (q, 1H), 6.60 (m, 1H), 5.60 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.03 (dd, 0.4H), 3.84 (m, 0.6H), 3.73 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.95 (m, 1H).
<Primer 111>
(S)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-111)
Korak 1: Priprema (S)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0423] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (S)-6-hloro-N-metil-N-(pirolidin-3-il)piridazin-3-amin (120mg, 0.71mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formilbenzojevom kiselinom (118mg, 0.71mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 348mg, 0.91mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.25mL, 1.41mmol) da se dobije (S)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (115 mg, 45%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzilidenizofuran-1(3H)-ona
[0424] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(115mg, 0.31mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (77mg, 0.31mmol), trietilaminom (66uL, 0.48mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-3-(3-(3 ((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (85mg, 56%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0425] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(85mg, 0.18mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (17uL, 0.36mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (46mg, 52%).
[0426]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.68 (d, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.37 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.05 (q, 1H), 6.83 (q, 1H), 5.57 (m, 0.4H), 5.39 (m, 0.6H), 4.29 (d, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 2.91 (s, 1.5H), 2.96 (s, 1.5H), 2.24 (m, 2H).
<Primer 112>
(S)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-112)
Korak 1: Priprema (S)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0427] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (S)-6-hloro-N-(pirolidin-3-il)piridazin-3-amin (200mg, 1.01mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (169mg, 1.01mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 496mg, 1.31mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.35mL, 2.01mmol) da se dobije (S)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (158mg, 45%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(3-(3-(-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzilidenizofuran-1(3H)-ona
[0428] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(158mg, 0.45mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidrozobenzofuran-1-il)fosfonatom (109mg, 0.45mmol), trietilaminom (95uL, 0.68mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (117mg, 56%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0429] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(117mg, 0.25mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (25uL, 0.50mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (64mg, 52%).
[0430]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.83 (d, 1H), 8.41 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.67 (dd, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.27 (dd, 2H), 3.77 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 2.02 (m, 1H).
<Primer 113>
(S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-113)
Korak 1: Priprema (S)-4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidn-1-karbonil)benzaldehida
[0431] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (S)-N-metil-N-(pirolidin-3-il)piridazin-3-amin (200mg, 1.22mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (204mg, 1.22mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 600mg, 1.58mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, .42mL, 2.43mmol) da se dobije (S)-4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidn-1-karbonil)benzaldehid (172mg, 45%).
Korak 2: Priprema (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0432] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(172mg, 0.55mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (132mg, 0.55mmol), trietilaminom (0.12mL, 0.55mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (S,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (132mg, 56%).
Korak 3: Priprema (S)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0433] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(132mg, 0.31mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (30uL, 0.61mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (71mg, 52%).
[0434]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.68 (d, 1H), 8.6 (m, 1H), 8.45 (m, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.67 (dd, 1H), 4.65 (m, 2H), 4.27 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.02 (m, 1H).
<Primer 114>
4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-114)
Korak 1: Priprema 3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0435] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)-6-hloropiridazin-3-amin (200mg, 1.08mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (182mg, 1.08mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 534mg, 1.40mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.38mL, 2.17mmol) da se dobije 3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (184 mg, 51%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(3-(3-(-((6-hloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0436] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(184mg, 0.55mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (133mg, 0.55mmol), trietilaminom (0.12mL, 0.83mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (146mg, 59%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0437] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(146mg, 0.33mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (32uL, 0.66mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (82mg, 54%).
[0438]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.16 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.29-5.25 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H).
<Primer 115>
4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-115)
Korak 1: Priprema 3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0439] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)-6-hloro-N-metilpiridazin-3-amin (200mg, 1.00mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formilbenzojevom kiselinom (169mg, 1.00mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum hexafluorofosfatom (HBTU, 496mg, 1.31mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.35mL, 2.01mmol) da se dobije 3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (179mg, 51%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzili-denizofuran-1(3H)-ona
[0440] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(179mg, 0.51mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (124mg, 0.51mmol), trietilaminom (0.11mL, 0.77mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzili-den)izofuran-1(3H)-on (140mg, 59%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0441] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(140mg, 0.30mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (30uL, 0.60mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (78mg, 54%).
[0442]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.16 (s, 1H), 8.47-8.42 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 4H), 7.47 (dd, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.21-5.15 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.09-4.05 (m, 1H), 3.92-3.88 (m, 1H), 3.06 (s, 3H).
<Primer 116>
4-(3-(3-(ciklobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzilftalazin-1(2H)-on; (I-116)
Korak 1: Priprema 3-(3-(ciklobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaledehida
[0443] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)-N-ciklobutilpirimidin-2-amin (500mg, 2.44mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (411mg, 2.44mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 1.2g, 3. 18mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.86mL, 4.89mmol) da se dobije 3-(3-(ciklobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaledehid (4 42mg, 51%).
Korak 2: Priprema
(Z)-3-(3-(3-(ciklobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0444] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(442mg, 1.24mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (302mg, 1.24mmol), trietilaminom (0.26mL, 1.87mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(3-(3-(ciklobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (288mg, 49%).
Korak 3: Priprema 4-(3-(3-(ciklobutil(pirimidin-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0445] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(288mg, 0.62mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (60uL, 1.22mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (124mg, 42%).
[0446]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.46-8.44 (m, 1H), 8.28 (d, 2H), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 6.55 (t, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.66-4.62 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.31-4.26 (m, 3H), 4.17-4.13 (m, 1H), 2.25-2.01 (m, 5H).
<Primer 117>
4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-117)
Korak 1: Priprema 4-fluoro-3-(3-(-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzaldehida
[0447] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, N-(azetidin-3-il)piridazin-3-amin (200mg, 1.33mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (224mg, 1.33mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 656mg, 1.73mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.46mL, 2.66mmol) da se dobije 4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1 -karbonil)benzaldehid (203mg, 51%).
Korak 2: Priprema (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzilidene)izofuran-1(3H)-ona
[0448] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(203mg, 0.68mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (164mg, 0.68mmol), trietilaminom (0.14mL, 1.02mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3 -ilamino)azetidin-1-kabonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (172mg, 61%).
Korak 3: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0449] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(172mg, 0.41mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (40uL, 0.82mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (93mg, 52%).
[0450]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.86 (s, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.78-7.69 (m, 3H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.68 (brs, 1H), 4.81-4.74 (m, 1H), 4.61-4.42 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 1H).
<Primer 118>
(R)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-118)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0451] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-6-hloro-N-(pirolidin-3-il)piridazin-3-amin (200mg, 1.00mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (169mg, 1.00mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 496mg, 1.31mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.35mL, 2.01mmol) da se dobije (R)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (179mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0452] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(179mg, 0.51mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (124mg, 0.51mmol), trietilaminom (0.1mL, 0.77mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (146mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0453] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(146mg, 0.31mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (30uL, 0.31mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (78mg, 52%).
[0454]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.85 (s, 0.6H), 10.61 (s, 0.4H), 8.43 (m, 1H), 7.79-7.66 (m, 3.5H), 7.32 (m, 1.5H), 7.15-6.98 (m, 2H), 6.69 (d, 0.4H), 6.58 (d, 0.6H), 5.37 (t, 1H), 4.65 (m, 0.4H), 4.58 (m, 0.6H), 4.26 (d, 2H), 3.99-3.83 (m, 1H), 3.79-3.66 (m, 2H), 3.43 (m, 0.5H), 3.25 (dd, 0.5H), 2.32 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
<Primer 119>
(R)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-119)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0455] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-6-hloro-N-metil-N-(pirolidin-3-il)piridazin-3-amin (200mg, 0.94mmol) je reagovalo sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (158mg, 0.94mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 463mg, 1.22mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.33mL, 1.88mmol) da se dobije (R)-3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (174mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0456] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(174mg, 0.48mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (116mg, 0.48mmol), trietilaminom (0.1mL, 0.72mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (140mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(3-(3-((6-hloropiridazin-3-il)(metil)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0457] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(140mg, 0.29mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (29uL, 0.59mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (74mg, 52%).
[0458]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.42 (s, 0.6H), 10.29 (s, 0.4H), 8.46 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 5.58 (m, 0.5H), 5.41 (m, 0.5H), 4.29 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 3.92 (m, 1H), 3.74-3.61 (m, 2H), 3.44 (m, 0.5H), 3.26 (dd, 0.5H), 2.99 (s, 1.2H), 2.94 (s, 1.8H), 2.32-2.04 (m, 2H).
<Primer 120>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-120)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0459] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-amin (200mg, 1.22mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (205mg, 1.22mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 600mg, 1.58mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.42mL, 2.44mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (195mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0460] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(195mg, 0.62mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (150mg, 0.62mmol), trietilaminom (0.13mL, 0.94mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (163mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(pirimidin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0461] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(163mg, 0.38mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (37uL, 0.76mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (88mg, 52%).
[0462]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.73 (s, 0.6H), 10.51 (s, 0.4H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (dd, 2H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.41 (m, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (q, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H), 4.63 (m, 0.4H), 4.53 (m, 0.6H), 4.27 (s, 0.8H), 4.26 (s, 1.2H), 4.02 (dd, 0.4H), 3.88-3.68 (m, 1.6H), 3.62 (dd, 0.4H), 3.52-3.40 (m, 1H), 3.26 (d, 0.6H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H).
<Primer 121>
(R)-4-(3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-121)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0463] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-etil-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-amin (220mg, 1.14mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (158mg, 0.94mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 564mg, 1.49mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.40mL, 2.29mmol) da se dobije (R)-3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (200mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0464] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(200mg, 0.58mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (141mg, 0.58mmol), trietilaminom (0.12mL, 0.87mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenja (R,Z)-3-(3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (163mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(3-(3-(etil(pirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0465] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(163mg, 0.36mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (34uL, 0.72mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (87mg, 52%).
[0466]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.43 (s, 0.5H), 10.38 (s, 0.5H), 8.47 (m, 1H), 8.30 (m, 2H), 7.81-7.68 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 5.37-5.18 (m, 1H), 4.29 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.52-3.37 (m, 2.5H), 3.27 (t, 0.5H), 2.22 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.22 (t, 1.5H), 1.16 (t, 1.5H).
<Primer 122>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-122)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0467] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-(pirolidin-3-il)piridazin-3-amin (200mg, 1.34mmol) je reagovalo sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (225mg, 1.34mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 660mg, 1.74mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.47mL, 2.68mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (214mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0468] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(214mg, 0.68mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (165mg, 0.68mmol), trietilaminom (0.14mL, 1.02 mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (179mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridazin-3-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0469] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(179mg, 0.42mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (41uL, 0.84mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (97mg, 52%).
[0470]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.88 (s, 0.6H), 10.49 (s, 0.4H), 8.58 (m, 1H), 8.44 (m, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.39-7.25 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.71 (d, 0.4H), 6.63 (d, 0.6H), 5.30 (m, 0.4H), 5.00 (m, 0.6H), 4.28 (s, 0.8H), 4.26 (s, 1.2H), 4.02 (m, 0.6H), 3.87 (m, 1.4H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 0.5H), 3.25 (m, 0.5H), 2.43-2.26 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
<Primer 123>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-123)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0471] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-metil-N-(pirolidin-3-il)piridazin-3-amin (200mg, 1.12mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (188mg, 1.12mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 553mg, 1.46mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.39mL, 2.24mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid ( 187mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0472] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(187mg, 0.57mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (13 8mg, 0.57mmol), trietilaminom (0.12mL, 0.86mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (155mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(metil(piridazin-3-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0473] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(155mg, 0.35mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (34uL, 0.70mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (83mg, 52%).
[0474]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.70 (s, 0.6H), 10.25 (s, 0.4H), 8.61 (m, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.81-7.70 (m, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.33-7.21 (m, 2H), 7.08-6.97 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.74 (m, 0.4H), 5.52 (m, 0.6H), 4.29 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 3.92 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.52-3.39 (m, 0.4H), 3.24 (dd, 0.6H), 2.99 (s, 1.2H), 2.94 (s, 1.8H), 2.25 (m, 1H), 2.08 (m, 1H).
<Primer 124>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (1-114)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-(-(tiazol-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0475] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-(pirolidin-3-il)tiazol-2-amin (200mg, 1.18mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (198mg, 1.18mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 582mg, 1.54mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.42mL, 2.36mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (170mg, 45%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0476] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(170mg, 0.53mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (128mg, 0.53mmol), trietilaminom (0.11mL, 0.80mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (125mg, 54%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(tiazol-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0477] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(125mg, 0.29mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (28uL, 0.57mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (67mg, 52%).
[0478]<1>H-NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.71 (m, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.04 (m, 1H).
<Primer 125>
(R)-4-(3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-125)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0479] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-5-etinil-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-amin (230mg, 1.22mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (205mg, 1.22mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 602mg, 1.59mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.43mL, 2.44mmol) da se dobije (R)-3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (210mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0480] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(210mg, 0.62mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (15 0mg, 0.62mmol), trietilaminom (0.13mL, 0.93mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenziliden)izofuran-1(3H)-on (164mg, 58%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0481] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(164mg, 0.36mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (36uL, 0.72mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (103mg, 61%).
[0482]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.10-.93 (dd, 1H), 8.41-8.38 (m, 3H), 7.78-7.68 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 5.48-5.44 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.03 (m, 0.5H), 3.85-3.39 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 0.5H), 3.19 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 1H), 2.17-1.93 (m, 1H).
<Primer 126>
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)pirimidin-5-karbontril; (I-126)
Korak 1: Priprema (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila
[0483] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-2-(pirolidin-3-ilamino)pirimidin-5-karbonitril (230mg, 1.22mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (205mg, 1.22mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 602mg, 1.59mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.43mL, 2.44mmol) da se dobije (R)-3-(3-((5-etinilpirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (210mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oksoizofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il )amino)pirimidin-5-karbontrila
[0484] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(210mg, 0.63mol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (150mg, 0.63mmol), trietilaminom (0.13mL, 0.93mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oksoizofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)pirimidin-5-karbontril (164mg, 58%).
Korak 3: Priprema (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)pirimidin-5-karbonitrila
[0485] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(164mg, 0.36mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (164mg, 0.36mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (103mg, 61%).
[0486]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.93-9.81 (m, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05-4.00 (m, 0.5H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H).
<Primer 127>
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-i)amino)nikotinonitril; (I-127)
Korak 1: Priprema (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)amino)nikotinonitrila
[0487] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-2-(pirolidin-3-ilamino)nikotinonitril (300mg, 1.59mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (205mg, 1.22 mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 785mg, 2.07mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.55mL, 3.18mmol) da se dobije (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)amino)nikotinonitril (275mg, 51%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oksoizofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)nikotinonitrila
[0488] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(275mg, 0.81mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (196mg, 0.81mmol), trietilaminom (1.7mL, 1.22mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oksoizofuran-1 (3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)nikotinonitril (155mg, 42%).
Korak 3: Priprema (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)nikotinonitrila
[0489] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(155mg, 0.34mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (34uL, 0.68mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (78 mg, 49%).
[0490]<1>H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.85 (m, 4H), 7.38 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.72 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.10 (m, 2H).
<Primer 128>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-128)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-(piridin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0491] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-(pirolidin-3-il)piridin-2-amin (250mg, 0.92mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (154mg, 0.92mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 453mg, 1. 19mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.32mL, 1.83mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-(piridin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (178mg, 62%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0492] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(178mg, 0.57mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (13 8mg, 0.57mmol), trietilaminom (0.12mL, 0.85mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(piridin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (144mg, 59%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(-(piridin-2-ilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0493] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(144mg, 0.34mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (33uL, 0.67mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (91mg, 61%).
[0494]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35-8.31(m, 1H), 7.95-7.93(m, 1H), 7.88-7.81(m, 2H), 7.76-7.73(m, 1H), 7.45-7.39(m, 3H), 7.34-7.32(m, 1H), 7.15-7.08(m, 2H), 4.67-4.30 (m, 1H), 4.38-4.31 (d, 2H), 3.98-3.12 (m, 5H), 2.35-2.19 (m, 1H), 2.06-1.88 (m, 1H).
<Primer 129>
(R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnikotinamid; (I-129)
Korak 1: Priprema (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnikotinamida
[0495] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N,N-dimetil-2-(pirolidin-3-ilamino)nikotinamid (320mg, 1.36mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (300mg, 1.36mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 673 mg, 1.77mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.48mL, 2.73mmol) da se dobije (R)-2-((1-(2-fluoro-5-formilbenzoil)pirolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnikotinamid (220mg, 42%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oksoizofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il )amino)-N,N-dimetilnikotinamida
[0496] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(220mg, 0.57mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (139mg, 0.57mmol), trietilaminom (0.2mL, 0.86mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-2-((1-(2-fluoro-5-((3-oksoizofuran-1(3H)-iliden)metil)benzoil)pirolidin-3-il)amino)-N,N-dimetilnikotinamid (109mg, 38%).
Korak 3: Priprema (R)-2-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il)aminol-N,N-dimetilnikotinamida
[0497] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(109mg, 0.22mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (22uL, 0.44mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (39mg, 35%).
[0498]<1>H-NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (m, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.44 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 6.69 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 3.02 (s, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.07 (m, 1H).
<Primer 130>
(R)-4-(3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzi)ftalazin-1(2H)-on; (I-130)
Korak 1: Priprema (R)-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehida
[0499] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-5-bromo-N-(pirolidin-3-il)pirimidin-2-amin (320mg, 1.32mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (221mg, 1.32mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 649mg, 1.71mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.46mL, 2.63mmol) da se dobije (R)-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzaldehid (274mg, 53%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(-((5-bromopirimidin-2-il)aminopirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0500] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(274mg, 0.70mmol) je reagovalo sa dimetil(3 -okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (169mg, 0.70mmol), trietilaminom (0.15mL, 1.04mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)aminopirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (217mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-bromopirimidin-2-il)aminopirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0501] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(217mg, 0.43mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (45uL, 0.86mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (131mg, 59%).
[0502]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.93-9.81 (m, 1H), 8.50-8.43 (m, 2H), 7.79-7.62 (m, 3H), 7.41-7.27 (m, 3H), 7.07-6.99 (m, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.71-4.55 (m, 1H), 4.27 (d, 2H), 4.05-4.00 (m, 0.5H), 3.88-3.62 (m, 2H), 3.52-3.44 (m, 1H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 2.42-2.28 (m, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H).
<Primer 131>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-131)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometilpiridin-2-il)aminopirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0503] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-(pirolidin-3-il)-5-(trifluorometil-2-amin (200mg, 0.86mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (145mg, 0.86mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 426mg, 1.12mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.31mL, 1.72mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometilpiridin-2-il)aminopirolidin-1-karbonil)benzaldehid (174mg, 53%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometilpiridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)ben-ziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0504] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(174mg, 0.46mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (111mg, 0.46mmol), trietilaminom (96uL, 0.69mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometilpiridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil-iden)izofuran-1(3H)-on (139mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0505] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(139mg, 0.28mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (28uL, 0.56mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (85mg, 59%).
[0506]<1>H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
<Primer 132>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-131)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0507] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-(pirolidin-3-il)-4-(trifluorometil)piridine-2-amin (200mg, 0.86mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (145mg, 0.86mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 426mg, 1.12mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.31mL, 1.72mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (174mg, 53%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil )benziliden)izofuran-1(3H)-ona
[0508] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(174mg, 0.46mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (111mg, 0.46mmol), trietilaminom (96uL, 0.69mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izofuran-1(3H)-on (139mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0509] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(139mg, 0.28mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (28uL, 0.56mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (85mg, 59%).
[0510]<1>H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.29 (m, 2H), 7.85 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.21 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 1.92 (m, 1H).
<Primer 133>
4-(3-(3-(benzilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-133)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(benzilamino)azetidin-1-karbonil)-4-iluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0511] Benzil bromid (0.10mL, 0.86mmol) i K2CO3(119mg, 0.86mmol) je dodat suspenziji proizvoda iz Primera 3 (150mg, 0.43mmol) u dimetilformamidu (DMF, 8mL) i mešani tokom 8 sati na 80°C. Reakcija je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana rastvorom natrijum bikarbonata i vode. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, uparavani u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (86mg, 45%).
[0512]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.17 (s, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 7.82-7.72 (m, 3H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 5H), 7.06-7.01 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.89-3.73 (m, 5H).
<Primer 134>
4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoropropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-134)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((3,3,3-trifluoropropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0513] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 133 (Korak 1). Tako da, 4-(3-(3-aminoazetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (150mg, 0.43mmol) je reagovao sa 3-bromo-1,1,1-trifluoroprapanom (0.25mL, 0.86mmol), K2COs (119mg, 0.86mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg,51%).
[0514]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30-4.28 (m, 1H), 4.16-4.14 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 1H), 3.78-3.76 (m, 1H), 3.68-3.66 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 2H), 1.92-1.85 (m, 2H).
<Primer 135>
(R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-135)
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il metansulfonata
[0515] Intermedijernom jedinjenju iz Primera 5 (S)-4-(4-fluoro-3-(3-hidroksipirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-onu (539 mg, 1.25mmol) u dihlorometanu (7mL) koji je ohlađen do 0°C dodat je trietilamin (0.1mL, 1.50mmol), metansulfonil hlorid (MsCl, 0.11mL, 1.38mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu da se dobije (S)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il metansulfonat (434mg, 78%).
Korak 2: Priprema (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0516] Intermedijernom jedinjenju (Korak 1)(434mg, 0.97mmol) u dimetilformamidu (DMF, 5mL) je dodat azetidin (0.20mL, 2.93mmol), Li2CO3(216mg, 2.93mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (117mg,45%).
[0517]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.91-7.80(m, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H).
<Primer 136>
(R)-4-(3-([1,3'-bipirolidin-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-136)
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il metansulfonata
[0518] Intermedijerno jedinjenje (S)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane za Primer 135 (Korak 1) u prinosu od 78% (434mg).
Korak 2: Priprema (R)-4-(3-([1,3'-bipirolidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0519] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 135 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(434mg, 0.97mmol) je reagovalo sa pirolidinom (0.22mL, 2.93mmol), Li2CO3(216mg, 2.93mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (130mg, 32%).
[0520]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.90-7.79 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.18-7.11 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 2.65 (t, 2H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.40 (t, 1H), 2.23-2.07 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.76 (m, 2H).
<Primer 137>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-137)
Korak 1: Priprema (S)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il metansulfonata
[0521] Intermedijerno jedinjenje (S)-1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)pirolidin-3-il metansulfonat je napravljeno primenom procedure opisane za Primer 135 (Korak 1) u prinosu od 78% (434mg).
Korak 2: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0522] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 135 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(434mg, 0.97mmol) je reagovalo sa piperidinom (0.10mL, 2.93mmol), Li2CO3(216mg, 2.93mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (88mg,21%).
[0523]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.80 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.75-3.59 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 0.5H), 3.29-3.12 (m, 2H), 2.97 (t, 0.5H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.42-2.28 (m, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.51-1.29 (m, 6H).
<Primer 138>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tolilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-138)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-(p-toliamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0524] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-4-fluoro-3-(3-(p-tolilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (200mg, 1.13mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formilbenzojevom kiselinom (190mg, 1.13mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 559mg, 1.48mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.40mL, 2.27mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-(p-toliamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (230mg, 62%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(p-toliamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0525] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(230mg, 0.70mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (170mg, 0.70mmol), trietilaminom (0.15mL, 1.10mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(ptoliamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (190mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(p-tolilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0526] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(190mg, 0.43mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (42uL, 0.86mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (129mg, 66%).
[0527]<1>H-NMR (DMSO, 400 MHz): δ 12.59 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.88 (dd, 2H), 6.48 (dd, 2H), 5.60 (m, 1H), 4.32 (d, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 3.11 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.90 (m, 1H).
<Primer 139>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-on; (I-139)
Korak 1: Priprema (R)-4-fluoro-3-(3-(fenilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehida
[0528] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 1). Tako da, (R)-N-fenilpirolidin-3-amin (200mg, 1.23mmol) je reagovao sa 2-fluoro-5-formil benzojevom kiselinom (207mg, 1.23mmol), O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafluorofosfatom (HBTU, 607mg, 1.60mmol), N,N-diizopropil etilaminom (DIPEA, 0.43mL, 2.46mmol) da se dobije (R)-4-fluoro-3-(3-(fenilamino)pirolidin-1-karbonil)benzaldehid (238mg, 62%).
Korak 2: Priprema (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-ona
[0529] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(238mg, 0.76mmol) je reagovalo sa dimetil(3-okso-1,3-dihidroizobenzofuran-1-il)fosfonatom (185mg, 0.76mmol), trietilaminom (0.16mL, 1.14mmol) da se dobije intermedijerno jedinjenje (R,Z)-3-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)pirolidin-1-karbonil)benziliden)izobenzofuran-1(3H)-on (200mg, 61%).
Korak 3: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-(fenilamino)pirolidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0530] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 11 (Korak 3). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 2)(200mg, 0.47mmol) je reagovalo sa hidrazin monohidratom (46uL, 0.94mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (136mg, 66%).
[0531]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.39-8.34 (m, 1H), 7.97-7.70 (m, 3H), 7.50-7.33 (m, 2H), 7.19-7.07 (m, 3H), 6.70-6.57(m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.17-4.05 (m, 1H), 3.95-3.79 (m, 1H), 3.72-3.47 (m, 2H), 3.41-3.16 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H).
<Primer 140>
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-140)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metilmetansulfonata
[0532] Intermedijernom jedinjenju (Primer 7) 4-(4-fluoro-3-(3-(hidroksimetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-onu (4 60mg, 1.25mmol) u dihlorometanu (7mL) koje je ohlađeno do 0°C je dodat trietilamin (0.1mL, 1.50mmol), metanesulfonil hlorid (MsCl, 0.11mL, 1.38mmol), i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana sa vodenim rastvorom natrijum bikarbonata i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu da se dobije (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat (417mg, 75%).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0533] Intermedijernom jedinjenju (Korak 1)( 417mg, 0.94mmol) u 1,4-dioksanu (5mL) je dodat pirolidin (0.27mL, 4.00mmol) i smeša je mešana na 80°C tokom 16h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (13 8mg,3 5%).
[0534]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.14-4.10 (t, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (s, 4H).
<Primer 141>
4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-141)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0535] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0536] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa piperidinom (0.44mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (138mg, 35%).
[0537]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.94 (s, 1H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.23 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.13-4.09 (t, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.42 (s, 2H).
<Primer 142>
4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2 H)-on; (I-142)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0538] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0539] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa azetidinom (0.28mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (154mg, 41%).
[0540]<1>H-NMR (MeOD, 400 MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.69 (m, 3H), 2.14 (t, 2H).
<Primer 143>
4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-143)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0541] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Pripreman 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-ona
[0542] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa ciklopropilaminom (0.28mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (206mg, 54%).
[0543]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.03 (s, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (br, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H).
<Primer 144>
4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-144)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0544] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140(Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0545] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa izopropilaminom (0.34mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (234mg, 61%).
[0546]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.20 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.84-3.81 (dd, 1H), 3.75-3.71 (dd, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.05-1.03 (dd, 6H).
<Primer 145>
4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-145)
[0547] Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0548] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0549] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa ciklopropilmetilaminom (0.34mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (189mg, 48%).
[0550]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.36 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.24 (m, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.48-2.46 (dd, 2H), 1.61 (br, 1H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.12-0.09 (m, 2H).
<Primer 146>
4-(4-fluoro-3-(3-((izobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-146)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0551] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((izobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H )-ona
[0552] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa 2-metilpropan-1-aminom (0.40mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (207mg, 52%).
[0553]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.69 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.23 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
<Primer 147>
4-(3-(3-((terc-butilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-147)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0554] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-((terc-butilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2 H)-ona
[0555] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa 2-metilpropan-2-aminom (0.42mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (71mg, 18%).
[0556]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.49 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.72 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 2.90-2.75 (m, 3H), 1.14 (s, 9H).
<Primer 148>
4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-148)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0557] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1( 2H)-ona
[0558] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa ciklobutilaminom (0.43mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (138mg, 35%).
[0559]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.33 (br, 1H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 5H).
<Primer 149>
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-149)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0560] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0561] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa propargilaminom (0.27mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (163mg, 43%).
[0562]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.61 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28-4.24 (m, 3H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.45 (br, 1H).
<Primer 150>
4-(4-fluoro-3-(3-((fenilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-150)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0563] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((fenilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0564] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa anilinom (0.36mL, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (45mg, 11%).
[0565]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.25 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.59 (m, 2H), 4.31-4.27 (m, 3H), 4.17-4.09 (m, 1H), 3.39-3.78 (m, 2H), 3.41-3.31 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 1H).
<Primer 151>
1-((((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil)amino)metil)ciklopropankarbonitril; (I-151)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0566] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljen primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 1-((((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) metil)amino)metil)ciklopropankarbonitrila
[0567] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa 1-(aminometil)ciklopropankarbonitrilom (384mg, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (121mg, 29%).
[0568]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36(d, 1H), 7.82-7.95(m, 3H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.13(t, 1H), 4.37(s, 2H), 4,21(t, 1H), 4.10(t, 1H), 3.74-3.85(m, 2H), 2.80-2.87(m, 3H), 2.68-2.70(m, 2H), 1.20(s, 2H), 0.95(s, 2H).
<Primer 152>
1-(((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil)amino)ciklopropankarbonitril; (I-152)
Korak 1: Priprema (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonata
[0569] Intermedijerno jedinjenje (1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil metansulfonat je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 1) u prinosu od 75% (417mg).
Korak 2: Priprema 1-(((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)metil)amino)ciklopropankarbonitrila
[0570] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 140 (Korak 2). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Korak 1)(417mg, 0.94mmol) je reagovalo sa 1-aminociklopropankarbonitrilom (474mg, 4.00mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (44mg, 11%).
[0571]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.39 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.77-7.72 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.27-4.09 (m, 2H), 3.86-3.69 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.23 (m, 2H), 1.00 (m, 2H).
<Primer 153>
4-(3-(3-((ciklopropil(prop-2-in-1-il)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-153)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklopropil(prop-2-in-1-il)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0572] 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-onu (Primer 144)(126mg, 0.52mmol) u dimetilformamidu (DMF, 3mL) je dodat Na2CO3(63mg, 1.56mmol), 3-bromoprop-1-in (0.16mL, 2.60mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 3h. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu, dodat je dihlorometan i oprana sa vodenim rastvorom amonijum hlorida i vodom. Kombinovani organski slojevi su osušeni MgSO4, filtrirani, upareni u vakuumu i prečišćeni primenom hromatografije na silika gelu da se dobije naslovno jedinjenje (190mg,82%).
[0573]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 11.08 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.26-4.05 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 3H), 2.23 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 1H), 0.53-0.48 (m, 2H), 0.34-0.31 (m, 2H).
<Primer 154>
4-(3-(3-((ciklopropil(metil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-154)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklopropil(metil)amino(metil(azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0574] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 153 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 144) 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-ftalazin-1(2H)-on (150mg, 0.34mmol) je reagovalo sa Na2CO3(78mg, 0.74mmol) i metil jodidom (46uL, 0.74mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (121mg,85%).
[0575]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.91 (s, 1H), 8.49-8.47 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 3H), 1.03 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H).
<Primer 155>
4-(3-(3-((ciklopropil(etil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (I-155)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklopropil(etil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-ona
[0576] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 153 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 144) 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)-ftalazin-1(2H)-on (150mg, 0.34mmol) je reagovao sa Na2CO3(78mg, 0.74mmol) i etil jodidom (49uL, 0.74mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (113mg,77%).
[0577]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.60 (s, 1H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.79-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.26-4.04 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 2H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.81-2.74 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.03 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 2H), 0.34-0.26 (m, 2H).
<Primer 156>
4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-156)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0578] Intermedijernom jedinjenju (Primer 25) 4-(3-(3-(ciklobutilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-onu ( 100 mg, 0.25 mmol) u dihlorometanu (3mL) ohlađenom do 0°C je dodat 1N rastvor hlorovodonične kiseline (0.50mL, 0.50mmol). Nakon mešanja na sobnoj temperaturi tokom 1h, rastvarači su upareni da se dobije naslovno jedinjenje (102mg, 93%).
[0579]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.50-7.21 (m, 2H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.10 (t, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.67-3.51 (m, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.99 (t, 2H), 1.69-1.46(m, 4H).
<Primer 157>
4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-157)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0580] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 26) 4-(3-(3-(ciklopropilciklopropilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.25mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.50mL, 0.50mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (97mg, 91%).
[0581]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.79-7.89 (m, 2H), 7.48-7.54 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.00-4.05 (m, 2H), 3.75-3.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.12 (s, 2H), 1.32-1.36 (m, 1H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.41-0.46 (m, 2H).
<Primer 158>
4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-158)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0582] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 27) 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (117mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (99mg, 90%).
[0583]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.60(s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13 (t, .1H), 4.00 (t, 1H), 3.54-3.70 (m, 3H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.52-1.67 (m, 4H) 1.43 (brs, 2H), 1.10-1.27 (m, 2H).
<Primer 159>
4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-159)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0584] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 32) 4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (1 00mg, 0.25mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.50mL, 0.50mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (102mg, 95%).
[0585]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.27-8.25 (m, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 3H), 3.17 (d, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 0.92-0.83 (m, 6H).
<Primer 160>
4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-160)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-on hidrohlorida
[0586] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 33) 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-on (100mg, 0.25mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.50mL, 0.50mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (98mg, 89%).
[0587]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.28-7.97 (m, 2H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 2H), 7.22 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.13-3.98 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 3H), 2.29 (m, 2H), 0.83-0.72 (m, 1H), 0.37-0.32 (m, 2H), 0.06 (m, 2H).
<Primer 161>
4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-161)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0588] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 35) 4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (10 0mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (101mg, 95%).
[0589]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.16-4.12 (m, 1H), 3.88-3.84 (m, 1H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 2.31-2.28 (m, 2H), 1.71-1.68 (m, 1H), 0.91 (dd, 6H).
<Primer 162>
4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-162)
[0590] Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0591] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 36) 4-(4-fluoro-3-(3-((1-hidroksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (91mg, 85%).
[0592]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.36-8.34 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 1H), 7.88-7.81 (m, 2H), 7.50-7.49 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.16-7.11 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.20-4.17 (m, 1H), 3.90-3.3.83 (m, 3H), 3.46-3.43 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.02 (q, 3H).
<Primer 163>
4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-163)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0593] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 53) 4-(3-(3-(butilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (104mg, 98%).
[0594]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.28 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.40-8.38 (m, 1H), 7.72-7.66 (m, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.11-4.09 (m, 1H), 3.81-3.79 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.64-3.62 (m, 1H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H), 0.86-0.80 (m, 5H).
<Primer 164>
4-(3-([1,3'-biazetidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-164)
Korak 1: Priprema 4-(3-([1,3'-biazetidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0595] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 75) 4-(3-([1,3'-biazetidin]-1'-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.25mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.50mL, 0.50mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (88mg, 82%).
[0596]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 4.33 (d, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.87 (t, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.60 (t, 1H), 3.10 (m, 4H), 1.95 (t, 2H).
<Primer 165>
(R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-1-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-165)
Korak 1: Priprema (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0597] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 83) (R)-4-(4-fluoro-3-(3-((1-metoksipropan-2-il)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (117mg, 0.23mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.46mL, 0.46mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (93mg, 88%).
[0598]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.38-8.35 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 3H), 3.22-3.19 (m, 1H), 2.89-2.87 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.00 (t, 3H).
<Primer 166>
1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il) amino)ciklobutankarbonitril hidrohlorid; (I-166)
Korak 1: Priprema 1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklobutankarbonitril hidrohlorida
[0599] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 99) 1-((1-(2-fluoro-5-((4-okso-3,4-dihidroftalazin-1-il)metil)benzoil)azetidin-3-il)amino)ciklobutankarbontril (100mg, 0.23mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.46mL, 0.46mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (86mg, 79%).
[0600]<1>H-NMR (MeOD, 400MHz): δ 8.35 (m, 1H), 7.92-7.78 (m, 3H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.41-4.39 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.23 (m, 1H), 3.98-3.92 (m, 2H), 3.85-3.78(m, 1H), 2.48-2.41 (m, 2H), 2.20-2.02(m, 2H).
<Primer 167>
(R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-167)
Korak 1: Priprema (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0601] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 135) (R)-4-(3-(3-(azetidin-1-il)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (99mg, 93%).
[0602]<1>H-NMR (DMSO, 400MHz): δ 12.61 (s, 1H), 9.23 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.96 (t, 1H), 7.91-7.80(m, 2H), 7.46-7.35 (m, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.13-3.08 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.77-2.61 (m, 1H), 2.16 (t, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.77-1.62 (m, 2H).
<Primer 168>
4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-168)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0603] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 140) - (4-fluoro-3-(3-(pirolidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.23mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.46mL, 0.46mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (96mg, 91%).
[0604]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.85 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.49-7.47 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 4.29-4.24 (m, 3H), 4.14-4.10 (t, 1H), 3.85-3.77 (m, 2H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 1.77 (s, 4H).
<Primer 169>
4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-169)
[0605] Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0606] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 142) 4-(4-fluoro-3-(3-(piperidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.23mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.46mL, 0.46mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (105mg, 97%).
[0607]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.94 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.46 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.23 (t, 1H), 4.26 (s, 2H), 7.13-4.09 (t, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 4H), 1.54 (s, 4H), 1.42 (s ,2H).
<Primer 170>
4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-170)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0608] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 143) 4-(3-(3-(azetidin-1-ilmetil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (101mg, 95%).
[0609]<1>H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.19 (t, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.30 (m, 4H), 2.69 (m, 3H), 2.14 (t, 2H).
<Primer 171>
4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-171)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0610] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 25) 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.25mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.50mL, 0.50mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (99mg, 91%).
[0611]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.03 (s, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.26-4.22 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 3.73-3.70 (m, 1H), 2.99-2.88 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.57 (br, 1H), 0.45-0.41 (m, 2H), 0.29-0.26 (m, 2H).
<Primer 172>
4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-172)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino(metil(azetidin-1-karbonil(benzil(ftalazin-1(2 H)-on hidrohlorid
[0612] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 145) 4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2 H)-on (100mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (95mg, 89%).
[0613]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.20 (br, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 3H), 7.51-7.49 (dd, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.28-4.23 (m, 1H), 4.12 (t, 1H), 3.84-3.81 (dd, 1H), 3.75-3.71 (dd, 1H), 2.88-2.69 (m, 4H), 1.05-1.03 (dd, 6H).
<Primer 173>
4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-173)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0614] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 146) 4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.23mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.46mL, 0.46mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (94mg, 90%).
[0615]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.36 (br, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.27-4.24 (m, 3H), 4.13 (t, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.48-2.46 (dd, 2H), 1.61 (br, 1H), 0.95-0.91 (m, 1H), 0.51-0.46 (m, 2H), 0.12-0.09 (m, 2H).
<Primer 174>
4-(4-fluoro-3-(3-((izobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-174)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((izobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H )-on hidrohlorid
[0616] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 147) 4-(4-fluoro-3-(3-((izobutil amino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.23mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.46mL, 0.46mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (101mg, 93%).
[0617]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.69 (br, 1H), 9.20 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.23 (m, 3H), 4.14 (t, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 2.93-2.78 (m, 3H), 2.45 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.81-1.71 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
<Primer 175>
4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-175)
Korak 1: Priprema 4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1( 2H)-on hidrohlorida
[0618] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 149) 4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.24mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.48mL, 0.48mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (99mg, 91%).
[0619]<1>H-NMR (CDCl3, 400MHz): δ 10.33 (br, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.47-8.45 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.00 (t, 1H), 4.27-4.22 (m, 3H), 4.11 (t, 1H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 3H), 2.23-2.17 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 5H).
<Primer 176>
4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; (I-176)
Korak 1: Priprema 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorida
[0620] Ovo jedinjenje je napravljeno primenom procedure opisane u Primeru 156 (Korak 1). Tako da, intermedijerno jedinjenje (Primer 150) 4-(4-fluoro-3-(3-((prop-2-in-1-ilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on (100mg, 0.25mmol) je reagovao sa 1N rastvorom hlorovodonične kiseline (0.50mL, 0.50mmol) da se dobije naslovno jedinjenje (96mg, 88%).
[0621]<1>H-NMR (CDCl3,400MHz): δ 10.61 (s, 1H), 9.19 (d, 2H), 8.48-8.46 (m, 1H), 7.80-7.71 (m, 3H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.01 (t, 1H), 4.28-4.24 (m, 3H), 4.12 (t, 1H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.00-2.87 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.27-2.23 (m, 1H), 1.45 (br, 1H).
<Eksperiment 1> In vitro test za antitumorsku aktivnost
[0622] Da bi se procenio in vitro test, jedinjenja iz pronalaska (od I-1 do I-155) su određena na sledeći način i prikazana su u tabelama 1, 2, 3, 4 i 5.
[0623]
1. 1. Određivanje ćelijskih PAR nivoa
[0624] Ćelijski PAR test je izveden da bi se izmerila ćelijska PARP inhibitorska aktivnost jedinjenja u predmetnom pronalasku. Hela humane ćelije kancera grlića materice koje su kultivisane u minimalnom osnovnom medijumu sa Earle-ovim balansiranim solima (MEM/EBSS) koje sadrže 10% FBS su zasejane na ploče za ćelijsku kulturu sa 96 bunarčića i inkubirane 1 dan na 37°C pod atmosferom od 5% CO2. Nakon što su otkrivena jedinjenja razblažena u DMSO, dodata su u svaki bunarčić, i zatim je oštećenje DNK izazvano dodavanjem rastvora H2O2u H2O. Određeni su ćelijski PAR nivoi i EC50je izračunat primenom PAR antitela i rastvora za detekciju.
Tabela 1
[0625]
[Tabela 1]
Opseg A: EC50≤ 5nM
Opseg B: 5nM < EC50≤ 50nM
Opseg C: 50nM < EC50≤ 300nM
Opseg D: 300nM < EC50≤ 1,000nM
Opseg E: EC50> 1,000nM
[0626] Prema gornjoj tabeli 1, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su pokazala moćnu ćelijsku inhibitornu PARP aktivnost u ćelijskom PAR testu.
2. Test vitalnosti ćelija (MDA-MB-436)
[0627] Test vitalnosti ćelija je izveden primenom ćelijske linije MDA-MB-436 za merenje citotoksičnosti jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Ćelijska linija MDA-MB-436 kancera dojke je zasejana na ploče sa 96-bunarčića na 37°C pod atmosferom od 5% CO2primenom DMEM/ F12 (Gibco) koji sadrži 10% FBS (Hyclone). Posle 24h inkubacije, ćelije su tretirane otkrivenim jedinjenjima u različitim koncentracijama tokom 6 dana. Medijum se menjao svaka 3 dana.6 dana kasnije, fluorescentni reagens je korišćen za određivanje IC50vrednosti.
Tabela 2
[0628]
[Tabela 2]
Jedinene IC50Jedinene IC50Jedinene IC50
Jedin ene IC50Jedin en e IC50Jedin en e IC50
Opseg A: IC50≤ 5nM
Opseg B: 5nM < IC50≤ 50nM
Opseg C: 50nM < IC50≤ 300nM
Opseg D: 300nM < IC50≤ 1,000nM
Opseg E: IC50> 1,000nM
[0629] Prema gornjoj tabeli 2, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su pokazala moćnu ihibiciju rasta ćelija kancera u testu ćelijske citotoksičnosti primenom ćelijske linije MDA-MB-436 kancera dojke.
3. Test vitalnosti ćelija (Capan-1)
[0630] Test vitalnosti ćelije je izveden primenom ćelijske linije Capan-1 za merenje citotoksičnosti jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Ćelijska linija Capan-1 kancera pankreasa je zasejana na ploče sa 96-bunarčića na 37°C pod atmosferom od 5% CO2primenom IMDM (Sigma) koja sadrži 10% FBS (Hyclone). Posle 24h inkubacije, ćelije su tretirane sa otkrivenim jedinjenjima u različitim koncentracijama tokom 10 dana. Posle 7-dnevne inkubacije, medijum je promenjen. 10 dana kasnije, fluorescentni reagens je primenjen za određivanje IC50vrednosti.
Tabela 3
[0631]
[Tabela 3]
Jedinjenje IC50, Jedinjenje IC50, Jedinjenje IC50,
Capan-1[n M] Capan-1 [nM] Capan-1 [nM]
Opseg A: IC50≤ 5nM
Opseg B: 5nM < IC50≤ 50nM
Opseg C: 50nM < IC50≤ 300nM
Opseg D: 300nM < IC50≤ 1,000nM
Opseg E: IC50> 1,000nM
[0632] Prema gornjoj tabeli 3, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su pokazala moćnu ihibiciju rasta ćelija kancera u testu ćelijske citotoksičnosti primenom ćelijske linije Capan-1 kancera pankreasa.
4. Test vitalnosti ćelija (LNCap)
[0633] Test vitalnosti ćelije je izveden primenom ćelijske linije LNCaP za merenje citotoksičnosti jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Ćelijska linija LNCaP kancera prostate je zasejana na ploče sa 96-bunarčića na 37°C pod atmosferom na 5% CO2primenom RPMI-1640 (Hyclone) koja sadrži 10% FBS (Hyclone). Posle 24h inkubacije, ćelije su tretirane sa otkrivenim jedinjenjima u različitim koncentracijama tokom 11 dana. Medijum se menjao svaka 3 do 4 dana. 11 dana kasnije, fluorescentni reagens je primenjen za određivanje IC50vrednosti.
Tabela 4
[0634]
[Tabela 4]
Opseg A: IC50≤ 5nM
Opseg B: 5nM < IC50≤ 50nM
Opseg C: 50nM < IC50≤ 300nM
Opseg D: 300nM < IC50≤ 1,000nM
Opseg E: IC50> 1,000nM
[0635] Prema gornjoj tabeli 4, jedinjenja iz predmetnog pronalaska su pokazala moćnu ihibiciju rasta ćelija kancera u testu ćelijske citotoksičnosti primenom ćelijske linije LNCaP kancera prostate.
5. Test enzima tankiraze-1
[0636] Test enzima tankiraze-1 je izveden da bi se odredila inhibitorska aktivnost tankiraze-1 jedinjenja iz predmetnog pronalaska. Enzimska reakcija je sprovedena nanošenjem na ploču supstrata tankiraze-1, i zatim je ploča oprana. Jedinjenja iz predmetnog pronalaska koja su serijski razblažena u DMSO, dodata su u reakcioni pufer aktivirajući tankirazu-1, i inkubirana tokom 1 h na sobnoj temperaturi. Nakon zaustavljanja reakcije, ploča je isprana, i dodat je streptavidin-HRP u svaki bunarčić. IC50je izračunat dodavanjem hemiluminiscentnog supstrata i neposrednim očitavanjem uzorka u čitaču mikroploče (Biotek).
Tabela 5
[0637]
[Tabela 5]
Opseg A: IC50≤ 5nM
Opseg B: 5nM < IC50≤ 50nM
Opseg C: 50nM < IC50≤ 300nM
Opseg D: 300nM < IC50≤ 1,000nM
Opseg E: IC50>1,000nM
[0638] Prema gornjoj tabeli 5, jedinjenja iz zaštićenog pronalaska su pokazala snažnu inhibitornu aktivnost protiv tankiraze-1.
<Eksperiment 2> In vivo test za antitumorsku aktivnost
[0639] Da bi se procenila in vivo antitumorska efikasnost, jedinjenja iz pronalaska (I-80~171) su određena kao rezultat kako sledi.
[0640] Capan-1 humane ćelije kancera pankreasa su postavljene kao potkožni ksenografti injekcijom od 8 × 10<6>ćelija u bokove odraslih ženki golih miševa Balb/c. Za ispitivanje su odabrani miševi sa ustanovljenim tumorima (160-250mm<3>) (n=6/po lečenoj grupi). Test jedinjenja su formulisana u DW i administrirana oralno (po) u dozi od 30~200mg/kg. Sam nosač je administriran kontrolnim grupama. Životinjama su davane doze 5 dana u nedelji (od ponedeljka do petka) tokom 3 uzastopne nedelje.
[0641] Životinje su merene i veličina tumora je određivana dva puta nedeljno merenjem kaliperom, i zapremine tumora su izračunate (zapremina = [l × w<2>]/2(mm<3>), gde se l i w odnose na veće i manje dimenzije prikupljene pri svakom merenju). Izračunate su srednje zapremine tumora svake grupe. Promena srednjeg obima lečenog tumora podeljena je promenom srednje zapremine kontrolnog tumora, pomnožena sa 100 i oduzeta od 100% da bi se dobila inhibicija rasta tumora za svaku grupu.
Tabela 6
[0642]
[Tabela 6]
[0643] Kao što se može videti iz tabele 6, odabrana jedinjenja su pokazala korisnu inhibiciju rasta tumora.
<Eksperiment 3> Farmakokinetika miševa
[0644] Da bi se procenio farmakokinetički test, jedinjenja iz pronalaska (od I-25 do I-1171) su određena na sledeći način. Uzorci krvi su sakupljeni na 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1140 min. Kvantifikacija se vrši metodom LC-MS/MS koja je specifična za odabrano jedinjenje. Farmakokinetički parametri su izračunati primenom softvera za analizu odeljaka WinNonLinnon.
Tabela 7
[0645]
[Tabela 7]
Jedinjenje AUC[min*ng/mL] Jedinjenje AUC[min*ng/mL]
[0646] Kao što se može videti iz tabele 7, odabrana jedinjenja su pokazala značajnu farmakokinetiku kod Balb/c mužjaka miševa.
<Eksperiment 4> Test rastvorljivosti
[0647] Da bi se procenila rastvorljivost, jedinjenja iz pronalaska (I-159, I-161 i I-171) su određena na sledeći način. Jedinjenja su rastvorena u vodi (1mL, 10mL i 100mL) na 25°C pod atmosferskim pritiskom.
Tabela 8
[0648]
[Tabela 8]
[0649] Kao što se može videti iz tabele 8. Otkrivena jedinjenja su pokazala značajnu rastvorljivost.
[0650] Podrazumeva se da se pronalazak koji je otkriven i definisan u ovoj specifikaciji proteže na sve alternativne kombinacije dve ili više pojedinačnih karakteristika koji su pomenuti u tekstu ili crtežima. Sve ove različite kombinacije čine različite alternativne aspekte pronalaska.
Industrijska primenljivost
[0651] Jedinjenja predmetnog pronalaska su veoma aktivna u supresiji PARP-a, i prema svojim farmaceutskim kompozicijama se očekuje da budu korisna za terapijske primene koje su poboljšane supresijom PARP aktivnosti, i kancera sa mutiranim BRCA1, BRCA2 i ERG fuzionim genom u mono ili kombinovanom lečenju zračenjem i hemoterapijom.

Claims (26)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje predstavljeno Formulom I, njegova racemska smeša, njegov enantiomer, njegov dijastereoizomer ili njegova farmaceutski prihvatljiva so
    U ovoj Formuli I, n je 1 ili 2, R je
    Pri čemu, kada R je, m je 0, 1 ili 2, L je metilen, karbonil, NR<c2>CO, NR<c3>, CONR<c4>ili CH2NR<c5>pri čemu R<c2>, R<c3>, R<c4>i R<c5>su svaki nezavisno vodonik, C1-6alkil,C2-6alkinil ili C3-8cikloalkil, R<X>je vodonik, cijano, hidroksil, trifluorometil, metil, etil ili ciklopropil, R<Y>je vodonik, dimetilamid, cijano, hidroksil, trifluorometil, halo, etilestar, dimetilamin, metil, metoksimetil ili propargil, Z je C1-6alkil, C1-6metoksialkil, C2-6alkinil, C3-8cikloalkil, C6-10aromatični cikl ili 3-8 člani heterocikl koji ima 1-3 azota, pri čemu, kada R je
    p i q je svaki nezavisno 1 ili 2, W je CR<d1>R<d2>ili NR<d3>pri čemu R<d1>, R<d2>i R<d3>su svaki nezavisno vodonik, fluoro ili metil, pri čemu, kada R je
    R<1>, R<2>i R<3>su svaki nezavisno vodonik, metil ili etil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, L je NR<c2>CO pri čemu R<c2>je vodonik, metil, etil ili propil, Z je
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, R je,
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, pri čemu, jedinjenje je odabrano iz grupe koja se sastoji od sledećih jedinjenja: 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; (R)-4-(3-(3-(ciklopropilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1( 2H)-on; (R)-4-(3-(3-(ciklopentilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1( 2H)-on; 4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-on; 4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; 4-(4-ffuoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on; 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; 4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1( 2H)-on; 4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on; 4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-on; 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; 4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; 4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; 4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; 4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid; i 4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on.
  6. 6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je (R)-4-(3-(3-(ciklopropilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je (R)-4-(3-(3-(ciklopentilamino)pirolidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on.
  8. 8. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on.
  9. 9. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on.
  10. 10. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on.
  11. 11. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(4-fluoro-3-(3-((1-(trifluorometil)ciklopropil)amino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on.
  12. 12. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on.
  13. 13. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on.
  14. 14. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on.
  15. 15. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on.
  16. 16. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-(ciklopentilamino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1 (2H)-on hidrohlorid.
  17. 17. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(4-fluoro-3-(3-(izopropilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  18. 18. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-((ciklopropilmetil)amino)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  19. 19. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(4-fluoro-3-(3-(izobutilamino)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  20. 20. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-((ciklopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  21. 21. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(4-fluoro-3-(3-((izopropilamino)metil)azetidin-1-karbonil)benzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  22. 22. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-(((ciklopropilmetil)amino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  23. 23. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, pri čemu, jedinjenje je 4-(3-(3-((ciklobutilamino)metil)azetidin-1-karbonil)-4-fluorobenzil)ftalazin-1(2H)-on hidrohlorid.
  24. 24. Farmaceutska kompozicija za primenu u lečenju kancera koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1-23.
  25. 25. Farmaceutska kompozicija za primenu prema patentnom zahtevu 24, pri čemu su kanceri prouzrokovani generičkim defektom BRCA1, BRCA2, i ERG fuzionog gena.
  26. 26. Farmaceutska kompozicija za primenu prema zahtevu 24, pri čemu su kanceri odabrani iz grupe koja se sastoji od kancera dojke, kancera jajnika, kancera pankreasa, kancera želuca, kancera pluća, kolorektalnog kancera, tumora mozga, kancera prostate i Juingovog sarkoma. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Kneginje Ljubice 5, 11000 Beograd 172
RS20230721A 2013-09-13 2014-09-12 Novi derivati ftalazinona i postupak njihove proizvodnje RS64477B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130110170 2013-09-13
KR1020140120152A KR101670126B1 (ko) 2013-09-13 2014-09-11 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
PCT/KR2014/008523 WO2015037939A1 (en) 2013-09-13 2014-09-12 A novel phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof
EP14843941.7A EP3030557B1 (en) 2013-09-13 2014-09-12 A novel phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64477B1 true RS64477B1 (sr) 2023-09-29

Family

ID=53024930

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230721A RS64477B1 (sr) 2013-09-13 2014-09-12 Novi derivati ftalazinona i postupak njihove proizvodnje

Country Status (25)

Country Link
US (3) USRE49338E1 (sr)
EP (1) EP3030557B1 (sr)
JP (1) JP6180643B2 (sr)
KR (1) KR101670126B1 (sr)
CN (1) CN105793248B (sr)
AU (1) AU2014319132C1 (sr)
BR (1) BR112016004979B1 (sr)
CA (1) CA2923614C (sr)
DK (1) DK3030557T3 (sr)
ES (1) ES2953834T3 (sr)
FI (1) FI3030557T3 (sr)
HR (1) HRP20230998T1 (sr)
HU (1) HUE062770T2 (sr)
IL (1) IL244548B (sr)
LT (1) LT3030557T (sr)
MX (1) MX379467B (sr)
MY (1) MY195343A (sr)
PL (1) PL3030557T3 (sr)
PT (1) PT3030557T (sr)
RS (1) RS64477B1 (sr)
RU (1) RU2636585C2 (sr)
SG (1) SG11201600549TA (sr)
SI (1) SI3030557T1 (sr)
SM (1) SMT202300268T1 (sr)
WO (1) WO2015037939A1 (sr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101670126B1 (ko) * 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법
JP2021516229A (ja) * 2018-02-28 2021-07-01 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 低親和性ポリ（ａｄ−リボース）ポリメラーゼ１依存性細胞毒性剤
US11390608B2 (en) * 2020-04-21 2022-07-19 Idience Co., Ltd. Crystalline forms of phthalazinone compound
US12060345B2 (en) 2020-04-21 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Process for preparing a phthalazinone derivative and intermediates thereof
WO2021225407A1 (ko) * 2020-05-08 2021-11-11 주식회사 티씨노바이오사이언스 엑토뉴클레오티드 피로포스파타아제-포스포디에스터라아제의 저해 활성을 갖는 신규한 프탈라진 유도체 및 이들의 용도
US12059419B2 (en) 2020-10-16 2024-08-13 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising phthalazinone derivatives
US20230391752A1 (en) * 2020-10-22 2023-12-07 Chulalongkorn University Pyrrolidine-3-carboxamide derivatives and related uses
TWI883310B (zh) * 2021-03-04 2025-05-11 南韓商愛迪恩斯股份有限公司 酞嗪酮化合物在製備用於治療人類奧拉帕尼抗藥性癌症之藥物的用途
KR20220125183A (ko) 2021-03-04 2022-09-14 아이디언스 주식회사 Parp 억제제에 내성을 가진 환자군의 암 치료제로서의 프탈라지논 유도체의 항암제 용도
US20250312342A1 (en) * 2021-06-02 2025-10-09 Idience Co., Ltd. Methods of treating disorders with phthalazinone derivatives
US20250120970A1 (en) * 2022-01-25 2025-04-17 Idience Co., Ltd. Pharmaceutical composition including phthalazinone derivative for co-administration with anticancer drug
WO2024025389A1 (ko) * 2022-07-29 2024-02-01 아이디언스 주식회사 프탈라지논 유도체의 중간체의 제조방법
CN117229260B (zh) * 2023-11-13 2024-02-27 中国药科大学 DNA聚合酶θ与聚ADP核糖聚合酶1双靶点抑制剂及其制备方法和医药用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL223343B1 (pl) 2000-10-30 2016-10-31 Kudos Pharm Ltd Zastosowanie związku, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek oraz pochodne ftalazynonowe
DE60335359D1 (de) 2002-04-30 2011-01-27 Kudos Pharm Ltd Phthalazinonderivate
US7449464B2 (en) 2003-03-12 2008-11-11 Kudos Pharmaceuticals Limited Phthalazinone derivatives
BRPI0408284B8 (pt) 2003-03-12 2021-05-25 Kudos Pharm Ltd compostos derivados de ftalazinona, seu uso e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
WO2007138355A1 (en) 2006-05-31 2007-12-06 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1(2h)-one and pyrrolo[1,2-d][1,2,4]triazin-1(2h)-one derivatives as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase(parp)
GB0610680D0 (en) 2006-05-31 2006-07-12 Istituto Di Ricerche D Biolog Therapeutic compounds
DK2120579T3 (da) * 2006-12-28 2014-02-03 Abbvie Inc Inhibitorer af poly(ADP-ripose)polymerase
CN101030723A (zh) 2007-04-04 2007-09-05 钟志华 电磁变相发动机
ES2524787T3 (es) 2007-11-15 2014-12-12 Msd Italia S.R.L. Derivados de piridazinona como inhibidores de PARP
AR070221A1 (es) * 2008-01-23 2010-03-25 Astrazeneca Ab Derivados de ftalazinona inhibidores de polimerasas, composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de los mismos para prevenir y/o tratar tumores cancerigenos,lesiones isquemicas y otras enfermedades asociadas.
GB0804755D0 (en) 2008-03-14 2008-04-16 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
US8871765B2 (en) 2010-07-27 2014-10-28 Cadila Healthcare Limited Substituted 4-(4-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)benzyl)phthalazin-1(2H)-one derivatives as poly (ADP-ribose) polymerase-1 inhibitors
CN102372716A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102372706A (zh) 2010-08-09 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102372698A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101528688B1 (ko) 2010-12-02 2015-06-12 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
CN102485721B (zh) 2010-12-03 2015-12-09 曹亚 取代的2,3-二氮杂萘酮化合物及其用途
CN103130723B (zh) * 2011-11-30 2015-01-14 成都地奥制药集团有限公司 一种多聚(adp-核糖)聚合酶抑制剂
KR101670126B1 (ko) * 2013-09-13 2016-10-27 일동제약(주) 신규 프탈라지논 유도체 및 그 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
PT3030557T (pt) 2023-09-04
WO2015037939A1 (en) 2015-03-19
CN105793248A (zh) 2016-07-20
FI3030557T3 (fi) 2023-08-21
JP2016534143A (ja) 2016-11-04
US9682973B2 (en) 2017-06-20
CN105793248B (zh) 2019-08-16
ES2953834T3 (es) 2023-11-16
HRP20230998T1 (hr) 2023-12-08
BR112016004979A2 (pt) 2020-05-12
AU2014319132A1 (en) 2016-02-11
MX2016002998A (es) 2016-06-02
AU2014319132B2 (en) 2016-07-07
KR20150031196A (ko) 2015-03-23
MX379467B (es) 2025-03-10
EP3030557B1 (en) 2023-05-31
US9844550B2 (en) 2017-12-19
HUE062770T2 (hu) 2023-12-28
EP3030557A1 (en) 2016-06-15
IL244548B (en) 2020-10-29
MY195343A (en) 2023-01-13
AU2014319132C1 (en) 2020-09-03
USRE49338E1 (en) 2022-12-20
SI3030557T1 (sl) 2023-11-30
KR101670126B1 (ko) 2016-10-27
DK3030557T3 (da) 2023-09-04
BR112016004979B1 (pt) 2023-01-10
CA2923614C (en) 2017-06-27
IL244548A0 (en) 2016-04-21
HK1224280A1 (zh) 2017-08-18
SG11201600549TA (en) 2016-02-26
EP3030557A4 (en) 2017-03-22
JP6180643B2 (ja) 2017-08-16
SMT202300268T1 (it) 2023-09-06
CA2923614A1 (en) 2015-03-19
US20160222003A1 (en) 2016-08-04
RU2016108038A (ru) 2017-09-07
US20170182045A1 (en) 2017-06-29
LT3030557T (lt) 2023-09-11
PL3030557T3 (pl) 2023-10-16
RU2636585C2 (ru) 2017-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9844550B2 (en) Phtalazinone derivatives and manufacturing process thereof
CN107474050B (zh) 6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物
US20210363139A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN115515947A (zh) Shp2抑制剂及其组合物和应用
WO2020042995A1 (zh) 一种高活性sting蛋白激动剂化合物
CN111386275B (zh) 高活性sting蛋白激动剂
CN113582974A (zh) 一类作为蛋白降解剂的化合物及其制备方法和医药用途
CN107567454A (zh) 用于治疗cns障碍的稠合二氢‑4h‑吡唑并[5,1‑c][1,4]噁嗪基化合物及其类似物
US20240238424A1 (en) Heterobifunctional compounds and methods of treating disease
WO2022184103A1 (zh) 三并环化合物及其药物组合物和应用
CN112236428A (zh) 抗增殖化合物及其用途
KR20260023023A (ko) Wrn 억제제
WO2024188246A1 (zh) 含氮大环类化合物及其制备方法和应用
WO2020169058A1 (zh) Pd-l1拮抗剂化合物
HK1224280B (zh) 酞嗪酮衍生物及其制备方法
WO2021139599A1 (zh) RORγt抑制剂及其制备方法和用途
TWI810547B (zh) Pd-l1拮抗劑化合物
WO2024264070A2 (en) Akt inhibitors
HK40047065A (en) Antiproliferation compounds and uses thereof