ES2915324T3 - Proceso y aparato para granulación continua de material en polvo - Google Patents

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Himadri Sen
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Abstract

Un proceso para preparar gránulos en un procesador co-rotatorio de doble husillo, que comprende: alimentar un material de entrada para granulación en el procesador utilizando uno o más alimentadores de polvo; introducir vapor en el procesador como agente activador de la granulación; someter a granulación el material de entrada en presencia de vapor para formar gránulos secos; y recoger los gránulos secos a partir de una zona de descarga del procesador; en el que la tasa de alimentación de vapor al procesador se controla en función de la tasa de alimentación de material de entrada al procesador, de modo que el vapor esté disponible en una cantidad de aproximadamente un 2,5 a un 5 por ciento p/p con respecto a material de entrada.

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso y aparato para granulación continua de material en polvo
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere al campo de la granulación. Más específicamente, se refiere a un proceso continuo, eficiente y rentable para la granulación de materiales en polvo. La presente divulgación también se refiere a un procesador de doble husillo para la granulación continua de los materiales en polvo.
Antecedentes
La granulación es un proceso de aumento de tamaño del material en polvo y se utiliza en diversas industrias tales como la industria farmacéutica, agrícola, cosmética, pesticidas, alimentaria, detergentes, etc. Particularmente en la industria farmacéutica, la granulación se utiliza para procesar polvos y dar lugar a formas de dosificación como comprimidos y cápsulas.
El proceso de granulación convierte los polvos en gránulos de tamaño similar mientras reduce el contenido de finos o partículas en forma de polvo en el producto final. Por consiguiente, las características de un gránulo ideal incluyen propiedades de flujo mejoradas, uniformidad de contenido debido a una distribución estrecha de partículas y resistencia óptima para soportar las tensiones de almacenamiento, transporte y envasado. En los casos en los que los gránulos se van a procesar para dar lugar a comprimidos, la aptitud de compresión también se vuelve importante. La aptitud de compresión de los gránulos está garantizada por una óptima distribución de tamaño de partícula y la presencia de la cantidad correcta de finos para permitir la compresión y compactación de los gránulos.
De manera convencional, los métodos de granulación se dividen en métodos de granulación en seco y granulación en húmedo. Los métodos de granulación se pueden clasificar además en métodos por lotes o continuos.
La Granulación en Seco Activada por Humedad (MADG) es un proceso por lotes que normalmente se lleva a cabo en un granulador de alta cizalladura que es una variación del método convencional de granulación en húmedo que funciona limitando la cantidad de agua con el objetivo de eliminar la etapa de secado basada en calor. El proceso comprende (1) una etapa de aglomeración y (2) una etapa de absorción/distribución de humedad. El proceso implica la adición de pequeñas cantidades de agua a una mezcla en forma de polvo que comprende uno o más principio(s) activo(s), aglutinante(s) y otros excipientes para llevar a cabo la aglomeración, seguido de mezcla. Después de la aglomeración, se añade a la mezcla un excipiente de absorción de humedad para absorber el exceso de humedad y redistribuir la humedad con el fin de secar los gránulos de manera comparativa. La masa granular seca obtenida de este modo requiere una etapa adicional de dimensionado para obtener el tamaño de gránulo deseado. Es un requisito esencial del proceso MADg emplear equipos tales como un granulador de alta cizalladura y un sistema de pulverización sin aire para garantizar una mezcla apropiada y una granulación uniforme. Estos granuladores convencionales tienen puntos muertos donde el material se puede adherir. Las formulaciones de alta carga de fármaco son particularmente difíciles de desarrollar mediante el proceso convencional MADG debido al requisito de mezcla de alta cizalladura y equipo complejo. Tampoco es posible mantener constante la relación entre el fluido de granulación y mezcla objeto de granulación. Por tanto, a pesar de su conocida simplicidad y ventajas, el proceso MADG no se ha adoptado ampliamente por parte de la industria farmacéutica, como también se comenta por parte de Ullah y col., Pharm. Tecnología, 33(11), 62-70 (2009). Un factor principal para ello, según Ullah y col. es la incertidumbre sobre las especificaciones del equipo y la ambigüedad con respecto al proceso de fabricación. Otra preocupación es que el proceso MADG es un proceso por lotes.
La patente de Estados Unidos N°. 7.910.030 y la patente de Estados Unidos N°. 8.231.375 describen un proceso continuo de granulación en húmedo que usa un aparato de doble husillo. El proceso divulgado implica el uso de un líquido acuoso de granulación en una concentración de un 7,5 % a un 8,5 % en peso del material en polvo. El proceso requiere una etapa de secado para eliminar el exceso de líquido de granulación añadido después de descargar los gránulos del procesador.
El documento US-A-6.287.496 divulga un proceso para una extrusión suave que permite formar una fracción sometida a extrusión que contiene turba, en el que se conservan bien las propiedades beneficiosas de la turba inicial. La extrusión suave se consigue usando una boquilla de extrusión provista de una pluralidad de aberturas y un área abierta relativamente grande que permite usar bajas presiones de extrusión.
El documento US-A-6.499.984 divulga un sistema automatizado continuo de etapa única para producir una granulación farmacéutica. El sistema incluye múltiples alimentadores y un procesador de doble husillo para la granulación, y un aparato de secado basado en microondas o radiofrecuencia para secar el granulado, y al menos un molino para procesar el granulado seco hasta el tamaño de partícula deseado.
El documento US-A-4.786.514 divulga un método de extrusión de un producto alimentario, en el que se alimentan productos de partida y agua una extrusora y se mezclan en una zona de mezcla y en el que la mezcla se calienta y plastifica mediante el suministro de energía de cizalladura y, después de pasar a través de una boquilla, se somete a formación de espuma para lograr una calidad del producto que se mantiene constante independientemente de las modificaciones en las propiedades de los productos de partida y los factores perturbadores externos.
Los métodos convencionales de granulación adolecen de varias desventajas. Estos métodos pueden sufrir la variabilidad de un lote a otro de las propiedades de los gránulos, tales como friabilidad y porosidad, dependiendo de las propiedades físicas de los materiales de entrada. Para los gránulos preparados por medio del método de granulación en húmedo, las propiedades de los gránulos pueden depender además de factores tales como el volumen de aglutinante, tiempo de amasado en húmedo, cantidad de cizalladura aplicada y velocidad de secado de los gránulos húmedos. Los granuladores o equipos convencionales utilizados para la granulación también pueden mostrar la presencia de puntos muertos que conducen a una distribución no uniforme del fluido de granulación. Los métodos requieren el secado de los gránulos a una temperatura de hasta 60°C. Incluso aquellos procesos de granulación que usan pequeñas cantidades de líquido de granulación requieren una etapa de secado por separado, lo que aumenta la complejidad de proceso y requiere un equipo adicional para el secado. Por consiguiente, los métodos proporcionan rendimientos más bajos y propiedades de gránulo inconsistentes. Además, dichos métodos siguen siendo inapropiados para la granulación de ingredientes termosensibles y sensibles a la humedad.
Sumario de la invención
Según la presente invención, se proporciona un proceso y un procesador como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Un proceso según la reivindicación 1 para preparar gránulos en un procesador co-rotatorio de doble husillo, que comprende: alimentar un material de entrada para granulación en el procesador usando uno o más alimentadores de polvo; introducir vapor en el procesador como agente activador de la granulación; someter el material de entrada a granulación en presencia de vapor para formar gránulos secos; y recoger los gránulos secos de una zona de descarga del procesador; en el que la tasa de alimentación de vapor al procesador se controla en función de la tasa de alimentación del material de entrada al procesador, de modo que el vapor se encuentre disponible en una cantidad de aproximadamente un 2,5 a un 5 por ciento p/p con respecto al material de entrada para la granulación.
Un procesador co-rotatorio de doble husillo según la reivindicación 7 para preparar gránulos que comprende: una zona de entrada que tiene uno o más alimentadores de polvo para alimentar un material de entrada al procesador; un alimentador de vapor configurado para introducir vapor en el procesador como agente activador de la granulación; una zona de granulación para someter el material de entrada a granulación en presencia de vapor para formar gránulos; un controlador configurado para controlar el funcionamiento y la tasa de alimentación de al menos uno de los alimentadores de polvo o vapor de manera que se encuentre disponible para la granulación de un 2,5 a un 5 por ciento p/p de vapor con respecto al material de entrada; y una zona de descarga que tiene una abertura que no es de extrusión desde la cual se pueden recoger los gránulos.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 ilustra la configuración de husillo de un procesador co-rotatorio de doble husillo según el Ejemplo 1 de la presente divulgación.
La Figura 2 ilustra la configuración de husillo de un procesador co-rotatorio de doble husillo según el Ejemplo 2 de la presente divulgación.
Descripción detallada
A lo largo de la presente memoria descriptiva la referencia a "vapor", a menos que se indique lo contrario, se debe interpretar como "vapor de agua" o "vapor" exento de disolventes orgánicos o vapores de disolventes orgánicos.
La presente divulgación hace referencia a un proceso continuo, eficiente y rentable para preparar gránulos a partir de un material de entrada o materiales en polvo. Los gránulos obtenidos resultan apropiados para una formulación que dé lugar a formas farmacéuticas de dosificación unitaria tales como comprimidos y cápsulas. Además, los gránulos formados por medio del proceso divulgado poseen atributos críticos tales como capacidad de flujo libre, aptitud de compresión, distribución estrecha de tamaño de partícula y resistencia óptima. La presente divulgación también se refiere a un procesador de doble husillo para preparar gránulos a partir de materiales en polvo.
El proceso comprende alimentar un material de entrada para granulación en un procesador co-rotatorio de doble husillo, introducir en el procesador una cantidad óptima de vapor como agente activador de granulación suficiente para someter el material de entrada a granulación, pero sin mojarlo demasiado, someter el material de entrada a granulación en presencia de vapor para formar gránulos y, opcionalmente, recoger los gránulos procedentes del procesador. La tasa de alimentación de vapor al procesador se determina en función de la tasa de alimentación de material de entrada al procesador.
Según una realización, el material de entrada comprende uno o más ingrediente(s). El material de entrada también puede incluir uno o más aglutinante(s) y opcionalmente uno o más excipiente(s). A modo de ejemplo, el material de entrada comprende uno o más ingrediente(s) y uno o más aglutinante(s).
Según una realización, la tasa de alimentación de vapor al procesador se ajusta en base a la tasa de alimentación de material de entrada al procesador. Según una realización, la tasa de alimentación de vapor al procesador se ajusta en base a la tasa de alimentación de material de entrada al procesador de manera que el vapor se encuentre disponible para la granulación en una cantidad de aproximadamente un 2,5 a un 5 por ciento p/p con respecto al material de entrada.
Según una realización, la tasa de alimentación de vapor al procesador se ajusta en base a la tasa de alimentación de material de entrada al procesador de manera que esté disponible el vapor para la granulación en una cantidad de aproximadamente un 2,5 a un 4 por ciento p/p con respecto al material de entrada. En otras realizaciones, la tasa de alimentación de vapor en el procesador se ajusta en función de la tasa de alimentación de material de entrada al procesador de modo que esté disponible el vapor para la granulación en una cantidad de aproximadamente un 2,5 a un 3 por ciento p/p con respecto al material de entrada.
Según una realización, la tasa de alimentación de vapor es constante para una tasa de alimentación fija de material de entrada.
Según la invención, el proceso comprende introducir de un 2,5 a un 5 por ciento p/p de vapor con respecto a material de entrada. Según una realización, el proceso comprende introducir de un 2,5 a un 4 por ciento p/p de vapor con respecto a material de entrada. En otras realizaciones, el proceso comprende introducir de un 2,5 a un 3 por ciento p/p de vapor con respecto a material de entrada.
La adición de una cantidad óptima de vapor a una tasa constante con respecto a la tasa de alimentación de material de entrada, suficiente para someter el material de entrada a granulación pero sin humedecer en exceso garantiza la obtención de gránulos secos directamente del procesador de doble husillo, sin necesidad de etapa de secado adicional. La granulación del material de entrada con una pequeña cantidad de vapor se facilita mediante el uso de elementos de mezcla de alta cizalladura, tal como elementos de amasado fraccionado en la zona de granulación.
Según una realización, el contenido de humedad de los gránulos obtenidos a partir del procesador de doble husillo no es mayor que un 5 por ciento p/p. Según una realización, el contenido de humedad de los gránulos obtenidos a partir del procesador de doble husillo no es mayor que un 4 por ciento p/p. Según una realización, el contenido de humedad de los gránulos obtenidos a partir del procesador de doble husillo no es mayor que un 3 por ciento p/p.
Según una realización, el proceso comprende alimentar el material de entrada que comprende uno o más ingrediente(s), opcionalmente uno o más aglutinante(s) y opcionalmente uno o más excipiente(s) por separado y mezclar en una relación específica dentro del procesador de doble husillo. Según una realización, el proceso comprende alimentar el material de entrada que comprende uno o más ingrediente(s), opcionalmente uno o más aglutinante(s) y opcionalmente uno o más excipiente(s) en forma de mezcla prehomogeneizada en el procesador.
Según una realización, la granulación de algunos materiales en polvo puede requerir la adición de uno o más excipiente(s) de absorción de humedad o absorbente(s) de humedad a los gránulos obtenidos a partir del procesador de doble husillo seguido de mezcla. Según una realización, la adición de uno o más excipiente(s) de absorción de humedad y la mezcla se realizan dentro del procesador de doble husillo.
Según una realización, se alimenta(n) uno o más excipiente(s) de absorción de humedad en el procesador después de la activación de la granulación del material de entrada con el vapor.
Según una realización, uno o más excipiente(s) de absorción de humedad está(n) seleccionado(s) entre celulosa microcristalina, dióxido de silicio o una combinación de los mismos. Según una realización específica, el excipiente de absorción de humedad es celulosa microcristalina. A modo de ejemplo, el excipiente de absorción de humedad es celulosa microcristalina que tiene una pérdida por secado no mayor que un 1,5 por ciento p/p.
Según una realización, el(los) excipiente(s) de absorción de humedad se puede(n) añadir en una cantidad de aproximadamente un 5 a un 20 por ciento p/p. En otras realizaciones, el(los) excipiente(s) de absorción de humedad se añade(n) en una cantidad de aproximadamente un 10 a un 20 por ciento p/p.
Según una realización, el uno o más excipiente(s) de absorción de humedad se alimenta(n) al procesador de doble husillo a través de uno o más alimentadores de excipiente por separado. Según una realización, el uno o más excipiente(s) de absorción de humedad se alimenta(n) al procesador de doble husillo en forma de mezcla prehomogeneizada. La mezcla prehomogeneizada puede comprender además uno cualquiera o más de uno o más ingrediente(s), uno o más aglutinante(s) y uno o más excipiente(s).
Según una realización, los gránulos obtenidos por medio del proceso se mezclan con aditivos, modificadores o excipientes convencionalmente conocidos y se procesan adicionalmente para dar lugar a formas de dosificación farmacéutica tales como comprimidos y cápsulas.
Según una realización, el uno o más ingrediente(s) incluye(n) principio(s) activo(s) que puede(n) estar seleccionado(s) entre un grupo que incluye productos alimenticios, minerales, productos agrícolas (por ejemplo, fertilizantes), detergentes, catalizadores, productos químicos, así como principios biológicamente activos. Según una realización, los principios biológicamente activos incluyen Principios Activos Farmacéuticos (API) e ingredientes para uso cosmético, veterinario y para plantas.
Según una realización, API está seleccionado entre fármacos pertenecientes a diversas categorías terapéuticas tales como agentes antiinfecciosos, antibacterianos, antihistamínicos y descongestionantes, antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales, antifúngicos, amebicidas o tricomonocidas, analgésicos, antiartríticos, antipiréticos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivos, antidepresivos, antidiabéticos, antineoplásicos, antipsicóticos, antihipertensivos, expectorantes, electrolitos, laxantes, fitofármacos, relajantes musculares y diuréticos. Según una realización, API puede ser una combinación de dos o más fármacos. La cantidad de API puede variar dependiendo de diversos factores, por ejemplo, la aplicación terapéutica deseada, la forma de dosificación, etc.
Según una realización, el(los) aglutinantes incluye(n) almidón de patata, trigo o maíz, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa; hidroxipropil metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), goma guar, pectina, gelatina, alginato de sodio y similares adecuados para uso farmacéutico. Según una realización específica, el aglutinante es una polivinilpirrolidona tal como PVP K30.
La cantidad de aglutinante(s) puede depender del tipo y cantidad de API y otros ingredientes. Según una realización, la cantidad de aglutinante(s) puede oscilar entre un 2,5 % y un 5 %.
Según una realización, el uno o más excipiente(s) incluye(n) cualesquiera excipientes aceptable farmacéuticamente (o fisiológicamente) adecuados para su uso con API, tales como desintegrantes, lubricantes, edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes enmascarantes de sabor, diluyentes, fluidificantes, agentes humectantes, agentes de acoplamiento ácido-base efervescentes, colorantes de uso convencional o combinaciones de los mismos.
El proceso se lleva a cabo a una temperatura inferior a 40 °C. Según una realización específica, el proceso se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 30 °C. Según una realización, el proceso se lleva a cabo a baja temperatura y se mantiene durante un tiempo de residencia reducido dentro del procesador.
Según una realización, el material de entrada comprende ingredientes sensibles a la humedad y/o termosensibles.
Parámetros como el reducido tiempo de residencia, la temperatura baja dentro del procesador y un proceso que no requiera una etapa de secado térmico por separado hacen que el proceso divulgado sea apropiado para la granulación de un material de entrada que comprende ingredientes sensibles a la humedad y/o termosensibles.
Según una realización, también se puede usar un vapor de disolvente orgánico o una mezcla de vapor de disolvente orgánico y vapor. Sin embargo, no se recomienda su uso ya que la manipulación de dichos disolventes resulta peligrosa. Además, dado que el secado de los gránulos no se lleva a cabo después del procesado por medios convencionales tales como secado en bandeja o secado en horno, se debe considerar el control de las impurezas volátiles en el producto final para que esté dentro de los límites.
La configuración de procesador diseñada según la presente divulgación garantiza un proceso continuo de granulación de los materiales en polvo según la presente divulgación.
Según una realización, el procesador co-rotatorio de doble husillo es una extrusora co-rotatoria de doble husillo.
También se divulga un procesador co-rotatorio de doble husillo para preparar gránulos de forma continua según la presente divulgación. El procesador comprende una zona de entrada que tiene uno o más alimentadores de polvo para alimentar el material de entrada, un alimentador de vapor configurado para introducir vapor como agente activador de la granulación, una zona de granulación para someter el material de entrada a granulación en presencia de vapor para formar gránulos, y una zona de descarga que tiene una abertura que no es de extrusión para recoger los gránulos. El procesador de doble husillo comprende además un controlador configurado para controlar el funcionamiento y la tasa de alimentación de al menos uno de los alimentadores de polvo o vapor, de modo que esté disponible para la granulación entre un 2,5 y un 5 por ciento p/p de vapor con respecto a material de entrada.
El alimentador de vapor está ubicado en la zona de granulación del procesador.
Según una realización, la zona de entrada comprende únicamente elementos de transporte. Según una realización alternativa, la zona de entrada comprende elementos de transporte y mezcla.
La zona de entrada comprende alimentadores de polvo para alimentar uno o más ingrediente(s), opcionalmente uno o más aglutinante(s) y opcionalmente uno o más excipientes a diferentes tasas de alimentación. La zona de entrada comprende alimentadores de polvo para alimentar uno o más ingrediente(s), opcionalmente uno o más aglutinante(s) y opcionalmente uno o más excipientes en forma de mezclas prehomogeneizadas.
La aglomeración y distribución uniforme del vapor ocurre simultáneamente dentro de la zona de granulación del procesador de doble husillo. La zona de granulación del procesador de doble husillo también es responsable del dimensionado de los gránulos sin requerir una etapa de molienda por separado. Según una realización, la zona de granulación comprende elementos de amasado para la distribución uniforme de vapor durante la granulación. Según una realización, la zona de granulación comprende elementos de amasado fraccionado como se describe en el documento US 6,783270.
Según una realización, la zona de granulación comprende no más de dos pares de elementos de amasado fraccionados para la distribución uniforme del vapor durante la granulación.
Según una realización, el procesador comprende además un alimentador de excipiente para introducir uno o más excipiente(s) de absorción de humedad en el procesador corriente abajo del alimentador de vapor.
Según una realización, el procesador comprende además una zona de distribución de humedad para mezclar uno o más excipientes de absorción de humedad con los gránulos procedentes de la zona de granulación para obtener gránulos con un contenido de humedad no mayor que un 5 por ciento p/p. En otras realizaciones, se obtienen gránulos que tienen un contenido de humedad no mayor que un 3 por ciento p/p. En otras realizaciones, se obtienen gránulos que tienen un contenido de humedad no mayor que un 2 por ciento p/p.
Según una realización, la zona de distribución de humedad comprende elementos de amasado bilobulados. Según otra realización, la zona de distribución de humedad comprende un par de elementos de amasado fraccionado. El controlador está configurado para controlar el funcionamiento y la tasa de alimentación de uno o más de alimentador de polvo, alimentador de vapor o alimentador de excipiente, de modo que el contenido de humedad de los gránulos obtenidos a partir de la zona de descarga sea inferior al 5 por ciento p/p.
Según una realización, el controlador incluye un microprocesador y una memoria. El microprocesador comprende lógica, circuitos, interfaces y/o código apropiados que se pueden configurar para ejecutar un conjunto de instrucciones almacenadas en la memoria para controlar el funcionamiento y la tasa de alimentación de al menos uno de alimentador de polvo, alimentador de vapor o el alimentador de excipiente. El microprocesador se puede implementar en base a varias tecnologías de procesador conocidas en la técnica. Los ejemplos del microprocesador incluyen, entre otros, un procesador basado en X86, un procesador de Computación de Conjunto de Instrucciones Reducido (RISC), un procesador de Circuito Integrado Específico de Aplicación (ASIC), un procesador de Computación de Conjunto de Instrucciones Complejas (CISC), y/u otro procesador. La memoria está configurada para almacenar datos que incluyen tasas de alimentación predeterminadas para uno o más de alimentador de polvo, alimentador de vapor o alimentador de excipiente.
Según una realización, el controlador está configurado para generar datos que incluyen tasas de alimentación predeterminadas para uno o más de alimentador de polvo, alimentador de vapor o alimentador de excipiente y almacenar los datos dentro del controlador.
Según una realización, el controlador está configurado para ajustar la tasa de introducción de vapor en el procesador en función de la tasa de alimentación de material de entrada en el procesador, de manera que esté disponible para la granulación de un 2,5 a un 5 por ciento p/p de vapor con respecto a material de entrada.
Según una realización, la temperatura de cilindro del procesador de doble husillo es menor que 40 °C mientras se lleva a cabo la granulación. Según una realización específica, la temperatura de cilindro del procesador de doble husillo es de aproximadamente 30 °C mientras se lleva a cabo la granulación.
Según una realización, el procesador de doble husillo está provisto de elementos que garantizan que no haya estancamiento de material y también garantizan tiempos de residencia reducidos.
Según una realización, el material de entrada comprende ingredientes sensibles a la humedad y/o termosensibles.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran un proceso para preparar gránulos en un procesador co-rotatorio de doble husillo según la presente divulgación. Los detalles de los experimentos se proporcionan a continuación:
Ejemplo 1:
Tabla 1: Composición de los Gránulos del Ejemplo 1
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0002
Configuración del procesador
Los ensayos se llevaron a cabo utilizando una extrusora co-rotatoria de doble husillo (Omega 20) diseñada por el solicitante de la presente memoria con la configuración de husillo F1 ilustrada en la Figura 1. La especificación de la máquina y los parámetros del proceso se describen a continuación en la Tabla 2:
Tabla 2: Configuración del procesador de doble husillo del ejemplo 1
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Listado de abreviaturas de elementos
RSE Elemento de husillo de la derecha
RFV Elemento de pala de vuelo regular
RFN Elemento de pala de vuelo regular con respecto a normal RKB Bloque de amasado mano derecha
FKB Bloque de amasado delantero
NKB Bloque de amasado neutro
NRF Normal con respecto a RFV (elemento de transición) CHS Champer y etapa
Proceso
Se preparó una mezcla de entrada que comprendía paracetamol, croscarmelosa sódica y PVP K30 y se alimentó a la zona de entrada del procesador de doble husillo. Se usó un generador de vapor a escala de laboratorio para generar vapor que se introdujo en el procesador en una cantidad de un 2,5 % - 3,5 % p/p de la mezcla de entrada. A continuación, la mezcla se procesó según la configuración del procesador que se presenta en la Tabla 2 para obtener gránulos de Paracetamol procedentes de la zona de descarga del procesador. El contenido de humedad de los gránulos fue de un 2,52 por ciento p/p determinado por el método de Pérdida por Secado (LOD).
Los gránulos de Paracetamol obtenidos a partir del procesador se mezclaron luego con Avicel PH-200 LM (LOD < 1,5 % p/p). Los gránulos finales obtenidos se recogieron y evaluaron en cuanto a contenido de humedad y otros atributos críticos como se indica a continuación.
Resultados experimentales
1. Contenido de humedad
El contenido de humedad de los gránulos obtenidos después de mezclarlos con Avicel PH-200 LM fue de un 1,55 % p/p.
2. Propiedades de gránulo
La caracterización de los gránulos se llevó a cabo mediante la determinación de la distribución de tamaño de partícula, densidad aparente, densidad compactada, índice de Carr y relación de Hausner. Los resultados son los siguientes:
Tabla 3: Propiedades de gránulo del Ejemplo 1
Figure imgf000010_0003
Tabla 4: Distribución de tamaño de partícula de gránulo del Ejemplo 1
Figure imgf000010_0001
Ejemplo 2:
Tabla 5: Composición de gránulo del Ejemplo 2
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000011_0001
Procedimiento:
Se pesó un 90 % de clorhidrato de metformina y se hizo pasar a través de una malla N°. 20 para eliminar los grumos. Se pesó PVP K30 y se hizo pasar a través de una malla N°. 60. A continuación, se añadió una cantidad pesada de PVP K30 a la cantidad pesada de clorhidrato de metformina seguido de mezcla completa. Se mezcló durante aproximadamente 2-3 minutos y luego se almacenó la mezcla en una bolsa de plástico herméticamente cerrada como MEZCLA A.
Se pesó y suministró la cantidad restante de clorhidrato de metformina, celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica. El clorhidrato de metformina se hizo pasar a través de la malla N°. 20 para eliminar los grumos. Se hizo pasar celulosa microcristalina y croscarmelosa sódica a través de una malla N°60 y se añadió a clorhidrato de metformina. Se mezcló durante 2-3 min y se almacenó en una bolsa de plástico herméticamente cerrada como MEZCLA B.
Las mezclas se procesaron usando una extrusora co-rotatoria de doble husillo (Omega 20) diseñada por el solicitante de la presente memoria con la configuración de husillo F2 mostrada en la Figura 2. Se usaron dos sistemas de alimentación para introducir las dos mezclas por separado como se ha mencionado con anterioridad. La MEZCLA A se alimentó en el cilindro 1 y la MEZCLA B se alimentó en el cilindro 8. Se ajustaron las tasas de alimentación se a aproximadamente 80,0 g/min. De este modo, la producción total fue de 160,0 g/min. El vapor generado a través del generador de vapor se introdujo en el cilindro 4. El diseño del husillo y los parámetros de procesado fueron los siguientes.
Configuración del procesador
Los ensayos se llevaron a cabo utilizando una extrusora co-rotatoria de doble husillo (Omega 20) diseñada por el solicitante de la presente memoria. La especificación de la máquina y los parámetros del proceso se describen en la Tabla 6, a continuación.
Tabla 6: Configuración del procesador de doble husillo del Ejemplo 2
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
Configuración de husillo:
La configuración de husillo F2 del procesador se proporciona en la Tabla 7 siguiente. La Tabla 8 proporciona el perfil de temperatura.
Tabla 8: Perfil de temperatura del cilindro (°C)
Figure imgf000014_0001
Tabla 9: Diferentes zonas del procesador del Ejemplo 2
Figure imgf000014_0002
Se evaluaron los atributos de los gránulos de clorhidrato de metformina recogidos a partir del procesador de doble husillo como se indica a continuación.
Resultados experimentales:
1. Distribución de tamaño de partícula:
Tabla 10: Distribución del tamaño de partículas de gránulo del Ejemplo 2
Figure imgf000014_0003
2. Propiedades de gránulo: La caracterización de los gránulos se llevó a cabo mediante la determinación de la densidad aparente, densidad compactada, Índice de aptitud de compresión y Relación de Hausner.
Tabla 11: Propiedades de los gránulos del Ejemplo 2
Figure imgf000014_0004
Aplicabilidad industrial
El proceso y el procesador divulgados proporcionan la producción continua de gránulos del material en polvo con elevados rendimientos de granulación y propiedades de gránulo deseables tales como capacidad de flujo libre, aptitud de compresión, distribución requerida de tamaño de partícula y resistencia de gránulo.
El proceso divulgado se puede escalar y resulta apropiado para la producción rápida de grandes volúmenes de gránulos uniformes que están listos para ser procesados en formas de dosificación unitaria tales como comprimidos y cápsulas.
El uso de una cantidad óptima de vapor suficiente para someter a granulación el material en polvo pero no para humedecerlo en exceso, combinado con la configuración de procesador de doble husillo tal y como se divulga, contribuye a obtener gránulos secos de tamaño uniforme sin requerir una etapa de secado y/o molienda por separado. El proceso tiene como resultado un elevado rendimiento de granulación. Los gránulos obtenidos exhiben propiedades deseables tales como capacidad de flujo libre, aptitud de compresión, distribución requerida de tamaño de partícula y resistencia de gránulo. Como no se requieren etapas adicionales de secado o molienda, el proceso es energéticamente eficiente y rentable.
El proceso se puede optimizar de manera eficaz para la granulación de mezclas que contienen sustancias sensibles a la humedad y/o termosensibles, ya que se lleva a cabo a bajas temperaturas y con una adición de humedad óptima que no es mayor que un 5 % p/p.
La presente divulgación proporciona una solución eficaz para abordar los problemas mencionados anteriormente relativos a la tecnología de granulación. Se aparta del uso de mezcladores planetarios convencionales o granuladores de alta cizalladura, lo que constituye una alternativa al procesado por lotes y al procesado casi continuo.
Además, el proceso divulgado proporciona control sobre la relación de coadyuvante de granulación con respecto a mezcla objeto de granulación mediante la introducción de vapor a una tasa constante durante todo el proceso de granulación.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar gránulos en un procesador co-rotatorio de doble husillo, que comprende:
alimentar un material de entrada para granulación en el procesador utilizando uno o más alimentadores de polvo;
introducir vapor en el procesador como agente activador de la granulación;
someter a granulación el material de entrada en presencia de vapor para formar gránulos secos; y
recoger los gránulos secos a partir de una zona de descarga del procesador;
en el que la tasa de alimentación de vapor al procesador se controla en función de la tasa de alimentación de material de entrada al procesador, de modo que el vapor esté disponible en una cantidad de aproximadamente un 2,5 a un 5 por ciento p/p con respecto a material de entrada.
2. El proceso según la reivindicación 1, en el que el material de entrada comprende al menos un principio activo o al menos un aglutinante.
3. El proceso según la reivindicación 1, en el que el contenido de humedad de los gránulos recogidos a partir del procesador no es mayor que un 5 por ciento p/p, estando determinado dicho contenido de humedad por medio del método de Perdida por Secado como se describe en la descripción.
4. El proceso según la reivindicación 1 que comprende además mezclar uniformemente los gránulos descargados a partir del procesador con un absorbente de humedad.
5. El proceso según la reivindicación 1 que comprende además añadir al menos un absorbente de humedad al procesador después de activar la granulación del material de entrada con vapor y antes de recoger los gránulos a partir de la zona de descarga del procesador.
6. El proceso según la reivindicación 4 o 5, en el que el absorbente de humedad está seleccionado entre un grupo que consiste en celulosa microcristalina, dióxido de silicio o una combinación de los mismos.
7. Un procesador co-rotatorio de doble husillo para preparar gránulos según el proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:
una zona de entrada que tiene uno o más alimentadores de polvo para introducir un material de entrada al procesador;
un alimentador de vapor configurado para introducir vapor como agente activador de la granulación en el procesador;
una zona de granulación para someter a granulación el material de entrada en presencia de vapor para formar gránulos;
un controlador configurado para controlar el funcionamiento y la tasa de alimentación de al menos uno de alimentador de polvo o vapor de manera que esté disponible de un 2,5 a un 5 por ciento p/p de vapor con respecto a material de entrada para la granulación; y
una zona de descarga que tiene una abertura que no es de extrusión a partir de la cual se pueden recoger los gránulos.
8. El procesador según la reivindicación 7, en el que el alimentador de vapor está ubicado en la zona de granulación del procesador.
9. El procesador según la reivindicación 7 que comprende además un alimentador de excipiente para introducir al menos un absorbente de humedad en el procesador aguas abajo del alimentador de vapor.
10. El procesador según la reivindicación 7, que comprende además una zona de distribución de humedad para mezclar al menos un absorbente de humedad con los gránulos procedentes de la zona de granulación para obtener gránulos que tienen un contenido de humedad no mayor que un 5 por ciento p/p, estando determinado dicho contenido de humedad por medio del método de Pérdida por Secado como se describe en la descripción.
11. El procesador según la reivindicación 9, en el que el controlador está configurado para controlar el funcionamiento y la tasa de alimentación de uno o más de los alimentadores de polvo, vapor o excipiente de modo que el contenido de humedad de los gránulos obtenidos a partir de la zona de descarga sea menor que un 5 por ciento p/p, estando determinado dicho contenido de humedad por medio del método de Pérdida por Secado como se describe en la descripción.
12. El procesador según la reivindicación 7, en el que el controlador está configurado para ajustar la tasa de introducción de vapor en el procesador en función de la tasa de alimentación de material de entrada en el procesador, de manera que esté disponible de un 2,5 a un 5 por ciento p/p de vapor con respecto a material de entrada para la granulación.
13. El procesador según la reivindicación 7, en el que la zona de granulación comprende al menos un elemento de amasado fraccionado para la distribución uniforme de vapor durante la granulación.
14. El procesador según la reivindicación 7, en el que la zona de granulación comprende no más que dos pares de elementos de amasado fraccionado para la distribución uniforme de vapor durante la granulación.
15. El procesador según la reivindicación 10, en el que la zona de distribución de humedad comprende un par de elementos de amasado fraccionado.
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