RS64880B1 - Farmaceutsko jedinjenje, postupak za njegovo pravljenje i upotreba kao leka - Google Patents

Farmaceutsko jedinjenje, postupak za njegovo pravljenje i upotreba kao leka

Info

Publication number
RS64880B1
RS64880B1 RS20231130A RSP20231130A RS64880B1 RS 64880 B1 RS64880 B1 RS 64880B1 RS 20231130 A RS20231130 A RS 20231130A RS P20231130 A RSP20231130 A RS P20231130A RS 64880 B1 RS64880 B1 RS 64880B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
crystalline form
pharmaceutical composition
dimethylsulfoxide
solution
Prior art date
Application number
RS20231130A
Other languages
English (en)
Inventor
Anatoliy Reder
Dmytro Pozigun
Original Assignee
Anatoliy Reder
Dmytro Pozigun
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anatoliy Reder, Dmytro Pozigun filed Critical Anatoliy Reder
Publication of RS64880B1 publication Critical patent/RS64880B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Opis
[0001] Pronalazak se odnosi na kristalni oblik jedinjenja (I),
pri čemu kristalni oblik pokazuje najjaču refleksiju, izraženu kao vrednost 2Θ, na 25 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha. Pronalazak se takođe odnosi na postupak za pravljenje kristalnog oblika, kao i na farmaceutske kompozicije koje sadrže kristalni oblik. Dalje, ovde su otkriveni, ali ne unutar obima pronalaska, postupci za korišćenje ovog kristalnog oblika kao leka i u lečenju bola.
OSNOV PRONALASKA
[0002] Jedinjenje (I) (7-bromo-3-propoksi-5-(2-hlorofenil)-1,3-dihidrobenzo-[e]-[1,4]-diazepin-2-on) je jedinjenje poznato u tehnici. Na primer, 7-bromo-3-propoksi-5-(2-hlorofenil)-1,3-dihidrobenzo-[e]-[1,4]-diazepin-2-oni i postupak za njihovu sintezu su opisani u Ukrajinskom patentu br. 108246 („Use of 3-alkoxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzdiazepin-2-ones as highly active analgesic agents“, Pavlovskii V, Semenishina K, Andronaty S, Kabanova T, Khalimova O, Reder A; prijava br. a 201301685; patent objavljen 10.04.2015, bilten broj 7).
[0003] WO 2018/067102 se odnosi na medicinsku hemiju, posebno na upotrebu 7-bromo-5-(ohlorofenil)-3-propoksi-1,2-dihidro-3H-1,4-benzodiazepin-2-ona kao leka koji inhibira neuropatski bol bez oštećenja sluzokože želuca (ulcerogeno dejstvo), i poseduje antikonvulzivno svojstvo.
[0004] Kristalno stanje jedinjenja može da bude važno kada se jedinjenje koristi u farmaceutske svrhe. U poređenju sa amorfnom čvrstom materijom, fizička svojstva čvrstog kristalnog jedinjenja mogu da se promene, što može da utiče na njegovu pogodnost za farmaceutsku upotrebu.
[0005] Polimorfizam je sposobnost čvrste materije da postoji u više od jednog kristalnog oblika, od kojih svaki ima različite orijentacije i/ili konformacije molekula u kristalnoj rešetki. Svako kristalno stanje, ili „polimorf“, pokazuje jedinstveni skup fizičko-hemijskih svojstava zbog razlika u kristalnoj strukturi.
[0006] Pored toga, polimorfni oblici mogu da imaju različita mehanička svojstva, kao što su fluidnost i kompaktabilnost, što utiče na tehnološka svojstva jedinjenja. Stabilnost i trajanje skladištenja jedinjenja takođe mogu da zavise od polimorfa.
[0007] Polimorfi mogu međusobno da se razlikuju na različite načine. Polimorfi jasno pokazuju spektroskopska svojstva, i ona mogu da se odrede korišćenjem, na primer, infracrvene spektroskopije, Ramanske spektroskopije i 13C-NMR spektroskopije. S obzirom na činjenicu da svaki kristalni oblik prelama rendgenske zrake na različite načine, difrakcija rendgenskog praha (XPD) se takođe može koristiti za karakterizaciju polimorfa. Pored toga, termalne metode kao što su diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC) i termogravimetrijska analiza (TTA) mogu da pruže jedinstvene informacije o određenom polimorfu.
[0008] Utvrđeno je da jedinjenje (I) opisano u Ukrajinskom patentu br.108246 i WO 2018/067102 ima određenu kristalnu strukturu, ovde označenu kao „oblik I“. Slika 1 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha kristalnog jedinjenja opisanog u Ukrajinskom patentu br. 108246 i WO 2018/067102. Kao što je prikazano na slici 1, najjača refleksija, navedena kao vrednost 2Θ, je na oko 19°. Slika 2 prikazuje DSC termogram uzorka kristalnog jedinjenja opisanog u Ukrajinskom patentu br.108246 i WO 2018/067102. Kao što je prikazano na slici 2, primećuje se endotermni prelaz sa približnom temperaturom od 195 °C. Oblik I stoga ima tačku topljenja od oko 195 °C.
[0009] Pronalazak se zasniva na sledećim ciljevima:
Jedan od ciljeva ovog pronalaska je da se prevaziđu bar neki od nedostataka prethodnog stanja tehnike ili da im se obezbedi komercijalno upotrebljiva alternativa.
[0010] Sledeći cilj ovog pronalaska je da obezbedi kristalni oblik koji ima pojačan ili sličan analgetički efekat u poređenju sa poznatim kristalnim oblicima jedinjenja (I).
[0011] Sledeći cilj ovog pronalaska je da obezbedi kristalni oblik koji pokazuje poboljšanu ili sličnu bioraspoloživost u poređenju sa poznatim kristalnim oblicima jedinjenja (I) ili njihovim kompozicijama.
[0012] Sledeći cilj ovog pronalaska je da obezbedi kristalni oblik koji pokazuje smanjenu ili sličnu toksičnost u poređenju sa poznatim kristalnim oblicima jedinjenja (I) ili njihovim kompozicijama.
Postavljeni zadatak je rešen
[0013] U prvom aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik jedinjenja (I),
pri čemu kristalni oblik pokazuje najjaču refleksiju, izraženu kao vrednost 2Θ, na 25 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha.
[0014] Svaki aspekt ili primer izvođenja kao što je ovde definisano može da se kombinuje sa bilo kojim drugim aspektom(ima) ili primerom(ima) izvođenja, osim ako nije jasno naznačeno suprotno. Naročito, svaka karakteristika koja je naznačena kao poželjna ili korisna može se kombinovati sa bilo kojom drugom karakteristikom ili karakteristikama naznačenim kao poželjne ili korisne.
[0015] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje postupak za pravljenje kristalnog oblika kao što je ovde opisano, gde postupak obuhvata:
(i) rastvaranje jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu da bi se dobio rastvor jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu;
(ii) dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu da bi se dobila suspenzija jedinjenja (I);
(iii) ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži, kako bi se dobio kristalni oblik kao što je ovde opisano.
[0016] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni oblik kao što je ovde opisano, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0017] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u terapiji.
[0018] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu kao lek.
[0019] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kako je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuropatskog bola.
[0020] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji nociceptivnog bola.
[0021] U sledećem aspektu, ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetičke neuropatije.
[0022] Ovde je otkriven, ali ne u okviru pronalaska, postupak za lečenje ili prevenciju neuropatskog bola kod humanog pacijenata ili životinje koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivne količine kristalnog oblika kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.
[0023] Ovde je otkriven, ali ne u okviru pronalaska, postupak za lečenje ili prevenciju nociceptivnog bola kod humanog pacijenata ili životinje koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivne količine kristalnog oblika kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.
[0024] Ovde je otkriven, ali nije u okviru pronalaska, postupak za lečenje ili prevenciju dijabetičke neuropatije kod humanog pacijenata ili životinje koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivne količine kristalnog oblika kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.
[0025] Drugi poželjni primeri izvođenja jedinjenja prema pronalasku pojavljuju se u celoj specifikaciji, a posebno u primerima.
[0026] Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da kristalni oblik prema ovom pronalasku ima pojačan ili sličan analgetički efekat kao poznati kristalni oblici jedinjenja (I).
[0027] Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da kristalni oblik prema ovom pronalasku pokazuje poboljšanu ili sličnu bioraspoloživost kao poznati kristalni oblici jedinjenja (I) ili njihove kompozicije.
[0028] Predmetni pronalazači su iznenađujuće otkrili da kristalni oblik ovog pronalaska pokazuje sličnu toksičnost kao poznati kristalni oblici jedinjenja (I) ili njihove kompozicije.
[0029] Bez želje za vezivanjem za neku određenu teoriju, smatra se da kristalni oblik prema ovom pronalasku ima tendenciju da pokaže povoljne efekte o kojima je gore diskutovano zbog svoje kristalne strukture.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
[0030] Osim ako nije drugačije definisano ovde, naučni i tehnički termini koji se koriste u vezi sa ovim pronalaskom imaće značenja koja obično podrazumevaju stručnjaci u ovoj oblasti tehnike. Značenje i obim termina treba da budu jasni, međutim, u slučaju bilo kakve latentne dvosmislenosti, ovde date definicije imaju prednost nad bilo kojim rečnikom ili ekstrinzičkim definicijama.
[0031] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik jedinjenja (I),
pri čemu kristalni oblik pokazuje najjaču refleksiju, izraženu kao vrednost 2Θ, na 25 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha.
[0032] Osim ako nije izričito navedeno suprotno, svi obrasci difrakcije rendgenskih zraka na prahu se određuju korišćenjem zračenja bakra.
[0033] Poželjno, kristalni oblik dalje prikazuje jednu ili više refleksija, navedenih kao vrednost 2Θ, na jednom ili više od 17,8 ± 0,2°; 19,4 ± 0,2°; 20,9 ± 0,2° i 27,5 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha. Poželjnije, kristalni oblik dalje prikazuje dve ili više refleksija, navedenih kao vrednosti 2Θ, na dva ili više od 17,8 ± 0,2°; 19,4 ± 0,2°; 20,9 ± 0,2° i 27,5 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha. Još poželjnije, kristalni oblik dalje prikazuje tri ili više refleksija, navedenih kao vrednosti 2Θ, na tri ili više od 17,8 ± 0,2°; 19,4 ± 0,2°; 20,9 ± 0,2° i 27,5 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha. Najpoželjnije, kristalni oblik dalje prikazuje četiri refleksije, navedene kao vrednosti 2Θ, na svim od 17,8 ± 0,2°; 19,4 ± 0,2°; 20,9 ± 0,2° i 27,5 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha.
[0034] Poželjno, obrazac rendgenske difrakcije praha kristalnog oblika opisanog ovde ne pokazuje refleksiju, navedenu kao vrednost 2Θ, na 15,1 ± 0,2°.
[0035] Poželjno, kristalni oblik ima tačku topljenja od 186 °C do 191 °C. Poželjnije, kristalni oblik ima tačku topljenja od 187 °C do 190 °C. Još poželjnije, kristalni oblik ima tačku topljenja od 187,5 °C do 189,5 °C. Najpoželjnije, kristalni oblik ima tačku topljenja od oko 188 °C do oko 189 °C.
[0036] Osim ako nije izričito navedeno suprotno, tačke topljenja se određuju korišćenjem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC).
[0037] Predmetni pronalazak obezbeđuje postupak za pravljenje kristalnog oblika kao što je ovde opisano, gde postupak obuhvata:
(i) rastvaranje jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu da bi se dobio rastvor jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu;
(ii) dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu da bi se dobila suspenzija jedinjenja (I);
(iii) ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži, kako bi se dobio kristalni oblik kao što je ovde opisano.
[0038] Jedinjenje (I) u koraku (i) može da bude u bilo kom obliku. Na primer, jedinjenje (I) u koraku (I) može da bude amorfno, ili u kristalnom obliku, kao što je oblik I, koji je kristalni oblik jedinjenja (I) kada se priprema prema postupku opisanom u Ukrajinskom patentu br. 108246 i WO2018/067102. Poželjno je da je jedinjenje (I) u koraku (i) u kristalnom obliku jedinjenja (I) kada je pripremljeno prema postupku opisanom u Ukrajinskom patentu br. 108246 i WO2018/067102.
[0039] Poželjno, rastvor jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu je zasićeni rastvor jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu.
[0040] Poželjno, korak rastvaranja jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu obuhvata rastvaranje od 0,5 g do 1,5 g jedinjenja (I) u 5 do 15 ml dimetil sulfoksida. Još poželjnije, korak rastvaranja jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu obuhvata rastvaranje od 0,75 g do 1,25 g jedinjenja (I) u 8 do 12 ml dimetil sulfoksida. Još poželjnije, korak rastvaranja jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu obuhvata rastvaranje od 0,9 g do 1,1 g jedinjenja (I) u 9 do 11 ml dimetil sulfoksida.
[0041] Poželjno, dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) se izvodi na temperaturi od 15 °C do 25 °C. Još poželjnije, dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) se izvodi na temperaturi od 17 °C do 23 °C, ili od 18 °C do 22 °C, najpoželjnije od 19 °C do 21 °C.
[0042] Poželjno, dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) se izvodi pod pritiskom od 100 KPa do 103 KPa. Još poželjnije, dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) se izvodi pod pritiskom od 100,5 KPa do 102,5 KPa, još poželjnije od 101 KPa do 102 KPa. Najpoželjnije, dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) se izvodi na oko 101,325 KPa (atmosferski pritisak).
[0043] Poželjno, korak dodavanja rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) obuhvata dodavanje od 5 ml do 15 ml rastvora na 50 ml do 150 ml vode. Još poželjnije, korak dodavanja rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) obuhvata dodavanje od 7,5 ml do 12,5 ml rastvora na 75 ml do 125 ml vode. Najpoželjnije korak dodavanja rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu (korak (ii)) obuhvata dodavanje od 9 ml do 11 ml rastvora na 90 ml do 110 ml vode.
[0044] Poželjno, ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži (korak (iii)) se izvodi na temperaturi od 15 °C do 25 °C. Još poželjnije, ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži (korak (iii)) se izvodi na temperaturi od 17 °C do 23 °C, ili od 18 °C do 22 °C, najpoželjnije od 19 °C do 21 °C.
[0045] Poželjno, ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži (korak (iii)) se izvodi pod pritiskom od 100 KPa do 103 KPa. Još poželjnije, ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži (korak (iii)) se izvodi pod pritiskom od 100,5 KPa do 102,5 KPa, još poželjnije od 101 KPa do 102 KPa. Najpoželjnije, ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži (korak (iii)) se izvodi na oko 101,325 KPa (atmosferski pritisak).
[0046] Poželjno, suspenzija obezbeđena u koraku (ii) se mućka/meša najmanje 10 minuta, poželjnije najmanje 15 minuta, poželjnije najmanje 20 minuta, najpoželjnije oko 30 minuta, pre nego što se suspendovano jedinjenje (I) ostavi da se istaloži u koraku (iii).
[0047] Poželjno je da se suspendovano jedinjenje (I) u suspenziji jedinjenja (I) ostavi da se istaloži (korak (iii)) tokom vremenskog perioda od 30 minuta do 10 sati, poželjno od 1 sata do 7 sati, poželjnije od 1 sata do 5 sati, najpoželjnije od 2 sata do 4 sata.
[0048] Poželjno, postupak dalje obuhvata filtriranje kristalnog oblika jedinjenja (I) nakon što se istaloži u koraku (iii). Poželjno, postupak dalje obuhvata vakuumsko filtriranje kristalnog oblika jedinjenja (I) nakon što se istaloži u koraku (iii).
[0049] Poželjno, postupak dalje obuhvata ispiranje vodom kristalnog oblika jedinjenja (I) obezbeđenog u koraku (iii). Alternativno, poželjno, kristalni oblik jedinjenja (I) obezbeđen u koraku (iii) se filtrira i zatim ispira vodom.
[0050] Poželjno, postupak dalje obuhvata sušenje kristalnog oblika jedinjenja (I) obezbeđenog u koraku (iii). Alternativno, poželjno, kristalni oblik jedinjenja (I) obezbeđen u koraku (iii) se filtrira i zatim suši. Alternativno, poželjnije, kristalni oblik jedinjenja (I) obezbeđen u koraku (iii) se filtrira, zatim ispira vodom i nakon toga suši. Poželjno, kristalni oblik jedinjenja (I) se suši na temperaturi od 100 °C do 140 °C, poželjnije 110 °C do 130 °C, najpoželjnije 115 °C do 125 °C.
[0051] Ovaj pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži kristalni oblik kao što je ovde opisano i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
[0052] Stručnjacima bi bili poznati odgovarajući farmaceutski prihvatljivi ekscipijensi, na primer, masti, voda, fiziološki rastvor, alkohol (npr. etanol), glicerol, polioli, vodeni rastvor glukoze, agens za povećanje zapremine, agens za raspadanje, vezivo, lubrikant, agens za vlaženje, stabilizator, emulgator, disperzant, konzervans, zaslađivač, agens za bojenje, začinski agens ili aromatizer, sredstvo za koncentrovanje, razblaživač, puferska supstanca, rastvarač ili agens za solubilizaciju, hemikalija za postizanje efekta skladištenja, so za modifikaciju osmotskog pritiska, agens za oblaganje ili antioksidans, saharidi kao što su laktoza ili glukoza; kukuruzni, pšenični ili pirinčani skrob; masne kiseline kao što je stearinska kiselina; neorganske soli kao što je magnezijum metasilikat aluminat ili anhidrovani kalcijum fosfat; sintetički polimeri kao što su polivinilpirolidon ili polialkilen glikol; alkoholi kao što su stearil alkohol ili benzil alkohol; sintetički derivati celuloze kao što su metilceluloza, karboksimetilceluloza, etilceluloza ili hidroksipropilmetilceluloza; i drugi konvencionalno korišćeni aditivi kao što su želatin, talk, biljno ulje i arapska guma.
[0053] Poželjno, farmaceutska kompozicija sadrži jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih agenasa.
[0054] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u terapiji.
[0055] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu kao lek.
[0056] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuropatskog bola. Poželjno, neuropatski bol je centralni neuropatski bol. Alternativno, poželjno, neuropatski bol je periferni neuropatski bol.
[0057] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji nociceptivnog bola.
[0058] Ovaj pronalazak obezbeđuje kristalni oblik kao što je ovde opisano, ili farmaceutsku kompoziciju kako je ovde opisano, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuropatskog bola.
[0059] Takođe je obezbeđena upotreba kristalnog oblika kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju neuropatskog bola. Poželjno, neuropatski bol je centralni neuropatski bol. Alternativno, poželjno, neuropatski bol je periferni neuropatski bol.
[0060] Takođe je obezbeđena upotreba kristalnog oblika kako je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju dijabetičke neuropatije.
[0061] Takođe je obezbeđena upotreba kristalnog oblika kako je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kao što je ovde opisano, za proizvodnju leka za lečenje ili prevenciju nociceptivnog bola.
[0062] Ovde je otkriven, ali ne u okviru obima pronalaska, postupak za lečenje ili prevenciju neuropatskog bola kod humanog pacijenata ili životinje koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivne količine kristalnog oblika kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kao što je opisano ovde. Poželjno, neuropatski bol je centralni neuropatski bol. Alternativno, poželjno, neuropatski bol je periferni neuropatski bol.
[0063] Ovde je otkriven, ali ne u okviru pronalaska, postupak za lečenje ili prevenciju nociceptivnog bola kod humanog pacijenata ili životinje koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivne količine kristalnog oblika kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.
[0064] Ovde je otkriven, ali nije u okviru pronalaska, postupak za lečenje ili prevenciju dijabetičke neuropatije kod humanog pacijenata ili životinje koji obuhvata davanje pacijentu kome je to potrebno efektivne količine kristalnog oblika kao što je ovde opisano, ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano.
[0065] Kada se uvode elementi ovog otkrića ili njegov poželjan primer(i) izvođenja, pojmovi u jednini, kao i pojam "navedeni" imaju za cilj da znače da postoji jedan ili više elemenata. Termini „koji sadrži“, „koji uključuje“ i „koji ima“ imaju za cilj da budu inkluzivni i znače da mogu da postoje dodatni elementi osim navedenih.
[0066] Ovi i drugi aspekti pronalaska će sada biti opisani uz pozivanje na priložene slike, na kojima:
Slika 1 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha kristalnog jedinjenja opisanog u Ukrajinskom patentu br.108246 i WO 2018/067102 (Oblik I / Uporedni primer 1).
Slika 2 prikazuje DSC termogram kristalnog jedinjenja opisanog u Ukrajinskom patentu br. 108246 i WO 2018/067102 (Oblik I / Uporedni primer 1).
Slika 3 prikazuje obrazac rendgenske difrakcije praha kristalnog oblika inventivnog primera 1 (Oblik II).
Slika 4 prikazuje DSC termogram kristalnog oblika inventivnog primera 1 (Oblik II).
EKSPERIMENTALNI ODELJAK
[0067] Studije difrakcije rendgenskih zraka na prahu su sprovedene korišćenjem difraktometra „Siemens D500“ (zračenje bakra, grafitni monohromator na sekundarnom snopu, geometrija Bragg-Brentano).
[0068] Monokristalne rendgenske studije su sprovedene na difraktometru „Xcalibur3“ (zračenje molibdena, grafitni monohromator, CCD „Sapphire3“ detektor, ω-skeniranje, 2θMaKC= 50°) na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) i na atmosferskom pritisku (oko 101,325 KPa).
[0069] Termografska studija je izvedena na diferencijalnom skenirajućem kalorimetru DSC Q2000 „Thermo Sientific“, brzina zagrevanja 5 °C/min, opseg zagrevanja 20-210 °C.
[0070] Informacije o veličini kristala dobijene su na difraktometru Mastersizer 3000 „Malvent“; supstanca je uvedena u disperzant koji sadrži 1% vodeni rastvor natrijum lauril sulfata, držana pod ultrazvukom 5 minuta, lasersko gašenje 8-13%.
[0071] Mikronizacija je izvedena korišćenjem laboratorijskog mlina Tube Mill control kompanije IKA, Nemačka, korišćenjem metoda poznatih u tehnici.
PRIMERI
[0072] Sledeći neograničavajući primeri dalje ilustruju ovaj pronalazak.
Uporedni primer 1
[0073] Jedinjenje (I) je pripremljeno kako je opisano u Ukrajinskom patentu br. 108246 i WO2018/067102.
[0074] Uzorak ovog jedinjenja (I) je analiziran korišćenjem difrakcije rendgenskih zraka na prahu korišćenjem bakarnog zračenja na ((Siemens D500)) difraktometru (zračenje bakra, grafitni monohromator na sekundarnom snopu, geometrija Bragg-Brentano). Obrazac rendgenske difrakcije praha ovog jedinjenja (I) prikazana je na slici 1. Konkretno, najjača refleksija, izražena kao vrednost 2Θ, je na oko 19°. Jedinjenje (I) pripremljeno kao što je opisano u Ukrajinskom patentu br.108246 i WO2018/067102 ima posebnu kristalnu strukturu, ovde označenu kao „oblik I“.
[0075] Uzorak istog jedinjenja (Oblik I) je analiziran korišćenjem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). DSC termogram je prikazan na slici 2. Kao što je prikazano na slici 2, primećena je endotermna tranzicija sa približnom temperaturom od 195 °C. Oblik I stoga ima tačku topljenja od oko 195 °C.
[0076] Monokristalne rendgenske studije su takođe urađene na obliku I jedinjenja I. Rezultati su prikazani u tabeli 1 ispod. Kristali oblika I su dobijeni dugim izotermnim (20 °C) isparavanjem (približno 1 mesec) uzorka jedinjenja (I) u obliku I (Uporedni primer 1) prethodno rastvorenog u etil alkoholu u boci za uzorke zatvorenoj staklenim brušenim zatvaračem bez lubrikanta.
Inventivni primer 1
[0077] Uzorak jedinjenja (I), pripremljenog kao što je opisano u Ukrajinskom patentu br.108246 i WO2018/067102, rastvoren je u dimetil sulfoksidu. Konkretno, 1 g uzorka jedinjenja (I) je rastvoren u 10 ml dimetil sulfoksida na sobnoj temperaturi (oko 20 °C). Dobijeni rastvor je polako dodavan u vodu na sobnoj temperaturi (10 ml rastvora na 100 ml vode) uz snažno mešanje i formirana suspenzija je mešana 30 minuta. Mešanje se zatim prekida i suspenzija se ostavlja da se taloži tri sata. Dispergovani talog je vakuumski filtriran pomoću filter papira, ispran tri puta prečišćenom vodom (svaki put po 100 ml) i osušen u komori za sušenje i zagrevanje (univerzalna komora za sušenje i zagrevanje FD-115, dostupna kod Binder Gmbh, Nemačka) na 120 °C.
[0078] Dobijeni kristalni uzorak je analiziran difrakcijom rendgenskih zraka na prahu korišćenjem zračenja bakra na difraktometru „Siemens D500“ (zračenje bakra, grafitni monohromator na sekundarnom snopu, geometrija Bragg-Brentano). Obrazac rendgenske difrakcije praha dobijenog uzorka prikazan je na slici 3. Konkretno, najjača refleksija, izražena kao vrednost 2Θ, je na oko 25 ± 0,2°. Kristalni oblik je označen kao oblik II.
[0079] Uzorak oblika II je analiziran korišćenjem diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC). DSC termogram je prikazan na slici 4. Kao što je prikazano na slici 4, primećena je endotermna tranzicija sa približnom temperaturom od 188 °C. Oblik II stoga ima tačku topljenja od oko 188 °C.
[0080] Monokristalne rendgenske studije su takođe urađene na obliku II jedinjenja I. Za pripremu uzorka za monokristalnu rendgensku studiju, kristali oblika II su dobijeni dugim izotermnim (20 °C) isparavanjem (približno mesec dana) uzorka jedinjenja (I) u obliku II (Inventivni primer 1) prethodno rastvorenog u izobutil alkoholu u boci za uzorke zatvorenoj staklenim brušenim zatvaračem bez lubrikanta. Kao što je prikazano u tabeli 1, oblik II kristališe u monoklinskoj prostornoj grupi Cc sa parametrima kristalne rešetke a = 10,9301 (9) A, b = 19,7560 (14) A, c = 8,5894 (8) A, β = 108,165 (11) i zapreminom ćelije od 1762,3 (3) A3.
[0081] Poređenje glavnih kristalografskih podataka dva polimorfna oblika jedinjenja I dato je u tabeli 1.
Poređenje inventivnog primera 1 i uporednog primera 1
[0082] Osnovni kristalografski podaci i preciziranje struktura za oblik I i oblik II jedinjenja I (monokristalni podaci).
Tabela 1
Primer 2
Određivanje srednje letalne doze (LD50) polimorfnih oblika jedinjenja (I)
[0083] Preliminarno svrstavanje supstance u određenu klasu toksičnosti zasniva se na indikatoru koji kvantitativno karakteriše akutnu toksičnost jedinjenja – dozi supstance koja izaziva letalno dejstvo kod 50% populacije (LD50). Određivanje ovog indikatora kod jedne vrste eksperimentalnih životinja omogućava njegovu ekstrapolaciju na druge vrste i obrazlaganje granica doze za prvu fazu kliničkih ispitivanja.
[0084] Da bi se procenila srednja letalna doza različitih polimorfnih oblika jedinjenja (I), eksperimentalnim životinjama (miševima) su oralno (jedan način primene koji se očekuje u kliničkoj upotrebi, na primer) davane (u obliku stabilizovane suspenzije u izotoničnom rastvoru natrijum hlorida) rastuće doze, i letalni efekat je praćen u nadgledanim eksperimentalnim grupama tokom 14 dana nakon primene. Za izračunavanje prosečne doze korišćene su stope mortaliteta/preživljavanja životinja do kraja perioda posmatranja.
[0085] Utvrđeno je da vrednosti LD50za uzorke oblika I i oblika II iznose 1121 ± 190 mg/kg za oblik I i 1475 ± 402 mg/kg za oblik II. Dve vrednosti LD50nisu bile statistički značajno različite, na osnovu čega se može zaključiti da u korišćenim dozama dve polimorfne modifikacije jedinjenja (I) (propoksazepama) imaju uporedivu toksičnost. Na osnovu vrednosti LD50za oralno primenjene različite polimorfne oblike, jedinjenje može da se svrsta u IV klasu toksičnosti (jedinjenja niske toksičnosti), bez obzira na polimorfnu modifikaciju.
Primer 3
Analgetička aktivnost kristalnih oblika jedinjenja (I) u modelu termalne nocicepcije (test „izmicanja repa“)
[0086] Antinociceptivna (analgetička) aktivnost je procenjena na modelu „izmicanja repa“ pacova korišćenjem fokusiranog svetlosnog zraka na pacovima. Vreme latencije je određeno povlačenjem repa od izvora zraka, izraženo u sekundama. Životinje su randomizovane u odnosu na početnu vrednost latentnog perioda, sa indeksom od 4 do 12 sekundi. Na jačinu antinociceptivnog efekta ukazuje povećanje dužine latentnog perioda (prag osetljivosti na bol, PST). Poređeni su početni indeksi PST i njegove promene 2 sata nakon primene ispitivanog jedinjenja. Obračun ED50(prosečna efektivna doza analgetičke aktivnosti u ovom pacovskom modelu) sprovedena je metodom najmanjih kvadrata.
[0087] Tri uzorka jedinjenja (I) su pripremljena i korišćena u testu „izmicanja repa“:
Prvi uzorak je pripremljen korišćenjem uzorka iz uporednog primera 1, tj. oblika I, u njegovom prirodnom grubom kristalnom stanju. Konkretno, grubi kristalni uzorak iz uporednog primera 1 je dispergovan u fiziološkom rastvoru i stabilizovan sa Tween 80). Kristalna struktura (Oblik I) ostaje nepromenjena.
Drugi uzorak je pripremljen mikronizacijom (mehaničkim mlevenjem) grubog kristalnog uzorka uporednog primera 1, da bi se pripremio uzorak oblika I koji ima manju prosečnu veličinu čestica. Konkretno, mikronizovani uzorak je dispergovan u fiziološkom rastvoru i stabilizovan sa Tween 80). Kristalna struktura (Oblik I) ostaje nepromenjena.
Treći uzorak je dispergovani uzorak inventivnog primera 1, tj. jedinjenje (I) u kristalnom obliku II. Konkretno, uzorak inventivnog primera 1 se disperguje u fiziološkom rastvoru i stabilizuje sa Tween 80). Kristalna struktura (Oblik II) ostaje nepromenjena. Treći uzorak ima sličnu prosečnu veličinu čestica kao drugi uzorak za paralelno poređenje.
[0088] Rezultati su prikazani u tabeli 2.
Tabela 2
[0089] Kao što je prikazano u tabeli 2, vrednost prosečne efektivne doze za oblik II (0,17 mg/kg) je znatno niža nego za grubi kristalni oblik I (1,82 mg/kg). Vrednost prosečne efektivne doze za oblik II je takođe znatno niža (0,17 mg/kg) nego za mikronizovani oblik I (1,06 mg.kg), uprkos tome što su prosečne veličine čestica suštinski iste (90% čestica po zapremini <~50 mikrona).
[0090] Ovi rezultati stoga pokazuju da, u pogledu nociceptivnog bola, oblik II (Inventivni primer 1) iznenađujuće pokazuje veću bioraspoloživost u poređenju sa oblikom I (Uporedni primer 1).
Primer 4
Analgetička aktivnost kristalnih oblika jedinjenja (I) u modelu bola izazvanog sirćetnom kiselinom (grčevi) na miševima
[0091] Za reprodukciju akutnog visceralnog i somatskog dubokog bola (nociceptivni bol), metod „bola izazvanog sirćetnom kiselinom (grčevi)“ korišćen je kod miševa. Miševi su primili 0,75% rastvor sirćetne kiseline intraperitonealno (u dozi od 0,1 ml/10 g telesne težine), 2 sata nakon primene ispitivanog jedinjenja. Broj grčeva je određivan od prvog do 20. minuta (uključujući i tu vrednost) nakon modelovanja patološkog stanja. Obračun ED50(prosečna efektivna doza analgetičke aktivnosti u ovom mišjem modelu) sprovedena je metodom najmanjih kvadrata.
[0092] Dva uzorka jedinjenja (I) su pripremljena i korišćena u testu „izmicanja repa“:
Prvi uzorak je dispergovani uzorak oblika I. Ovo je pripremljeno dodavanjem vrućeg (65 °C) zasićenog rastvora uporednog primera 1 (Oblik I) u etil alkoholu u
vodu na sobnoj temperaturi (oko 20 °C) i atmosferskom pritisku (oko 101,325 KPa). Dispergovani oblik I ima veličinu čestica (D(50)) od oko 29 µm.
Drugi uzorak je dispergovani uzorak inventivnog primera 1, tj. jedinjenja (I) u kristalnom obliku II. Ovaj uzorak je pripremljen dispergovanjem inventivnog primera 1 u fiziološkom rastvoru stabilizovanom sa Tween-80. Kristalna struktura ostaje nepromenjena. Dispergovani oblik II ima veličinu čestica (D(50)) od oko 24,3 µm.
[0093] Rezultati su prikazani u tabeli 3.
Tabela 3
[0094] Kao što je prikazano u tabeli 3, vrednost prosečne efektivne doze za dispergovani oblik II (0,89 mg/kg) je znatno niža nego za dispergovani oblik I (1,87 mg/kg). Što se tiče ovog modela bola (tj. tretman nociceptivnog bola), oblik II stoga iznenađujuće poseduje više nego dvostruku aktivnost u odnosu na oblik I. Ovi rezultati stoga ukazuju da, u pogledu nociceptivnog bola, oblik II (Inventivni primer 1) iznenađujuće pokazuje veću bioraspoloživost u poređenju sa oblikom I (Uporedni primer 1).
[0095] Poznato je da jedinjenje (I) pokazuje analgetička svojstva, kao što je prikazano gore i u WO2018/067102, na primer. Rezultati u primerima 3 i 4 ukazuju na to da će oblik II jedinjenja (I) pokazati sličnu poboljšanu bioraspoloživost u pogledu neuropatskog (centralnog i perifernog) bola i dijabetičke neuropatije.
[0096] Sledeće suštinske karakteristike nam omogućavaju da dobijemo takav tehnički rezultat -razvijamo lak način dobijanja kristalnog oblika jedinjenja (I) i farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju i prevenciji neuropatskog bola, prevenciji nociceptivnog bola.

Claims (15)

  1. Patentni zahtevi 1. Kristalni oblik jedinjenja (I),
    naznačen time, što kristalni oblik pokazuje najjaču refleksiju, izraženu kao vrednost 2Θ, na 25 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha.
  2. 2. Kristalni oblik prema zahtevu 1, koji dalje pokazuje jednu ili više refleksija, izraženih kao vrednost 2Θ, na jednom ili više od 17,8 ± 0,2°; 19,4 ± 0,2°; 20,9 ± 0,2° i 27,5 ± 0,2° u obrascu rendgenske difrakcije praha.
  3. 3. Kristalni oblik prema zahtevu 1 ili zahtevu 2, naznačen time, što obrazac rendgenske difrakcije praha ne pokazuje refleksiju, izraženu kao vrednost 2Θ, na 15,1 ± 0,2°.
  4. 4. Kristalni oblik prema bilo kom od prethodnih zahteva, koji ima tačku topljenja od 186 °C do 191 °C, ili poželjno od 187 °C do 190 °C.
  5. 5. Postupak za pravljenje kristalnog oblika kako je definisano u bilo kom od prethodnih zahteva, pri čemu postupak sadrži: (i) rastvaranje jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu da bi se dobio rastvor jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu; (ii) dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu da bi se dobila suspenzija jedinjenja (I); (iii) ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži, kako bi se dobio kristalni oblik kao što je definisano u zahtevu 1.
  6. 6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je rastvor jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu zasićeni rastvor jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu.
  7. 7. Postupak prema zahtevu 5 ili zahtevu 6, naznačen time, što se dodavanje rastvora jedinjenja (I) u dimetilsulfoksidu u vodu izvodi na temperaturi od 15 °C do 25 °C.
  8. 8. Postupak prema bilo kom od zahteva 5 do 7, naznačen time, što se ostavljanje suspendovanog jedinjenja (I) u suspenziji jedinjenja (I) da se istaloži izvodi na temperaturi od 15 °C do 25 °C.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija koja sadrži kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijens.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 koja sadrži jedan ili više dodatnih farmaceutski aktivnih agenasa.
  11. 11. Kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 ili 10, za upotrebu u terapiji.
  12. 12. Kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 ili 10, za upotrebu kao lek.
  13. 13. Kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 ili 10, za upotrebu u lečenju ili prevenciji neuropatskog bola.
  14. 14. Kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 ili 10, za upotrebu u lečenju ili prevenciji nociceptivnog bola.
  15. 15. Kristalni oblik prema bilo kom od zahteva 1 do 4, ili farmaceutska kompozicija prema zahtevu 9 ili 10, za upotrebu u lečenju ili prevenciji dijabetičke neuropatije.
RS20231130A 2018-12-20 2019-01-30 Farmaceutsko jedinjenje, postupak za njegovo pravljenje i upotreba kao leka RS64880B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
UAA201812659A UA119735C2 (uk) 2018-12-20 2018-12-20 Фармацевтична сполука, спосіб її отримання та застосування як лікарського засобу
EP19901248.5A EP3898596B1 (en) 2018-12-20 2019-01-30 Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent
PCT/UA2019/000020 WO2020131000A1 (en) 2018-12-20 2019-01-30 Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS64880B1 true RS64880B1 (sr) 2023-12-29

Family

ID=71102262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20231130A RS64880B1 (sr) 2018-12-20 2019-01-30 Farmaceutsko jedinjenje, postupak za njegovo pravljenje i upotreba kao leka

Country Status (18)

Country Link
US (1) US12129238B2 (sr)
EP (1) EP3898596B1 (sr)
JP (1) JP7322151B2 (sr)
KR (1) KR102709767B1 (sr)
CN (1) CN113227059B (sr)
BR (1) BR112021012071A2 (sr)
CO (1) CO2021008898A2 (sr)
EA (1) EA202090281A1 (sr)
ES (1) ES2961011T3 (sr)
HR (1) HRP20231538T1 (sr)
HU (1) HUE064344T2 (sr)
IL (1) IL284132B1 (sr)
MX (1) MX2021007150A (sr)
PL (1) PL3898596T3 (sr)
RS (1) RS64880B1 (sr)
UA (1) UA119735C2 (sr)
WO (1) WO2020131000A1 (sr)
ZA (1) ZA202104617B (sr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA115205C2 (uk) * 2016-10-03 2017-09-25 Товариство З Додатковою Відповідальністю "Інтерхім" Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE621819A (sr) 1961-08-29
US4432987A (en) 1982-04-23 1984-02-21 Pfizer Inc. Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin
KR100296810B1 (ko) 1993-03-12 2001-10-24 로렌스 티. 마이젠헬더 결정성세프티오퍼유리산
WO2003026572A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Merck & Co., Inc. Crystalline forms of ertapenem sodium
SE0104248D0 (sv) 2001-12-14 2001-12-14 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1548011A1 (en) * 2003-12-23 2005-06-29 Neuro3D Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
JP2008174495A (ja) * 2007-01-19 2008-07-31 Reverse Proteomics Research Institute Co Ltd 創薬標的タンパク質及び標的遺伝子、並びにスクリーニング方法
UA108246C2 (xx) 2011-05-10 2015-04-10 Застосування 3-алкокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-онів як високоактивних анальгетичних агентів
UA115205C2 (uk) 2016-10-03 2017-09-25 Товариство З Додатковою Відповідальністю "Інтерхім" Застосування 7-бром-5-(о-хлорфеніл)-3-пропокси-1,2-дигідро-3н-1,4-бенздіазепін-2-ону для гальмування нейропатичного болю та судом різної етіології
CN112062751A (zh) * 2017-08-04 2020-12-11 正大天晴药业集团股份有限公司 一种来那度胺的新结晶及其药物组合物

Also Published As

Publication number Publication date
US12129238B2 (en) 2024-10-29
WO2020131000A1 (en) 2020-06-25
JP2022525579A (ja) 2022-05-18
EP3898596A1 (en) 2021-10-27
IL284132A (en) 2021-08-31
PL3898596T3 (pl) 2024-02-26
CN113227059A (zh) 2021-08-06
KR102709767B1 (ko) 2024-09-24
ES2961011T3 (es) 2024-03-07
CN113227059B (zh) 2024-08-30
CO2021008898A2 (es) 2021-07-30
US20220073474A1 (en) 2022-03-10
EP3898596A4 (en) 2022-09-28
HUE064344T2 (hu) 2024-03-28
EP3898596C0 (en) 2023-09-06
MX2021007150A (es) 2021-08-19
IL284132B1 (en) 2026-04-01
BR112021012071A2 (pt) 2021-09-21
UA119735C2 (uk) 2019-07-25
ZA202104617B (en) 2023-12-20
KR20210106538A (ko) 2021-08-30
JP7322151B2 (ja) 2023-08-07
EP3898596B1 (en) 2023-09-06
HRP20231538T1 (hr) 2024-03-15
EA202090281A1 (ru) 2020-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104211707B (zh) 盐酸纳美芬二水合物的制备方法
ES2971478T3 (es) Formas en estado sólido de sofosbuvir
RU2578606C2 (ru) Полиморфные формы соединения st-246 и способы получения
BR112012007092B1 (pt) Método para preparar uma forma cristalina de um composto 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetraidro furan-3-ilóxi)benzil)benzeno
EP4010322B1 (en) Solid state forms of (s)-2-(((s)-6,8-difluoro-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl)amino)-n-(1-(2-methyl-1-(neopentylamino)propan-2-yl)-1h-imidazol-4-yl)pentanamide and uses thereof
JP2020502224A (ja) ヤヌスキナーゼ阻害剤の結晶形
EP3327012B1 (en) Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof
BRPI0806461A2 (pt) composto, e, composição farmacêutica para a prevenção ou tratamento das infecções virais
JP2016536321A (ja) カナグリフロジンのｂ形結晶、ｃ形およびｄ形
RS64880B1 (sr) Farmaceutsko jedinjenje, postupak za njegovo pravljenje i upotreba kao leka
CA2990747C (en) Phenyl amino pyrimidine compound or polymorph of salt thereof
JP6294665B2 (ja) スピロケタール誘導体の結晶
KR20260049556A (ko) 항바이러스성 헬리카제-프리마제 억제제 화합물의 미분화된 결정성 염산염
HK40052085B (en) Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent
HK40052085A (en) Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent
OA20239A (en) Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent.
EA043016B1 (ru) Фармацевтическое соединение, способ его получения и применения в качестве лекарственного средства
CN106478616B (zh) 一种gpr40激动剂的结晶形式及其制备方法
CN113024533A (zh) 一种抗精神分裂症药物甲磺酸盐的固体形式
WO2019114541A1 (zh) 磷酸二酯酶-5抑制剂的晶型
WO2014147641A2 (en) Sitagliptin pterostilbene phosphate salt, process for the preparation and pharmaceutical composition thereof
EA046754B1 (ru) Композиция, связанная с пиридиноилпиперидиновыми агонистами 5-ht1f