ES2961011T3 - Compuesto farmacéutico, el método para su fabricación y uso como agente medicinal - Google Patents

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Abstract

La invención se refiere a una forma cristalina del Compuesto (I), en donde la forma cristalina muestra su reflexión más fuerte, expresada como un valor 2Θ, a 25 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X en polvo. La invención también se refiere a un método para preparar esta forma cristalina, así como a composiciones farmacéuticas que la comprenden. Además, la invención se refiere a métodos para utilizar esta forma cristalina como medicamento y en el tratamiento del dolor. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuesto farmacéutico, el método para su fabricación y uso como agente medicinal
La invención se refiere a una forma cristalina del compuesto (I),
en donde la forma cristalina muestra su reflexión más intensa, indicada como un valor de 20, a 25 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo. La invención también se refiere a un método para preparar la forma cristalina, así como también a composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina. Además, en la presente descripción se describen, pero no dentro del alcance de la invención, métodos para usar esta forma cristalina como un medicamento y en el tratamiento del dolor.
Antecedentes de la invención
El compuesto (I) (7-bromo-3-propoxi-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidrobenzo-[e]-[1,4]-diazepin-2-ona) es un compuesto conocido en la técnica. Por ejemplo, 7-bromo-3-propoxi-5-(2-clorofenil)-1,3-dihidrobenzo-[e]-[1,4]-diazepin-2-onas y un método para su síntesis se describen en la patente ucraniana núm. 108246 (“Use of 3-alkoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzdiazepin-2-ones as highly active analgesic agents”, Pavlovskii V, Semenishina K, Andronaty S, Kabanova T, Khalimova O, Reder A; solicitud núm. a 201301685; patente publicada el 10.04.2015, boletín núm. 7).
El documento WO 2018/067102 se refiere a la química médica, en particular al uso de 7-bromo-5-(o-clorofenil)-3-propoxi-1,2-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ona como fármaco que inhibe el dolor neuropático sin la formación de defectos en la mucosa gástrica (efecto ulcerogénico), y posee una propiedad anticonvulsiva.
El estado cristalino de un compuesto puede ser importante cuando el compuesto se usa con fines farmacéuticos. En comparación con un sólido amorfo, las propiedades físicas sólidas de un compuesto cristalino pueden cambiar, lo que puede afectar su idoneidad para uso farmacéutico.
El polimorfismo es la capacidad de un material sólido de existir en más de una forma cristalina, cada una de las cuales tiene diferentes orientaciones y/o conformaciones de moléculas en la red cristalina. Cada estado cristalino, o "polimorfo", exhibe un conjunto único de propiedades fisicoquímicas debido a las diferencias en la estructura cristalina.
Además, las formas polimórficas pueden tener diferentes propiedades mecánicas, tales como fluidez y compactibilidad, que afectan las propiedades tecnológicas del compuesto. La estabilidad y la duración del almacenamiento del compuesto también pueden depender del polimorfo.
Los polimorfos se pueden distinguir entre sí de diferentes maneras. Los polimorfos exhiben claramente propiedades espectroscópicas y pueden determinarse mediante el uso, por ejemplo, de espectroscopia infrarroja, espectroscopia Raman y espectroscopia 13C-RMN. En vista del hecho de que cada forma cristalina refracta los rayos X de diferentes maneras, la difracción de rayos X de polvo (XPD) también se puede usar para caracterizar polimorfos. Además, los métodos térmicos tales como la calorimetría diferencial de barrido (DSC) y el análisis termogravimétrico (TTA) pueden proporcionar información única sobre un polimorfo en particular.
Se ha encontrado que el compuesto (I) descrito en la patente ucraniana núm. 108246 y WO 2018/067102 tiene una estructura cristalina particular, denominada en la presente descripción "forma I". La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto cristalino descrito en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO 2018/067102. Como se muestra en la figura 1, la reflexión más intensa, indicada como un valor de 20, es de aproximadamente 19°. La figura 2 muestra un termograma DSC de una muestra del compuesto cristalino descrito en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO 2018/067102. Como se muestra en la figura 2, se observa una transición endotérmica con una temperatura aproximada de 195 °C. Por lo tanto, la forma I tiene un punto de fusión de aproximadamente 195 °C.
Los siguientes objetos se basaron en la invención:
Es un objeto de la presente invención superar al menos algunas de las desventajas de la técnica anterior o proporcionar una alternativa comercialmente útil a la misma.
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma cristalina que tenga un efecto analgésico mejorado o similar en comparación con las formas cristalinas conocidas del compuesto (I).
Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma cristalina que exhiba una biodisponibilidad mejorada o similar en comparación con las formas cristalinas conocidas del compuesto (I) o composiciones del mismo. Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma cristalina que muestre una toxicidad reducida o similar en comparación con las formas cristalinas conocidas del compuesto (I) o composiciones del mismo.
La tarea está resuelta
En un primer aspecto, la presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto (I),
en donde la forma cristalina muestra su reflexión más intensa, indicada como un valor de 20, a 25 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
Cada aspecto o modalidad como se define en la presente descripción puede combinarse con cualquier otro aspecto o modalidad a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, cualquier característica indicada como preferente o ventajosa puede combinarse con cualquier otra característica o características indicadas como preferentes o ventajosas.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para fabricar la forma cristalina como se describió en la presente descripción, el método comprende:
(i) disolver el compuesto (I) en dimetilsulfóxido para proporcionar una solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido;
(ii) añadir la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua para proporcionar una suspensión del compuesto (I);
(iii) permitir que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite para proporcionar la forma cristalina como se describió en la presente descripción.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina como se describió en la presente descripción y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en terapia.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar como un medicamento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en el tratamiento o prevención del dolor neuropático.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en el tratamiento o la prevención del dolor nociceptivo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en el tratamiento o prevención de la neuropatía diabética.
En la presente descripción, pero no dentro del alcance de la invención, existe un método para tratar o prevenir el dolor neuropático en un paciente humano o animal que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de una forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción.
En la presente descripción, pero no dentro del alcance de la invención, existe un método para tratar o prevenir el dolor nociceptivo en un paciente humano o animal que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de una forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción.
En la presente descripción, pero no dentro del alcance de la invención, existe un método para tratar o prevenir la neuropatía diabética en un paciente humano o animal que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de una forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción.
Otras modalidades preferidas de los compuestos de acuerdo con la invención aparecen a lo largo de la memoria descriptiva y en particular en los ejemplos.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la forma cristalina de la presente invención tiene un efecto analgésico mejorado o similar en comparación con las formas cristalinas conocidas del compuesto (I). Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la forma cristalina de la presente invención muestra una biodisponibilidad mejorada o similar en comparación con las formas cristalinas conocidas del compuesto (I) o composiciones del mismo.
Los presentes inventores han descubierto sorprendentemente que la forma cristalina de la presente invención presenta una toxicidad similar en comparación con las formas cristalinas conocidas del compuesto (I) o sus composiciones. Sin pretender imponer ninguna teoría, se piensa que la forma cristalina de la presente invención tiende a mostrar los efectos ventajosos discutidos anteriormente debido a su estructura cristalina.
Descripción detallada de la invención
A menos que se defina lo contrario en la presente descripción, los términos científicos y técnicos usados en relación con la presente invención tendrán los significados que entienden comúnmente los expertos en la técnica. El significado y alcance de los términos deben ser claros, sin embargo, en el caso de cualquier ambigüedad latente, las definiciones proporcionadas en la presente descripción prevalecen sobre cualquier diccionario o definición extrínseca.
La presente invención proporciona una forma cristalina del compuesto (I),
en donde la forma cristalina muestra su reflexión más intensa, indicada como un valor de 20, en 25 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
A menos que se indique explícitamente lo contrario, todos los patrones de difracción de rayos X de polvo se determinan mediante el uso de radiación de cobre.
Preferentemente, la forma cristalina muestra además una o más reflexiones, indicadas como un valor de 20, en uno o más de 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° y 27,5 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Con mayor preferencia, la forma cristalina muestra además dos o más reflexiones, indicadas como valores de 20, en dos o más de 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° y 27,5 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Con mayor preferencia, la forma cristalina muestra además tres o más reflexiones, indicadas como valores de 20, en tres o más de 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° y 27,5 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Con la máxima preferencia, la forma cristalina muestra además cuatro reflexiones, indicadas como valores de 20, en total de 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° y 27,5 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
Preferentemente, el patrón de difracción de polvo de rayos X de la forma cristalina descrita en la presente descripción no muestra una reflexión, indicada como un valor de 20, a 15,1 ± 0,2°.
Preferentemente, la forma cristalina tiene un punto de fusión de 186 °C a 191 °C. Con mayor preferencia, la forma cristalina tiene un punto de fusión de 187 °C a 190 °C. Con mayor preferencia, la forma cristalina tiene un punto de fusión de 187,5 °C a 189,5 °C. Con la máxima preferencia, la forma cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 188 °C a aproximadamente 189 °C.
A menos que se indique explícitamente lo contrario, los puntos de fusión se determinan mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC).
La presente invención proporciona un método para fabricar la forma cristalina como se describió en la presente descripción, el método comprende:
(i) disolver el compuesto (I) en dimetilsulfóxido para proporcionar una solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido;
(ii) añadir la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua para proporcionar una suspensión del compuesto (I);
(iii) permitir que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite para proporcionar la forma cristalina descrita en la presente descripción.
El compuesto (I) en la etapa (i) puede estar en cualquier forma. Por ejemplo, el compuesto (I) en la etapa (I) puede ser amorfo o en forma cristalina, como la forma I, que es la forma cristalina del compuesto (I) cuando se prepara de acuerdo con el proceso descrito en la patente ucraniana núm. 108246 y WO2018/067102. Preferentemente, el compuesto (I) en la etapa (i) está en la forma cristalina del compuesto (I) cuando se prepara de acuerdo con el proceso descrito en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO2018/067102.
Preferentemente, la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido es una solución saturada del compuesto (I) en dimetilsulfóxido.
Preferentemente, la etapa de disolver el compuesto (I) en dimetilsulfóxido comprende disolver de 0,5 g a 1,5 g del compuesto (I) por 5 a 15 ml de dimetilsulfóxido. Con mayor preferencia, la etapa de disolver el compuesto (I) en dimetilsulfóxido comprende disolver de 0,75 g a 1,25 g del compuesto (I) por 8 a 12 ml de dimetilsulfóxido. Con mayor preferencia, la etapa de disolver el compuesto (I) en dimetilsulfóxido comprende disolver de 0,9 g a 1,1 g del compuesto (I) por 9 a 11 ml de dimetilsulfóxido.
Preferentemente, la adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) se lleva a cabo a una temperatura de 15 °C a 25 °C. Con mayor preferencia, la adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) se lleva a cabo a una temperatura de 17 °C a 23 °C, o de 18 °C a 22 °C, con la máxima preferencia de 19 °C a 21 °C.
Preferentemente, la adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) se realiza a una presión de 100 KPa a 103 KPa. Con mayor preferencia, la adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) se realiza a una presión de 100,5 KPa a 102,5 KPa, con mayor preferencia de 101 KPa a 102 KPa. Con la máxima preferencia, la adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) se lleva a cabo a aproximadamente 101,325 KPa (presión atmosférica).
Preferentemente, la etapa de adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) comprende añadir de 5 ml a 15 ml de la solución por 50 ml a 150 ml de agua. Con mayor preferencia, la etapa de adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) comprende añadir de 7,5 ml a 12,5 ml de la solución por 75 ml a 125 ml de agua. Con la máxima preferencia, la etapa de adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua (etapa (ii)) comprende añadir de 9 ml a 11 ml de la solución por 90 ml a 110 ml de agua. Preferentemente, dejar que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite (etapa (iii)) se lleva a cabo a una temperatura de 15 °C a 25 °C. Con mayor preferencia, dejar que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite (etapa (iii)) se lleva a cabo a una temperatura de 17 °C a 23 °C, o de 18 °C a 22 °C. C, con la máxima preferencia de 19 °C a 21 °C.
Preferentemente, permitir que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) se precipite (etapa (iii)) se realiza a una presión de 100 KPa a 103 KPa. Con mayor preferencia, la precipitación del compuesto (I) suspendido en la suspensión del compuesto (I) (etapa (iii)) se realiza a una presión de 100,5 KPa a 102,5 KPa, con mayor preferencia de 101 KPa a 102 KPa. Con la máxima preferencia, permitir que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite (etapa (iii)) se lleva a cabo a aproximadamente 101,325 KPa (presión atmosférica).
Preferentemente, la suspensión proporcionada en el etapa (ii) se mezcla/agita durante al menos 10 minutos, con mayor preferencia al menos 15 minutos, con mayor preferencia al menos 20 minutos, con la máxima preferencia durante aproximadamente 30 minutos, antes de permitir que el compuesto suspendido (I) precipitar en el etapa (iii).
Preferentemente, se permite que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite (etapa (Ni)) durante un período de tiempo de 30 minutos a 10 horas, preferentemente de 1 hora a 7 horas, con mayor preferencia de 1 hora. hora a 5 horas, con la máxima preferencia de 2 horas a 4 horas.
Preferentemente, el proceso comprende además filtrar la forma cristalina del compuesto (I) después de que haya precipitado en el etapa (iii). Preferentemente, el proceso comprende además filtrar al vacío la forma cristalina del compuesto (I) después de que haya precipitado en el etapa (iii).
Preferentemente, el proceso comprende además lavar con agua la forma cristalina del compuesto (I) proporcionada en el etapa (iii). Alternativamente, preferentemente, la forma cristalina del compuesto (I) proporcionado en el etapa (iii) se filtra y subsecuentemente se lava con agua.
Preferentemente, el proceso comprende además secar la forma cristalina del compuesto (I) proporcionada en el etapa (iii). Alternativamente, preferentemente, la forma cristalina del compuesto (I) proporcionado en el etapa (iii) se filtra y posteriormente se seca. Alternativamente, con mayor preferencia, la forma cristalina del compuesto (I) proporcionada en el etapa (iii) se filtra, se lava subsecuentemente con agua y luego se seca. Preferentemente, la forma cristalina del compuesto (I) se seca a una temperatura de 100°C a 140°C, con mayor preferencia de 110°C a 130°C, con la máxima preferencia de 115°C a 125°C.
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina como se describió en la presente descripción, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados serían conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, grasas, agua, solución salina fisiológica, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solución acuosa de glucosa, agente de extensión, agente disgregante, aglutinante, lubricante, agente humectante, estabilizador, emulsionante, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente sazonador o aromatizante, agente concentrador, diluyente, sustancia amortiguadora, solvente o agente solubilizante, producto químico para lograr el efecto de almacenamiento, sal para modificar la presión osmótica, agente de recubrimiento o antioxidante, sacáridos tales como lactosa o glucosa; almidón de maíz, trigo o arroz; ácidos grasos tales como ácido esteárico; sales inorgánicas tales como aluminato de metasilicato de magnesio o fosfato de calcio anhidro; polímeros sintéticos como polivinilpirrolidona o polialquilenglicol; alcoholes tales como alcohol estearílico o alcohol bencílico; derivados de celulosa sintética tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros aditivos usados convencionalmente como gelatina, talco, aceite vegetal y goma arábiga.
Preferentemente, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales.
La presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en terapia.
La presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar como un medicamento.
La presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en el tratamiento o prevención del dolor neuropático. Preferentemente, el dolor neuropático es dolor neuropático central. Alternativamente, preferentemente, el dolor neuropático es dolor neuropático periférico.
La presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en el tratamiento o prevención del dolor nociceptivo.
La presente invención proporciona la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para usar en el tratamiento o prevención del dolor neuropático.
También se proporciona el uso de la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor neuropático. Preferentemente, el dolor neuropático es dolor neuropático central. Alternativamente, preferentemente, el dolor neuropático es dolor neuropático periférico.
También se proporciona el uso de la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la neuropatía diabética.
También se proporciona el uso de la forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir el dolor nociceptivo.
En la presente descripción se describe, pero no dentro del alcance de la invención, un método para tratar o prevenir el dolor neuropático en un paciente humano o animal que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de una forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción. Preferentemente, el dolor neuropático es dolor neuropático central. Alternativamente, preferentemente, el dolor neuropático es dolor neuropático periférico.
En la presente descripción, pero no dentro del alcance de la invención, existe un método para tratar o prevenir el dolor nociceptivo en un paciente humano o animal que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de una forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción.
En la presente descripción, pero no dentro del alcance de la invención, existe un método para tratar o prevenir la neuropatía diabética en un paciente humano o animal que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad efectiva de una forma cristalina como se describió en la presente descripción, o la composición farmacéutica como se describió en la presente descripción.
Cuando se introducen elementos de la presente descripción o las modalidades preferidas de la misma, se entiende que los artículos “un”, “una”, “el/la” y “dicho/dicha” indican que hay uno o más elementos. Se entiende que los términos “comprende(n)”, “incluye(n)” y “tiene(n)” son incluyentes e indican que puede haber elementos adicionales que los elementos enumerados.
Estos y otros aspectos de la invención se describirán ahora con referencia a las figuras adjuntas en las cuales: La figura 1 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo del compuesto cristalino descrito en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO 2018/067102 (Forma I/ejemplo comparativo 1).
La figura 2 muestra el termograma DSC del compuesto cristalino descrito en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO 2018/067102 (Forma11ejemplo comparativo 1).
La figura 3 muestra el patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma cristalina del ejemplo 1 de la invención (Forma II).
La figura 4 muestra el termograma DSC de la forma cristalina del ejemplo 1 de la invención (Forma H).
Sección experimental
Los estudios de difracción de rayos X de polvo se realizaron con un difractómetro «Siemens D500» (radiación de cobre, monocromador de grafito en el haz secundario, geometría Bragg-Brentano).
Los estudios de rayos X monocristalinos se realizaron en un difractómetro «Xcalibur3» (radiación de molibdeno, monocromador de grafito, detector CCD «Sapphire3», w-scanning, 20<mbkc>= 50°) a temperatura ambiente (alrededor de 20 °C) ya presión atmosférica (alrededor de 101,325 KPa).
El estudio termográfico se realizó en un calorímetro diferencial de barrido DSC Q2000 “Thermo Scientific”, velocidad de calentamiento 5 °C/min intervalo de calentamiento 20-210 °C.
La información sobre el tamaño de los cristales se obtuvo en un difractómetro Mastersizer 3000 “Malvent”; la sustancia se introdujo en un dispersante que contenía una solución acuosa de laurilsulfato de sodio al 1 %, se mantuvo bajo ultrasonidos durante 5 minutos, por inactivación con láser al 8-13 %.
La micronización se llevó a cabo en un laboratorio de Tube Mill control de I KA, Alemania, mediante el uso de métodos conocidos en la técnica.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran adicionalmente la presente invención.
Ejemplo comparativo 1
El compuesto (I) se preparó como se describió en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO2018/067102. Una muestra de este compuesto (I) se analizó mediante difracción de rayos X de polvo mediante el uso de radiación de cobre en un difractómetro «Siemens D500» (radiación de cobre, monocromador de grafito en el haz secundario, geometría Bragg-Brentano). El patrón de difracción de rayos X de polvo de este compuesto (I) se muestra en la figura 1. En particular, la reflexión más fuerte, indicada como un valor de 20, es de aproximadamente 19°. El compuesto (I) preparado como se describió en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO2018/067102 tiene una estructura cristalina particular, denominada en la presente descripción "forma I".
Se analizó una muestra del mismo compuesto (Forma I) mediante el uso de calorimetría diferencial de barrido (DSC). El termograma DSC se muestra en la figura 2. Como se muestra en la figura 2, se observa una transición endotérmica con una temperatura aproximada de 195 °C. Por lo tanto, la forma I tiene un punto de fusión de aproximadamente 195 °C.
También se llevaron a cabo estudios de rayos X monocristalinos en la forma I del compuesto I. Los resultados se muestran en la Tabla 1 más abajo. Los cristales de la forma I se obtuvieron mediante la evaporación isotérmica prolongada (20 °C) (aproximadamente 1 mes) de una muestra del compuesto (I) en la forma I (Ejemplo comparativo 1) previamente disuelta en alcohol etílico en una botella de muestra sellada con un tapón esmerilado de vidrio libre de lubricante.
Ejemplo 1 de la invención
Una muestra del compuesto (I), preparado como se describió en la patente ucraniana núm. 108246 y el documento WO2018/067102, se disuelve en dimetilsulfóxido. En particular, se disuelve 1 g de la muestra del compuesto (I) por 10 ml de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C). La solución obtenida se añade lentamente a agua a temperatura ambiente (10 ml de solución por 100 ml de agua) bajo fuerte agitación y la suspensión formada se mezcla durante 30 minutos. A continuación se detiene la agitación y se deja precipitar la suspensión durante tres horas. El precipitado disperso se filtra al vacío mediante el uso de papel de filtro, se lava tres veces con agua purificada (100 ml cada vez) y se seca en una cámara de secado y calentamiento (cámara de secado y calentamiento universal FD-115, disponible en Binder Gmbh, Alemania) a 120 °C.
La muestra cristalina resultante se analizó mediante el uso de difracción de rayos X de polvo mediante el uso de radiación de cobre en un difractómetro «Siemens D500» (radiación de cobre, monocromador de grafito en el haz secundario, geometría Bragg-Brentano). El patrón de difracción de rayos X de polvo de la muestra resultante se muestra en la figura 3. En particular, la reflexión más fuerte, indicada como un valor de 20, es de aproximadamente 25 ± 0,2°. La forma cristalina se denomina forma II.
Se analizó una muestra de la forma II mediante el uso de calorimetría diferencial de barrido (DSC). El termograma DSC se muestra en la figura 4. Como se muestra en la figura 4, se observa una transición endotérmica con una temperatura aproximada de 188 °C. Por lo tanto, la forma II tiene un punto de fusión de aproximadamente 188 °C.
También se llevaron a cabo estudios de rayos X monocristalinos en la forma II del compuesto I. Para preparar la muestra para el estudio de rayos X monocristalinos, se obtuvieron cristales de la forma II mediante la evaporación isotérmica prolongada (20 °C) (aproximadamente un mes) de una muestra del compuesto (I) en la forma II (Ejemplo 1 de la invención) previamente disuelto en alcohol isobutílico en una botella de muestra sellada con un tapón esmerilado de vidrio libre de lubricante. Como se muestra más abajo en la tabla 1, la forma II cristaliza en el grupo espacial monoclínico Cc con los parámetros de la red cristalina a = 10,9301 (9) A, b = 19,7560 (14) A, c = 8,5894 (8) A, 0 = 108,165 (11) y un volumen de celda de 1762,3 (3) A3.
En la tabla 1 se proporciona una comparación de los principales datos cristalográficos de dos formas polimórficas del compuesto I.
Comparación del ejemplo 1 de la invención y el ejemplo comparativo 1
Los datos cristalográficos básicos y el refinamiento de estructuras para la forma I y la forma II del compuesto I (datos monocristalinos).
Tabla 1
Ejemplo 2
Determinación de la dosis letal media (LD<50>) de formas polimórficas del compuesto (I)
La asignación preliminar de una sustancia a una determinada clase de toxicidad se basa en un indicador que caracteriza cuantitativamente la toxicidad aguda del compuesto: la dosis de la sustancia que provoca un efecto letal en el 50 % de la población (LD<50>). La determinación de este indicador en uno de los tipos de animales de experimentación permite extrapolarlo a otras especies y justificar los límites de dosis para la primera fase de los ensayos clínicos.
Para estimar la dosis letal media de varias formas polimórficas del compuesto (I), se administraron (en forma de una suspensión estabilizada en una solución isotónica de cloruro de sodio) en dosis crecientes por vía oral (una vía de administración esperada en el uso clínico, por ejemplo) a animales de experimentación (ratones) y el efecto letal se observó en los grupos experimentales supervisados a lo largo de 14 días después de la administración. Para calcular la dosis promedio, se usaron las tasas de mortalidad/supervivencia de los animales al final del período de observación.
Los valores de LD<50>para las muestras de la forma I y la forma II eran 1121 ± 190 mg/kg para la forma I y 1475 ± 402 mg/kg para la forma II. Los dos valores de LD<50>no son significativamente diferentes desde el punto de vista estadístico, en base a lo cual se puede concluir que en las dosis usadas, las dos modificaciones polimórficas del compuesto (I) (propoxazepán) tienen una toxicidad comparable. Basado en los valores de LD<50>para diferentes formas polimórficas administradas por vía oral, el compuesto se puede asignar a la clase de toxicidad IV (compuestos de baja toxicidad), independientemente de la modificación polimórfica.
Ejemplo 3
Actividad analgésica de las formas cristalinas del compuesto (I) en el modelo de nocicepción térmica (prueba de "golpe de la cola")
La actividad antinociceptiva (analgésica) se evaluó en un modelo de "golpe de la cola" de rata mediante el uso de un haz de luz enfocado en ratas. El tiempo de latencia se determinó mediante la separación de la cola de la fuente del haz, expresado en segundos. Los animales fueron aleatorizados con respecto al valor inicial del período de latencia, con un índice de 4 a 12 segundos. La magnitud del efecto antinociceptivo se indicó por el aumento de la duración del período de latencia (umbral de sensibilidad al dolor, PST). Se compararon los índices iniciales de la PST y sus cambios 2 horas después de la administración del compuesto de ensayo. El cálculo de ED<50>(la dosis efectiva promedio de actividad analgésica en este modelo para ratas) se llevó a cabo mediante el uso del método de mínimos cuadrados.
Se prepararon tres muestras del compuesto (I) y se usaron en la prueba de "golpe de la cola":
La primera muestra se prepara mediante el uso de la muestra del ejemplo comparativo 1, es decir, la forma I, en su estado cristalino grueso natural. En particular, la muestra cristalina gruesa del ejemplo comparativo 1 se dispersa en una solución salina y se estabiliza con Tween 80). La estructura cristalina (Forma I) permanece sin cambios.
La segunda muestra se preparó por micronización (por molienda mecánica) de la muestra cristalina gruesa del ejemplo comparativo 1, con el fin de preparar una muestra de la forma I que tuviera un tamaño promedio de partícula más pequeño. En particular, la muestra micronizada se dispersa en una solución salina y se estabiliza con Tween 80). La estructura cristalina (Forma I) permanece sin cambios.
La tercera muestra es una muestra dispersa del ejemplo 1 de la invención, es decir, el compuesto (I) en la forma cristalina II. En particular, una muestra del ejemplo 1 de la invención se dispersa en una solución salina y se estabiliza con Tween 80). La estructura cristalina (Forma II) permanece sin cambios. La tercera muestra tiene un tamaño promedio de partícula similar al de la segunda muestra para una comparación lado a lado.
Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
Como se muestra en la tabla 2, el valor de la dosis efectiva promedio para la forma II (0,17 mg/kg) es sustancialmente menor que para la forma cristalina I gruesa (1,82 mg/kg). El valor de la dosis efectiva promedio para la forma II también es sustancialmente menor (0,17 mg/kg) que para la forma I micronizada (1,06 mg/kg), a pesar de que el tamaño promedio de partícula es sustancialmente el mismo (90 % de las partículas por volumen <~ 50 micras).
Por lo tanto, estos resultados indican que, con respecto al dolor nociceptivo, la forma II (Ejemplo 1 de la invención) muestra sorprendentemente una mayor biodisponibilidad en comparación con la forma I (Ejemplo comparativo 1).
Ejemplo 4
Actividad analgésica de las formas cristalinas del compuesto (I) en el modelo de dolor inducido por ácido acético (calambres) en ratones
Para reproducir el dolor agudo visceral y somático profundo (dolor nociceptivo), se usó en ratones el método de "dolor inducido por ácido acético (calambres)". Los ratones recibieron una solución de ácido acético al 0,75 % por vía intraperitoneal (a una dosis de 0,1 ml/10 g de peso corporal), 2 horas después de la administración de los compuestos de prueba. El número de calambres se contó desde el primero hasta el minuto 20mo (inclusive) después de modelar el estado patológico. El cálculo de la ED<50>(la dosis efectiva promedio de actividad analgésica en este modelo para ratones) se llevó a cabo mediante el uso del método de mínimos cuadrados.
Se prepararon dos muestras del compuesto (I) y se usaron en la prueba de "golpe de cola":
La primera muestra es una muestra dispersa de la forma I. Se preparó mediante la adición de una solución saturada caliente (65 °C) del ejemplo comparativo 1 (Forma I) en alcohol etílico a agua a temperatura ambiente (aproximadamente 20 °C) y presión atmosférica (aproximadamente 101,325 KPa). La forma dispersa I tiene un tamaño de partícula (D(50)) de alrededor de 29 pm.
La segunda muestra es una muestra dispersa del ejemplo 1 de la invención, es decir, el compuesto (I) en la forma cristalina II. Esta muestra se prepara al dispersar el ejemplo 1 de la invención en una solución salina estabilizada con Tween-80. La estructura cristalina permanece sin cambios. La forma dispersa II tiene un tamaño de partícula (D(50)) de alrededor de 24,3 pm.
Los resultados se muestran en la tabla 3.
Tabla 3
Como se muestra en la tabla 3, el valor de la dosis efectiva promedio para la forma dispersa II (0,89 mg/kg) es sustancialmente menor que para la forma dispersa I (1,87 mg/kg). Con respecto a este modelo de dolor (es decir, tratamiento del dolor nociceptivo), la forma II posee sorprendentemente más del doble de la actividad de la forma I. Por lo tanto, estos resultados indican que, con respecto al dolor nociceptivo, la forma II (Ejemplo 1 de la invención) muestra sorprendentemente una mayor biodisponibilidad en comparación con la forma I (Ejemplo comparativo 1).
Se sabe que el compuesto (I) exhibe propiedades analgésicas, como se muestra arriba y en el documento WO2018/067102, por ejemplo. Los resultados de los ejemplos 3 y 4 indican que la forma II del compuesto (I) mostrará una biodisponibilidad mejorada similar con respecto a la neuropatía neuropática (central y periférica) y diabética.
Las siguientes características esenciales nos permiten obtener dicho resultado técnico: desarrollar una manera fácil de obtener una forma cristalina del compuesto (I) y una composición farmacéutica para usar en el tratamiento y prevención del dolor neuropático, la prevención del dolor nociceptivo.

Claims (15)

REIVINDICACIONES:
1. Una forma cristalina del compuesto
(I)
en donde la forma cristalina muestra su reflexión más intensa, indicada como un valor de 20, a 25 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
2. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1, que muestra además una o más reflexiones, indicadas como un valor de 20, en uno o más de 17,8 ± 0,2°, 19,4 ± 0,2°, 20,9 ± 0,2° y 27,5 ± 0,2°, en un patrón de difracción de rayos X de polvo.
3. La forma cristalina de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el patrón de difracción de rayos X de polvo no muestra una reflexión, indicada como un valor de 20, a 15,1 ± 0,2°.
4. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene un punto de fusión de 186 °C a 191 °C, o preferentemente de 187 °C a 190 °C.
5. Un método para fabricar la forma cristalina como se define en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, el método comprende:
(i) disolver el compuesto (I) en dimetilsulfóxido para proporcionar una solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido;
(ii) añadir la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua para proporcionar una suspensión del compuesto (I);
(iii) permitir que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite para proporcionar la forma cristalina como se define en la reivindicación 1.
6. El método de la reivindicación 5, en donde la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido es una solución saturada del compuesto (I) en dimetilsulfóxido.
7. El método de la reivindicación 5 o la reivindicación 6, en donde la adición de la solución del compuesto (I) en dimetilsulfóxido al agua se lleva a cabo a una temperatura de 15 °C a 25 °C.
8. El método de cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en donde permitir que el compuesto suspendido (I) en la suspensión del compuesto (I) precipite se lleva a cabo a una temperatura de 15 °C a 25 °C.
9. Una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales.
11. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, para usar en terapia.
12. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, para usar como un medicamento.
13. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, para usar en el tratamiento o prevención del dolor neuropático.
14. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, para usar en el tratamiento o prevención del dolor nociceptivo.
15. La forma cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o la composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, para usar en el tratamiento o prevención de la neuropatía diabética.
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