ES2959886T3 - Método para preparar gránulos - Google Patents

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Abstract

En un método para preparar gránulos, se prepara una suspensión que contiene partículas sólidas de polvo de API dispersas en un líquido. La suspensión se alimenta a un granulador (16) y se mezcla con un polvo base seco dentro del granulador (16) para producir una mezcla de suspensión/polvo base. La mezcla de suspensión/polvo base producida dentro del granulador (16) se seca para obtener gránulos que contienen las partículas sólidas de API y el polvo base. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para preparar gránulos
Campo de la invención
La invención se refiere a un método como se define en las reivindicaciones para preparar gránulos. Además, la invención se refiere a un método como se define en las reivindicaciones para fabricar formas farmacéuticas orales sólidas que contienen gránulos de este tipo.
El documento GB2540400 se refiere a un método para producir un extruido farmacéutico por extrusión en fundido.
El documento WO01/89679 se refiere a la producción continua de una granulación farmacéutica. El documento EP2368543 se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica granulada que comprende simvastatina y/o ezetimiba.
T.C. Seem, et al. Powder Technology 276 (2015) 89-102, es una revisión bibliográfica de la granulación con husillo doble
J. Vercruysse et al. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85 (2013) 1031-1038 se refiere a la estabilidad y repetibilidad de un sistema continuo de granulación y secado con husillo doble.
Las sustancias activas (s.a.) destinadas a la administración oral se someten normalmente a una serie de etapas de síntesis y lavado en un líquido y finalmente se secan, por ejemplo, mediante separación por evaporación, para aislar la sustancia activa pura de la fase líquida auxiliar utilizada durante las etapas de cristalización y lavado. A continuación, las partículas de polvo de sustancia activa primaria se procesan adicionalmente para formar gránulos, es decir, entidades multiparticuladas adecuadas para la administración oral directa o para su procesamiento posterior con el fin de preparar formas farmacéuticas orales tales como comprimidos o cápsulas. La granulación en húmedo de la sustancia activa pura seca es una etapa del proceso ampliamente aplicada para aumentar el tamaño de las partículas, transformar las propiedades de la sustancia activa para mejorar el flujo, la compresibilidad, la disolución y, por tanto, la exposición biológica del compuesto formulado y/o para diluir la concentración de la sustancia activa pura para permitir una administración volumétrica de la sustancia activa durante las etapas de procesamiento posteriores.
Por ejemplo, la sustancia activa pura seca puede mezclarse con un aglutinante y/o un líquido de granulación, tal como agua o una solución acuosa aglutinante y, a continuación, secarse de nuevo. En particular, pueden utilizarse mezcladoras supercortantes con secado posterior en lecho fluido o secadoras de lecho fluido pulverizando el líquido de granulación en un lecho de polvo fluido para producir gránulos secos que consisten en las partículas de sustancia activa primaria unidas entre sí por un agente aglutinante. Estos gránulos secos pueden ser ya adecuados para la administración oral, o pueden seguir procesándose hasta obtener la forma farmacéutica oral sólida deseada. Alternativamente, la sustancia activa y los excipientes adecuados pueden cargarse como partículas sólidas secas en un granulador de husillo. Se puede añadir un líquido de granulación por separado en el granulador y, tras una mezcla exhaustiva y debido a la cizalladura aplicada, se obtienen gránulos húmedos. Estos gránulos húmedos se secan y, a partir de entonces, de nuevo pueden ser ya adecuados para la administración oral o pueden seguir procesándose hasta obtener la forma farmacéutica oral sólida deseada. En cualquier caso, la sustancia activa que se va a procesar posteriormente en la etapa de granulación se suministra en forma de polvo sólido seco que requiere un procesamiento por lotes, por ejemplo, al dosificar gravimétricamente el polvo que se va a mezclar con un aglutinante y/o excipientes adicionales en la etapa de granulación.
La invención tiene por objeto de proporcionar un método que permita una preparación eficaz de gránulos. Además, la invención tiene por objeto proporcionar un método para fabricar formas farmacéuticas orales sólidas que contengan gránulos de este tipo.
Este objeto se aborda mediante un método para preparar gránulos como se define en la reivindicación 1 y un método para fabricar formas farmacéuticas orales sólidas como se define en la reivindicación 15.
En el método para preparar gránulos, se prepara una suspensión que contiene partículas sólidas de sustancia activa en polvo que se dispersan en un líquido. La suspensión se carga en un granulador continuo. En función del tipo de sustancia activa y de las propiedades del polvo de sustancia activa tales como, por ejemplo, el tamaño de las partículas, la distribución del tamaño de las partículas, las propiedades superficiales, las propiedades humectantes, etc., la concentración de sustancia activa en la suspensión puede estar comprendida entre el 10 y el 70 % en peso. Por ejemplo, cuando se utiliza ibuprofeno como sustancia activa, la concentración de la sustancia activa en la suspensión puede estar comprendida entre el 29 y el 53 % en peso, cuando se utiliza lumefantrina como sustancia activa, la concentración de la sustancia activa en la suspensión puede estar comprendida entre el 25 y el 35 % en peso, y cuando se utiliza amarillo Opadry como sustancia activa modelo, la concentración de la sustancia activa modelo en la suspensión puede estar comprendida entre el 10 y el 20 % en peso. En cualquier caso, las propiedades de flujo de la suspensión deben ajustarse seleccionando apropiadamente la carga de sustancia activa en la suspensión y el tipo de líquido utilizado para preparar la suspensión de tal manera que la suspensión pueda cargarse de forma fiable en el granulador en una cantidad volumétrica deseada y con una velocidad de carga deseada.
Dentro del granulador, la suspensión se mezcla con un polvo de base seco para producir una mezcla de suspensión/polvo de base. Por último, la mezcla de suspensión/polvo de base producida en el granulador se seca para obtener gránulos que contengan las partículas sólidas de sustancia activa y el polvo de base. En el contexto de esta solicitud, la expresión "polvo de base seco" debe designar un material sólido en forma de polvo que no contiene más de un 10 % de humedad residual. El cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base depende principalmente de la concentración de sustancia activa y de la carga de fármaco objetivo en la composición final, y puede variar entre 0,4 y 2,0. Por ejemplo, cuando se utiliza ibuprofeno como sustancia activa, el cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base puede variar entre 0,5 y 1,4, cuando se utiliza lumefantrina como sustancia activa, el cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base puede ser de aproximadamente 0,6, y cuando se utiliza amarillo Opadry como sustancia activa modelo, el cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base puede variar entre 0,2 y 0,4. Básicamente, el contenido de sólidos dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base debe ser lo más alto posible para reducir el tiempo de secado de la mezcla de suspensión/polvo de base. Por otro lado, el contenido líquido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base debe ser lo suficientemente alto como para permitir la formación de gránulos y la mezcla apropiada de las partículas sólidas de sustancia activa con el polvo de base, para garantizar una distribución homogénea de la sustancia activa en los gránulos resultantes.
En función del tipo de sustancia activa y de la vía de administración deseada, los gránulos obtenidos por el método descrito en el presente documento pueden estar destinados a una administración oral directa o pueden estar destinados a una transformación posterior en una forma de administración deseada. En particular, los gránulos son adecuados para su posterior transformación en formas farmacéuticas orales sólidas, tales como comprimidos o cápsulas. Los gránulos secos no contienen más de un 5 % de humedad residual. Los tamaños típicos del gránulo seco varían entre 200 y 1000 |jm. Además, los gránulos secos proporcionan la exposición biológica deseada de la sustancia activa, es decir, la disolución deseada de la sustancia activa en el cuerpo de un paciente.
En el método para preparar gránulos se puede prescindir de la dosificación gravimétrica fina del polvo de sustancia activa seca. En su lugar, la sustancia activa puede cargarse de forma fiable en el granulador en la cantidad deseada simplemente ajustando el contenido de sustancia activa, es decir, la concentración de sustancia activa dentro de la suspensión y la velocidad de carga de la suspensión en el granulador. Por lo tanto, es posible ahorrar tiempo y lograr una dosificación volumétrica continua y rentable de la sustancia activa en polvo. Además, mezclar la sustancia activa con el polvo de base, estando las partículas de la sustancia activa dispersas en un líquido, puede reducir la tensión y la cizalladura aplicadas a las partículas de la sustancia activa durante la mezcla y, por tanto, puede ser beneficioso para la calidad de la sustancia activa.
En una realización preferida del método para preparar gránulos, el polvo de base seco y la suspensión se cargan en el granulador por diferentes puertos de carga. Por ejemplo, el polvo de base seco puede cargarse en el granulador por un primer puerto de carga, mientras que la suspensión puede cargarse en el granulador por un segundo puerto de carga. Preferentemente, el segundo puerto de carga está dispuesto después del primer puerto de carga. Esto permite preprocesar el polvo de base seco en el granulador antes de añadir la suspensión. El pretratamiento del polvo de base seco puede incluir, por ejemplo, la precompresión del polvo de base seco antes de la adición de la suspensión. El segundo puerto de carga puede comprender una boquilla de carga que permita el suministro de la suspensión al granulador a una velocidad de carga deseada.
La velocidad de carga del polvo de base seco al granulador y la velocidad de carga de la suspensión al granulador pueden variar en función del diseño y, en particular, de las dimensiones del granulador, las propiedades de flujo del polvo de base seco, la carga sustancia activa, es decir el cociente líquido/sólido dentro del suspensión, la reología, en particular la viscosidad del suspensión, el cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base, la reología, en particular la viscosidad de la mezcla de suspensión/polvo de base, el comportamiento de humectación del polvo de base seco con el líquido contenido en la suspensión, la solubilidad de la sustancia activa y del polvo de base en el líquido contenido en la suspensión, el comportamiento de granulación de los sólidos, es decir, la cantidad de líquido necesaria para formar gránulos con propiedades favorables, etc. Las velocidades de carga típicas del polvo de base seco en un granulador a pequeña escala con un husillo de 11 mm de diámetro pueden variar, por ejemplo, entre 140 y 500 g/h, mientras que las velocidades típicas de carga de la suspensión en el granulador a pequeña escala pueden variar entre 200 y 1000 g/h. Las velocidades de carga típicas en un granulador a mediana escala con un husillo de 16 mm de diámetro pueden ser hasta 10 veces superiores, y las velocidades de carga típicas en un granulador a gran escala con un husillo de 47 mm de diámetro pueden ser de hasta 50 kg/h.
El granulador está diseñado en forma de un granulador continuo. El uso de un granulador continuo aumenta aún más la eficacia del proceso para preparar los gránulos. Preferentemente, el granulador está diseñado en forma de una extrusora que permite una granulación fiable de la mezcla de suspensión/polvo de base. La mezcla particularmente eficaz del polvo de base seco con la suspensión que contiene la sustancia activa es posible si la extrusora está diseñada en forma de una extrusora de husillo doble, en donde los husillos engranan entre sí y son, por tanto, autolimpiables.
Al menos un husillo de la extrusora del granulador puede comprender una zona de suministro del polvo de base para transportar el polvo de base seco a una carcasa de la extrusora. La zona de suministro del polvo de base del husillo de la extrusora puede tener un primer paso de rosca. Preferentemente, la zona de suministro de polvo de base del husillo de la extrusora está sustancialmente alineada con el primer puerto de carga a través del cual se carga el polvo de base seco en el granulador, de manera que una fuerza de succión inducida por la rotación del husillo de la extrusora transporta el polvo de base seco dentro del granulador. Alternativa o adicionalmente, el husillo de la extrusora puede comprender una primera zona de compresión. Preferentemente, la primera zona de compresión del husillo de la extrusora está dispuesta después de la zona de suministro del polvo de base y tiene un segundo paso de rosca que es menor que el primer paso de rosca. Tras ser transportado a través de la primera zona de compresión, el polvo de base seco puede densificarse antes de la adición de la suspensión. En el contexto de esta solicitud, los términos "después/posterior" y "antes/anterior" se refieren a una dirección de transporte del polvo de base seco y de la mezcla de suspensión/polvo de base, respectivamente, a través del granulador.
El husillo de la extrusora también puede comprender una primera zona de granulación para amasar la suspensión con el polvo de base seco. La primera zona de granulación puede estar dispuesta después de la primera zona de compresión. Además, la primera zona de granulación puede estar alineada o dispuesta inmediatamente después del segundo puerto de carga a través del cual se carga la suspensión en el granulador. En particular, en caso de que la suspensión se suministre al granulador a través de una boquilla de carga, no se requiere una fuerza de succión adicional para transportar la suspensión al granulador y no es necesario dotar al husillo de la extrusora de una zona de suministro de la suspensión. En su lugar, la suspensión se puede cargar en el granulador bien en la región de un extremo posterior de la primera zona de compresión o en la región de un extremo anterior de la primera zona de granulación.
El husillo de la extrusora puede estar provisto además de una segunda zona de compresión. En la segunda zona de compresión, la mezcla de suspensión/polvo de base puede transportarse y densificarse. La segunda zona de compresión del husillo de la extrusora puede estar dispuesta después de la primera zona de granulación. En la segunda zona de compresión, el husillo de la extrusora puede tener un paso de rosca igual al segundo paso de rosca del husillo de la extrusora en la primera zona de compresión. En función de las propiedades de la mezcla de suspensión/polvo de base, en particular del cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base y de la viscosidad de la mezcla de suspensión/polvo de base, el paso de rosca del husillo de la extrusora en la segunda zona de compresión puede, no obstante, adaptarse también convenientemente para que sea mayor o menor que el segundo paso de rosca.
Además, el husillo de la extrusora puede comprender una segunda zona de granulación para amasar la suspensión con el polvo de base seco. La segunda zona de granulación puede estar dispuesta después de la segunda zona de compresión. Si se desea, en el husillo de la extrusora puede haber una tercera zona de compresión para seguir transportando y densificando la mezcla de suspensión/polvo de base. La tercera zona de compresión puede estar dispuesta después de la segunda zona de granulación. En la tercera zona de compresión, el husillo de la extrusora puede tener un paso de rosca igual al segundo paso de rosca del husillo de la extrusora en la primera zona de compresión. En función de las propiedades de la mezcla de suspensión/polvo de base, en particular del cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base y de la viscosidad de la mezcla de suspensión/polvo de base, el paso de rosca del husillo de la extrusora en la tercera zona de compresión puede, no obstante, adaptarse también convenientemente para que sea mayor o menor que el segundo paso de rosca. Además, el paso de rosca del husillo de la extrusora en la tercera zona de compresión puede ser igual o diferente al paso de rosca del husillo de la extrusora en la segunda zona de compresión.
Por último, el husillo de la extrusora puede comprender una zona de homogeneización para homogeneizar la mezcla de suspensión/polvo de base. Preferentemente, la zona de homogeneización está dispuesta después de la tercera zona de compresión. En la zona de homogeneización, el husillo puede, por ejemplo, estar diseñado en forma de husillo de carga distributiva que proporciona una homogeneización final de la mezcla de suspensión/polvo de base antes de salir del granulador.
Básicamente, el líquido contenido en la suspensión puede ser cualquier líquido deseado que se añada a un polvo de sustancia activa secado previamente. Sin embargo, es preferible que el líquido contenido en la suspensión contenga un líquido de síntesis utilizado para sintetizar las partículas sólidas de sustancia activa en polvo en una etapa anterior de síntesis de la sustancia activa o un líquido de lavado utilizado para lavar las partículas sólidas de sustancia activa en polvo en una etapa anterior de lavado. En caso de que un líquido utilizado en una etapa anterior de síntesis de la sustancia activa o en una etapa anterior de lavado se "reutilice" como líquido de granulación en el proceso para preparar gránulos, se puede prescindir del secado de la sustancia activa antes del procesamiento de granulación. En otras palabras, ya no es necesaria una etapa de secado del polvo de sustancia activa después de sintetizarlo y/o lavarlo, que requiere mucha energía y tiempo y, por tanto, es poco atractivo desde el punto de vista de los costes. Además, también pueden omitirse etapas de procesamiento correctoras adicionales, tales como la molienda o el tamizado, que podrían ser necesarias tras el secado de los polvos de sustancia activa pura para mantener las propiedades deseadas de las partículas y/o para obtener un polvo de sustancia activa con una buena fluidez que sea adecuado para el procesamiento posterior. Por último, puede evitarse exponer la sustancia activa pura al estrés térmico del secado. Por ejemplo, una torta de filtro húmeda obtenida filtrando un líquido de lavado que contiene una sustancia activa después de la etapa de lavado se puede usar como la suspensión o como una base para la suspensión que se puede diluir con más líquido (lavado) si fuera necesario. La torta de filtro húmeda puede contener, por ejemplo, aproximadamente un 50 % de partículas sólidas de sustancia activa en polvo.
La suspensión puede contener únicamente partículas sólidas de sustancia activa y una fase líquida consistente en un líquido de síntesis utilizado para sintetizar las partículas sólidas de sustancia activa en polvo en una etapa anterior de síntesis de la sustancia activa y/o un líquido de lavado utilizado para lavar las partículas sólidas de sustancia activa en polvo en una etapa anterior de lavado. No obstante, también es concebible añadir más componentes líquidos o sólidos a la suspensión para adaptar propiedades de la suspensión tales como, por ejemplo, la dispersión de las partículas de sustancia activa en la fase líquida, la humectación de las partículas de sustancia activa por la fase líquida, la viscosidad de la suspensión, etc. Por ejemplo, puede añadirse polisorbato, pirofosfato sódico u otro tensioactivo a la suspensión como agente humectante.
Preferentemente, el líquido contenido en la suspensión contiene agua y/o al menos un disolvente orgánico, en particular, etanol, metanol, isopropanol y acetato de etilo. El agua y los disolventes orgánicos, en particular el etanol, son adecuados como líquidos de doble fin, es decir, líquidos que son adecuados para su uso como agente de lavado al lavar la sustancia activa pura, por ejemplo, tras la cristalización, y también para su uso como líquido de granulación.
En una realización preferida del método para preparar gránulos, el polvo de base seco contiene un aglutinante. La adición de un aglutinante permite la formación de gránulos, es decir, aglomerados de polvo a partir de partículas de sustancia activa primaria.
Básicamente, el polvo de base seco puede ser un excipiente y puede consistir exclusivamente en un único aglutinante o en una mezcla de aglutinantes. No obstante, también es concebible que el polvo de base seco contenga aditivos adicionales para adaptar las propiedades de la mezcla de suspensión/polvo de base y/o de los gránulos resultantes según se desee. Por ejemplo, el polvo de base seco puede ser una premezcla que contenga un aglutinante, es decir, una mezcla de polvo de base que se prepara, es decir, se mezcla antes de suministrarla al granulador.
No obstante, el polvo de base seco también puede contener o consistir en partículas sólidas de sustancia activa en polvo. En particular, el polvo de base seco puede contener partículas de polvo de la misma sustancia activa que también está contenida en la suspensión cargada en el granulador. Como resultado, pueden obtenerse gránulos de sustancia activa más o menos puros. Los gránulos de sustancia activa preparados granulando una suspensión que contiene sustancia activa con un polvo de base que contiene sustancia activa pueden recircularse parcialmente al granulador y reutilizarse como polvo de base seco para mezclarse con la suspensión que contiene sustancia activa. Por ejemplo, el 50 % de los gránulos preparados granulando una suspensión que contiene sustancia activa con un polvo de base que contiene sustancia activa puede recircularse de forma continua al granulador para que sirva como polvo de base seco que se mezclará con más suspensión que contiene sustancia activa.
En particular, el polvo de base seco puede contener al menos uno de lactosa, celulosa, en particular, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, povidona y fosfato de calcio.
En una realización preferida del método para preparar gránulos, la suspensión se carga en el granulador mediante una bomba dosificadora. El uso de una bomba dosificadora hace posible un suministro volumétrico continuo y fiable de la suspensión al granulador.
El polvo de base seco puede cargarse en el granulador mediante un dispositivo dosificador de polvo que se controla en función de un cambio de peso de una reserva del polvo de base seco contenida en un depósito del dispositivo dosificador de polvo. En comparación con los polvos de sustancia activa seca pura, que, debido a las pequeñas cantidades de polvo que hay que suministrar, requieren un suministro gravimétrico fino discontinuo, el polvo de base seco puede suministrarse al granulador mediante un dispositivo de suministro de polvo controlado por cambio de peso con la exactitud requerida. Por lo tanto, también puede conseguirse un suministro continuo del polvo de base seco al granulador, al menos mientras haya una cantidad suficiente de polvo de base seco en el depósito del dosificador de polvo.
El proceso de granulación puede interrumpirse para rellenar el depósito del dosificador de polvo con el polvo de base. Sin embargo, también es concebible interrumpir simplemente el control de cambio de peso y mantener constante la velocidad de carga de polvo de base en el granulador, es decir, hacer funcionar el dosificador de polvo "a ciegas" durante el rellenado del depósito.
La sustancia activa contenida en la suspensión puede contener al menos uno de ibuprofeno, lumefantrina y LDK378.
La mezcla de suspensión/polvo de base que sale del granulador puede secarse mediante una secadora continua o semicontinua. En particular, puede utilizarse una secadora de lecho fluido para secar la mezcla de suspensión/polvo de base que sale del granulador. Las secadoras de lecho fluido ya se utilizan habitualmente en la industria farmacéutica para secar tanto polvos como gránulos de sustancia activa pura, de modo que se puede confiar en los parámetros de proceso de secado bien establecidos en el método para preparar gránulos.
En una realización preferida del método para preparar gránulos, una temperatura de secado para secar la mezcla de suspensión/polvo de base es superior a la temperatura de evaporación del líquido contenido en la suspensión. Por ejemplo, la temperatura de secado de la mezcla de suspensión/polvo de base puede estar comprendida entre 50 y 75 °C, en particular, entre 60 y 70 °C. Como resultado, se limita el estrés térmico aplicado sobre la sustancia activa durante la etapa de secado. El tiempo de secado para eliminar el 95 % del líquido contenido en los gránulos que salen del granulador no supera preferentemente los 35 minutos, en particular, no supera los 20 minutos, y preferentemente no supera los 12 minutos. La limitación del tiempo de secado aumenta la eficacia global del proceso para preparar gránulos.
En un método de fabricación de formas farmacéuticas orales sólidas se preparan gránulos de acuerdo con un método descrito anteriormente. Los gránulos obtenidos se compactan para formar comprimidos. Alternativamente, los gránulos obtenidos se introducen en cápsulas.
Ahora se describirán con mayor detalle las realizaciones preferidas de la invención con referencia a los dibujos esquemáticos y ejemplos adjuntos, en donde:
Fig. 1
muestra un diagrama de flujo que representa un método para preparar gránulos,
Fig. 2
muestra la disposición de un sistema para preparar gránulos de acuerdo con el método de la figura 1,
Fig. 3
muestra una vista detallada de un granulador utilizado en el sistema para preparar gránulos de acuerdo con la figura 2,
Fig. 4a
muestra un gráfico que es representativo del comportamiento de compactación de los gránulos preparados de acuerdo con el método de la figura 1 en comparación con los gránulos preparados convencionalmente,
Fig. 4b
muestra otro gráfico que es representativo del comportamiento de compactación de los gránulos preparados de acuerdo con el método de la figura 1 en comparación con los gránulos preparados convencionalmente,
Fig. 5
muestra un gráfico que es representativo de las propiedades mecánicas de los compactos producidos a partir de los gránulos preparados de acuerdo con el método de la figura 1 en comparación con los compactos producidos a partir de gránulos preparados convencionalmente, y
Fig. 6
muestra un gráfico que es representativo del comportamiento de disolución de los compactos producidos a partir de los gránulos preparados de acuerdo con el método de la figura 1 en comparación con los compactos producidos a partir de gránulos preparados convencionalmente.
La figura 1 muestra un diagrama de flujo que ilustra las etapas principales de un método para preparar gránulos. En la figura 2 se muestra la disposición de un sistema 10 para preparar gránulos de acuerdo con el método representado en la figura 1. El método para preparar gránulos comprende una etapa de preparar una suspensión 12 que contiene partículas sólidas de sustancia activa en polvo que están dispersas en un líquido. Básicamente, la suspensión 12 puede prepararse añadiendo un polvo de sustancia activa previamente secado a un líquido. En la realización preferida del método representado en la figura 1, el líquido contenido en la suspensión 12, sin embargo, es un líquido de lavado utilizado para lavar las partículas sólidas de sustancia activa en polvo después de haber sido sintetizadas en una fase líquida en una etapa de lavado anterior. De este modo, las partículas sólidas de sustancia activa en polvo, tras ser lavadas, permanecen dispersas en el líquido de lavado. Por ejemplo, una torta de filtro húmeda obtenida filtrando un líquido de lavado que contiene una sustancia activa después de la etapa de lavado se puede usar como la suspensión o como una base para la suspensión que se puede diluir con más líquido (lavado) si fuera necesario. El líquido de lavado contenido en la suspensión 12 contiene agua y/o un disolvente orgánico, en particular, etanol. En caso necesario, pueden añadirse a la suspensión 12 aditivos líquidos o sólidos para adaptar propiedades de la suspensión tales como, por ejemplo, la dispersión de las partículas de sustancia activa en la fase líquida, la humectación de las partículas de sustancia activa por la fase líquida, la viscosidad de la suspensión, etc.
Además, se proporciona un polvo de base seco 14. El polvo de base 14 contiene un aglutinante para la aglomeración del polvo, por ejemplo, povidona. Un aglutinante seleccionado puede constituir el único componente del polvo de base 14. No obstante, también es concebible que el polvo de base 14 sea una mezcla de aglutinantes o una premezcla de polvo que contiene aglutinante, es decir, una mezcla de aglutinantes o una premezcla de polvo que contiene aglutinantes que se prepara en una etapa de mezcla anterior. Puede añadirse lactosa y/o celulosa, en particular celulosa microcristalina, para que sirvan de aglutinantes/diluyentes de los comprimidos. Como lubricantes pueden añadirse behenato de glicerilo, estearato de magnesio y/o estearil fumarato de sodio. Puede añadirse carboximetilcelulosa sódica como disgregante. Además, el polvo de base seco puede contener o consistir en partículas sólidas de sustancia activa en polvo. En particular, el polvo de base seco puede contener partículas de polvo de la misma sustancia activa que también está contenida en la suspensión cargada en el granulador.
Como se aprecia en la figura 2, el polvo de base seco 14 se carga en un granulador 16 por un primer puerto de carga 18 del granulador 16. En particular, el polvo de base seco 14 se carga de forma continua en el granulador 16 por medio de un dispositivo dosificador de polvo 20 que se controla en función de un cambio de peso de una reserva del polvo de base seco 14 contenida en un depósito 22 del dispositivo dosificador de polvo 20. Básicamente, es concebible interrumpir el suministro de polvo de base seco 14 para rellenar el depósito 22 del dispositivo dosificador de polvo 20 con el polvo de base 14. Sin embargo, para mantener un suministro continuo de polvo de base 14 al granulador 16, es preferible interrumpir simplemente el control de cambio de peso y mantener constante la velocidad de carga volumétrica de polvo de base 14 en el granulador 16, es decir, hacer funcionar el dosificador de polvo 20 "a ciegas" durante el rellenado del depósito.
En la disposición representada en la figura 2, el granulador 16 está diseñado en forma de una extrusora de husillo doble, es decir, en forma de un dispositivo extrusor de funcionamiento continuo que está equipado con un par de husillos extrusores 24 acoplados. El par de husillos extrusores 24 puede hacerse funcionar para que giren en torno a sus respectivos ejes centrales para transportar un material extruido a través del granulador 16 en una dirección de transporte que, en la figura 2, está indicada por la flecha C.
La suspensión 12 se carga en el granulador 16 por un segundo puerto de carga 26 que, con respecto a la dirección de transporte C, está dispuesto después del primer puerto de carga 18. En particular, la suspensión 12 se carga en el granulador 16 mediante una bomba dosificadora 28. En función del tipo de sustancia activa y de las propiedades del polvo de sustancia activa tales como, por ejemplo, el tamaño de las partículas, la distribución del tamaño de las partículas, las propiedades superficiales, las propiedades humectantes, etc., la concentración de sustancia activa en la suspensión puede estar comprendida entre el 10 y el 70 % en peso. Por ejemplo, cuando se utiliza ibuprofeno como sustancia activa, la concentración de la sustancia activa en la suspensión puede estar comprendida entre el 29 y el 53 % en peso, cuando se utiliza lumefantrina como sustancia activa, la concentración de la sustancia activa en la suspensión puede estar comprendida entre el 25 y el 35 % en peso, y cuando se utiliza amarillo Opadry como sustancia activa modelo, la concentración de la sustancia activa modelo en la suspensión puede estar comprendida entre el 10 y el 20 % en peso. En cualquier caso, para garantizar un suministro volumétrico continuo y fiable de la suspensión 12 al granulador 16, la concentración de la sustancia activa dentro de la suspensión, es decir, un cociente líquido/sólido dentro de la suspensión 12 y una viscosidad de la suspensión 12, deben ajustarse adecuadamente, si fuera necesario, mediante la adición de aditivos sólidos o líquidos a la suspensión 12, para permitir un bombeo sin obstáculos de la suspensión 12 al granulador 16.
La velocidad de carga del polvo de base seco 14 al granulador 16 puede variar en función de las propiedades de flujo del polvo de base seco 14, la carga de sustancia activa en la suspensión 12, es decir, el cociente líquido/sólido dentro de la suspensión 12, la viscosidad de la suspensión 12, el cociente líquido/sólido dentro de una mezcla de suspensión/polvo de base 30, la viscosidad de la mezcla de suspensión/polvo de base 30, el comportamiento de humectación del polvo de base seco 14 con el líquido contenido en la suspensión 12, etc. Las velocidades típicas de carga del polvo de base seco 14 a un granulador a pequeña escala 16 pueden variar entre 140 y 500 g/h, mientras que las velocidades típicas de carga de la suspensión al granulador a pequeña escala 16 pueden variar entre 200 y 1000 g/h. Las velocidades de carga típicas en un granulador a mediana escala con un husillo de 16 mm de diámetro pueden ser hasta 10 veces superiores, y las velocidades de carga típicas en un granulador a gran escala con un husillo de 47 mm de diámetro pueden ser de hasta 50 kg/h.
Dentro del granulador 16, la suspensión 12 se mezcla con el polvo de base seco 14 para producir una mezcla de suspensión/polvo de base 30 que sale del granulador 16 por un puerto de salida 32. En la figura 3 se representa una vista detallada del granulador 16. Como se aprecia en la figura 3, los husillos extrusores 24 del granulador 16 comprenden una zona de suministro de polvo de base 34 para transportar el polvo de base seco a una carcasa de la extrusora 36. La zona de suministro de polvo de base 34 de los husillos extrusores 24 está sustancialmente alineada con el primer puerto de carga 18 a través del cual se carga el polvo de base seco 14 en el granulador 16. En la zona de suministro de polvo de base 34, cada uno del par de husillos extrusores 24 tiene un primer paso de rosca P1 que permite generar una fuerza de succión mediante la rotación de los husillos extrusores 24 para transportar el polvo de base seco 14 hacia el interior de la carcasa de la extrusora 36. En la figura 3a se representa una vista detallada, es decir, una vista lateral y una vista en sección transversal detalladas, del diseño de los husillos extrusores 24 en la zona de suministro de polvo de base 34.
Además, los husillos extrusores 24 comprenden una primera zona de compresión 38 para transportar y densificar el polvo de base seco suministrado a la carcasa de la extrusora 36 a través del primer puerto de carga 18. La primera zona de compresión 38 de los husillos extrusores 24 está dispuesta después de la zona de suministro de polvo de base 34, termina en una región del segundo puerto de carga 26 y tiene un segundo paso de rosca P2 que es menor que el primer paso de rosca P1. En la figura 3b se representa una vista detallada, es decir, una vista lateral y una vista en sección transversal detalladas, del diseño de los husillos extrusores 24 en la primera zona de compresión 38. Tras ser transportado a través de la primera zona de compresión 38, el polvo de base seco se densifica antes de que se añada la suspensión a través del segundo puerto de carga 26. El segundo puerto de carga 26 comprende una boquilla de carga 41 que permite el suministro de la suspensión al granulador 16 a la velocidad de carga deseada.
Después de la primera zona de compresión 38 y más o menos inmediatamente después del segundo puerto de carga 26, los husillos extrusores 24 comprenden una primera zona de granulación 40 para amasar la suspensión con el polvo de base seco. En la figura 3c se representa una vista detallada, es decir, una vista lateral y una vista en sección transversal detalladas, del diseño de los husillos extrusores 24 en la primera zona de granulación 40.
Además, los husillos extrusores 24, después de la primera zona de granulación 40, están provistos de una segunda zona de compresión 42 en donde los husillos extrusores 24, en la realización ilustrativa de un granulador 16 mostrada en los dibujos, tienen un paso de rosca que es igual al segundo paso de rosca P2 de los husillos extrusores 24 en la primera zona de compresión 38, y el diseño de los husillos extrusores 24 corresponde al diseño de los husillos extrusores 24 en la primera zona de compresión 38, como se representa en la figura 3b. En la segunda zona de compresión 42, la suspensión se transporta y densifica aún más. No obstante, el paso de rosca y el diseño adicional de los husillos extrusores 24 en la segunda zona de compresión 42 pueden ajustarse según sea necesario en función de las propiedades de la mezcla de suspensión/polvo de base, en particular, del cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base y de la viscosidad de la mezcla de suspensión/polvo de base.
Además, los husillos extrusores 24 comprenden una segunda zona de granulación 44 para amasar aún más la suspensión con el polvo de base seco. La segunda zona de granulación 44 está dispuesta después de la segunda zona de compresión 42. En la figura 3d se representa una vista detallada, es decir, una vista lateral y una vista en sección transversal detalladas, del diseño de los husillos extrusores 24 en la segunda zona de granulación 44.
Se proporciona una tercera zona de compresión 46, para transportar y densificar aún más la mezcla de suspensión/polvo de base en los husillos extrusores 24, después de la segunda zona de granulación 44. En la tercera zona de compresión 46, los husillos extrusores 24 tienen un paso de rosca igual al segundo paso de rosca P2 de los husillos extrusores 24 de la primera zona de compresión 38, y el diseño de los husillos extrusores 24 corresponde al diseño de los husillos extrusores 24 de la primera zona de compresión 38, como se representa en la figura 3b. Al igual que el paso de rosca y el diseño de los husillos extrusores 24 en la segunda zona de compresión 42, también el paso de rosca y el diseño adicional de los husillos extrusores 24 en la tercera zona de compresión 46 pueden ajustarse según sea necesario en función de las propiedades de la mezcla de suspensión/polvo de base, en particular, del cociente líquido/sólido dentro de la mezcla de suspensión/polvo de base y de la viscosidad de la mezcla de suspensión/polvo de base.
Por último, aunque la mezcla de suspensión/polvo de base ya debería estar homogeneizada al salir de la segunda zona de granulación 44, los husillos extrusores 24 están provistos de una zona de homogeneización 48 para homogeneizar aún más la mezcla de suspensión/polvo de base. En particular, la zona de homogeneización 48 está dispuesta después de la tercera zona de compresión 46, y los husillos extrusores 24, en la zona de homogeneización 48, están diseñados en forma de husillo de carga distributiva que proporciona una homogeneización final de la mezcla de suspensión/polvo de base antes de salir del granulador 16. En la figura 3e se representa una vista detallada, es decir, una vista lateral y una vista en sección transversal detalladas, del diseño de los husillos extrusores 24 en la zona de homogeneización 48.
Debe reconocerse que las dimensiones, es decir, las longitudes de las diferentes zonas 34, 38, 40, 42, 44, 46, 48 de los husillos extrusores 24, así como el diseño de las diferentes zonas 34, 38, 40, 42, 44, 46, 48 de los husillos extrusores 24, pueden variar según sea necesario en función de las propiedades del polvo de base seco, de la suspensión y de la mezcla de suspensión/polvo de base. Además, los husillos extrusores 24 pueden enfriarse, al menos en la región de la primera y la segunda zona de granulación 40, 44, por ejemplo, mediante canales de refrigeración proporcionados en una carcasa del granulador 16.
La mezcla de suspensión/polvo de base que sale del granulador 16 por el puerto de salida 32 se seca mediante una secadora continua o semicontinua 50. En particular, la secadora 15 está diseñada en forma de una secadora de lecho fluido. Una temperatura de secado para secar la mezcla de suspensión/polvo de base es superior a la temperatura de evaporación del líquido contenido en la suspensión, y puede estar comprendida entre 50 y 75 °C, en particular, entre 60 y 70 °C. Un tiempo de secado para eliminar el 95 % del líquido contenido en los gránulos que salen del granulador 16 no supera los 35 minutos, en particular, no supera los 20 minutos, y preferentemente no supera los 12 minutos. Los tamaños típicos del gránulo seco varían entre 200 y 1000 |jm.
Los gránulos obtenidos a través del método descrito anteriormente pueden ser adecuados para la administración oral directa o pueden estar destinados a ser introducidos en cápsulas. Sin embargo, es preferible compactar los gránulos para formar comprimidos.
Ejemplo 1
Se realizó un proceso de granulación con el colorante "Opadry Basic Lack Yellow" como sustituto de una sustancia activa utilizando los parámetros del proceso resumidos en la tabla 1.
T l 1 E m l 1: n l r n m i n n i iv
Para la preparación de una suspensión que contiene el colorante, se mezcló el agente de suspensión agua con el colorante hasta obtener la concentración deseada indicada en la tabla 1. La suspensión se agitó constantemente durante la preparación y después durante al menos otros 30 minutos utilizando un agitador vertical equipado con un agitador de cuatro palas para mantener una solución/suspensión uniforme.
La granulación en húmedo con husillo doble se realizó en un granulador de husillo doble corrotatorio Pharma 16 mm (Thermo Scientific Pharma 16, Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Alemania). El granulador de husillo doble se hizo funcionar a una velocidad constante del husillo de 200 rpm. La temperatura se mantuvo constante a 13-15 °C en todas las zonas. Los componentes en polvo se cargaron directamente en el granulador de husillo doble desde una mezcladora continua. El líquido de granulación se suministró al granulador de husillo doble mediante una bomba peristáltica (NM003BY11S12B, Netzsch Group, Selb, Alemania).
Se obtuvieron unos gránulos húmedos satisfactorios aptos para su posterior procesamiento mediante secado y compactación.
Ejemplo 2
Se realizó un proceso de granulación con la sustancia activa LDK378 utilizando los parámetros del proceso resumidos en la tabla 2.
T l 2 E m l 2: LDK 7
Para la preparación de una suspensión que contiene la sustancia activa, se dispensó la sustancia activa en el líquido de suspensión hasta obtener la concentración deseada indicada en la tabla 2. No se añadieron agentes de suspensión. La suspensión se agitó constantemente con un agitador vertical equipado con un agitador de cuatro palas para mantener una solución/suspensión uniforme.
La granulación en húmedo con husillo doble se realizó en un granulador de husillo doble corrotatorio Pharma 11 mm (Thermo Scientific Pharma 11, Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Alemania). El granulador de husillo doble se hizo funcionar a una velocidad constante del husillo de 250 rpm. La temperatura se mantuvo constante a 20 °C en todas las zonas. Los componentes pulverulentos se introdujeron en el granulador de husillo doble utilizando un alimentador gravimétrico Brabender (DDW-MD0-MT-1, Brabender, Duisburg, Alemania). El caudal másico del alimentador se calibró mediante el modo de calibración interna. A continuación, se ha verificado el caudal másico de sólidos mediante una balanza dinámica (K-Sampler K-SFS-24, Coperion K-Tron, Pitman, EE.UU.), con el fin de excluir las fluctuaciones del proceso debidas a inestabilidades del flujo de polvo. El líquido de granulación se cargó en el granulador de husillo doble (utilizando una bomba de cavidad progresiva (NM003BY11S12B, Grupo Netzsch, Selb, Alemania).
Se obtuvieron unos gránulos húmedos satisfactorios aptos para su posterior procesamiento mediante secado y compactación.
Ejemplos 3 a 5
Los procesos de granulación con la sustancia activa ibuprofeno se realizaron con parámetros variables del proceso, como se resume en las tablas 3 a 5.
T l E m l : I r f n 1
Tabla 4 Ejemplo 4: Ibuprofeno (2)
Para la preparación de una suspensión que contiene la sustancia activa, se pesó previamente el líquido de suspensión (agua). El agente de suspensión pirofosfato sódico o polisorbato se disolvió en el líquido de suspensión. En el ejemplo 5, se disolvió a continuación PVP K30 en el líquido. Después de esto, se añadió polvo de sustancia activa seca en pequeñas porciones hasta obtener la concentración deseada indicada en las tablas 3 a 5. La suspensión se agitó constantemente con un agitador vertical equipado con un agitador de cuatro palas para mantener una solución/suspensión uniforme.
La granulación en húmedo con husillo doble se realizó en un granulador de husillo doble corrotatorio Pharma 11 mm (Thermo Scientific Pharma 11, Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Alemania). El granulador de husillo doble se hizo funcionar a una velocidad constante del husillo de 250 rpm. La temperatura se mantuvo constante a 20 °C en todas las zonas. Los componentes pulverulentos se introdujeron en el granulador de husillo doble utilizando un alimentador gravimétrico Brabender (DDW-MD0-MT-1, Brabender, Duisburg, Alemania). El caudal másico del alimentador se calibró mediante el modo de calibración interna. A continuación, se ha verificado el caudal másico de sólidos mediante una balanza dinámica (K-Sampler K-SFS-24, Coperion K-Tron, Pitman, EE.UU.), con el fin de excluir las fluctuaciones del proceso debidas a inestabilidades del flujo de polvo. El líquido de granulación se cargó en el granulador de husillo doble (utilizando una bomba de cavidad progresiva (NM003BY11S12B, Grupo Netzsch, Selb, Alemania).
El secado de los gránulos húmedos se realizó utilizando una secadora de lecho fluido (Mini Glatt 5, Glatt, Binzen, Alemania). El cono de la secadora de lecho fluido se llenó con el mismo volumen de gránulos húmedos para cada experimento, que correspondía a una masa húmeda de aproximadamente 120 g. Se aumentó el flujo de aire hasta que se observó una fluidificación adecuada de los gránulos. Los gránulos se secaron a una temperatura del aire de entrada de 65 °C.
Ejemplo comparativo
La comparación se realizó en detalle para el ejemplo 5. Se cargó una mezcla tradicional de ibuprofeno en un granulador de husillo doble corrotatorio Pharma 11 mm (Thermo Scientific Pharma 11, Thermo Fisher Scientific, Karlsruhe, Alemania). Por lo tanto, todos los componentes sólidos se cargaron en el granulador en forma de una mezcla de polvo seco. Como líquido de granulación se añadió únicamente agua. Las formulaciones de carga de mezcla de ibuprofeno y suspensión de ibuprofeno fueron cuantitativa y cualitativamente similares para US 0,5. El caudal másico sólido total (ibuprofeno y excipientes combinados) se mantuvo constante en 500 g/h, independientemente de si el ibuprofeno se cargaba con la mezcla o en forma de suspensión (es decir, los sólidos procesados a través de la mezcla seca más los sólidos procesados a través del líquido de granulación era igual a 500 g/h). La velocidad del husillo fue de 250 rpm, la temperatura en todas las zonas fue de 20 °C.
El secado de los gránulos se realizó utilizando una secadora de lecho fluido (Mini Glatt 5, Glatt, Binzen, Alemania). El cono de la secadora de lecho fluido se llenó con el mismo volumen de gránulos húmedos para cada experimento, que correspondía a una masa húmeda de aproximadamente 120 g. Se aumentó el flujo de aire hasta que se observó una fluidificación adecuada de los gránulos. Los gránulos se secaron a una temperatura del aire de entrada de 65 °C.
Caracterización de los gránulos
Para estudiar el impacto del proceso de granulación adaptado en el comportamiento de compactación de los gránulos y en las propiedades de compactación, los gránulos obtenidos de acuerdo con el ejemplo 5 y los gránulos obtenidos de acuerdo con el ejemplo comparativo se compactaron para formar comprimidos y se caracterizaron como sigue.
Antes de la compactación, los gránulos se tamizaron a través de una malla de 1 mm. Se fabricaron compactos redondos de cara plana (11,28 mm de diámetro, masa compacta de 500 mg) utilizando un simulador de compactación totalmente instrumentado y equipado con una tolva (Stylcam® 200R, Medelpharm, Beynost, Francia). Se simuló una FETTE P1200. Se aplicaron presiones de compactación variables (60 MPa, 100 MPa y 140 MPa) con un tiempo de máxima presión de 13 ms.
Los compactos se caracterizaron midiendo la altura y el diámetro del compacto, la porosidad fuera de la matriz, la fuerza de aplastamiento y el tiempo de disolución del ibuprofeno. La altura y el diámetro del compacto se evaluaron inmediatamente después de la compactación utilizando calibradores (Traceable®, VWR, Radnor,<e>E.UU.). Se calculó la porosidad fuera de la matriz para 10 compactos producidos a cada presión de compactación utilizando la densidad real, la altura y el diámetro del compacto, evaluados inmediatamente después de la compactación. Se midió la fuerza de aplastamiento (Pharmatron Multitest 50, Pharmatron, Thun, Suiza) de 10 compactos producidos a cada presión de compactación. El tiempo de disolución de los compactos fabricados a 100 MPa se midió de acuerdo con la USP para comprimidos de ibuprofeno (n = 3). Se ha utilizado un aparato de paletas (AT7 Smart de baño doble, Sotax, Aesch, Suiza). Tras 60 min, se aumentó la velocidad de las palas de 50 a 200 rpm y, tras 75 min, se realizó un ciclo de medición final. Durante un ciclo de medición, los medios se bombearon desde el recipiente de disolución hasta un espectrómetro UV en línea (Lambda 25, PerkinElmer instruments, Schwerzenbach, Suiza) y de nuevo al recipiente. Las mediciones UV se realizaron a una longitud de onda de 222 nm utilizando una celda de medición de 1 mm.
Se ha comparado el proceso de compactación de los gránulos secos procedentes de la granulación en húmedo con husillo doble con carga en suspensión sustancia activa con el proceso de compactación de los gránulos secos procedentes de la carga tradicional de mezcla sustancia activa utilizando curvas de fuerza-desplazamiento. Para los gránulos secos de ambos procesos, las curvas de fuerza-desplazamiento de la compactación estaban prácticamente superpuestas, véase la figura 4a. Esto indica que el empaquetamiento de las partículas en la matriz de comprimidos y la compactabilidad de los gránulos eran comparables. La desviación estándar relativa en la masa de los compactos fue inferior al 0,5 %. Como se muestra en la figura 4b, se observó que la porosidad fuera de la matriz disminuía al aumentar la presión de compactación (del 15,86 % al 9,78 % para la carga de suspensión de ibuprofeno, y del 17,28 % al 11,15 % para la carga de mezcla de polvo seco de ibuprofeno para una presión de compactación de 60 MPa y 140 MPa, respectivamente). Se observó que la porosidad fuera de la matriz era ligeramente superior para la carga de mezcla de polvo de ibuprofeno en comparación con la carga de suspensión de ibuprofeno para cada presión de compactación aplicada.
Esta observación coincide con la tendencia observada en los datos de la resistencia a la tracción. La resistencia a la tracción se ha observado coherentemente más alta para la carga con suspensión de ibuprofeno que para la carga con mezcla de polvo de ibuprofeno (1,1 frente a 0,9 MPa, 1,8 frente a 1,4 MPa, 1,9 frente a 1,7 MPa, para 60, 100 y 140 MPa de presión de compactación para la carga con suspensión de ibuprofeno frente a la carga con mezcla de polvo de ibuprofeno), véase la figura 5.
La velocidad de disolución de los compactos de ibuprofeno fabricados a partir de los gránulos procedentes del enfoque de carga con suspensión de ibuprofeno fue ligeramente más lenta que la de los compactos fabricados a partir de los gránulos procedentes del enfoque de carga con mezcla de polvos de ibuprofeno, véase la figura 6. Este fenómeno podría atribuirse a la menor porosidad fuera de la matriz y a la mayor resistencia a la tracción de los compactos procedentes de la carga con suspensión de ibuprofeno. En resumen, para ambos enfoques de granulación en húmedo de husillo doble, se comprobó que los compactos tenían unas propiedades comparables.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar gránulos, método que comprende:
- preparar una suspensión que contiene partículas sólidas de sustancia activa en polvo dispersas en un líquido, - cargar la suspensión en un granulador continuo (16),
- mezclar la suspensión con un polvo de base seco dentro del granulador (16) para producir una mezcla de suspensión/polvo de base, y
- secar la mezcla de suspensión/polvo de base producida dentro del granulador (16) para obtener gránulos que contienen las partículas sólidas de sustancia activa y el polvo de base.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el polvo de base seco se carga en el granulador (16) por un primer puerto de carga (18) y la suspensión se carga en el granulador (16) por un segundo puerto de carga (26) que está dispuesto después del primer puerto de carga (18), comprendiendo el segundo puerto de carga (26) en particular una boquilla de carga (41).
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1 o 2,
en donde el granulador (16) está en forma de una extrusora, más preferentemente en forma de una extrusora de husillo doble.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3,
en donde al menos un husillo de la extrusora (24) comprende al menos una de:
- una zona de suministro de polvo de base (34) para transportar el polvo de base seco a una carcasa de la extrusora (36), teniendo la zona de suministro de polvo de base (34) del husillo de la extrusora (24) un primer paso de rosca (P1), - una primera zona de compresión (38) para transportar y densificar el polvo de base seco, estando la primera zona de compresión (38) en particular dispuesta después de la zona de suministro de polvo de base (34) y teniendo un segundo paso de rosca (P2) que es más pequeño que el primer paso de rosca (P1),
- una primera zona de granulación (40) para amasar la suspensión con el polvo de base seco, estando la primera zona de granulación (40) en particular dispuesta después de la primera zona de compresión (38),
- una segunda zona de compresión (42) para transportar y densificar la mezcla de suspensión/polvo de base, estando la segunda zona de compresión (42) en particular dispuesta después de la primera zona de granulación (40),
- una segunda zona de granulación (44) para amasar la suspensión con el polvo de base seco, estando la segunda zona de granulación (44) en particular dispuesta después de la segunda zona de compresión (42),
- una tercera zona de compresión (46) para transportar y densificar la mezcla de suspensión/polvo de base, estando la tercera zona de compresión (46) en particular dispuesta después de la segunda zona de granulación (44), y
- una zona de homogeneización (48) para homogeneizar la mezcla de suspensión/polvo de base, estando la zona de homogeneización (48) en particular dispuesta después de la tercera zona de compresión (46).
5. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
en donde el líquido contenido en la suspensión contiene un líquido de síntesis utilizado para sintetizar las partículas sólidas de sustancia activa en polvo en una etapa anterior de síntesis de la sustancia activa o
un líquido de lavado utilizado para lavar las partículas sólidas de sustancia activa en polvo en una etapa anterior de lavado.
6. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en donde el líquido contenido en la suspensión contiene agua y/o al menos un disolvente orgánico, en particular, en donde el disolvente es etanol, metanol, isopropanol o acetato de etilo.
7. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
en donde el polvo de base seco contiene un aglutinante.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 7,
(a) en donde el polvo de base seco consiste en un aglutinante, o
(b) en donde el polvo de base seco consiste en un polvo de premezcla que contiene un aglutinante, y/o
(c) en donde el polvo de base seco contiene partículas sólidas de sustancia activa en polvo.
9. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8,
en donde el polvo de base seco contiene al menos uno de lactosa, celulosa, en particular, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, behenato de glicerilo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, povidona y fosfato de calcio.
10. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
en donde la suspensión se carga en el granulador (16) mediante una bomba dosificadora (28).
11. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10,
en donde el polvo de base seco se carga en el granulador (16) mediante un dispositivo dosificador de polvo (20) que se controla en función de un cambio de peso de una reserva del polvo de base seco contenida en un depósito (22) del dispositivo dosificador de polvo (20).
12. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
en donde la sustancia activa contiene al menos uno de ibuprofeno, lumefantrina y LDK378.
13. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12,
en donde la mezcla de suspensión/polvo de base se seca mediante una secadora continua o semicontinua (50), en particular una secadora de lecho fluido.
14. El método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13,
(a) en donde una temperatura de secado para el secado de la mezcla de suspensión/polvo de base está comprendida entre 30 y 100°, preferentemente entre 50 y 75 °C, en particular entre 60 y 70 °C, y/o
(b) en donde el tiempo de secado para eliminar el 95 % del líquido contenido en los gránulos que salen del granulador (16) no supera los 20 minutos y, preferentemente, no supera los 12 minutos.
15. Un método para fabricar formas farmacéuticas orales sólidas, que comprende las etapas de:
- preparar gránulos de acuerdo con el método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, y
- compactar los gránulos para formar comprimidos o envasarlos en cápsulas.
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