ES2955586T3 - Composiciones que comprenden berberina - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones que comprenden berberina combinada con proteínas de guisante y uno o más tensioactivos. La invención también se refiere a procesos para la preparación de dichas composiciones, y a sus formulaciones y usos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones que comprenden berberina
Campo técnico de la invención
La invención se refiere a composiciones que comprenden berberina para la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la hipercolesterolemia, el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares.
Estado de la técnica
La berberina (en lo sucesivo denominada "BBR") es un alcaloide presente en diversas plantas, tales como Berberís aristata, Coptís chínensís e Hydrastís canadensís, ampliamente utilizadas en la medicina tradicional china e india por sus propiedades antiparasitarias, antibacterianas y antiinflamatorias.
Numerosos estudios más recientes han resaltado el amplísimo espectro de actividad farmacológica de la BBR, lo que sugiere su posible uso clínico en diversas áreas terapéuticas, incluido el control del síndrome metabólico. Esta última aplicación está particularmente asociada a los importantes efectos antidislipidémicos e hipoglucemiantes observados tanto a nivel preclínico como clínico [1,2].
La actividad antidislipidémica e hipoglucemiante (glucemia postprandial) de la BBR se ha demostrado en numerosos ensayos clínicos [1,2].
También se han observado acciones importantes sobre la pared vascular y sobre los mecanismos inflamatorios asociados a las complicaciones cardiovasculares en el síndrome metabólico [1,2].
El principal mecanismo por el que el BBR ejerce un efecto protector en el procedimiento aterosclerótico es la reducción de los niveles de LDL-C mediante la inducción de la síntesis de los receptores LDL-R hepáticos y la inhibición de la expresión y secreción de la enzima PCSK9 [3]. Este último mecanismo representa actualmente un objetivo prioritario para el desarrollo de la última generación de medicamentos contra la dislipidemia. Recientemente se han lanzado anticuerpos monoclonales anti-PCSK9 para el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar, pero tienen un coste terapéutico muy elevado e importantes efectos secundarios [2].
En cuanto a los efectos hipoglucemiantes de la BBR, un número significativo de publicaciones clínicas demuestran una mejora de los parámetros de glucemia (asociada a la reducción de peso) en pacientes con T2DM, o de los parámetros metabólicos en pacientes con síndrome de ovario poliquístico.
También se ha demostrado la actividad moduladora de la BBR sobre el mecanismo de regulación de la energía celular asociado a la enzima AMPk, que se ha convertido en el objetivo más importante y ampliamente estudiado de la regulación de la glucemia.
Tras la administración oral, la BBR es metabolizada presistémicamente por la flora bacteriana intestinal para formar el metabolito principal, la berberrubina, que luego es absorbida y reconvertido en BBR en el hígado, y excretado por vía biliar [4].
Por lo tanto, el hígado parece ser el principal órgano objetivo de la BBR tanto desde el punto de vista farmacocinético como farmacodinámico, ya que reconvierte el principal metabolito absorbido, la berberrubina, en BBR. Los receptores LDL-R (uno de los principales objetivo de la BBR) se expresan en las células hepáticas; el hígado desempeña un papel esencial en el metabolismo de los hidratos de carbono, y es el órgano en el que la BBR se conjuga y se elimina a través de la bilis.
La actividad hepática de la BBR también ha demostrado ser significativa en modelos experimentales ín vívo para el control de procedimientos degenerativos que afectan al parénquima hepático, principalmente la esteatosis asociada a la obesidad inducida por el síndrome metabólico [5]. Por ello, BBR se presenta cada vez más como un producto de primera línea para el síndrome metabólico, ya que actúa contra varias causas de dicho síndrome, que tiene graves consecuencias para la salud en general y el riesgo cardiovascular en particular.
El principal problema del uso de BBR es su muy baja absorción oral, que no supera el 0,5% de la dosis administrada, de la que sólo el 0,36% alcanza la circulación sistémica [6]. Esto se debe a varios factores: mala absorción intestinal, eliminación por las glicoproteínas de permeabilidad (Pgp), metabolismo presistémico por la flora bacteriana, metabolismo hepático y eliminación biliar. Por lo tanto, es necesario administrar grandes dosis (500-2000 mg) varias veces al día, a expensas del cumplimiento del paciente y de los efectos gastrointestinales adversos. Se han realizado numerosos intentos para aumentar los niveles plasmáticos de BBR, mediante enfoques de formulación o el uso de inhibidores específicos de Pgp que eliminan las BBR de los enterocitos. En particular, se sabe por la literatura científica que algunos extractos de plantas que contienen naringina de Citrus spp. [7] y procianidinas de semillas de uva [8] inhiben la actividad de Pgp.
Patente europea EP 2 149377 [9] describe composiciones que comprenden BBR o extractos que comprenden BBR combinados con silimarina o con extractos de Silybum marianum que contienen silimarina para el tratamiento de la hiperglucemia.
El documento US2016015813 describe composiciones que comprenden BBR y lecitina para su uso en el tratamiento, entre otros, de trastornos cardiovasculares.
Sin embargo, sigue siendo necesario obtener formulaciones capaces de aumentar la biodisponibilidad oral de BBR y mejorar su índice terapéutico.
Lista de figuras
La Figura 1 muestra el cromatograma de una muestra de BBR combinada con proteínas de guisantes y lecitina de acuerdo con la invención (solución de metanol, ~ 0,15 mg/ml).
La Figura 2 muestra el cromatograma de una solución patrón de cloruro de BBR (solución de metanol, ~ 0,05 mg/ml).
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden:
a) berberina (BBR);
b) proteínas de guisantes;
c) uno o más tensioactivos; y opcionalmente
d) un extracto vegetal de la especie Vitis o de la especie Citrus o combinaciones de las mismas; obtenible mediante un procedimiento que comprende:
- la preparación de una solución o dispersión de uno o más tensioactivos; y
- la adición, en una o varios pasos sucesivos, de BBR, proteínas de guisantes, opcionalmente un extracto de la especie Vitis o un extracto de la especie Citrus;
en donde un tensioactivo es la lecitina.
La invención también se refiere a procedimientos para la preparación de la composición, formulaciones farmacéuticas o nutracéuticas que comprenden la composición, y el uso de la composición para la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la hipercolesterolemia, el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares.
Descripción detallada de la invención
Se ha descubierto que cuando la BBR se combina con proteínas de guisante en presencia de al menos un tensioactivo, la solubilidad de la BBR en soluciones acuosas es mayor que la de la BBR sola. Se observa un aumento adicional cuando se asocia BBR con proteínas de guisantes, un tensioactivo y un extracto de la especie Vitis, preferentemente un extracto de Vitis vinifera, y/o un extracto de la especie Citrus, preferentemente un extracto de Citrus bergamia. Sin limitarse a la teoría, se cree que la presencia de al menos un tensioactivo promueve una interacción sinérgica entre la BBR, las proteínas de guisante y los extractos de especies de Vitis y/o Citrus, si se utilizan, lo que a su vez da lugar a un aumento de la solubilidad y absorción de la BBR.
En un primer aspecto de la misma, la invención se refiere por tanto a una composición que comprende:
a) berberina (BBR);
b) proteínas de guisantes;
c) uno o más tensioactivos; y opcionalmente
d) un extracto vegetal de la especie Vitis o de la especie Citrus o combinaciones de las mismas; obtenible mediante un procedimiento que comprende:
- la preparación de una solución o dispersión de uno o más tensioactivos; y
- la adición, en una o varios pasos sucesivos, de BBR, proteínas de guisantes, opcionalmente un extracto de la especie Vitis o un extracto de la especie Citrus;
en donde un tensioactivo es la lecitina.
Para los fines de la presente invención, la BBR puede utilizarse en forma de un extracto obtenible por extracción acuosa (extracto acuoso) de las raíces de Berberís aristata, Coptis chinensis o Hydrastis canadensis, más preferentemente un extracto acuoso de raíces de Berberis aristata. El extracto acuoso tiene preferentemente un contenido de BBR comprendido entre 30 y 70% (p/p), más preferentemente 50% p/p. El extracto puede obtenerse mediante procedimientos convencionales que comprenden la molienda de las raíces, la extracción en un medio acuoso, la precipitación y el secado.
Aún más preferentemente, la BBR puede utilizarse en forma de extracto, en lo sucesivo denominado "BBR pura", con un contenido de berberina superior al 85% p/p, obtenible por purificación posterior de un extracto acuoso al 50% p/p en una columna de resina.
Los extractos de BBR y la BBR puros que también son adecuados para la realización de la invención están disponibles comercialmente, por ejemplo, en Indian Herbs Extractions.
La expresión "proteínas de guisantes" identifica las proteínas obtenidas por un procedimiento de extracción acuosa a partir de guisantes secos (Pisum sativum). Se comercializan, por ejemplo, a través de Roquette (Francia), bajo la marca Nutralys®, y se caracterizan por una elevada solubilidad (> 50%), una alta digestibilidad y un perfil equilibrado de aminoácidos.
La expresión" extracto de la especie Vitis" designa uno o varios extractos de la especie Vitis con un contenido en proantocianidinas superior al 90% en peso. Se utiliza preferentemente un extracto de semilla de Vitis vinifera obtenible como se describe en el documento WO 2007/017037 [10] o el documento EP 0348781 [11], con un contenido en proantocianidinas igual o superior al 95% en peso y un contenido en catequinas y epicatequinas > 5% en peso y < 15% en peso. Dicho extracto está comercializado por Indena S.p.A. bajo la marca Enovita®.
La expresión " extracto de especies Citrus " designa uno o varios extractos de especies Citrus con un contenido en flavanonas igual o superior al 25 % en peso. Extracto de Citrus bergamia (extracto de naranja bergamota) con un contenido en flavanonas superior al 28% en peso y un contenido reducido en furocumarinas (bergapteno y bergamotina), obtenible como se describe en el documento WO 2010/055490 [12].
La proporción entre el extracto que contiene BBR y las proteínas de guisantes oscila preferentemente entre 1 : 1 p/p y 10 : 1 p/p, y más preferentemente asciende a 4 : 1 p/p, o la proporción entre proteínas puras de BBR y de guisantes oscila entre 1 : 1 p/p y 10 : 1 p/p, y más preferentemente asciende a 3 : 1 p/p.
En las composiciones de acuerdo con la invención que contienen, además de proteínas de guisantes, un extracto de especies de Vitis y/o un extracto de especies de Citrus, la relación en peso entre el extracto que contiene BBR o BBR puro y el peso total de las proteínas de guisantes y el extracto de especies de Vitis y/o el extracto de especies de Citrus oscila entre 1 : 1 p/p y 5 : 1 p/p. La proporción entre proteínas de guisantes y extracto de especies de Vitis y/o extracto de especies de Citrus oscila entre 1 : 3 p/p y 3 : 1 p/p.
Para los fines de la presente invención, la expresión "tensioactivo" denota una o más sustancias farmacológicamente aceptables que comprenden un grupo polar (o cabeza) y un grupo apolar (o cola). Los tensioactivos adecuados para la preparación de las composiciones de acuerdo con la invención pueden ser no iónicos, catiónicos, aniónicos o anfifílicos, y pueden seleccionarse entre los descritos en Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013. El tensioactivo se selecciona preferentemente entre fosfolípidos, ésteres de sacarosa, polisorbatos, derivados de aceite de ricino polioxietileno, succinato de D-a-tocoferil-polietilenglicol (vitamina E TPGS) o mezclas de los mismos. Un tensioactivo es una lecitina, preferentemente fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina o mezclas de ellas; más preferentemente, la lecitina es de soja o girasol. En las composiciones de acuerdo con la invención, el tensioactivo está presente en cantidades que oscilan entre el 5 y el 30% p/p del peso total del extracto de BBR o de proteínas puras de BBR y de guisante, y del extracto de especies de Vitis y/o del extracto de especies de Citrus, si se utilizan.
Las composiciones de acuerdo con la invención preferentemente no incluyen silimarina o extractos de Silybum marianum que contengan silimarina.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener otros ingredientes activos de origen vegetal; sin embargo, en una realización preferida, las composiciones consisten en:
a) BBR;
b) proteínas de guisantes;
c) uno o más tensioactivos; y opcionalmente
d) un extracto vegetal de la especie Vitis o de la especie Citrus o combinaciones de las mismas;
en donde un tensioactivo es la lecitina.
Las composiciones de acuerdo con la invención pueden contener opcionalmente excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para obtener formulaciones para administración oral, tales como comprimidos, cápsulas y granulados. Dichos excipientes comprenden, por ejemplo:
- diluyentes insolubles y solubles, tales como celulosa microcristalina, fosfato de calcio, carbonato de calcio, manitol, maltodextrinas, isomalt o combinaciones de los mismos;
- lubricantes y/o deslizantes, tales como dióxido de silicio, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o combinaciones de los mismos;
Estos y otros excipientes se describen en Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2013.
Típicamente, las formulaciones comprenden una composición de acuerdo con la invención, preferentemente en cantidades que oscilan entre 500 y 2000 mg, más preferentemente en cantidades que ascienden a 500 mg, y al menos un excipiente. Típicamente, la relación en peso entre las composiciones de acuerdo con la invención y el al menos un excipiente en la forma de dosificación oscila entre 1 : 5 y 5 : 1 p/p.
En un segundo aspecto de la misma, la invención se refiere a un procedimiento [procedimiento (P-1)] para obtener las composiciones y formulaciones de acuerdo con la invención. Estas composiciones y formulaciones pueden obtenerse añadiendo BBR, proteínas de guisantes y, opcionalmente, un extracto de la especie Vitis o un extracto de la especie Citrus y/o excipientes a una solución o dispersión tensioactiva, en la que un tensioactivo es la lecitina. La BBR, las proteínas de guisante y, opcionalmente, un extracto de la especie Vitis o un extracto de la especie Citrus y/o excipientes pueden añadirse en pasos sucesivos, o en un solo paso.
Un primer procedimiento preferido [procedimiento (P-1)] comprende los siguientes pasos:
a-1) solubilizar o dispersar un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos, en donde un tensioactivo es lecitina, en 50-100 volúmenes de un disolvente orgánico seleccionado preferentemente entre alcohol etílico, acetato de etilo y acetona hasta que se obtenga una solución o dispersión homogénea;
b-1) añadir BBR, y opcionalmente un extracto de la especie Vitis y/o un extracto de la especie Citrus, a la solución o dispersión obtenida en el paso a-1), calentando a una temperatura que oscile preferentemente entre 40°C y 70 °C, más preferentemente 60°C, para obtener una dispersión;
c-1) enfriar la dispersión obtenida en el paso b-1) a temperatura ambiente y añadir las proteínas de guisantes agitando, preferentemente durante aproximadamente 10-15 minutos, hasta obtener una dispersión;
d-1) añadir opcionalmente un diluyente, preferentemente celulosa microcristalina, o una mezcla de diluyentes, a la dispersión obtenida en el paso c-1);
e-1) eliminar el disolvente por evaporación a baja presión, preferentemente entre 100 y 500 mbars, de la mezcla obtenida en el paso c-1), manteniendo una temperatura preferentemente comprendida entre 50°C y 75°C, más preferentemente < 65°C, terminando opcionalmente el secado al vacío en una estufa ajustada a una temperatura de 60-65°C, hasta obtener un residuo de disolvente preferentemente < 1,2% p/p;
f-1) calibrar la composición obtenida al final del paso e-1) sobre un tamiz de malla 10 y opcionalmente agregar un lubricante y/o deslizante seleccionado preferentemente entre ácido esteárico, estearato de magnesio y dióxido de silicio, preferentemente dióxido de silicio.
Un segundo procedimiento preferido [procedimiento (P-2)] comprende los siguientes pasos:
a-2) solubilizar o dispersar un tensioactivo o una mezcla de tensioactivos, en donde un tensioactivo es lecitina, en 5-10 volúmenes de un disolvente orgánico seleccionado preferentemente entre alcohol etílico, acetato de etilo y acetona, preferentemente alcohol etílico, hasta obtener una solución o suspensión homogénea; b-2) por separado de la solución o suspensión obtenida en el paso a-2), mezclar un extracto que contenga BBR con proteínas de guisantes, opcionalmente un extracto de especies de Vitis y/o un extracto de especies de Citrus, y un diluyente, preferentemente celulosa microcristalina, hasta obtener una mezcla homogénea, normalmente durante aproximadamente 5 minutos;
c-2) añadir la mezcla obtenida en el paso b-2) a la solución o suspensión obtenida en el paso a-2) para obtener una mezcla; mantener la mezcla resultante en agitación durante aproximadamente 10-15 minutos; d-2) secar en estufa la mezcla obtenida en el paso c-2) al vacío a una temperatura de aproximadamente 60-65°C hasta obtener un contenido residual de disolvente < 1,2% p/p;
e-2) calibrar la composición obtenida al final del paso d-2) sobre un tamiz de malla 10 y opcionalmente agregar uno o más lubricantes y/o deslizantes seleccionados preferentemente entre ácido esteárico, estearato de magnesio y dióxido de silicio, preferentemente dióxido de silicio.
A los efectos de la presente invención, el término "solución" indica una composición líquida que aparece clara en la inspección visual; el término "dispersión" indica una composición líquida que, en la inspección visual, presenta partículas en suspensión y aparece opaca y turbia; el término "mezcla" indica una mezcla homogénea de sólidos y líquidos distinta de una solución o dispersión, que se presenta como blanda y maleable.
Además, para evitar dudas, cuando se especifiquen intervalos numéricos en la presente descripción y reivindicaciones, los extremos de los intervalos se considerarán incluidos.
La interacción sinérgica entre BBR, proteínas de guisantes y el extracto opcional de especies de Vitis y/o el extracto de especies de cítricos puede verificarse mediante pruebas de solubilidad en fluidos biológicos simulados, tal como el jugo gástrico simulado. Las pruebas pueden realizarse por procedimientos conocidos por el experto, por ejemplo, como se indica en la sección experimental que figura a continuación. Se considera que la interacción se ha producido cuando se observa un aumento de la solubilidad de al menos aproximadamente tres veces la obtenida con BBR sin combinar. Se considera que el parámetro de solubilidad predice una mayor absorción.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de las composiciones (C) como medicamento, en particular para la prevención y/o el tratamiento de la dislipidemia, la hipercolesterolemia, el síndrome metabólico y las enfermedades cardiovasculares.
Los ejemplos expuestos en la sección experimental que figura a continuación ilustran mejor la invención.
SECCIÓN EXPERIMENTAL
Materiales
El extracto vegetal de raíces de Berberís aristata con un contenido de BBR de aproximadamente 50% y la BBR pura se obtuvieron de Indian Herbs Extractions, Ramnagar.
Las proteínas de guisante se obtuvieron de Roquette, Francia (Nutralys®).
El extracto de Vitis vinifera está disponible comercialmente en Indena S.p.A. bajo la marca Enovita®, y se obtiene por extracción hidroalcohólica, filtración, purificación en columna de resina y secado.
El extracto de Citrus bergamia (naranja bergamota) se obtuvo de H&AD Herbal and Antioxidant Derivatives.
La lecitina de soja se obtuvo de Cargill®.
Los porcentajes de los ingredientes de las composiciones de acuerdo con los ejemplos se expresan en peso, en relación con el peso total de la composición.
Ejemplos de preparación
Ejemplo 1 - Composición con extracto de BBR titulado al 50% en peso molecular, proteínas de guisante y lecitina
50% p/p extracto BBR 60,0 %
Proteínas de guisante 15,0 %
Lecitina 14,0 %
Hidroxipropilcelulosa 5,0 %
Dióxido de silicio 2,0 %
Polisorbato 80 4,0 %
La composición se obtuvo siguiendo el procedimiento (P-1), que comprende los siguientes pasos.
1. El polisorbato 80 y la hidroxipropilcelulosa se disolvieron en alcohol etílico hasta obtener una solución. 2. Se añadió extracto de BBR valorado al 50% p/p a la solución obtenida en el paso 1, bajo agitación magnética, y se calentó a 60°C hasta obtener una dispersión.
3. Se añadió lecitina bajo agitación magnética a la dispersión obtenida en el paso 2 y se calentó a 60°C.
4. La dispersión obtenida en el paso 3 se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron las proteínas de guisante para obtener una dispersión.
5. El disolvente se eliminó por evaporación a baja presión de la dispersión obtenida en el paso 4, manteniendo la temperatura a < 65 °C.
6. El producto obtenido en el paso 5 se secó en estufa al vacío a 65°C hasta que el residuo de alcohol etílico fue < 1,2%.
7. El producto obtenido en el paso 6 se calibró en un tamiz de 10 mallas y se añadió dióxido de silicio tamizado previamente a través de un tamiz de 50 mallas.
Ejemplo 2 - Composición con extracto de BBR titulado al 50% en peso molecular, proteínas de guisante, lecitina y extracto de Citrus bergamia
Extracto BBR titulado al 50% p/p 54,6 %
Proteínas de guisante 13,2 %
Lecitina 12,7 %
Extracto de Citrus bergamia 9,1 %
Hidroxipropilcelulosa 5,0 %
Dióxido de silicio 1,8 %
Polisorbato 80 3,6 %
La composición se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con la diferencia de que en el paso 2 también se añadió extracto de Citrus bergamia.
Ejemplo 3 - Composición con 50% p/p de extracto de BBR, proteínas de guisantes, lecitina y extracto de semillas de Vitis vinifera
50% p/p extracto BBR 54,6 %
Proteínas de guisante 13,2 %
Lecitina 12,7 %
Extracto de semilla de Vitis vinifera 9,1 %
Hidroxipropilcelulosa 5,0 %
Dióxido de silicio 1,8 %
Polisorbato 80 3,6 %
La composición se obtuvo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, con la diferencia de que el extracto de semilla de Vitis vinifera también se añadió en el paso 2.
Ejemplo 4 - Comprimidos recubiertos
Composición del Ejemplo 1 500,0 mg
Fosfato dicálcico dihidratado 200,0 mg
Manitol 150,0 mg Polivinilpolipirrolidona 30,0 mg
Estearato de magnesio 10,0 mg
Dióxido de silicio coloidal 10,0 mg
Recubrimiento a base de hidroxipropilmetilcelulosa 20,0 mg
Ejemplo 5 - Cápsulas de gelatina rígida
Composición del Ejemplo 3 550,0 mg
Celulosa microcristalina 60,0 mg
Estearato de magnesio 10,0 mg
Dióxido de silicio coloidal 10,0 mg
Ejemplo 6 - Granulado dispersable en agua
Composición del Ejemplo 2 550,0 mg
Maltodextrina 1200,0 mg
Fructosa 425,0 mg
Goma guar 200,0 mg
Aroma de naranja 100,0 mg
Sucralosa 20,0 mg
Dióxido de silicio coloidal 5,0 mg
Ensayos
Prueba de solubilidad en fluidos biológicos simulados
La prueba de solubilidad se realizó comparando muestras que contenían cantidades iguales de BBR.
Las composiciones preparadas como se describe en los Ejemplos 1, 2 y 3 se ensayaron por comparación con BBR puro (Referencia 1) y con una composición que contenía 33% de extracto de BBR titulado al 50% p/p, 65% de lecitina y 2% de dióxido de silicio (Referencia 2), pero sin proteínas de guisante, para evaluar la mayor solubilidad en fluidos biológicos simulados.
El análisis se realizó mediante el procedimiento UPLC (cromatografía líquida de ultra alta resolución) descrito a continuación:
APARATO: Sistema Waters® Acquity UPLC® H-Class.
Software Empower (Empower System Enterprise Client/Server).
COLUMNA: Fase estacionaria: Acquity UPLC® CSH™ C18; Dimensiones: l=100 mm; D.I.=2,1 mm; tamaño de partícula: 1,7 μm; Fabricante: Aguas.
FASE MÓVIL: Disolvente A: 0,5% de ácido fosfórico (p/v); Disolvente B: acetonitrilo.
GRADIENTE LINEAL
T l 1
Figure imgf000008_0001
CONDICIONES DE ANALISIS: Caudal: 0,4 ml/minuto; Detección: 348 nm.
DISOLVENTE DE SOLUBILIZACIÓN: metanol al 80% SOLUCIÓN EN BLANCO: metanol al 80% SOLUCIÓN DE MUESTRA: 30 mg en 200 ml (Cromatograma de una muestra típica de ~ 0,15 mg/ml, en la Figura 1).
SOLUCIÓN ESTANDAR: 10 mg de BBR pura de referencia en 200 ml de metanol (solución patrón ~ 0,05 mg/ml, cromatograma típico en la Figura 2).
La prueba de solubilidad se llevó a cabo utilizando como disolvente fluido gástrico simulado en ayunas (FaSSGF), preparado como se indica a continuación.
1. 1) Preparación de una solución NaCl/HCl para FaSSGF (1 litro):
Se disolvieron 2 g de NaCl en 0,91 de agua purificada, se ajustó el pH a 1,6 con HCl y se enrasó la mezcla con agua purificada (1 litro).
2. 2) Se añadieron 0,06 g de polvo* (FaSSGF- Medio biorrelevante) a aproximadamente 500 ml de la solución NaCl/HCl a temperatura ambiente y se enrasó a volumen (11) con la solución NaCl/HCl para obtener un líquido claro, listo para su uso.
* Taurocolato sódico final 0,08 mM, lecitina final 0,02 mM
La Tabla 2 muestra los resultados de la prueba:
T l 2
Figure imgf000009_0001
Los resultados expuestos en la Tabla 2 indican que las composiciones de acuerdo con la invención presentan mayor solubilidad en el jugo gástrico simulado que la BBR pura, tanto si se utilizan solas como si se combinan únicamente con lecitina. La adición de proteínas de guisante aumenta claramente la solubilidad. La adición de un extracto de Citrus bergamia o de un extracto de semillas de Vitis vinifera aumenta aún más la solubilidad de la BBR. En particular, la solubilidad de la BBR aumenta aproximadamente tres veces cuando se combina únicamente con proteínas de guisantes y lecitina, pero aproximadamente cuatro veces cuando se combina también con un extracto de Citrus bergamia o un extracto de semillas de Vitis vinifera. Estos resultados demuestran que las composiciones de acuerdo con la invención aumentan la solubilidad de la BBR en un medio acuoso, lo que constituye el mayor obstáculo para su absorción intestinal.
Evaluación comparativa de la biodisponibilidad y el impacto en la mucosa intestinal de composiciones de referencia que contienen extracto de BBR y lecitina únicamente, y composiciones que contienen BBR de acuerdo con la invención (BBR como se describe en el Ejemplo 3)
La absorción y biodisponibilidad de BBR se determinaron con un modelo in vitro de epitelio intestinal humano basado en células de adenocarcinoma intestinal humano Caco-2 (ATCC, HTB-37TM), organizadas como una monocapa funcional en insertos Transwell®. Los insertos Transwell®se caracterizan por tener dos compartimentos, apical (o luminal) y basolateral (o seroso), separados por una membrana microporosa.
Para determinar la implicación potencial en la absorción de BBR de la glicoproteína-P (P-gp), una bomba de membrana que expulsa al lumen intestinal una amplia gama de sustratos absorbidos por los enterocitos, los experimentos de absorción in vitro se realizaron en presencia de Verapamile, un inhibidor selectivo de la glicoproteína-P (P-gp).
Antes de realizar la prueba de absorción in vitro, una dosis de la composición consistente en extracto de BBR titulado al 50% p/p y lecitina (Referencia 2), y una dosis de la composición del Ejemplo 3, se expusieron durante tres horas a un procedimiento digestivo in vitro que simulaba la digestión fisiológica. A continuación, las dos formulaciones digeridas se añadieron al compartimento apical del epitelio intestinal in vitro para realizar la prueba de absorción. Como se muestra en la Tabla 3, la absorción de BBR de la composición del Ejemplo 3 es significativamente mayor que la de BBR de la composición de la Referencia 2.
T l
Figure imgf000009_0003
Tras la exposición a las formulaciones digeridas, se evaluó la viabilidad celular del modelo de epitelio intestinal con un ensayo MTS basado en la reducción del compuesto tetrazol MTS por las células viables para generar el producto coloreado formazán, cuantificable midiendo la absorbancia a 490 nm. Los valores obtenidos de dosis [concentración (mg/ml)] - respuesta [% de viabilidad del epitelio intestinal] figuran en las Tablas 4 y 5:
T l 4
Figure imgf000009_0002
(continuación)
Figure imgf000010_0001
Tabla 5
Figure imgf000010_0002
Los valores dosis-respuesta obtenidos demuestran que, a la concentración máxima de BBR (8,2 mg/mL), la Referencia 2 induce una reducción del 46,6% en la viabilidad del epitelio intestinal, significativamente mayor que la inducida por la composición del Ejemplo 3 (21,9%).
Esto indica que las composiciones de acuerdo con la invención, en particular la composición de acuerdo con el Ejemplo 3, a diferencia del extracto no combinado con proteínas de guisante, garantizan una mayor bioaccesibilidad del principio activo BBR en presencia del inhibidor de P-gp Verapamile, confirmando la importancia de este mecanismo celular en la baja absorción intestinal de BBR.
Además, a igualdad de concentración de BBR, la composición de acuerdo con el Ejemplo 3 demostró ser más segura que la Referencia 2, como indica la mayor viabilidad de la mucosa intestinal, garantizando así sorprendentemente, a pesar de la mayor absorción, un menor impacto potencial sobre los trastornos gastrointestinales típicos de la BBR.
Ensayo farmacocinético en la rata
Se realizó un ensayo farmacocinético en ratas para evaluar el aumento de la absorción que se puede obtener utilizando la composición descrita en el Ejemplo 1.
La prueba se realizó administrando por vía oral 1000 mg/kg de la composición de acuerdo con el Ejemplo 1, equivalente a 100 mg/kg de BBR puro, a tres ratas Sprague Dawley, y 100 mg/kg de BBR puro a tres ratas. Los productos se administraron en agua destilada con un 1% en peso de metilcelulosa como solubilizante. A continuación, se tomaron muestras de sangre del seno retroocular por un volumen de 0,5 ml en tubos de ensayo heparinizados al cabo de 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h y 6 h.
Las muestras así obtenidas se analizaron tras la extracción y el tratamiento con glucuronidasa y arilsulfatasa mediante un procedimiento HPLC estándar, acoplado a un detector de espectrometría de masas/masas.
Se encontró inesperadamente un aumento de aproximadamente seis veces en los niveles plasmáticos máximos de BBR en comparación con los obtenidos tras la administración de un extracto de BBR en dosis equimolares.
Se observó un aumento de aproximadamente tres veces en comparación con las áreas bajo la curva (AUC) representativas de la absorción total del compuesto.
Estos datos demuestran el valor predictivo de la prueba de solubilidad y confirman la mejora de los parámetros farmacocinéticos y la biodisponibilidad in vivo.
REFERENCIAS
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2) Anil Kumar, Current knowledge and pharmacological profile of berberine: An update European Journal of Pharmacology 761(2015)288-297.
3) Jin~lwen Liu, Inhibition of PCSK9 Transcription by Berberine Involves Down-regulation of Hepatic HNF1 a Protein Expression through the Ubiquitin-Proteasome Degradation Pathway The Journal of Biological Chemistry vol. 290, no.7, pp. 4047-4058, 13,2015.
4) Jian-Dong Jiang, Transforming berberine into its intestine-absorbable form by the gut Microbiota Scientific Reports | 5:12155 | DOI: 10.1038/srep121552015).
5) Ting Guo, Berberine Ameliorates Hepatic Steatosis and Suppresses Liver and Adipose Tissue Inflammation in Mice with Diet-induced Obesity Scientific Reports 6: 22612 (2016).
6) Xiao-Ying Long, Research progress on berberine with a special focus on its oral bioavailability Fitoterapia 109 (2016) 274-282.
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8) Zhao, Bo-xin, et al. "Grape seed procyanidin reversal of p-glycoprotein associated multidrug resistance via down-regulation of NF-kB and MApK/ERK mediated YB-1 activity in A2780/T cells." PloS one 8.8 (2013): e71071.
9) EP 2149377 (Velleja Research SRL) publicado en 03/02/2010y otorgada en 14/09/2016.
10) WO 2007/017037 (A1) (Indena S.p.A.) publicada en 15/02/2007.
11) EP 0348781 (TECNOFARMACI S.p.A. and INDENA S.p.A.), publicada en 03/01/1990y otorgada en 30/09/1992.
12) WO 2010/055490 (A1) (Herbal & Antioxidant Derivatives S.r.L.), publicada en 20/05/2010.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Composiciones que comprenden:
a) berberina (BBR);
b) proteínas de guisantes;
c) uno o más tensioactivos; y opcionalmente
d) un extracto vegetal de las especies Vitis o Citrus o sus combinaciones;
obtenible mediante un procedimiento que comprende:
- la preparación de una solución o dispersión de uno o más tensioactivos; y
- la adición, en uno o varios pasos sucesivos, de BBR, proteínas de guisantes, opcionalmente un extracto de la especie Vitis o un extracto de la especie Citrus;
en donde un tensioactivo es la lecitina.
2. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que la berberina se utiliza en forma de extracto acuoso de raíces de Berberís aristata, Coptis chinensis o Hydrastis Canadensis.
3. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 2, en las que el extracto acuoso se obtiene de raíces de Berberís aristata.
4. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en las que el extracto contiene una cantidad de berberina que varía de 30% p/p a 70% p/p.
5. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 4, en las que el extracto contiene una cantidad de berberina igual a 50% p/p.
6. Composiciones de acuerdo con la reivindicación 1, en las que la berberina se utiliza en forma de extracto con un contenido de berberina superior al 85% p/p.
7. Composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en las que el tensioactivo se selecciona entre fosfolípidos, ésteres de sacarosa, polisorbatos, derivados de aceite de ricino polioxietilenado, succinato de D-atocoferil-polietilenglicol o mezclas de los mismos.
8. Composiciones de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en las que la lecitina es lecitina de soja o lecitina de girasol.
9. Composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprenden un extracto de semilla de Vitis vinifera o un extracto de Citrus bergamia o combinaciones de los mismos.
10. Composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, para uso como medicamento.
11. Composiciones de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en la prevención y/o tratamiento de dislipidemia, hipercolesterolemia, síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares.
12. Procedimiento para la preparación de una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 9 o de una formulación que comprende una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, comprendiendo dicho procedimiento la preparación de una solución o dispersión de un tensioactivo y la adición, en uno o más pasos sucesivos, de BBR, proteínas de guisante, opcionalmente un extracto de la especie Vitis y/o un extracto de la especie Citrus, y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Formulaciones que comprenden una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adecuado.
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