ES2958954T3 - Compuestos de piridazinona y usos de los mismos - Google Patents

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Kevin Koch
Alan Russell
Stephen Schlachter
Paul Winship
Chris Steele
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Abstract

En el presente documento se describen compuestos, conjugados y composiciones farmacéuticas de piridazinona sustituida para su uso en el tratamiento de enfermedades neuromusculares, tales como la distrofia muscular de Duchenne (DMD). Los compuestos descritos son útiles, entre otras cosas, en el tratamiento de la DMD y en la modulación de inhibidores inflamatorios IL-1, IL-6 o TNF-α. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de piridazinona y usos de los mismos
Antecedentes de la invención
El sistema musculoesquelético es el órgano más grande del cuerpo humano, sirviendo para dos finalidades principales. La primera es la producción de fuerza para posibilitar la contracción muscular, la locomoción y el mantenimiento de la postura; la segunda es el metabolismo de la glucosa, los ácidos grasos y los aminoácidos. La contracción del músculo esquelético durante la actividad diaria y el ejercicio está naturalmente conectada con el estrés, la degradación y la remodelación de los músculos, lo cual es importante para la adaptación muscular. En los individuos con afecciones neuromusculares, tales como distrofia muscular de Duchenne (DMD), las contracciones de los músculos conducen a un proceso continuo de degradación muscular amplificada que el cuerpo trata de reparar. Finalmente, según crece el paciente, se produce un proceso patofisiológico que conduce a inflamación excesiva, fibrosis y acumulación de depósitos grasos en el músculo, lo que presagia un fuerte deterioro de la función física y contribuye a la mortalidad. La DMD es un trastorno genético que afecta al músculo esquelético y se caracteriza por degeneración muscular y debilidad progresivas. Se mantiene la necesidad de tratamientos que reduzcan la degradación muscular de los pacientes con afecciones neuromusculares tales como DMD.
El documento US 2014/072536 A1 divulga agentes moduladores de a7pi integrina y métodos para usar dichos agentes para tratar afecciones asociadas con la disminución de la expresión o la actividad de la a7pi integrina, que incluyen la distrofia muscular.
El documento WO 2011/133882 A1 divulga compuestos de piridazina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El documento WO 2018/081381 A1 divulga compuestos de piridazina que modulan los defectos subyacentes en el procesamiento celular de la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR).
Sumario de la invención
La presente invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier aspecto, realización y ejemplo de la presente divulgación que no esté dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención y se proporciona únicamente con fines ilustrativos.
Específicamente, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I):
o una sal del mismo, en donde:
cada X se selecciona independientemente entre C(R3), N y N+(-O-) en donde al menos un X es N o N+(-O-); A se selecciona entre -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- y -<s>(<o>)<2>-;
R1 se selecciona de:
alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(<o>)<r>10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9; y
carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, en donde cada uno de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o
R1 junto con R3 forman un heterociclo de 5 a 10 miembros o un carbociclo C<5-10>, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el carbociclo C<5-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R1 junto con R5 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un carbociclo C<3-10>, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros o el carbociclo C<3-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre:
halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)<2>, -OC(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10) y -CN; y cuando R2 es piridilo o pirimidilo, un sustituyente en un átomo de nitrógeno del piridilo o pirimidilo también se selecciona opcionalmente entre -O';
alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(<o>)<r>10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9; y
carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada uno de R3, R5 y R6 se selecciona independientemente entre:
hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; y
alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; o
R3 junto con R1 forman un heterociclo de 5 a 10 miembros o un carbociclo C<5-10>, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el carbociclo C<5-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R5 junto con R1 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un carbociclo C<3-10>, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros o el carbociclo C3-10 está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R4 se selecciona independientemente entre:
hidrógeno; y
alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; o R4 junto con R1 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R9;
R7 y R8se seleccionan independientemente entre:
halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN;
cada R9 se selecciona independientemente entre:
halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)<2>, -OC(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10) y -CN; y
alquilo C<1-3>, alquenilo C<2-3>y alquinilo C<2-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10) y -CN;
cada R10 se selecciona independientemente entre:
hidrógeno; y
alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C<1-6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros; y
carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O-alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C<1-6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros y haloalquilo C<1-6>;
n es 0, 1 o 2; y
p es 0, 1 o 2.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente, y un compuesto como se ha definido anteriormente para su uso en un método para tratar una afección neuromuscular o un trastorno del movimiento.
En general, la presente divulgación se refiere a compuestos de piridazinona sustituidos de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) y a composiciones farmacéuticas de los mismos. Los compuestos o sales de piridazinona sustituidos de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), divulgados en el presente documento se pueden usar para tratar o prevenir enfermedades neuromusculares. En algunas realizaciones, un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), es un inhibidor de la contracción del músculo esquelético. En algunas realizaciones, un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), es un inhibidor de la miosina. En algunas realizaciones, un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), es un inhibidor de la miosina II del músculo esquelético.
En algunos aspectos, dichos compuestos para su uso en métodos para tratar un trastorno del movimiento pueden comprender la administración de un compuesto o sal de uno cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), para inhibir la miosina II del músculo esquelético. En algunas realizaciones, dicho trastorno del movimiento comprende espasticidad muscular. En algunas realizaciones, dicha espasticidad muscular se puede seleccionar entre espasticidad asociada a esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o parálisis cerebral, o lesión, o un episodio traumático tal como accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, hipoxia, meningitis, encefalitis, fenilcetonuria o esclerosis lateral amiotrófica.
La divulgación proporciona un compuesto y sales del mismo para su uso para tratar una enfermedad. En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), composiciones farmacéuticas del mismo así como compuestos, sales y composiciones para su uso en métodos para tratar una enfermedad.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) para su uso en un método para tratar una afección neuromuscular o tratar el daño muscular inducido por actividad o para inhibir la miosina II muscular, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita el compuesto o la sal.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto o sal de una cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) para su uso en un método para tratar un trastorno del movimiento, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita el compuesto o la sal.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto o una sal de uno cualquiera de las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) o un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos
Las nuevas características de la invención se exponen con particularidad en las reivindicaciones adjuntas. Se obtendrá una mejor comprensión de las características y ventajas de la presente invención por referencia a la siguiente descripción detallada que se expone en las realizaciones ilustrativas, en las que se utilizan los principios de la invención, y en los dibujos adjuntos (también "Figura" y "FIG." en el presente documento), en los que:
la FIG. 1 representa lesiones inducidas por una contracción excesiva, que preceden a la inflamación y a la fibrosis irreversible que caracterizan la patología de la DMD (distrofia muscular de Duchenne) en fase tardía;
la FIG. 2 representa la N-bencil-p-tolil-sulfonamida (BTS), un inhibidor de la miosina del músculo esquelético de fibra rápida, que se ha demostrado que protege a los músculos de alteración muscular patológica en embriones del modelo de pez cebra de DMD;
la FIG. 3 representa la disminución de la fuerza previa a la lesión a 100 Hz de diversos compuestos de la divulgación;
la FIG. 4 representa la disminución de la fuerza posterior a la lesión a 175 Hz de diversos compuestos de la divulgación;
la FIG. 5 representa la caída de la fuerza media de alargamiento de diversos compuestos de la divulgación; y la FIG. 6 representa el aumento de masa de TA después de una lesión de diversos compuestos de la divulgación.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona compuestos que son útiles para el tratamiento de afecciones neuromusculares a través de la inhibición selectiva de la miosina del músculo esquelético de fibra rápida. En particular, los compuestos de la invención pueden utilizarse en el tratamiento de la DMD y de otras afecciones neuromusculares.
El músculo esquelético está compuesto principalmente por dos tipos de fibras, fibra muscular de contracción lenta (es decir, tipo I) y fibra muscular de contracción rápida (es decir, tipo II). En cada músculo, los dos tipos de fibras están configurados en una disposición similar a un mosaico, con diferencias en la composición del tipo de fibra en diferentes músculos y en diferentes puntos de crecimiento y desarrollo. Las fibras musculares de contracción lenta tienen una excelente capacidad de producción de energía aerobia. La velocidad de contracción de la fibra muscular de contracción lenta es baja, pero la tolerancia al cansancio es alta. Las fibras musculares de contracción lenta normalmente tienen una mayor concentración de mitocondrias y mioglobina que las fibras de contracción rápida y están rodeadas por más capilares que las fibras de contracción rápida. Las fibras de contracción lenta se contraen a una velocidad más lenta debido a una menor actividad de la miosina ATPasa y producen menos energía en comparación con las fibras de contracción rápida, pero son capaces de mantener la función contráctil a largo plazo, como en estabilización, control postural y ejercicios de resistencia.
Las fibras musculares de contracción rápida en seres humanos se dividen a su vez en dos tipos principales de fibras dependiendo de la miosina esquelética rápida específica que expresen (Tipo IIa, IIx/d). En otros mamíferos existe un tercer tipo de fibra rápida (Tipo IIb), pero rara vez se identifica en el músculo humano. Las fibras musculares de contracción rápida tienen una excelente capacidad de producción de energía anaerobia y son capaces de generar grandes cantidades de tensión en un corto período de tiempo. Normalmente, las fibras musculares de contracción rápida tienen concentraciones más bajas de mitocondrias, mioglobina y capilares en comparación con las fibras de contracción lenta y, por tanto, pueden cansarse más rápidamente. Los músculos de contracción rápida producen la fuerza más rápida necesaria para las actividades de fuerza y resistencia.
La proporción de tipo I y tipo II puede variar en diferentes individuos. Por ejemplo, las personas no deportivas pueden tener cerca del 50 % de cada tipo de fibra muscular. Los deportistas de fuerza pueden tener una mayor proporción de fibras de contracción rápida, p. ej., un 70-75 % de tipo II en velocistas. Los deportistas de resistencia pueden tener una mayor proporción de fibras de contracción lenta, p. ej., un 70-80 % en corredores de fondo. La proporción de fibras de tipo I y tipo II también puede variar según la edad de la persona. La proporción de fibras de tipo II, especialmente del tipo IIx, puede disminuir a medida que la persona envejece, dando como resultado una pérdida de masa muscular magra.
La acción contráctil del músculo esquelético provoca daño muscular en sujetos con enfermedades neuromusculares, p. ej., DMD, y este daño parece ser más frecuente en las fibras rápidas. Se ha observado que la caída brusca de fuerza después de una lesión por alargamiento es mayor en músculos de fibras predominantemente rápidas de tipo II en comparación con músculos de fibras predominantemente lentas de tipo I en modelos de ratón con distrofia. También se ha demostrado que el grado de caída brusca de fuerza y el daño histológico en modelos de ratón con distrofia es proporcional al desarrollo de la fuerza máxima durante la lesión por alargamiento. En la FIG. 1 se muestran lesiones inducidas por una contracción excesiva, que preceden a la inflamación y a la fibrosis irreversible que caracterizan la patología de la DMD en fase [Figura adaptada: Claflin y Brooks, Am J Brooks, Physiol Cell, 2008,]. El daño muscular inducido por la contracción en estos pacientes puede reducirse limitando la generación de fuerza máxima en las fibras de tipo II y posiblemente aumentando la dependencia de las fibras de tipo I más sanas. Como se muestra en la FIG.
2, se ha demostrado que la N-bencil-p-tolil-sulfonamida (BTS), un inhibidor de la miosina del músculo esquelético de fibra rápida, protege a los músculos de alteración muscular patológica en embriones del modelo de pez cebra de DMD.
[Fuente: Li y Amer, PLoSONE, 2015].
Los inhibidores de la miosina del músculo esquelético que no son selectivos para las fibras de tipo II pueden provocar una inhibición excesiva de la contracción del músculo esquelético, incluida la función respiratoria, y una inhibición no deseada de la actividad cardíaca, ya que el corazón comparte varios componentes estructurales (como la miosina de tipo I) con las fibras músculo esqueléticas de tipo I. Sin desear quedar ligado a ninguna teoría mecanicista particular, esta divulgación proporciona inhibidores selectivos de la miosina del músculo esquelético de fibra rápida como una opción de tratamiento para la DMD y para otras afecciones neuromusculares. La inhibición dirigida de la miosina del músculo esquelético de tipo II puede reducir las contracciones del músculo esquelético y al mismo tiempo minimizar el impacto en las actividades diarias del sujeto.
Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
Como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, la forma singular "uno", "una" y "el/la" incluye las referencias en plural a menos que el contexto indique con claridad lo contrario.
La expresión "Cx-y" o "Cx-Cy", cuando se usa junto con un resto químico, tal como alquilo, alquenilo o alquinilo, pretende incluir grupos que contienen de x a y carbonos en la cadena. Por ejemplo, la expresión "alquilo C W se refiere a grupos hidrocarburo saturados, sustituidos o sin sustituir, que incluyen grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono.
Las expresiones "alquenilo Cx-y" y "alquinilo Cx-y" se refieren a grupos alifáticos insaturados, sustituidos o sin sustituir, análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen un doble o un triple enlace, respectivamente.
El término "carbocido", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un anillo saturado, insaturado o aromático, en el que cada átomo del anillo es carbono. Carbociclo incluye anillos monocíclicos de 3 a 10 miembros, anillos bicíclicos de 5 a 12 miembros, anillos bicíclicos espiro de 5 a 12 miembros y puenteados de 5 a 12 miembros. Cada anillo de un carbociclo bicíclico se puede seleccionar entre arnillos saturados, insaturados y aromáticos. En una realización a modo de ejemplo, un anillo aromático, p. ej., fenilo, puede estar condensado a un anillo saturado o insaturado, p. ej., ciclohexano, ciclopentano o ciclohexeno. Un carbociclo bicíclico incluye cualquier combinación de anillos bicíclicos saturados, insaturados y aromáticos, según lo permita la valencia. Un carbociclo bicíclico incluye además anillos bicíclicos espiro tales como espiropentano. Un carbociclo bicíclico incluye cualquier combinación de tamaños de anillo tales como sistemas anulares espiro 3-3, sistemas anulares espiro 4-4, sistemas anulares condensados 4-5, sistemas anulares condensados 5-5, sistemas anulares condensados 5-6, sistemas anulares condensados 6-6, sistemas anulares condensados 5-7, sistemas anulares condensados 6-7, sistemas anulares condensados 5-8 y sistemas anulares condensados 6-8. Los carbociclos a modo de ejemplo incluyen ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, adamantilo, fenilo, indanilo, naftilo y biciclo[1.1.1]pentanilo.
El término "arilo" se refiere a un sistema anular de hidrocarburo aromático monocíclico o aromático multicíclico. El sistema anular de hidrocarburo aromático monocíclico o aromático multicíclico contiene solamente hidrógeno y carbono, y de cinco a dieciocho átomos de carbono, donde al menos uno de los anillos en el sistema anular es aromático, es decir, contiene un sistema de electrones n (4n+2) deslocalizado, cíclico, según la teoría de Hückel. El sistema anular a partir del cual se obtienen los grupos arilo incluye, pero no se limitan a, grupos tales como benceno, fluoreno, indano, indeno, tetralina y naftaleno.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado en el que cada átomo del anillo es carbono. El cicloalquilo pueden incluir anillos monocíclicos y policíclicos tales como anillos monocíclicos de 3 a 10 miembros, anillos bicíclicos de 5 a 12 miembros, anillos bicíclicos espiro de 5 a 12 miembros y puenteados de 5 a 12 miembros. En determinadas realizaciones, un cicloalquilo comprende de tres a diez átomos de carbono. En otras realizaciones, un cicloalquilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los ejemplos de cicloalquilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los radicales cicloalquilo policíclicos incluyen, por ejemplo, adamantilo, espiropentano, norbornilo (es decir, biciclo[2.2.1]heptanilo), decalinilo, 7,7 dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[1.1.1]pentanilo y similares.
El término "cicloalquenilo" se refiere a un anillo saturado en el que cada átomo del anillo es carbono y hay al menos un doble enlace entre dos carbonos del anillo. El cicloalquenilo puede incluir anillos monocíclicos y policíclicos tales como anillos monocíclicos de 3 a 10 miembros, anillos bicíclicos de 6 a 12 miembros y anillos puenteados de 5 a 12 miembros. En otras realizaciones, un cicloalquenilo comprende de cinco a siete átomos de carbono. El cicloalquenilo puede estar unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, p. ej., ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo.
El término "halo" o, como alternativa, "halógeno" o "haluro", significa flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halo es flúor, cloro o bromo.
El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con uno o más radicales halo, por ejemplo, trifluorometilo, diclorometilo, bromometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-clorometil-2-fluoroetilo y similares. En algunas realizaciones, la parte alquilo del radical haloalquilo está además opcionalmente sustituida como se describe en el presente documento.
El término "heterociclo", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un arillo saturado, insaturado o aromático que comprende uno o más heteroátomos. Los heteroátomos a modo de ejemplo incluyen átomos de N, O, Si, P, B y S. Los heterociclos incluyen anillos monocíclicos de 3 a 10 miembros, anillos bicíclicos de 6 a 12 miembros, anillos bicíclicos espiro de 5 a 12 miembros y puenteados de 5 a 12 miembros. Un heterociclo bicíclico incluye cualquier combinación de anillos bicíclicos saturados, insaturados y aromáticos, según lo permita la valencia. En una realización a modo de ejemplo, un anillo aromático, p. ej., piridilo, puede estar condensado a un anillo saturado o insaturado, p. ej., ciclohexano, ciclopentano, morfolina, piperidina o ciclohexeno. Un heterociclo bicíclico incluye cualquier combinación de tamaños de anillo, tales como sistemas anulares condensaos 4-5, sistemas anulares condensados 5 5, sistemas anulares condensados 5-6, sistemas anulares condensados 6-6, sistemas anulares condensados 5-7, sistemas anulares condensados 6-7, sistemas anulares condensados 5-8 y sistemas anulares condensados 6-8. Un heterociclo bicíclico incluye además anillos bicíclicos espiro, p. ej., biciclos espiro de 5 a 12 miembros, tales como 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano.
El término "heteroarilo" se refiere a un radical derivado de un radical anular aromático de 5 a 18 miembros que comprende de dos a diecisiete átomos de carbono y de uno a seis heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se utiliza en el presente documento, el radical heteroarilo es un sistema anular monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, en donde al menos uno de los anillos en el sistema anular es aromático, es decir, contiene un sistema de electrones n (4n+2) deslocalizado, cíclico, según la teoría de Hückel. El heteroarilo incluye sistemas anulares condensados o puenteados. El heteroátomo o heteroátomos en el radical heteroarilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heteroarilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del anillo o anillos. Los ejemplos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, acridinilo, benzoimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzoxazolilo, benzo[d]tiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[6][1,4]dioxepinilo, benzo[b][1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranilo, benzofuranonilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzotriazolilo, benzo[4,6]imidazo[1,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, cidopenta[d]pirimidinilo, 6,7-dihidro-5H-cidopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-dihidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-dihidro-5H-benzo[6,7]cidohepta[1,2-c]piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocicloocta[d]pirimidinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocidoocta[d]piridazinilo, 5,6,7,8,9,10-hexahidrocidoocta[d]piridinilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolilo, indolizinilo, isoxazolilo, 5,8-metan-5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octahidrobenzo[h]quinazolinilo, 1-fenil-1H-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4-d]pirimidinilo, piridinilo, pirido[3,2-d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinazolinilo, 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, tieno[2,3-c]piridinilo y tiofenilo (es decir tienilo).
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo saturado con átomos de carbono y al menos un heteroátomo. Los heteroátomos a modo de ejemplo incluyen átomos de N, O, Si, P, B y S. El heterocicloalquilo pueden incluir anillos monocíclicos y policíclicos tales como anillos monocíclicos de 3 a 10 miembros, anillos bicíclicos de 6 a 12 miembros, anillos bicíclicos espiro de 5 a 12 miembros y puenteados de 5 a 12 miembros. Los heteroátomos en el radical heterocicloalquilo están opcionalmente oxidados. Uno o más átomos de nitrógeno, si están presentes, están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalquilo está unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo del heterocicloalquilo, si lo permite la valencia, tal como cualquier átomo de carbono o de nitrógeno del heterocicloalquilo. Los ejemplos de radicales heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, dioxolanilo, tienil[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tritianilo, tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptano y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un anillo insaturado con átomos de carbono y al menos un heteroátomo y hay al menos un doble enlace entre dos carbonos del anillo. El heterocicloalquenilo no incluye anillos heteroarilo. Los heteroátomos a modo de ejemplo incluyen átomos de N, O, Si, P, B y S. El heterocicloalquenilo puede incluir anillos monocíclicos y policíclicos tales como anillos monocíclicos de 3 a 10 miembros, anillos bicíclicos de 6 a 12 miembros y anillos puenteados de 5 a 12 miembros. En otras realizaciones, un heterocicloalquenilo comprende de cinco a siete átomos en el anillo. El heterocicloalquenilo puede estar unido al resto de la molécula mediante un enlace sencillo. Los ejemplos de cicloalquenilos monocíclicos incluyen, p. ej., pirrolina (dihidropirrol), pirazolina (dihidropirazol), imidazolina (dihidroimidazol), triazolina (dihidrotriazol), dihidrofurano, dihidrotiofeno, oxazolina (dihidrooxazol), isoxazolina (dihidroisoxazol), tiazolina (dihidrotiazol), isotiazolina (dihidroisotiazol), oxadiazolina (dihidrooxadiazol), tiadiazolina (dihidrotiadiazol), dihidropiridina, tetrahidropiridina, dihidropiridazina, tetrahidropiridazina, dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidropirazina, tetrahidropirazina, pirano, dihidropirano, tiopirano, dihidrotiopirano, dioxina, dihidrodioxina, oxazina, dihidrooxazina, tiazina y dihidrotiazina.
El término "sustituido" se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos o heteroátomos sustituibles, p. ej., un NH o NH<2>de un compuesto. Se entenderá que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que cada sustitución está conforme con la valencia permitida del átomo sustituido y del sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, es decir, un compuesto que no experimenta de manera espontánea una transformación, tal como mediante reorganización, ciclación, eliminación, etc. En determinadas realizaciones, sustituido se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan dos átomos de hidrógeno en el mismo átomo de carbono, tal como la sustitución de dos átomos de hidrógeno en un único carbono con un grupo oxo, imino o tioxo. Como se utiliza en el presente documento, se contempla que el término "sustituido" incluye todos los sustituyentes permitidos de los compuestos orgánicos. En un amplio aspecto, los sustituyentes permitidos incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes permitidos pueden ser uno o más, e iguales o diferentes, para los compuestos orgánicos apropiados.
En algunas realizaciones, los sustituyentes pueden incluir cualquier sustituyente descrito en el presente documento, por ejemplo: halógeno, hidroxi, oxo (=O), tioxo (=S), ciano (-CN), nitro (-NO<2>), imino (=N-H), oximo (=N-OH), hidrazino (=N-NH2), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, - Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(o)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2); y alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, aralquenilo, aralquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo (=O), tioxo (=S), ciano (-CN), nitro (-NO<2>), imino (=N-H), oximo (=N-OH), hidrazina (=N-NH<2>), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(o)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2); en donde cada Ra se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, en donde cada Ra, si lo permite la valencia, puede estar opcionalmente sustituido con alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, oxo (=O), tioxo (=S), ciano (-CN), nitro (-NO<2>), imino (=N-H), oximo (=N-OH), hidrazina (=N-NH<2>), -Rb-ORa, -Rb-OC(O)-Ra, -Rb-OC(O)-ORa, -Rb-OC(O)-N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)<2>, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)<2>, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, - Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tRa (donde t es 1 o 2), -Rb-S(O)tORa (donde t es 1 o 2) y -Rb-S(O)tN(Ra)<2>(donde t es 1 o 2); y en donde cada Rb se selecciona independientemente entre un enlace directo o una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificada, y cada Rc es una cadena de alquileno, alquenileno o alquinileno lineal o ramificada.
Los dobles enlaces a átomos de oxígeno, tales como grupos oxo, se representan en el presente documento como "=O" y como "(O)". Los dobles enlaces a átomos de nitrógeno se representan como "=NR" y como "(NR)". Los dobles enlaces a átomos de azufre se representan como "=S" y como "(S)".
Las expresiones "administración parenteral" y "administrado/a por vía parenteral", tal como se utilizan en el presente documento, se refieren a modos de administración distintos de la administración entérica y tópica, normalmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal e intraesternal.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico reconocido, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "vehículo farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en el presente documento, se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación. Cada vehículo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorio; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tamponadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua apirógena; (17) solución salina isotónica; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
El término "sal" o la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales obtenidas a partir de diferentes contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la materia. Pueden formarse sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos inorgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Los ácidos orgánicos de los que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Pueden formarse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables con bases inorgánicas y orgánicas. Las bases inorgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Las bases orgánicas de las que pueden obtenerse sales incluyen, por ejemplo, aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, que incluyen aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, resinas de intercambio iónico básicas y similares, específicamente, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina y etanolamina. En algunas realizaciones, la sal de adición de base farmacéuticamente aceptable se elige entre sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio.
Como se utiliza en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" se refiere a un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados con respecto a una enfermedad, trastorno o afección médica que incluye, pero no se limita a, un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Un beneficio terapéutico puede incluir, por ejemplo, la eliminación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, un beneficio terapéutico puede incluir, por ejemplo, la eliminación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, tal como observar una mejora en el sujeto, independientemente de que el sujeto pueda seguir afectado por el trastorno subyacente. En determinadas realizaciones, por beneficio profiláctico, las composiciones se administran a un sujeto con riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un sujeto que presenta uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, incluso aunque no se haya hecho un diagnóstico de esta enfermedad. El tratamiento mediante la administración de un compuesto descrito en el presente documento no requiere la participación de un profesional sanitario.
Compuestos
A continuación se presenta un análisis de los compuestos y las sales de los mismos según la invención. En determinadas realizaciones, los compuestos y sales se describen en las fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) y (Ie).
En determinadas realizaciones, para un compuesto o una sal de Fórmula (I), cada X se selecciona independientemente entre C(R3) y N en donde al menos una X es N. En algunas realizaciones, una X es N y una X es C(R3). En algunas realizaciones, una X es N+(-O-) y una X es C(R3). En algunas realizaciones, cada X es N. En algunas realizaciones, una X es N y una X es N+(-O-).
En determinadas realizaciones, para un compuesto o una sal de Fórmula (I), cada X se selecciona además entre C(R3).
En algunas realizaciones, un compuesto o sal del mismo de fórmula (I) se representa mediante la fórmula (Ia):
En algunas realizaciones, un compuesto o sal del mismo de fórmula (I) se representa mediante la fórmula (Ib):
En algunas realizaciones, un compuesto o sal del mismo de fórmula (I) se representa mediante la fórmula (Ic):
En algunas realizaciones, un compuesto o sal del mismo de fórmula (I) se representa mediante la fórmula (Id):
En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) se representa mediante la fórmula (Ia) o la fórmula (Ib):
En determinadas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) se representa mediante la fórmula (Ic) o la fórmula (Id):
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se representa mediante la fórmula (Ia) o la fórmula (Ic):
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), A se selecciona entre -O-, -NR4-, -CR5R6- y -C(O)-. En algunas realizaciones, A se selecciona entre -O- y -NR4 En algunas realizaciones, A es -O-.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R1 se selecciona de:
alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -c N, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9; y carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10) y -CN; o
R1 junto con R3 forman un heterociclo de 5 a 10 miembros o un carbociclo C<5-10>, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el carbociclo C<5-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R1 junto con R5 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un carbociclo C<3-10>, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros o el carbociclo C<3-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R1 se selecciona de:
alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -CN, carbociclo C<3-7>y heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el carbociclo C<3-7>y el heterociclo de 3 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9; y
carbociclo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -CN, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1-6>; o o R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R1 se selecciona de:
alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, carbociclo C<3-5>y heterociclo de 3 a 5 miembros, en donde el carbociclo C<3-5>y el heterociclo de 3 a 5 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9;
carbociclo C<4>-C<6>saturado; o
R1 junto con R4 forman un heterociclo de 5 miembros saturado opcionalmente sustituido con uno o más R9; en donde R9 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, =O, -CN; y alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, =O y -CN.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R1 se selecciona entre -CHF<2>, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -CH2CF(CH3)2, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CH<2>CF<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCF<3>, -CH2C(CH3)2OCH3, -CH<2>SCH<3>, -CH<2>CH<2>SCH<3>, -CH2CH(CH3)SCH3, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, CH(CHs)CH<2>CHs, -CH<2>CF<2>CH<3>, -CH<2>C(CHs)s, -CH<2>CH(CHs)<2>
o R1 junto con R4 forman un heterociclo de 5 miembros saturado sustituido con -CH<3>o -CF<3>.
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, carbociclo C<3-5>y heterociclo de 3 a 5 miembros, en donde el carbociclo C<3-5>y el heterociclo de 3 a 5 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R1 es alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)2, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C<1-6>sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)<2>, -OC(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)OR10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C<1>-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -NO<2>, =O, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -Or 10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R1 es alquilo C<1-3>sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, =O, -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 es alquilo C<1>-<3>sustituido con uno o más sustituyentes halógeno. En algunas realizaciones, R1 es un fluoroalquilo C<1-3>. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre -CHF<2>y - CH<2>CF<3>. En algunas realizaciones, R1 es carbociclo C<3-10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -Sh , -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O-alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C<1-6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros y haloalquilo C<1-6>. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre -CHF<2>, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CH<2>OCF<3>, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>y -CH<2>CH<2>OCH<3>,
En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre -CHF<2>, -CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CF(CH<3>)<2>, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CH<2>CF<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH<2>OCF<3>, -CH2C(CH3)2OCH3, -CH<2>SCH<3>, -CH<2>CH<2>SCH<3>, -CH2CH(CH3)SCH3, -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>CH<3>, -CH(CH3)CH2CH3, -CH<2>CF<2>CH<3>, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2,
En algunas realizaciones, R1 es -CH<2>CF<3>.
En algunas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 junto con R4 forman un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 junto con R4 forman un heterociclo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic) o (Id), R1 se selecciona entre cicloalquilo C<3>-C<6>opcionalmente sustituido, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, biciclopentilo y espiropentilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 se selecciona entre alquilo, p. ej., metilo, etilo, propilo, iso-propilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R1 se selecciona entre cicloalquilo C<4>-C<6>saturado opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R1 se selecciona de:
En determinadas realizaciones, R1 se selecciona de:
En algunas realizaciones, R1 es
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R1 junto con R3 forman un heterociclo de 5 a 10 miembros o un carbociclo C<5-10>, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el carbociclo C<5-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 junto con R3 forman un carbociclo C<5-10>o un heterociclo de 5 a 10 miembros, tal como un carbociclo C<5-6>o un heterociclo de 5 a 6 miembros, por ejemplo:
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R1 junto con R5 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un carbociclo C<3-10>, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros o el carbociclo C<3-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 junto con R5 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un carbociclo C<3-10>, por ejemplo:
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, por ejemplo:
En algunas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cada R9 de R1 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, =O, -CN; y alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -Or 10, -N(R10)<2>, -NO<2>, =O y -CN. En algunas realizaciones, cada R9 de R1 se selecciona independientemente entre halógeno y -OR10; y alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OR10. En algunas realizaciones, cada R9 de R1 se selecciona independientemente entre -CH<3>, -CF<3>y =O
En algunas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido, heteroarilo de 6 miembros o un heterociclo bicíclico de 9 miembros. En algunas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, R2 es un heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con al menos un átomo de nitrógeno u oxígeno endocíclico en el heteroarilo de 5 miembros, p. ej., oxazol, isoxazol, tiazol, pirrol, pirazol, furano, diazol, triazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, isoxazol, isotiazol y tetrazol. En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 se selecciona de:
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 se selecciona entre heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre isoxazol, oxazol, tiadiazol, triazol, isotiazol, tetrazol, pirazol, pirrol, furano, imidazol, oxadiazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tetrazina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, indol, indazol e imidazopiridina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre isoxazol, oxazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxadiazol, tiazol, piridina, piridazina, pirazina, benzoxazol, indazol e imidazopiridina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 no está sustituido en ninguna de las posiciones orto de R2 con respecto al punto de conectividad al resto de la molécula. En algunas realizaciones, R2 no está sustituido en ninguna de las posiciones orto de R2 con un carbociclo o un heterociclo. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre isoxazol, oxazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxadiazol, tiazol, isoxazol, tiadiazol, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre isoxazol, oxazol, tiadiazol, pirazol, oxadiazol, tiazol, isoxazol, tiadiazol, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), los sustituyentes de R2 se seleccionan independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; y carbociclo C<3-10>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 es un heteroarilo, p. ej., heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno, -OR10 y -N(R10)<2>; alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; y carbociclo C<3-10>opcionalmente sustituido, p. ej., fenilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido tal como ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 se selecciona de:
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), R2 se selecciona entre heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se puede seleccionar entre heteroarilos de 6 miembros, tales como piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazeno y N-óxidos de los mismos. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre piridilo opcionalmente sustituido, pirimidilo opcionalmente sustituido, N-óxido de piridilo opcionalmente sustituido y N-óxido de pirimidilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre piridilo opcionalmente sustituido y pirimidilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 es un heteroarilo de 6 miembros, p. ej., piridinilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; y carbociclo C<3-10>opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 es un heteroarilo de 6 miembros, p. ej., piridinilo o pirimidinilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR10, -SR10 y -N(R10)<2>; y alquilo C<1-4>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y - OR10. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id), R2 se selecciona entre piridina opcionalmente sustituida, pirazina opcionalmente sustituida, piridazina opcionalmente sustituida y pirimidina opcionalmente sustituida. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, -OR10, -SR10, -CN y un sustituyente en un átomo de nitrógeno del piridilo se selecciona opcionalmente entre -O-; y alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno y -OR10. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 se selecciona entre heteroarilo bicíclico opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido, p. ej., benzoimidazol, benzotiazol o benzoxazol opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros, p. ej., benzoxazol, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; y carbociclo C<3-10>opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre benzoxazol opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 se selecciona heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, indol, indazol e imidazopiridina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre benzoxazol, benzotiazol, indol, indazol e imidazopiridina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre benzoxazol, indazol e imidazopiridina, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona entre benzoxazol opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10 y -CN. En algunas realizaciones, R2 se selecciona de:
En algunas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cuando R2 está sustituido en cualquiera o en ambas posiciones orto del anillo heteroarilo con respecto al punto de conectividad al resto de la molécula, cada sustituyente orto de R2 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO2, -CN y alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN. En algunas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cuando R2 está sustituido en cualquiera o en ambas posiciones orto del anillo heteroarilo con respecto al punto de conectividad al resto de la molécula, cada sustituyente orto de R2 se selecciona independientemente entre halógeno, -OH, -OCH<3>, -OCF<3>y alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno.
En algunas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 no está sustituido en ninguna de las posiciones orto del anillo heteroarilo con respecto al punto de conectividad al resto de la molécula. En algunas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R2 no está sustituido por un heterociclo o un carbociclo en ninguna de las posiciones orto del anillo heteroarilo con respecto al punto de conectividad al resto de la molécula.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o una sal de Fórmula (I), cada R3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN. En algunas realizaciones, R3 junto con R1 forman un heterociclo de 5 a 6 miembros o un carbociclo C<5-6>, en donde el heterociclo de 5 a 6 miembros o el carbociclo C<5-6>está opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R3 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -O<r>10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; o R4 junto con R1 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R9. En algunas realizaciones, R4 es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cada R7y R8se selecciona independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN. En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cada R7y R8se selecciona independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN, -CHF<2>, -CF<3>, -CH<2>F y alquilo C<2-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cada R9 se selecciona independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, =O, =S, -CN; y alquilo C<1-3>, alquenilo C<2-3>, alquinilo C<2-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN. En algunas realizaciones, R9 es un halógeno. En algunas realizaciones, R9 es un alquilo C<1-3>sin sustituir. En algunas realizaciones, R9 es =O. En algunas realizaciones, R9 es un haloalquilo. En algunas realizaciones, R9 es un alquilo C<1-3>sustituido con uno o más sustituyentes flúor.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), cada R10 se selecciona independientemente entre hidrógeno; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O-alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C<1-6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros; y carbociclo C<3-10>, y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -Sh , -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O-alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1>-6, -N(alquilo C<1-6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), alquilo C<1-6>, carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros y haloalquilo.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), n es 0.
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de una cualquiera de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), p es 0.
En un aspecto, en el presente documento se divulga un compuesto de fórmula (Ie):
o una sal del mismo, en donde:
X se selecciona independientemente entre C(R3) y N;
R1 se selecciona entre
alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OH, -SH, -NH<2>, -NO<2>, -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9;
R2 es un heteroarilo, p. ej., un heteroarilo de 5, 6 o 9 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN;
alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN; y
carbociclo C<3-10>opcionalmente sustituido con uno o más R9;
cada R9 se selecciona independientemente entre
halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN; y
alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; y
cada R10 se selecciona independientemente entre
hidrógeno; y
alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO<2>, -NH<2>, -O-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C<1-6>)<2>y - NH(alquilo C<1-6>).
En determinadas realizaciones, para un compuesto o sal de fórmula (I):
cada X es N o N+(-O-), preferentemente cada X es N;
A se selecciona entre -O-, -NR4- o -CR5R6-, preferentemente A es -O-;
R1 se selecciona entre alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, carbociclo C<3-5>y heterociclo de 3 a 5 miembros, en donde el carbociclo C<3-5>y el heterociclo de 3 a 5 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9, preferentemente R1 se selecciona entre alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno;
R2 se selecciona entre heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido, preferentemente R2 se selecciona entre heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido, en donde los sustituyentes de R2 se seleccionan independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -CN, alquilo C<1-3>y haloalquilo C<1-3>;
R7y R8se seleccionan independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN y alquilo C<1-3>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; n es 0 o 1; y
p es 0 o 1.
En determinadas realizaciones, un compuesto de la divulgación se selecciona entre un compuesto de la tabla 1 o una sal del mismo.
Las entidades químicas que tienen dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno pueden existir en forma Z- o E-(o formacis-otrans-).Por otra parte, algunas entidades químicas pueden existir en diferentes formas tautoméricas. A menos que se especifique de otro modo, los compuestos descritos en el presente documento pretenden incluir todas las formas Z-,E-y también las formas tautoméricas.
Un "tautómero" se refiere a una molécula en donde es posible un desplazamiento de protón de un átomo de una molécula a otro átomo de la misma molécula. Los compuestos presentados en el presente documento, en determinadas realizaciones, existen en forma de tautómeros. En circunstancias en las que es posible la tautomerización, existirá un equilibrio químico de los tautómeros. La relación exacta de los tautómeros depende de varios factores, incluyendo el estado físico, la temperatura, el disolvente y el pH. Algunos ejemplos de equilibrio tautomérico incluyen:
Los compuestos divulgados en el presente documento, en algunas realizaciones, se usan en diferentes formas isotópicas enriquecidas, p. ej., enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 11C, 13C y/o 14C. En una realización particular, el compuesto está deuterado en al menos una posición. Dichas formas deuteradas se pueden fabricar mediante el procedimiento descrito en las patentes de Estados Unidos n.° 5.846.514 y 6.334.997. Según se describe en las patentes de Estados Unidos n.° 5.846.514 y 6.334.997, la deuteración puede mejorar la estabilidad y/o la eficacia metabólica, aumentando de este modo la duración de la acción de los fármacos.
A menos que se indique otra de otra manera, los compuestos descritos en el presente documento pretenden incluir los compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido 13C- o 14C están dentro del alcance de la presente divulgación.
Los compuestos de la presente divulgación contienen opcionalmente proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar marcados con isótopos, tales como, por ejemplo, deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) o carbono-14 (14C). La sustitución isotópica con 2H, 11C, 13C, 14C, 15C, 12N, 13N, 15N, 16N, 16O, 17O, 14F, 15F, 16F, 17F, 18F, 33S, 34S, 35S, 36S, 35Cl, 37Cl, 79Br, 81Br y 125I están todas contempladas. Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sean radioactivas o no, se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
En determinadas realizaciones, los compuestos divulgados en el presente documento tienen algunos o todos los átomos de 1H reemplazados por átomos de 2H. Los métodos de síntesis de compuestos que contienen deuterio se conocen en la materia e incluyen, únicamente a modo de ejemplo no limitante, los siguientes métodos de síntesis.
Los compuestos sustituidos con deuterio se sintetizan usando diferentes métodos, tal como los descritos en: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 págs; George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21; y Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981,64(1-2), 9-32.
Los materiales de partida deuterados están fácilmente disponibles y se someten a los métodos de síntesis descritos en el presente documento para proporcionar la síntesis de compuestos que contienen deuterio. En el mercado existe gran cantidad de reactivos que contienen deuterio y componentes básicos procedentes de proveedores de productos químicos, tales como Aldrich Chemical Co.
Los compuestos de la presente invención también incluyen las formas cristalinas y amorfas de esos compuestos, las sales farmacéuticamente aceptables y los metabolitos activos de esos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad, que incluyen, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, solvatos, hidratos, polimorfos no solvatados (incluidos anhidratos), polimorfos conformacionales y formas amorfas de los compuestos, así como mezclas de los mismos.
En la presente divulgación se incluyen las sales, en particular las sales farmacéuticamente aceptables, de los compuestos descritos en el presente documento. Los compuestos de la presente divulgación que poseen un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico, o ambos, pueden reaccionar con cualquiera de diferentes bases inorgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal. Como alternativa, los compuestos que están inherentemente cargados, tales como aquellos con un nitrógeno cuaternario, pueden formar una sal con un contraión apropiado, p. ej., un haluro tal como bromuro, cloruro o fluoruro, en particular bromuro.
Los compuestos descritos en el presente documento en algunos pueden existir en forma de diastereómeros, enantiómeros u otras formas estereoisoméricas. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como las mezclas apropiadas de las mismas. La separación de los estereoisómeros se puede llevar a cabo mediante cromatografía o formando diastereómeros y separándolos mediante recristalización o cromatografía o cualquier combinación de las mismas. (Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc., 1981). Los estereoisómeros también se pueden obtener mediante síntesis estereoselectiva.
Los métodos y composiciones descritos en el presente documento incluyen el uso de formas amorfas, así como formas cristalinas (también conocidas como polimorfos). Los compuestos descritos en el presente documento pueden estar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Del mismo modo, en algunas realizaciones, los metabolitos activos de estos compuestos que tienen el mismo tipo de actividad están incluidos en el ámbito de la presente divulgación. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento también se considera que están divulgadas en el presente documento.
En determinadas realizaciones, los compuestos o las sales de los compuestos pueden ser profármacos, p. ej., en donde un hidroxilo en el compuesto precursor se presenta en forma de un éster o un carbonato o un ácido carboxílico presente en el compuesto precursor se presenta en forma de un éster. El término "profármaco" pretende incluir compuestos que, en condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes farmacéuticos de la presente divulgación. Un método para elaborar un profármaco es incluir uno o más restos seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras realizaciones, el profármaco se convierte mediante actividad enzimática del animal hospedador, tal como en células diana específicas del animal hospedador. Por ejemplo, los ésteres o los carbonatos (p. ej., ésteres o carbonatos de alcoholes o ácidos carboxílicos y ésteres de ácidos fosfónicos) son profármacos preferidos de la presente divulgación.
A menudo los profármacos son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco precursor. Estos pueden, por ejemplo, estar biodisponibles mediante administración oral, mientras que el precursor no lo está. Los profármacos pueden ayudar a aumentar la permeabilidad de la célula a un compuesto con respecto al compuesto precursor. El profármaco también puede mejorar la solubilidad en las composiciones farmacéuticas con respecto al fármaco precursor. Los profármacos se pueden diseñar en forma de derivados reversibles de fármacos, para su uso en forma de modificadores para mejorar el transporte del fármaco a los tejidos de un sitio específico o para aumentar la permanencia del fármaco dentro de una célula.
En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco aumenta la lipofilia del agente farmacéutico. En algunas realizaciones, el diseño de un profármaco aumenta la solubilidad eficaz en agua. Véase, p. ej., Fedoraket al.,Am. J. Physiol., 269:G210-218 (1995); McLoedet al.,Gastroenterol, 106:405-413 (1994); Hochhauset al.,Biomed. Chrom., 6:283-286 (1992); J. Larsen y H. Bundgaard, Int. J. Pharmaceutics, 37, 87 (1987); J. Larsenet al.,Int. J. Pharmaceutics, 47, 103 (1988); Sinkulaet al.,J. Pharm. Sci., 64: 181-210 (1975); T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series; y Edward B. Roche, Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987).
Según una realización, la presente divulgación proporciona métodos para proporcionar los compuestos mencionados anteriormente. Los compuestos se pueden sintetizar usando técnicas convencionales. De manera ventajosa, estos compuestos se sintetizan de manera conveniente a partir de materiales de partida fácilmente disponibles.
Las transformaciones de síntesis química y las metodologías útiles para sintetizar los compuestos descritos en el presente documento se conocen en la materia e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2a ed. (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (1995).
Aplicaciones terapéuticas
De acuerdo con la presente invención, los compuestos de la invención, las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, son para su uso en un método para tratar una afección neuromuscular o una discinesia; en el presente documento cualquier referencia a métodos de tratamiento debe interpretarse como dirigida al compuesto, a la sal o a la composición pertinente para su uso en dicho método.
Como ejemplos de afecciones neuromusculares se incluyen, pero sin limitación, distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia miotónica 1, distrofia miotónica 2, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular de cinturas, tendinitis y síndrome del túnel carpiano. Como ejemplos de discinesias se incluyen, pero sin limitación, trastornos de espasticidad muscular, espasticidad asociada con esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, parálisis cerebral, o lesión o un acontecimiento traumático tal como ictus, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, hipoxia, meningitis, encefalitis, fenilcetonuria o esclerosis lateral amiotrófica. También se incluyen otras afecciones que pueden responder a la inhibición de la miosina II esquelética, troponina C esquelética, troponina I esquelética, tropomiosina esquelética, troponina T esquelética, cadenas ligeras reguladoras esqueléticas, proteína C de unión a miosina esquelética o actina esquelética.
En algunas realizaciones, en el presente documento se desvelan métodos para tratar trastornos neuromusculares y discinesias mediante la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie)
En el presente documento se muestran métodos para tratar trastornos neuromusculares y discinesias mediante la reducción de la contracción del músculo esquelético. El tratamiento de sujetos con trastornos neuromusculares y discinesias con un inhibidor selectivo de miosina del músculo esquelético rápido (tipo II) de un compuesto o sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede reducir la degradación muscular al impedir contracturas musculares excesivas y descoordinadas, lo que provoca menor daño muscular. Por otra parte, los métodos de la divulgación pueden reducir el daño muscular al mismo tiempo que minimizan el impacto en la función física de los sujetos. La preservación de la función puede producirse tanto limitando los niveles perjudiciales de generación de fuerza en las fibras de tipo II como aumentando la dependencia de las fibras de tipo I más sanas. La reducción de la contracción del músculo esquelético o las contracturas musculares descoordinadas, pueden reducirse mediante la inhibición de la miosina II esquelética. En determinadas realizaciones, el inhibidor de la miosina II esquelética es un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), como se desvela en el presente documento.
En el presente documento se desvela un método para inhibir la miosina II muscular, que comprende administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), a un sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, el compuesto o la sal no inhibe apreciablemente la contracción del músculo cardíaco. En algunas realizaciones, en donde el compuesto o la sal no inhibe apreciablemente la contracción del músculo cardíaco. En algunas realizaciones, el compuesto o la sal reduce la fuerza del músculo cardíaco en menos del 10 %.
En algunos aspectos, los métodos para tratar afecciones neuromusculares o discinesias pueden comprender administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) para inhibir la contracción del músculo esquelético. En algunas realizaciones, el compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) no inhiben significativamente la contracción del músculo cardíaco. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 20 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 15 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 10 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 9 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 8 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 7 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 6 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 5 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 4 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 3 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 2 % o menor. En algunas realizaciones, la contracción del músculo cardíaco se inhibe en un 1 % o menor.
Las actividades de la vida diaria (AVD) o la actividad física habitual de un sujeto pueden controlarse antes y después del tratamiento con un compuesto o sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). Las AVD o actividad física habitual dependen del sujeto y pueden variar desde una simple caminata hasta un ejercicio intenso, dependiendo de la capacidad y la rutina del sujeto. Las opciones y dosis de tratamiento de los inhibidores de la contracción del músculo esquelético que se analizan en este documento, pueden personalizarse para un sujeto de manera que las AVD y la actividad física habitual no tengan que cambiar.
En algunos aspectos, los métodos para tratar afecciones neuromusculares o discinesias pueden comprender administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) para inhibir la contracción del músculo esquelético. Un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede administrarse en una cantidad con relación a la cantidad necesaria para reducir la contracción del músculo esquelético en un 50 %. El compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede administrarse en una cantidad menor que la cantidad necesaria para reducir la contracción del músculo esquelético en un 50 % con relación a la capacidad de contracción del músculo esquelético del sujeto antes del tratamiento. El compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético entre un 5 % y un 45 % con relación a la capacidad de contracción del músculo esquelético previa al tratamiento de dicho sujeto. En algunos casos, el compuesto o la sal de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (le) puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético en menos del 10 %, menos del 15 %, menos del 20 %, menos del 25 %, menos del 30 %, menos del 35 %, menos del 40 %, menos del 45 % o incluso menos del 50 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético previa al tratamiento de dicho sujeto. En determinadas realizaciones, el compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético del 1 % al 50 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético de dicho sujeto antes del tratamiento.
En algunos aspectos, los métodos para tratar afecciones neuromusculares o discinesias pueden comprender administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) para inhibir la contracción del músculo esquelético tipo I. El inhibidor de la contracción del músculo esquelético tipo I puede administrarse en una cantidad en relación con la cantidad necesaria para reducir la contracción del músculo esquelético tipo I en un 20 %. El inhibidor de la contracción del músculo esquelético tipo I puede administrarse en una cantidad menor que la cantidad necesaria para reducir la contracción del músculo esquelético tipo I en un 20 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo I del sujeto antes del tratamiento. El inhibidor de la contracción del músculo esquelético tipo I puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético tipo I entre un 0,01 % y un 20 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo I de dicho sujeto antes del tratamiento. En algunos casos, el inhibidor puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético tipo I en menos del 0,01 %, menos del 0,1 %, menos del 0,5 %, menos del 1 %, menos del 5 %, menos del 10 %, menos del 15 % o menos del 20 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo I de dicho sujeto antes del tratamiento. En determinadas realizaciones, el inhibidor puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético tipo I del 0,01 % al 20 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo I de dicho sujeto antes del tratamiento.
En algunos aspectos, los métodos para tratar afecciones neuromusculares o discinesias pueden comprender administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) para inhibir la contracción del músculo esquelético tipo II. El inhibidor de la contracción del músculo esquelético tipo Ii puede administrarse en una cantidad en relación con la cantidad necesaria para reducir la contracción del músculo esquelético tipo II en un 90 %. El inhibidor de la contracción del músculo esquelético tipo II puede administrarse en una cantidad menor que la cantidad necesaria para reducir la contracción del músculo esquelético tipo II en un 90 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo II del sujeto antes del tratamiento. El inhibidor de la contracción del músculo esquelético tipo II puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético tipo II entre un 5 % y un 75 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo II de dicho sujeto antes del tratamiento. En algunos casos, el inhibidor puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético tipo II en menos del 10 %, menos del 15 %, menos del 20 %, menos del 25 %, menos del 30 %, menos del 35 %, menos del 40 %, menos del 45 %, menos del 50 %, menos del 55 %, menos del 60 %, menos del 65 %, menos del 70 %, menos del 75 %, menos del 80 %, menos del 85 % o incluso menos del 90 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo II de dicho sujeto antes del tratamiento. En determinadas realizaciones, el inhibidor puede administrarse en una cantidad que reduzca la contracción del músculo esquelético tipo II del 1 % al 50 % en relación con la capacidad de contracción del músculo esquelético tipo II de dicho sujeto antes del tratamiento.
En algunos aspectos, los métodos de tratamiento de lesión inducida por contracción en la fibra del músculo esquelético, pueden comprender administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (le) para inhibir la contracción del músculo esquelético y/o la miosina II del músculo esquelético. En determinadas realizaciones, el inhibidor no inhibe apreciablemente la contracción del músculo cardíaco.
En algunos aspectos, los métodos para tratar miopatías metabólicas, p. ej., síndrome de McCardle, pueden comprender administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (le).
En determinadas realizaciones, la lesión inducida por contracción en la fibra del músculo esquelético se debe a la contracción involuntaria del músculo esquelético. La contracción involuntaria del músculo esquelético puede estar asociada a una afección neuromuscular o a una afección asociada a la espasticidad. En determinadas realizaciones, la lesión inducida por contracción en la fibra del músculo esquelético puede deberse a una contracción voluntaria del músculo esquelético, p. ej., ejercicio físico.
En determinadas realizaciones, la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (le) a un sujeto, modula uno o más biomarcadores asociados a la contracción muscular. Como ejemplos de biomarcadores se incluyen, pero sin limitación, creatinina cinasa (CK), troponina T (TnT), troponina C (TnC), troponina I (Tnl), piruvato cinasa (PK), lactato deshidrogenasa (LDH), mioglobina, isoformas de Tnl (tales como las del músculo cardíaco, esquelético lento y rápido) y marcadores inflamatorios (IL-1, IL-6, IL-4, TNF-a). Los biomarcadores también pueden incluir mediciones de inflamación muscular, por ejemplo, edema. El nivel de biomarcadores descritos en el presente documento puede aumentar después de la administración del inhibidor en relación con el nivel de biomarcadores anterior al tratamiento. Como alternativa, el nivel de biomarcadores puede disminuir después de la administración del inhibidor en relación con el nivel de biomarcadores anterior al tratamiento. La modulación de uno o más biomarcadores con un inhibidor descrito en el presente documento puede indicar el tratamiento de una afección neuromuscular como las descritas en el presente documento.
Los niveles de CK en un sujeto aumentan cuando el sujeto está activo en comparación con cuando el sujeto está inactivo (p. ej., durmiendo) y, por lo tanto, la CK es una posible métrica para evaluar la degradación del músculo esquelético causada por la contracción del músculo esquelético. En determinadas realizaciones, un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede administrarse a un sujeto antes de una actividad leve, moderada o extenuante para reducir o impedir la degradación del músculo esquelético debido a la actividad. La actividad de moderada a extenuante puede depender de las capacidades del sujeto y puede incluir ejercicio físico que aumente la frecuencia cardíaca en al menos un 20 % o más, tal como aproximadamente un 50 % o más en relación con la frecuencia cardíaca en reposo del sujeto. Como ejemplos de actividad de moderada a extenuante se incluyen caminar, correr, levantamiento de peso, bicicleta, natación, senderismo, etc.
En determinadas realizaciones, un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se administra antes, durante o después de una actividad moderada o extenuante para reducir o impedir la degradación del músculo esquelético debido a la actividad. El compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) pueden reducir el nivel de CK del sujeto en relación con el sujeto no tratado que realiza la misma actividad. El nivel de CK puede medirse en la sangre periférica del sujeto durante o después de la actividad. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede reducir el nivel de CK entre un 5 % y un 90 % en un sujeto activo en relación con el sujeto no tratado que realiza la misma actividad, reduciendo o impidiendo así la degradación del músculo esquelético debido a la actividad. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede modular el nivel de CK entre aproximadamente un 5 % y aproximadamente un 90 % en relación con el sujeto no tratado que realiza la misma actividad, reduciendo o impidiendo así la degradación del músculo esquelético debido a la actividad. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede reducir el nivel de CK en al menos aproximadamente un 5 % en relación con el sujeto no tratado que realiza la misma actividad, reduciendo o impidiendo así la degradación del músculo esquelético debido a la actividad. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede modular el nivel de CK como máximo en aproximadamente un 90 % en relación con el sujeto no tratado que realiza la misma actividad. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede reducir el nivel de CK en aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 15 %, aproximadamente del 5 % a aproximadam aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 5 % a aproximadam aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 5 % a aproximadam aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 5 % a aproximadam aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 25 % a aproximadam aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 25 % a aproximadam aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 25 % a aproximadam aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 45 % a aproximadam aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 45 % a aproximadam aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 55 % a aproximadam aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 65 % a aproximadam aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 90 % o aproximadamente del 85 % a aproximadamente el 90 % en relación con el sujeto no tratado que realiza la misma actividad, reduciendo o impidiendo así la degradación del músculo esquelético debido a la actividad. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede modular el nivel de CK en aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 85 % o aproximadamente el 90 % en relación con el sujeto no tratado que realiza la misma actividad, reduciendo o impidiendo así la degradación del músculo esquelético debido a la actividad.
La administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) a un sujeto puede modular los niveles de marcadores inflamatorios, p. ej., reducir el nivel de uno o más marcadores inflamatorios en relación con el sujeto no tratado o el sujeto antes del tratamiento. El nivel de marcadores inflamatorios puede medirse en la sangre periférica del sujeto. Como ejemplos de marcadores inflamatorios pueden incluirse, pero sin limitación, IL-1, IL-6 y
TNF-a. Los marcadores inflamatorios también pueden presentarse en forma de afecciones, tales como edema, que pueden medirse utilizando imágenes por resonancia magnética. El nivel de marcadores inflamatorios en la sangre periférica puede aumentar después de la administración del inhibidor en relación con el nivel de marcador inflamatorio del sujeto anterior al tratamiento. Como alternativa, el nivel de marcadores inflamatorios en la sangre periférica puede disminuir después de la administración del inhibidor en relación con el nivel de marcador inflamatorio del sujeto anterior
al tratamiento. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede modular el nivel de marcadores inflamatorios entre un 5 % y un 90 % en relación con el nivel de marcador inflamatorio del sujeto anterior al tratamiento. En algunos casos, el nivel de marcadores inflamatorios puede modularse entre aproximadamente un 5 % y aproximadamente un 90 % en relación con el nivel de marcadores inflamatorios del sujeto antes del tratamiento. En algunos casos, el nivel de marcadores inflamatorios puede modularse en al menos aproximadamente un 5 % en relación con el nivel de marcadores inflamatorios del sujeto antes del tratamiento. En algunos casos, el nivel de marcadores inflamatorios puede modularse como máximo aproximadamente un 90 % en relación con el nivel de marcadores inflamatorios del sujeto antes del tratamiento. En algunos casos, el nivel de marcadores inflamatorios puede modularse en aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 15 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 90 % o aproximadamente del 85 % a aproximadamente el 90 % en relación con el nivel de marcadores inflamatorios del sujeto antes del tratamiento. En algunos casos, el nivel de marcadores inflamatorios puede modularse en aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 85 % o aproximadamente el 90 % en relación con el nivel de marcadores inflamatorios del sujeto antes del tratamiento.
La administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) a un sujeto, puede modular los niveles circulantes de troponina I del músculo esquelético rápido (fS-TnI, por las siglas del inglésfast skeletal muscle TroponinI). El nivel de fS-TnI puede medirse en la sangre periférica. El nivel de fS-TnI en la sangre periférica puede aumentar después de la administración del inhibidor en relación con el nivel de fS-TnI en el sujeto anterior al tratamiento. Como alternativa, el nivel de fS-TnI en la sangre periférica puede disminuir después de la administración del inhibidor en relación con el nivel de fS-TnI en el sujeto anterior al tratamiento. La administración de un inhibidor descrito en el presente documento puede modular el nivel de fS-TnI entre un 5 % y un 90 % en relación con el nivel de fS-TnI en el sujeto anterior al tratamiento. En algunos casos, el nivel de fS-TnI puede modularse en al menos aproximadamente un 5 % en relación con el nivel de fS-TnI en el sujeto anterior al tratamiento. En algunos casos, el nivel de fS-TnI puede modularse como máximo en aproximadamente un 90 % en relación con el nivel de fS-TnI en el sujeto anterior al tratamiento. En algunos casos, el nivel de fS-TnI puede modularse en aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 15 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 45 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 55 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 45 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 65 %, aproximadamente del 55 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 55%a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 55% aaproximadamente el 90 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 65 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 90 % o aproximadamente del 85 % a aproximadamente el 90 % en relación con el nivel de fS-Tnl del sujeto anterior al tratamiento. En algunos casos, el nivel de fS-TnI puede modularse en aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 45 %, aproximadamente el 55 %, aproximadamente el 65 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 85 % o aproximadamente el 90 % en relación con el nivel de fS-TnI del sujeto anterior al tratamiento.
Las isoformas de troponina pueden medirse en un sujeto antes y después de la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). La inhibición de la contracción del músculo esquelético puede que no inhiba algunas isoformas de troponina, tales como la troponina I cardíaca (cTnI,cardiac troponin I)o la troponina I esquelética lenta (ssTnI,slow skeletal troponinI). En algunos casos, la inhibición de la contracción del músculo esquelético puede que no inhiba de manera apreciable la cTnI o la ssTnI. Como se utiliza en el presente documento con respecto a cTnI o ssTnI, la expresión, no de manera apreciable, se refiere a que la cTnI o la ssTnI se reduce en menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 4 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o incluso menos del 0,1 % en relación con la cTnI o ssTnI antes de la administración del inhibidor.
La administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede reducir las contracciones musculares involuntarias. Las contracciones musculares involuntarias pueden reducirse entre un 20 % y un 90 % en comparación con las contracciones musculares involuntarias antes de la administración del inhibidor. En algunos casos, las contracciones musculares involuntarias pueden reducirse en al menos aproximadamente un 20 % en relación con las contracciones musculares involuntarias antes del tratamiento. En algunos casos, las contracciones musculares involuntarias pueden reducirse como máximo en aproximadamente un 90 % en comparación con las contracciones musculares involuntarias antes del tratamiento. En algunos casos, las contracciones musculares involuntarias pueden reducirse en aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 75 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 75 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 80 % a aproximadamente el 85 %, aproximadamente del 80 % a aproximadamente el 90 % o aproximadamente del 85 % a aproximadamente el 90 % en relación con las contracciones musculares involuntarias antes del tratamiento. En algunos casos, las contracciones musculares involuntarias pueden reducirse en aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 75 %, aproximadamente el 80 %, aproximadamente el 85 % o aproximadamente el 90 % en relación con las contracciones musculares involuntarias antes del tratamiento.
Un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede utilizarse para mejorar las actividades de la vida diaria (AVD) o la actividad física habitual en un sujeto de manera que el músculo maduro, funcional y no dañado, pueda restablecerse. Como ejemplos de AVD o de actividades habituales se incluyen, pero sin limitación, pruebas de subida de escalera, tiempo en levantarse, subida cronometrada a una silla, velocidad habitual de marcha, evaluación ambulatoria de North Star, caminata de carga progresiva incremental/resistencia y de distancia recorrida en 6 minutos. Los niveles de AVD o de actividad física habitual pueden medirse antes y después de la administración de un inhibidor del músculo esquelético. La inhibición de la contracción del músculo esquelético puede no afectar a las AVD ni a la actividad física habitual. En algunos casos, la inhibición de la contracción del músculo esquelético puede no afectar, de manera apreciable, a las AVD o a la actividad física habitual. Como se utiliza en el presente documento con respecto a las AVD o a la actividad física habitual, la expresión, no de manera apreciable, se refiere a que el nivel de AVD o de actividad habitual se reduce en menos del 20 %, menos del 15 %, menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 4 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5%o incluso menos del 0,1%en relación con el de las AVD o de la actividad física habitual antes de la administración del inhibidor. La contracción o fuerza del músculo esquelético en un sujeto puede medirse antes y después de la administración del compuesto o la sal de Fórmula (I), (la) , (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). Dichas mediciones pueden realizarse para generar una curva de respuesta a la dosis del compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). La dosificación del compuesto o sal de Fórmula (I), (Ia), (<l>b) , (Ic), (Id) o (Ie), puede ajustarse entre aproximadamente un 5 % y un 50 % en relación con una dosis que reduce la contracción del músculo esquelético tipo II en un 90 %. En algunos casos, la dosificación del inhibidor de la contracción del músculo esquelético puede ajustarse en al menos aproximadamente un 5 % con respecto a una dosis que reduce la contracción del músculo esquelético tipo II en un 90 %. En algunos casos, la dosificación del inhibidor de la contracción del músculo esquelético puede ajustarse como máximo en aproximadamente un 50 % en relación con una dosis que reduce la contracción del músculo esquelético tipo II en un 90 %. En algunos casos, la dosificación del inhibidor de la contracción del músculo esquelético puede ajustarse en aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 10 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 15 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 20 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 15 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 20 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 20 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 15 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 25 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 25 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 35 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 35 % a aproximadamente el 50 % o aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 50 % en relación con una dosis que reduce la contracción del músculo esquelético tipo II en un 90 %. En algunos casos, la dosificación del inhibidor de la contracción del músculo esquelético puede ajustarse en aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 12 %, aproximadamente el 15 %, aproximadamente el 18 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 25 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 35 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 45 % o aproximadamente el 50 % en relación con una dosis que reduce la contracción del músculo esquelético tipo II en un 90 %. La contracción del músculo esquelético puede medirse mediante una prueba de fuerza muscular después de estimulación nerviosa utilizando electrodos de superficie (p. ej., flexión plantar del pie después de la estimulación del nervio peroneo en la pierna), un ensayo de extremidad aislada, un monitor de frecuencia cardíaca o un monitor de actividad o equivalentes a los mismos antes y después de la administración de un inhibidor de la contracción del músculo esquelético.
La fuerza del músculo cardíaco o la contracción del músculo cardíaco de un sujeto puede medirse antes y después de la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). La inhibición de la contracción del músculo esquelético puede que no inhiba la contracción del músculo cardíaco ni la fuerza del músculo cardíaco. En algunas realizaciones, la inhibición de la contracción del músculo esquelético puede que no inhiba de manera apreciable la contracción del músculo cardíaco. En determinadas realizaciones con respecto a la contracción del músculo cardíaco, la expresión, no de manera apreciable, se refiere a que la fuerza del músculo cardíaco se reduce en menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 4 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o incluso menos del 0,1 % en relación con la fuerza del músculo cardíaco antes de la administración del inhibidor. La fuerza del músculo cardíaco o la contracción del músculo cardíaco de un sujeto después de la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede estar entre el 0,1 % y el 10 % de la contracción del músculo cardíaco o de la fuerza del músculo cardíaco antes de la administración del inhibidor. En algunas realizaciones, la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede inhibir la contracción del músculo esquelético y la contracción del músculo cardíaco o la fuerza del músculo cardíaco. En algunas realizaciones, la fuerza del músculo cardíaco se reduce en más del 0,1 %, más del 0,5 %, más del 1 %, más del 2 %, más del 4 %, más del 6 %, más del 8 % o más del 10 %. En algunas realizaciones, se describe una reducción de la contracción del músculo esquelético y de la contracción del músculo cardíaco mediante una relación entre sí. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación entre la reducción de la contracción del músculo esquelético y la reducción de la contracción del músculo cardíaco es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 40:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 30:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 7:1 a aproximadamente 15:1 o de aproximadamente 8:1 a aproximadamente 12:1. La fuerza del músculo cardíaco o la contracción del músculo cardíaco puede medirse utilizando un ecocardiograma (acortamiento fraccionario) u otras pruebas equivalentes.
El volumen corriente en el pulmón de un sujeto puede medirse antes y después de la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (le). La administración puede que no inhiba el volumen corriente en un pulmón. En algunos casos, la administración puede que no inhiba de manera apreciable el volumen corriente en un pulmón. En determinadas realizaciones con respecto al volumen pulmonar corriente en un pulmón, la expresión, no de manera apreciable, se refiere a que el volumen corriente en un pulmón se reduce en menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 4 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o menos del 0,1 % en relación con el volumen corriente en un pulmón antes de la administración del inhibidor. El volumen corriente en un pulmón de un sujeto puede medirse utilizando la prueba de volumen forzado en un segundo (FEV1) o la prueba de capacidad vital forzada (FVC) o pruebas equivalentes a las mismas.
La contracción del músculo liso en un sujeto puede medirse antes y después de la administración de un inhibidor de la contracción del músculo esquelético. La inhibición de la contracción del músculo esquelético puede no inhibir la contracción del músculo liso. En algunos casos, la inhibición de la contracción del músculo esquelético puede no inhibir de manera apreciable la contracción del músculo liso. Como se utiliza en el presente documento con respecto a la contracción del músculo liso, la expresión, no de manera apreciable, se refiere a que la contracción del músculo liso se reduce en menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 4 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o incluso menos del 0,1 % en relación con la contracción del músculo liso antes de la administración del inhibidor. La contracción del músculo liso en un sujeto puede evaluarse midiendo la presión arterial de un sujeto.
El acoplamiento neuromuscular en un sujeto puede medirse antes y después de la administración de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). La inhibición de la contracción del músculo esquelético, con un inhibidor descrito en el presente documento, puede no alterar la conducción nerviosa, la liberación de neurotransmisores o la despolarización eléctrica del músculo esquelético en un sujeto. En algunos casos, la inhibición de la contracción del músculo esquelético puede no alterar de manera apreciable el acoplamiento neuromuscular en un sujeto. Como se utiliza en el presente documento con respecto al acoplamiento neuromuscular, la expresión, no de manera apreciable, se refiere a que un nivel de acoplamiento neuromuscular en el sujeto se reduce en menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 4 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o menos del 0,1 % en relación con el nivel de acoplamiento neuromuscular en el sujeto antes de la administración del inhibidor. El acoplamiento neuromuscular en un sujeto puede evaluarse midiendo la despolarización eléctrica del músculo esquelético inducida por los nervios mediante el registro de la actividad eléctrica producida por los músculos esqueléticos después de la estimulación eléctrica o voluntaria con electromiografía (EMG) utilizando electrodos de superficie o de aguja.
En algunos aspectos, el método para tratar una afección neuromuscular o una discinesia puede comprender administrar un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), en donde el compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede inhibir la actividad de la miosina ATPasa, de la ATPasa natural de las miofibrillas del músculo esquelético (regulada por calcio) o de un S1 (subfragmento 1) reconstituido con actina, tropomiosina y troponina. Para probar el efecto del inhibidor o del compuesto de ensayo sobre la actividad de la miosina ATPasa pueden utilizarse ensayosin vitro.Los compuestos de prueba pueden examinarse para evaluar su actividad inhibidora de contracción muscular. La actividad inhibidora puede medirse utilizando un ensayo de absorbancia para determinar la actividad de la ATPasa activada por actina. El subfragmento 1 (S1) de miosina de músculo de conejo puede mezclarse con actina polimerizada y distribuirse en pocillos de placas de ensayo sin nucleótidos. Después, los compuestos de prueba pueden añadirse a los pocillos con una matriz de pines. La reacción puede iniciarse con MgATP. La cantidad de consumo de ATP durante un período de tiempo definido en el recipiente de prueba puede compararse con la cantidad de consumo de ATP en un recipiente de control. El período de tiempo definido puede ser de 5 a 20 minutos. El consumo de ATP puede determinarse mediante ensayos directos o indirectos. Los compuestos de prueba que inhibieron de manera reproducible y fuerte la actividad de la miosina S1 ATPasa pueden evaluarse más detalladamente en un ensayo de respuesta a la dosis para determinar la CI50 del compuestoex-vivoen músculos diseccionados. El ensayo puede medir la actividad ATPasa indirectamente acoplando la miosina a la piruvato quinasa y la lactato deshidrogenasa para proporcionar un método de detección de absorbancia a 340 nm basado en la conversión de NADH en NAD+ impulsada por la acumulación de ADP. En algunos casos, en donde el consumo de ATP disminuye en al menos un 20 % en dicho recipiente de prueba en comparación con dicho recipiente de control, dicho compuesto de prueba puede seleccionarse como un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). Puede seleccionarse un compuesto de prueba cuando se produce una inhibición de la generación de NAD+ al menos un 20 % mayor en un ensayo cinético.
El inhibidor o compuesto de prueba seleccionado puede no inhibir la miosina S1 ATPasa del músculo cardíaco en ensayosin vitro.En algunos casos, la miosina S1 ATPasa del músculo cardíaco o las miofibrillas cardíacas o el sistema reconstituido pueden inhibirse en menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 5 %, menos del 3 %, menos del 2 %, menos del 1 % o menos del 0,5 % cuando un compuesto de prueba o un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se prueba en un ensayoin vitro.
Los compuestos de prueba de la contracción del músculo esquelético pueden probarse en fibras desolladas. Pueden utilizarse fibras de músculo esquelético individuales, tratadas para eliminar las membranas y permitir una activación directa de la contracción, después de la administración de calcio. Un compuesto inhibidor o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede inhibir la contracción de una fibra de músculo esquelético individual entre aproximadamente un 5 % y aproximadamente un 90 % en relación con el valor anterior al tratamiento o con una fibra de músculo esquelético individual de control no tratada. Un inhibidor puede inhibir la contracción de una fibra de músculo esquelético individual en al menos aproximadamente un 5%en relación con el valor anterior al tratamiento o con una fibra de músculo esquelético individual de control no tratada. Un inhibidor puede inhibir la contracción de una fibra de músculo esquelético individual como máximo en aproximadamente un 90 % en relación con el valor anterior al tratamiento o con una fibra de músculo esquelético individual de control no tratada. Un inhibidor puede inhibir la contracción de una fibra de músculo esquelético individual en aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 10 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 20 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 20 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 60 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 60 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 60 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 90 % o aproximadamente del 80 % a aproximadamente el 90 % en relación con la capacidad anterior al tratamiento o de una fibra de músculo esquelético individual de control no tratada.
Un inhibidor puede inhibir la contracción de una fibra del músculo esquelético individual en aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 % o aproximadamente el 90 % en relación con la capacidad anterior al tratamiento o de una fibra de músculo esquelético individual de control no tratada.
Un compuesto inhibidor o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede inhibir la contracción de un músculo esquelético individual entre aproximadamente un 5 % y aproximadamente un 90 % en relación con el valor anterior al tratamiento o con un músculo esquelético individual de control no tratado. Un inhibidor puede inhibir la contracción de un músculo esquelético individual en al menos aproximadamente un 5 % en relación con el valor anterior al tratamiento o con un músculo esquelético individual de control no tratado. Un inhibidor puede inhibir la contracción de un músculo esquelético individual como máximo en aproximadamente un 90 % en relación con el valor anterior al tratamiento o con un músculo esquelético individual de control no tratado. Un inhibidor puede inhibir la contracción de un músculo esquelético individual en aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 10 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 20 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 5 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 20 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 10 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 30 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 20 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 40 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 50 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 40 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 60 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 50 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 60 % a aproximadamente el 70 %, aproximadamente del 60 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 60 % a aproximadamente el 90 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 80 %, aproximadamente del 70 % a aproximadamente el 90 %, o aproximadamente del 80 % a aproximadamente el 90 % en relación con la capacidad anterior al tratamiento o con un músculo esquelético individual de control no tratado. Un inhibidor puede inhibir la contracción de un músculo esquelético individual en aproximadamente el 5 %, aproximadamente el 10 %, aproximadamente el 20 %, aproximadamente el 30 %, aproximadamente el 40 %, aproximadamente el 50 %, aproximadamente el 60 %, aproximadamente el 70 %, aproximadamente el 80 %, o aproximadamente el 90 % en relación con la capacidad anterior al tratamiento o con un músculo esquelético individual de control no tratado.
El efecto de un compuesto de prueba sobre las fibras lentas del músculo esquelético tipo I, sobre los haces de músculos cardíacos o las fibras musculares pulmonares, podrá evaluarse. Un compuesto de prueba o un compuesto inhibidor o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede seleccionarse de manera que no module de manera apreciable la función de las fibras lentas del músculo esquelético tipo I, de los haces de músculos cardíacos o las fibras musculares pulmonares y ser específico para los músculos esqueléticos tipo II. Como se utiliza en el presente documento, la expresión "modular de manera apreciable" puede referirse a que la capacidad de contracción de los músculos después de la administración del inhibidor se reduce menos del 10 %, menos del 8 %, menos del 6 %, menos del 4 %, menos del 2 %, menos del 1 %, menos del 0,5 % o incluso menos del 0,1 % en relación con la fuerza/contracción muscular antes de la administración del inhibidor.
En algunos aspectos, un método para tratar una afección neuromuscular o una discinesia puede comprender administrar a un sujeto que lo necesite un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), en donde el compuesto o la sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), reduce la contracción del músculo esquelético entre un 5 % y un 90 % en un ensayoex vivo.Los ensayosex-vivoutilizados pueden ser modelos de ratón. Los modelos de ratón utilizados pueden ser modelos de ratón con distrofia, tal como un ratón mdx. El ratón mdx tiene una mutación puntual en su gen de distrofina, que cambia el aminoácido que codifica una glutamina a una treonina, produciendo una proteína de distrofina no funcional, lo que da como resultado DMD, donde hay un mayor daño y debilidad muscular. Los músculos extensores largos de los dedos pueden diseccionarse de ratones mdx y montarse en un brazo de palanca. Los músculos pueden bañarse en una solución de Krebs oxigenada para mantener la función muscular. Un compuesto de prueba o un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede aplicarse a los músculos. Después, puede realizarse una etapa de contracción isométrica (longitud fija) en donde los músculos se estimulan con una serie de pulsos eléctricos. Puede realizarse una etapa de contracción excéntrica (alargamiento) en donde los músculos se estiran hasta un 10 %, 15 %, 20 %, 25 % o 30 % más que su longitud en reposo, mientras están relajados o estimulados con un pulso eléctrico. En algunas realizaciones, la etapa de contracción excéntrica se repite de 2 a 50 veces. En algunas realizaciones, la etapa de contracción excéntrica se repite de 2 a 40 veces. En algunas realizaciones, la etapa de contracción excéntrica se repite de 2 a 30 veces. En algunas realizaciones, la etapa de contracción excéntrica se repite de 2 a 20 veces. En algunas realizaciones, la etapa de contracción excéntrica se repite de 2 a 10 veces. En algunas realizaciones, la etapa de contracción excéntrica se repite 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 o 15 veces para provocar lesión de la fibra muscular. En algunas realizaciones, los pulsos eléctricos pueden tener una frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 500 Hz. En algunas realizaciones, los pulsos eléctricos pueden tener una frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 400 Hz. En algunas realizaciones, los pulsos eléctricos pueden tener una frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 300 Hz. En algunas realizaciones, los pulsos eléctricos pueden tener una frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 200 Hz. En algunas realizaciones, los pulsos eléctricos pueden tener una frecuencia de aproximadamente 1 Hz a aproximadamente 100 Hz. El pulso eléctrico puede tener una frecuencia de aproximadamente 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145 o 150 Hz. Una serie de pulsos eléctricos puede estar formada por pulsos individuales de diferentes frecuencias. El período de tiempo de cada pulso en la serie de pulsos eléctricos puede estar entre 0,1 segundos y 0,5 segundos por cada pulso. El tiempo de cada pulso puede ser de 0,1, 0,2, 0,3, 0,35, 0,4 o 0,5 segundos. El daño de la membrana muscular también puede medirse incubando los músculos en naranja Procion después de la contracción isométrica o excéntrica. Naranja Procion es un colorante fluorescente que captan las fibras musculares con membranas dañadas. El número o proporción de fibras positivas al colorante puede entonces cuantificarse mediante histología. Cuando la disminución de la fuerza de prueba y/o la proporción de fibras positivas a colorante puedan ser al menos un 20 % menores que la disminución de la fuerza y/o que la captación de colorante de control, el compuesto de prueba puede seleccionarse como un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie).
Utilizando un conjunto de contracciones isométricas o excéntricas, puede medirse la fuerza generada por el músculo. El cambio de fuerza generado por el músculo antes y después de un conjunto de contracciones isométricas o excéntricas puede calcularse como la disminución de fuerza de la prueba. Los cálculos pueden compararse con el cambio de la fuerza generada por la contracción muscular desde el primer pulso hasta el último pulso en una muestra de control sin exposición al compuesto de prueba (disminución de la fuerza de control). La disminución de la fuerza puede utilizarse como un sustituto de la lesión muscular y un compuesto de prueba o compuesto inhibidor o sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie), puede seleccionarse cuando la disminución de la fuerza de prueba sea al menos un 20 % menor que la disminución de la fuerza de control.
Formulaciones farmacéuticas
Las composiciones y métodos descritos en el presente documento se pueden considerar útiles como composiciones farmacéuticas para su administración a un sujeto que lo necesita. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender al menos un compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) descrito en el presente documento y uno o más vehículos, diluyentes, excipientes, estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión y/o agentes espesantes farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal de Fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (Id) o (le) se pueden formular usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares. La formulación se puede modificar dependiendo de la vía de administración elegida. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, sal o conjugado se pueden fabricar, por ejemplo, liofilizando el compuesto, sal o conjugado, mezclando, disolviendo, emulsionando, encapsulando o atrapando el conjugado. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir los compuestos, sales o conjugados en una forma de base libre o una forma de sal farmacéuticamente aceptable.
Los métodos para la formulación de un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) pueden incluir la formulación de cualquiera de los compuestos, sales o conjugados con uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables para formar una composición sólida, semisólida o líquida. Las composiciones sólidas pueden incluir, por ejemplo, polvos, comprimidos, gránulos dispersables y cápsulas y, en algunos aspectos, las composiciones sólidas contienen además sustancias auxiliares no tóxicas, por ejemplo, agentes humectantes o emulsionantes, agentes tamponadores del pH y otros aditivos farmacéuticamente aceptables. Como alternativa, los compuestos, sales o conjugados pueden estar en forma liofilizada o pulverizada para reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua apirógena estéril, antes de su uso.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede comprender al menos un principio activo (p. ej., un compuesto, sal o conjugado y otros agentes). Los principios activos pueden estar atrapados en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial (p. ej., microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente), en sistemas de suministro de fármacos coloidales (p. ej., liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones.
Las composiciones y formulaciones pueden estar esterilizadas. La esterilización se puede realizar mediante filtración a través de filtración estéril.
Las composiciones que comprenden un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se pueden formular para administración en forma de inyección. Los ejemplos no limitantes de formulaciones para inyección pueden incluir una suspensión, solución o emulsión estéril en vehículos oleosos o acuosos. Los vehículos oleosos adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, disolventes o vehículos lipófilos tales como aceites grasos o ésteres sintéticos de ácidos grasos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. La suspensión también puede contener estabilizantes adecuados. Las inyecciones se pueden formular para inyección en bolo o infusión continua. Como alternativa, las composiciones pueden estar liofilizadas o pulverizadas para su reconstitución con un vehículo adecuado, p. ej., agua apirógena estéril, antes de su uso.
Para administración parenteral, un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se puede formular en una forma inyectable unitaria (p. ej., solución, suspensión, emulsión) junto con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable. Dichos vehículos pueden ser inherentemente no tóxicos, y no terapéuticos. Los vehículos pueden ser agua, solución salina, solución de Ringer, solución de dextrosa y albúmina sérica humana al 5 %. También se pueden usar vehículos no acuosos tales como aceites no volátiles y oleato de etilo. Se pueden usar los liposomas como vehículos. El vehículo puede contener cantidades menores de aditivos tales como sustancias que aumentan la isotonicidad y la estabilidad química (p. ej., tampones y conservantes).
En una realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se pueden formular para administración oral a un sujeto que lo necesita. En una realización una composición se formula de modo que se suministran uno o más principios farmacéuticamente activos a un sujeto a través de la capa mucosa de la boca o el esófago. En otra realización la composición se formula para suministrar uno o más principios farmacéuticamente activos a un sujeto a través de la capa mucosa del estómago y/o el intestino.
En una realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se proporcionan en formas farmacéuticas de liberación modificada. Los vehículos de suministro de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a, dispositivos de matriz hidrófila o hidrófoba, recubrimientos de capa separadora solubles en agua, recubrimientos entéricos, dispositivos osmóticos, dispositivos multipartículas y combinaciones de los mismos. Las composiciones también pueden comprender excipientes que controlan la no liberación.
En otra realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se proporcionan en formas de dosificación con recubrimiento entérico. Estas formas de dosificación con recubrimiento entérico también pueden comprender excipientes que controlan la no liberación. En una realización las composiciones están en forma de gránulos de recubrimiento entérico, en forma de cápsulas de liberación controlada para administración oral. Las composiciones también pueden comprender celulosa, hidrogenofosfato disódico, hidroxipropilcelulosa, piridazina, lactosa, manitol o lauril sulfato de sodio. En otra realización las composiciones están en forma de pelets de recubrimiento entérico, en forma de cápsulas de liberación controlada para administración oral. Las composiciones también pueden comprender monoestearato de glicerol 40-50, hidroxipropilcelulosa, piridazina, estearato de magnesio, copolímero de ácido metracrílico tipo C, polisorbato 80, esferas de azúcar, talco o citrato de trietilo.
En otra realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) son comprimidos de liberación controlada con recubrimiento entérico para administración oral. Las composiciones pueden comprender además cera de carnauba, crospovidona, monoglicéridos diacetilados, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de piridazina, estearato de magnesio, manitol, hidróxido de sodio, estearilfumarato de sodio, talco, dióxido de titanio u óxido férrico amarillo.
También se pueden preparar preparaciones de liberación sostenida comprenden un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie). Los ejemplos de preparaciones de liberación sostenida pueden incluir matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que pueden contener el compuesto, sal o conjugado, y estas matrices pueden estar en forma de artículos conformados (p. ej., películas o microcápsulas). Los ejemplos de matrices de liberación sostenida pueden incluir poliésteres, hidrogeles (p. ej., poli(2-hidroxietil-metacrilato) o poli(alcohol vinílico)), polilactidas, copolímeros de ácido L-glutámico y<y>etil-L-glutamato, etilvinilacetato no degradable, copolímeros degradables de ácido láctico-ácido glicólico tales como el LUPRON DEPO™ (es decir, microesferas inyectables compuestas por copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida), y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o una sal de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se pueden preparar para su almacenamiento mezclando un compuesto, sal o conjugado con un vehículo, excipiente y/o estabilizante farmacéuticamente aceptable. Esta formulación puede ser una formulación liofilizad o una solución acuosa. Los vehículos, excipientes y/o estabilizantes aceptables pueden ser no tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones usadas. Los transportadores, excipientes y/o estabilizantes pueden incluir tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes, que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes, polipéptidos; proteínas, tales como seroalbúmina o gelatina; polímeros hidrófilos; aminoácidos; monosacáridos, disacáridos y otros hidratos de carbono que incluyen glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos metálicos; y/o tensioactivos no iónicos o polietilenglicol.
En otra realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) puede comprender además estearato de calcio, crospovidona, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de hierro, manitol, copolímero de ácido metacrílico, polisorbato 80, povidona, propilenglicol, carbonato de sodio, laurilsulfato de sodio, dióxido de titanio y citrato de trietilo.
En otra realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se proporcionan en formas farmacéuticas efervescentes. Estas formas farmacéuticas efervescentes también pueden comprender excipientes que controlan la no liberación.
En otra realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se pueden proporcionar en una forma farmacéutica que tiene al menos un componente que puede facilitar la liberación inmediata de un principio activo y al menos un componente que puede facilitar la liberación controlada de un principio activo. En una realización más, la forma farmacéutica puede ser capaz de proporcionar una liberación discontinua del compuesto en forma de al menos dos pulsos consecutivos separados en el tiempo desde 0,1 hasta 24 horas. Las composiciones pueden comprender uno o más excipientes para el control de la liberación y el control de la no liberación, tales como aquellos excipientes adecuados para una membrana semipermeable rompible y en forma de sustancias hinchables.
En otra realización las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se proporcionan en una forma farmacéutica para administración oral a un sujeto, que comprende uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, atrapados en una capa reactiva intermedia que comprende un material de recubrimiento polimérico resistente al jugo gástrico parcialmente neutralizado con un álcali y que tiene capacidad de intercambio catiónico y una capa exterior resistente al jugo gástrico.
En algunas realizaciones, las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) proporcionadas en el presente documento pueden estar en formas farmacéuticas unitarias o formas farmacéuticas múltiples. Las formas farmacéuticas unitarias, como se utilizan en el presente documento, se refieren a unidades físicamente diferenciadas adecuadas para su administración a sujetos animales humanos o no humanos y envasadas de manera individual. Cada dosis unitaria puede contener una cantidad predeterminada de uno o varios principios activos suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, junto con los vehículos o excipientes farmacéuticos necesarios. Los ejemplos de formas farmacéuticas unitarias incluyen, pero no se limitan a, ampollas, jeringas y comprimidos y cápsulas envasados de manera individual. En algunas realizaciones, las formas farmacéuticas unitarias se pueden administrar en fracciones o múltiplos de las mismas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un único recipiente, que se pueden administrar en una forma farmacéutica unitaria segregada. Los ejemplos de formas farmacéuticas múltiples incluyen, pero no se limitan a, viales, frascos de comprimidos o cápsulas, o frascos de pintas o galones. En otra realización las formas farmacéuticas múltiples comprenden diferentes principios farmacéuticamente activos.
En algunas realizaciones, las composiciones de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) o (Ie) se pueden formular también en forma de formas farmacéuticas de liberación modificada, que incluyen inmediata, retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, de liberación extendida, acelerada y rápida, dirigida, de liberación programada, y formas farmacéuticas de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas se pueden preparar según métodos y técnicas conocidas (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy,supra;Modified-Release Drug Delivery Technology, Rathboneet al.,Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, N. Y., 2002; vol. 126).
Terapias combinadas
El presente documento contempla también las terapias combinadas, por ejemplo, la administración conjunta de un compuesto divulgado y otro principio activo, como parte de un régimen específico de tratamiento para proporcionar el efecto beneficioso de la acción conjunta de estos agentes terapéuticos. El efecto beneficioso de la combinación incluye, pero no se limita a, acción farmacocinética o farmacodinámica conjunta como resultado de la combinación de los agentes terapéuticos. La administración conjunta de estos agentes terapéuticos habitualmente se realiza durante un periodo definido de tiempo (habitualmente horas, días, semanas, meses o años, dependiendo de la combinación seleccionada). La terapia combinada pretende incluir la administración de múltiples agentes terapéuticos de un modo secuencial, es decir, en donde cada agente terapéutico se administra en un momento diferente, así como la administración de estos agentes terapéuticos o al menos dos de los agentes terapéuticos, de manera sustancialmente simultánea.
La administración sustancialmente simultánea se consigue, por ejemplo, administrando al sujeto una única formulación o composición, (p. ej., un comprimido o cápsula que tiene una proporción fija de cada agente terapéutico) o en múltiples formulaciones individuales (p. ej., cápsulas) para cada uno de los agentes terapéuticos. La administración secuencial o sustancialmente simultánea de cada agente terapéutico se realiza por cualquier vía apropiada, que incluye, pero no se limita a, vías orales, vías intravenosas, vías intramusculares y absorción directa a través de los tejidos de la membrana mucosa. Los agentes terapéuticos se administran por la misma vía o por vías diferentes. Por ejemplo, un primer agente terapéutico de la combinación seleccionada se administra por inyección intravenosa mientras que los otros agentes terapéuticos de la combinación se administran por vía oral. Como alternativa, por ejemplo, todos los agentes terapéuticos se administran por vía oral o todos los agentes terapéuticos se administran por inyección intravenosa.
Los componentes de la combinación se administran a un paciente de forma simultánea o secuencial. Se apreciará que los componentes están presentes en el mismo vehículo farmacéuticamente aceptable y, por lo tanto, se administran de forma simultánea. Como alternativa, los principios activos están presentes en vehículos farmacéuticos separados, tales como, formas farmacéuticas orales convencionales, que se administran de forma simultánea o secuencial.
En determinadas realizaciones, un compuesto o sal de la divulgación se puede administrar junto con un corticoestereoide oral. En determinadas realizaciones, un compuesto o sal de la divulgación se administra junto con deflazacort. En determinadas realizaciones, un compuesto o sal de la divulgación se administra junto con prednisona. En determinadas realizaciones, un compuesto o sal de la divulgación se administra junto con un oligómero de morfolino en antisentido. En determinadas realizaciones, un compuesto o sal de la divulgación se administra junto con una terapia de omisión de exones. En determinadas realizaciones, el agente terapéutico adicional es eteplirsen o atalureno.
En determinadas realizaciones, un compuesto o sal de la divulgación se usa junto con una terapia génica. En determinadas realizaciones, el compuesto o sal de la divulgación se usa junto con virus adenoasociados (AAV) que contienen genes que codifican proteínas de reemplazo, p. ej., distrofina o una versión truncada de la misma, p. ej., microdistrofina. En determinadas realizaciones, un compuesto o sal de la divulgación se administra junto con vamorolona.
Ejemplos
La invención, que se está describiendo ahora en líneas generales, se entenderá con más facilidad haciendo referencia a los ejemplos siguientes, los cuales se incluyen únicamente con fines de ilustración de ciertos aspectos y realizaciones de la presente invención, y no pretenden limitar la invención en modo alguno. Cualquier ejemplo que quede fuera del alcance de las reivindicaciones únicamente está destinado a fines de referencia.
Los esquemas de síntesis siguientes se proporcionan con fines de ilustración, no de limitación. Los siguientes ejemplos ilustran los diferentes métodos para fabricar los compuestos descritos en el presente documento. Se entiende que un experto en la materia puede ser capaz de preparar estos compuestos mediante métodos similares o combinando otros métodos conocidos por un experto en la materia. También se entiende que un experto en la materia podría prepararlos, de manera similar a como se describe a continuación, usando los materiales de partida apropiados y modificando la ruta de síntesis según sea necesario. En general, los materiales de partida y los reactivos se pueden obtener de proveedores comerciales o sintetizar según las fuentes conocidas por los expertos en la materia o preparar según se describe en el presente documento.
Ejemplo 1. Esquema general - Síntesis de 2-((3-etilisoxazol-5-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 36)
Ejemplo 2. Esquema a modo de ejemplo - Síntesis de 2-((3-etilisoxazol-5-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 36)
Etapa 1: sustitución de grupos piridina, pirimidina o fenilo
Se combinó bromofluoropirimidina con un alcohol (p. ej., 2,2,2-trifluoroetanol), carbonato de cesio y un disolvente no prótico (p. ej., DMF). La mezcla se calentó suavemente si fue necesario para aumentar la velocidad de desplazamiento del flúor. El aislamiento del producto principal proporcionó las piridinas 2-sustituidas correspondientes.
Etapas 2-3: acoplamiento cruzado de grupos piridina, pirimidina o fenilo con pirizidinonas
Una reacción de Suzuki en la posición bromo C-4 usando un catalizador de paladio (p. ej., [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II)) y una base suave (p. ej., acetato potásico) en dioxano/agua produjo los núcleos biarilo con un buen rendimiento.
Etapa 4: alquilación de los compuestos
El nitrógeno se alquiló limpiamente usando una amplia variedad de heteroarilmetilbromuros o heteroarilmetilcloruros (p. ej., 5-(clorometil)-3-etilisoxazol) y una base inorgánica en disolventes apróticos polares (p. ej., DMF). Como alternativa, el nitrógeno de la piridizinona se podría funcionalizar usando la metodología Mitsunobu. Esto requirió un compuesto hidroximetilheteroarilo, trifenilfosfina y un reactivo de carbodiimida (p. ej., DEAD). Ambas alternativas se utilizaron en la preparación de los productos deseados dependiendo de la disponibilidad de las parejas de acoplamiento apropiadas. Los ejemplos 1 y 2 se pueden modificar según sea apropiado para preparar los compuestos descritos en las tablas 1 y 2 del presente documento.
Ejemplo 3: 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-N)metoxi]μmmidm-5-N]-2-[(5-femM,3,4-tiadiazol-2-N)metil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona (Compuesto 36)
Etapa 1: 5-bromo-2-((3-fluorooxetan-3-¡l)metox¡)p¡r¡m¡d¡na
Siguiendo la etapa 1 del ejemplo 2 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sól¡do, 160 mg (58,8 %). LC/MS (ESI): 263 [M+H]+.
Etapa 2/3: 6-(2-((3-fluorooxetan-3-¡l)metox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona
S¡gu¡endo la etapa 2 del ejemplo 2 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (500 mg, 32,8 %). LC/MS (ESI): 279 [M+H]+.
Etapa 4: 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-¡l)metox¡1p¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2-[(5-fen¡l-1.3.4-t¡ad¡azol-2-¡l)met¡l1-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-ona A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-¡l)metox¡]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-ona (100 mg, 0,36 mmol) y (5-fen¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)metanol (69,0 mg, 0,36 mmol) en TH<f>(1,5 ml) se le añad¡ó PPh3 (188 mg, 0,72 mmol) y DEAD (94,0 mg, 0,54 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 25 °C durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío para dar un res¡duo, que se pur¡f¡có por HPLC prep. para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (24 mg, 14,8 %). NMR 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 89,14 (s, 2H), 8,20 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,00-7,97 (m, 2H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,26 (d, J\ = 9,9 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 4,88-4,71 (m, 6H); LC/MS (ESI): 453 [M+H]+.
Ejemplo 4: 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]pirimidin-5-il]-2-[[3-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]metil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona (Compuesto 90)
Etapa______ 1:______ 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-¡l)metox¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l1-2-[[3-(4-fluorofen¡l)-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l1met¡l1-2.3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-ona
A una soluc¡ón de 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-¡l)metox¡]p¡r¡m¡d¡n-5-¡l]-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-ona (100 mg, 0,036 mmol) en DMF (1 ml) se le añad¡ó Cs2CO3(351 mg, 0,11 mmol) y 5-(cloromet¡l)-3-(4-fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol (76,4 mg, 0,036 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla resultante se pur¡f¡có por HPLC prep. para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (10 mg, 6,1 %). NMR 1H (CD<3>OD, 300 MHz): 8 9,13 (s, 2H), 8,17-8,05 (m, 3H), 7,30-7,21 (m, 3H), 5,80 (s, 2H), 5,03-4,75 (m, 6H); LC/MS (ESI): 456 [M+H]+. El compuesto s¡gu¡ente se s¡ntet¡zó s¡gu¡endo el ejemplo 4:
Ejemplo 5: 6-(6-(difluorometoxi)piridazi-3-il)-2-((5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 22)
Etapa %: 6-(6-(difluorometoxi)piridazi-3-il)piridazin-3(2H)-ona
Siguiendo las etapas 1 y 2 del ejemplo 2 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (3,5 g, 72,1 %). LC/MS (ESI): 240 [M+H]+.
Etapa 3: 2-(2-benzoilhidrazinail)-2-oxoacetato de etilo
A una solución de benzohidrazida (1,00 g, 7,35 mmol) en DCM (5,0 ml) se le añadió oxalocloridato de etilo (1,00 g, 7,32 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 25 °C. La reacción se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 40 g, 30-80 % de EA:PE) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,5 g, 28,8 %). LC/MS (ESI): 237 [M+H]+.
Etapa 4: 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo
Una mezcla de 2-(2-benzoilhidrazinail)-2-oxoacetato de etil etilo (480 mg, 2,03 mmol), reactivo de Lawesson (1,49 g, 4,06 mmol) en tolueno (5,0 ml) se agitó durante 2 h a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para dar un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 40 g, 20-50 % de EA:PE) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (390 mg, 81,9 %). LC/MS (ESI): 235 [M+H]+.
Etapa 5: (5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metanol
A una solución de 5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxilato de etilo (440 mg, 1,888 mmol) en MeOH(5,0 ml) se le añadió NaBH4 (142 mg, 3,76 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h at 25 °C. La mezcla resultante se concentró para dar un residuo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 40 g, 50-80 % de EA:PE) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (300 mg, 83,1 %). LC/MS (ESI): 193 [M+H]+.
Etapa 6: 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi1pirimidin-5-ill-2-[(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona Siguiendo la etapa 4 del ejemplo 8 se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (38,8 mg, 22,5 %). NMR 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 58,81 (d, J\ = 2,4 Hz, 1H), 8,42 (dd,Ji= 8,4 Hz, J<2>= 2,4 Hz, 1H), 8,21 (d,J\= 10,0 Hz, 1H), 7,99-7,97 (m, 2H), 7,79 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 3H), 7,27-7,24 (m, 2H), 5,83 (s, 2H); LC/MS (ESI): 414 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 5 (via Mitsunobo o sustitución):
Ejemplo 6: 2-[(4-dorofeml)metil]-6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidm-5-M]-2,3-dihidroμmdazm-3-ona (Compuesto 1)
A una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (10 g, 0,021 mol, 1,0 equiv.) en DMSO (10 ml) se le añadió 2,2,2-trifluoroetan-1-ol (6,21 g, 0,025 mol, 1,20 equiv.) y Cs2CO3(25,27 g, 0,062 mol, 3,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 70 °C. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 300 g, 0-40 % de EtOAc:ciclohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (10,0 g, 94,08 %). LC/MS (ESI): 257 [M+H]+.
Etapa 2: ácido [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il1borónico
A una mezcla de 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina (5,0 g, 19,45 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (7,41 g, 29,18 mmol, 1,5 equiv.), KOAc (5,73 g, 58,36 mmol, 3,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl<2>(1,42 g, 1,94 mmol, 0,1 equiv.). En el matraz se purgó y se mantuvo en atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C y se confirmó mediante LCMS. La reacción se usó directamente en la etapa siguiente sin procesar.
Etapa 3: 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il1-2,3-dihidropiridazin-3-ona
A una mezcla de ácido [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]borónico (4,2 g, 18,93 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (40 ml) se le añadió 6-bromo-2,3-dihidropiridazin-3-ona (3,31 g, 18,916 mmol, 1,00 equiv.), Pd(dppf)Cl<2>(0,69 g, 0,943 mmol, 0,05 equiv.), K<2>CO<3>(3,92 g, 28,387 mmol, 1,5 equiv.) y H<2>O (4 ml). En el matraz se purgó y se mantuvo en atmósfera inerte de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30mlx3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 300 g, 50-100 % de EtOAc:ciclohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color pardo (3,0 g, 58,24 %). LC/MS (ESI): 273 [M+H]+.
Etapa 4:2-[(5-cloropiridin-3-il)metil1-6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il1-2,3-dihidropiridazin-3-ona
A una mezcla de 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]-2,3-dihidropiridazin-3-ona (1,0 g, 3,67 mmol, 1,0 equiv.) en DMF(10 ml) se le añadió 3-(bromometil)-5-cloropiridina (0,82 g, 0,004 mmol, 1,0 equiv.) y Cs2CO3(2,39 g, 0,007 mmol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente.
Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 6:
continuación
Ejemplo 7: 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona (Compuesto 204)
Etapa 1: 6-[4-(difluorometoxi)fenil1-2,3-dihidropiridazin-3-ona
A una mezcla de 6-bromo-2,3-dihidropiridazin-3-ona (1,69 g, 9,67 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (20 ml) se le añadió ácido [4-(difluorometoxi)fenil]borónico (2,0 g, 10,64 mmol, 1,1 equiv.), K<2>CO<3>(4,0 g, 29,0 mmol, 3,0 equiv.), Pd(dppf)Cl<2>(707,51 mg, 0,97 mmol, 0,1 equiv.) y H<2>O (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 90 °C en atmósfera de argón. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 300 g, 50-90 % de EtOAc:ciclohexano) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (1,55 g, 67,30 %). LC/MS (ESI): 239 [M+H]+.
Etapa 2: 6-[4-(difluorometoxi)fenil1-2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil1-2,3-dihidropiridazin-3-ona
A una mezcla de 6-[4-(difluorometoxi)fenil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona (100 mg, 0,42 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (2 ml) se le añadió 5-(bromometil)-3-metil-1,2-oxazol (81,28 mg, 0,462 mmol, 1,1 equiv.) y Cs2CO3(411,63 mg, 1,259 mmol, 3,0 equiv.). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y el disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar un sólido de color blanco (76 mg, 54,31 %). NMR 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,11 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,12 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,21 (s, 3H); LC/MS (ESI): 334 [M+H]+
Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 7:
continuación
Ejemplo 8: 6'-(bicido[1.1.1]pentan-1-ilamino)-1-(piridazi-3-ilmetil)-[3,3'-bipiridin]-6(1H)-ona (Compuesto 71)
Etapa 1: N-(biciclo[1.1.1lpentan-1-il)-5-bromopiridin-2-amina
Una mezcla de 5-bromo-2-fluoropiridina (200 mg, 1,136 mmol), biciclo[1.1.1]pentan-1-amina (141,72 mg, 1,705 mmol), CS<2>CO<3>(1,11 g, 3,409 mmol) en D<m>SO (3 ml) se agitó durante 2 h a 120 °C. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto dio como resultado en el compuesto del título en forma de un sólido, 110 mg (40,48 %). MSm/z:239 [M+H]+
Etapa 2: N-(biciclo[1.1.11pentan-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazi-2-amina
A una mezcla de N-(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-5-bromopiridin-2-amina (110 mg, 0,46 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (1,1 ml) se le añadió 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxaborolano (175 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.), k OAc (135 mg, 1,38 mmol, 3,0 equiv.) y Pd(dppf)Cl<2>(37 mg, 0,05 mmol, 0,1 equiv.). En el matraz se purgó y se mantuvo en atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 80 °C y se confirmó mediante LCMS. La reacción se usó en la etapa siguiente directamente sin procesar.
Etapa 3: 2-[3-[6-([biciclo[1.1.11pentan-1-il1amino)piridazi-3-il1-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-1-il1-N-etilacetamida
A una mezcla de N-(biciclo[1.1.11pentan-1-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazi-2-amina (131 mg, 0,46 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (1,1 ml) se le añadió 6-bromo-2-(piridazi-3-ilmetil)piridazin-3(2H)-ona (122 mg, 0,46 mmol, 1,00 equiv.), Pd(dppf)Cl<2>(23 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq.), K<2>CO<3>(95 mg, 0,69 mmol, 1,5 equiv.) y H<2>O (0,1 ml). En el matraz se purgó y se mantuvo en atmósfera inerte de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (Flash 300 g, 50-100 % de EtOAc:ciclohexano) proporcionó el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por RP-HPLC para proporcionar un sólido de color blanco. NMR 1H (DMSO-d6, 300 MHz): 58,54 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,10 (t,J= 5,1 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 7,88 (dd,Ji= 8,7 Hz,Ji= 2,4 Hz 1H), 7,59 (s, 1H), 7,04 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 6,59 (d,J= 8,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,16-3,07 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,04 (t,J= 7,2 Hz, 3H); LC/MS Tr = 0,848 min; MSm/z:340 [M+H]+
Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 8:
continuación
Ejemplo 9: 2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-(2-(2-metoxietoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 70)
Etapa 1: 2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-(2-(2-metoxietoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona
A una mezcla en agitación de 2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (100,00 mg, 0,272 mmol, 1,00 equiv.) en 2-metoxi-etanol (1 ml) se le añadió K2CO3(112,89 mg, 0,817 mmol, 3 equiv.) en porciones, la solución se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto (120 mg) se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (35 mg, 35,97 %). NMR 1H (DMSO-d6,400 MHz) 59,10 (s, 2H), 8,54 (d,J= 2,4 Hz, 2H), 8,12 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 7,82-7,74 (m, 1H), 7,16 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,52-4,45 (m, 2H), 3,73-3,66 (m, 2H), 3,31 (s, 3H). LC/MS: Tr = 0,810 min, MSm/z:358 [M+H]+.
Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 9:
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 10: 2-((5-(metiltio)piridazi-3-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 111)
Etapa 1: 5-(metiltio)nicotinato de metilo
Una solución/mezcla de 5-bromopirldln-3-carboxllato de metilo (216,00 mg, 1,000 mmol, 1,00 equiv.) y tiometóxido de sodio (70,08 mg, 1,000 mmol, 1,00 equiv.) en DMF se agitó durante una noche a 80 grados C en atmósfera de nitrógeno. La reacción se controló mediante LCMS. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con agua a 0 grados C. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EP/EtOAc para proporcionar 5-(metiltio)nicotinato de metilo (150 mg, 81,88 %) en forma de un sólido.
Etapa 2: (5-(metilt¡o)p¡r¡daz¡-3-¡l)metanol
En atmósfera de N<2>, a una solución de 5-(metiltio)nicotinato de metilo (150 mg, 0,82 mmol) en THF (3 ml) se le añadió LAH (63 mg, 1,64 mmol) en varios lotes a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1,5 h a 25 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 4 ml de agua y se añadieron 10 ml de EA a la mezcla. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un residuo, que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título en forma de un sólido (100 mg, 78,7 %).
Etapa 3: 3-(clorometil)-5-(met¡lt¡o)p¡r¡d¡na
Una solución de (5-(metiltio)piridazi-3-il)metanol (100 mg, 0,64 mmol) y SOCb (152 mg, 1,29 mmol, 2,00 equiv.) en DCM se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. La reacción se controló mediante LCMS. Se pudo detectar el producto deseado mediante LCMS. La mezcla se concentró al vacío y el producto en bruto se usó en la etapa siguiente sin más purificación.
Etapa 4: 2-((5-(met¡lt¡o)p¡r¡daz¡-3-¡l)met¡l)-6-(2-(222-tr¡fluoroetoxi)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l) p¡ridazin-3(2H)-ona
A una solución en agitación de 6-[2-[(3-fluorooxetan-3-il)metoxi]pirimidin-5-il]-2,3-dihidro-piridazin-3-ona (174 mg, 0,64 mmol) y 3-(clorometil)-5-(metiltio)piridina (111 mg, 0,64 mmol) en DMF(2 ml) se le añadió foCOa(177 mg, 1,28 mmol, 2 equiv.) en porciones. La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (45 mg, 17,2 %). NMR 1H (300 MHz, metanol-cfo) 69,14 (s, 2H), 8,41 (dd,J= 12,9, 2,1 Hz, 2H), 8,06 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,87 (t,J= 2,1 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 2H), 5,04 (c,J= 8,7 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H). LC/MS Tr = 2,406 min; MS m/z: 410 [M+H]+.
Ejemplo 11: 2-((3-metilisoxazol-5-il)metil)-6-(2-(metiltio)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 65)
Etapa 1: 6-(2-(met¡lt¡o)p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona
Una solución/mezcla de 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]-2H-piridazin-3-ona (300,00 mg, 1,102 mmol, 1,00 equiv.) y (metilsulfanil)sodio (231,72 mg, 3,307 mmol, 3,00 equiv.) en DMF (3,00 ml) se agitó durante 1 h a 70 °C. La reacción se interrumpió con NH4Cl (ac.) sat. a 25 °C. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla resultante se lavó con 5*10 ml de agua. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, C18 de gel de sílice; fase móvil, MeOH en agua, gradiente del 10 % al 50 % en 10 min; detector, UV 254 nm. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EP/EtOAc (1:1) para proporcionar 6-[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]-2H-piridazin-3-ona (280 mg, 115,34 %) en forma de un sólido de color blanco. MSm/z:221 [M+H]+ ;;Etapa 2: 2-((3-met¡l¡soxazol-5-¡l)met¡l)-6-(2-(met¡lt¡o)p¡rim¡d¡n-5-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona ;;Una mezcla de 6-[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]-2H-piridazin-3-ona (200,00 mg, 0,908 mmol, 1,00 equiv.), 5-(bromometil)-3-metil-1,2-oxazol (191,80 mg, 1,090 mmol, 1,20 equiv.) y K<2>CO<3>(376,50 mg, 2,724 mmol, 3,00 equiv.) en DMF (2,00 ml) se agitó durante 2 h a 25 °C. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con 2 x 10 ml de agua. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, C18 de gel de sílice; fase móvil, MeOH en agua, gradiente del 10 % al 50 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Para proporcionar 2-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-6-[2-(metilsulfanil)pirimidin-5-il]piridazin-3-ona (52,3 mg, 17,70 %) en forma de un sólido de color blanco. NMR 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 69,09 (s, 2H), 8,15 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). LC/MS Tr = 1,219 min; MS m/z: 316 [M+H]+. ;Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 11: ;; ;; Ejemplo 12: 2-((2-etiltiazol-5-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il) piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 99) y 2-((2-etiltiazol-5-il)metil)-6-(2-propoxipirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 112);;; ;; Etapa 1: 2-etiltiazol-5-carboxilato de etilo ;En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se pusieron 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (2,00 g, 13,284 mmol, 1,00 equiv.), EtOH (20,00 ml), propanotioamida (1184,38 mg, 13,284 mmol, 1,00 equiv.) y MgSO4(7994,69 mg, 66,419 mmol, 5,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a 25 °C y se filtró sobre celite, el filtrado se concentró al vacío, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar 1 g (40,64 %) de 2-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro.<m>Sm/z:186 [M+H]+ ;Etapa 2: (2-etiltiazol-5-il)metanol ;A una solución de 2-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (20,00 g, 107,968 mmol, 1,00 equiv.) en THF (300,00 ml) a 0 °C se le añadió LiAlH4 (4,10 g, 107,968 mmol, 1,00 equiv.) en porciones, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se añadieron 4 g de Na2SO410H2O en porciones y después se añadieron 2 g de Na2SO4, la mezcla se agitó durante 30 min y se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto en bruto, 15 g (97,02 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MSm/z:144 [M+H]+ ;Etapa 3: 5-(clorometil)-2-etiltiazol ;A una solución de (2-etil-1,3-tiazol-5-il)metanol (10,00 g, 69,832 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (100,00 ml) se le añadió gota a gota SOCl<2>(10,13 ml, 85,161 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C, la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 100 ml de agua y se ajustó a pH = 8 con solución saturada de Na2CO3, después se extrajo con 3 x 100 ml de EA, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4y se concentró al vacío para obtener el producto en bruto que se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener un aceite de color amarillo claro, 6 g (53,15 %). MSm/z:162 [M+H]+ ;Etapa 4: 2-((2-etiltiazol-5-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona ;En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]-2H-piridazin-3-ona (10,00 g, 36,739 mmol, 1,00 equiv.), DMF (100,00 ml), 5-(clorometil)-2-etil-1,3-tiazol (7126,72 mg, 44,087 mmol, 1,20 equiv.), K<2>CO<3>(15232,78 mg, 110,218 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 50 °C. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener un producto que se purificó por Combiflsh (Fase inversa: amoniaco al 0,05 %/I) para proporcionar 5,1 g (34,93 %) de 2-[(2-etil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]piridazin-3-ona en forma de un sólido de color blanco. NMR 1H (400 MHz, d Ms O-cÍ6): 59,16 (s, 2H), 8,12 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,17 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,12 (c,J= 8,8 Hz, 2H), 2,92 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t,J= 7,6 Hz, 3H). LC/MS Tr = 1,873 min; MS m/z: 398 [M+H]+. ;Etapa 5: 2-((2-etiltiazol-5-il)metil)-6-(2-propoxipirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona ;A una solución en agitación de 2-[(2-etil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]piridazin-3-ona (100,00 mg, 0,252 mmol, 1,00 equiv.) en DMF se le añadió K<2>CO<3>(104,34 mg, 0,755 mmol, 3,00 equiv.) en porciones a 25 °C en atmósfera de nitrógeno. A la mezcla anterior se le añadió propanol (302,46 mg, 5,033 mmol, 20,00 equiv.) en porciones a 25 °C. La mezcla resultante se agitó durante 4 h más a 25 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (1:1) para proporcionar 2-[(2-etil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-(2-propoxipirimidin-5-il)piridazin-3-ona (13,2 mg, 14,46 %) en forma de un sólido de color amarillo claro. NMR 1H (DMSO-da, 300 MHz) 59,08 (s, 2H), 8,10 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,16 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,33 (t,J= 6,9 Hz, 2H), 2,93 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 1,812-1,742 (m, 2H), 1,25 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,99 (t,J= 7,5 Hz, 3H). LC/MS Tr = 1,349 min; MS m/z: 358 [M+H]+. ;Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 12: ;; ; continuación ;; ;; Ejemplo 13: 2-((5-fluoropmdm-3-N)metil)-6-(6-(2-metilpropoxi-2-D)pmdazi-3-N)pmdazm-3(2H)-ona (EDG-006364);;; ;; Etapa 1: 5-bromo-2-(2-metilpropoxi-2-d)pirimidina ;En un recipiente de 8 ml, se puso 5-bromo-2-fluoropirimidina (100,00 mg, 0,565 mmol, 1,00 equiv.), THF (2,00 ml), NaH (20,34 mg, 0,848 mmol, 1,5 equiv.), 2-metil(2-2D)propan-1-ol (42,45 mg, 0,565 mmol, 1,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto dio como resultado 110 mg (83,88 %) de 5-bromo-2-[2-metil(2-2H)propoxi]pirimidina en forma de un sólido. MS m/z: 232 [M+H]+ ;Etapa 2: 2-(2-metilpropoxi-2-d)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina ;En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se puso 5-bromo-2-[2-metil(2-2H)propoxi]pirimidina (110,00 mg, 0,474 mmol, 1,00 equiv.), bis(pinacolato)diboro (180,53 mg, 0,711 mmol, 1,50 equiv.), dioxano (5,00 ml), KOAc (93,03 mg, 0,948 mmol, 2 equiv.), Pd(dppf)Cl<2>(34,68 mg, 0,047 mmol, 0,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 80 °C y se confirmó mediante LCMS. La reacción se usó en la etapa siguiente directamente sin procesar. Etapa 3: 2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-(6-(2-metilpropoxi-2-d)piridazi-3-il)piridazin-3(2H)-ona ;En un recipiente de 8 ml, se puso ácido 2-[2-metil(2-2H)propoxi]pirimidin-5-ilborónico (110,00 mg, 0,558 mmol, 1,00 equiv.), 6-cloro-2-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]piridazin-3-ona (133,79 mg, 0,558 mmol, 1,00 equiv.), K<2>CO<3>(154,33 mg, 1,117 mmol, 2 equiv.), dioxano (3,00 ml), H<2>O (0,50 mg), Pd(dppf)Cl<2>(40,85 mg, 0,056 mmol, 0,1 equiv.). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C. La mezcla resultante se concentró. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con diclorometano/metanol (20:1). Esto dio como resultado 100 mg (50,26 %) de 2-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]-6-[2-[2-metil(2-2H)propoxi]pirimidin-5-il]piridazin-3-ona en forma de un sólido de color blanco. NMR 1H (400 MHz, DMSO-ds) 59,09 (s, 2H), 8,55-8,53 (m, 2H), 8,12 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 7,77 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,16 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,15 (s, 2H), 0,98 (s, 6H). LC/MS Tr = 1,676 min; MS m/z: 357 [M+H]+Ejemplo 14: 2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-(2-propoxipirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 125); ;; Etapa 1: N-ciclobutil-2-[3-[2-(2-metilpropoxi)pirimidin-5-il]-6-oxopiridazin-1 -illacetamida ;A una mezcla en agitación de 2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (1,98 g, 5,217 mmol, 1,00 equiv.) en 2-metoxi-2-metilpropan-1-ol (20 ml) se le añadió K2CO3(1,422 g, 10,435 mmol, 2,00 equiv.) en porciones, la solución se agitó a 80 °C durante 4 h. La mezcla resultante se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. ;El compuesto siguiente se sintetizó siguiendo el ejemplo 14: ;; ; continuación ;; ;;; Ejemplo 15: 2-((5-metoxipiridin-3-N)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-N)pmdazm-3(2H)-ona (Compuesto 128);;; ;;; Etapa 1: 2-((5-metoxipiridin-3-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona ;;Una mezcla de 6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (2,00 g, 7,348 mmol, 1,00 equiv.), 3-(clorometil)-5-metoxipiridina (1,43 g, 7,348 mmol, 1,00 equiv.), carbonato potásico (2,54 g, 18,370 mmol, 2,5 equiv.) en dimetilformamida (20,00 ml) se añadió en un matraz de 40 ml y se agitó durante 48 h a 60 °C. La mezcla se purificó por HPLC prep. (NH<3>H<2>O al 0,05 %-H<2>O/I, gradiente del 5 % al 55 %, 30 min) para dar 2-((5-metoxi-piridin-3-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (1,3 g, 45,02 %) en forma de un sólido de color blanquecino. NMR 1H (300 MHz, DMSO-tá) 59,17 (s, 2H), 8,25-8,23 (m, 2H), 8,15 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,42-7,41 (m, 1H), 7,18 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,36 (s, 2H), 5,12 (c,J= 9,0 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H). LC/MS Tr = 1,301 min; MS m/z: 394 [M+H]+. ;;Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 15: ;; ; continuación ; ; Ejemplo 16: 2-((2-etiltiazol-5-il)metil)-6-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il) piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 99) y 2-((2-etiltiazol-5-il)metil)-6-(2-isobutoxipirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 124);; ;;; En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se pusieron 2-cloro-3-oxopropanoato de etilo (80,00 g, 0,531 mol, 1.00 equiv.), EtOH (600,00 ml), propanotioamida (49,74 mg, 0,558 mol, 1,05 equiv.), MgSO4(128,00 g, 1,062 mol, 2.00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. La mezcla se enfrió a 25 °C y se filtró sobre celite, el filtrado se concentró al vacío, el residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1) para proporcionar 60,00 g (60,96 %) de 2-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro. m Sm/z:186 [M+H]+ ;;Etapa 2: (2-etilt¡azol-5-il)metanol ;;A una solución de 2-etil-1,3-tiazol-5-carboxilato de etilo (20,00 g, 107,968 mmol, 1,00 equiv.) en THF (300,00 ml) a 0 °C se le añadió LiAlH4 (4,10 g, 107,968 mmol, 1,00 equiv.) en porciones, la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, se añadieron 4 g de Na2SO410H2O en porciones y después se añadieron 2 g de Na2SO4, la mezcla se agitó durante 30 min y se filtró a través de celite, el filtrado se concentró al vacío para obtener el producto en bruto, 15 g (97,02 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. MSm/z:144 [M+H]+ ;;Etapa 3: 5-(cloromet¡l)-2-et¡lt¡azol ;;A una solución de (2-etil-1,3-tiazol-5-il)metanol (10,00 g, 69,832 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (100,00 ml) se le añadió gota a gota SOCb (10,13 ml, 85,161 mmol, 2,00 equiv.) a 0 °C, la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en 100 ml de agua y se ajustó a pH = 8 con solución saturada de Na2CO3, después se extrajo con 3 x 100 ml de EA, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para obtener el producto en bruto que se purificó mediante columna de gel de sílice para obtener un aceite de color amarillo claro, 6 g (53,15 %). MSm/z:162 [M+H]+ ;;Etapa 4: 2-((2-et¡lt¡azol-5-¡l)met¡l)-6-(2-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona ;;En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se puso 6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]-2H-piridazin-3-ona (10,00 g, 36,739 mmol, 1,00 equiv.), DMF (100,00 ml), 5-(clorometil)-2-etil-1,3-tiazol (7126,72 mg, 44,087 mmol, 1,20 equiv.), K<2>CO<3>(15232,78 mg, 110,218 mmol, 3,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante 1 h a 50 °C. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para obtener un producto que se purificó por Combiflsh (Fase inversa: amoniaco al 0,05 %/I) para proporcionar 5,1 g (34,93 %) de 2-[(2-etil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]piridazin-3-ona en forma de un sólido de color blanco. NMR 1H (400 MHz, DMsO-cfe): 69,16 (s, 2H), 8,12 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,17 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,12 (c,J= 8,8 Hz, 2H), 2,92 (c,J= 7,6 Hz, 2H), 1,24 (t,J= 7,6 Hz, 3H). LC/MS Tr = 1,873 min; MS m/z: 398 [M+H]+. ;;Etapa 5: 2-((2-et¡lt¡azol-5-¡l)met¡l)-6-(2-¡sobutox¡lp¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona ;;A una solución en agitación de 2-[(2-etil-1,3-tiazol-5-il)metil]-6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-5-il]piridazin-3-ona (1,00 g, 2,516 mmol, 1,00 equiv.) en 2-metilpropan-1-ol (10 ml) se le añadió K<2>CO<3>(0,70 mg, 5,033 mmol, 2,00 equiv.) en porciones a 25 °C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se calentó lentamente a 70 °C y se agitó durante 6 h más. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida inversa con las siguientes condiciones: columna, C18 de gel de sílice; fase móvil, MeOH en agua, gradiente del 10 % al 90 % en 40 min; detector, UV 254 nm. Para proporcionar 2-((2-etil-tiazol-5-il)metil)-6-(2-isobutoxipirimidin-5-il)piridazin-3(2H)-ona (800 mg, 85,58 %) en forma de un sólido de color gris. NMR 1H (300 MHz, DMSO-CÍ6) 59,08 (s, 2H), 8,10 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,16 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,16 (d,J= 6,6 Hz, 2H), 2,93 (c,J= 7,5 Hz, 2H), 2,13 2,02 (m, 1H), 1,25 (t,J= 7,5 Hz, 3H), 0,99 (d,J= 6,7 Hz, 6H). LC/MS Tr = 1,462 min; MS m/z: 372 [M+H]+. ;Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo el ejemplo 16: ;; ;; Ejemplo 17: 5: 6-(2,4-dihidroxipirimidin-5-il)-2-((5-fluoropiridin-3-il)metil) piridazin-3(2H)-ona (Compuesto 353);;; ;; Etapa 1: 6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-((5-fluoropiridin-3-il(metil)piridazin-3(2H)-ona ;A una mezcla de ácido (2,4-dimetoxipirimidin-5-il)borónico (552 mg, 3 mmol, 1,0 equiv.) en dioxano (5 ml) se le añadió 6-cloro-2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piridazin-3(2H)-ona (717 mg, 3 mmol, 1,00 equiv.), Pd(dppf)Cl<2>(110 mg, 0,15 mmol, 0,05 eq.), K<2>CO<3>(621 mg, 4,5 mmol, 1,5 equiv.) y H<2>O (0,5 ml). En el matraz se purgó y se mantuvo en atmósfera inerte de nitrógeno. La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C. La solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (x3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4y el disolvente se eliminó al vacío. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-((5-fluoro-piridin-3-il)metil)piridazin-3(2H)-ona en forma de un sólido (610 mg, 59,3 %). ;Etapa 2: 6-(2,4-dihidroxipirimidin-5-il)-2-((5-fluoropiridin-3-il)metil)piridazin-3(2H)-ona ;A una mezcla de 6-(2,4-dimetoxipirimidin-5-il)-2-((5-fluoro-piridin-3-il)metil) piridazin-3(2H)-ona (172 mg, 0,5 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (6 ml) se le añadió HCl 4 M (8 ml). La solución resultante se agitó durante 2 h a 90 °C. La mezcla se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por RP-HPLC para proporcionar un sólido de color blanco (28 mg, 17,8 %). NMR 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 8 11,46 (s, 2H), 8,91-8,23 (m, 2H), 8,05-7,80 (m, 2H), 7,74 7,69 (m, 1H), 7,00 (d,J= 9,8 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H). LC/MS Tr = 0,721 min; MS m/z: 316 [M+H]+. ;;Ejemplo 18. Ensayo de ATPasa de miofibriMas esqueléticas;;Visión general: La actividad de la miosina ATPasa se evalúa utilizando un sistema de reacción acoplado, en el que el ADP generado por la función de la miosina ATPasa se acopla a la desaparición de NADH a través del sistema piruvato cinasa/lactato deshidrogenasa (PK-LDH). La actividad de la miosina ATPasa produce ADP, que se utiliza como sustrato para que la PK produzca piruvato y regenere ATP. Después, la LDH utiliza el piruvato como sustrato para oxidar NADH a NAD+. La velocidad de la reacción se controla mediante la desaparición de NADH dependiente del tiempo utilizando absorbancia a 340 nm. La inhibición de la actividad ATPasa por los compuestos ensayados está indicada por una tasa reducida de pérdida de NADH, en relación con los controles tratados con vehículo, sobre la ventana de tiempo experimental. Para evaluar la selectividad de los compuestos ensayados por miofibrillas esqueléticas, los compuestos se exploraron de manera inversa en miofibrillas cardíacas. ;;Materiales: En el ensayo de ATPasa de miofibrillas esqueléticas se utilizaron las siguientes soluciones madre y reactivos: ;;; ;;; Soluciones madre de tampón pCa. Combinar en TUBOS, soluciones de CaCb y EGTA con 70 ml de agua. Ajustar el pH a 7,0 y llevar el volumen final a 100 ml. ;;; ;;; Tampón A y Tampón B. Los tampones se conservaron en hielo hasta su uso. ;;Preparación de tampón ; ; Procedimiento de ensayo de miofibrilla ATPasa esquelética: soluciones de BSA, ATP, NADH, PEP y DTT se descongelaron a temperatura ambiente, y después se transfirieron a hielo. Las miofibrillas congeladas y sedimentadas (aproximadamente el doble del volumen requerido) se transfirieron a un tubo suficientemente grande y se taparon. Las miofibrillas se descongelaron rodando en un baño de agua durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente y se enfriaron en hielo. Los tampones A y B se prepararon ajustando los volúmenes según fuera necesario para el número requerido de pocillos y se conservaron en hielo. Se añadieron 0,5 μl de los compuestos a ensayar a los pocillos de una placa de 384 pocillos. Los tampones A y B se mezclaron por inversión inmediatamente antes de su uso, después se dispensaron 25 μl de cada uno de ellos utilizando un dispensador Multidrop (primero el Tampón A y después el B). La absorbancia en los pocillos se midió a 340 nm, utilizando un protocolo cinético en el que los pocillos se leen cada 1,5 - 2 min durante 1 h. La velocidad de reacción se evaluó cualitativamente restando el valor mínimo de absorbancia del valor máximo de cada pocillo, utilizando el programa informático de lector de placas SoftMax Pro o un programa de hoja de cálculo tal como Excel. Los datos se normalizaron utilizando GraphPad Prism 8.0, definiéndose una actividad del 100 % como el cambio de absorbancia en los pocillos de vehículo con DMSO al 1 % y asignándose el 0 % a ningún cambio en la absorbancia durante el transcurso del experimento. Los datos normalizados se ajustaron a un modelo logístico de cuatro parámetros de pendiente variable, restringiendo la parte inferior para que sea 0 o mayor. Se probaron los compuestos de las Tablas 1 a 4 y los resultados del ensayo aparecen en la Tabla 5 del presente documento. A = CI<50>es menor o igual a 10 μM; B = CI<50>es mayor que 10 μM y menor que 100 μM; C = CI<50>es mayor que 100 μM; D = CI<50>es mayor que 60 μM.II. ;;Ejemplo 19. Ensayo de ATPasa de miofibriMas cardíacas;;Siguiendo el ejemplo 15, la exploración inversa se realizó utilizando miofibrillas congeladas y sedimentadas obtenidas de tejido cardíaco. El ensayo se realizó de la misma manera que el anterior, con las siguientes excepciones notables: la concentración final de miofibrillas en el pocillo fue de 1,0 mg/ml y el KCl se omitió de la receta. ;Se probaron los compuestos de las Tablas 1 a 4 y los resultados del ensayo aparecen en la Tabla 6 del presente documento. A = CI<50>es menor o igual a 10 μM; B = CI<50>es mayor que 10 μM y menor que 100 μM; C = CI<50>es mayor que 100 μM; y D = CI<50>es mayor que 60 μM. ;;Ejemplo 20. Ensayo del músculo tibial anterior;;Los músculos esqueléticos de pacientes con distrofia muscular de Duchenne (DMD) y de ratonesmdxcarecen de distrofina y son más susceptibles a lesiones inducidas por contracción que los músculos de control. Para evaluar la susceptibilidad a lesiones de los músculos de las extremidades en ratones mdx después de la administración de un compuesto desvelado en el presente documento, se utilizaron dos estiramientos de músculos de la tibia anterior (TA) máximamente activadosin situ:se iniciaron estiramientos con una tensión del 20 % en relación con la longitud de la fibra muscular desde la meseta de contracciones isométricas. La magnitud del daño se evaluó un minuto después por el déficit de fuerza isométrica. ;;Animales ;;Se analizaron ratones de 2 a 19 meses de vida. Ratones C57BL de control y mdx libres de patógenos específicos (SPF,specific pathogen free)se adquirieron o se criaron internamente con parejas de apareamiento adquiridas en los Laboratorios Jackson. Todos los ratones de control eran de la cepa C57BL/10J con la excepción de los ratones de 19 meses de vida que eran ratones C57BL/6. Fue necesario el uso de ratones C57BL/6 para el grupo de mayor edad, ya que a diferencia de los ratones C57BL/10J, los ratones C57BL/6 pueden adquirirse a edades avanzadas en las colonias de roedores envejecidos que mantiene el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento. ;;Preparaciónin situ;;Los ratones se anestesiaron con una inyección intraperitoneal inicial de Avertin (tribromoetanol; 13-17 ll/g). Se complementó la anestesia hasta que no se detectaron respuestas a los estímulos táctiles. Este nivel de anestesia se mantuvo durante todo el experimento con dosis adicionales de Avertin. El tendón del TA quedó expuesto mediante una incisión en el tobillo. El tendón se cortó varios milímetros distalmente al extremo del músculo. El tendón se ató con sutura de nailon 4,0 lo más cerca posible de la inserción del músculo, y el tendón se dobló sobre sí mismo y se ató nuevamente. El tendón y el músculo expuesto se mantuvieron húmedos mediante aplicaciones periódicas de solución salina isotónica. El ratón se colocó sobre una plataforma calentada mantenida a 37 °C. La pata del ratón se aseguró a la plataforma con esparadrapo y la rodilla se inmovilizó en una abrazadera entre tornillos afilados. El tendón del músculo se ató firmemente al brazo de palanca de un servomotor. El servomotor controlaba la posición del músculo y controlaba la fuerza desarrollada por el músculo. Todos los datos se mostraron en un osciloscopio digital y se almacenaron en un ordenador. ;;El músculo TA se estimuló con pulsos de 0,2 ms mediante dos electrodos de aguja que se introdujeron en la piel a ambos lados del nervio peroneo cerca de la rodilla. La tensión de estimulación y posteriormente la longitud del músculo (Lo) se ajustaron para obtener la fuerza de contracción isométrica máxima (Pt). Mientras se mantenía a la Lo, el músculo se estimuló a frecuencias en aumento, paso a paso de 150 Hz a 50 Hz, hasta alcanzar una fuerza máxima (Po), normalmente a 250 Hz. Se permitió un período de descanso de uno a dos minutos entre cada contracción tetánica. La longitud del músculo se midió con calibradores, basándose en puntos de referencia anatómicos bien definidos cerca de la rodilla y el tobillo. La longitud óptima de la fibra se determinó multiplicando Lo por la relación TA Lf/Lo de 0,6. ;;Protocolo de contracción de alargamiento ;;Cada músculo se expuso a dos estiramientosin situ,con el músculo estimulado a 250 Hz, la frecuencia que con más frecuencia dio lugar a una Po. Se utilizó un protocolo que constaba únicamente de dos contracciones para evitar el cansancio. Los estiramientos se iniciaron desde la meseta de una contracción isométrica en Lo. A tiempo 0, se inició la estimulación y el músculo se mantuvo sin movimiento durante 100 ms para permitir la máxima activación. Desde la meseta de la contracción isométrica máxima, se impuso un cambio de longitud de 20 % Lf a una velocidad de 1 Lf/s (LC1). La estimulación cesó al final del tramo de rampa. El músculo se mantuvo en la longitud estirada durante 100 ms y después regresó a la Lo a la misma velocidad. Se administró una segunda contracción de alargamiento (LC2) idéntica a la primera 10 minutos después. La fuerza isométrica máxima se midió después de 1 min 1 min) y después nuevamente cada 5 min durante 15 min. Los déficits de fuerza se calcularon como la diferencia entre la fuerza isométrica durante la LC1 y la fuerza isométrica máxima medida en un momento dado y se expresaron como un porcentaje de la fuerza isométrica durante la LC1. La recuperación durante los 15 min siguientes al protocolo de dos alargamientos-contracción se cuantificó como la diferencia entre la fuerza isométrica medida a los 15 min y la fuerza isométrica después de la segunda contracción de alargamiento y se expresó como un porcentaje de Po inicial. ;El protocolo experimental consistió en dos estiramientos musculares durante la activación máxima, seguido de activación máxima para medir la disminución de la fuerza isométrica máxima (Po). El panel A muestra el cambio de longitud del músculo con una tensión del 20 % en relación con la longitud de la fibra (Lf), donde 100 % corresponde a la longitud muscular óptima (Lo) para el desarrollo de la fuerza. El músculo se estiró a una velocidad de 2 Lf/s. El panel B demuestra la disminución de Po después del protocolo de dos estiramientos en un ratón mdx representativo. Cada contracción de alargamiento se inició desde la meseta de una contracción isométrica máxima. Diez minutos después de la primera contracción de alargamiento (LC1), se produjo una segunda contracción de alargamiento (LC2). La fuerza máxima durante una contracción isométrica se midió 10 minutos después de LC2(t* 1 minuto). El déficit de fuerza se calculó dividiendo la diferencia entre la Po durante LC1 y la Po medida en cualquier momento después de LC1 por la Po durante LC1 y multiplicando por 100 %. Se cortaron las suturas del músculo y éste se pesó. Después de extirpar los músculos t A, los ratones profundamente anestesiados se sacrificados mediante la inducción de un neumotórax. El área transversal (CSA,cross-sectional area)total de las fibras musculares de los músculos TA se calculó dividiendo la masa muscular entre el producto de Lf y 1,06 mg/mm3, la densidad del músculo esquelético de los mamíferos. La Po específica se calculó dividiendo Po entre CSA. Los resultados de los ensayos se muestran en las figuras 3-6.
La FIG. 3 muestra la disminución de la fuerza previa a la lesión a 100 Hz de los compuestos de la divulgación. La fuerza se midióin situen el músculo TA del ratón mdx a 100 Hz antes y después de la administración oral del compuesto. Se aplicó un estímulo de 100 Hz cada 10 minutos y antes de iniciar el protocolo de lesión excéntrica, se registró el cambio de fuerza. Esta métrica da una indicación de la capacidad relativa del compuesto para disminuir la fuerza en un tejido diana.
La FIG. 4 muestra la disminución de la fuerza posterior a la lesión a 175 Hz de los compuestos de la divulgación. La fuerza máxima se midióin situa 175 Hz en el músculo TA antes y 10 minutos después de dos rondas de contracción excéntrica (alargamiento). En ratones mdx, la contracción de alargamiento produce una disminución exagerada de la fuerza. Esta medida da una indicación de la capacidad del compuesto para reducir la disminución relativa de fuerza después de la contracción excéntrica. La FIG. 5 muestra la disminución de la fuerza media de alargamiento de los compuestos de la divulgación. La lesiónin situdel músculo TA se suscitó mediante dos contracciones excéntricas máximas con un 20 % de alargamiento, 10 minutos después. Esta métrica mide la disminución relativa de la fuerza de pre-alargamiento entre la primera y la segunda contracción.
La FIG. 6 muestra el aumento de masa de TA después de una lesión de los compuestos de la divulgación. La lesión por alargamiento del músculo TA en ratones mdx provoca un aumento retardado en el peso del músculo después de la lesión. Probablemente esto se deba a la acumulación de líquido en forma de edema. Se extrajeron los músculos (tanto lesionados como los del lado opuesto) del ratón 1 hora después de la lesión y se pesaron. Se registró el aumento relativo del peso de los músculos lesionados con respecto a los del lado opuesto. La reducción de este cambio relativo indica una reducción del edema después de la lesión.
En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación están a continuación en la tabla 1.
TABLA 1
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(con tin u a c ió n )
(con tin u a c ió n )
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(con tin u a c ió n )
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En algunas realizaciones, los compuestos de referencia están a continuación en la tabla 2.
TABLA 2
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(continuación)
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En determinadas realizaciones, los compuestos de referencia se pueden seleccionar entre los compuestos disponibles en el mercado, que incluyen los descritos en la tabla 3. Los compuestos de las tablas 3 y 4 se analizaron y los datos de CI<50>aparecen en las tablas 5 y 6 en el presente documento. A = CI<50>es menor o igual a 10 ^M; B = CI<50>es mayor que 10 ^M y menor que 100 ^M; C = CI<50>es mayor que 100 ^M.
(continuación)
(continuación)
En determinadas realizaciones, los compuestos para su uso en los métodos descritos en el presente documento incluyen los de la tabla 4 o las sales de los mismos.
TABLA 4
continuación
En la tabla 5 se muestran los valores de CI<50>esqueléticos de los compuestos de la divulgación y los de referencia.
TABLA 5
(continuación)
Ciertos compuestos de la divulgación tienen valores CI<50>como los de la tabla 6.
TABLA 6
(continuación)
(continuación)

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula (I):
    o una sal del mismo, en donde: cada X se selecciona independientemente entre C(R3), N y N+(-O-) en donde al menos un X es N o N+(-O-); A se selecciona entre -O-, -NR4-, -CR5R6-, -C(O)-, -S-, -S(O)- y -<s>(<o>)<2>-; R1 se selecciona de: alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -S(o )r 10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9; y carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, en donde cada uno de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R1 junto con R3 forman un heterociclo de 5 a 10 miembros o un carbociclo C<5-10>, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el carbociclo C<5-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R1 junto con R5 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un carbociclo C<3-10>, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros o el carbociclo C<3-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9; R2 es un heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)<2>, -OC(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10) y -CN; y cuando R2 es piridilo o pirimidilo, un sustituyente en un átomo de nitrógeno del piridilo o pirimidilo también se selecciona opcionalmente entre -O-; alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(o )r 10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10), -CN, carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el carbociclo C<3-10>y el heterociclo de 3 a 10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9; y carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más R9; cada uno de R3, R5 y R6 se selecciona independientemente entre: hidrógeno, halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; o R3 junto con R1 forman un heterociclo de 5 a 10 miembros o un carbociclo C<5-10>, en donde el heterociclo de 5 a 10 miembros o el carbociclo C<5-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; o R5 junto con R1 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros o un carbociclo C<3-10>, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros o el carbociclo C<3-10>está opcionalmente sustituido con uno o más R9; R4 se selecciona independientemente entre: hidrógeno; y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -<o>R10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; o R4 junto con R1 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, que está opcionalmente sustituido con uno o más R9; R7y R8se seleccionan independientemente entre: halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>, -CN y alquilo C<1-6>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -NO<2>y -CN; cada R9 se selecciona independientemente entre: halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)<2>, -OC(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10) y -CN; y alquilo C<1-3>, alquenilo C<2-3>y alquinilo C<2-3>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)R10, -N(R10)C(O)N(R10)2, -OC(O)N(R10)2, -N(R10)C(O)OR10, -C(O)OR10, -OC(O)R10, -S(O)R10, -S(O)<2>R10, -NO<2>, =O, =S, =N(R10) y -CN; cada R10 se selecciona independientemente entre: hidrógeno; y alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>y alquinilo C<2-6>, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C<1-6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros; y carbociclo C<3-10>y heterociclo de 3 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O-alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C%<6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros y haloalquilo C<1-6>; n es 0, 1 o 2; y p es 0, 1 o 2.
  2. 2. El compuesto o sal de la reivindicación 1, en donde A se selecciona entre -O-, -S- y -NR4-.
  3. 3. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona entre: alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -CN, carbociclo C<3-7>y heterociclo de 3 a 7 miembros, en donde el carbociclo C<3-7>y el heterociclo de 3 a 7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9; y carbociclo C<3-7>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, -N(R10)<2>, -C(O)R10, -C(O)N(R10)<2>, -N(R10)C(O)R10, -CN, alquilo C<1-6>y haloalquilo C<1-6>; o o R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 6 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 6 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9.
  4. 4. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 se selecciona entre alquilo C<1-5>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -OR10, -SR10, carbociclo C<3-5>y heterociclo de 3 a 5 miembros, en donde el carbociclo C<3-5>y el heterociclo de 3 a 5 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con uno o más R9.
  5. 5. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 junto con R4 forman un heterociclo de 3 a 10 miembros, en donde el heterociclo de 3 a 10 miembros está opcionalmente sustituido con uno o más R9.
  6. 6. El compuesto o sal de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R1 es un carbociclo C<3-10>opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, -CN, -OH, -SH, -NO<2>, -NH<2>, =O, =S, -O-alquilo C<1-6>, -S-alquilo C<1-6>, -N(alquilo C<1-6>)<2>, -NH(alquilo C<1-6>), alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6. carbociclo C<3-10>, heterociclo de 3 a 10 miembros y haloalquilo C<1-6>.
  7. 7. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 se selecciona entre heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido.
  8. 8. El compuesto o sal de la reivindicación 7, en donde R2 se selecciona entre isoxazol, oxazol, tiadiazol, triazol, isotiazol, tetrazol, pirazol, pirrol, furano, imidazol, oxadiazol, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, tetrazina, benzoxazol, benzotiazol, bencimidazol, indol, indazol e imidazopiridina, N-óxido de piridina opcionalmente sustituido, N-óxido de pirimidina opcionalmente sustituido, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido.
  9. 9. El compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde n es 0 y p es 0.
  10. 10. El compuesto o sal de la reivindicación 1, seleccionado entre:
  11. 11. El compuesto o sal de la reivindicación 1, seleccionado entre:
  12. 12. El compuesto o sal de la reivindicación 1, seleccionado entre
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de la reivindicación 13, para su uso en un método para tratar una afección neuromuscular o un trastorno del movimiento.
  15. 15. Un compuesto o composición para su uso según la reivindicación 14: en donde la afección neuromuscular se selecciona entre distrofia muscular de Duchenne, distrofia muscular de Becker, distrofia miotónica 1, distrofia miotónica 2, distrofia muscular facioescapulohumeral, distrofia muscular oculofaríngea, distrofia muscular de las cinturas escapulohumeral o pélvica, tendinitis o síndrome del túnel carpiano; o en donde el trastorno del movimiento se selecciona entre espasticidad asociada con esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer o parálisis cerebral, o lesión, o un suceso traumático tal como accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, lesión de la médula espinal, hipoxia, meningitis, encefalitis, fenilcetonuria o esclerosis lateral amiotrófica.
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