ES2908924T3 - Composiciones orales sólidas de liberación lenta - Google Patents

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Abstract

Composición nutracéutica y/o farmacéutica oral sólida de liberación lenta que comprende: a) un núcleo que contiene un donador de grupos metilo caracterizado por que dicho donador de grupos metilo se selecciona de entre SAMe o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un folato, un folato reducido, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y b) un recubrimiento exterior que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizado por que la goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en la composición en una cantidad comprendida entre 0.5% y 10% en peso sobre la base del peso total de la composición, y caracterizado por que el estearato de magnesio está presente en el recubrimiento exterior en una cantidad comprendida entre 10% y 20% en peso sobre la base del recubrimiento exterior; y caracterizada por que dicha forma oral sólida es un comprimido.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones orales sólidas de liberación lenta
La presente invención se refiere a una composición nutracéutica y/o farmacéutica oral sólida de liberación lenta, que comprende:
a) un núcleo que contiene un donador de grupos metilo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y
b) un recubrimiento exterior que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
El recubrimiento de dicha composición oral sólida permite al donador de grupos metilo, preferentemente SAMe y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, atravesar intacta la barrera gástrica y liberar la misma de manera continua y completa a lo largo de todo el tubo digestivo.
Estado de la técnica
La S-adenosil-L-metionina (SAMe) está presente en todos los organismos vivos, en los que desempeña el papel del agente metilante más importante en los metabolismos celulares.
En el organismo humano, la deficiencia de esta importante molécula contribuye a la aparición de diversas enfermedades, tales como el desarrollo de osteoartritis, cirrosis hepática, fibrosis quística, ciertos estados depresivos, enfermedades seniles tales como el Alzheimer y el Parkinson. Los niveles reducidos de SAMe asimismo deben estar relacionados con el desarrollo de trastornos cardiovasculares y neurológicos, ambos presumiblemente relacionados con un aumento de homocisteína en el plasma.
Esta molécula existe en dos formas diastereoméricas: (S,S)-S-adenosil-L-metionina y (R,S)-S-adenosil-L-metionina, de las cuales solo la primera es la forma biológicamente activa.
La inestabilidad inherente de la molécula, es decir, su tendencia a racemizarse, y su inestabilidad química a temperaturas superiores a 0°C, ha limitado durante mucho tiempo el uso de SAMe exógena en los casos en que sería necesaria su integración en la dieta.
La SAMe se administra principalmente por vía oral. Las formulaciones orales sólidas de SAMe, en forma de comprimidos recubiertos y cápsulas, han permitido superar otros obstáculos para su uso, tal como la actividad irritante que ejerce SAMe sobre las membranas mucosas, y el enmascaramiento del sabor desagradable.
Los comprimidos recubiertos con película, cuya solubilidad depende del pH, se utilizan ampliamente en el mercado. Muchos de estos implican el uso de filmógenos a base de polímeros de ácido acrílico o metacrílico, tal como, por ejemplo, Eudragit™ que ofrece una excelente resistencia al ambiente gástrico y asegura, al mismo tiempo, una rápida y completa disolución en un entorno neutro-básico tal como el intestino. Sin embargo, Eudragit™ no está aceptado hasta la fecha como recubrimiento para productos nutricionales, a diferencia de lo que ocurre en el campo farmacéutico.
Uno de los principales inconvenientes asociados al uso oral de SAMe es la alta dosificación requerida para el tratamiento: las dosis normalmente sugeridas para los productos en el mercado corresponden a 800-1600 mg de iones SAMe por día, a menudo administrados en varias dosis diarias consistentes en fracciones de la dosis diaria total. En una serie de estudios clínicos, se ha demostrado el efecto de SAMe para dosis de 200-1600 mg/día (Mischoulon D et al., Am. J. Clin. Nutr. 76 (5), 1158S - 2002). El uso de una dosis tan alta es necesario para contrarrestar una biodisponibilidad oral bastante pobre, a pesar de la alta solubilidad de la molécula. Los estudios de captación celular in vitro en cultivos de células Caco-2 dan a conocer cómo la mala biodisponibilidad oral mostrada por SAMe puede correlacionar con problemas de absorción de la molécula, más que con su rápido metabolismo (McMillan et al., J. Pharm. Pharmacol. 57, 599 - 2005).
Todo esto muestra cómo la absorción oral de SAMe es un problema oportuno, y lo útiles que pueden ser todas las soluciones que aumentan la fracción absorbida.
En la técnica anterior, se han implementado algunas soluciones en un intento de diseñar formulaciones orales que controlen y optimicen la liberación de SAMe de un comprimido, y, por lo tanto, su adsorción intestinal.
La patente US n° 8.329.208 describe una formulación de doble recubrimiento, para mejorar el perfil de liberación de SAMe, y para liberar la cantidad máxima de la molécula en el entorno dentro de una ventana de pH específica, correspondiente a una porción específica del sistema digestivo.
La formulación proporciona una disolución de la película de hasta el 90% en 60 minutos a pH 6.0, por lo tanto a un valor menor que el pH habitual de 6.8 proporcionado por las farmacopeas para recubrimientos entéricos estándares.
Sin embargo, una amplia evidencia en la bibliografía muestra cómo la SAMe realmente se absorbe en diferentes sectores del tubo digestivo, a diferentes niveles de eficiencia, incluyendo la mucosa bucal. Estos hallazgos tienden a sugerir que no es posible delimitar la función absorbente de SAMe a una pequeña sección del sistema digestivo. Las solicitudes de patente internacional WO2011/012989 y WO2010/009449 describen la preparación de comprimidos que contienen SAMe, recubiertos con una película que confiere a los comprimidos características de liberación prolongada.
En el documento WO2010/009449, la liberación de SAMe ocurre de manera constante, independientemente del pH del entorno, hasta un máximo de 60 - 80% de SAMe dentro de 16 -18 horas. Por tanto, la liberación del principio activo no es completa, y se produce en un período de tiempo demasiado largo. De hecho, es conocido que, 12 horas después de la ingestión, un producto llega al colon en el que la absorción de la mayoría de las sustancias es mínima.
Por otro lado, el documento WO2011/012989 establece una serie de soluciones diferentes destinadas a aumentar la fracción de SAMe adsorbida, principalmente maximizando el período de residencia de SAMe en el tubo digestivo, o añadiendo moduladores de las uniones estrechas que contribuyen a debilitar estas estructuras celulares que limitan la difusión de moléculas en el epitelio, a través del espacio paracelular. Sin embargo, nunca se ha descrito un recubrimiento o una formulación capaz de asegurar una liberación continua de SAMe a lo largo de todo el tubo digestivo.
Además, en estas dos solicitudes de patente, los perfiles de disolución no presentan las características de una resistencia gástrica, es decir, un porcentaje de liberación de SAMe menor que 10% en las dos primeras horas de incubación a pH 1.2.
Además, el documento WO2007/113885 describe una composición oral sólida que contiene SAMe y óxido de calcio, que se puede recubrir con goma laca, y un lubricante, tal como talco y excipientes adicionales.
Por tanto, se aprecia la necesidad de una formulación oral gastrorresistente que asegure una liberación completa y continua de SAMe con una máxima absorción en el sistema digestivo.
Breve descripción de las figuras
Figura 1: perfil de disolución para 6 comprimidos: 0-2 horas: amortiguador gástrico pH 1.2; 2-12 horas: amortiguador duodenal pH 6.8
Figura 2: perfil de disolución para 6 comprimidos del lote 004 a T = 0 y a T = 6 meses (ensayo de esfuerzo): 0­ 2 horas: amortiguador gástrico pH 1.2; 2-12 horas: amortiguador duodenal pH 6.8
Figura 3: perfil de disolución para 6 comprimidos del lote 015 a T = 0 y a T = 12 meses (vida útil): 0-2 horas: amortiguador gástrico pH 1.2; 2-12 horas: amortiguador duodenal pH 6.8
Figura 4: perfil de disolución para 6 comprimidos del lote 022 a T = 0 (ensayo de esfuerzo): 0-2 horas: amortiguador gástrico pH 1.2; 2-12 horas: amortiguador duodenal pH 6.8
Figura 5: perfil de disolución para 6 comprimidos del lote 025 a T = 0 (vida útil): 0-2 horas: amortiguador gástrico pH 1.2; 2-12 horas: amortiguador duodenal pH 6.8
Descripción
Sorprendentemente, se ha descubierto ahora una composición que comprende goma laca y estearato de magnesio que, aplicada como recubrimiento a formulaciones orales sólidas de SAMe, asegura en una sola solución resistencia gástrica y liberación cinética lineal (orden 0), en todo el tubo digestivo durante 12 horas, es decir, correspondiente al tiempo de residencia de la molécula en el tubo digestivo, útil para la absorción de las sustancias ingeridas.
Este recubrimiento consiste en una única película que proporciona simultáneamente las características farmacocinéticas descritas, y un recubrimiento capaz de asegurar la estabilidad de la molécula, sin la necesidad de un recubrimiento de película dual.
Una cinética de liberación similar (orden 0) es, por lo tanto, capaz de asegurar una cantidad de SAMe en el tubo digestivo dentro de un intervalo de concentraciones definido como ventana terapéutica durante las 10 horas posteriores al cruce del compartimento gástrico. Esto permite una única administración diaria de SAMe, con la máxima eficacia terapéutica, en contraste con lo dado a conocer en la técnica anterior.
Por tanto, un primer objeto de la presente invención es una composición nutracéutica y/o farmacéutica oral sólida de liberación lenta, que comprende:
a) un núcleo que contiene un donador de grupos metilo, caracterizado por que dicho donador de grupos metilo se selecciona de entre SAMe o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un folato, un folato reducido, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y b) un recubrimiento exterior que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizado por que la goma laca y/o una sal farmacéuticamente de la misma está presente en la composición en una cantidad comprendida entre 0.5% y 10% en peso basado en el peso total de la composición, y caracterizado por que el estearato de magnesio está presente en el recubrimiento exterior en una cantidad comprendida entre 10% y 20% en peso basado en el recubrimiento exterior;
y caracterizada por que dicha forma oral sólida es un comprimido.
Preferentemente, dicha composición consiste en:
a) un núcleo que contiene un donador de grupos metilo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y
b) un recubrimiento exterior que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, según una descripción, la composición mencionada anteriormente contiene un único recubrimiento exterior, es decir, no incluye recubrimientos adicionales entre el núcleo y el recubrimiento exterior mencionado anteriormente. Según la presente descripción, con la expresión “ liberación lenta” se entiende una liberación retardada, prolongada, y controlada.
Según la presente invención, con la expresión “donador de grupos metilo” se entiende un compuesto capaz de transferir un grupo metilo a otros compuestos aceptores en el contexto de reacciones metabólicas, siendo dicho metabolismo generalmente conocido como un metabolismo de un carbono.
Según la presente invención, con la expresión “folato reducido” se entiende un derivado del ácido fólico (folato), que presenta un menor estado de oxidación del folato correspondiente debido a la reducción de una porción del anillo de pteridina, siendo los compuestos enumerados a continuación un ejemplo, con la excepción del ácido fólico.
Según la presente invención, ejemplos de folato adecuado y folato reducido son: ácido fólico, ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico [(6S)-5-MTHF], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Según la presente invención, un folato reducido preferido es una sal de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico.
Según la presente invención, un ejemplo particularmente preferido de sal de (6S)-5-MTHF es la sal de glucosamina de (6S)-5-MTHF.
Dicha sal farmacéuticamente aceptable de SAMe se selecciona de entre sulfato p-toluenosulfonato de S-adenosilmetionina, 1,4-butanodisulfonato de S-adenosilmetionina, sulfato de S-adenosilmetionina, tosilato de S-adenosilmetionina, o fitato de S-adenosilmetionina; preferentemente, dicha sal farmacéuticamente aceptable de SAMe se selecciona de entre sulfato p-toluenosulfonato o 1,4-butanodisulfonato.
Preferentemente, SAMe o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la composición de la invención en una cantidad comprendida entre 50% y 90% en peso, preferentemente entre 60% y 85% en peso, basado en el peso total de la composición.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en el núcleo a) de la composición de la presente invención se seleccionan de diluyentes, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, adsorbentes, espesantes, alcalinizantes, plastificantes, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, dicho aglutinante es celulosa microcristalina, dichos alcalinizantes se seleccionan de entre hidróxido de magnesio, óxido de calcio, y mezclas de los mismos, dichos lubricantes se seleccionan de entre ácido esteárico, estearato de magnesio, y mezclas de los mismos, dicho deslizante o adsorbente es sílice precipitada, dichos diluyentes se seleccionan de entre manitol, sulfato de calcio dihidratado, y mezclas de los mismos, dicho espesante es alginato de sodio, dichos plastificantes se seleccionan de entre polietilenglicol, citrato de trietilo, y mezclas de los mismos.
Según la presente invención, el recubrimiento exterior b) es preferentemente un recubrimiento gastrorresistente. Según la presente invención, las sales de goma laca preferidas se seleccionan de entre sal de arginina, sal de amonio, sal de boro, y sal de potasio.
Más preferentemente, dicha sal de goma laca es sal de arginina.
Según la presente invención, la goma laca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentra en forma de disolución, preferentemente en forma de disolución acuosa o alcohólica, más preferentemente en forma de disolución acuosa.
Preferentemente, la goma laca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la composición de la invención en una cantidad comprendida entre 1% y 5% en peso, basado en el peso total de la composición.
La goma laca es el producto purificado de laca, un oligómero de resina natural con un peso molecular de aproximadamente 1000 D, segregado por el insecto parásito Kerri lacca, y actualmente está disponible comercialmente con la marca Shellac™ (comercializada por SSB).
Según una forma de realización preferida, el estearato de magnesio está presente en la composición de la invención en una cantidad comprendida entre 0.2% y 1% en peso, basado en el peso total de la composición. Los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en el recubrimiento exterior b) de la presente descripción se seleccionan de lubricantes, diluyentes, plastificantes, espesantes, estabilizadores, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, dicho lubricante es estearato de magnesio, dichos diluyentes se seleccionan de entre dióxido de titanio, talco, y mezclas de los mismos, dichos plastificantes son glicerol y citrato de trietilo, dicho espesante es alginato de sodio.
Según una descripción más preferida, los excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en el recubrimiento exterior b) se seleccionan de entre estearato de magnesio, dióxido de titanio, talco, glicerol, y mezclas de los mismos.
La composición oral sólida según la invención se caracteriza por que no más del 10% del donador de grupos metilo se libera en las dos primeras horas, y el 90% restante se libera en las nueve horas siguientes, según una liberación de cinética de orden cero.
Como puede apreciarse en la figura 1, la composición oral sólida según la presente invención es capaz de atravesar intacta la barrera gástrica y liberar el principio activo de manera retardada y continua.
Además, la composición oral sólida según la presente invención es estable y aproximadamente 20 veces menos higroscópica que las formulaciones sólidas convencionales, como se muestra en la tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000005_0001
• a 40°C, 75% RH (humedad relativa) K.F. (determinación del contenido de agua según el método de Karl Fischer)
• T = tiempo
Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la preparación de dicha composición oral sólida de liberación lenta, que comprende las siguientes etapas:
a) mezclar un donador de grupos metilo, caracterizado por que dicho donador de grupos metilo se selecciona de entre SAMe o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un folato, un folato reducido, o una mezcla de los mismos, con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
b) precompresión, seguida de granulación, de la mezcla obtenida en la etapa a);
c) mezclar el material granulado obtenido en la etapa b) con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
d) recubrir con película la forma oral sólida obtenida en la etapa c) con una fase acuosa que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizándose dicho procedimiento por que la goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma está presente en la composición oral sólida de liberación lenta nutracéutica y/o farmacéutica en una cantidad comprendida entre 0.5% y 10% en peso basado en el peso total de la composición, y caracterizado por que el estearato de magnesio está presente en el recubrimiento exterior en una cantidad comprendida entre 10 y 20% en peso basado en el peso de la composición exterior.
El procedimiento descrito se realiza en un entorno con una humedad relativa menor que 20%, y la temperatura se mantiene entre 18 y 25°C, preferentemente a aproximadamente 20°C.
Según la presente descripción, en la etapa a), el donador de grupos metilo se mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre diluyentes, lubricantes, aglutinantes, deslizantes, adsorbentes, espesantes, alcalinizantes, plastificantes, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, dichos excipientes farmacéuticamente aceptables se seleccionan de entre sulfato de calcio dihidratado, óxido de magnesio, sacarosa, celulosa microcristalina, ácidos grasos hidrogenados, estearato de magnesio, behenato de glicerol, sílice precipitada, hidróxido de magnesio, óxido de calcio, polialcoholes, talco, alginato de sodio, glicerol, polietilenglicol, citrato de trietilo, triacetina, y mezclas de los mismos.
Más preferentemente, en la etapa a), el donador de grupos metilo se mezcla con un excipiente seleccionado de entre óxido de calcio, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, sílice precipitada, y mezclas de los mismos.
Todavía más preferentemente, en la etapa a), el donador de grupos metilo se mezcla con óxido de calcio, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, y sílice precipitada.
En la mezcla descrita mencionada anteriormente, el hidróxido de magnesio está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 10% en peso, el estearato de magnesio está presente en una cantidad comprendida entre 0.5% y 5% en peso, y/o la sílice precipitada está presente en una cantidad comprendida entre 0.1% y 0.5% en peso.
Estos porcentajes en peso deben entenderse con respecto al peso del donador de grupos metilo.
Según la presente invención, el material granulado obtenido en la etapa b) se mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre aglutinantes, lubricantes, plastificantes, y mezclas de los mismos.
Según una descripción preferida, en la etapa c), el material granulado se mezcla con un excipiente seleccionado de entre celulosa microcristalina, ácidos grasos hidrogenados, estearato de magnesio, behenato de glicerol, y mezclas de los mismos.
Más preferentemente, en la etapa c), el material granulado se mezcla con celulosa microcristalina, ácidos grasos hidrogenados, estearato de magnesio, behenato de glicerol.
En la mezcla mencionada anteriormente, la celulosa microcristalina está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 20% en peso, los ácidos grasos hidrogenados están presentes en una cantidad comprendida entre 1% y 15% en peso, el estearato de magnesio está presente en una cantidad comprendida entre 0.5% y 5% en peso, y el behenato de glicerol está presente en una cantidad comprendida entre 1% y 5% en peso.
Estos porcentajes en peso deben entenderse con respecto al peso del donador de grupos metilo.
Según la presente descripción, la forma oral sólida obtenida en la etapa c) se reviste entonces con película con una fase acuosa que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y eventualmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Posteriormente, se añaden estearato de magnesio y algunos excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de ácido esteárico, alginato de sodio, etilcelulosa, ceína, dióxido de titanio, talco, citrato de trietilo, PVP, hidroxipropilcelulosa, y mezclas de los mismos.
Según la invención, durante la etapa de recubrimiento con película, la temperatura del núcleo que contiene el principio activo se mantiene a una temperatura comprendida entre 30°C y 60°C, preferentemente entre 40°C y 55°C, más preferentemente a aproximadamente 48°C.
Preferentemente, dicha temperatura se mantiene durante un período de tiempo comprendido entre 10 minutos y 2 horas, más preferentemente durante aproximadamente 1 hora.
Según una descripción preferida, la temperatura del núcleo se reduce posteriormente para alcanzar una temperatura comprendida entre 40°C y 50°C, más preferentemente aproximadamente 44°C, en la etapa que sigue a la polimerización de la película.
La composición según la presente descripción se puede utilizar en el tratamiento de estados depresivos, como hepatoprotector, como terapia adyuvante en el tratamiento y prevención de estados inflamatorios de coyunturas y articulaciones.
Según la presente invención, con la expresión “terapia adyuvante” se entiende un tratamiento que se lleva a cabo simultáneamente o después de la acción médica principal, y sin ninguna indicación de que existan restos de la enfermedad.
Además, como se puede apreciar en las figuras 1-3, dicha composición permite prolongar la liberación de SAMe o una sal de la misma, mediante el uso de un recubrimiento exterior, preferentemente gastrorresistente, que comprende goma laca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y estearato de magnesio.
Por tanto, asimismo se describe el uso de un recubrimiento exterior que comprende goma laca o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y estearato de magnesio para prolongar la liberación de un donador de grupos metilo, preferentemente SAMe.
Ejemplos
Ejemplo 1
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de sulfato p-toluenosulfonato de SAMe
Figure imgf000007_0001
1.1. Mezclamiento
El entorno de trabajo se acondiciona a una temperatura de 20°C y a un valor de humedad relativa de aproximadamente 20% de HR. Después, sulfato p-toluenosulfonato de SAMe, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, ácido esteárico, y 50% del estearato de magnesio, en las cantidades enumeradas anteriormente, se transfieren al mezclador, manteniendo con agitación durante aproximadamente 20 minutos. Una vez completada esta operación, la mezcla resultante se transfiere a recipientes secos, siempre bajo humedad y temperatura controladas.
1.2. Precompresión
A continuación, la mezcla se precomprime utilizando una máquina de fabricación de comprimidos giratoria equipada con punzones redondos de 22.0 mm. La dureza de los comprimidos producidos debe regularse para producir posteriormente un material granulado con buenas propiedades reológicas.
1.3 Granulación
Los comprimidos producidos durante la primera etapa de procesamiento se granulan a través de una malla de 1000-2000 |jm en un entorno de humedad controlada.
1.4 Mezclamiento
El material granulado obtenido en la etapa 1.3 se transfiere al mezclador, con la adición de sílice precipitada y 50% del estearato de magnesio, y manteniendo con agitación durante aproximadamente 20 minutos. Una vez completada dicha operación, la mezcla resultante se transfiere a recipientes secos.
1.5 Compresión
La compresión final del material granulado se realiza mediante una máquina de fabricación de comprimidos rotatoria equipada con punzones oblongos. Los comprimidos producidos presentan una dureza de entre 20 y 33 Kp.
Los ensayos de estabilidad de los comprimidos no recubiertos se realizaron únicamente a 40°C y 75% de HR, durante un período de tres meses, y para un solo lote, ya que no eran un producto acabado. Las muestras se almacenaron en blísteres Alu/Alu.
Tabla 2
Figure imgf000008_0001
Los datos en la tabla 2 muestran que los comprimidos tienen buena estabilidad.
Recubrimiento de comprimidos con película
Se solubilizan arginina y goma laca a temperatura ambiente, en un recipiente de tamaño apropiado, para obtener una disolución al 20% p/v, y, bajo agitación continua, se añaden lentamente estearato de magnesio, talco y sílice. En otro recipiente de acero, asimismo equipado con un agitador, se solubiliza el alginato de sodio con agitación vigorosa. La suspensión resultante se vierte en la disolución de goma laca, y el matraz se enjuaga con agua desionizada.
En la primera etapa de recubrimiento, la temperatura de los núcleos se mantiene a 48°C durante aproximadamente 60 minutos, posteriormente, y a intervalos regulares, se reduce hasta que alcanza un valor de 44°C en la etapa final.
En los comprimidos así producidos, no se observó ningún aumento en el porcentaje de contenido de agua. Además, se realizaron sobre ellos todos los ensayos requeridos por las especificaciones de calidad y el ensayo de disolución, para verificar el perfil de liberación a lo largo del tiempo.
Ejemplo 2
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de sulfato p-toluenosulfonato de SAMe
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0002
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 285.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando los componentes y cantidades enumerados anteriormente.
Tabla 3
Figure imgf000009_0001
Los datos en la tabla 3 muestran que los comprimidos tienen buena estabilidad.
Ejemplo 3
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 500 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de sulfato p-toluenosulfonato de SAMe
Figure imgf000009_0003
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 285.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando los componentes y cantidades enumerados anteriormente.
Tabla 4
Figure imgf000010_0001
Los datos en la tabla 4 muestran que los comprimidos presentan una buena estabilidad.
Ejemplo 4
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 2 mg de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico, sal de glucosamina/comprimido y 500 mg de ion de SAMe.
Figure imgf000010_0003
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 285.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando los componentes y cantidades enumerados anteriormente.
Ejemplo 5
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 2 mg de ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico, sal de glucosamina/comprimido
Figure imgf000010_0002
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 300.00 kg de comprimidos.
Ensayos de estabilidad sobre el producto acabado y perfil de disolución
Tanto la estabilidad a 40°C y 75% de HR (ENSAYO DE ESFUERZO) como la estabilidad a largo plazo a temperatura ambiente (VIDA ÚTIL) de las composiciones de los ejemplos 1,2, 3, obtenibles según el procedimiento de la invención, se evaluaron basándose en los cambios de aspecto (principalmente variación de color), contenido (mg/comprimido) en sulfato p-toluenosulfonato de SAMe, y el aumento de productos de degradación, principalmente identificables en adenosina y metiltioadenosina, expresado como porcentaje basado en mg de sulfato p-toluenosulfonato de SAMe por comprimido, contenido de agua (KF), y cambios en el perfil de disolución a lo largo del tiempo mediante ENSAYO DE ESFUERZO de HPLC.
Los comprimidos se envasaron en blísteres de Alu/Alu para reproducir las condiciones finales de envasado. Las muestras así preparadas se almacenaron durante tres meses en un horno termostatizado a una temperatura de 40 ± 2°C y 75% de HR.
Se utilizaron tres muestras de tres lotes diferentes, y cada lote se muestreó después de 0, 1, 3 y 6 meses.
Los resultados del ensayo de esfuerzo se muestran en las tablas siguientes (05 -13).
Tabla 5
Figure imgf000011_0001
Tabla 6
Figure imgf000011_0002
Tabla 7
Figure imgf000011_0003
Tabla 8
Figure imgf000011_0004
Tabla 9
Figure imgf000012_0001
Tabla 10
Figure imgf000012_0002
Tabla 11
Figure imgf000012_0003
Tabla 12
Figure imgf000012_0004
Tabla 13
Figure imgf000012_0005
Sobre la base de los datos de estabilidad a 40°C y 75% de HR (ensayo de esfuerzo), es posible observar que todos los lotes examinados después de seis meses habían sufrido una degradación de aproximadamente 5.0% en SAMe.
Sobre la base de los datos de estabilidad a 40°C y 75% de HR (ensayo de esfuerzo), es posible observar que ninguno de los lotes sufre cambios significativos en el perfil de liberación del principio activo después de 3 meses de almacenamiento a 40°C y 75% de HR con respecto al tiempo 0, con estabilidad demostrada de la película durante el ensayo de esfuerzo (figuras 2 y 3).
Vida útil
Los comprimidos se envasaron en blísteres de Alu/Alu para reproducir las condiciones finales de envasado (normalmente blísteres de Alu/Alu).
Las muestras se seleccionaron siguiendo las mismas reglas y cantidades descritas para el ensayo de esfuerzo, y se almacenaron en un ambiente termostatizado a una temperatura de 25 ± 2°C y una humedad de 60% de HR. Se utilizaron tres muestras de tres lotes diferentes, y cada lote se muestreó después de 0, 1, 3, 6 y 12 meses. Los resultados del ensayo de vida útil se muestran en las tablas siguientes (14 - 22).
Tabla 14
Figure imgf000013_0001
Tabla 15
Figure imgf000013_0002
Tabla 16
Figure imgf000013_0003
Tabla 17
Figure imgf000013_0004
Figure imgf000014_0001
Tabla 18
Figure imgf000014_0002
Tabla 19
Figure imgf000014_0003
Tabla 20
Figure imgf000014_0004
Tabla 21
Figure imgf000014_0005
Tabla 22
Figure imgf000014_0006
Sobre la base de los datos de estabilidad a 25°C y 60% de HR (vida útil), es posible observar que todos los lotes examinados después de doce meses habían sufrido una degradación de SAMe muy baja.
Sobre la base de los datos de estabilidad a 25°C y 60% de HR (vida útil), es posible observar que ninguno de los lotes sufre cambios significativos en el perfil de liberación del principio activo después de 12 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de HR con respecto al tiempo 0, con estabilidad demostrada de la película durante la vida útil.
Los ejemplos comparativos adicionales dados a conocer a continuación muestran que al reemplazar el estearato de magnesio por otro excipiente lipófilo similar (ácido esteárico), comúnmente utilizado en procedimientos de recubrimiento de película, el perfil de liberación cambia significativamente.
Ejemplo comparativo 1A
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de sulfato p-toluenosulfonato de SAMe
Figure imgf000015_0001
El procedimiento para obtener el núcleo es idéntico al del ejemplo 1.
Recubrimiento de comprimidos con película
Se solubilizan arginina y goma laca en agua, en un recipiente de tamaño apropiado, para obtener una disolución al 20% p/v, y, bajo agitación continua, se añaden lentamente ácido esteárico, talco y sílice.
En otro recipiente de acero, asimismo equipado con un agitador, se solubiliza el alginato de sodio con agitación vigorosa. La suspensión resultante se vierte en la disolución de goma laca, y el matraz se enjuaga con agua desionizada.
En la primera etapa de recubrimiento, la temperatura de los núcleos se mantiene a 48°C durante aproximadamente 60 minutos, posteriormente, y a intervalos regulares, se reduce hasta que alcanza un valor de 44°C en la etapa final.
En los comprimidos así producidos, no se observó ningún aumento en el porcentaje de contenido de agua. Además, se realizaron sobre ellos todos los ensayos requeridos por las especificaciones de calidad y el ensayo de disolución, para verificar el perfil de liberación a lo largo del tiempo.
Ejemplo comparativo 2A
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 400 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de sulfato p-toluenosulfonato de SAMe
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 285.00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando los componentes y cantidades enumerados anteriormente.
Ejemplo comparativo 3A
COMPRIMIDOS QUE CONTIENEN 500 mg de ion de SAMe/comprimido
Composición a base de sulfato p-toluenosulfonato de SAMe o sales del mismos
Figure imgf000016_0002
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial estándar de 250.00 kg de comprimidos. Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 usando los componentes y cantidades enumerados anteriormente.
Ejemplo comparativo 4A
Perfil de disolución en el producto acabado
Sobre las muestras almacenadas tanto a 40°C y 75% de HR (ENSAYO DE ESFUERZO) como a temperatura ambiente (VIDA ÚTIL) de las composiciones de los ejemplos 1A, 2A, 3A, obtenibles según el procedimiento de la invención, solo el perfil de disolución a lo largo del tiempo se evaluó mediante el ENSAYO DE ESFUERZO de HPLC.
Los comprimidos se envasaron en blísteres de Alu/Alu para reproducir las condiciones finales de envasado. Ensayo de esfuerzo
Las muestras así preparadas se almacenaron durante seis meses en un horno termostatizado a una temperatura de 40 ± 2°C y 75% de HR.
Se utilizaron tres muestras de tres lotes diferentes, y cada lote se muestreó después de 0, 1, 3 y 6 meses.
Todos los lotes de las muestras almacenadas a 40 ± 2°C y 75% de HR (ensayo de esfuerzo) presentan un perfil de liberación diferente con respecto a la misma formulación con estearato de magnesio en lugar de ácido esteárico (figura 4). Asimismo en este caso, no sufren cambios significativos en el perfil de liberación del principio activo después de 12 meses de almacenamiento a 40 ± 2°C y 75% de HR, con estabilidad demostrada de la película durante el ensayo de esfuerzo.
Vida útil
Las muestras así preparadas se almacenaron durante doce meses en un horno termostatizado a una temperatura de 25 ± 2°C y una humedad del 60% de HR.
Se utilizaron tres muestras de tres lotes diferentes, y cada lote se muestreó después de 0, 1, 3, 6 y 12 meses. Los comprimidos se envasaron en blísteres de Alu/Alu para reproducir las condiciones finales de envasado (normalmente blísteres de Alu/Alu).
Todos los lotes de las muestras almacenadas a 25°C y 60% de HR (vida útil) presentan un perfil de liberación diferente con respecto a la misma formulación con estearato de magnesio en lugar de ácido esteárico (figura 5). Asimismo en este caso, no sufren cambios significativos en el perfil de liberación del principio activo después de 12 meses de almacenamiento a 25°C y 60% de HR, con estabilidad demostrada de la película durante el ensayo de vida útil.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Composición nutracéutica y/o farmacéutica oral sólida de liberación lenta que comprende:
a) un núcleo que contiene un donador de grupos metilo caracterizado por que dicho donador de grupos metilo se selecciona de entre SAMe o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un folato, un folato reducido, o una mezcla de los mismos, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y b) un recubrimiento exterior que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizado por que la goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en la composición en una cantidad comprendida entre 0.5% y 10% en peso sobre la base del peso total de la composición, y caracterizado por que el estearato de magnesio está presente en el recubrimiento exterior en una cantidad comprendida entre 10% y 20% en peso sobre la base del recubrimiento exterior;
y caracterizada por que dicha forma oral sólida es un comprimido.
2. Composición según la reivindicación 1, que consiste en:
a) un núcleo que contiene un donador de grupos metilo y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y
b) un recubrimiento exterior que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por que dicho recubrimiento exterior es un recubrimiento gastrorresistente.
4. Composición según la reivindicación 3, caracterizada por que dicha sal farmacéuticamente aceptable de SAMe se selecciona de entre sulfato p-toluenosulfonato de S-adenosilmetionina, 1,4-butanodisulfonato de S-adenosilmetionina, sulfato de S-adenosilmetionina, tosilato de S-adenosilmetionina, y fitato de S-adenosilmetionina, preferentemente es sulfato p-toluenosulfonato o 1,4-butanodisulfonato.
5. Composición según la reivindicación 3, caracterizada por que dicho folato reducido se selecciona de entre ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, preferentemente es una sal del ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico, más preferentemente es una sal de glucosamina del ácido (6S)-5-metiltetrahidrofólico.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizada por que dicha sal de goma laca se selecciona de entre sal de arginina, sal de amonio, sal de boro, y sal de potasio, preferentemente es sal de arginina.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la goma laca y/o sal farmacéuticamente aceptable de la misma están en forma de una disolución, preferentemente en forma de una disolución acuosa o en forma de una disolución alcohólica, más preferentemente en forma de una disolución acuosa.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que SAMe y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en la composición de la invención en una cantidad comprendida entre 50% y 90% en peso, preferentemente entre 60% y 85% en peso, sobre la base del peso total de la composición.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que la goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en la composición de la invención en una cantidad comprendida entre 1% y 5% en peso, sobre la base del peso total de la composición.
10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada por que el estearato de magnesio está presente en la composición de la invención en una cantidad comprendida entre 0.2% y 1% en peso, sobre la base del peso total de la composición.
11. Procedimiento para la preparación de una composición nutracéutica y/o farmacéutica oral sólida de liberación lenta según la reivindicación 1, que comprende las etapas siguientes:
a) mezclar un donador de grupos metilo caracterizado por que dicho donador de grupos metilo se selecciona de entre SAMe o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, un folato, un folato reducido, o una mezcla de los mismos, con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
b) precompresión, seguida de granulación, de la mezcla obtenida en la etapa a);
c) mezclar el material granulado obtenido en la etapa b) con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable;
d) recubrir con película la forma oral sólida obtenida en la etapa c) con una fase acuosa que contiene goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, estearato de magnesio, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, estando dicho procedimiento caracterizado por que la goma laca y/o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma están presentes en la composición oral sólida de liberación lenta nutracéutica y/o farmacéutica en una cantidad comprendida entre 0.5% y 10% en peso sobre la base del peso total de la composición, y caracterizado por que el estearato de magnesio está presente en el recubrimiento exterior en una cantidad comprendida entre 10% y 20% en peso sobre la base del peso del recubrimiento exterior.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que durante el recubrimiento con película d), dicha forma oral sólida se mantiene a una temperatura comprendida entre 30°C y 60°C, preferentemente entre 40°C y 55°C, más preferentemente a aproximadamente 48°C.
13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado por que dicha temperatura se mantiene durante un período de tiempo comprendido entre 10 minutos y 2 horas, preferentemente durante aproximadamente 1 hora.
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