ES2956059T3 - Compuestos y métodos para el tratamiento del dolor visceral - Google Patents

Compuestos y métodos para el tratamiento del dolor visceral Download PDF

Info

Publication number
ES2956059T3
ES2956059T3 ES18727546T ES18727546T ES2956059T3 ES 2956059 T3 ES2956059 T3 ES 2956059T3 ES 18727546 T ES18727546 T ES 18727546T ES 18727546 T ES18727546 T ES 18727546T ES 2956059 T3 ES2956059 T3 ES 2956059T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
pain
use according
approximately
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES18727546T
Other languages
English (en)
Inventor
Cheryl Geraldine Lassen
Marcelo Fabian Piccirillo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arena Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arena Pharmaceuticals Inc filed Critical Arena Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2956059T3 publication Critical patent/ES2956059T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a ciertos compuestos de Fórmula Ia y composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en métodos para el alivio y/o tratamiento del dolor visceral, por ejemplo dolor abdominal; dolor pélvico; dolor pélvico masculino; dolor de un órgano interno; dolor de vejiga; síndrome de vejiga dolorosa; dolor abdominal posquirúrgico (por ejemplo, resección gastrointestinal, histerectomía, ooforectomía, cesárea y similares); o dolor que surge de o está relacionado con: pancreatitis (p. ej., pancreatitis crónica), prostatitis (p. ej., prostatitis crónica), enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn), endometriosis, cistitis intersticial, prostatitis (p. ej., prostatitis crónica), epididimitis (ej., epididimitis crónica) o lesiones abdominales posquirúrgicas. En algunas realizaciones, el dolor visceral es consecuencia de una enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo la enfermedad de Crohn. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y métodos para el tratamiento del dolor visceral
Campo de la invención
La presente invención se refiere al Compuesto A y sus composiciones farmacéuticas y su uso en métodos para el alivio y/o tratamiento del dolor visceral, en particular: el dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn; o el dolor que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide. En algunas realizaciones, el dolor visceral surge o está relacionado con la enfermedad de Crohn.
Antecedentes
El dolor visceral es generalmente el resultado de un daño o lesión en los órganos internos y es una de las formas más comunes de dolor. El dolor visceral es causado por la activación de los receptores del dolor en el pecho, abdomen o las áreas pélvicas, y puede ser causado por lesiones o cuadros clínicos que involucran los órganos internos, tales como estómago, riñón, vesícula biliar, vejiga urinaria e intestinos. El dolor visceral también puede ser causado por problemas con los músculos y la pared abdominal, tales como espasmo. El dolor visceral es distinto del dolor somático, que es causado por la activación de los receptores del dolor en la superficie del cuerpo o en los tejidos musculoesqueléticos (por ejemplo, el dolor posquirúrgico de una incisión quirúrgica) y por el dolor neuropático, que es causado por una lesión o el mal funcionamiento de la médula espinal y los nervios periféricos.
Ejemplos de dolor visceral incluyen dolor abdominal; dolor pélvico; dolor de un órgano interno; y dolor que surge de o está relacionado con pancreatitis (por ejemplo, pancreatitis crónica), enfermedad inflamatoria intestinal, endometriosis, cistitis intersticial, prostatitis (por ejemplo, prostatitis crónica) o lesiones abdominales posquirúrgicas.
Los dos tipos principales de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son la colitis ulcerosa (CU), que se limita al colon, y la enfermedad de Crohn (EC), que puede afectar cualquier segmento del tracto gastrointestinal. En ambos tipos, los síntomas más comunes son diarrea y dolor abdominal. Los tratamientos para el dolor asociado a la EII que están actualmente disponibles se han tomado de otras condiciones de dolor y no son específicos para el dolor abdominal. Incluyen opiáceos que tienen el potencial de desarrollar tolerancia/taquifilaxia, adicción y abuso, y depresión respiratoria potencialmente mortal; gabapentinoides que son más seguros que los opiáceos pero que también producen efectos cognitivos adversos; antidepresivos tricíclicos que muestran cierta eficacia, pero también pueden producir somnolencia, hipotensión y arritmias; y antiinflamatorios no esteroideos (AINE; medicamentos tales como el ibuprofeno y el naproxeno) que, cuando se administran a largo plazo, pueden estar asociados a un mayor riesgo de lesión/sangrado gastrointestinal, acontecimientos cardíacos, hipertensión, lesión renal y muerte.
Los cannabinoides son un grupo de moléculas de señalización extracelular. En animales las señales de estas moléculas están mediadas por dos receptores acoplados a proteína G, el receptor cannabinoide 1 (CB1) y el receptor cannabinoide 2 (CB2). El CB1 se expresa en mayor medida en las neuronas del SNC, pero también está presente en concentraciones menores en diferentes tejidos y células periféricos (Matsuda, L. A. et al. (1990) Nature 346:561-564). Por el contrario, el CB2 se expresa principalmente, aunque no exclusivamente, en tejidos no neuronales, por ejemplo, en células hematopoyéticas, células endoteliales, osteoblastos, osteoclastos, el páncreas endocrino y las líneas celulares cancerosas (Munro, S. et al. (1993) Nature 365:61-65; y según se revisa en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). De esta manera, se cree que el CB1 es el principal responsable en la mediación de los efectos psicotrópicos de los cannabinoides en el cuerpo, mientras que se cree que el CB2 es el principal responsable de la mayoría de sus efectos no neurológicos.
La publicación de solicitud de patente internacional N.° WO2011/025541 informa sobre determinados compuestos y composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del CB2 receptor.
Existe la necesidad de enfoques alternativos para el manejo dirigido del dolor para el dolor visceral, especialmente para el dolor abdominal mal manejado en la EII debido a opciones específicas limitadas.
El documento WO 2012/116276 A1 (30 de agosto de 2012) describe formas cristalinas de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico y su uso en el tratamiento de trastornos mediados por el receptor CB2.
Han et al., J. Med. Chem., agosto de 2013, vol. 56, n.° 21 págs. 8824-8256 describe agonistas selectivos del receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) y su uso terapéutico en el tratamiento del dolor y otros cuadros clínicos.
Izzo et al., Pharmacological Research, agosto de 2009, vol. 60, n.° 2, págs. 117-125 describe el uso de cannabinoides para contrarrestar la inflamación intestinal y el cáncer.
Kikuchi et al., J. Pharmacol Sci., enero de 2008, vol. 106 n.° 2, págs. 219-224 describe un ligando del receptor cannabinoide tipo 2 (CB2) y su evaluación farmacológica en modelos de rata de hipersensibilidad visceral.
El documento W o 2017/180528 A1 (19 de octubre de 2017) describe métodos para tratar un trastorno del receptor CB2, tal como dolor o fibrosis, con un compuesto agonista del receptor CB2.
Sumario de la invención
La invención es un compuesto que es ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido ((1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, (Compuesto A) que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0001
o una sal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un método para tratar o aliviar el dolor visceral en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde:
el dolor visceral es un dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn; o
el dolor visceral es el dolor que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide.
En una realización, el dolor visceral es el dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn.
En una realización, el dolor visceral es el dolor que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide.
En una realización, al paciente se le administra una dosis de 10 mg a 400 mg del Compuesto A.
En una realización, al paciente se le administra una dosis de 25 mg, 50 mg o 100 mg del Compuesto A.
En una realización, la dosis se administra una vez, dos veces o tres veces al día.
En una realización, el Compuesto A se administra en forma cristalina anhidra no solvatada.
En una realización, el Compuesto A muestra:
(i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 160,6 °C y aproximadamente 168,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,25 % por debajo de aproximadamente 135 °C;
o
(ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2° y 11,1° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,6 °C y aproximadamente 166,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C;
o
(iii) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2° y 17,4° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
o
(iv) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2° y 17,4° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
o
(v) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2° y 16,5° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 164,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
En una realización, el Compuesto A se administra en una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, la composición farmacéutica comprende de 10 mg a 400 mg del Compuesto A.
En una realización, la composición farmacéutica comprende 25 mg, 50 mg o 100 mg del Compuesto A.
En una realización, la composición farmacéutica se administra una vez, dos veces o tres veces al día.
Breve descripción
Las referencias a los métodos de tratamiento por terapia o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.
Se ha descubierto de acuerdo con la presente divulgación que el Compuesto A, también denominado en el presente documento Compuesto 699, es particularmente útil para el tratamiento del dolor visceral, en particular: el dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn; o el dolor que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide.
Por tanto, en el presente documento se describen métodos para tratar o aliviar el dolor visceral en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde el dolor visceral es un dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn, o el dolor visceral es un dolor que surge de o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ((SJ-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, (Compuesto A, también denominado en el presente documento Compuesto 699) que tiene la estructura:
Figure imgf000004_0001
o una sal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable del mismo; por ejemplo, una forma cristalina anhidra no solvatada.
El dolor visceral puede ser un dolor que surge de la enfermedad de Crohn.
El paciente puede estar en remisión de la enfermedad de Crohn, por ejemplo, cuando el paciente está en remisión de la enfermedad de Crohn y tiene dolor visceral crónico.
El paciente puede haber sido tratado previamente con un analgésico opiáceo para el dolor que surge o está relacionado con la enfermedad inflamatoria intestinal, por ejemplo, la enfermedad de Crohn.
Al paciente se le puede administrar una dosis diaria del Compuesto A de 10 mg a 400 mg, de una a tres veces al día.
Debe comprenderse que la descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indiquen la realización preferida de la divulgación, están destinados únicamente a fines ilustrativos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 muestra el efecto del Compuesto de referencia 493 en el modelo de hiperalgesia inducida por FCA de dolor inflamatorio en ratas 1 h después de la dosificación. Véase el Ejemplo 7.
La Figura 2 muestra el efecto del Compuesto de referencia 493 en el modelo de osteoartritis de yodoacetato monosódico (MIA) en ratas 1 h después de la dosificación. Véase el Ejemplo 5.
La Figura 3 muestra el efecto de 10mg/kg del Compuesto de referencia 493 sobre la alodinia inducida por paclitaxel en ratas. Véase el Ejemplo 8.
La Figura 4 muestra el efecto del Compuesto de referencia 493 en el modelo de incisión en la piel de dolor postoperatorio en ratas. Véase el Ejemplo 6.
La Figura 5 muestra el efecto del compuesto de referencia 455 sobre la temperatura corporal y la actividad locomotora en ratas. Véase el Ejemplo 9.
La Figura 6 muestra el efecto del compuesto de referencia 660 sobre la temperatura corporal y la actividad locomotora en ratas. Véase el Ejemplo 9.
La Figura 7 muestra el efecto del compuesto de referencia 700 sobre la temperatura corporal y la actividad locomotora en ratas. Véase el Ejemplo 9.
La Figura 8 muestra el efecto del compuesto de referencia 667 sobre la temperatura corporal y la actividad locomotora en ratas. Véase el Ejemplo 9.
La Figura 9 muestra el efecto del Compuesto 699/Compuesto A (10mpk) en comparación con el vehículo (metilcelulosa) en el Modelo de NDPD inducida por STZ. Véase el Ejemplo 12.
La Figura 10 muestra el efecto del Compuesto de referencia 919 (10mpk) en comparación con el vehículo (metilcelulosa) en el Modelo de NDPD inducido por STZ. Véase el Ejemplo 12.
La Figura 11 muestra el efecto del Compuesto 699 en un modelo de contorsión inducida por ácido acético de dolor visceral. Véase el Ejemplo 13.
La Figura 12 muestra el efecto del Compuesto 699 en un modelo de contorsión inducida por ácido acético de dolor visceral. Véase el Ejemplo 13.
La Figura 13 muestra el efecto del Compuesto 699 en un modelo de dolor visceral de colitis. Más específicamente, la Figura 13 muestra la respuesta visceromotora (RVM) a la distensión colorrectal (DCR) que demuestra mejores respuestas de dolor en ratas con colitis en relación con ratas de control sanas sin tratar (es decir, Control Sano, CS); donde los círculos en blanco son el CS vehículo (n=11), los cuadrados rellenos son el TNBS agudo vehículo (n=12), los círculos rellenos son el TNBS agudo Compuesto 69930 g/kg (n=9), los cuadrados en blanco son CS Compuesto 69930 mg/kg (n=8), y los triángulos cerrados son TNBS agudo Compuesto 699 10 mg/kg (n=9). Véase el Ejemplo 14.
Descripción detallada
De nuevo, las referencias a los métodos de tratamiento por terapia o cirugía o métodos de diagnóstico in vivo en esta descripción deben interpretarse como referencias a compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para su uso en esos métodos.
La siguiente descripción de la(s) realización(es) preferida(s) es meramente de naturaleza ilustrativa y de ninguna manera pretende limitar la divulgación, su aplicación o usos.
Como se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva, los intervalos se usan como abreviatura para describir todos y cada uno de los valores que se encuentran dentro del intervalo. Cualquier valor dentro del intervalo se puede seleccionar como el término del intervalo.
A menos que se especifique lo contrario, todos los porcentajes y cantidades expresados en el presente documento y en otras partes de la memoria descriptiva deben entenderse como porcentajes en peso. Las cantidades dadas se basan en el peso activo del material.
Los términos "tratamiento" y "tratar" deben entenderse, en consecuencia, como el tratamiento o la mejora de los síntomas de la enfermedad, así como el tratamiento de la causa de la enfermedad.
El término "paciente" puede incluir un paciente humano o no humano.
Se ha descubierto de acuerdo con la presente divulgación que el Compuesto A es útil para tratar o aliviar el dolor visceral en un paciente que necesita dicho tratamiento. Por tanto, en el presente documento, también se describe un método (Método 1) para tratar o aliviar el dolor visceral en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde el dolor visceral es un dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn; o el dolor visceral es el dolor que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, el parche de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide; comprendiendo el método administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diazaciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico, (Compuesto A) que tiene la estructura:
Figure imgf000006_0001
o una sal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento, también se describe un método (Método 2) para activar selectivamente un receptor CB2 en un paciente que experimenta dolor visceral, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento, también se describe el uso (Uso 1) del Compuesto A, o una sal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o alivio del dolor visceral (por ejemplo, en un paciente).
En el presente documento, también se describe una composición farmacéutica para el alivio del dolor visceral (Composición 1), la composición que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, o una sal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable del mismo.
En el presente documento, también se describe un método (Método 3) para producir una composición farmacéutica para el alivio del dolor visceral, como se describe en el presente documento, que comprende mezclar el Compuesto A, o una sal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En una realización, el dolor es un dolor leve.
En una realización, el dolor es un dolor moderado.
En una realización, el dolor es un dolor intenso.
En una realización, el dolor es de moderado a moderadamente intenso.
En una realización, el dolor es de moderado a intenso.
En una realización, el paciente tiene una puntuación de dolor en la escala analógica visual de > 40 mm.
En una realización, el paciente tiene una puntuación de dolor en la escala de calificación numérica de Likert de > 4. En una realización, el dolor es un dolor moderado a intenso que requiere terapia continua con opiáceos las 24 horas del día durante un período de tiempo prolongado.
En una realización, el dolor es dolor agudo.
En una realización, el método es para uso a corto plazo (cinco días o menos).
En una realización, el dolor es dolor visceral crónico.
En una realización, el compuesto A se proporciona en una forma farmacéutica con recubrimiento entérico; una forma farmacéutica de liberación retardada o una forma farmacéutica de liberación pulsátil.
En una realización, el dolor es el dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn.
En una realización, el compuesto se administra en una o más dosis iniciales que tienen una cantidad de dosis inicial del compuesto y, a continuación, se administra posteriormente en una o más dosis sucesivas que tienen una cantidad de dosis más baja del compuesto. En algunas realizaciones, la dosis inicial es de 100 mg TID y la dosis reducida es de 50 mg TID; o la dosis inicial es de 25 mg TID y la dosis reducida es de 25 mg BID.
Preparación de los compuestos
La preparación del Compuesto A, se describe en la solicitud de patente internacional N.° PCT/US2010/002360, publicada como publicación internacional N.° WO/2011/025541.
La preparación de formas cristalinas del Compuesto A, incluyendo la forma cristalina anhidra no solvatada, se describe en la solicitud de patente internacional N.° PCT/US2012/026506, publicada como publicación internacional N.° WO2012/116276.
También se describen en el presente documento los siguientes compuestos de referencia, en donde el número del compuesto en negrita inmediatamente antes del nombre químico se usa en cualquier lugar en esta divulgación:
Compuesto de referencia 64: (l-fenil-ciclopropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 151: (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 174: (l-hidroximetil-ciclopropil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-dicloro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 264: (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-ciano-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 269: (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-piridin-3-iMa,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 309: (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-fluoro-piridin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 332: (1-metil-1-fenil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(5-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 340:(1-metil-1-piridin-4-etil)-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1 H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxílico;
Compuesto de referencia 368: ((1s,2S)-2-hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido (3bS,4aR,5R)-1-(2,4-difluoro-fenil)-3b-isopropil-5-metil-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxílico;
Compuesto de referencia 408: (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 455: (4-hidroximetil-tetrahidro-piran-4-il)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluorofenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 493: (2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 515:(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido 1-(2,4-difluoro-fenil)-3b,4,4a,5-tetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]ciclopenta[1,2-c]pirazol-3-carboxílico;
Compuesto de referencia 593: ferc-butilamida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-iMa,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 625: (ciano-dimetil-metil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-cloro-piridin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 629: ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 631: N-ferc-butil-hidrazida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-iMa,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalene-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 632: ferc-butilamida del ácido (1aR,5aR)-2-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 633: (2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il-1a,2,5,5atetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 634: ((S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-(2,4-difluoro-fenil)-1a,2,5,5a-tetrahidro-1H-2,3-diaza-ciclopropa[a]pentalen-4-carboxílico;
Compuesto de referencia 642: ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetil-propil)-amida del ácido (1aR,5aR)-2-pirazin-2-il 1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 644: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ácido (1aR,5aR)-2-(4-c¡ano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 646: Mono-(2-{[(laR,5aR)-2-(4-c¡ano-p¡nd¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-2-met¡lprop¡l) éster del ác¡do fosfór¡co;
Compuesto de referencia 660: ferc-but¡lam¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 667: [2,2-d¡met¡l-1-((S)-met¡lcarbamo¡l)-prop¡l]-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 673: ferc-but¡lam¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-bromo-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 683: Mono-{(S)-3,3-d¡met¡l-2-[((1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-ca¡bon¡l)-am¡no]-but¡l}éster del ác¡do fosfórico;
Compuesto de referencia 684: ((S)-2-h¡drox¡-1-tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l-et¡l)-am¡da del ácido (1aR,5aR)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 690: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 696: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 698: (1-h¡drox¡met¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto 699: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 700: (1-p¡r¡d¡n-2-¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 701: ((S)-2,2-d¡met¡l-1-met¡lcarbamo¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 703: Mono-((S)-3,3-d¡met¡l-2-{[(laR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-but¡l)éster del ác¡do fosfór¡co;
Compuesto de referencia 704: ((S)-2,2-d¡met¡l-1-met¡lcarbamo¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 711: éster metíl¡co del ác¡do {[(laR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1 H-2.3- d¡aza-c¡clopropa[a]pentalene-4-carbon¡l]-am¡no}-p¡r¡d¡n-2-¡l-acét¡co;
Compuesto de referencia 722: ((S)-met¡lcarbamo¡l-fen¡l-met¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 728: ((S)-1-et¡lcarbamo¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 746: Éster metíl¡co del ác¡do (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[(1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-butír¡co;
Compuesto de referencia 752: (1-p¡r¡d¡n-2-¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡lmet¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 755: ((S)-1-metox¡carbamo¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 764: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 765: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 766: ((R)-2,2-d¡met¡l-1-p¡rid¡n-2-¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 767: ((S)-2,2-d¡met¡l-1-p¡r¡d¡n-2-¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 820: (2-h¡drox¡-1-h¡drox¡met¡l-1-met¡let¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-c¡ano-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 821: (1-met¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 828: ((R)-1,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 841: [(S)-2-h¡drox¡-1-(tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-et¡l]-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 848: (S)-3,3-d¡met¡l-2-{[2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡azac¡clopropa[a]pentalen-4-carbon¡l]-am¡no}-but¡léster del ác¡do (1aS,5aS)-(S)-2-am¡no-3-met¡l-butír¡co;
Compuesto de referencia 889: (2-fluoro-1-fluoromet¡l-1-h¡drox¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 891: ((S)-3,3,3-trifluoro-1-h¡drox¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-c¡anop¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 896: ((S)-1-h¡drox¡met¡l-2-met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 897: (2-fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ácido (1aS,5aS)-2-(4-cloro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 902: N’-terc-but¡l-h¡draz¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 904: (2-fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 912: ((R)-1,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 913: ((S)-2-h¡drox¡-1-fen¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 918: ((S)-1-fluoromet¡l-2,2-d¡met¡l-prop¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 919: (2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 920: ((lS,2S)-2-h¡drox¡-¡ndan-1-¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 921: ((1S,2R)-2-h¡drox¡-¡ndan-1-¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 924: (1-fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-(4-ox¡-p¡raz¡n-2-¡l)-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 926: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡clobut¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 927: (2,2,2-tr¡fluoro-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co;
Compuesto de referencia 930: (1-tr¡fluoromet¡l-c¡cloprop¡l)-am¡da del ác¡do (1aS,5aS)-2-p¡raz¡n-2-¡l-1a,2,5,5atetrah¡dro-1 H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co; y
Compuesto de referencia 931: (2-h¡drox¡-1,1-d¡met¡l-et¡l)-am¡da del ác¡do (1aR,5aR)-2-(4-fluoro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-c¡clopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co.
Estos compuestos se pueden preparar de acuerdo con los proced¡m¡entos en la b¡bl¡ografía publ¡cada relevante que usa un experto en la mater¡a. Los react¡vos y proced¡m¡entos ¡lustrat¡vos para estas reacc¡ones, y los proced¡m¡entos específ¡cos de la preparac¡ón de numerosos compuestos se pueden encontrar en la publ¡cac¡ón ¡nternac¡onal N.° WO2011/025541. La protecc¡ón y desprotecc¡ón se pueden llevar a cabo med¡ante proced¡m¡entos generalmente conoc¡dos en la técn¡ca (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protect¡ng Groups ¡n Organ¡c Synthes¡s, 3a Ed¡c¡ón, 1999 [W¡ley]).
La separac¡ón de los ¡sómeros ¡nd¡v¡duales (tal como, por HPLC qu¡ral, recr¡stal¡zac¡ón de mezclas d¡astereomér¡cas y s¡m¡lares) o la síntes¡s select¡va (tal como, med¡ante síntes¡s enant¡omér¡camente select¡va y s¡m¡lares) de los ¡sómeros ¡nd¡v¡duales se lleva a cabo med¡ante la aμl¡cac¡ón de d¡ferentes métodos que conocen b¡en los expertos en la mater¡a.
INDICACIONES Y MÉTODOS PARA PROFILAXIS Y/O TRATAMIENTO: DOLOR VISCERAL
Las prop¡edades analgés¡cas de los cannab¡no¡des han s¡do reconoc¡das durante muchos años. Por ejemplo, los estud¡os en an¡males han demostrado que los agon¡stas de CB1/CB2 anandam¡da, THC, CP55,940 y WIN 55212-2 son efect¡vos contra el dolor agudo y crón¡co causado por estímulos dolorosos quím¡cos, mecán¡cos y térm¡cos (rev¡sado en Walker y Huang (2002) Pharmacol. Ther. 95:127-135; rev¡sado en Pacher, P et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462). En los seres humanos, la adm¡n¡strac¡ón tóp¡ca del agon¡sta de CB1/CB2 HU-210 atenúa la h¡peralges¡a y la alod¡n¡a ¡nduc¡das por capsa¡c¡na (Rukw¡ed, R. et al. (2003) Pain 102: 283-288) y la coadm¡n¡strac¡ón del agon¡sta de CB1/CB2 THC y cannab¡d¡ol (nab¡x¡mols, marca reg¡strada Sat¡vex®) proporc¡ona al¡v¡o del dolor asoc¡ado al cáncer (comun¡cado de prensa de GW Pharmaceut¡cals del 19 de enero de 2005, 19 de jun¡o de 2007) y dolor y espast¡c¡dad asoc¡ados a la escleros¡s múlt¡ple (comun¡cado de prensa de GW Pharmaceut¡cals del 27 de sept¡embre de 2005, 11 de marzo de 2009).
El papel de CB1 en la med¡ac¡ón de estos efectos analgés¡cos está b¡en documentado (rev¡sado en Manzanares, J. et al. (2006) Current Neuropharmacology 4:239-57; rev¡sado en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389­ 462). Por ejemplo, el bloqueo de CB1 per¡fér¡co o central conduce a la h¡peralges¡a (R¡chardson, J. D. et al. (1997) Eur. J. Pharmacol. 345:145-153; Cal¡gnano, A. et al. (1998) Nature 394:277-281), m¡entras que la act¡vac¡ón del CB1 med¡ante la adm¡n¡strac¡ón exógena de un agon¡sta de CB1 araqu¡don¡l-2-cloroet¡lam¡da reduce el dolor (Furuse, S. et al. (2009) Anesthesiology 111(1):173-86).
Aunque menos documentado, el CB2 tamb¡én desempeña un papel en la med¡ac¡ón de los efectos analgés¡cos de los cannab¡no¡des (rev¡sado en Gu¡ndon y Hohmann (2008) Br. J. Pharmacol. 153:319-334). Por ejemplo, la adm¡n¡strac¡ón s¡stém¡ca del agon¡sta select¡vo de CB2 AM1241 supr¡me la h¡peralges¡a ¡nduc¡da en los modelos de carragenano, capsa¡c¡na y formal¡na de dolor ¡nflamator¡o en roedores (rev¡sado en Gu¡ndon y Hohmann (2008) Br. J.
Pharmacol. 153:319-334). La administración local (subcutánea) o sistémica de AM1241 también revierte la hipersensibilidad táctil y térmica en ratas después de la ligadura de los nervios espinales en el modelo de lesión por constricción crónica del dolor neuropático (Malan, T. P. et al. (2001) Pain 93: 239-245; Ibrahim, M. M. et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(18): 10529-10533), un efecto que es inhibido por el tratamiento con el antagonista selectivo de CB2 AM630 (Ibrahim, M. M. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. 102(8):3093-8). El agonista selectivo de CB2 GW405833 administrado sistémicamente revierte significativamente la hipersensibilidad a los estímulos mecánicos en ratas después de la ligadura de los nervios espinales (Hu, B. et al. (2009) Pain 143: 206-212). Por tanto, también se ha demostrado que los agonistas selectivos de CB2 atenúan el dolor en modelos experimentales de dolor agudo, inflamatorio, neuropático e hiperalgesia.
En consecuencia, los agonistas específicos de CB2 y/o los agonistas de CB1/CB2 encuentran uso en el tratamiento y/o la profilaxis de la nocicepción aguda y la hiperalgesia inflamatoria, así como la alodinia y la hiperalgesia producidas por el dolor neuropático. Por ejemplo, estos agonistas son útiles como analgésicos para tratar el dolor que surge de afecciones autoinmunitarias; reacciones alérgicas; dolor óseo y articular; dolor muscular; dolor dental; síndrome nefrítico; esclerodermia; tiroiditis; migraña y otros dolores de cabeza; dolor asociado a neuropatía diabética; fibromialgia, neuropatía relacionada con el VIH, ciática y neuralgias; dolor como resultado del cáncer; y dolor que se produce como reacción adversa de la terapéutica para el tratamiento de la enfermedad.
Por otra parte, aunque los cannabinoides ejercen sus efectos antinociceptivos mediante mecanismos complejos que implican efectos sobre el sistema nervioso central, la médula espinal y los nervios sensoriales periféricos (revisado en Pacher, P. et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58(3): 389-462), un análisis de modelos de dolor inflamatorio y neuropático en ratones que son deficientes para CB1 solo en neuronas nociceptivas localizadas en el sistema nervioso periférico demuestra que la contribución de los receptores de tipo CB1 expresados en los terminales periféricos de los nociceptores para la analgesia inducida por cannabinoides es primordial (Agarwal, N. et al. (2007) Nat. Neurosa. 10(7): 870-879). En consecuencia, los agonistas de CB1 que son incapaces de cruzar la barrera hematoencefálica todavía encuentran uso en el tratamiento y/o profilaxis de dolor agudo, dolor inflamatorio, dolor neuropático e hiperalgesia.
El sistema cannabinoide en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) está desregulado y las enzimas que descomponen los endocannabinoides (por ejemplo, amida hidrolasa de ácidos grasos -FAAH) aumentan en la enfermedad de Crohn inflamatoria activa. Las enzimas que sintetizan endocannabinoides (por ejemplo, N-fosfolipasa específica de acil-fosfatidiletanolamina -NAPE-PLD) están disminuidos en la enfermedad de Crohn inflamatoria activa y algunos endocannabinoides están disminuidos en la enfermedad inflamatoria intestinal activa.
Los receptores CB2 se encuentran en las células gastrointestinales (GI) del tejido diana y en las células inmunitarias locales tanto en humanos como en roedores, y se encuentran en células epiteliales, células inmunitarias, y en neuronas entéricas donde se observa sensibilidad mediada por CB2 en las terminaciones nerviosas aferentes viscerales.
El receptor CB2 aumenta en el margen ulceroso en la enfermedad de Crohn, y se ha demostrado que los cannabinoides son efectivos en ensayos clínicos para el dolor de Crohn. Por ejemplo, se ha demostrado que el cannabis induce una respuesta clínica en pacientes con enfermedad de Crohn en un estudio prospectivo controlado con placebo, y el tratamiento de la enfermedad de Crohn con cannabis en un estudio observacional mostró mejoras en la puntuación del dolor.
Varios estudios preclínicos en animales respaldan estas observaciones que sugieren que la activación de CB2 puede aliviar el dolor abdominal sin los efectos cognitivos no deseados de activación de receptores CB1. Se ha demostrado que el agonista de CB2 bloquea la activación del nervio mesentérico y este efecto se bloquea en desactivaciones de CB2. De manera similar, una reducción del dolor intestinal por probiótico Lactobacillus acidophophilis (LCFM) en un modelo de hipersensibilidad colónica inducida por butirato es bloqueada por un antagonista de los receptores CB2. Por tanto, la unión selectiva de un agonista al receptor CB2 sobre el receptor CB1 es de importancia para el alivio potencial del dolor, sin los efectos cognitivos no deseados de la activación de receptores CB1.
La afinidad de unión, la potencia y la selectividad del Compuesto A para los receptores CB2 recombinantes se determinaron usando ensayos de unión de radioligandos y ensayos de señalización de GPCR. Se demostró que el compuesto A es un agonista completo del receptor CB2 con una Ki de 6 nM para CB2 humana y valores CE50 entre 6 nM y 8 nM para el ser humano, receptores de ratas y perros. En concentraciones de prueba de hasta 10 μM, el Compuesto A no interactuó con receptores CB1 humanos, rata o perro recombinantes, lo que indica una selectividad de >1.000 veces entre estas especies.
Por tanto, de acuerdo con la presente divulgación, el compuesto A es particularmente útil para el tratamiento del dolor visceral, en donde el dolor visceral surge de la enfermedad de Crohn o está relacionado con la misma. El compuesto A también es particularmente útil para el tratamiento del dolor visceral en un órgano o tejido que expresa el receptor CB2, en particular, dolor visceral que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide. Se ha informado de la expresión del receptor CB2, por ejemplo, en el bazo, apéndice vermiforme, pulmón, íleon terminal del intestino delgado, placa de Peyer del intestino delgado, ganglios linfáticos, vejiga urinaria, estómago, timo y colon sigmoide (EMBL-EBI Expression Atlas, consultado el 22 de febrero de 2017).
La gravedad del dolor puede evaluarse con medidas autoinformadas como se conoce en la técnica. Generalmente, el dolor se evalúa en reposo, con la actividad apropiada (por ejemplo, deambulación, tos), al valor de referencia (antes de la administración del Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato y/o hidrato del mismo y posteriormente a intervalos regulares). Algunos de los instrumentos de evaluación del dolor más usados incluyen la escala analógica visual (VAS), la escala de calificación numérica (NRS) y la escala de Likert categórica. La VAS es una evaluación escrita que normalmente usa una línea sin marcar de 100 mm con el extremo izquierdo marcado como "sin dolor" y el extremo derecho marcado como "el peor dolor imaginable". Los sujetos ponen una marca en la línea correspondiente a su nivel de dolor. La NRS puede aplicarse en forma escrita o verbal y normalmente usa una calificación de 0 (que corresponde a "sin dolor") a 10 (que corresponde al "peor dolor imaginable"). Las escalas de Likert son normalmente instrumentos de cuatro o cinco artículos (por ejemplo, calificaciones de "ninguno", "leve", "moderado", "intenso") que intentan cuantificar el dolor.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
En el presente documento, también se describen composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento, también se describe un método para producir una composición farmacéutica para el alivio del dolor visceral, como se describe en el presente documento, que comprende mezclar el Compuesto A, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones se pueden preparar por cualquier método apropiado, normalmente mezclando uniformemente el compuesto activo con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones requeridas y, a continuación, si es necesario, dando forma a la mezcla resultante en una forma deseada.
Los excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, rellenos, agentes humectantes aceptables, lubricantes para la formación de comprimidos y disgregantes se pueden usar en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas y oleosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que se puede reconstituir con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Otros aditivos tales como agentes de suspensión o emulsión, vehículos no acuosos (incluidos los aceites comestibles), conservantes y saborizantes y colorantes se pueden añadir a las preparaciones líquidas. Las formas farmacéuticas parenterales se pueden preparar disolviendo el Compuesto A en un vehículo líquido adecuado y esterilizando por filtrado la solución antes de llenar y sellar herméticamente un vial o ampolla apropiada. Estos son solo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas farmacéuticas.
El compuesto A puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados, además de aquellos mencionados en el presente documento, se conocen en la técnica; por ejemplo, véase Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editores: Gennaro et. al.).
Aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o el tratamiento, el Compuesto A, en un uso alternativo, se administre como un producto químico a granel o puro, sin embargo, es preferible presentar el compuesto o principio activo como una formulación farmacéutica o composición que comprenda además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formas farmacéuticas incluyen las que son adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para la administración por inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos dispensan un fármaco a una velocidad controlada presentando el fármaco por absorción de una manera eficaz con una degradación mínima del fármaco. Normalmente, los parches transdérmicos comprenden una capa de respaldo impermeable, un adhesivo sencillo sensible a la presión y una capa protectora extraíble con un revestimiento antiadherente. Un experto habitual en la materia entenderá y apreciará que las técnicas apropiadas para fabricar los parches transdérmicos eficaces deseados basándose en las necesidades del experto.
El Compuesto A, junto con un adyuvante convencional, vehículo o diluyente, puede, por tanto, formarse en la forma de formas farmacéuticas y dosis unitarias de las mismas y en dicha forma se pueden emplear como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos tales como soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con los mismos, todos para uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables estériles para uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas en dosis unitaria de los mismos pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin los compuestos o principios activos adicionales y dichas forma en dosis unitaria pueden contener cualquier cantidad eficaz de principio activo proporcional al intervalo de dosis diaria que se pretende emplear.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, una cápsula, una suspensión o un líquido. La composición farmacéutica se prepara preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del principio activo. Los ejemplos de dichas unidades de dosificación son cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco o estearato de magnesio. El principio activo también se puede administrar mediante inyección como una composición en donde, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua se pueden usar en forma de un portador farmacéuticamente aceptable adecuado.
El Compuesto A o un solvato, hidrato o derivado fisiológicamente funcional del mismo se puede usar como principio activo en composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores del receptor cannabinoide. Se pretende que la expresión "principio activo" como se define en el contexto de una "composición farmacéutica" signifique un componente de una composición farmacéutica que proporciona el efecto farmacológico primario, al contrario que un "principio inactivo" que se reconocerá generalmente que no proporciona ningún beneficio terapéutico.
La dosis, cuando se usa el Compuesto A puede variar en amplios límites y como es habitual y es conocido por el médico, se debe adaptar a las condiciones del individuo en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y de la gravedad de la enfermedad que se vaya a tratar, de la dolencia del paciente, del compuesto empleado o de si se trata un cuadro clínico agudo o crónico o se lleva a cabo la profilaxis o de si se administran compuestos activos adicionales además del Compuesto A. Algunas dosis preferidas no limitantes para la inclusión en las composiciones y métodos de la presente descripción incluyen: 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85, mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg, 210 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 240 mg, 250 mg, 260 mg, 275 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg y 400 mg. Se pueden administrar dosis múltiples durante el día, especialmente cuando se consideran necesarias cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y de lo que considera adecuado el médico a cargo del tratamiento del paciente o el cuidador puede ser necesario desviar hacia arriba o hacia abajo las dosis descritas en el presente documento.
La cantidad de un principio activo o una sal activa o derivado del mismo, necesaria para su uso en el tratamiento variará no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando, y la edad y condición del paciente, y quedará en última instancia a discreción de un médico o clínico asistente. En general, un experto en la materia entiende cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, normalmente un modelo animal, a otro, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse simplemente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, con mayor frecuencia, estas extrapolaciones no se basan simplemente en pesos, sino que incorporan una diversidad de factores. Los factores representativos incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la condición médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, las consideraciones farmacológicas tales como la actividad, la eficacia, la farmacocinética y los perfiles toxicológicos del compuesto empleado en particular, si se usa un sistema de suministro de fármacos, o si se está tratando un cuadro clínico agudo o crónico o se lleva a cabo profilaxis o si se administran otros compuestos activos además del Compuesto A y como parte de una combinación de fármacos. La pauta posológica para tratar una afección con el Compuesto A y/o composiciones descritas en el presente documento se selecciona de acuerdo con diversos factores según se ha citado anteriormente. Por tanto, la pauta posológica real empleada puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede desviarse de una pauta posológica preferida y un experto en la materia reconocerá que se pueden probar la dosis y la pauta posológica fuera de estos intervalos habituales y, cuando sea apropiado, pueden usarse en los métodos descritos en el presente documento.
La dosis deseada se puede presentar de manera conveniente en una única dosis o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. La propia subdosis puede dividirse además, por ejemplo, en una serie de administraciones discretas y poco espaciadas. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según se considere apropiado, en varias, por ejemplo, administraciones de 2, 3 o 4 partes. Si procede, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario desviarse hacia arriba o hacia abajo de la dosis diaria indicada.
El Compuesto A puede administrarse en una amplia diversidad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será obvio para los expertos en la materia que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender, como componente activo, el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato del Compuesto A.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir del Compuesto A, la selección de un vehículo farmacéuticamente aceptable adecuado puede ser sólido, líquido o una mezcla de ambos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también actúan como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el compuesto activo finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo está mezclado con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en porciones adecuadas y compactado hasta la forma y tamaño deseados.
Los polvos y los comprimidos pueden contener cantidades en porcentaje variable del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener del 0,5 a aproximadamente el 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto en la materia sabría cuando son necesarias cantidades fuera de este intervalo. Los vehículos adecuados para polvos y comprimidos son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con el material de encapsulado como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que de esta manera está asociado al mismo. De manera similar, se incluyen obleas y pastillas para chupar. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, las obleas y las pastillas pueden usarse como formas sólidas adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se mezcla primero y el componente activo se dispersa de forma homogénea con la misma, por agitación. A continuación, la mezcla homogénea fundida se vierte en moldes de tamaño conveniente, se deja enfriar y, de este modo, solidificar.
Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizadores que contienen además del principio activo dichos vehículos que se sabe en la técnica que son apropiados.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones acuosas de propilenglicol. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol acuoso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se usan convenientemente aceites no volátiles, estériles como un disolvente o un medio de suspensión. Con este fin, puede usarse cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico son útiles en la preparación de inyectables.
Por tanto, el Compuesto A puede formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo, inyección en bolo o infusión continua), y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, recipientes de infusión de pequeños volúmenes o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el principio activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua pirogéna estéril, antes de su uso.
Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el principio activo en agua y añadiendo colorantes, aromas, estabilizantes y agentes espesantes, según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que se pretende que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.
Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas en dosis unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma en dosis unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma en dosis unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar en sí misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
Los comprimidos o cápsulas para administración oral son composiciones preferidas.
El Compuesto A puede existir opcionalmente como sales farmacéuticamente aceptables incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitación, acético, bencensulfónico, benzoico, alcanforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfírico, tartárico, oxálico, p-toluenosulfónico y similares. Determinadas sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977).
Las sales de adición de ácidos se pueden obtener como productos directos de la síntesis de compuestos. Como alternativa, la base libre se puede disolver en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y aislar la sal por evaporación del disolvente o separar de otro modo la sal y el disolvente. El Compuesto A puede formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular usando métodos conocidos por los expertos en la materia.
El Compuesto A se puede convertir en "profármacos". El término "profármacos" se refiere a compuestos que han sido modificados con grupos químicos específicos conocidos en la materia y, cuando se administran a un individuo, estos grupos experimentan biotransformación para dar el compuesto precursor. Por tanto, los profármacos pueden considerarse compuestos que contienen uno o varios grupos protectores especializados no tóxicos usados de forma transitoria para alterar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, el enfoque del "profármaco" se usa para facilitar la absorción oral. Se proporciona un análisis minucioso en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems vol. 14 de A.C.S. Symposium Series; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
En el presente documento, también se describe un método para producir una composición farmacéutica para la "terapia de combinación" que comprende mezclar al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones del compuesto divulgadas en el presente documento, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
HIDRATOS y SOLVATOS
Se entiende que cuando la expresión "sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos" se usa cuando se hace referencia a una fórmula particular en el presente documento, se pretende incluir los solvatos y/o hidratos de los compuestos de la fórmula particular, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular, así como los solvatos y/o hidratos de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula particular.
El Compuesto A puede administrarse en una amplia diversidad de formas farmacéuticas orales y parenterales. Será evidente para los expertos en la materia que las siguientes formas farmacéuticas pueden comprender, como componente activo, el Compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato o hidrato del mismo. Asimismo, diferentes hidratos y solvatos del Compuesto A y sus sales encontrarán uso como productos intermedios en la fabricación de las composiciones farmacéuticas. Los procedimientos habituales para fabricar e identificar solvatos e hidratos adecuados, además de aquellos mencionados en el presente documento, serán bien conocidos por los expertos en la materia; véase, por ejemplo, páginas 202-209 de K.J. Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids", en: Polymorphism in Pharmaceutical Solids, ed. Harry G. Brittan, vol. 95, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, 1999. En consecuencia, el Compuesto A y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, como se describe en el presente documento, que se pueden aislar y caracterizar mediante métodos conocidos en la materia, tales como, análisis termogravimétrico (TGA), TGA-espectroscopía de masas, TGA-espectroscopia de infrarrojos, difracción de rayos X de polvo (XRPD), titulación de Karl-Fisher, difracción de rayos X de alta resolución y similares. Existen varias entidades comerciales que proporcionan servicios rápidos y eficaces para identificar solvatos e hidratos sobre un sistema habitual. Las compañías a modo de ejemplo que ofrecen estos servicios incluyen Wilmington PharmaTech (Wilmington, DE), Avantium Technologies (Ámsterdam) y Aptuit (Greenwich, CT).
POLIMORFOS Y PSEUDOPOLIMORFOS
El polimorfismo es la capacidad de una sustancia de existir como dos o más fases cristalinas que tienen diferentes disposiciones y/o conformaciones de las moléculas en la red cristalina. Los polimorfismos muestran las mismas propiedades en estado líquido o gaseoso, pero se comportan de forma diferente en estado sólido.
Además de polimorfos monocompetentes, los fármacos pueden existir también como sales y otras fases cristalinas multicomponentes. Por ejemplo, los solvatos e hidratos pueden contener un hospedador de API y cualquier molécula de disolvente o agua, respectivamente, como invitados. De manera análoga, cuando el compuesto invitado es un sólido a temperatura ambiente, la forma resultante se denomina con frecuencia un cocristal. Las sales, solvatos, hidratos y cocristales también pueden mostrar polimorfismo. Las fases cristalinas que comparten el mismo hospedador de API, pero que difieren con respecto a sus invitados, pueden denominarse pseudopolimorfos entre sí.
Los solvatos contienen moléculas del disolvente de cristalización en una red cristalina clara. Los solvatos, en los que el disolvente de cristalización es agua, se denominan hidratos. Debido a que el agua es un constituyente de la atmósfera, los hidratos de fármacos se pueden formar con bastante facilidad.
A modo de ejemplo, Stahly publicó recientemente cribado de polimorfos de 245 compuestos que consisten en una "amplia diversidad de tipos estructurales" que reveló que aproximadamente el 90 % de ellos exhibían múltiples formas sólidas. En conjunto, aproximadamente la mitad de los compuestos eran polimórficos, teniendo con frecuencia de una a tres formas. Aproximadamente un tercio de los compuestos formaron hidratos, y aproximadamente un tercio formaron solvatos. Los datos de los cribados de cocristales de 64 compuestos mostraron que el 60 % formaron cocristales distintos a hidratos o solvatos. (G. P. Stahly, Crystal Growth & Design (2007), 7(6), 1007-1026).
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de los compuestos
La preparación del Compuesto A, se describe en la solicitud de patente internacional N.° PCT/US2010/002360, publicada como publicación internacional N.° WO2011/025541.
La preparación de formas cristalinas del Compuesto A, incluyendo la forma cristalina anhidra no solvatada, se describe en la solicitud de patente internacional N.° PCT/US2012/026506, publicada como publicación internacional N.° WO2012/116276.
Ejemplo 2: Fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF)®) Ensayo para medición directa de AMPc
A: Ensayo de CB 2
Se cribaron compuestos para agonistas y agonistas inversos del receptor CB2 (por ejemplo, el receptor CB2 humano) usando el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) en células CHO-K1 recombinantes transfectadas de forma estable con el receptor CB2. Las células CHO-K1 se adquirieron en la ATCC® (Manassas, VA; N.° de catálogo CCL-61). Se detectó un agonista del receptor CB2 en el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc como un compuesto que disminuyó la concentración de AMPc. Se detectó un agonista inverso del receptor CB2 en el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc como un compuesto que aumentó la concentración de AMPc. El ensayo HTRF® también se usó para determinar los valores de CE50 para los agonistas y los agonistas inversos del receptor CB2.
B: Ensayo de CB 1
También se cribaron compuestos para agonistas y agonistas inversos del receptor CB1 (por ejemplo, el receptor CB1 humano) usando el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc (Gabriel et al., ASSAY and Drug Development Technologies, 1:291-303, 2003) en células CHO-K1 recombinantes transfectadas de forma estable con el receptor CB1. Las células CHO-K1 se adquirieron en la ATCC® (Manassas, VA; N.° de catálogo CCL-61). Se detectó un agonista del receptor CB1 en el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc como un compuesto que disminuyó la concentración de AMPc. Se detectó un agonista inverso del receptor CB1 en el ensayo HTRF® para la medición directa de AMPc como un compuesto que aumentó la concentración de AMPc. El ensayo HTRF® también se usó para determinar los valores de CE50 para los agonistas y los agonistas inversos del receptor CB1.
Principio del ensayo: El kit de ensayo HTRF® se adquirió de Cisbio-US, Inc. (Bedford, MA; N.° de catálogo 62AM4PEC). El ensayo HTRF® respaldado por el kit es un inmunoensayo competitivo entre el AMPc endógeno producido por las células CHO-K1 y el marcador AMPc marcado con el tinte d2. La unión del marcador se visualiza mediante un anticuerpo monoclonal anti-AMPc marcado con Criptato. La señal específica (es decir, la transferencia de energía de resonancia de fluorescencia, FRET) es inversamente proporcional a la concentración de AMPc sin marcar en el patrón o la muestra.
Curva patrón: La relación de fluorescencia (665 nm/620 nm) de los patrones (AMPc de 0,17 a 712 nM) incluidos en el ensayo se calculó y se usó para generar una curva patrón de AMPc de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit. La relación de fluorescencia de las muestras (compuesto de ensayo o tampón de compuesto) se calculó y se usó para deducir las concentraciones respectivas de AMPc por referencia a la curva patrón de AMPc.
Configuración del ensayo: El ensayo HTRF® se llevó a cabo usando un protocolo de dos pasos esencialmente de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit, en 20 μl de volumen total por pocillo en formato de placa de 384 pocillos (ProxiPlates; PerkinElmer, Fremont, CA; n.° de catálogo 6008280). A cada uno de los pocillos experimentales se transfirieron 1.500 células CHO-K1 recombinantes en 5 μl de solución salina tamponada con fosfato que contenía cloruro cálcico y cloruro de magnesio (PBS+; Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 14040) seguido del compuesto de prueba en 5 μl de tampón de ensayo (PBS+ suplementado con BSA al 0,2 %, forskolina 4 μM e IBMX 1 mM (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO; n.° de catálogo A8806, F6886 y I5879, respectivamente). A continuación, se incubó la placa a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, se añadieron a cada pocillo 5 |jl de cAMP-d2 conjugado en tampón de lisis y 5 j l de conjugado de criptato en tampón de lisis de acuerdo con las instrucciones del fabricante del kit. A continuación, la placa se incubó además a temperatura ambiente durante 1 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura de HTRF® se consiguió usando un lector de microplacas PHERAstar (BMG Labtech Inc., Durham, NC) o EnVision™ (Perkin Elmer, Fremont CA).
Determinados compuestos descritos en el presente documento y sus correspondientes valores de CE50 se muestran en la Tabla A-1.
Tabla A-1
Figure imgf000016_0002
Determinados otros compuestos descritos en el presente documento tenían valores de CE50 de hCB1 que variaban entre aproximadamente 279 μM y aproximadamente 76,47 jM en este ensayo y valores de CE50 de hCB2 que variaban entre aproximadamente 170 μM y aproximadamente 44,72 jM en este ensayo. Determinados otros compuestos descritos en el presente documento tenían valores de CE50 de hCB2 que variaban entre aproximadamente 94 μM y aproximadamente 2,7 nM en este ensayo.
Determinados compuestos descritos en el presente documento y sus correspondientes valores de CE50 se muestran en la Tabla A-2.
Tabla A-2
Figure imgf000016_0001
Ejemplo 3: Ensayo PathHunter de p-arrestina
A: Ensayo de CB 2
Los compuestos se cribaron en busca de agonistas del receptor CB2 humano usando el ensayo PathHunter de DiscoverRx de p-arrestina que mide la unión de p-arrestina al receptor CB2 tras su activación. CB2 se clonó en el vector pCMV-PK (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0167) y se transfectó en la línea celular parental CHO-K1 EA-Arrestina (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0164). Los clones positivos CHO-K1 que expresan establemente la proteína de fusión CB2-ProLink se identificaron por sus respuestas al agonista de CB2 CP55.940. El clon n.° 61 se eligió por su gran ventana de agonistas y su expresión homogénea detectada por citometría de flujo anti-HA.
Principio del ensayo: El ensayo PathHunter de arrestina mide la interacción de la p-arrestina con los GPCR activados mediante la complementación de fragmentos enzimáticos (Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). Un pequeño fragmento de p-galactosidasa de 42 aminoácidos, Prolink, se fusiona con el extremo c de un GPCR y la parrestina se fusiona con el fragmento más grande de p-galactosidasa, EA (Aceptor enzimático). La unión de la parrestina al GPCR activado provoca la complementación de los dos fragmentos enzimáticos, formando una enzima pgalactosidasa activa que puede medirse usando el kit quimioluminiscente PathHunter Flash Detection (DiscoveRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001).
El ensayo: Las células CHO-K1 estables que expresan la proteína de fusión CB2-Prolink se sembraron durante la noche en placas de 384 pocillos (Optiplate 384-Plus, PerkinElmer, Fremont CA; n.° de catálogo 6007299) a 5.000 células/5 μl/pocillo en el medio Opti-MEM (Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 31985088) con FBS al 1 %. Se transfirieron 5 μl del compuesto de prueba diluido en Opti-MEM suplementado con BSA al 1 % a cada pocillo de la Optiplate. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C/CO2 al 5 % durante dos horas. 12 μl de sustrato preparado a partir del Kit de detección PathHunter Flash (DiscoverRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001) se transfirieron a cada pocillo del Optiplate. A continuación, la placa se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura del ensayo de p-arrestina se realizó usando un lector de microplacas PHERAstar (BMG Labtech Inc., Durham, NC) o un EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
B: Ensayo de CBi
Los compuestos se cribaron en busca de agonistas del receptor CB1 humano usando el ensayo PathHunter de DiscoverRx de p-arrestina que mide la unión de p-arrestina al receptor CB1 tras su activación. CB1 se clonó en el vector pCMV-PK (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0167) y se transfectó en la línea celular parental CHO-K1 EA-Arrestina (DiscoveRx, Fremont, CA; n.° de catálogo 93-0164). Los clones positivos CHO-K1 que expresan establemente la proteína de fusión CBrProLink se identificaron por sus respuestas al agonista de CB1 CP55.940. El clon n.° 3 se eligió por su gran ventana de agonistas y su expresión homogénea detectada por citometría de flujo anti­ HA
Principio del ensayo: El ensayo PathHunter de p-arrestina mide la interacción de la p-arrestina con los GPCR activados usando la complementación de fragmentos enzimáticos (Yan et al., J. Biomol. Screen. 7: 451-459, 2002). Un pequeño fragmento de p-galactosidasa de 42 aminoácidos, Prolink, se fusiona con el extremo c de un GPCR y la p-arrestina se fusiona con el fragmento más grande de p-galactosidasa, EA (Aceptor enzimático). La unión de la parrestina al GPCR activado provoca la complementación de los dos fragmentos enzimáticos, formando una enzima pgalactosidasa activa que puede medirse usando el kit quimioluminiscente PathHunter Flash Detection (DiscoveRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001).
El ensayo: Las células CHO-K1 estables que expresan la proteína de fusión CB-i-Prolink se sembraron durante la noche en placas de 384 pocillos (Optiplate 384-Plus, PerkinElmer, Fremont CA; n.° de catálogo 6007299) a 5.000 células/5 μl/pocillo en el medio Opti-MEM (Invitrogen, Carlsbad, CA; n.° de catálogo 31985088) con FBS al 1 %. Se transfirieron 5 μl del compuesto de prueba diluido en Opti-MEM suplementado con BSA al 1 % a cada pocillo de la Optiplate. A continuación, las placas se incubaron a 37 °C/CO2 al 5 % durante dos h. 12 μl de sustrato preparado con el Kit de detección PathHunter Flash (DiscoverRx, Fremont, CA: n.° de catálogo 93-0001) se transfirieron a cada pocillo del Optiplate. A continuación, la placa se incubó en la oscuridad a temperatura ambiente durante 2 h, después de lo cual se leyó la placa de ensayo.
Lectura del ensayo: La lectura del ensayo de p-arrestina se realizó usando un lector de microplacas PHERAstar (BMG LABTECH Inc., Durham, NC) o EnVision™ (PerkinElmer, Fremont CA).
Determinados compuestos descritos en el presente documento y sus correspondientes valores de CE50 se muestran en la Tabla B-1.
Tabla B-1
Figure imgf000017_0001
Determinados otros compuestos descritos en el presente documento tenían valores de CE50 de hCB1 que variaban entre aproximadamente 2,6 nM y aproximadamente 89,06 μM en este ensayo y valores de CE50 de hCB2 que variaban entre aproximadamente 643 μM y aproximadamente 7 μM en este ensayo. Determinados otros compuestos descritos en el presente documento tenían valores de CE50 de hCBi que variaban entre aproximadamente 10,9 nM y aproximadamente 100 μM en este ensayo y valores de CE50 de hCB2 que variaban entre aproximadamente 384 μM y aproximadamente 100 μM en este ensayo.
Determinados compuestos descritos en el presente documento y sus correspondientes valores de CE50 se muestran en la Tabla B-2.
Tabla B-2
Un asterisco * denota un com uesto de referencia.
Figure imgf000018_0001
NR = No respuesta; NP = No probado
Ejemplo Comparativo 4: Ensayo de unión a radioligandos
Preparación de membranas: Las células HEK293 que expresan establemente el receptor CB2 humano se recogieron, se lavaron en PBS enfriado con hielo y se centrifugaron a 48.000 xg durante 20 min a 4 °C. A continuación, se recogió el sedimento, se resuspendió en tampón de lavado (HEPES 20 mM, pH 7,4 y EDTA 1 mM), se homogeneizó en hielo usando un Brinkman Polytron y se centrifugó a 48.000 x g durante 20 min a 4 °C. El sedimento resultante se resuspendió en HEPES 20 mM enfriado con hielo, pH 7,4, se homogeneizó de nuevo en hielo, se recentrifugó durante 20 min a 4 °C y, a continuación, los gránulos de membrana se almacenaron a -80 °C hasta que se necesitaron.
Ensayos de unión a radioligandos [3H]CP55.940 y [3H]WIN55.212-2: Los ensayos de unión a radioligandos para los receptores CB2 humanos se realizaron usando dos radioligandos agonistas diferentes, [3H]CP55.940 y [3H]WIN55.212-2 y condiciones de ensayo similares. Para ambos ensayos, la unión no específica se determinó en presencia de compuesto sin marcar 10 mM. Los experimentos de competición consistieron en la adición de 20 ml de tampón de ensayo (Tris 50 mM, pH 7,4, EDTA 2,5 mM, MgCh 5 mM y 0,5 mg/ml de BSA libre de ácidos grasos) que contiene el compuesto de prueba (concentraciones que van de 1 μM a 100 μM), 25 μl de radioligando (concentración de ensayo final 1 nM para [3H]Cp 55.904 y [3H]WIN55.212-2) y 50 ml de membranas (20 mg/ml de proteína final para ambos ensayos). Las incubaciones se realizaron durante 1 hora a temperatura ambiente, las placas de ensayo se filtraron a presión reducida sobre filtros GHB, se lavaron con tampón de ensayo y se secaron durante la noche en un horno a 50 °C. A continuación, se añadieron 25 μl de cóctel de centelleo BetaScint a cada pocillo y las placas se leyeron en un contador de centelleo Packard TopCount.
Determinados compuestos descritos en el presente documento y sus correspondientes valores Ki se muestran en la Tabla C.
Tabla C
Figure imgf000019_0001
Determinados otros compuestos descritos en el presente documento tenían valores de Ki de hCBi que variaban entre aproximadamente 124 nM y aproximadamente 19,36 μM en este ensayo y valores de Ki de hCB2 que variaban entre aproximadamente 3,22 nM y aproximadamente 4,69 μM en este ensayo.
Ejemplo Comparativo 5: Efecto de los compuestos sobre el dolor de la osteoartritis
La inyección de yodoacetato monosódico (MIA) en una articulación (Kalbhen, 1987) inhibe la actividad de la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa en los condrocitos, dando como resultado la interrupción de la glucólisis y finalmente la muerte celular. La pérdida progresiva de condrocitos da como resultado cambios histológicos y morfológicos del cartílago articular, muy parecidos a los observados en pacientes con osteoartritis.
La osteoartritis se indujo en ratas macho Sprague Dawley de 200 g. Después de una breve anestesia con isoflurano, las ratas recibieron una única inyección intraarticular de MIA (2 mg) (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO, EE. UU.; n.° de cat 19148) disuelto en solución salina estéril al 0,9 % en un volumen de 50 μl administrado a través del ligamento de la rótula en el espacio articular de la rodilla izquierda con una aguja de 30G. Después de la inyección, se dejó que los animales se recuperaran de la anestesia antes de ser devueltos al vivero del alojamiento principal.
Normalmente, durante la progresión de la enfermedad, hubo un período de inflamación de 0-7 días después de la inyección intraarticular seguido de una degeneración progresiva del cartílago y del hueso subcondral desde los días 14-55. Los estudios de eficacia con un compuesto descrito en el presente documento para el desarrollo del dolor se realizaron a partir del día 14 y se realizaron dos veces por semana con al menos 3 días de lavado entre cada ensayo. Se usaron tres ensayos diferentes para medir el dolor. La alodinia táctil se midió mediante el ensayo de von Frey, la distribución del peso de las patas traseras se monitorizó usando un probador de incapacidad (Columbus Instruments, Columbus, OH, EE. UU.) y la fuerza de agarre de las patas traseras se midió con un medidor de fuerza de agarre (Columbus Instruments, Columbus, OH, EE. UU.). Brevemente, el ensayo de von Frey se realizó usando el método convencional de arriba hacia abajo con filamentos de von-Frey. La distribución del peso de las patas traseras se determinó colocando ratas en una cámara de modo que cada pata trasera descanse sobre una placa de fuerza separada del probador de incapacidad. La fuerza ejercida por cada pata trasera (medida en gramos) se promedia durante un período de 3 segundos. Se tomaron tres medidas para cada rata y se calculó el cambio en la distribución del peso de las patas traseras. La fuerza máxima de agarre de las patas traseras se realizó registrando la fuerza de compresión máxima ejercida en el conjunto de manómetro de malla de las patas traseras establecido en el medidor de fuerza de agarre. Durante la prueba, se inmovilizó cada rata y se dejó que la pata de la rodilla inyectada agarrara la malla. A continuación, se empujó al animal en un movimiento hacia arriba hasta que se rompió su agarre. Cada rata se prueba 3 veces, usando la pata contralateral como control.
Los animales se sometieron a línea de base antes del tratamiento del compuesto de ensayo. A continuación, a los grupos de ratas tratados con MIA (6 por grupo) se les administró una dosis de cualquier vehículo (PEG400, por vía oral), Compuesto de referencia 493 (a 3 mg/kg, 10 mg/kg y 30 mg/kg, por vía oral) o con morfina (3 mg/kg, por vía subcutánea). El volumen de dosis fue de 500 μl. Una hora después de la dosificación, se realizaron un ensayo de von Frey, un análisis de la distribución del peso de las patas traseras y/o de agarre de las patas traseras, para medir la eficacia del compuesto de prueba. El aumento del umbral de retirada de la pata (PWT) por el Compuesto de referencia 493 en comparación con el vehículo que se muestra en la Figura 2 era indicativo de que el compuesto de prueba mostraba eficacia terapéutica en el modelo MIA de osteoartritis.
Ejemplo Comparativo 6: Efectos de los compuestos en el modelo de incisión en la piel en ratas
El dolor postoperatorio se produjo por una incisión de 1 cm de la piel y el músculo de la superficie plantar de la pata trasera de la rata como se describe (Brennan et al., 1996), con modificaciones menores. Para la cirugía, se anestesiaron ratas que pesaban entre 200 y 300 g con isoflurano al 2 %. La superficie plantar de la pata trasera derecha se preparó de forma estéril con una solución de povidona yodada al 10 %. Se realizó una incisión longitudinal de 1 cm con un bisturí del número 11, a través de la piel y la fascia de la faceta plantar de la pata, comenzando en el medio de la pata y extendiéndose hacia el talón. El músculo plantar se elevó y se incidió longitudinalmente. Después de la hemostasia con presión suave, la piel se volvió a unir con 2 suturas de nylon 5-0. Se dejó que los animales se recuperaran individualmente en sus jaulas con lecho limpio.
Dos o tres horas después de la cirugía, los animales fueron tratados con el compuesto de ensayo. El Compuesto de referencia 493 se dosificó por vía oral a 30 mg/kg. La alodinia táctil se evaluó con cabello de von Frey calibrado para doblarse a pesos específicos (0,4, 1, 2, 4, 6, 8, 15 g para animales que pesaban menos de 250 g; 1, 2, 4, 6, 8, 15, 26 g para animales que pesaban 250 g o más en algunos experimentos). Las regiones adyacentes a la incisión en la superficie plantar media se probaron primero para evaluar los puntos sensibles con una fuerza de von Frey de 8 g. Si no hubo respuesta de retirada, se usó la siguiente fuerza más alta (15 g) hasta que no hubo respuesta a la fuerza más alta (26 g para ratas que pesaban 250 g o más, 15 g para ratas que pesaban menos de 250 gramos). Una vez que se identificó el punto de respuesta, a continuación, se determinó el umbral de retirada del 50 % usando el método arriba/abajo (Chaplan et al., 1994). Cada prueba comenzaba con una fuerza de von Frey de 2 g, si no había respuesta de retirada, se suministraba la siguiente fuerza superior. Si había una respuesta, se suministraba la siguiente fuerza inferior. Este procedimiento se realizó hasta que no hubo respuesta a la fuerza más alta (15 g o 26 g dependiendo del tamaño del animal) o hasta que se administraron cuatro estímulos después de la respuesta inicial. A continuación, se calculó el umbral de retirada de la pata (PWT) del 50 % como se describe en Chaplan et al., 1994 (Chaplan S. R., Bach F. W., Pogrel J. W., Chung J. M., Yaksh T. L.: Quantitative assessment of tactile allodynia in the tat paw. J. Neuroscience Methods 1994, 531(1):1022-1027). La Figura 4 muestra la respuesta al dolor de los animales tratados con el Compuesto de referencia 493 (dosis oral de 30 mg/kg) en comparación con el vehículo y la indometacina (dosis de 30 mg/kg).
Ejemplo Comparativo 7: Efecto de los compuestos sobre la hiperalgesia inducida por FCA en ratas
Información de animales: Se usaron ratas macho Sprague Dawley de Harlan (200-225 g cuando se recibieron). A la llegada, las ratas se alojaron 4 por jaula en jaulas de policarbonato de caja de zapatos con tapas de alambre, lechos de astillas de madera y botellas de agua y comida suspendidas. Los animales se aclimataron durante 5 a 7 días antes de inyectarlos con adyuvante completo de Freund (FCA) (Sigma; n.° de catálogo 5881).
Procedimiento experimental: 2 días (48 h) antes de probar los compuestos, las lecturas de referencia de todas las ratas se tomaron justo antes de la inyección de FCA. A continuación, las ratas se inyectaron con 50 μl de FCA que contenía 1 mg/ml de Mtb (Mycobacterium tuberculosis) en la almohadilla de la pata trasera derecha bajo anestesia por inhalación (isoflurano). 48 horas después de la inyección de FCA, las lecturas se tomaron como valor de referencia de predosificación y después se dosificó a las ratas por vía oral con 0,5 ml de vehículo o compuesto (0,5 ml por rata de 250 g). Las lecturas se tomaron de nuevo 1 h después de la dosificación. Todas las lecturas se tomaron con un medidor de analgesia (Ugo Basile) que mide la hiperalgesia mecánica a través de la presión de la pata.
Puntuación clínica: La hiperalgesia inducida por FCA se probó con un medidor de analgesia. Brevemente, el medidor de analgesia aplicó una presión creciente a la pata trasera derecha. El umbral de retirada de la pata era la presión que conducía a la retirada.
Tratamiento farmacológico: 48 horas después de la inyección de FCA, se tomaron las lecturas del valor de referencia antes de la dosificación de los compuestos y, a continuación, se dosificó a las ratas por vía oral con vehículo (PEG400) o Compuesto de referencia 493 a 0,1, 1, 3, 10 y 30 mg/kg. Mientras tanto, a un grupo de ratas se les dosificó por vía oral 50 mg/kg de diclofenaco como control positivo. Las lecturas se tomaron de nuevo 1 h después de la dosificación. El volumen de dosificación fue de 500 μl por rata de 250 g. Como es evidente a partir de la Figura 1, un aumento en el umbral de retirada de pata (PWT) para el Compuesto de referencia 493 en comparación con el vehículo indica que el Compuesto de referencia 493 presentó eficacia terapéutica en el modelo de hiperalgesia inducida por FCA de dolor inflamatorio 1 hora después de la dosificación.
Ejemplo Comparativo 8: Alodinia inducida por paclitaxel en ratas Sprague Dawley
El inhibidor mitótico, paclitaxel (Taxol®) es uno de los agentes quimioterapéuticos más eficaces y de uso frecuente para el tratamiento de tumores sólidos, así como de cáncer de ovario y de mama. Sin embargo, la terapia a menudo se asocia a los efectos secundarios no deseados de la neuropatía periférica dolorosa.
Animales: Ratas macho Sprague Dawley [200-250 g] (Harlan Laboratories Inc., Livermore, CA) se alojaron tres por jaula y se mantuvieron en una instalación con control de humedad (40-60 %) y temperatura controlada (20-22,22 °C [68-72 °F]) en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h:12 h (luces encendidas a las 6:30 am) con libre acceso a alimentos (Harlan Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y agua. A las ratas se les dejó una semana de aclimatación a las instalaciones para animales antes de comenzar el tratamiento.
Inducción de alodinia: Las ratas se trataron por vía intraperitoneal, con 2 mg/kg de paclitaxel (Sigma Aldrich, Saint Louis, MO) en vehículo Cremophor al 10 % (500 μl) los días 0, 2, 4 y 6.
Puntuación clínica: La alodinia táctil se probó usando filamentos de von Frey. Brevemente, el ensayo de von Frey se realizó usando el método estandarizado de arriba hacia abajo con filamentos de von Frey, que determina la sensibilidad táctil de la pata. Aplicando los filamentos cada vez más o menos gruesos a la pata en una escala logarítmica de fuerza real, se determina una escala lineal de intensidad percibida.
Tratamiento farmacológico: Ocho días después del inicio de la dosificación de paclitaxel, se realizó una medición de referencia (ensayo de von Frey) antes de la dosificación de los compuestos. Los grupos de ratas tratados con paclitaxel (6 por grupo) se dosificaron por vía oral, con vehículo (PEG400) o 10 mg/kg de Compuesto de referencia 493. Como control positivo, a las ratas se les dosificó por vía intraperitoneal 100 mg/kg de gabapentina en agua. El volumen de dosificación para el tratamiento oral y peritoneal fue de 500 μl. Se realizó el ensayo de von Frey para medir la eficacia del compuesto de prueba 30, 60 y 180 minutos después de la dosificación. Un aumento en el umbral de retirada de pata (PWT) mediante el tratamiento con el Compuesto de referencia 493 en comparación con el vehículo y la gabapentina era indicativo de que el compuesto de prueba mostraba eficacia terapéutica en el modelo de paclitaxel de dolor por cáncer. El transcurso del tiempo muestra la máxima eficacia 1 hora después de la dosificación. Véase la Figura 3.
Ejemplo Comparativo 9: Efectos de los compuestos sobre la temperatura corporal y la actividad locomotora en ratas
Animales: Se alojaron tres ratas Sprague-Dawley macho (300-400 g) por jaula y se mantuvieron en una instalación con control de humedad (30-70 %) y temperatura controlada (20-22 °C) durante 12 h: ciclo de luz/oscuridad de 12 h (encendido de luces a las 7:00 am) con libre acceso a la comida (Harlan-Teklad, Orange, CA, Dieta para roedores 8604) y agua. A las ratas se les dejó una semana de aclimatación a las instalaciones para animales antes de la prueba.
Medición de la temperatura corporal y la actividad locomotora: La temperatura corporal se midió usando una sonda de temperatura de rata de acero inoxidable conectada a un dispositivo de visualización de temperatura (Physitemp TH-5). La sonda se insertó por vía rectal a una profundidad de 2,54 centímetros (1 pulgada) y la lectura se registró aproximadamente 10 s después de la inserción, cuando la lectura se había estabilizado. La temperatura corporal se midió inmediatamente antes (tiempo 0) y 60 min después de la administración de los compuestos. La actividad locomotora se midió usando el sistema Hamilton-Kinder Motor Monitor, que detectó el bloqueo de los haces de las fotocélulas en una jaula de ratas estándar y transfiere estos datos a un ordenador. La actividad motora se midió durante 30 minutos comenzando inmediatamente después de la segunda medición de la temperatura corporal, de 60 a 90 min después de la administración. Los compuestos se dosificaron por vía oral en un volumen de 2 a 6 ml/kg, suspendidos o disueltos en PEG 400 al 100 %.
Las Figuras 5 a 8 mostraron los efectos de 4 compuestos diferentes sobre la temperatura corporal y la actividad locomotora en ratas. Los compuestos representados en la Figura 6 y las Figuras 7 estaban inactivos en estas pruebas a dosis que oscilaban entre 1 y 100 mg/kg de PO. En la Figura 5, el compuesto disminuyó la temperatura corporal a la dosis más alta probada (100 mg/kg), no obstante, este efecto no fue estadísticamente significativo; el compuesto, sin embargo, redujo significativamente la actividad motora. En la Figura 8, el compuesto disminuyó significativamente tanto la temperatura corporal como la actividad locomotora a la dosis más alta probada (100 mg/kg).
Ejemplo Comparativo 10: Efectos de los compuestos en la cirugía de ligadura del nervio espinal
Las ratas reciben lesión nerviosa mediante ligadura estrecha de los nervios espinales L5 y L6 cerca de la columna vertebral, antes de unirse (junto con L4) para formar el nervio ciático. Para esta cirugía, los animales se colocan en anestesia general usando inhalación continua de isoflurano. La cirugía se realiza en una sala de cirugía destinada, usando instrumentos estériles, guantes quirúrgicos y procedimientos asépticos para prevenir infecciones clínicas. El sitio quirúrgico se rasura y se desinfecta con solución de yodo y alcohol. Los animales se observan continuamente para su nivel de anestesia, probando la respuesta refleja del animal al pellizco de la cola o la pata. Se usa una almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal durante el procedimiento y mientras los animales se recuperan de la anestesia. Para este procedimiento, se hace una incisión en la piel sobre la espalda baja a nivel de L4-L6, y el músculo, los ligamentos y las articulaciones facetarias se separan de la columna vertebral. La ubicación correcta se confirma mediante la identificación de la pelvis y el proceso transverso L5. El transverso L5 se extrae cuidadosamente para exponer los nervios L4 y L5. L5 se engancha con cuidado (con un gancho de vidrio tirado) sin dañar L4 y se liga firmemente (sutura de seda 6-0). A continuación, L6 se ubica justo debajo del hueso pélvico, se engancha y se liga también. La herida se limpia y se cierra con suturas internas y grapas externas. A los animales se les administra una inyección postoperatoria de solución de Ringer lactado y se les devuelve a sus jaulas de origen. Se monitorizan cuidadosamente hasta que se recuperan por completo de la anestesia (definido como la capacidad de moverse sin ataxia significativa), normalmente menos de 10 min. Cualquier animal con pérdida del control motor de la pata trasera afectada (daño motor L4) se sacrifica. Los animales neuropáticos se prueban por primera vez 7-10 días después de la cirugía para detectar el comienzo de la alodinia táctil. La alodinia se observa aproximadamente 14 días después de la cirugía y persiste durante 45 a 50 días después de la cirugía. Durante este tiempo, los compuestos analgésicos se prueban para determinar su capacidad para reducir o eliminar este síntoma de dolor crónico.
Ejemplo Comparativo 11: Efectos de los compuestos en la cirugía de lesión por constricción crónica
La lesión del nervio se induce por la ligadura floja del nervio ciático. Para esta cirugía, los animales se colocan en anestesia general usando inhalación continua de isoflurano. La cirugía se realiza en una sala de cirugía destinada, usando instrumentos estériles, guantes quirúrgicos y procedimientos asépticos para prevenir infecciones clínicas. El sitio quirúrgico se rasura y se desinfecta con solución de yodo y alcohol. Los animales se observan continuamente para su nivel de anestesia, probando la respuesta refleja del animal al pellizco de la cola o la pata y monitorizando de cerca la respiración del animal. Se usa una almohadilla térmica para mantener la temperatura corporal mientras los animales se recuperan de la anestesia. Para este procedimiento, se hace una incisión en la piel sobre el fémur y directamente se disecciona el músculo para exponer el nervio ciático. Se colocan cuatro ligaduras sueltas (sutura absorbible de catgut crómico) alrededor del nervio y se cierra la herida con suturas internas y grapas externas. A los animales se les administra una inyección postoperatoria de solución de Ringer lactado y se les devuelve a sus jaulas de origen. Se monitorizan cuidadosamente hasta que se recuperan por completo de la anestesia (definido como la capacidad de moverse sin ataxia significativa), normalmente menos de 10 min. Los animales neuropáticos se prueban por primera vez 7-15 días después de la cirugía para detectar alodinia táctil. Durante este período de tiempo, los compuestos analgésicos se prueban en cuanto a su capacidad para reducir o eliminar estos síntomas de dolor crónico.
Ejemplo Comparativo 12: Modelo de neuropatía diabética periférica dolorosa (NDPD) inducida por estreptozotocina
A ratas Sprague-Dawley macho se les inyectó por vía intraperitoneal 50 mg/kg de estreptozotocina (STZ) en tampón citrato sódico. Se suministró agua con sacarosa al 10 % a discreción durante las primeras 48 horas posteriores a la STZ, seguida de agua potable regular. Las ratas se monitorearon una vez por semana para determinar los niveles de glucosa en sangre y los pesos corporales. Se analizó el desarrollo de alodinia táctil a lo largo del tiempo usando filamentos de Von Frey y se determinó un umbral de retirada del 50 % mediante el procedimiento de arriba hacia abajo de Dixon. El efecto de los agonistas de CB2 Compuesto 699 y Compuesto de referencia 919 sobre el umbral del dolor se evaluó en ratas diabéticas y alodínicas administrando dosis de 10 mg/kg de cualquier compuesto por vía oral en vehículo de metilcelulosa al 0,5%. La alodinia táctil se evaluó 1, 4 y 6 horas después de la dosificación. Como se muestra en la Figura 9 y en la Figura 10, ambos agonistas de CB2 Compuesto 699 y compuesto de referencia 919 mostraron una eficacia analgésica sólida y sostenida durante 6 horas en este modelo.
Ejemplo 13: Modelo de dolor visceral - Contorsión
En los ensayos de dolor en roedores, la eficacia de algunos agonistas CB2 disminuye con la administración repetida. Se usa un modelo de contorsiones para evaluar la eficacia del Compuesto 699.
Se induce la contorsión en ratas macho Sprague Dawley mediante la administración de ácido acético glacial (1,5 %) por vía intraperitoneal (IP). A las ratas se les administra vehículo (PO o IP), Compuesto 699 (3, 10 o 30 mg/kg) (0,5 % MC) (PO), rimonabant (10 mg/kg) (PO) (un antagonista del receptor CB1), AM630 (10 mg/kg) (VO) o morfina (1 mg/kg) (IP) durante cuatro días. El día de la prueba, las ratas se colocan en jaulas de observación y se les administra el compuesto de acuerdo con los programas de las Tablas D, F, H y J. Los grupos de tratamiento se proporcionan en las tablas E, G, I y K.
Se realizan estudios para evaluar la evaluación de la dosis única (Tablas D y E), el mantenimiento de la eficacia después de la administración repetida (Tablas F y G), las interacciones antagonistas (Tablas H e I), y la respuesta a la dosis (Tablas J y K).
Tabla D
Figure imgf000022_0001
Tabla E
Figure imgf000022_0002
_______ ( ) ( g g)________
Tabla F
Figure imgf000023_0004
Tabla G
Figure imgf000023_0002
Tabla H
Figure imgf000023_0005
Tabla I
Figure imgf000023_0003
Tabla J
Figure imgf000023_0001
Tabla K
Figure imgf000024_0001
El comportamiento de contorsión se puntúa cuando una rata presenta un arqueamiento de la espalda, abducción abdominal, estiramientos del cuerpo y/o extensión de las extremidades anteriores. El comportamiento de contorsión se puntúa durante 30 minutos en intervalos de tiempo de cinco minutos.
Para el estudio de la respuesta a la dosis, se colocaron ratas Sprague Dawley (350-430 g) en jaulas de observación individuales en el Tiempo 0 y se les inyectó vehículo, morfina (control positivo), o Compuesto 699 una hora después. A continuación, las ratas recibieron solución salina o ácido acético (IP) 20 minutos después de la dosis de vehículo, morfina o Compuesto 699 (Tablas J y K). El comportamiento de contorsión se evaluó 20 minutos más tarde y se registró durante 30 minutos (en intervalos de cinco minutos). Los resultados se muestran en Figuras 11 y 12.
Los datos muestran que el Compuesto 699 es eficaz en un modelo de contorsión para el dolor visceral.
Ejemplo 14: Modelo de dolor visceral - Colitis
Las ratas con colitis activa muestran alodinia e hiperalgesia a la distensión colorrectal después de la administración de ácido trinitrobenceno sulfónico (TNBS). A las ratas con colitis activa (4 días después de TNBS) inducida por TNBS intracolónico se les administra el Compuesto 699 para determinar si el Compuesto 699 reduce la respuesta al dolor visceral.
Se trataron ratas sanas dos veces al día con una sonda oral de uno de los siguientes durante cinco días: 1.) vehículo (n=11); o 2.) 30 mg/kg de Compuesto 699 (n=8). A la implantación de electrodos electromiográficos (EMG) abdominales le sigue la medición de la respuesta visceromotora (RVM) a 0, 20, 40, 60 y 80 mmHg de distensión colorrectal el día 4. También se determina el efecto de cada tratamiento sobre la conformidad colónica.
Las ratas con colitis inducida se trataron dos veces al día con una sonda oral de uno de los siguientes durante cinco días, comenzando 1 día antes de la administración de TNBS: 1.) vehículo (n=12); 2.) 10 mg/kg de Compuesto 699 (n=9); o 3.) 30 mg/kg de Compuesto 699 (n=9). A la implantación del electrodo de EMG abdominal le sigue la medición de RVM a 0, 20, 40, 60 y 80 mmHg de distensión colorrectal el día 4. También se determina el efecto de cada tratamiento sobre la conformidad colónica. Los resultados se muestran en la Figura 13.
Estos datos muestran que el Compuesto 699 reduce la respuesta de dolor visceral en ratas con colitis inducida por TNBS, reduciendo la hipersensibilidad colónica de manera dependiente de la dosis sin cambiar la respuesta en ratas con colon sano.
Ejemplo 15: Ensayo clínico
Se realiza un estudio aleatorizado, sin enmascaramiento, paralelo de Fase 2a para determinar la tolerabilidad, la farmacocinética y la eficacia del Compuesto 699 en sujetos con enfermedad de Crohn (EC) que experimentan dolor abdominal. La población del estudio consta de sujetos adultos, hombres y mujeres, de 18 a 80 años de edad a quienes se le diagnostica dolor abdominal debido a la enfermedad de Crohn inflamatoria inactiva a levemente activa, según lo definido por una puntuación de dolor abdominal promedio semanal (AAPS) >4, con mínima inflamación intestinal, confirmado con una puntuación endoscópica simple (-EC) <10 o calprotectina fecal <500 mcg/g. Se pueden usar los resultados de la endoscopia obtenidos hasta un mes antes del cribado.
Los sujetos elegibles entran en un período de cribado de hasta cuatro semanas y se aleatorizan en una proporción de 1:1 en el estudio, recibiendo el Compuesto 699 en dosis orales de 25 mg tres veces al día (TID) o cápsulas de 100 mg TID durante 8 semanas. Si los sujetos experimentan síntomas de hipotensión y/o cambios en la frecuencia cardíaca durante la prueba, pueden administrarse 50 mg TID (en lugar de 100 mg TID) o 25 mg BID (en lugar de 25 mg TID).
El efecto analgésico del Compuesto 699 sobre el dolor abdominal lo puntúan los sujetos en un diario dos veces al día durante el cribado y tres veces al día durante el tratamiento usando una escala de puntuación numérica de 11 puntos de 0 (sin dolor abdominal) a 10 (el peor dolor abdominal posible). Las evaluaciones de eficacia adicionales incluyen el logro de la mejoría clínica (definida como una puntuación PRO de dos componentes (frecuencia de deposiciones y dolor abdominal) de <11), la respuesta clínica desde el inicio hasta la semana 8 y el cambio desde el valor de referencia en la proteína C reactiva y la calprotectina fecal en las semanas 4 y 8.
Un objetivo clave del estudio es evaluar la tolerabilidad y la seguridad del Compuesto 699 en sujetos con enfermedad de Crohn que experimentan dolor abdominal. Los objetivos adicionales incluyen:
• la determinación de los perfiles farmacocinéticos (PK) (incluidos los metabolitos) y los parámetros PK promedio (Cmax, Tmáx, AUC0-8);
• el cambio en la puntuación de dolor abdominal (APS) desde antes de la dosis (mínimo) hasta 1,5 horas después de la dosis (máximo) después de la primera de las tres dosis diarias;
• el cambio en la puntuación promedio de dolor abdominal (AAPS) desde el valor de referencia hasta la semana 8; • la proporción de sujetos que responden semanalmente;
• la proporción de sujetos que responden al final del tratamiento;
• el número de días sin dolor por semana según las respuestas a la APS;
• el cambio en las puntuaciones del dominio de resultados comunicados por el paciente (PRO) de EC desde el valor de referencia hasta la semana 8;
• el cambio en el índice de actividad de la enfermedad de Crohn (CDAI) desde el valor de referencia hasta la semana 8;
• la frecuencia de uso de analgésicos;
• la reducción de los niveles de proteína C reactiva (PCR) en las semanas 4 y 8;
• el cambio en la puntuación del Cuestionario de salud del paciente-9 (PHQ-9) entre los cribados, semana 4 y semana 8; y
• la reducción de los niveles de calprotectina fecal en la semana 4 y la semana 8.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que es ((S)-1-hidroximetil-2,2-dimetilpropil)-amida del ácido (1aS,5aS)-2-(4-oxi-pirazin-2-il)-1a,2,5,5a-tetrah¡dro-1H-2,3-d¡aza-cidopropa[a]pentalen-4-carboxíl¡co, (Compuesto A) que tiene la estructura:
Figure imgf000026_0001
o una sal o forma cristalina farmacéuticamente aceptable del mismo,
para su uso en un método para tratar o aliviar el dolor visceral en un paciente que necesita dicho tratamiento, en donde:
el dolor visceral es un dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn; o
el dolor visceral es el dolor que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide.
2. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dolor visceral es un dolor que surge de o está relacionado con la enfermedad de Crohn.
3. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el dolor visceral es un dolor que surge o está relacionado con el íleon terminal del intestino delgado, la placa de Peyer del intestino delgado o el colon sigmoide.
4. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al paciente se le administra una dosis de 10 mg a 400 mg del Compuesto A.
5. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al paciente se le administra una dosis de 25 mg, 50 mg o 100 mg del Compuesto A.
6. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, en donde la dosis se administra una vez, dos veces o tres veces al día.
7. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el Compuesto A se administra en forma cristalina anhidra no solvatada.
8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el Compuesto A muestra:
(i) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2° y 16,9° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 160,6 °C y aproximadamente 168,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,25 % por debajo de aproximadamente 135 °C;
o
(ii) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2° y 11,1° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 162,6 °C y aproximadamente 166,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C;
o
(iii) un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2° y 17,4° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
o
(iv) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2° y 17,4° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada entre aproximadamente 163,6 °C y aproximadamente 165,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
o
(v) un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos, en términos de 20, a 8,5° ± 0,2°, 10,7° ± 0,2°, 16,9° ± 0,2°, 25,4° ± 0,2°, 11,1° ± 0,2°, 9,8° ± 0,2°, 17,4° ± 0,2°, 22,1° ± 0,2° y 16,5° ± 0,2°;
un termograma de calorimetría diferencial de barrido que comprende una endoterma con una temperatura de inicio extrapolada de aproximadamente 164,6 °C; y/o
un perfil de análisis termogravimétrico que muestra una pérdida de peso de aproximadamente el 0,05 % por debajo de aproximadamente 135 °C.
9. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el Compuesto A se administra en una composición farmacéutica que comprende el Compuesto A y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica comprende de 10 mg a 400 mg del Compuesto A.
11. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde la composición farmacéutica comprende 25 mg, 50 mg o 100 mg del Compuesto A.
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en donde la composición farmacéutica se administra una vez, dos veces o tres veces al día.
ES18727546T 2017-05-08 2018-05-08 Compuestos y métodos para el tratamiento del dolor visceral Active ES2956059T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762503280P 2017-05-08 2017-05-08
PCT/US2018/031688 WO2018208848A1 (en) 2017-05-08 2018-05-08 Compounds and methods for treatment of visceral pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2956059T3 true ES2956059T3 (es) 2023-12-12

Family

ID=62245468

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES18727546T Active ES2956059T3 (es) 2017-05-08 2018-05-08 Compuestos y métodos para el tratamiento del dolor visceral

Country Status (13)

Country Link
US (2) US20200078358A1 (es)
EP (1) EP3621619B1 (es)
JP (1) JP7247106B2 (es)
KR (1) KR20200005614A (es)
CN (1) CN110709085A (es)
AU (1) AU2018266145A1 (es)
BR (1) BR112019023214A2 (es)
CA (1) CA3062824A1 (es)
EA (1) EA201992638A1 (es)
ES (1) ES2956059T3 (es)
MA (1) MA48625A (es)
MX (2) MX2019013311A (es)
WO (1) WO2018208848A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200078358A1 (en) 2017-05-08 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and Methods for Treatment of Visceral Pain
US20240165109A1 (en) * 2021-03-02 2024-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treatment with Selective CB2 Receptor Agonists
TW202330496A (zh) * 2021-10-05 2023-08-01 美商艾尼納製藥公司 用於製備大麻素受體調節劑之結晶形式及方法
CA3243404A1 (en) * 2022-02-02 2023-08-10 Makscientific, Llc Pharmaceutical compositions, their preparation and methods of use

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5605906A (en) 1995-03-24 1997-02-25 Merck Frosst Canada, Inc. Cannabinoid receptor agonists
JP3964478B2 (ja) 1995-06-30 2007-08-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ヘテロ環含有カルボン酸誘導体及びそれを含有する医薬
US5971080A (en) 1997-11-26 1999-10-26 Central Sprinkler Corporation Quick response dry pipe sprinkler system
US7308894B2 (en) 1998-06-03 2007-12-18 Scott Laboratories, Inc. Apparatuses and methods for providing a conscious patient relief from pain and anxiety associated with medical or surgical procedures according to appropriate clinical heuristics
YU72201A (sh) 1999-04-28 2005-07-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Derivati di-aril kiseline kao ppar receptorski ligandi
IL150302A (en) 2002-01-31 2008-07-08 Naim Menashe Bicyclic cb2 cannabinoid receptor ligands
SE0300010D0 (sv) 2003-01-07 2003-01-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
ITMI20041033A1 (it) 2004-05-24 2004-08-24 Neuroscienze S C A R L Composti farmaceutici
WO2005123677A1 (en) 2004-06-16 2005-12-29 Actelion Pharmaceuticals Ltd 4-carbonyl substituted 1,1,2-trimethyl-1a,4,5,5a-tetrahydro-1h-4-aza-cyclopropa'a!pentalene derivatives as agonists for the g-protein-coupled receptor s1p1/edg1 and immunosuppressive agents
EP2343302A1 (en) 2004-07-12 2011-07-13 Cadila Healthcare Limited Tricyclic pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
WO2006010379A1 (en) 2004-07-29 2006-02-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives as immunosuppressive agents
FR2875230A1 (fr) 2004-09-13 2006-03-17 Sanofi Aventis Sa Derives de pyrazole condense, leur preparation et leur application en therapeutique
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
PE20060949A1 (es) 2004-12-23 2006-10-11 Arena Pharm Inc Derivados fusionados de pirazol como agonistas del receptor de niacina
CA2613678A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Novel cannabinoid receptor ligands, pharmaceutical compositions containing them, and process for their preparation
US7597910B2 (en) 2005-08-20 2009-10-06 Slgm Medical Research Institute Compositions and methods for treating prostate disorders
BRPI0616263A2 (pt) 2005-09-23 2011-06-14 Janssen Pharmaceutica Nv moduladores canabinàides do tipo tetrahidro-ciclopentil pirazol
ATE459352T1 (de) 2006-07-04 2010-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazol-cannabinoid-agonisten mit einer substituierten heterocyclischen gruppe
US7928123B2 (en) 2006-09-25 2011-04-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
US8481574B2 (en) 2006-10-12 2013-07-09 Abbott Laboratories Compounds as cannabinoid receptor ligands
WO2008048914A1 (en) 2006-10-17 2008-04-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polycyclic compounds which modulate the cb2 receptor
EP2091921A2 (en) 2006-11-03 2009-08-26 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bridged bicyclic indazoles as cannabinoid receptor ligands
US8173638B2 (en) 2006-11-21 2012-05-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds which modulate the CB2 receptor
US9763894B2 (en) 2006-12-05 2017-09-19 Virginia Commonwealth University Inflammation therapy
WO2008085302A1 (en) 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Imidazopyridine analogs as cb2 receptor modulators, useful in the treatment of pain, respiratory and non-respiratory diseases
US20080161340A1 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Cara Therapeutics, Inc. Tetrahydroquinilinones, tetrahydronaphthyridones and derivatives thereof
US20080214537A1 (en) 2007-03-02 2008-09-04 Cara Therapeutics, Inc. Bridged phenanthridines
US8193369B2 (en) 2007-03-30 2012-06-05 Janssen Pharmaceutica Nv Benzimidazole cannabinoid agonists
WO2008157500A1 (en) 2007-06-17 2008-12-24 Kalypsys, Inc. Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
CN101686989B (zh) 2007-06-21 2016-10-19 卡拉治疗学股份有限公司 取代的咪唑并杂环
US8338623B2 (en) 2007-07-09 2012-12-25 Abbvie Inc. Compounds as cannabinoid receptor ligands
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2203171A2 (en) 2007-08-21 2010-07-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Cb2 receptor ligands for the treatment of pain
UA104010C2 (en) 2008-12-18 2013-12-25 Эли Лилли Энд Компани Purine compounds
WO2010088050A2 (en) 2009-01-28 2010-08-05 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
US7741350B1 (en) 2009-01-28 2010-06-22 Cara Therapeutics, Inc. Bicyclic pyrazolo-heterocycles
IN2012DN02474A (es) * 2009-08-28 2015-08-21 Arena Pharm Inc
AU2012222149B2 (en) 2011-02-25 2017-06-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
EP2678330A1 (en) * 2011-02-25 2014-01-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of condensed azacycles ( cannabinoid receptor modulators)
WO2012116278A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
US9597340B2 (en) 2011-02-25 2017-03-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid receptor modulators
WO2016085941A1 (en) 2014-11-25 2016-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of cannabinoid receptor modulators
WO2017039643A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Cb2 receptor internalization
AU2017249211A1 (en) 2016-04-10 2018-11-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment with selective CB2 receptor agonists
US20200078358A1 (en) 2017-05-08 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and Methods for Treatment of Visceral Pain
WO2018208847A1 (en) * 2017-05-08 2018-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treatment of pain from inflammatory bowel disease
US12357604B2 (en) * 2017-09-22 2025-07-15 Inmed Pharmaceuticals Inc. Topical formulations of cannabinoids and use thereof in the treatment of pain
US20240165109A1 (en) * 2021-03-02 2024-05-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of Treatment with Selective CB2 Receptor Agonists
TW202330496A (zh) * 2021-10-05 2023-08-01 美商艾尼納製藥公司 用於製備大麻素受體調節劑之結晶形式及方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3621619A1 (en) 2020-03-18
JP7247106B2 (ja) 2023-03-28
JP2020518649A (ja) 2020-06-25
US20230033510A1 (en) 2023-02-02
KR20200005614A (ko) 2020-01-15
EP3621619B1 (en) 2023-06-28
US12201633B2 (en) 2025-01-21
EA201992638A1 (ru) 2020-03-18
WO2018208848A1 (en) 2018-11-15
MX2019013311A (es) 2020-08-03
CA3062824A1 (en) 2018-11-15
AU2018266145A1 (en) 2019-11-28
MX2022008265A (es) 2022-08-04
BR112019023214A2 (pt) 2020-05-26
EP3621619C0 (en) 2023-06-28
US20200078358A1 (en) 2020-03-12
MA48625A (fr) 2020-03-18
CN110709085A (zh) 2020-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2956059T3 (es) Compuestos y métodos para el tratamiento del dolor visceral
ES2927777T3 (es) Compuestos y composiciones para el tratamiento de afecciones asociadas a la actividad de NLRP
US9481636B2 (en) N-benzylaniline derivative and uses thereof
ES2447295T3 (es) Métodos para el tratamiento del trastorno de déficit de atención/hiperactividad
US20160081947A1 (en) Selective lsd1 and dual lsd1/mao-b inhibitors for modulating diseases associated with alterations in protein conformation
ES2450615T3 (es) Composiciones que comprenden Tramadol y Celecoxib para el tratamiento del dolor
ES2402789T3 (es) Métodos, composicones y kits para tratar dolor y prurito
ES2591110T3 (es) Usos terapéuticos de compuestos que tienen actividad SERT, 5-HT3 y 5-HT1A combinada
US20140329833A1 (en) Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
US20140296255A1 (en) Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
ES2512719T3 (es) Formulaciones líquidas de sales de 1-[2-(2,4-dimetilfenilsulfanil)fenil]piperazina
ES2668841T3 (es) Derivado novedoso de benzamida y uso del mismo
EP2712315A1 (en) Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
EP2712316A1 (en) Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative or lymphoproliferative diseases or disorders
CN104968330A (zh) 用于治疗剧痛的组合物及方法
CN106456637B (zh) (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途
CA3170070A1 (en) Charged ion channel blockers and methods for use
AU2012332111A1 (en) Methods for treatment of diseases and disorders related to transducin beta-like protein 1 (TBL 1) activity, including myeloproliferative neoplasia and chronic myeloid leukemia
AU2015240775A1 (en) Sigma-2 receptor ligand drug conjugates as antitumor compounds, methods of synthesis and uses thereof
ES2436608T3 (es) Composición medicinal para la prevención o el tratamiento de la vejiga hiperactiva asociada a un trastorno nervioso
ES2371903B1 (es) Co-cristales de celecoxib y l-prolina.
ES2366850B1 (es) Composiciones que comprenden tramadol y el co-cristal de celecoxib y l-prolina en el tratamiento del dolor.
US20110152268A1 (en) Novel pharmaceutical composition for treating nociceptive pain