ES2955255T3 - Poliaminas biodisponibles - Google Patents

Abstract

En el presente documento se describen sales farmacéuticas de un agente farmacéutico de poliamina protonada catiónica y un carboxilato orgánico aniónico que es hidrófobo cuando está en forma protonada, particularmente adecuado para la administración oral, donde estas sales tienen buena biodisponibilidad en formas de dosificación sólidas y pueden usarse en el tratamiento del cáncer. y otras condiciones médicas para las cuales está destinado el agente farmacéutico. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Poliaminas biodisponibles

REFERENCIA CRUZADA A LA SOLICITUD RELACIONADA

Esta solicitud reivindica el beneficio según 35 U.S.C. § 119(e) de la solicitud de patente provisional de EE.UU. N° 62/313.657, presentada el 25 de marzo de 2016.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere en general a composiciones farmacéuticas, y más específicamente a poliaminas que se encuentran en forma biodisponible, y a la fabricación y el uso de las mismas.

ANTECEDENTES

Las poliaminas han demostrado muchas propiedades biológicas útiles, y están en estudio como agentes farmacéuticos activos para muchas afecciones médicas. Véanse, p. ej., Senanayake T. et al. Essay Biochem., 46:77-94 (2013); Zini M. et al. Chemico-Biological Interactions, 181:409-416 (2009); Kaur N. et al. J. Med. Chem., 51:2551-2560 (2008); Boncher, T. et al. Biochem. Soc. Trans., 35(2):356-363 (2007); Melchiorre C. et al. J. Med. Chem., 53:5906-5914 (2010); y Polyamine Drug Discovery, editado por Patrick Waster y Robert Casero, RCS Publishing, 2011, DOI:10.1039/ 9781849733090.

Por ejemplo, se han identificado ciertas poliaminas como inhibidores de la monoamino oxidasa A y B (MAO A y MAO B) y de la proteína de adhesión vascular 1 (VAP-1), lo que sugiere que pueden ser útiles en terapias anti­ neurodegenerativas y antidepresivas, tales como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, y trastornos afectivos. Véase, p. ej., Bonaiuto E. et al., Eur. J. Med. Chem., 70:88-101 (2013). Para otros informes de los efectos neuroprotectores de las poliaminas y/o su uso para tratar trastornos mentales y neurológicos, véase por ejemplo, Zhang X. et al. Acta Pharmaceutica Sinica B, 5(1):67-73 (2015); Saiki R. et al. Bioorganic & Medicinal Chem. Letters, 23:3901-3904 (2013); Fiori LM et al. J. Psychiatry Neurosci., 33(2):102-11.0 (2008); y Gilad GM y Gilad VH, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 291 (1 ):39-43 (1999).

La quimioterapia y la quimioprevención del cáncer es otra utilidad para las sustancia farmacéuticas de poliamina. Véanse, p. ej., Murray-Stewart T. et al. Amino Acids, 46(3):585-594 (2014); Casero RA, Cancer Discovery, 975-977 (sept. 2013); Minarini A. et al. European J. Medicinal Chem., 67:359-366 (2013); Casero RA y Woster PM, J. Med. Chem., 52:4551-4573 (2009); Rossi T. et al. Anticancer Research, 28:2765-2768 (2008); Seiler N. y Raul F. J. Cell. Mol. Med. 9(3):623-642 (2005).

Las poliaminas también se están investigando como tratamiento para enfermedades tropicales. Véanse, p. ej., Verlinden BK et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23:5131-5143 (2015); y O'Sullivan MC et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23:996-1010 (2015).

El efecto inmunomodulador del aumento del metabolismo de las poliaminas se ha detallado en muchos informes científicos. Varios estudios han demostrado un efecto inhibidor inmunológico del aumento de los niveles de poliaminas que rodean a los tumores. Por ejemplo, Moulinoux y colaboradores describieron experimentos en los que se logró una disminución completa de los niveles de poliaminas en ratones injertados con carcinoma 3LL (pulmón de Lewis) mediante el tratamiento con DFMO, un inhibidor de la poliamina oxidasa y neomicina para evitar que la flora microbiana intestinal proporcione poliaminas. En estos ratones, se redujo el crecimiento del tumor y se corrigieron las anomalías del sistema inmune observadas en los animales que tenían tumores. Véase, p. ej., Chamaillard, L., et al. Polyamine deprivation prevents the development of tumor-induced immune suppression. British Journal of Cancer, 76:365-370 (1997). Se corrigió la producción disminuida de interleucina 2 (IL-2) de células del bazo y de las poblaciones de linfocitos CD4+ y CD8+ observadas antes del tratamiento con fármacos, y se redujeron los niveles de poliamina previamente aumentados en el bazo. Para ver estas supresiones fue necesario mantener un bloqueo total de todas las fuentes principales de poliaminas. La restauración de la población de linfocitos T no dependió de la etapa de crecimiento del tumor. No se requirieron otros antígenos de activación de vacunas o dirigidos a tumores.

Además, Moulinoux y colaboradores examinaron los efectos de una mayor reducción total de poliaminas en ratones injertados con carcinoma 3LL con respecto a la re-estimulación del sistema inmune no específico que se especializa en la muerte de células tumorales. Véase, p. ej., Chamaillard, L., et al. Polyamine deprivation stimulates natural killer cell activity in cancerous mice. Anticancer Research, 13:1027-1033 (1993). La disminución en la actividad citotóxica de las células asesinas naturales (NK) del ratón se corrigió en estos animales carentes de poliaminas. Los autores concluyen que las poliaminas, segregadas por el propio tumor y absorbidas a través del tracto gastrointestinal, pueden considerarse no sólo como factores de crecimiento autocrinos sino también como factores inmunosupresores naturales.

Soda y colaboradores estudiaron los efectos de las poliaminas en la función inmunitaria celular. Véase, p. ej., Kano, Y., et al. Increased blood spermine levels decrease the cytotoxic activity of lymphokine-activated killer cells: a novel mechanism of cáncer evasión, Cáncer Immunology, Immunotherapy, 56:771-781 (2007). Se cultivaron células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) de voluntarios sanos con espermina, espermidina o putrescina, y se examinaron los resultados sobre la función de las células inmunes. El tratamiento dio como resultado una menor adhesión de las PBMC no estimuladas al plástico del cultivo tisular de una manera dependiente de la dosis y del tiempo, sin afectar a la viabilidad o la actividad celular. Esta menor adhesión también se asoció con una disminución en el número de células CD11a positivas y CD56 positivas. En un grupo de 25 pacientes con cáncer, los cambios en los niveles sanguíneos de espermina después de la cirugía se correlacionaron negativamente con los cambios en la citotoxicidad de las células asesinas activadas por linfocinas (LAK). Estos autores concluyeron que el aumento de los niveles de espermina en sangre puede ser un factor importante en la supresión de la función de las células inmunes antitumorales.

Un estudio informado por Bowlin observó el efecto del inhibidor DFMO de la biosíntesis de poliaminas sobre la expresión de las células del sistema inmune en ratones C57BL/6 normales y portadores de tumores (melanoma B16). Véase, p. ej., Bowlin, T.L., et al. Effect of polyamine depletion in vivo by DL-alpha-difluoromethylornithine on functionally distinct populations of tumoricidal effector cells in normal and tumor-bearing mice. Cancer Research, 46:5494-5498 (1986). Observaron que el tratamiento con DFMO de estos ratones inmunocompetentes durante 6 días redujo los niveles de poliaminas de leucocitos esplénicos, y dio como resultado la inducción de linfocitos T citotóxicos tanto en animales normales como con tumores. Mientras que los niveles de putrescina y espermidina se redujeron significativamente, los niveles de espermina no lo hicieron. Esto llevó a los autores a sugerir que la generación de los CTL es sensible a los niveles de espermina.

Otro estudio de los mismos autores exploró el efecto del tratamiento con cada uno de los tres inhibidores diferentes de la ornitina descarboxilasa sobre las actividades de los macrófagos tumoricidas in vivo. Véase, p. ej., Bowlin, T.L., et al. Effects of three irreversible inhibitors of ornithine decarboxylase on macrophage-mediated tumoricidal activity and antitumor activity in B16F1 tumor-bearing mice. Cancer Research 50:4510-4514 (1990). Los ratones portadores de tumores que se trataron con DFMO oral de 0,5 a 2,0% tenían la citólisis mediada por macrófagos aumentada dos veces más que las células B16F1 ex vivo. Un estudio anterior de Bowlin mostró que la oxidación de poliaminas disminuye la producción de IL-2 por células mononucleares de sangre periférica humana. Véase, p. ej., Flescher, E., et al. Polyamine oxidation down-regulates IL-2 production by human peripheral blood mononuclear cells. Journal of Immunology, 142:907-912 (1989).

Gensler informó de estudios que exploran la capacidad de DFMO para prevenir la carcinogénesis cutánea y la inmunosupresión inducida por irradiación ultravioleta en ratones BALB/c inmunocompetentes. Gensler, H.L. Prevention by alpha-difluoromethylornithine of skin carcinogenesis and immunosuppression induced by ultraviolet irradiation. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology 117:345-350 (1.991). Los ratones pretratados durante 3 semanas con DFMO al 1% en el agua de bebida e irradiados después con radiación UVB tuvieron una incidencia reducida del 9% de cáncer de piel, mientras que el grupo de control no tratado desarrolló cánceres en el 38% de los ratones. El grado de eliminación de la inmunosupresión en los ratones tratados con DFMO se midió mediante un ensayo de transferencia pasiva. Cuando se transfirieron los esplenocitos de ratones irradiados con UV a ratones sin tratamiento previo se impidió su capacidad normal para oponerse a las exposiciones tumorales inducidas por UV (20 de 24 de los ratones desarrollaron tumores). Cuando los esplenocitos de ratones irradiados con UV que se trataron con DFMO se transfirieron a ratones sin tratamiento previo, se rechazó la mayoría de los tumores (sólo crecieron 2 de 24).

Gervais informó sobre experimentos que analizaron el fenotipo y la actividad funcional de las células dendríticas de pacientes con cáncer, e investigó el efecto de la putrescina en estas células inmunes. Véanse, p. ej., Gervais, A., et al. Dendritic cells are defective in breast cancer patients: a potential role for polyamine in this immunodeficiency. Breast Cancer Res., 7:R326-335 (2005). Las células de pacientes con cáncer produjeron un menor rendimiento de células dendríticas, y estas células mostraron una expresión más débil de moléculas MHC de clase II. Añadiendo putrescina a las células dendríticas de donantes normales, fue posible reducir la actividad citolítica final de los linfocitos, imitando la función defectuosa de las células dendríticas de los pacientes con cáncer.

Evans observó que la espermina suprime la sensibilidad de las células del carcinoma de cuello uterino a los linfocitos LAK citotóxicos recogidos en más de la mitad de los sujetos humanos estudiados. Véase, p. ej., Evans, et al. Sperminedirected immunosuppression of cervical carcinoma cell sensitivity to a majority of lymphokine-activated killer lymphocyte cytotoxicity. Nat. Immun., 14:157-163 (1995).

Tracey ha informado que la espermina tiene un efecto inhibidor inmune. Véase, p. ej., Zhang, M., et al. Spermine inhibits pro-inflammatory cytokine synthesis in human mononuclear cells: a counterregulatory mechanism that restrains the immune response. J Exp. Med., 185:1759-1768 (1997). Específicamente, Tracey observó que la estimulación de los monocitos con LPS provoca un aumento en la captación de espermina por el aparato de transporte de poliaminas de la célula. Usaron un inhibidor del transporte de poliaminas, 4-bis(3-aminopropil)-piperazina (BAP), para bloquear la actividad inhibidora de la espermina en la producción de TNF de monocitos.

Los experimentos que usaron la inflamación inducida por carragenina en ratas mostraron que BAP mejora la producción de TNFα y aumenta el edema resultante en la almohadilla del pie. Véase, p. ej., Zhang, M., et al. Spermine inhibition of monocyte activation and inflammation. Mol. Med., 5:595-605 (1999). Véase también, Gervais, A., et al. Ex vivo expansion of antitumor cytotoxic lymphocytes with tumor-associated antigen-loaded dendritic cells. Anticancer Research 25, 2177-2185 (2005) y Susskind, B.M. y Chandrasekaran, J. Inhibition of cytolytic T lymphocyte maturation with ornithine, arginine, and putrescine. Journal of Immunology, 139:905-912 (1987).

Szabo y colegas presentaron estudios que exploran el mecanismo del efecto inhibidor de las poliaminas sobre la inducción de la óxido nítrico sintasa (NOS). Véase, p. ej., Szabo, C., et al. The mechanism of the inhibitory effect of polyamines on the induction of nitric oxide synthase: role of aldehyde metabolites. Br.J. Pharmacol., 113:757-766 (1994) .

El NO producido por la enzima iNOS es una molécula efectora central en la respuesta inmune innata a los patógenos, y es el foco de muchos grupos que trabajan para comprender el papel que desempeña el microbio H. pylori en la patogénesis de las úlceras de estómago y el cáncer gástrico. Casero y Wilson observaron que la espermina puede inhibir la producción de NO derivado de macrófagos proveniente de la NO sintasa inducible (iNOS). Véase, p. ej., Bussiere, F.I., et al. Spermine causes loss of innate immune response to Helicobacter pylori by inhibition of inducible nitric-oxide synthase translation. The Journal of Biological Chemistry 280:2409-2412 (2005), y Chaturvedi, R., et al. induction of polyamine oxidase 1 by Helicobacter pylori causes macrophage apoptosis by hydrogen peroxide release and mitochondrial membrane depolarization. The Journal of Biological Chemistry, 279:40161-40173 (2004).

Un artículo de revisión de Soda proporciona una descripción general del papel inmunosupresor que desempeña el aumento del metabolismo de las poliaminas. Véase, p. ej., Soda, K. The mechanisms by which polyamines accelerate tumor spread. J. Exp. Clin. Cancer Res., 30:95 (2011). Sin embargo, a pesar de la promesa de los agentes farmacéuticos de poliamina, no todos los experimentos dados a conocer demuestran una buena eficacia clínica para estos agentes.

Se evaluó clínicamente el efecto terapéutico de N1,N11-dietilnorespermina (DENSμm; DENSPM) contra el cáncer de mama metastásico tratado previamente; véase, por ejemplo, Wolff, et al. Clinical Cancer Res., 9:5922-5928 (2003). En este estudio, DENSμm se administró como base libre mediante infusiones intravenosas durante un período de 15 minutos. Los ciclos de tratamiento implicaron inyecciones de 100 mg/m2/día durante 5 días cada 21 días. Se observó una semivida plasmática corta de 0,5 a 3,7 h. Un informe adicional que usa infusiones de DENSμm i.v. para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico tampoco demostró beneficios clínicos (Hahm, H.A. e! al Clinical Cancer Res., 8:684-690 (2002)).

N1,N14-dietilhomoespermina (DEHSμm; DEHSPM) es un análogo adicional de poliamina bis-etilada ensayado para su eficacia clínica en ensayos de oncología humana. Las inyecciones subcutáneas dos veces al día de este agente como su sal de tetrahidrocloruro a 12,5, 25 y 37,5 mg/kg en pacientes con tumores sólidos mostraron niveles máximos de fármaco entre 15 y 30 minutos después de la inyección. El fármaco no se observó en el plasma de los pacientes tratados de 2 a 4 horas después de la inyección (Wilding, G. et al. Investigational New Drugs, 22:131-138 (2004)). No se encontró que alguno de los 15 pacientes tuviera una respuesta objetiva, y toxicidades significativas a la dosis más alta limitaron la evaluación adicional en pacientes con cáncer.

La escualamina es un aminosterol sintetizado químicamente, aislado originalmente del hígado del tiburón cazón. Los estudios en ratones portadores de tumores han demostrado que la escualamina actúa como inhibidor de la angiogénesis y muestra actividad contra varios modelos de cáncer en ratones, incluidos el cáncer de pulmón, mama, ovario y próstata. Se han dado a conocer pruebas clínicas de escualamina, como su sal de lactato, contra el cáncer de pulmón no microcítico avanzado (Herbst, R.S. Clinical Cancer Res., 9:4108-4115 (2003)). Se observó una actividad clínica limitada en este ensayo, en el que se administró escualamina mediante infusiones continuas i.v. durante 3 horas a niveles de dosis de 100 a 400 mg/m2/día. La vida media plasmática de la escualamina se midió entre 1 y 2 h. Un informe anterior sobre las pruebas clínicas de la sal de lactato de escualamina usó una infusión iv continua durante 120 h como método de administración (Bhargava, P. et al. Clinical Cancer Res. 7:3912-3919 (2001)).

La deoxiespergualina es un análogo sintético de la espergualina derivada de bacterias, y tiene fuertes efectos inmunomoduladores sobre linfocitos, macrófagos y neutrófilos. Está aprobada para el tratamiento del rechazo de trasplantes resistentes a los esteroides en Japón. Se administra mediante inyecciones subcutáneas a razón de 0,5 mg/kg/día durante un máximo de 21 días. Se ha informado del comportamiento farmacocinético de la administración de deoxiespergualina mediante infusiones intravenosas de 3 h (Dhingra, K. et al Cancer Research, 55:3060-3067 (1995) ), y mostró una vida media muy corta de 1,8 h.

F14512 es un conjugado de poliamina-epipodofilotoxina que puede atacar células cancerosas con alta actividad transportadora de poliaminas (Kruczyriski, A. et al Leukemia 27:2139-2148 (2013)). Se está desarrollando para uso contra la AML y los tumores sólidos, y una publicación reciente que muestra su desarrollo contra el tumor canino demostró que se administra mediante inyecciones intravenosas (Tierny, D. Clinical Cancer Res., 21(23):5314-5323 (2015)). Niveles plasmáticos de F14512 en perros tratados con 0,05, 0,060, 0,070, 0,075 y 0,085 mg/kg mediante infusiones intravenosas durante 3 horas aumentaron con la dosis y se estimó que estaban dentro del intervalo terapéutico a aproximadamente las 2 a 3 horas para la mayoría de los perros.

Mozobil es un fármaco que contiene biciclam poliamina aprobado para la movilización de células madre antes de trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas durante la quimioterapia contra el cáncer (De Clercq, E. Pharmacology and Therapeutics, 128:509-518 (2010)). Este fármaco se administra mediante inyección subcutánea. La administración subcutánea a pacientes voluntarios sanos a 40, 80, 160, 240 y 360 μg/kg mostró una farmacocinética proporcional a la dosis y un aclaramiento a las 10 horas. La vida media plasmática de Mozobil es de 3 h. (Lack, N. A., et al. Clin. Pharmacol. Ther., 77:427-436 (2005)).

La trientina es un análogo de poliamina aprobado para su uso en la enfermedad de Wilson. Este análogo de poliamina actúa como un agente quelante del cobre, ayudando a eliminar el exceso de cobre asociado con la enfermedad de Wilson. Aunque la Trientina se administra por vía oral, como su sal de hidrocloruro en la clínica, su biodisponibilidad oral es pobre (8 a 30%). Tiene una vida media relativamente corta en seres humanos (de 2 a 4 horas). Se ha publicado una revisión que cubre las aplicaciones clínicas y preclínicas de la Trientina. Véase, Lu, J. Triethylenetetramine pharmacology and its clinical applications. Molecular Cancer Therapeutics, 9:2458-2467 (2.010).

La bis(guanilhidrazona) del metilglioxal, también conocida como 1,1'[metiletanodiiliden]dinitrilodiguanidina, y a menudo abreviada como MGBG, es una poliamina que funciona como un inhibidor competitivo de poliaminas de 2-adenosil metionina descarboxilasa (AMD-1), que cataliza la síntesis de espermidina. Se describe como útil, por ejemplo, en el tratamiento del dolor, tal como el dolor inflamatorio. Véase la patente U.S. Nos. 8.258.186 y 8.609.734.

Recientemente se ha demostrado que la administración oral de espermidina mejora la salud del corazón y la longevidad de los ratones (Eisenburg, T. et al. Nature Medicine, 22(12):1428-1438 (2016)). La espermidina proporcionada en la dieta de ratones mejoró la autofagia cardíaca, la mitofagia y la respiración mitocondrial, y mejoró las propiedades mecanoelásticas de los cardiomiocitos in vívo. Los autores atribuyeron la extensión por espermidina de la vida útil de los ratones a las actividades inductoras de autofagia de la espermidina (Eisenburg, T. et al. Autophagy, 13(4):1 -3 (2017)).

Lipinski ideó un conjunto de parámetros que podrían predecir la capacidad de las sustancias químicas para estar biodisponibles por vía oral (Lipinski CA, et al. Adv. Drug Deliv. Rev., 46(1-3):3-2.6 (2001)). Conocidos en la técnica como "La Regla del 5", estos parámetros se basan en la estructura química de la molécula, e incluyen el número de donantes de enlaces de hidrógeno, los aceptores de enlaces de hidrógeno, el peso molecular, y las medidas de lipofilia. Se han encontrado muchas excepciones a estas reglas, y estos parámetros ahora se consideran más una guía usada para predecir la biodisponibilidad oral de una molécula.

El documento US 2006/122279 A1 describe conjugados de lisina-espermina con un sustituyente alifático de cadena larga, y sales de los mismos.

Si bien las poliaminas tienen propiedades biológicas deseables, el o los inventores consideran que su limitada biodisponibilidad oral sigue siendo un obstáculo sin resolver en un esfuerzo por llevar estos materiales a un uso terapéutico práctico. En particular, la biodisponibilidad de las poliaminas mediante administración oral ha sido un problema. Sorprendentemente, la administración oral de fármacos de poliamina como sales con ácidos carboxílicos hidrófobos mejora en gran medida sus biodisponibilidades. Por tanto, existe la necesidad de una composición farmacéutica que pueda suministrar poliaminas y formas protonadas de las mismas a un paciente que lo necesite, y que supere uno o más de los defectos asociados con la técnica anterior.

SUMARIO

La presente descripción se refiere a sales entre agentes farmacéuticos de poliaminas protonadas (PPA) y ácidos carboxílicos hidrófobos desprotonados (HCA). En un aspecto, la invención proporciona una composición para uso como producto farmacéutico que comprende una sal de una forma diprotonada de una poliamina de fórmula AMXT 1501 y un ácido cáprico desprotonado, en la que la sal tiene dos moles de ácido cáprico desprotonado por cada mol de AMXT 1501 protonada, y se administra a un sujeto junto con la administración de difluorometilornitina (DFMO).

Las sales de la presente tienen dos moles de carboxilato hidrófobo aniónico por cada mol de agente farmacéutico de poliamina protonada catiónica, que puede denominarse una sal de PPA(HCA⁾² o PPA:(HCA)². El agente farmacéutico de poliamina protonada catiónica es una forma diprotonada de una poliamina de fórmula AMXT 1501, y el carboxilato hidrófobo aniónico es ácido cáprico desprotonado, y la sal tiene dos moles de ácido cáprico desprotonado por cada mol de AMXT 1501 protonada, para proporcionar la sal de dicaprato de AMXT 1501, opcionalmente denominada AMXT 1.501 :(caprato)². La sal puede ser esencialmente pura, por ejemplo no está mezclada con más del 5% en peso de cualquier otra sustancia química sólida o líquida. La sal puede ser una sal farmacéuticamente activa.

La presente descripción también proporciona, por ejemplo, métodos para producir sales de PPA-HCA, métodos para formular las sales en una composición farmacéutica o un precursor de la misma, formas de dosificación sólidas de estas sales, métodos para administrar las sales a un sujeto que lo necesita, y otras composiciones que incluyen una sal de la presente descripción como componente. Por ejemplo, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que contienen una sal de PPA:HCA como se describe aquí. La composición farmacéutica puede estar en una forma como se describe aquí, por ejemplo una forma sólida para dosificación oral, es decir, una forma de dosificación oral sólida tal como una píldora o comprimido.

Por tanto, la presente descripción proporciona métodos para producir sales de PPA-HCA. Por ejemplo, en una realización, la presente descripción proporciona un método que comprende: combinar una poliamina, un ácido carboxílico hidrófobo y un disolvente para proporcionar una disolución; y después aislar un residuo sólido de la disolución, en el que el residuo comprende una sal de PPA-HCA formada entre la poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo. Opcionalmente, el método puede caracterizarse además por uno o más (por ejemplo, dos, tres, cuatro) de los siguientes: la poliamina es cualquiera de las poliaminas farmacéuticamente activas identificadas aquí; el ácido carboxílico hidrófobo es cualquiera de los ácidos carboxílicos hidrófobos identificados aquí; cada uno de la poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo tiene al menos 90% o al menos 95% de pureza en peso; se combinan alrededor de 2,0 moles, por ejemplo 1,8-2,2 moles, de ácido carboxílico hidrófobo con cada 1,0 mol de poliamina, el disolvente se selecciona de un disolvente prótico polar puro y una mezcla de disolventes que comprende un disolvente prótico polar; el disolvente comprende agua, por ejemplo un agua seleccionada de agua desionizada y agua destilada; el disolvente comprende metanol; la poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo se añaden al disolvente para proporcionar la disolución; el método se realiza en un procedimiento por lotes; el disolvente se elimina de la disolución mediante un procedimiento seleccionado de evaporación y destilación, para aislar el residuo de la disolución, o se añade un codisolvente (por ejemplo, acetonitrilo (ACN)) a la disolución para formar un sobrenadante y el residuo en forma de un precipitado, y en el que el sobrenadante se separa del residuo para aislar el residuo de la disolución, o la disolución se enfría para formar un sobrenadante y el residuo en forma de un precipitado, y en el que el sobrenadante se separa del residuo para aislar el residuo de la disolución; la poliamina, el ácido carboxílico hidrófobo y el disolvente se combinan para proporcionar una disolución transparente; la poliamina, el ácido carboxílico hidrófobo y el disolvente se combinan a una temperatura dentro del intervalo de 10-30°C; el residuo comprende al menos 50%, o al menos 95%, o al menos 99% en peso de la sal; el método comprende además combinar el residuo o una porción del mismo con componentes adicionales para formar una composición farmacéutica adecuada para la ingestión, por ejemplo el método comprende además formar una forma de dosificación sólida seleccionada de una píldora, un comprimido, una cápsula, una tableta para chupar, una cápsula oblonga, y una pastilla, a partir del residuo o de una porción del mismo. Además, podrían usarse técnicas de flujo continuo para la producción y aislamiento de las formas de sal de PPA:HCA descritas. Uso de un aparato de flujo disponible, en el que se mezclan disoluciones de la base libre de poliamina, en un disolvente adecuado tal como metanol, con un codisolvente en el que la sal no es soluble, tal como acetonitrilo, en un aparato de celda de flujo, permitiendo la producción continua de la forma insoluble o soluble de la sal de PPA:HCA.

Además, la presente descripción proporciona el uso terapéutico de las sales de PPA:HCA. Por ejemplo, la presente descripción proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de PPA:HCA. Opcionalmente, la cantidad terapéuticamente eficaz de la sal se administra al sujeto como una forma de dosificación sólida.

Además, la presente descripción proporciona sales de PPA:HCA como se describen aquí para uso en medicina, o para uso como medicamento, o para uso en la fabricación de un medicamento. Por ejemplo, la presente descripción proporciona sales de PPA AMXT 1501, en las que el componente de HCA deriva del ácido decanoico, también conocido como ácido cáprico, para uso en medicina, por ejemplo para uso como medicamento. Además, la presente descripción proporciona sales de PPA:HCA como se describen aquí para su uso en el tratamiento del cáncer. Por lo tanto, la presente descripción proporciona sales de PPA:(HCA)² , incluidas sales en las que el PPA se conoce como AMXT 1501, y en las que el componente de HCA deriva del ácido cáprico, incluido el uso de esas sales en el tratamiento del cáncer. En una realización, la presente descripción proporciona sales de PPA:(HCA)² , en las que el PPA se conoce como AMXT 1501, y en las que el componente de HCA es ácido cáprico, incluido el uso de esa sal en el tratamiento de cáncer

Este breve resumen se ha proporcionado para presentar ciertos conceptos en una forma simplificada que se describen con más detalle a continuación en la Descripción detallada. Salvo que se indique expresamente lo contrario, este breve resumen no pretende identificar características clave o esenciales de la materia objeto reivindicada, ni pretende limitar el alcance de la materia objeto reivindicada.

Los detalles de una o más realizaciones se exponen en la descripción siguiente. Las características ilustradas o descritas con respecto a una realización ejemplar se pueden combinar con las características de otras realizaciones. Por tanto, cualquiera de las diversas realizaciones descritas aquí se puede combinar para proporcionar realizaciones adicionales. Las realizaciones de las realizaciones se pueden modificar, si es necesario, para emplear conceptos de las diversas patentes, solicitudes y publicaciones identificadas aquí para proporcionar aún más realizaciones. Otras características, objetos y ventajas resultarán evidentes a partir de la descripción, los dibujos y las reivindicaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Las características ejemplares de la presente descripción, su naturaleza y diversas ventajas serán evidentes a partir de los dibujos adjuntos y la siguiente descripción detallada de diversas realizaciones. Se describen realizaciones no limitativas y no exhaustivas con referencia a los dibujos adjuntos. Una o más realizaciones se describen a continuación con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:

La FIG. 1 muestra las estructuras químicas de algunas poliaminas farmacéuticamente activas ejemplares (PPA en forma neutra).

La FIG. 2 muestra un barrido de DSC para dicaprato de AMXT 1501, una sal de la presente descripción.

La FIG. 3 muestra un barrido de TGA para dicaprato de AMXT 1501, una sal de la presente descripción.

Las FIGS. 4A, 4B, 4C y 4D muestran niveles plasmáticos de animales individuales de AMXT 1501 después de una dosis oral única de base libre de AMXT 1501 (FIG. 4A) y diversas formas de sal de AMXT 1501 (FIGS.

4B (Dicolato), 4C (Fosfato) y 4D (Dicaprato)) a los perros.

Las FIG. 5A, 5B, 5C y 5D muestran niveles plasmáticos promedio de AMXT 1501 después de una dosificación oral única de grupos de perros, en los que se dosificaron una vez por vía oral base libre de AMXT 1501 o diversas formas de sal de AMXT 1501 (FiGS. 5B (Dicolato), 5C (Fosfato) y 5D (Dicaprato)).

Las FIGS. 6A, 6B, 6C y 6D muestran concentraciones plasmáticas de AMXT 1501 (ng/ml) en animales individuales después de una dosificación única PO de dicaprato de AMXT 1501 (8, 16 y 32 mg/kg/día, y 16 mg/kg/día con 200 mg/kg/día de DFMO) a perros beagle machos y hembras el día 1, según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 7A, 7B, 7C y 7D muestran la concentración plasmática de AMXT 1501 (ng/ml) en animales individuales después de una dosificación PO repetida una vez al día de dicaprato de AMXT 1501 (8, 16 y 32 mg/kg/día, y 16 mg/kg/día con 200 mg/kg/día de DFMO) a perros beagle machos y hembras el día 5, según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 8A y 8B muestran las concentraciones plasmáticas medias (± SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosificación PO única (Día 1; FIG. 8A) o repetida una vez al día (Día 5; FIG. 8B) de monoterapia de AMXT 1501 de dicaprato de AMXT 1501 (8, 16 y 32 mg/kg/día) a perros beagle machos y hembras, según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 9A y 9B muestran las concentraciones plasmáticas medias (± SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosis PO única (Día 1; FIG. 9A) o repetida una vez al día (Día 5; FIG. 9B) de 16 mg/kg/día de monoterapia de AMXT 1501 frente a la combinación con DFMO (200 mg/kg/día) en perros beagle machos y hembras, según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 10A, 10B, 10C y 10D muestran las concentraciones plasmáticas medias (±SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosificación PO única (Día 1) o repetida una vez al día (Día 5) de dicaprato de AMXT 1501 (8, 16 y 32 mg/kg/día, y 16 mg/kg/día con 200 mg/kg/día de DFMO) a perros beagle machos y hembras, Día 1 frente a Día 5, según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 11A y 11B muestran las concentraciones plasmáticas medias (SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosificación oral única (Día 1, FIG. 11A) o repetida (Día 28, FIG. 11B) a perros Beagle machos y hembras; Comparación del nivel de dosis de dicaprato de AMXT 1501 (80, 160 o 320 mg de dicaprato de AMXT 1501) sin DFMO (machos y hembras combinados), según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 12A, 12B, 12C, 12D, 12E y 12F muestran las concentraciones plasmáticas medias (SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosificación oral única (Día 1) o repetida (Día 28) a perros Beagle machos y hembras; machos frente a hembras. La FIG. 12A muestra datos para el Grupo 2 (dosis baja, dosis de 80 mg), Día 1. La FIG. 12B muestra datos para el Grupo 3 (dosis media, dosis de 160 mg), Día 1. La FIG. 12C muestra datos para el Grupo 4 (dosis alta, dosis de 32,0 mg), Día 1. La FIG. 12D muestra datos para el Grupo 2 (dosis baja, dosis de 80 mg), Día 28. La FIG. 12E muestra datos para el Grupo 3 (dosis media, dosis de 160 mg), Día 28. La FIG. 12F muestra datos para el Grupo 4 (dosis alta, dosis de 320 mg), Día 28, según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 13A, 13B, 13C y 13D muestran la proporcionalidad de la dosis de la administración oral de comprimidos con recubrimiento entérico de dicaprato de AMXT 1501 a perros beagle.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

La evaluación clínica de poliaminas y análogos de poliaminas se ha visto obstaculizada por dificultades de administración asociadas con su naturaleza policatiónica. Las limitaciones de su biodisponibilidad oral han dado como resultado que su evaluación clínica y preclínica utilice métodos de inyección intravenosa o intraperitoneal poco deseables. Estos métodos de administración, si bien son suficientes para una evaluación preclínica temprana en modelos animales, no son satisfactorios para un eventual desarrollo farmacéutico. Es importante destacar que las inyecciones intravenosas o intraperitoneales de análogos de poliaminas tienden a exacerbar sus efectos secundarios tóxicos. Las altas concentraciones plasmáticas de estos agentes policatiónicos conducen a acciones nocivas debido a las propiedades físicas y químicas de los agentes. Las inyecciones intravenosas o intraperitoneales conducen a concentraciones plasmáticas iniciales elevadas, seguidas de una eliminación normal. Para muchas dianas farmacológicas en sistemas de mamíferos, son muy deseables métodos de administración que conduzcan a niveles plasmáticos moderados y sostenidos de agentes farmacológicos. Por esta razón, se prefiere la administración oral, con una exposición plasmática retardada y sostenida al agente. También es muy deseable que cada paciente absorba la misma cantidad de fármaco en función de una dosis determinada de fármaco que se esté administrando. En otras palabras, aunque a dos pacientes se les puede administrar la misma dosis de fármaco, el fármaco puede no tener la misma biodisponibilidad para los dos pacientes, debido, por ejemplo, a diferencias en la composición del paciente. Un componente deseable de la biodisponibilidad es que los sujetos que reciben la misma dosis de un fármaco también alcancen concentraciones plasmáticas iguales o similares del o de los ingredientes activos en el fármaco. La presente descripción reconoce y aborda estas cuestiones.

Dicho brevemente, en una realización, la presente descripción se refiere a sales, y más particularmente a sales que comprenden una primera molécula que tiene un grupo amonio y una segunda molécula que tiene un grupo carboxilato. El grupo amonio de la primera molécula se selecciona de las formas protonadas de aminas primarias, secundarias y terciarias, es decir, grupos amonio que tienen 3, 2 o 1 átomo de hidrógeno unidos al átomo de nitrógeno del grupo amonio, respectivamente. La primera molécula puede denominarse poliamina protonada (PPA), lo que indica que contiene dos o más grupos amina, en la que cada uno de los grupos amina puede estar en forma protonada o no protonada, aunque al menos uno de los grupos amina está en forma protonada para proporcionar el grupo amonio necesario para formar la sal. La primera molécula es orgánica y biológicamente activa, por ejemplo puede ser un agente farmacéutico orgánico o un ingrediente farmacéutico activo (API) orgánico en una formulación. La segunda molécula es igualmente orgánica, y en una realización, es una molécula pequeña. La segunda molécula es hidrófoba, lo que significa que la segunda molécula se forma, al menos en parte, a partir de una pluralidad de átomos de carbono unidos a átomos de hidrógeno, y que una forma no cargada de la segunda molécula no es soluble en agua. Por conveniencia, la segunda molécula puede denominarse aquí ácido carboxílico hidrófobo (HCA).

Por tanto, en una realización, la presente descripción se refiere a la combinación de un agente farmacéutico de poliamina y un ácido carboxílico hidrófobo, tal como un ácido graso. En otra realización, la presente descripción se refiere a la preparación de sales de la presente descripción. En otra realización, la presente descripción se refiere a la administración de una sal formada entre un agente farmacéutico de poliamina y un ácido carboxílico hidrófobo, tal como un ácido graso, a un sujeto que lo necesita, para lograr un resultado terapéutico. En una realización adicional, la presente invención se refiere a la biodisponibilidad sorprendentemente aumentada de fármacos de poliamina cuando se administran como sales asociadas con ácidos carboxílicos hidrófobos. Antes de exponer esta descripción con más detalle, puede ser útil para comprenderla proporcionar definiciones de ciertos términos que se usarán aquí. A lo largo de esta descripción se establecen definiciones adicionales. Es decir, la presente descripción puede entenderse más fácilmente haciendo referencia a la siguiente descripción detallada de realizaciones preferidas de la invención y los Ejemplos incluidos aquí.

El término "sal" tiene su significado estándar en la técnica, y se refiere a una especie cargada positivamente (catión) y una especie cargada negativamente (anión) que forman complejos entre sí mediante una interacción iónica. Generalmente, estas sales no implican enlaces covalentes entre componentes moleculares asociados. La sal posee propiedades biológicas y farmacológicas diferentes en comparación con sus especies catiónicas y aniónicas que la componen y que se suministran por separado. El término sal también se refiere a todos los solvatos, por ejemplo hidratos, de un compuesto de sal progenitor. Las sales se pueden obtener mediante métodos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo combinando un compuesto con un ácido o base inorgánico u orgánico en un disolvente o diluyente, o a partir de otras sales mediante intercambio catiónico o aniónico.

"Tratamiento", "tratar" o "mejorar" se refiere al tratamiento médico de una enfermedad, trastorno o afección de un sujeto (es decir, paciente), que puede ser terapéutico, profiláctico/preventivo, o un tratamiento combinado de los mismos. Un tratamiento puede mejorar o disminuir la gravedad de al menos un síntoma de una enfermedad, retrasar el empeoramiento o la progresión de una enfermedad, retrasar o prevenir la aparición de enfermedades asociadas adicionales, o mejorar la remodelación de las lesiones en tejido funcional (parcial o totalmente).

Una "cantidad (o dosis) terapéuticamente eficaz" o "cantidad (o dosis) eficaz" de un compuesto se refiere a esa cantidad suficiente para dar como resultado la mejora de una manera estadísticamente significativa de uno o más síntomas de la enfermedad que se está tratando. Cuando se hace referencia a un ingrediente activo individual administrado solo, una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se hace referencia a una combinación, una dosis terapéuticamente eficaz se refiere a cantidades combinadas de los ingredientes activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya sea que se administren en serie o simultáneamente.

"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a entidades moleculares y composiciones que no producen reacciones alérgicas u otras reacciones adversas graves cuando se administran a un sujeto usando vías bien conocidas en la técnica. La expresión "farmacéuticamente aceptable" se usa para especificar que un objeto (por ejemplo una sal, forma de dosificación, diluyente o vehículo) es adecuado para uso en pacientes. Se puede encontrar una lista de ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables en el Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl y C. G. Wermuth editores, Weinheim/ZurichWiley-VCHA/V HCA, 2002.

Un "sujeto que lo necesita" se refiere a un sujeto en riesgo de, o que padece, una enfermedad, trastorno o afección (por ejemplo, cáncer) que es susceptible de tratamiento o mejora con un compuesto o una composición del mismo proporcionado aquí. En ciertas realizaciones, un sujeto que lo necesita es un mamífero, por ejemplo un ser humano. El sujeto puede ser un animal de sangre caliente, tal como ratones, ratas, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, monos, etc.

Como se mencionó anteriormente, una realización de la presente descripción se refiere a sales que comprenden primeras moléculas cargadas positivamente y segundas moléculas cargadas negativamente, cada una como se define aquí. Más particularmente, la sal comprende una primera molécula que es un agente farmacéutico de poliamina protonada (PPA), y una segunda molécula que es o comprende un grupo carboxilato unido a un resto hidrófobo (HCA). El término PPA:HCA, como se usa aquí, se refiere a sales que comprenden moléculas de PPA protonado y HCA desprotonado, en el que el término PPA:HCA no especifica ninguna estequiometría particular entre el PPA y el HCA presentes en la sal; por ejemplo, PPA:HCA se refiere ampliamente a todas o a una cualquiera de las sales de PPA:HCA que tienen una estequiometría de PPA:HCA 1:1 (también denominada PPA:(HCA)¹), y sales que tienen una estequiometría de PPA:HCA 1:2 (PPA:(HCA)²), y también se refiere a sales que tienen una estequiometría de 1:3 PPA:HCA (también denominada PPA:(HCA)₃), así como sales que tienen una estequiometría de PPA:HCA 1:4 (también denominada PPPA:(HCA)4), etc., dependiendo de cuántos grupos amina protonables estén presentes en el PPA, y cuántos equivalentes de HCA se combinan con el PPA. Según la invención, PPA:HCA, como se usa aquí, se refiere a sales de estequiometría de PPA:(HCA)².

La sal puede comprender más de una segunda molécula; por ejemplo, dos moléculas de carboxilato cargadas negativamente pueden formar complejos cada una con una única poliamina que tiene dos sitios cargados positivamente. La sal puede comprender más que sólo la primera y la segunda molécula. Por ejemplo, la sal puede ser un solvato, en cuyo caso una o más moléculas de disolvente forman complejos con la sal. Además, la sal puede comprender más de una especie aniónica, en la que esa una o más especies aniónicas adicionales pueden ser o no una segunda molécula como se define aquí. Por ejemplo, la sal puede comprender una primera molécula complejada tanto con un HCA como se define aquí como con una segunda especie aniónica, por ejemplo cloruro, que no es un HCA como se define aquí. Por conveniencia, y a menos que se especifique lo contrario, una posición protonada de una primera molécula está necesariamente asociada con un HCA cargado negativamente como se define aquí. El control de la producción y composición de las sales de PPA:HCA también permite la formación de polimorfos específicos de las sales especificadas.

Agente farmacéutico de poliamina protonada

La presente descripción proporciona sales que pueden usarse para administrar moléculas a un sujeto, en las que después de su administración las sales pueden sufrir algún o algunos cambios en la forma, y es esta forma cambiada la que realmente ejerce el efecto biológico deseado. Por ejemplo, la primera molécula puede ser un compuesto farmacéuticamente activo en al menos una forma protonada o no protonada. En otras palabras, aunque la primera molécula está necesariamente protonada en las sales de la presente descripción que se administran al sujeto, la forma biológicamente activa de la primera molécula puede tener o no la misma cantidad de protonación como está presente en la sal. Como otro ejemplo, la primera molécula puede ser un profármaco del fármaco biológicamente activo. Así, la primera molécula puede sufrir algunos cambios in vivo, después de la administración, para generar la forma biológicamente activa deseada. Aquí se hará referencia a la primera molécula como farmacéuticamente activa, entendiendo que la forma biológicamente activa deseada de la primera molécula puede no surgir hasta después de que la sal formada a partir de la primera molécula se administre a un sujeto.

La primera molécula es una molécula pequeña, lo que significa que tiene un peso molecular menor que 10.000 g/mol, y

es una forma protonada de una poliamina que tiene la fórmula (1501), en la que uno cualquiera o más de los grupos NH o NH² pueden protonarse para proporcionar una forma protonada del PPA, con la excepción de grupos NH que no son básicos, tales como grupos NH adyacentes a un grupo carbonilo, es decir, grupos NH que forman parte de un grupo amida, ya que dichos grupos NH no se protonan fácilmente.

en la que se forma una sal ejemplar a partir de componentes que tienen las estructuras

Las poliaminas de fórmula 1501 son poliaminas ejemplares que en forma protonada pueden ser un agente farmacéutico de poliamina protonada de la presente descripción. También se pueden usar otras moléculas que tengan una pluralidad de grupos amina y actividad biológica adecuada para proporcionar un PPA de la presente descripción.

Ácido carboxílico hidrófobo

Como se menciona aquí, en una realización la presente descripción se refiere a sales de poliaminas protonadas catiónicas en combinación con moléculas aniónicas que comprenden un grupo carboxilato unido a un resto hidrófobo. Por conveniencia, aquí se hará referencia a estas especies aniónicas como ácidos carboxílicos hidrófobos (HCA). En una realización, el hecho de que una molécula particular que contiene carboxilato sea un HCA depende de la solubilidad en agua del correspondiente compuesto de ácido carboxílico, En otras palabras, el hecho de que un compuesto de carboxilato de fórmula R-C(=O)O- sea un HCA depende de la solubilidad en agua del correspondiente compuesto de ácido carboxílico de fórmula rC(=O)OH. En diversas realizaciones, un HCA de la presente descripción es la forma de carboxilato de un ácido carboxílico correspondiente, en el que el compuesto que contiene ácido carboxílico tiene una solubilidad en agua menor que 10 g/l, o menor que 1 g/l, o menor que 0,1 g/l, o menor que 0,01 g/l en agua, según se determina a una temperatura de 25°C y un pH de 7. Se pueden encontrar compendios de la solubilidad en agua de compuestos que contienen ácido carboxílico en, por ejemplo, Yalkowsky SH, Dannenfelser RM; The AQUASOL database of Aqueous Solubility. Quinta ed., Tucson, AZ: Univ. AZ, College of Pharmacy (1992); Yalkowsky SH et al; Arizona Data Base of Water Solubility (1989); y The Handbook of Aqueous Solubility Data, Segunda Edición, editado por Yalkowsky SH, He, Y, y Jain, P, CRC Press (2010).

En una realización, el HCA de fórmula R-C(=O)O- se caracteriza en términos del número de átomos de carbono que forma el grupo R.

Cuando el HCA se caracteriza en términos del número de átomos de carbono que forman el grupo R, la caracterización puede tomar la forma de un intervalo de átomos de carbono.

Los ácidos grasos de fórmula R-COOH son un precursor conveniente del componente de HCA de fórmula R-COO- de las sales de la presente descripción. Opcionalmente, el HCA deriva de un ácido graso, en el que el ácido graso es un ácido graso de calidad farmacéutica. Los ácidos grasos adecuados están disponibles de muchos proveedores comerciales. Por ejemplo, Sigma-Aldrich (St. Louis, MI, EE.UU.) o Spectrum Chemical (New Brunswick, Nueva Jersey, EE.UU.) proporcionan ácidos grasos adecuados.

Por ejemplo, en una realización, los ácidos grasos son ácido decanoico (también conocido como ácido cáprico).

El HCA puede ser o no un agente farmacéuticamente activo, aunque en una realización, el HCA no es un agente farmacéuticamente activo.

En una realización, el HCA es puro. En otras palabras, el HCA constituye más del 90% en peso, o más del 95% en peso, o más del 96% en peso, o más del 97% en peso, o más del 98% en peso, o más del 99% en peso de los compuestos que contienen carboxilato presentes en la molécula de sal.

Si bien el HCA puede ser la forma de carboxilato de un ácido graso, el HCA no es necesariamente la forma de carboxilato de un ácido graso. Otros compuestos que contienen ácido carboxílico de fórmula R-COOH que pueden dar lugar a un HCA de fórmula RC(=O)O- incluyen ácido cólico. En realizaciones adicionales, se pueden usar ácidos carboxílicos orgánicos con funcionalidad de polietilenglicol, es decir, el grupo R de R-COOH puede incluir el grupo (CH²-CH²-O)n, en el que n es 1-20. En una realización, el HCA puede contener más de un grupo carboxilato, por ejemplo puede ser un HCA dicarboxilato o tricarboxilato, en el que los ejemplos incluyen ácidos oxálico y cítrico. En una realización, las sales de la presente descripción se forman entre una poliamina protonada y un lípido sulfonato formado a partir de un ácido lípido sulfónico.

Combinación de poliamina y ácido carboxílico

Como se menciona aquí, en una realización, la presente invención proporciona sales de poliaminas protonadas catiónicas y carboxilatos hidrófobos aniónicos. Las sales pueden indicarse opcionalmente mediante el término (poliamina mH+) (R-COO-)m, en el que m es 1 cuando la sal es una sal de monocarboxilato, m es 2 cuando la sal es una sal de dicarboxilato, m es 3 cuando la sal es una sal de tricarboxilato, m es 4 cuando la sal es una sal de tetracarboxilato, etc. El grupo R se selecciona para que el compuesto de fórmula R-COOH sea hidrófobo (lipófilo), es decir, poco soluble en agua, y opcionalmente puede describirse como insoluble en agua. La poliamina estará en forma protonada, en la que, en general, los grupos amina más básicos se protonarán primero, en la que los grupos de amina terciaria son generalmente más básicos que los grupos de amina secundaria, y los grupos de amina secundaria son generalmente más básicos que los grupos de amina primaria.

La composición de las sales de la presente descripción dependerá, en gran parte, de los componentes específicos usados para preparar la sal, y de las cantidades relativas de los componentes que se usan para preparar la sal. En general, cuando se preparan las sales, el componente de poliamina se puede proporcionar como la forma de base libre neutra o como la forma de sal cargada, que incluye un contraión, y más específicamente, un anión. Asimismo, el componente de carboxilato se puede proporcionar como la forma de ácido carboxílico libre neutra o como una forma de sal cargada, que incluye un contraión, y más específicamente, un catión. La forma de sal cargada de la poliamina puede denominarse sal de adición de ácido de la poliamina, mientras que la forma de sal cargada del carboxilato hidrófobo puede denominarse sal de adición de base del ácido carboxílico. Estas sales pueden prepararse mediante métodos como se describen aquí. Una sal terapéuticamente aceptable de la presente descripción comprende un agente farmacéutico de poliamina en forma catiónica (protonada) y una especie de ácido carboxílico hidrófobo farmacéuticamente aceptable en forma aniónica (desprotonada), tal como se describe aquí.

Por ejemplo, en una realización, la presente descripción proporciona una sal formada entre una especie catiónica orgánica y una especie aniónica orgánica. La especie catiónica es un agente farmacéutico de poliamina protonada, que se refiere a un agente farmacéutico que tiene al menos un grupo amina en forma protonada. La especie aniónica es un ácido carboxílico desprotonado, que se refiere a un ácido carboxílico que ha transferido su protón ácido al agente farmacéutico de poliamina, proporcionando así un agente farmacéutico protonado y un ácido carboxílico desprotonado. La sal puede estar opcionalmente en una forma de dosificación sólida, adecuada para administración a un paciente en un método terapéutico. Opcionalmente, el agente farmacéutico de poliamina protonada catiónica es una forma diprotonada de una poliamina de fórmula AMXT 1501, y el carboxilato hidrófobo aniónico es ácido cáprico desprotonado, y la sal tiene dos moles de ácido cáprico desprotonado por cada mol de AMXT 1501 protonada que tiene la fórmula

la sal no está mezclada con más del 5% en peso de ningún otra sustancia química sólida o líquida; la sal está en forma de una composición farmacéutica; la sal está en forma de una composición farmacéutica para administración en dosis sólidas.

En un procedimiento conveniente para preparar sales de la presente descripción, la combinación de poliamina y ácido graso u otro ácido carboxílico hidrófobo no incluye ningún anión o catión adicional. Tal combinación se puede preparar combinando la forma de base libre de la poliamina con la forma de ácido libre del ácido graso o HCA. La combinación estará en forma de sal, en la que la sal se forma entre la poliamina protonada y el ácido graso desprotonado (o HCA desprotonado). Por lo tanto, un procedimiento conveniente para preparar las sales de la presente descripción es combinar una sustancia farmacéutica de poliamina no cargada con un ácido carboxílico hidrófobo no cargado en un disolvente en condiciones de transferencia de protones para formar una sal de una sustancia farmacéutica de poliamina cargada positivamente, es decir, una sustancia farmacéutica de poliamina catiónica, y un carboxilato hidrófobo cargado negativamente, es decir, un carboxilato hidrófobo aniónico, y separar la sal del disolvente.

Por ejemplo, un procedimiento conveniente para preparar sales de la presente descripción implica combinar la forma de base libre de la poliamina con la forma de ácido libre del ácido carboxílico hidrófobo en un disolvente que permita la transferencia de protones que implica al ácido carboxílico y a la poliamina. Por tanto, la presente descripción proporciona un método que comprende: combinar una poliamina, un ácido carboxílico hidrófobo y un disolvente para proporcionar una disolución; y después aislar un residuo sólido de la disolución, en el que el residuo comprende una sal formada entre la poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo. Opcionalmente, el método puede caracterizarse además por uno o más (por ejemplo, cualesquiera dos, cualesquiera tres, cualesquiera cuatro) de los siguientes.

La poliamina es una poliamina farmacéuticamente activa tal como se identifica aquí. Por ejemplo, en el método se puede usar cualquiera de las poliaminas de fórmula 1501. El ácido carboxílico hidrófobo es cualquiera de los ácidos carboxílicos hidrófobos identificados aquí. Por ejemplo, el ácido carboxílico hidrófobo puede tener una solubilidad en agua de menos de 10 g/l de agua, puede tener la fórmula R-COOH, en la que R tiene 6-20 átomos de carbono, u 8­ 16 átomos de carbono, o 10-14 átomos de carbono, o puede ser un ácido graso seleccionado de ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido tetradecanoico y ácido hexadecanoico. El ácido carboxílico hidrófobo puede ser una mezcla de ácidos carboxílicos hidrófobos. Para preparar una sal de PPA-HCA de alta pureza, cada uno de la poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo puede ser de alta pureza; por ejemplo, uno o ambos componentes pueden ser, por ejemplo, al menos 90%, o al menos 95%, o al menos 96%, o al menos 97%, o al menos 98%, o al menos 99%, o al menos 99,5% puro, en base al peso. Uno o ambos de la poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo pueden ser de calidad farmacéutica, preparados según GMP. En una realización, la poliamina es AMXT 1501, y el ácido carboxílico hidrófobo es ácido cáprico.

La poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo se pueden combinar en cantidades relativas para proporcionar la estequiometría de sal deseada. Si se desea una sal de PPA:HCA de estequiometría molar 1:2, entonces se combinan exactamente o alrededor de 2,0 moles, por ejemplo 1,8-2,2 moles, de ácido carboxílico hidrófobo con cada 1,0 mol de poliamina. Según la invención, 1 mol de la poliamina AMXT 1501 se combina con 2 moles del ácido carboxílico hidrófobo ácido cáprico. Para ser claro, cuando se hace referencia a, por ejemplo, combinar 1,8-2,2 moles de ácido carboxílico hidrófobo con cada 1,0 mol de poliamina, eso excluye combinar menos de alrededor de 1,8 moles o más de alrededor de 2,2 moles de ácido carboxílico hidrófobo con cada 1,0 mol de poliamina.

El disolvente debería facilitar la transferencia de protones entre el ácido carboxílico hidrófobo y la poliamina. Por ejemplo, el disolvente puede ser un disolvente prótico polar puro, o puede ser una mezcla de disolventes que comprende un disolvente prótico polar. Un disolvente prótico polar adecuado es agua, por ejemplo un agua seleccionada de agua desionizada y agua destilada. Otro disolvente prótico polar adecuado es un alcohol de cadena inferior, por ejemplo metanol o etanol. En una realización, 1 mol de la poliamina AMXT 1501 se combina con 2 moles del ácido carboxílico hidrófobo ácido cáprico en un disolvente seleccionado de agua y metanol.

Los componentes se pueden combinar en cualquier orden para formar una disolución. Por ejemplo, la poliamina y el ácido carboxílico hidrófobo se pueden añadir al disolvente para proporcionar la disolución. En una realización, la poliamina se disuelve en el disolvente, y entonces el ácido carboxílico hidrófobo se añade gradualmente a la disolución de disolvente y poliamina. El procedimiento se puede realizar en modo discontinuo o continuo. En el modo discontinuo, un recipiente recibe la carga completa de disolvente, poliamina y ácido carboxílico hidrófobo, y se forma la sal en el recipiente. La poliamina, el ácido carboxílico hidrófobo y el disolvente se pueden combinar para proporcionar una disolución transparente; en otras palabras, no hay material insoluble presente en la disolución. Normalmente, la poliamina, el ácido carboxílico hidrófobo y el disolvente se combinan a una temperatura dentro del intervalo de 10-30°C, aunque se pueden usar otras temperaturas. En modo continuo, podrían usarse técnicas de flujo continuo para la producción y aislamiento de las formas de sal de PPA:HCA descritas. Uso de un aparato de flujo disponible, en el que se mezclan disoluciones de la base libre de poliamina, en un disolvente adecuado tal como metanol, con un codisolvente en el que la sal no es soluble, tal como acetonitrilo, en un aparato de celda de flujo, permitiendo la producción continua de la forma insoluble o soluble de la sal de PPA:HCA.

Después de que se forma la sal, el disolvente se separa de la sal para proporcionar un residuo que es, o incluye, la sal. Cuando el disolvente no es demasiado volátil, se puede eliminar de la disolución mediante un procedimiento tal como evaporación o destilación, para aislar el residuo de la disolución. Como otra opción, se puede añadir un codisolvente (siendo un ejemplo el acetonitrilo) a la disolución, tras lo cual sale un precipitado de la disolución, y la solución resultante se denomina sobrenadante. El codisolvente también puede denominarse no disolvente, ya que la sal no es soluble en el no disolvente. El precipitado, también denominado residuo, puede separarse del residuo, por ejemplo, mediante decantación, para aislar el residuo de la disolución. Como otra opción más, la disolución se puede enfriar hasta una temperatura tal que la sal ya no sea soluble en el disolvente y forme así el residuo en forma de un precipitado. Como en el caso en que se usa un codisolvente para formar el precipitado, el sobrenadante puede separarse del residuo para aislar el residuo de la disolución.

En una realización, el residuo comprende al menos 50%, o al menos 95%, o al menos 99% en peso de la sal. En otras palabras, al menos 50% del peso del residuo es la sal de PPA:HCA, o al menos 95% del peso del residuo es la sal de PPA:HCA, o al menos 99% del peso del residuo es la sal de PPA:HCA. Por ejemplo, para obtener este rendimiento, la mayor parte o la totalidad del disolvente se elimina del residuo de modo que esté esencialmente libre de disolvente. Además, en una realización, el residuo sólo contiene PPA:HCA y no contiene otros materiales, o contiene sólo una cantidad menor (por ejemplo, menos de 1, o menos de 2, o menos de 3%) de otros materiales tales como poliamina o ácido carboxílico hidrófobo residuales. Sin embargo, se pueden combinar otros materiales con el disolvente, por ejemplo un conservante o agente antimicrobiano, de modo que el residuo no esté compuesto enteramente por PPA:HCA. En una realización, el residuo contiene poca o ninguna (por ejemplo, menos de 1, o menos de 2, o menos de 3%) de especies inorgánicas tales como cloruro o fosfato. En una realización, el residuo consiste en, o consiste esencialmente en, poliamina, ácido carboxílico hidrófobo, y la sal formada entre ellos.

Una vez que se forma el residuo, éste o una porción del mismo se puede combinar con componentes adicionales como se describe aquí para formar una composición farmacéutica adecuada para la administración a un sujeto, por ejemplo mediante ingestión. Esos componentes adicionales pueden incluir diluyentes, por ejemplo lactosa y celulosa microcristalina, disgregantes, por ejemplo glicolato de almidón de sodio y croscarmelosa de sodio, aglutinantes, por ejemplo PVP y HPMC, lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, y deslizantes, por ejemplo SiO² coloidal. Por ejemplo, el método puede comprender además formar una forma de dosificación sólida seleccionada de una píldora, un comprimido, una cápsula, una tableta para chupar, una cápsula oblonga, y una pastilla, a partir del residuo o una porción del mismo. La sal de PPA-HCA puede estar en forma estéril, para usarse en la fabricación de un agente farmacéutico.

Como se mencionó anteriormente, se puede utilizar una forma cargada de la poliamina y/o una forma cargada del ácido carboxílico hidrófobo como agente reaccionante para preparar una PPA:HCA de la presente descripción.

Se puede formar una sal de adición de ácido de una poliamina poniendo en contacto la poliamina con un ácido inorgánico u orgánico adecuado en condiciones conocidas por el experto. Una sal de adición de ácido puede formarse, por ejemplo, usando un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos adecuados pueden seleccionarse del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. También se puede formar una sal de adición de ácido usando un ácido orgánico. Los ácidos orgánicos adecuados se pueden seleccionar del grupo que consiste en ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido paratoluenosulfónico.

Una sal de adición de base de un ácido carboxílico se puede formar poniendo en contacto el ácido carboxílico con una base inorgánica u orgánica adecuada, en condiciones conocidas por el experto. Las bases inorgánicas adecuadas que forman sales de adición de bases adecuadas incluyen la forma de hidróxido de cualquiera de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio o bario. Las bases orgánicas adecuadas que forman sales de adición de bases adecuadas incluyen aminas orgánicas alifáticas, alicíclicas o aromáticas, tales como metilamina, trimetilamina y picolina, alquilamonios y amoníaco.

En un procedimiento conveniente para preparar sales de la presente descripción, la poliamina se proporciona como su forma de base libre, mientras que el ácido carboxílico se proporciona como su forma de ácido protonado, y estos componentes se mezclan entre sí. En este caso, y dependiendo de la estequiometría de los componentes, la combinación de poliamina y ácido carboxílico puede dar como resultado cuatro especies: poliamina, ácido carboxílico, catión y anión. El catión puede seleccionarse de, por ejemplo, protón, amonio, sodio, y calcio. El anión puede seleccionarse de, por ejemplo, hidróxido, carboxilato y haluro, tal como fluoruro, cloruro y yoduro. Al mezclarlos, el catión y el anión formarán una sal, y la poliamina y el ácido carboxílico formarán una sal de la presente descripción, suponiendo que la mezcla se realice en condiciones que permitan la formación de la sal de PPA:HCA, que normalmente requiere la presencia de agua.

La combinación de poliamina (en forma cargada o sin carga) y ácido carboxílico (en forma cargada o sin carga) se puede caracterizar en términos de la relación molar de los dos componentes. En la siguiente discusión, el término poliamina se refiere a poliamina tanto cargada como no cargada, y la expresión ácido carboxílico se refiere a ácido carboxílico tanto cargado como no cargado. Se pueden variar las cantidades relativas de poliamina y ácido carboxílico presentes en la composición. En parte, las cantidades relativas pueden reflejar el número de grupos amina presentes en la poliamina. Como se mencionó anteriormente, en una realización, la poliamina tiene dos grupos amina, mientras que en otra realización, la poliamina tiene tres grupos amina, y en aún otra realización, la poliamina tiene cuatro grupos amina, mientras que en todavía otra realización, la poliamina tiene cinco grupos amina, y en una realización adicional, la poliamina tiene seis o más grupos amina, en la que los grupos amina se seleccionan de aminas primarias, secundarias y terciarias, seleccionadas independientemente en cada aparición. Los grupos amina son los denominados grupos amina protonables, que se refieren a un grupo amina que es capaz de unirse con un protón para formar una especie de amonio cargada. Los grupos NH adyacentes a un grupo carbonilo, es decir, grupos amida, no son grupos amina protonables ya que la forma protonada de un grupo amida es inestable. El químico orgánico experto reconoce y/o puede determinar fácilmente usando técnicas conocidas qué grupos amina pueden protonarse en disolución diluida con un ácido protónico. En general, los grupos amina primaria, secundaria y terciaria suelen ser protonables.

En una realización, la presente descripción proporciona una sal que tiene una relación molar 1:2 de PPA a HCA, opcionalmente denominada PPA:(HCA)² , en la que esta sal puede estar en combinación con una sal que tiene una relación molar 1:1 de PPA a HCA. En una realización, cada mol de poliamina está asociado con 2, o con alrededor de 2 moles de HCA para formar una sal de la presente descripción. Tal sal tiene una relación molar de 1:2, o alrededor de 1:2, de PPA a HCA. Además, la presente descripción proporciona una sal que tiene una relación molar de PPA a HCA de 1:3, opcionalmente denominada PPA:(HCA)₃, en la que esta sal está en combinación con una sal que tiene una relación molar de PPA a HCA de 1:2, opcionalmente indicada como PPA:(HCA)² , para proporcionar una mezcla de PPA:(HCA)₃ / PPA:(HCA)².

Las cantidades relativas de poliamina y ácido carboxílico se pueden describir en términos de equivalentes, en los que 1 mol de poliamina con 5 grupos amina tiene 5 equivalentes de amina, y 1 mol de ácido carboxílico con 1 grupo ácido carboxílico tiene 1 equivalente de ácido carboxílico. Por ejemplo, cuando la poliamina es AMXT 1501, hay cuatro grupos amina presentes en la molécula. En una realización de la invención, dos moles de AMXT 1501 se combinan con 1 mol de ácido carboxílico, de modo que la poliamina y el ácido carboxílico se combinan en una relación de equivalentes de 8:1 (8 equivalentes de grupos amina y 1 equivalente de grupos carboxilo). En otra realización de la invención, se combina 1 mol de AMXT 1501 con 4 moles de ácido carboxílico, de modo que la poliamina y el ácido carboxílico se combinan en una relación de equivalentes de 1:1. Como ejemplo adicional, 1 mol de AMXT 1501 se combina con 8 moles de ácido carboxílico, de modo que la poliamina y el ácido carboxílico se combinan en una relación de equivalentes de 1:2 (hay 4 grupos amina por cada 8 grupos carboxilo, lo que proporciona una relación de equivalentes de 1:2). Así, a modo de ilustración, una sal de AMXT 1501 :(ácido cáprico)² , es decir, la sal de dicaprato de AMXT 1501, puede estar mezclada con, por ejemplo, algo de sal de AMXT 1501 :(ácido cáprico)¹, es decir, la sal de monocaprato de AMXT 1501, y/o algo de sal de AMXT 1501 (ácido cáprico)₃, es decir, la sal de tricaprato de AMXT 1501. Asimismo, una sal de AMXT 1501 :(ácido cáprico)¹ puede estar mezclada con, por ejemplo, algo de AMXT 1501 y/o algo de sal de AMXT 1501(ácido cáprico)². En esta ilustración, se usa AMXT 1501 como poliamina ejemplar; sin embargo, otras poliaminas como las descritas aquí pueden sustituir a AMXT 1501 en esta ilustración.

En una realización, la presente descripción proporciona un método para preparar una sal de la presente descripción, en el que el método comprende combinar un agente farmacéutico de poliamina, un ácido carboxílico hidrófobo y un disolvente para proporcionar una disolución; y aislar un residuo sólido de la disolución, en el que el residuo sólido comprende una sal de la presente descripción. Opcionalmente, el método puede describirse mediante una o más de las siguientes características: el disolvente comprende agua, metanol, o una combinación de los mismos; se combinan 1,8-2,2 moles de ácido carboxílico hidrófobo con cada 1,0 mol de agente farmacéutico de poliamina; el residuo sólido se forma mediante precipitación de la disolución; el método comprende además formular el residuo sólido o porción del mismo en una sustancia farmacéutica en forma de dosificación sólida.

Las siguientes son realizaciones ejemplares adicionales de sales de PPA:HCA de la presente descripción. En una realización, la presente descripción proporciona una composición de dicaprato de AMXT 1501 que es una forma de sal de los componentes que tienen las fórmulas y estructuras moleculares que se muestran a continuación:

en las que los componentes forman una sal de dicaprato de la poliamina y ácido cáprico. El dicaprato de AMXT 1501 también podría indicarse mediante el término (AMXT 1501 2H+) (R-COO^, en el que R es C⁹ , por ejemplo, n-nonilo. En general, R-COOH no es muy soluble en agua, y puede describirse como insoluble en agua, en el que los grupos R ejemplares tienen alrededor de 9 carbonos (por ejemplo, ácido cáprico) hasta alrededor de 23 carbonos (por ejemplo, ácido cólico). La sal de dicaprato puede incluir dos cualesquiera de los grupos amina primaria y secundaria presentes como se muestra en la poliamina en forma protonada. Por ejemplo, ambos grupos de amina primaria pueden estar protonados, o ambos grupos de amina secundaria pueden estar protonados, o pueden estar protonados un grupo de amina primaria y otro grupo de amina secundaria. En general, los grupos amina más básicos se protonarán primero, en el que los grupos de amina terciaria son generalmente más básicos que los grupos de amina secundaria, y los grupos de amina secundaria son generalmente más básicos que los grupos de amina primaria. Una de esas estructuras se muestra a continuación:

Las anteriores son sales de PPA:HCA ejemplares de la presente descripción, que pueden prepararse mediante métodos como se describen aquí. En general, las sales de PPA:HCA se pueden preparar convenientemente mediante la neutralización de un ácido (el componente de HCA) por la base (el componente de PPA) en un disolvente adecuado tal como agua. En una realización, la presente invención proporciona una composición que comprende PPA, HCA y un disolvente adecuado para permitir la formación de sales entre PPA y HCA, por ejemplo agua, metanol, y mezclas de los mismos, así como una composición que consiste esencialmente en PPA, ^h C^a y el disolvente adecuado. Tal composición proporcionará una sal de la presente invención en disolución, a partir de la cual se puede aislar una sal de la presente descripción.

Formulaciones farmacéuticas

Las sales de la presente descripción se pueden administrar por vías de administracion oral, parenteral (por ejemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea, o implante), mediante aerosol para inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica. Las sales se pueden formular, solas o juntas, en formulaciones unitarias de dosificación adecuadas, también conocidas como formas de dosificación, que contienen componentes inertes (es decir, no biológicamente activos) farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales tales como portadores, adyuvantes y vehículos apropiados para cada vía de administración. Además del tratamiento de animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, ganado vacuno, ovejas, perros, gatos, monos, etc., las sales de la descripción son eficaces para su uso en seres humanos.

Las composiciones farmacéuticas para la administración de las sales de esta descripción pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. El campo científico de la farmacéutica se centra en la administración de agentes farmacéuticos en una forma que maximice el beneficio para el paciente tratado. Sin estar atados a ninguna teoría, la formulación de fármacos de poliamina como sus sales de ácido carboxílico puede aumentar la lipofilia de la composición de sal resultante, facilitando la absorción por los componentes celulares del tracto gastrointestinal de los animales tratados. De hecho, el sistema gastrointestinal de los mamíferos utiliza la secreción de ácidos biliares para facilitar la absorción de componentes más lipófilos de la dieta.

Todos los métodos incluyen la etapa de asociar o combinar el ingrediente activo, es decir, la sal de la presente descripción, con los componentes inertes que constituyen uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones farmacéuticas se preparan asociando de manera uniforme e íntima la sal de la presente descripción con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido, o ambos, y después, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica, la sal activa de la presente descripción se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado sobre el proceso o afección de enfermedades. Tal como se usa aquí, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados opcionalmente en cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de una combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

En una realización, la composición farmacéutica es una forma de dosificación sólida destinada al uso oral. Por muchas razones, una composición oral, y particularmente una forma de dosificación oral sólida, es ventajosa y conveniente tanto para el paciente como para el médico responsable de desarrollar el régimen terapéutico. Una composición oral evita las complicaciones, el coste y la incomodidad de la administración mediante inyección o infusión intravenosa, que debe realizar un profesional médico en un hospital o entorno ambulatorio que lo expone a infecciones y enfermedades hospitalarias. En particular, los pacientes sometidos a tratamiento contra el cáncer pueden ser personas inmunocomprometidas, y particularmente susceptibles a infecciones y enfermedades hospitalarias. Una formulación oral, tal como una píldora o comprimido, se puede tomar fuera del entorno hospitalario, lo que aumenta el potencial de facilidad de uso y cumplimiento por parte del sujeto. Esto permite que un sujeto evite riesgos de infección concomitantes con la administración IV y las visitas al hospital. Además, la administración oral puede evitar el pico de alta concentración y la rápida eliminación asociados con una dosis en bolo IV.

Ejemplos de formas de dosificación sólidas orales incluyen píldoras, comprimidos, cápsulas, gránulos, y microesferas, cualquiera de las cuales puede incluir un recubrimiento entérico para proteger la composición farmacéutica de la degradación ácida por el ambiente del estómago, o para maximizar la entrega a las secciones intestinales en las que se potencia la absorción. La forma de dosificación sólida puede ser masticable o tragable, o tener cualquier forma ingerible adecuada. En una realización, la forma de dosificación sólida contiene poca o ninguna agua, por ejemplo menos de 0,1% en peso de agua, o menos de 0,2% en peso de agua, o menos de 0,3% en peso de agua, o menos de 0,4% en peso de agua, o menos de 0,5% en peso de agua, o menos de 1% en peso de agua, o menos de 1,5% en peso de agua, o menos de 2% en peso de agua.

Las formas de dosificación sólidas pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más componentes inertes, pudiendo seleccionarse componentes inertes ejemplares del grupo de agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Las formas de dosificación sólidas de la presente descripción contienen la sal de la presente descripción en mezcla opcional con excipientes farmacéuticamente aceptables inertes y no tóxicos que son adecuados para la fabricación de la forma de dosificación sólida.

Los excipientes para formas farmacéuticas sólidas son bien conocidos en la técnica, y se seleccionan para proporcionar diversos beneficios, incluyendo la facilidad de administración al sujeto, un mejor cumplimiento de la dosificación, consistencia y control de la biodisponibilidad del fármaco, asistencia con una biodisponibilidad mejorada, estabilidad mejorada del API, incluyendo la protección contra la degradación, y para contribuir a la facilidad de producción de un producto físico robusto y reproducible. Los excipientes comúnmente se subdividen en diversas clasificaciones funcionales, dependiendo del papel que se pretende que desempeñen en la formulación. Para formas de dosificación sólidas, las funciones de excipientes comunes y materiales ejemplares que cumplen esa función son diluyentes, por ejemplo lactosa y celulosa microcristalina, disgregantes, por ejemplo glicolato de almidón sódico y croscarmelosa de sodio, aglutinantes, por ejemplo PVP y HPMC, lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, y deslizantes, por ejemplo SiO² coloidal. Las comprimidos y cápsulas contienen a menudo un diluyente, carga, o agente para dar volumen, por ejemplo lactosa. Los excipientes usados para formular agentes farmacológicos de poliamina deben evitar aquellos que contienen componentes de azúcar reductor, para evitar la formación de productos de adición de bases de Schiff como degradantes.

Los excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, y lactosa; agentes granulantes y disgregantes, tales como almidón de maíz y ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina, o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Los comprimidos de la presente descripción, que contienen una sal de PPA:HCA como se describe aquí, pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir, por ejemplo, con un recubrimiento entérico, mediante técnicas conocidas, para retrasar la disgregación y la absorción en el tracto gastrointestinal, y por lo tanto, proporcionar una acción sostenida durante un período más largo. Las composiciones para uso oral también pueden formarse como cápsulas de gelatina duras, en las que la sal biológicamente activa de la presente descripción se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, caolín, o como cápsulas de gelatina blandas, en las que la sal se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida, o aceite de oliva.

En una realización, las suspensiones acuosas para aplicación farmacéutica contienen la sal biológicamente activa de la presente descripción mezclada con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Las suspensiones oleosas se pueden formular suspendiendo el ingrediente activo en un aceite adecuado. También se pueden emplear emulsiones de aceite en agua. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan la sal biológicamente activa de la presente descripción mezclada con un agente dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes.

Las composiciones farmacéuticas de las sales de la presente descripción pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril. Las sales de la presente descripción se pueden administrar mediante inyección subcutánea. Las sales de la presente descripción también se pueden administrar en forma de supositorios para administración rectal. Para uso tópico, se pueden emplear cremas, ungüentos, jaleas, disoluciones o suspensiones, etc., que contengan las sales de la presente descripción. Las sales de la presente descripción también pueden formularse para administrarse por inhalación. Las sales de la presente descripción también pueden administrarse mediante un parche transdérmico mediante métodos conocidos en la técnica.

Las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente descripción pueden comprender además compuestos terapéuticamente activos adicionales que se aplican beneficiosamente en el tratamiento de una afección patológica experimentada o potencialmente experimentada por el sujeto que recibe la sal farmacéuticamente activa de la presente descripción.

En el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción del riesgo de cáncer, las sales de la presente descripción se administrarán a un nivel de dosificación apropiado que generalmente será de alrededor de 0,01 a 500 mg por kg de peso corporal del paciente por día, que puede administrarse en dosis únicas o múltiples. Los niveles de dosis en seres humanos, especialmente los usados para la quimioterapia contra el cáncer, se expresan alternativamente en unidades de mg/m2/día. La dosis puede ser mayor o menor a discreción del profesional de atención médica que lo atiende, según la experiencia y el conocimiento de esa persona al tratar la afección médica específica que se está tratando y la condición del paciente. Opcionalmente, el nivel de dosificación será alrededor de 0,1 a alrededor de 250 mg/kg por día; o alrededor de 0,5 a alrededor de 100 mg/kg por día. Un nivel de dosificación adecuado puede ser alrededor de 0,01 a 250 mg/kg por día, alrededor de 0,05 a 100 mg/kg por día, o alrededor de 0,1 a 50 mg/kg por día. Dentro de este intervalo, la dosis puede ser, por ejemplo, alrededor de 0,05 a 0,5, 0,5 a 5, 1 a 50, o 5 a 50 mg/kg por día.

Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en una forma sólida, tal como la forma de píldoras, cápsulas, comprimidos y similares, que contienen 1,0 a 1000 miligramos de la sal de la presente descripción, en particular alrededor de 1, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900, y 1000,0 miligramos de la sal de la presente descripción para la ajuste sintomático de la dosis al paciente a tratar. Las sales se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, preferiblemente una o dos veces por día, a discreción del profesional de atención médica a cargo.

En una realización, la forma de dosificación sólida contiene 10 mg, o 20 mg, o 30 mg, o 40 mg, o 50 mg, o 60 mg, o 70 mg, o 80 mg, o 90 mg, o 100 mg, o 110 mg, o 120 mg, o 130 mg, o 140 mg, o 150 mg de la forma protonada de la poliamina (PPA), en la que ese PPA, sin embargo, estará presente en la dosificación sólida como una sal con HCA. La cantidad de PPA presente en la forma de dosificación sólida también se puede caracterizar en términos de un intervalo de cantidades posibles, en el que los límites inferior y superior de ese intervalo se seleccionan de las cantidades que se acaban de describir, es decir, de 10 a 150 mg, o números intermedios, por ejemplo 50 a 100 mg. Un comprimido o pastilla normalmente tendrá un peso total de al menos 50 mg.

En una realización, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático sistémico terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico de poliamina durante un período de al menos 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21,22, 23, 24, 30, 36, o 48 horas. En realizaciones adicionales, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático sistémico terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico de poliamina durante al menos un período de 8 horas. En realizaciones adicionales, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático sistémico terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico de poliamina durante al menos un período de 14 horas. En realizaciones adicionales, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático sistémico terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico de poliamina durante al menos un período de 18 horas. En realizaciones adicionales, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático sistémico terapéuticamente eficaz de un agente farmacéutico de poliamina durante al menos un período de 24 horas.

En una realización, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 25, 50, 55, 60, 65, 75, 80, 85, 90, o 95 por ciento de la concentración plasmática máxima durante al menos 4 horas. En ciertas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 75% de la concentración plasmática máxima durante al menos 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, o 24 horas. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 75% de la concentración plasmática máxima durante al menos 4 horas. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 75% de la concentración plasmática máxima durante al menos 6 horas. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 75% de la concentración plasmática máxima durante al menos 10 horas. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 50% de la concentración plasmática máxima durante al menos 6 horas. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 50% de la concentración plasmática máxima durante al menos 12 horas. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 50% de la concentración plasmática máxima durante al menos 18 horas. En determinadas realizaciones, la forma de dosificación sólida proporciona un nivel plasmático de un agente farmacéutico de poliamina de al menos 25% de la concentración plasmática máxima durante al menos 18 horas. En realizaciones adicionales, la concentración plasmática máxima es una concentración terapéuticamente eficaz. En aún otras realizaciones, el porcentaje de la concentración plasmática máxima es terapéuticamente eficaz durante el período de tiempo dado.

Al tratar, prevenir, controlar, mejorar, o reducir el riesgo de enfermedades proliferativas celulares tal como cáncer, para las cuales están indicadas las sales de la presente descripción, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando las sales de la presente descripción se administran en una dosis diaria de alrededor de 0,1 miligramos a alrededor de 100 miligramos por kilogramo de peso corporal del animal, administrados como una dosis diaria única o en dosis divididas dos a seis veces al día, o en forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosis diaria total es de alrededor de 1,0 miligramos a alrededor de 1000 miligramos, o de alrededor de 1 miligramo a alrededor de 50 miligramos. Este régimen de dosificación puede ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.

Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier paciente en particular pueden variarse, y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad de la sal específica empleada, la estabilidad metabólica y la duración de acción de esa sal, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y momento de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos, la gravedad de la afección particular, y el sujeto sometido a terapia. Esta invención facilita las vías de administración oral y otras vías usadas clínicamente, y mejora el cumplimiento del paciente.

Como se mencionó anteriormente, la composición farmacéutica se puede formular como un comprimido, cápsula, o similar. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede comprender 0,1-50% de una PPA-HCA; 0,1-99,9% de una carga; 0-10% de un disgregante; 0-5% de un lubricante; y 0-5% de un deslizante. Como otro ejemplo, la composición farmacéutica comprende 0,1-50% de PPA-HCA; 0,1-99,9% de una carga; 0-10% de un disgregante; 0-5% de un lubricante; y 0-5% de un deslizante. Opcionalmente, la composición farmacéutica comprende 10-300 mg de un agente farmacéutico de poliamina tal como dicaprato de AMXT 1501, que constituye 2-50% del contenido del comprimido o del contenido del relleno de la cápsula, 0-10% de un disgregante, 0-5% de un lubricante, 0-5% de un deslizante; y 30-98% de una carga. En otra realización, la composición farmacéutica comprende una cantidad deseada de PPA:HCA, 0,1-10% de un aglutinante, 0-5% de un tensioactivo, 0-10% de un disgregante intergranular, y 0-10% de un disgregante extragranular. En la técnica se conocen ejemplos de aglutinantes, cargas, tensioactivos, disgregantes, lubricantes, disgregantes intergranulares, disgregantes extragranulares, y deslizantes, y se describen aquí ejemplos, e incluyen un aglutinante seleccionado de copolividona, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y povidona, una carga seleccionada de un azúcar, un almidón, una celulosa, y un poloxámero; un tensioactivo seleccionado de monooleato de polioxietilen (20) sorbitán, un poloxámero, y lauril sulfato de sodio, un disgregante intergranular seleccionado de croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, y crospovidona. Por ejemplo, un disgregante seleccionado de povidona y crospovidona; un lubricante que es estearato de magnesio; y un deslizante que es dióxido de silicio.

Por ejemplo, en una realización, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica oral, preferiblemente una forma de dosificación sólida, que comprende sal de dicaprato de AMXT 1501, junto con al menos un excipiente oral farmacéuticamente aceptable, que produce un nivel de AMXT 1501 plasmático sistémico terapéuticamente eficaz durante al menos un período de 12 horas cuando se administra por vía oral a un sujeto. Opcionalmente, la composición puede caracterizarse además por uno o más de los siguientes: la composición produce un nivel de AMXT 1501 plasmático sistémico terapéuticamente eficaz durante al menos un período de 24 horas cuando se administra por vía oral a un sujeto; el nivel plasmático de AMXT 1501 es al menos 75% de la concentración plasmática máxima durante 4 horas o más; la composición tiene una biodisponibilidad oral de al menos 20%, o al menos 30%, o al menos 40%; la composición produce un nivel plasmático terapéuticamente eficaz de AMXT 1501 durante al menos un período de 24 horas en el sujeto con una dosificación una vez al día; la composición tiene una vida media de al menos 12 horas o al menos 18 horas; la composición no tiene efectos secundarios sustancialmente limitantes de la dosis, por ejemplo efectos secundarios gastrointestinales tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, mucositis oral, ulceración oral, faringitis, estomatitis, y ulceración gastrointestinal; la composición comprende alrededor de 25 mg a alrededor de 3,50 mg de AMXT 1501 en forma de sal; la composición se formula como un comprimido o cápsula. En esta realización ejemplar, se usa AMXT 1501 como un agente farmacéutico de poliamina ejemplar, y se usa ácido cáprico como un ácido carboxílico hidrófobo ejemplar.

Sales de PPA-HCA en terapia

De los innumerables modos de administración de agentes farmacéuticos, la vía oral es, con mucho, la más óptima teniendo en cuenta la conveniencia y el cumplimiento del paciente, y es la preferida para dianas bioquímicas que requieren un compromiso sostenido y duradero. La capacidad natural de los pacientes, ya sean seres humanos o animales, para eliminar los agentes farmacológicos del torrente sanguíneo se equilibra mediante la absorción continua por vía oral. Se pueden administrar cómodamente múltiples dosis a lo largo de un día. Los pacientes pueden tomar estos medicamentos en sus hogares o lugares de trabajo. Por estas razones específicas, la optimización de la administración de fármacos formulados por vía oral es un objetivo continuo del proceso de desarrollo farmacéutico.

La administración de los PPA en sus formas de sal de hidrocloruro es un método usado generalmente para sus pruebas iniciales en animales y seres humanos. En la memoria descriptiva anterior se dan ejemplos de estos. Se han aprobado varios PPA para uso clínico, a pesar de los retos asociados con su administración. La presente descripción proporciona la identificación, preparación y uso de agentes farmacéuticos de poliamina para sus fines terapéuticos previstos o deseados, pero en una composición oral eficaz y de fácil administración para lograr su propósito medicinal previsto o deseado.

En una realización, la presente descripción proporciona un método para tratar el cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la presente descripción. El componente de PPA de la sal de la presente descripción se seleccionará para que sea eficaz en el tratamiento del cáncer que necesita tratamiento. El cáncer puede ser, por ejemplo, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon o cáncer de pulmón. Otros cánceres que pueden tratarse mediante la selección apropiada del PPA incluyen neuroblastoma, cáncer de páncreas, de vejiga, melanoma, cáncer de piel, linfoma no de Hodgkin, cáncer de riñón, cánceres de cabeza y cuello, incluidos glioblastoma, leucemia y otros cánceres de la sangre, cánceres de ovario y de tiroides. El cáncer puede ser un tumor sólido. El cáncer puede tratarse mediante los PPA que son específicos para oncogenes, por ejemplo tumores derivados de MYCN y RAS. En una realización, el cáncer se trata mediante la administración de sal de dicaprato de AMXT 1501, es decir, un compuesto de fórmula PpA:(HCA)² , en el que PPA es AMXT 1501 y HCA es ácido cáprico, en el que la administración puede ser mediante una forma de dosificación oral sólida.

En general, existen innumerables usos terapéuticos que ofrecen las terapias basadas en poliaminas, además de los tratamientos contra el cáncer. Se ha descrito que los agentes a base de poliaminas tienen actividades antibióticas, acciones antivirales, acciones antiinflamatorias, actividad antisepticémica, capacidades contra el dolor, acciones antipsicóticas, efectos antienvejecimiento, efectos contra el daño cardíaco, entre otras muchas acciones. La administración oral de estos agentes activos de poliamina beneficiaría enormemente sus acciones farmacológicas deseadas, y mejoraría el beneficio terapéutico para los pacientes sometidos a terapia para estas dolencias.

Realizaciones ejemplares

La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" o "una realización" y sus variaciones significa que un rasgo, estructura o característica particular descrita en relación con la realización se incluye en al menos una realización. Por lo tanto, las apariciones de las frases "en una realización" o "en una realización" en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no necesariamente se refieren todas a la misma realización. Además, los rasgos, estructuras o características particulares se pueden combinar de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones.

Debe entenderse que la terminología usada aquí tiene el propósito de describir realizaciones específicas únicamente y no pretende ser limitante. Además, debe entenderse que, a menos que se defina específicamente aquí, a la terminología usada aquí se le debe dar su significado tradicional tal como se conoce en la técnica relevante.

Como se usan en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes en plural, es decir, uno o más, a menos que el contenido y el contexto indiquen claramente lo contrario. También cabe señalar que los términos conjuntivos "y" y "o" generalmente se emplean en el sentido más amplio para incluir "y/o", a menos que el contenido y el contexto dicte claramente la inclusión o exclusividad, según sea el caso. Por lo tanto, debe entenderse que el uso de la alternativa (por ejemplo, "o") significa una, ambas o cualquier combinación de las alternativas. Además, la composición de "y" y "o", cuando se cita aquí como "y/o", pretende abarcar una realización que incluye todos los elementos o ideas asociados y una o más realizaciones alternativas que incluyen algunos menos de todos los elementos o ideas asociados.

A menos que el contexto requiera lo contrario, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y sus sinónimos y variantes, tales como "tener" e "incluir", así como sus variaciones tales como "comprende" y "que comprende", debe interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, por ejemplo, "incluyendo, pero sin limitarse a". La expresión "que consiste esencialmente en" limita el alcance de una reivindicación a los materiales o etapas especificados, o a aquellos que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la invención reivindicada.

Como se describe aquí, por simplicidad, un paciente, un médico u otro ser humano puede en algunos casos ser descrito en el contexto del género masculino. Se entiende que un médico puede ser de cualquier género, y los términos "él", "su", "él mismo" y similares, como se usan aquí, deben interpretarse de manera amplia e inclusiva de todas las definiciones de género conocidas.

Cualquier encabezado usado en este documento sólo se utiliza para acelerar su revisión por parte del lector, y no debe interpretarse como una limitación de la invención o las reivindicaciones de ninguna manera. Por lo tanto, los títulos y el Resumen de la Descripción proporcionados aquí son sólo por conveniencia, y no interpretan el alcance o significado de las realizaciones.

En la descripción anterior, se exponen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión profunda de diversas realizaciones descritas. Sin embargo, un experto en la técnica relevante reconocerá que se pueden practicar realizaciones sin uno o más de estos detalles específicos, o con otros métodos, componentes, materiales, etc.

Los Ejemplos y preparaciones proporcionados a continuación ilustran y ejemplifican aún más las materias objeto de la presente invención y los métodos para preparar dichas materias objeto. Debe entenderse que el alcance de la presente invención no está limitado de ninguna manera por el alcance de los siguientes Ejemplos y preparaciones. En los siguientes Ejemplos, las moléculas con un único centro quiral, a menos que se indique lo contrario, existen como una mezcla racémica. Aquellas moléculas con dos o más centros quirales, a menos que se indique lo contrario, pueden existir como una mezcla racémica de diastereómeros. Los enantiómeros/diastereómeros individuales pueden obtenerse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Los materiales de partida y diversos gentes reaccionantes utilizados o a los que se hace referencia en los ejemplos se pueden obtener de fuentes comerciales, o se preparan fácilmente a partir de compuestos orgánicos comercialmente disponibles, usando métodos bien conocidos por un experto en la técnica.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Preparación de forma de base libre de AMXT 1501

Un matraz de fondo redondo de 2 litros se cargó con 724,2 g de resina de intercambio aniónico de hidróxido Amberlyst™ A25 (Dow Chemical, Midland, Ml, EE. UU.) y 1 litro de metanol. La mezcla se agitó con una barra agitadora magnética a temperatura ambiente durante alrededor de 10 minutos, y después la resina se filtró usando un embudo Büchner. La resina limpia se transfirió a un vaso de precipitados hasta que estuvo lista para su uso. Un matraz de fondo redondo de 2 litros limpio se cargó con 57,9 g (81,0 mmol) de la sal de hidrocloruro de AMXT 1501 (Aminex Therapeutics, Inc., Kirkland, WA, EE. UU.) y 2 litros de metanol. La mezcla se agitó con una barra agitadora magnética a temperatura ambiente durante alrededor de 1 hora para producir una disolución turbia. La disolución turbia se transfirió a un recipiente de 5 litros, y se añadió la resina Amberlyst™ A25 lavada. La mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente, tiempo durante el cual la disolución se volvió blanca lechosa y después se volvió transparente. Después de 10 a 20 minutos adicionales de agitación, la mezcla se filtra para recoger la resina. La resina se lavó varias veces con un total de alrededor de 1 litro de metanol. El filtrado y los lavados se combinaron para proporcionar alrededor de 3,1 litros de disolución. La disolución se colocó en un rotoevaporador a presión reducida, y el disolvente se eliminó a alrededor de 30°C para dejar un sólido blanco. El secado adicional a vacío dinámico completo proporcionó 42,18 g (rendimiento de 91,5%) de sólido blanco seco como la forma de base libre de AMXT 1501, que se raspó del recipiente.

Ejemplo 2

Preparación de sal de dicaprato de AMXT 1501

Un matraz de 250 ml se cargó con 10 g (17,6 mmol) de base libre de AMXT 1501 como se preparó en el Ejemplo 1, 6,0 g (34,8 mmol, 2,0 eq.) de ácido cáprico (Aldrich Chemicals) y 100 ml de metanol. La mezcla se agitó con una barra de giro magnético a temperatura ambiente durante alrededor de 5 minutos hasta que se formó una disolución homogénea. La disolución se agitó durante 30 minutos más, después se detuvo la agitación, y el disolvente se evaporó a presión reducida a 30°C para proporcionar un residuo sólido blanquecino. Este residuo se secó a vacío dinámico completo durante 12-15 horas a temperatura ambiente, y después se raspó del matraz de reacción para proporcionar la sal del título con un rendimiento de alrededor de 97%.

La sal del título se caracterizó mediante análisis elemental, y se igualó el teórico con la inclusión de / mol de agua (H²O). Análisis elemental calculado para C⁵²H¹¹⁰N⁶O⁷ + / H²O = C, 67,49; H, 11,91; N, 9,08; O, 11,52. Encontrado C, 67,65; H, 11,85; N, 8,75; O, 11,58. La valoración del agua mediante Karl Fischer mostró un 1,3% de H²O asociada con la sal del título. La relación de peso molecular de / H²O a dicaprato de AMXT 1501 = 9,2 / 913,47 = 0,986%. El análisis termogravimétrico (TGA) mostró la pérdida de 1,073% de peso a 100 hasta 135°C.

La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo en la sal del título, dando como resultado el barrido de DSC mostrado en la FIG. 2 y el barrido del Análisis Termogravimétrico (TGA) mostrado en la FIG. 3.

Como otra opción, se puede añadir un no disolvente a una disolución formada al mezclar la forma de base libre de una poliamina (por ejemplo, la forma de base libre de AMXT 1501) y un ácido carboxílico hidrófobo (por ejemplo, dos equivalentes molares de ácido cáprico) en un disolvente que disuelva la sal resultante. La adición del no disolvente provocará una precipitación de la sal resultante, en la que el precipitado puede separarse del no disolvente mediante, por ejemplo, decantación o filtración. Este método se ejemplifica mediante el siguiente método. A una disolución transparente formada al disolver 283.2 g de base libre de AMXT 1501 en 455 ml de metanol se añaden 171,5 g de ácido cáprico (2 equivalentes), lo que da como resultado una disolución de composición salina de alrededor de 1 g/ml. Esta disolución se enfría en un baño de hielo, y se añaden lentamente 3,7 litros de acetonitrilo a la disolución durante un período de 1 a 2 horas. Cuando se ha añadido alrededor de 30% de la carga total de acetonitrilo, la disolución se vuelve turbia, seguido de la precipitación de un producto sólido blanco. La suspensión espesa resultante se filtra, y el polvo blanco resultante se lava con acetonitrilo y se seca durante la noche para dar 403,9 g (79%) de dicaprato de AMXT 1501 en forma de un polvo blanco.

Ejemplo 3

Comprimido de sal de dicaprato de AMXT 1501

Un matraz de fondo redondo de 200 ml se cargó con 38,4 g de la sal dicáprica de AMXT 1501 del Ejemplo 2, 28,5 g de almidón Starcap™ 1500 (Colorcon, Harleysville, PA, EE. UU.), 8,4 g de Croscarmelosa sódica (F^m C, Filadelfia, PA, EE. UU.), 42,3 g de celulosa microcristalina Avicel™ PH-102 (f Mc , Filadelfia, PA, EE. UU.) y 1,2 g de sílice pirolizada Aerosil™ R202 (Evonik Corp., Piscataway, Nueva Jersey, EE. UU.). Esta mezcla se agitó enérgicamente durante unos segundos, y después se colocó sobre un conjunto de rodillos en el que la mezcla se hizo girar a alta velocidad durante 30 minutos. Una vez completado este volteo, se añadieron 1,2 g de estearato de magnesio (Spectrum Chemicals, Tucson, AZ, EE. UU.), y la mezcla se agitó enérgicamente durante unos segundos y después se hizo girar durante un minuto. La mezcla volteada se cargó entonces en el alimentador de una prensa para hacer comprimidos, y se prensó hasta darle forma de comprimido aplicando una presión de alrededor de 1,5 toneladas. El tamaño del comprimido tenía forma hexagonal de 10 mm, y el peso promedio por comprimido fue 0,4 g. Los comprimidos tenían una dureza de 18-20 kp, un tiempo de disgregación menor que 15 minutos.

Ejemplo 4

Comprimido con recubrimiento entérico de sal cáprica de AMXT 1501

Un vaso de precipitados tarado de 500 ml se equipó con un agitador superior, y se cargó con 340 g de agua destilada. El agua se agitó hasta que apareció un vórtice. Al agua en agitación rápida se le añadieron 40 g de hidroxipropilmetilcelulosa Opadry™ (HPMC, Colorcon) durante un período de alrededor de 2 minutos. La agitación se continuó durante alrededor de 1 hora, tiempo durante el cual se formó una disolución opaca semiviscosa homogénea. Entonces se añadió agua (60 g) con agitación, seguido de 60 minutos más de agitación. No se observaron partículas ni sólidos aglomerados. La agitación se detuvo, y el vaso de precipitados y su contenido se refrigeraron a 5°C durante la noche para proporcionar la disolución de recubrimiento transparente.

Un vaso de precipitados tarado de 2 litros equipado con un agitador superior se cargó con 600 g de agua destilada. El agua se agitó hasta que se formó un vórtice. A esta agua en agitación rápida se le añadieron 200 g de recubrimiento entérico Acryl-EZE™ (Colorcon) durante un período de alrededor de 2 minutos, seguido de 60 minutos de agitación adicional para proporcionar una suspensión blanca homogénea. A la suspensión blanca se le añadieron 200 g de agua, seguido de 5 minutos de agitación adicional. A continuación, la suspensión se dejó durante la noche a 5°C. Antes de su uso, la suspensión se sacó del refrigerador y se dejó calentar hasta temperatura ambiente para proporcionar la disolución de recubrimiento entérico Acryl-EZE.

Se utilizó un Freund Hi-Coater modelo HCT-30 con una boquilla pulverizadora Freund para preparar los comprimidos con recubrimiento entérico. Se colocaron 500 g de comprimidos de placebo en la bandeja de la máquina de recubrimiento Freund, y se encendieron el calentador y el ventilador de la máquina de recubrimiento. La máquina de recubrimiento se ajustó a una temperatura de entrada de 88°C, una temperatura del lecho de 37,5°C, y una velocidad de rotación de la bandeja de 14 rpm. Después de que se cumplieron estas condiciones, lo que llevó de 20 a 30 minutos, se añadieron a la bandeja 94,7 g de comprimidos (alrededor de 234 comprimidos de forma diferente a los comprimidos de placebo anteriores) de la sal dicáprica de AMXT 1501 preparada en el Ejemplo 3. Sobre los comprimidos en rotación y en cascada en la bandeja, se pulverizó la disolución de recubrimiento transparente (HPMC), a una presión de 1,2 kg/cm3 y una velocidad de 2,0 g/min durante los primeros 20 minutos. Después de estos primeros 20 minutos, la velocidad de pulverización se aumentó a 2,6 g/min. La pulverización se continuó hasta un aumento de peso promedio del comprimido del 2% de sólidos, momento en el que se interrumpió la pulverización y se mantuvieron la rotación y el calentamiento durante alrededor de 2 minutos. Se usaron alrededor de 111 g de disolución de recubrimiento transparente. La mezcla de comprimidos resultante era blanca con un ligero brillo.

Estos comprimidos blancos, ligeramente brillantes, se expusieron luego a la disolución de recubrimiento entérico (recubrimiento entérico Acryl-EZE). La máquina de recubrimiento se cebó con la disolución de recubrimiento entérico, y después se ajustó para alcanzar una temperatura de entrada de 88°C y una temperatura del lecho de 38°C. Cuando se cumplieron estas condiciones, la bandeja se hizo girar a 14 rpm. A los comprimidos giratorios se les pulverizó la disolución de recubrimiento entérico a una presión de 1,2 kg/cm3 y una velocidad de 2,6 g/min. La pulverización se continuó hasta que se consiguió un aumento de peso promedio de 8-10% de sólidos. Se usaron alrededor de 665 g de disolución de recubrimiento entérico para proporcionar 234 comprimidos con recubrimiento entérico de la sal cáprica de AMXT 1501 tras la separación de los comprimidos de placebo.

Ejemplo 5

Análisis de solubilidad de la sal de dicaprato de AMXT 1501

Veintitrés tubos de centrífuga de 2 ml con tapas se cargaron cada uno con al menos 10 mg de la sal dicáprica de AMXT 1501 como se preparó en el Ejemplo 2. Cada vial se etiquetó con un disolvente de ensayo como se identifica en la Tabla. Después del etiquetado, a cada vial se le añadieron 2,0 ml del disolvente indicado, con la excepción del vial etiquetado con alcohol de lanolina, que recibió 1,8 g de alcohol de lanolina sólido.

Una vez completada la adición de los disolventes, los viales se sonicaron en un baño de sonicación fijado a 45°C durante alrededor de 60 minutos. El vial que contenía alcohol de lanolina se colocó en un baño de agua caliente a 85°C, y se calentó en este baño durante alrededor de 30 minutos antes de colocarlo en el sonicador. Después de calentar durante alrededor de 60 minutos, todas las muestras se retiraron de las fuentes de calor y se dejaron enfriar a temperatura ambiente durante un período de una hora.

Después de enfriar, las muestras se prepararon para el análisis centrifugando primero las muestras en los viales. Después de la centrifugación, las muestras se diluyeron 1 a 10 en un vial de HPLC con ácido trifluoroacético (TFA) al 0,1% en acetonitrilo. En algunos casos, se necesitaba una dilución adicional de 1 a 10 si la respuesta de HPLC estaba fuera de escala. Los resultados del análisis de solubilidad se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

La solubilidad a más largo plazo se determinó evaluando las muestras 24 horas después de la preparación. Los resultados del estudio a más largo plazo se proporcionan en la Tabla 2.

Tabla 2

La sal de ácido cáprico preparada en el Ejemplo 2 tenía una solubilidad mayor que 10 mg/ml en la mayoría de los disolventes ensayados. La solubilidad más baja se encontró en hexano, en el que mediante análisis de HPLC no se detectó material. La sal de ácido cáprico también tenía baja solubilidad en acetato de etilo y tolueno.

Ejemplo 6

Preparación y caracterización de las formas de sal de mono-, di-, tri- y tetracaprato de AMXT 1501

Una muestra de 50 gramos de sal de AMXT 15014HCl se convirtió en metanol en la base libre usando resina Dow Amberlyst™ A26 OH como se describe en el Ejemplo 1. El disolvente se eliminó en el rotovapor, para dar la base libre como un sólido con un rendimiento del 88%. La base libre se analizó mediante HPLC para dar un ensayo del 97% usando la sal de HCl como referencia y corrigiendo para el peso molecular.

Para preparar las sales 1, 2, 3 y 4x, se combinaron y disolvieron en metanol 5 gramos de la base libre anterior y la cantidad apropiada de ácido cáprico. El metanol de cada sal se eliminó usando el evaporador rotatorio. Los sólidos resultantes se secaron en una estufa de vacío a temperatura ambiente.

Solubilidad. Durante la sección de preparación anterior, se observó que cuando se lavaba el residuo del fondo redondo de cada una de las sales, había una clara progresión de que las sales de mono- y dicaprato eran mucho más solubles en agua que las sales de tri- y tetra-caprato de AMXT 1501. Para evaluar la solubilidad, se añadió una porción conocida de cada sal a 1 ml de agua desionizada. Las disoluciones se agitaron y a veces se sometieron a ultrasonidos varias veces, y se observó su solubilidad. Además de las 4 sales que se prepararon de la misma manera y al mismo tiempo, también se evaluó una muestra de la sal de caprato 2x con AMXT 1501 que se precipitó en metanol usando acetonitrilo, para determinar si se observaron diferencias de solubilidad entre esta sal 2x y la aislada mediante una simple eliminación del disolvente metanol. Los resultados se resumen en la Tabla 3. Las sales de mono- y dicaprato mostraron una solubilidad en agua significativamente mayor que las sales de tri- y tetracaprato.

Tabla 3

Análisis de TGA. Se analizaron cinco muestras de relación de sal cáprica de AMXT 1501 mediante TGA y se calentaron a una velocidad de 20°C por minuto hasta una temperatura final de 400°C. Los TGA se procesaron mostrando primero la caída porcentual de peso desde el punto inicial hasta 100°C, lo que podría dar una indicación del contenido de agua, y luego la caída de peso hasta la primera meseta. La Tabla 4 muestra los datos para cada muestra.

Tabla 4

Análisis de DSC. Las muestras de relación de sal que se analizaron anteriormente por TGA también se analizaron mediante DSC. Todas las muestras se calentaron a una velocidad de 20°C/minuto hasta una temperatura final de 200°C. El análisis de DSC buscó la presencia de transiciones vitreas, puntos de fusión, y el intervalo de puntos de fusión a media altura para determinar la pureza de la muestra. El intervalo diana de media altura es alrededor de 5°C. La Tabla 5 muestra los puntos de fusión de la muestra y el intervalo de fusión a media altura. No se observaron transiciones vitreas para ninguna de las muestras.

Tabla 5

Caracterización de las sales mediante FT-IR. Las mismas muestras anteriores se analizaron mediante FT-IR usando una unidad de muestreo ATR de diamante. La Tabla 6 enumera algunas de las bandas que están presentes en todos los barridos de IR. Las señales generales parecen debilitarse a medida que aumenta la sustitución cáprica.

Tabla 6

Determinación de agua residual por KF. El contenido de agua de las muestras se determinó mediante valoración de KF. La Tabla 7 muestra el contenido de agua promedio y el número de muestras usadas para el promedio.

Tabla 7

Análisis elemental. Las cuatro muestras preparadas fueron enviadas para análisis de C, H, N y O. El porcentaje teórico de los elementos se determinó usando las siguientes fórmulas que se muestran en la Tabla 8. Los valores calculados y encontrados se muestran a continuación en las Tablas 9 a 12. La variabilidad en los resultados calculados y encontrados probablemente se deba a hidratos o a una ligera variación en los equivalentes del ácido cáprico que se añadió a la base libre para producir cada sustitución de sal. A medida que aumenta la relación entre ácido cáprico y base libre de AMXT 1501, la solubilidad en agua disminuye. Las sales de mono- y dicaprato de AMXT 1501 mostraron buena solubilidad a una concentración de >150 mg/ml, mientras que la solubilidad de las sales de tri- y tetracaprato de AMXT 1501 fue muy baja a <10 mg/ml.

Tabla 8

Tabla 9

Tabla 10

Tabla 11

Tabla 12

Usando el análisis TGA, todas las sales mostraron diversas cantidades de pérdida de peso hasta 100°C, probablemente debido a diferentes cantidades de agua de hidratación. La siguiente meseta de pérdida de peso hasta aproximadamente la misma temperatura final mostró un aumento en la pérdida de peso a medida que aumentaba la sustitución, lo que probablemente se debe a la pérdida de la sustitución de la sal cáprica a medida que se calienta la muestra. El análisis de DSC no mostró puntos de transición vítrea definitivos, lo que sugiere que los materiales son en su mayoría cristalinos. El punto de fusión de la sal de monocaprato de AMXT 1501 fue el más alto, y las sales de di-, tri- y tetracaprato de AMXT 1501 fueron más bajos, con aproximadamente el mismo punto de fusión. Todas las muestras dieron las mismas bandas características para los grupos funcionales mediante FT-IR; sin embargo, las bandas parecen ser más débiles a medida que aumenta la relación de ácido cáprico a AMXT 1501. El análisis de agua mediante valoración de Karl Fischer mostró el mayor contenido de agua con las sales de mono- y dicaprato de AMXT 1501, y un menor contenido de agua con las sales de tri- y tetra-AMXT 1501. El análisis elemental muestra un acuerdo razonable con la teoría, y sigue las tendencias teóricas para el análisis de C, H, N y O.

Ejemplo 7

Análisis farmacocinético de diversas sales de HCA de AMXT 1501 administradas por vía oral en perros Beagle

Después de una aclimatación de cinco (5) días, 12 perros beagle se dividieron en cuatro grupos de tres perros por grupo, y se les dosificaron dos comprimidos con el compuesto o sal asignado. Después de la administración de la dosis, a todos los animales se les realizaron recolecciones de sangre seriadas. El diseño experimental para el estudio se proporciona en la Tabla 13.

Tabla 13

La información sobre la formulación de comprimidos se proporciona en las Tablas 14, 15, 16 y 17. Tabla 14

Tabla 15

Tabla 16

Tabla 17

La Tabla 18 proporciona datos farmacocinéticos obtenidos usando las diversas formas de sal de AMXT 1501 después de una dosis única PO a perros. En la Tabla 18, el Grupo 1 recibió la forma de base libre de AMXT 1501, el Grupo 2 recibió la sal de dicolato de AMXT 1501, el Grupo 3 recibió la forma de sal de fosfato de AMXT 1501, y el Grupo 4 recibió la forma de sal de dicaprato de AMXT 1501. También en la Tabla 18, Tmax se da en unidades de hora, en la que Tmax se define como el tiempo después de la dosificación en el que se alcanza la concentración plasmática máxima de AMXT 1501, Cmax se da en unidades de ng/ml, en la que la Cmax se define como la concentración máxima de AMXT 1501 observada en el plasma, AUCü-t se da en unidades de hora*ng/ml, y se define como el área bajo la curva en un gráfico de concentración plasmática en función del tiempo hasta el tiempo de 24 horas (es decir, t = 24 horas), y t^1/2 se da en unidades de hora, en la que t^1/2 se define como el tiempo después de la dosificación en el que la concentración plasmática de AMXT 1501 alcanza la mitad de su concentración máxima. En la Tabla 18, SD se refiere a la desviación estándar, y CV% se refiere al coeficiente de variabilidad.

Tabla 18

Los resultados de este estudio se muestran en las Figuras, en las que las FIGS. 4A, 4B, 4C y 4D muestran los niveles plasmáticos obtenidos después de una dosificación oral única de base libre de AMXT 1501 o de diversas formas de sal de AMXT 1501 formuladas en comprimidos con recubrimiento entérico, administradas a perros. Los datos del Grupo 1 se muestran en la Figura 4A, que muestra los niveles plasmáticos obtenidos después de la dosificación de la forma de base libre de AMXT 1501, y dieron como resultado cantidades muy variables de AMXT 1501 en plasma obtenidas. Los puntos de datos en forma de círculo y de cuadrado son de perras, y los puntos de datos en forma de triángulo son de un perro macho. Se obtuvieron niveles plasmáticos más altos usando la sal de dicolato de AMXT 1501 después de la dosis oral única que se muestra en la Figura 4B, que muestra los datos del Grupo 2 en la que los puntos de datos en forma de círculo son de una perra y los puntos de datos en forma de cuadrado y de triángulo son de perros macho. Estos resultados fueron consistentes con los niveles obtenidos usando la forma de sal de dicaprato de AMXT 1501 según lo determinado a partir de animales del Grupo 4 y representado en la Figura 4D, en la que los puntos de datos en forma de círculo son de una perra y los puntos de datos en forma de cuadrado y de rectángulo son de perros macho. Los niveles plasmáticos observados después de la dosificación oral de la sal de fosfato de AMXT 1501, es decir, los animales del Grupo 3, se representan en la Figura 4C, en la que los puntos de datos en forma de círculo y de cuadrado son de perras y los puntos de datos en forma de triángulo son de un perro macho, y nuevamente fueron altamente variable y comparables con los resultados obtenidos usando la base libre de AMXT 1501 (Figura 4A). Estos resultados resaltan la importancia del contraión de la sal, y respaldan el uso de ácidos lipófilos como contraión para lograr, por ejemplo, niveles plasmáticos sostenidos consistentes de sustancia farmacéuticas de poliamina después de la dosificación oral.

Las FIGS. 5A, 5B, 5C y 5D muestran los niveles promedio de AMXT 1501 en plasma obtenidos usando los diversos compuestos descritos en la Tabla 13 después de una administración oral única a los Grupos 1,2, 3 y 4 de perros. Los niveles promedio de AMXT 1501 se representan gráficamente en las Figuras 5A, 5B, 5C y 5D, que muestran la desviación estándar en los datos y resaltan los niveles variables de fármaco observados usando las formas de base libre y de sal de fosfato de AMXT 1501 (Grupo 1, FIG. 5A y Grupo 3, Figura 5C, respectivamente) y los niveles sanguíneos entre animales mucho más consistentes de AMXT 1501 obtenidos usando las formas de dicolato y dicaprato de AMXT 1501 (Grupo 2, FIG. 5B y Grupo 4, FIG. 5D, respectivamente). Las sales de dicolato y dicaprato, que se forman a partir de ácidos carboxílicos hidrófobos representativos, ácido cólico y ácido cáprico como se describe aquí, proporcionan así una biodisponibilidad mejorada en comparación con la base libre o la sal de fosfato, en el sentido de que las sales de colato y caprato no muestran tanta variabilidad entre sujetos cuando se administra a animales de ensayo.

empo

Dosificación oral repetida a perros durante 5 días con dicaprato de AMXT 1501

Los objetivos de esta parte del estudio fueron evaluar la farmacocinética (PK) de la forma de sal de dicaprato de AMXT 1501 cuando se administra mediante administración oral (PO) de comprimidos con recubrimiento entérico a perros beagle machos y hembras en un intervalo de niveles de dosis, y comparar la PK de la sal de dicaprato de AMXT 1501 cuando se administra con difluorometilornitina (DFMO) en comparación con la sal de dicaprato de AMXT 1501 sola, y comparar la exposición después de una dosis única y repetida de dicaprato de AMXT 1501. A perros beagle machos y hembras (N = 1 o 2 machos y 1 o 2 hembras, para un total de N = 3 por grupo) se les administraron cinco dosis diarias de comprimidos orales (PO) de la forma de sal de dicaprato de AMXT 1501. La sal de dicaprato de AMXT 1501 se administró como monoterapia a 8, 16 o 32 mg/kg, o a 16 mg/kg en combinación con 200 mg/kg de difluorometilornitina PO (DFMO). Los perfiles farmacocinéticos (PK) después de la dosificación en los Días 1 y 5 se evaluaron usando métodos no compartimentales estándar.

Después de una dosis PO única o repetida una vez al día de 8, 16 o 32 mg/kg de la forma de sal de dicaprato de AMXT 1501 a perros beagle machos y hembras, se midieron las concentraciones durante 24 h posdosis (el último momento medible). El Tmax de AMXT 1501 se observó entre las 4 y las 12 h posdosis, y la exposición basada en Cmax y AUCü-t aumentó de manera dependiente de la dosis. En los animales en los que se pudo estimar, los valores medios de t^1/2 del Día 1 oscilaron entre 7,99 y 23,2 h, y los valores medios de t^1/2 del Día 5 oscilaron entre 8,69 y 20,8 h.

Se usó el siguiente diseño experimental. Se asignaron aleatoriamente perros Beagle, 1 o 2 machos y 1 o 2 hembras para un total de 3 perros por grupo, a los cuatro grupos de tratamiento como se describe en la Tabla 19.

Tabla 1.9

La sal de dicaprato de AMXT 1501 se administró en forma de comprimido una vez al día durante cinco días. Después de la dosificación en los Días 1 y 5, se recogieron muestras de sangre en serie de cada animal (3 por grupo) y se procesaron en plasma para los análisis de concentración de AMXT 1501. Las muestras de plasma se analizaron para determinar la concentración de AMXT 1501 mediante un procedimiento de cromatografía de líquidos/espectrometría de masas (LC/MS-MS), y los datos de concentración frente al tiempo resultantes se usaron para estimar los parámetros PK de animales individuales mediante análisis no compartimental (NCA).

La Tabla 20 proporciona un resumen de los parámetros farmacocinéticos plasmáticos de AMXT 1501 después de una dosificación PO única (Día 1) o repetida una vez al día (Día 5) de sal de dicaprato de AMXT 1501 a perros beagle machos y hembras.

Tabla 7 .0

aNC: no calculado (no hay suficientes datos en la fase terminal del perfil de concentración frente al tiempo para calcular t^1/2)

b NC: no calculado (sólo un punto temporal con concentraciones medibles de AMXT 1501)

Los resultados seleccionados de este estudio se muestran en las figuras, en las que las FIGS. 6A, 6B, 6C y 6D muestran concentraciones plasmáticas de AMXT 1501 en animales individuales (ng/ml) después de una dosis única PO de los comprimidos de dicaprato de AMXT 1501 con recubrimiento entérico a perros beagle machos y hembras el día 1. La FIG. 6A tiene un nivel de dosis de 8 mg/kg/día (Grupo 1; los puntos de datos en forma de círculo y cuadrado son de perras, mientras que los puntos de datos en forma de triángulo son de un perro macho), la FIG. 6b tiene un nivel de dosis de 16 mg/kg/día (Grupo 2; los puntos de datos en forma de círculo son de una perra, mientras que los puntos de datos en forma de cuadrado y triángulo son de perros machos), la FIG. 6C tiene un nivel de dosis de 32 mg/kg/día (Grupo 3; los puntos de datos en forma de círculo y cuadrado son de perras, mientras que los puntos de datos en forma de triángulo son de un perro macho), y la FIG. 6d tiene un nivel de dosis de 16 mg/kg/día, pero incluye DFMO en la dosis (Grupo 4; los puntos de datos en forma de círculo son de una perra, mientras que los puntos de datos en forma de cuadrado y triángulo son de perros machos).

Las FIGS. 7A, 7B, 7C y 7D muestran la concentración plasmática de AMXT 1501 en animales individuales (ng/ml) después de una dosis PO repetida una vez al día a perros beagle machos y hembras el día 5. La FIG. 7A tiene un nivel de dosis de 8 mg/kg/día (Grupo 1), la FIG. 7B tiene un nivel de dosis de 16 mg/kg/día (Grupo 2), la FIG. 7C tiene un nivel de dosis de 32 mg/kg/día (Grupo 3), y la FIG. 7D tiene un nivel de dosis de 16 mg/kg/día, pero incluye DFMO en la dosis (Grupo 4).

Las FIGS. 8A y 8B muestran las concentraciones plasmáticas medias (±SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosis PO única (Día 1; FIG. 8A) o repetida una vez al día (Día 5; FIG. 8B) de monoterapia con dicaprato de AMXT 1501 en perros beagle machos y hembras. Los puntos de datos en forma de círculo provienen de animales que recibieron 8 mg/kg/día; los puntos de datos en forma de cuadrado provienen de animales que recibieron 16 mg/kg/día; y los puntos de datos en forma de triángulo son de animales que recibieron 32 mg/kg/día.

Las FIGS. 9A y 9B muestran las concentraciones plasmáticas medias (± DE) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosis PO única (Día 1; Figura 9A) o repetida una vez al día (Día 5; Figura 9B) de 16 mg/kg de monoterapia con dicaprato de AMXT 1501 frente a 16 mg/kg de dicaprato de AMXT 1501 en combinación con DFMO en perros beagle machos y hembras. En la FIG. 9A, los puntos de datos en forma de cuadrado son de animales del Grupo 2 que recibieron 16 mg/kg/día de AMXT 1501 sin DFMO, mientras que los puntos de datos en forma de triángulo son de animales del Grupo 4 que recibieron 16 mg/kg/día de AMXT 1501 en combinación con DFMO. La FIG. 9B muestra datos equivalentes del mismo conjunto de animales después de 5 días de dosificación diaria.

Las FIGS. 10A, 10B, 10C y 10D muestran las concentraciones plasmáticas medias (±SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosis PO única (día 1) o repetida una vez al día (día 5) a perros beagle machos y hembras, Día 1 frente a Día 5. En la FIG. 10A, los puntos de datos en forma de cuadrado son de animales del Grupo 1 que recibieron 8 mg/kg/día de dicaprato de AMXT 1501 medido el Día 1, mientras que los puntos de datos en forma de triángulo son de los mismos animales que recibieron la misma dosis diaria medido el Día 5. En la FIG. 10B, los puntos de datos en forma de cuadrado son de animales del Grupo 2 que recibieron 16 mg/kg/día de dicaprato de AMXT 1501 medido el Día 1, mientras que los puntos de datos en forma de triángulo son de los mismos animales que recibieron la misma dosis diaria pero medido el Día 5. En la Fig. 10C, los puntos de datos en forma de cuadrado son de animales del Grupo 3 que recibieron 32 mg/kg/día de dicaprato de AMXT 1501 medido el Día 1, mientras que los puntos de datos en forma de triángulo son de los mismos animales que recibieron la misma dosis diaria pero medido el Día 5. En la FIG. 10D, los puntos de datos en forma de cuadrado son de animales del Grupo 4 que recibieron 16 mg/kg/día de dicaprato de AMXT 1501 y DFMO medido el Día 1, mientras que los puntos de datos en forma de triángulo son de los mismos animales que recibieron la misma dosis diaria pero medido el Día 5.

Estos datos demuestran que la formulación ensayada y los métodos de administración proporcionan concentraciones sostenidas y consistentes de AMXT 1501 en el plasma, después de una dosis única y después de una dosis repetida.

Ejemplo 9

Evaluación PK del dicaprato de AMXT 1501 en perros Beagle durante un estudio de toxicidad de dosis repetida de 28 días

Los animales recibieron un comprimido una vez al día, administración oral de niveles de dosis de ⁸ , 16 o 32 mg/kg/día de comprimidos de dicaprato de AMXT 1501 sin DFMO, o ⁸ o 16 mg/kg/día de sal de dicaprato de AMXT 1501 con DFMO. Los parámetros PK de AMXT 1501 se calcularon para todos los animales a los que se les administró dicaprato de AMXT 1501 para la primera dosis (Día 1) y la última dosis (Día 28).

La exposición a AMXT 1501 se mantuvo durante el período de dosificación de 24 horas en todos los niveles de dosis ensayados. No hubo ningún efecto obvio del género en Tmax de AMXT 1501. Con la excepción de la exposición del Día 1 en el grupo de ⁸ mg/kg/día de AMXT 1501 sin dosis de DFMO, en la que la Cmax media y AUCü-24h fueron consistentes entre géneros, la exposición fue mayor en hembras que en los machos después de una dosis única o repetida. Después de una dosis única (Día 1) de dicaprato de AMXT 1501 con o sin DFMO, la exposición basada en la Cmax media y AUC0-24h aumentó de manera ligeramente menor que la proporcional a la dosis. No hubo un efecto consistente del género, nivel de dosis, o DFMO en la acumulación de AMXT 1501. Los valores medios de ARcmax oscilaron entre 1,62 y 3,63, y los valores medios de ARauc oscilaron entre 1,68 y 3,80. Los valores de t^1/2 de AMXT 1501 de cada animal individual el Día 28 oscilaron entre 8,85 y 69,4 horas, y tendieron a aumentar al aumentar la dosis. No hubo ningún efecto sustancial de DFMO en los niveles de AMXT 1501 en dosis única o repetida.

Los datos de estos experimentos se proporcionan en las FIGS. 11A y 11B, que muestran concentraciones plasmáticas medias (SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosis oral única (Día 1, FIG. 11A) o repetida (Día ^{2 8} , FIG. 11B) a perros beagle machos y hembras y la comparación del nivel de dicaprato de AMXT 1501 con la situación en la que no se administró DFMO (machos y hembras combinados). Los datos también se proporcionan en las FIGS. 12A, 12b , 12C, 12C, 12E y 12F, que muestran concentraciones plasmáticas medias (SD) de AMXT 1501 (ng/ml) después de una dosificación oral única (Día 1) o repetida (Día 28) a perros beagle machos y hembras; machos frente a hembras. La FIG. 12A muestra datos para el Grupo 2 (dosis baja, ⁸ mg/kg/día), Día 1. La FIG. 12B muestra datos para el Grupo 3 (dosis media, 16 mg/kg/día), Día 1. La FIG. 12C muestra datos para el Grupo 4 (dosis alta, 32 mg/kg/día), Día 1. La FIG. 12D muestra datos para el Grupo 2 (dosis baja, ⁸ mg/kg/día), Día 28. La FIG. 12E muestra datos para el Grupo 3 (dosis media, 16 mg/kg/día), Día 28. La FIG. 12F muestra datos para el Grupo 4 (dosis alta, 32 mg/kg/día), Día 28, según un estudio como se describe aquí.

Las FIGS. 13A, 13B, 13C y 13D muestran la administración de diversos niveles de dosis de dicaprato de AMXT 1501 en comprimidos con recubrimiento entérico por vía oral a perros beagle. Estas cifras muestran aumentos aproximadamente proporcionales a la dosis en los niveles plasmáticos de AMXT 1501 a niveles de dosis de 8, 16 y 32 mg/kg/día después del Día 1 y el Día 28. Estos niveles de dosis fueron equivalentes a 1, 2 y 4 comprimidos de dicaprato de AMXT 1501 (80 mg de contenido de base libre de AMXT 1501 por comprimido) para estos animales, que tenían un peso corporal promedio de 10 kg. Los parámetros PK Cmax y AUCü-24h mostraron proporcionalidad a la dosis. Estos datos demuestran que la dosificación farmacológica con dicaprato de AMXT 1501 en comprimidos con recubrimiento entérico proporciona un método de administración predecible y confiable para esta sustancia farmacéutica activa de poliamina.

Ejemplo 10

Formulación farmacéutica de dicaprato de AMXT 1501.

La Tabla 22 a continuación muestra la composición de la sustancia farmacéutica en forma de comprimido con recubrimiento entérico que contiene dicaprato de AMXT 1501. Las sustancia farmacéuticas modernas contienen habitualmente ingredientes de formulación en comprimidos tales como éstos para aumentar la funcionalidad y la administración oral del o de los fármacos activos resultantes. A continuación se proporcionan descripciones y funciones de estos ingredientes de formulación habituales, comúnmente conocidos como excipientes.

Tabla 22

Después de mezclar los ingredientes secos enumerados anteriormente, esta formulación en polvo se carga en una prensa de comprimidos adecuada para producir los comprimidos sin recubrir. Se realizan pruebas de control de calidad y se evalúa el contenido del fármaco activo (% de ensayo) junto con la uniformidad del contenido (UC) en una muestra de comprimidos sin recubrir. El recubrimiento de los comprimidos con el recubrimiento entérico se realiza usando un aparato de recubrimiento de bandeja giratoria (véase el Ejemplo 4). Los comprimidos de dicaprato de AMXT 1501 para uso como sustancias farmacéuticas se recubren con hidroxipropilmetilcelulosa Opadry™ (HPMC, Colorcon) como se describe en el Ejemplo 4 anterior.

En general, los comprimidos pueden prepararse comprimiéndolos con una máquina adecuada, conocida como prensa de comprimidos, después de mezclar previamente los ingredientes de la formulación en una forma fluida, tal como un polvo o gránulos, y mezclarlos con cargas, aglutinantes, diluyentes inertes, excipientes lubricantes junto con disgregantes para ayudar a la disolución de los comprimidos en el sistema gastrointestinal del sujeto tratado. Los comprimidos prensados resultantes pueden someterse a una etapa adicional de recubrimiento entérico para proporcionar una barrera sensible al pH y permitir que el comprimido recubierto permanezca intacto hasta alcanzar el entorno de pH más alto del tracto gastrointestinal inferior.

Las cargas en sustancias farmacéuticas en comprimidos se usan para diluir el agente activo y permitir un control preciso de la dosis del fármaco activo que se administra. Las cargas o diluyentes habituales de uso común incluyen lactosa, manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbital, azúcar comprimible, celulosa microcristalina (MCC), celulosa en polvo, almidón de maíz, almidón, almidón pregelatinado, dextrano, carbonato de calcio, polietilenglicol, e hidroxipropilmetilcelulosa. .

Los disgregantes en sustancias farmacéuticas en comprimidos se usan en formulaciones farmacéuticas modernas para ayudar en la disociación de los excipientes del fármaco activo en el tracto gastrointestinal de los sujetos tratados. Ejemplos de disgregantes comúnmente usados incluyen carboximetilcelulosa cálcica, providona, crospovidona (polivinilpolipirrolidona), metilcelulosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, hidroxipropilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado, y alginato sódico.

Los lubricantes en sustancias farmacéuticas en comprimidos se usan para ayudar en el procesamiento de polvo premezclado para equipos de molienda, que incluyen prensas de comprimidos. Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral ligero, estearato de magnesio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio, ácido estérico, y talco.

Los deslizantes en preparaciones farmacéuticas en comprimidos se usan para mejorar el flujo de polvos y para ayudar en la fabricación usando diversos equipos de procesamiento, incluyendo prensas para comprimidos. Los deslizantes de uso común incluyen dióxido de silicio, talco, almidón de maíz, y sílice coloidal hidrófoba.

Aunque también se puede usar cualquier método y material similar o equivalente a los descritos aquí en la práctica o ensayo de la presente invención, se describe aquí un número limitado de métodos y materiales ejemplares.

Cuando aquí se proporciona un intervalo de valores, se entiende que cada valor intermedio, hasta la décima parte de la unidad del límite inferior, a menos que el contexto dicte claramente lo contrario, entre el límite superior e inferior de ese intervalo y cualquier otro valor indicado o intermedio en ese intervalo indicado está abarcado dentro de la invención. Los límites superior e inferior de estos intervalos más pequeños pueden incluirse independientemente en los intervalos más pequeños que también están abarcados dentro de la invención, sujeto a cualquier límite específicamente excluido en el intervalo indicado. Cuando el intervalo indicado incluye uno o ambos límites, también se incluyen en la invención intervalos que excluyen uno o ambos de los límites incluidos.

Por ejemplo, se debe entender que cualquier intervalo de concentración, intervalo de porcentaje, intervalo de relación o intervalo de números enteros proporcionado aquí incluye el valor de cualquier número entero dentro del intervalo citado y, cuando sea apropiado, fracciones del mismo (tales como una décima y una centésima de una entero), a menos que se indique lo contrario. Además, se debe entender que cualquier intervalo de números mencionado aquí relacionado con cualquier característica física, tales como subunidades, tamaño o espesor del polímero, incluye cualquier número entero dentro del intervalo mencionado, a menos que se indique lo contrario. Como se utiliza aquí, la expresión "alrededor de" significa ± ^{2 0} % del intervalo, valor o estructura indicados, a menos que se indique lo contrario.

Se citan los siguientes documentos de patente: Patentes de EE.UU. Nos. 7662999, 7432302, 7411002, 7388112, 7208528, 7199267, 7160923, 6963010, 6914079, 6872852, 6646149, 6172261 y RE43327, y las Publicaciones de Patentes de EE.UU. Publ. Nos. 2011/256161 y 2006/122279. Las publicaciones analizadas anteriormente y a lo largo del texto se proporcionan únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una composición para uso como producto farmacéutico, que comprende una sal de una forma diprotonada de una poliamina de fórmula AMXT 1501:

y un ácido cáprico desprotonado, en la que la sal tiene dos moles de ácido cáprico desprotonado por cada mol de AMXT 1501 protonada, y se administra a un sujeto junto con la administración de difluorometilornitina (DFMO).

2. La composición para uso como en la reivindicación 1, en la que la composición se administra al sujeto en una forma de dosificación sólida.

3. Una composición para uso en un método para tratar un tumor sólido en un sujeto, comprendiendo la composición una sal de una forma diprotonada de una poliamina de fórmula AMXT 1501:

y un ácido cáprico desprotonado, en la que la sal tiene dos moles de ácido cáprico desprotonado por cada mol de AMXT 1501 protonada.

4. La composición para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición se proporciona en forma sólida para administración oral a un sujeto.

5. La composición para uso como en la reivindicación 4, que contiene 1 a 1.000 miligramos de la sal.

⁶. La composición para uso como en la reivindicación 4, en una forma sólida seleccionada de una cápsula, un comprimido y una píldora.

7. La composición para uso como en la reivindicación 4 o ⁶ , que tiene un recubrimiento entérico.

⁸. La composición para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 y 4-7, en la que el sujeto está siendo tratado contra el cáncer.

9. La composición para uso como en la reivindicación ⁸ , en la que el cáncer es un tumor sólido.

10. La composición para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el sujeto es un ser humano.

11. La composición para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que se administra al sujeto de aproximadamente 0,05 a 100 mg/kg por día de la sal.

12. La composición para uso como en la reivindicación 11, en la que se administra al sujeto de alrededor de 5 a 50 mg/kg por día de la sal.

13. La composición para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la sal se administra al sujeto una o dos veces al día.

14. La composición para uso como en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la sal tiene la estructura: