ES2962247T3 - Películas estructuradas orodispersables - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a un método para producir una película orodispersable porosa, que tiene las siguientes etapas: i) formar una suspensión de un solvente farmacéuticamente aceptable, un material de matriz farmacéuticamente aceptable y un aglutinante farmacéuticamente aceptable, seleccionándose dicho solvente de tal manera que el el material de la matriz sustancialmente no se disuelve mientras el aglutinante farmacéuticamente aceptable se disuelve en el disolvente, ii) verter la suspensión sobre un soporte neutro, formando así una película húmeda, y iii) secar la película húmeda y obtener una película seca. Las películas así producidas tienen una superficie cerrada en la cara inferior mientras que la cara superior es porosa, lo que permite la aplicación de un ingrediente farmacéuticamente activo en forma de suspensión o solución, por ejemplo. Esto permite adaptar la cantidad de ingrediente activo a la aplicación particular y produce un material base de película que es adecuado para la aplicación de diferentes ingredientes activos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Películas estructuradas orodispersables

La presente invención se refiere a películas orodispersables estructuradas que tienen una superficie cerrada en su cara inferior y que son porosas en su cara superior para que puedan cargarse con un ingrediente activo. La presente invención también se refiere a procedimientos para producir tales películas orodispersables y al uso de películas orodispersables cargadas con ingredientes activos como medicamentos.

Estado de la técnica

La administración peroral de medicamentos sigue siendo una de las formas más comunes de administración de fármacos. Las formas tradicionales de administración peroral son, por ejemplo, comprimidos o cápsulas, que se utilizan como sistemas portadores para la administración oral de fármacos.

Los comprimidos o cápsulas suelen tragarse, lo que requiere que el paciente disponga de un líquido con el que ingerir esta forma de dosificación. A veces, sin embargo, los pacientes mayores o los niños tienen dificultades para tragar, por lo que se niegan a tomar comprimidos o cápsulas o se muestran reacios a tomarlos. Además, es posible que los pacientes mantengan los comprimidos y cápsulas en la boca durante más tiempo y luego los escupan. Esto a menudo da lugar a un cumplimiento deficiente, lo que es perjudicial para el progreso de la curación y el éxito de la terapia.

Para resolver los problemas descritos anteriormente, en los últimos años se han desarrollado formas farmacéuticas de dosificación, como gránulos o películas orales en particular, que pueden tomarse sin ingerir líquidos y que se desintegran rápidamente en la cavidad oral. Las películas orales se caracterizan, en particular, por tener un bajo espesor de película y una gran superficie y disolverse en la boca en muy poco tiempo (en la mayoría de los casos, 30 segundos o menos). Además, pueden tomarse discretamente en cualquier momento y en cualquier lugar en función de las necesidades del paciente. No es necesario tomar líquido al mismo tiempo, ya que el líquido salival presente en la cavidad bucal es suficiente para disolver la película y liberar el principio activo.

Las películas orales que contienen principios activos farmacéuticos y no farmacéuticos, así como los procedimientos para su preparación, se describen en los documentos WO 2007/009800, WO 2007/009801 y WO 03/011259, entre otros.

Desde hace varios años, la industria farmacéutica y la investigación prestan cada vez más atención a la adaptación y el desarrollo continuos de las formas farmacéuticas a las necesidades individuales de los pacientes. En el futuro, con los medicamentos individualizados debería ser posible adaptar las dosis de principio activo directamente a la edad, el sexo y la estatura física del paciente. Para poder realizar esta adaptación de forma rentable, se están imponiendo nuevos requisitos a las formas de medicación establecidas hasta ahora.

Por ejemplo, se han desarrollado sustancias portadoras sin fármacos que pueden cargarse con dosis individuales de uno o varios principios activos farmacéuticos directamente para el paciente en farmacias u hospitales en un paso posterior del proceso. Uno de estos nuevos y pioneros desarrollos de los últimos años ha sido la exploración de películas orodispersables. Estas se adhieren directamente a las membranas mucosas al contacto y, por tanto, ya no pueden ser escupidas por niños pequeños o pacientes de edad avanzada. También facilitan la ingesta de principios activos a los pacientes con dificultades para tragar. El principio activo puede ser absorbido por el organismo a través de las mucosas o, en caso de ingestión, a través de los intestinos.

En el documento WO 2013/023775 A1 se describe un ejemplo de película orodispersable destinada a ser utilizada en un medicamento individualizado. Las películas descritas tienen una estructura de dos capas con una capa base que contiene una sustancia formadora de película y una capa superior que contiene otra sustancia formadora de película y una sustancia activa. La capa superior puede aplicarse a la capa base en varias capas mediante impresión, con lo que podría conseguirse una carga de hasta 1,12 mg por 6 cm2 de superficie de película.

Sin embargo, una desventaja importante de esta película, así como de otras películas orodispersables conocidas hasta ahora, es que sólo pueden absorber pequeñas cantidades de principio activo. En consecuencia, esta forma de dosificación sigue estando limitada a principios activos muy potentes.

Contra este fondo, hay una necesidad para una forma de aplicación para sustancias activas qué puede absorber cantidades más altas de sustancia activa, pero cuál por otro lado realiza las ventajas de orodispersible películas en plazos de la simplicidad de su aplicación. La presente invención responde a esta necesidad.

Descripción de la invención

El problema descrito anteriormente se resuelve mediante películas orodispersables que tienen una porosidad no homogénea en toda su sección transversal. En particular, las películas aquí descritas tienen una porosidad particularmente alta en una de sus superficies (es decir, su cara superior), lo que permite la absorción de un agente activo aplicado a la película desde este lado, mientras que tienen una superficie cerrada en el lado opuesto a este lado (es decir, su cara inferior). En la figura 1 se muestra esquemáticamente una estructura de este tipo. Sorprendentemente, en el curso de las investigaciones llevadas a cabo por los inventores se descubrió que tales películas pueden producirse de manera sencilla mediante un proceso como el indicado en los pasos i) a iii) de la reivindicación 1. Las películas así preparadas pueden cargarse posteriormente con un ingrediente farmacéutico activo.

En consecuencia, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para preparar una película orodispersable que comprende las etapas de:

i) formar una suspensión de un solvente farmacéuticamente aceptable, un material de matriz farmacéuticamente aceptable y un aglutinante farmacéuticamente aceptable, en la que el solvente se selecciona de tal manera que el material de matriz farmacéuticamente aceptable no se disuelve sustancialmente en el mismo, mientras que el aglutinante farmacéuticamente aceptable se disuelve en el solvente,

ii) verter la dispersión sobre un soporte neutro para formar una película húmeda; y

iii) secar la película húmeda para obtener una película seca porosa, y que comprende además una etapa de iv) aplicar una suspensión o solución de un ingrediente farmacéuticamente activo en un solvente farmacéuticamente aceptable a la película seca obtenida en la etapa iii) y secar la película para obtener una película seca orodispersable con poros rellenos al menos proporcionalmente con el ingrediente farmacéuticamente activo.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "película orodispersable" se refiere a una película o lámina fina de cualquier forma, incluido cuadrada, rectangular u otras formas deseadas, que, cuando se humedece, por ejemplo, por contacto con la mucosa oral del paciente o cuando se administra por vía oral, por ejemplo, colocándola en la lengua o administrándola por vía sublingual, se desintegra. El grosor y el tamaño de las películas orodispersables descritas en el presente documento pueden adaptarse a la cavidad bucal del usuario, así como al tiempo de disolución deseado.

La afirmación de que el material de matriz farmacéuticamente aceptable debe "no disolverse sustancialmente" en el solvente debe entenderse en el sentido de que la solubilidad del material de matriz farmacéuticamente aceptable en el solvente no debe ser superior a 1 g/L, y preferentemente no más de 0,5 g/L y de particular preferencia, no más de 0,1 g/L, determinado en cada caso a temperatura ambiente (23 °C). En cuanto a la solubilidad, debe tenerse en cuenta que no más de la cantidad especificada del material de matriz farmacéuticamente aceptable debe disolverse en el solvente en el momento en que la suspensión se aplica al soporte neutro. En consecuencia, el material de matriz farmacéuticamente aceptable también puede ser un material que se disuelva muy lentamente en el solvente si la aplicación al soporte neutro se produce en un momento en el que como máximo la cantidad indicada de material de matriz farmacéuticamente aceptable se haya disuelto en el solvente.

Preferentemente, sin embargo, las especificaciones de solubilidad anteriores denotan la solubilidad del material de matriz farmacéuticamente aceptable en el solvente en condiciones de equilibrio.

Por la especificación de que el portador farmacéuticamente aceptable "se disuelve" en el solvente, debe entenderse en el contexto de la presente invención que el portador farmacéuticamente aceptable debe tener una solubilidad en el solvente de al menos 10 g/l, preferentemente de al menos 50 g/l y más preferentemente de al menos 100 g/l. En el contexto de la presente invención, un "soporte neutro" se refiere a un soporte que no interactúa de ninguna manera con la suspensión aplicada. Preferentemente, el soporte neutro es tal que la película seca obtenida tras el secado de la película húmeda puede desprenderse fácilmente del soporte neutro sin que se agriete o rompa la película.

En el proceso de secado de la película húmeda descrito en la etapa iii) para obtener una película seca, en principio es posible suministrar el calor desde abajo o desde arriba. Por "desde abajo" o "desde arriba" se entiende que la fuente de calor está situada por encima o por debajo de la película.

En una realización particularmente preferida, el calor en la etapa iii) se suministra desde abajo, convenientemente a través del soporte neutro. Por una parte, esto puede hacerse colocando la fuente de calor debajo del soporte neutro, pero también es posible que un material que absorba particularmente bien el calor se coloque debajo del soporte neutro y que el calor se transfiera de la fuente de calor original a este material. Un material adecuado para dicha transferencia de calor es, por ejemplo, un sustrato metálico o cerámico colocado directamente debajo del soporte neutro.

Como se ha mencionado anteriormente, una ventaja importante de la película orodispersable obtenible mediante el proceso descrito anteriormente según los pasos i) a iii) es que puede "cargarse" posteriormente con una sustancia activa. Esto significa que un principio activo aplicado posteriormente a la película porosa orodispersable, por ejemplo en forma de solución o suspensión, se incorpora a los poros de la película orodispersable de modo que se forma una película uniforme cargada con el principio activo. Aunque esta película no tiene una concentración media uniforme de principio activo, ya que la concentración de principio activo es naturalmente mayor en la cara superior, donde el material de la película es más poroso, que en la cara inferior, donde la película es más sólida, esto no da lugar a una estructura clásica de dos capas, en la que el principio activo está presente en una capa solo en la superficie de la película orodispersable.

Por consiguiente, el procedimiento descrito anteriormente comprende, después de la etapa iii), una etapa en la que la película seca obtenida se somete al menos a una etapa iv) de aplicación de una suspensión o solución de un principio farmacéuticamente activo en un solvente farmacéuticamente aceptable a la película seca y secado de la película. Mediante este procedimiento, se obtiene una película seca orodispersable, cuyos poros se llenan al menos proporcionalmente con la sustancia farmacéuticamente activa.

En casos individuales, puede ser útil para proporcionar la película así obtenida con una capa protectora. Por lo tanto, en una forma de realización del procedimiento descrito anteriormente, puede ser conveniente si la película obtenida de iv) se somete a una etapa v) de aplicar una suspensión o solución de un aglutinante farmacéuticamente aceptable en un solvente farmacéuticamente aceptable a la película seca obtenida de la etapa iv). Mediante este procedimiento, se obtiene una película seca orodispersable, cuyos poros se llenan al menos proporcionalmente con la sustancia farmacéuticamente activa y que se recubre con una capa protectora del aglutinante.

El solvente farmacéuticamente aceptable mencionado anteriormente puede ser, en principio, cualquier solvente farmacéuticamente aceptable conocido en el estado de la técnica. Los solventes concebibles son, en particular, alcoholes que comprenden mono y polialcoholes (por ejemplo, glicoles), ésteres, cetonas y mezclas de los mismos. El agua también es posible como componente del solvente farmacéuticamente aceptable, pero su proporción en el solvente debe mantenerse al mínimo, ya que la película orodispersable debe disolverse en la boca en contacto con el líquido. Por lo tanto, el uso de proporciones sustanciales de agua en combinación con el material de la matriz puede perjudicar la formación de la estructura superficial porosa de la película orodispersable, de modo que su proporción debe limitarse a un máximo del 20% en volumen, preferentemente a un máximo del 10% en volumen y particularmente preferible a un máximo del 5% en volumen, basándose en la cantidad total de solvente.

Los alcoholes adecuados incluyen en particular los alcoholes de cadena corta con 1 a 6 átomos de carbono, en particular 2, 3 o 4 átomos de carbono, como el metanol, el etanol y el propanol, incluidos el 1-propanol y el 2-propanol. Los polialcoholes adecuados incluyen, entre otros, el etilenglicol y el propilenglicol. Un alcohol particularmente preferido como solvente farmacéuticamente aceptable es el etanol. Un solvente éster adecuado es, por ejemplo, el acetato de etilo. Un solvente cetónico farmacéuticamente aceptable es la acetona. También pueden utilizarse mezclas de los solventes mencionados.

Los materiales de matriz farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen polímeros sintéticos, así como polímeros naturales, como en particular polisacáridos en forma modificada o no modificada. Los polímeros sintéticos preferidos pueden incluir, por ejemplo, alcohol polivinílico, polietilenglicol, polivinilpirrolidona reticulada y copolímeros de los mismos. Entre los polisacáridos particularmente adecuados se incluyen la celulosa y sus derivados, como en particular la hidroxialquilmetilcelulosa y preferentemente la hidroxietilmetilcelulosa y/o la hidroxipropilmetilcelulosa, el almidón, los derivados del almidón, el almidón modificado como la maltodextrina, los di- y oligosacáridos (con 2 a 10 unidades de azúcar) y los glicomananos. Otro material de matriz farmacéuticamente aceptable es el alginato.

Un material de matriz farmacéuticamente aceptable particularmente adecuado es la hidroxipropilmetilcelulosa, en particular una hidroxipropilmetilcelulosa con un contenido de hidroxipropilo del 5% al 15%, un contenido de metilo del 25% al 35% y una viscosidad de aproximadamente 6 MPa-s como solución acuosa al 2% a 20°C. Las cantidades de hidroxipropilo y metilo se refieren a las cantidades relativas en relación con las unidades monoméricas del polímero. Por lo tanto, en un polímero que contiene un 10% de hidroxipropilo, el 10% o 1 de cada 10 unidades monoméricas del polímero contienen un sustituyente hidroxipropilo.

Ejemplos específicos de materiales de matriz farmacéuticamente aceptables incluyen varios productos de hidroxipropilmetilcelulosa disponibles comercialmente bajo los nombres comerciales Pharmacoat 606 (hidroxipropilmetilcelulosa, viscosidad 6 MPa.s, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Japón), Methocell E3 y Methocell E5 (hidroxipropilmetilcelulosa, viscosidad 3 MPa.s y 5 MPa.s, respectivamente, Dow Chemical Company, EE.UU.). Otro material de matriz especialmente adecuado es la lactosa.

El material de matriz farmacéuticamente aceptable también puede comprender una mezcla de varios de los materiales de matriz específicos mencionados anteriormente, por ejemplo, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y lactosa.

El tamaño de las partículas del material de la matriz farmacéutica es importante en el contexto de la presente invención, ya que el tamaño de las partículas afecta en cierta medida al tipo y tamaño de los poros formados como resultado del secado de la película húmeda. Un tamaño de partícula medio adecuado para el material de matriz farmacéuticamente aceptable puede estar en el intervalo de 10 a 200 micrones, en particular de 50 a 150 micrones, preferentemente de 70 a 130 micrones y más preferentemente de 80 a 120 micrones.

El tamaño de partícula en este caso denota el tamaño de partícula ponderado volumétricamente y se determina por el procedimiento de difracción láser.

Con respecto al aglutinante farmacéuticamente aceptable, en el contexto de la presente invención pueden especificarse polímeros sintéticos, por ejemplo en forma de polivinilpirrolidona, o polisacáridos, preferentemente en forma de derivados de la celulosa y en particular hidroxipropilcelulosa. Un aglutinante preferido es la hidroxipropilcelulosa, que está disponible como HPC en Sigma Aldrich, entre otros.

Las combinaciones de material matriz/aglutinante especialmente preferidas son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa (matriz)/hidroxipropilcelulosa (aglutinante) o lactosa (matriz)/hidroxipropilcelulosa (aglutinante).

La cantidad de aglutinante farmacéuticamente aceptable en relación con la cantidad total de material de matriz farmacéuticamente aceptable y aglutinante tiene cierta importancia en el contexto de la presente invención. Por ejemplo, se ha descubierto que para contenidos muy bajos de aglutinante, no podía obtenerse una parte inferior cerrada de la película, lo que daba como resultado una resistencia sustancialmente reducida de la película. Por otro lado, para contenidos de ligante demasiado altos, se formaba una película mucho más densa, que tenía una menor porosidad, lo que reducía sustancialmente la receptividad de la película para un ingrediente farmacéuticamente activo aplicado posteriormente. Puede afirmarse que una proporción adecuada de aglutinante farmacéuticamente aceptable con respecto a la cantidad total de material de matriz farmacéuticamente aceptable y aglutinante está en el intervalo de 0,1 a 0,5, especialmente de 0,2 a 0,4, preferentemente de 0,25 a 0,33 y de particular preferencia, de 0,27 a 0,31.

La cantidad de solvente también tiene cierta importancia en el proceso descrito anteriormente. Se observó que si la cantidad de solvente era demasiado baja, la viscosidad de la suspensión era demasiado alta, lo que daba lugar a películas de espesor desigual y a un mayor riesgo de obstrucción de la boquilla utilizada para aplicar la suspensión. Por otra parte, una proporción demasiado elevada de solvente también es desfavorable, ya que éste debe eliminarse del producto pelicular durante el secado, lo que es desfavorable en términos de energía. Una proporción adecuada del solvente, en relación con el peso total de la suspensión, puede ser una proporción comprendida entre 0,4 y 0,9, en particular entre 0,68 y 0,8, preferentemente entre 0,7 y 0,76 y especialmente entre 0,71 y 0,75.

El principio activo farmacéutico puede ser, en principio, cualquier principio activo farmacéutico administrable por vía oral. En particular, el principio activo farmacéutico es adecuado para aplicaciones orales. Algunos ejemplos de agentes farmacéuticos adecuados son agentes antialérgicos, agentes antiarrítmicos, antibióticos, agentes antidiabéticos, agentes antiepilépticos, antihistamínicos, antitusígenos, agentes cardiotrónicos, diuréticos, agentes antihipertensivos, narcóticos, bloqueantes de los músculos nerviosos y hormonas sexuales como los vasopresores. Ejemplos específicos son el paracetamol, la adrenalina, el alprazolam, el besilato de amlodipino, el anastrozol, la apomorfina, el aripiprazol, la atorvastatina cálcica, el baclofeno, la benzocaína, la benzocaína/mentol, la bencidamina, la buprenorfina, la buprenorfina/naloxona, Buprenorfina/Naloxona/Cetirizina, Cetirizina, especialmente en forma de Cetirizina HCl, Cannabinoides, Clorfeniramina, Clomipramina, DBP-166, Dexametasona, Dextrometorfano, Dextrometorfano/Fenilefrina, Diclofenaco, Difenhidramina, especialmente en forma de clorhidrato de difenhidramina, difenhidramina/fenilefrina, donepezilo, especialmente en forma de clorhidrato de donepezilo, dronabinol, epinefrina, escitalopram, famotidina, fentanilo, glimepirida, péptidos GLP-1, granisetrón, insulina, nanopartículas de insulina, nanopartículas de insulina/GLP-1, INT-0020, INT-0022, INT-0023, INT-0025, INT-0030, INT-0036, INT-0031/2012, ketoprofeno, fumarato de ketotifeno, cafeína, levocetirizina, loperamida, loratadina, clorhidrato de medicamento, metilfenidato, maleato de midazolam, clorhidrato de mirodenafilo, montelukast, en particular en forma de montelukast sódico, multimeric-001, naloxona, nicotina, nitroglicerina, olanzapina, clorhidrato de olopatadina, ondansetrón, especialmente en forma de clorhidrato de ondansetrón, oxibutinina, pectina, pectina/mentol, pectina/ácido ascórbico, PediaSUNAT (artesunato y amodiaquina), piroxicam, fenilefrina, especialmente en forma de hidrobromuro o clorhidrato de fenilefrina, prednisolona, pseudoefedrina, risperidona, rivastigmina, rizatriptán, especialmente en forma de benzoato de rizatriptán, selegilina, glucósidos de sen, citrato de sildenafilo, simeticona, S<p>O-1202, SPO-1201, SPO-1113, SPO-1108 SPO-111, sumatriptán, tadalafilo, testosterona, acetónido de triamcinolona, triptán, tropicamida, voglibosa, zolmitriptán, zolpidem, en particular en forma de tartrato de zolpidem. Además, el principio activo farmacéutico puede ser adecuado para la higiene bucal, como el mentol. El principio activo farmacéutico también puede ser una mezcla de diferentes principios activos.

La película orodispersable también puede servir de soporte para una vacuna, en cuyo caso el principio activo farmacéutico está en forma de vacuna, por ejemplo una vacuna contra el rotavirus.

La cantidad del ingrediente farmacéuticamente activo en la película orodispersable está preferentemente en el intervalo de 0,001 a 10 mg/cm2, en particular de 0,01 a 10 mg/cm2, más preferentemente de 2 a 8 mg/cm2 y más preferentemente de 3 a 7 mg/cm2.

La película orodispersable, después del colado como película húmeda, tiene preferentemente un espesor de película húmeda del orden de 400 pm a 1500 pm y más preferentemente del orden de 800 a 1200 pm. Se puede afirmar que un espesor de película particularmente adecuado de la película seca está en el intervalo de 150 |jm a 600 |jm y, en particular, de 290 a 350 jim.

Además, la película tiene una porosidad teórica en el intervalo de 0,4 a 0,7, en particular de 0,52 a 0,7, preferentemente en el intervalo de 0,55 a 0,68 y particularmente en el intervalo de 0,58 a 0,66. La porosidad teórica £ en este caso se calcula según la ecuación

donde V<soft>es el volumen de la película, msoFT es la masa de la película y<psoft>es la densidad media de la película. Como se ha explicado anteriormente, la porosidad no es uniforme en toda la sección transversal de la película de la invención. Por lo tanto, la porosidad aquí indicada representa el valor medio de la porosidad en la sección transversal de la película.

El secado en la etapa iii) o en el contexto de los pasos iv) y v) descritos anteriormente se lleva a cabo convenientemente en un rango de temperatura adecuado para la evaporación del solvente utilizado en cada caso. La temperatura del secado se elige convenientemente, al menos en la fase inicial del secado, para que esté en el intervalo o ligeramente por debajo de la temperatura de ebullición del solvente farmacéuticamente aceptable, con el fin, por una parte, de lograr la evaporación más rápida posible del solvente y, por otra, de evitar la ebullición del solvente, durante la cual se forman burbujas que pueden perjudicar la uniformidad de la película. Para la mayoría de los solventes farmacéuticamente aceptables adecuados mencionados en lo que antecede, puede indicarse como adecuado un intervalo de temperatura de 40 a 80 °C, preferentemente de 45 a 70 °C y particularmente preferible de 48 a 60 °C.

En el proceso para preparar una película orodispersable descrito en lo que antecede, es posible añadir un ingrediente farmacéuticamente activo ya durante la formación de la suspensión en la etapa i), que luego se incorpora directamente a la película durante el colado y secado en las etapas ii) y iii). En este caso, a través de la etapa iv) explicada con anterioridad, es posible incorporar adicionalmente a la película porosa u orodispersable otro principio activo, que puede ser diferente del principio activo utilizado en la etapa i). De este modo, por ejemplo, cuando se utiliza el mismo principio activo, partiendo de una carga básica, la cantidad de principio activo puede adaptarse individualmente a las necesidades del paciente. Si el principio activo utilizado en la etapa iv) es diferente del principio activo utilizado en la etapa i), también existe flexibilidad con respecto a este segundo principio activo que puede utilizarse para adaptar la cantidad de principio activo al paciente concreto.

Para estabilizar el principio activo en la etapa iv), puede ser útil añadir también un estabilizador del principio activo a la suspensión o solución del principio activo en un solvente farmacéuticamente aceptable. En una realización del procedimiento descrito anteriormente, este estabilizador es el agente aglutinante farmacéuticamente aceptable utilizado en la etapa i). Por consiguiente, un material especialmente adecuado para el estabilizador es la hidroxipropilcelulosa. Alternativa o adicionalmente, pueden utilizarse estabilizantes poliméricos sintéticos. Los estabilizantes poliméricos sintéticos adecuados son, por ejemplo, polímeros y copolímeros de vinilpirrolidona, en particular copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, como los comercializados bajo el nombre comercial Kollidon® VA 64 por BASF, DE.

Además de los ingredientes explicados anteriormente, pueden añadirse otros ingredientes para la formación de la suspensión en la etapa i), pero también en el curso de la aplicación de una suspensión o solución de un ingrediente farmacéutico activo en la etapa iv). Ejemplos de tales ingredientes incluyen, por ejemplo, agentes hidrófilos, tales como polioxietilen lauril éter, por ejemplo comercialmente disponible como Brij35 (por ejemplo Merck KGaA, Alemania), sabores, olores, agentes aromáticos y/o agentes colorantes, tales como tintes y/o pigmentos.

Otro aspecto de la invención descrita anteriormente se refiere a una película seca orodispersable obtenible mediante un procedimiento como el descrito anteriormente. Esta película seca se caracteriza en cuanto a su textura superficial por ser porosa en una cara, lo que permite la introducción de una suspensión o solución, mientras que en la otra cara de la película hay una superficie cerrada en la que dicha suspensión o solución sólo puede aplicarse pero no penetra en el material de la película. Esta estructura de la película se obtiene por el procedimiento descrito anteriormente.

Preferentemente a partir de una distancia de 20 jm de la cara inferior, preferentemente a partir de una distancia de 10 jm de la cara inferior, la película contiene poros que se llenan al menos proporcionalmente con cantidades detectables de principio activo farmacéutico.

Las películas orodispersables correspondientes pueden utilizarse en particular como medicamentos.

Para las formas de realización preferidas de estos últimos aspectos, puede hacerse referencia a lo anterior.

La película seca orodispersable según la invención, que se produce en el transcurso del proceso según la invención en la etapa iii), tiene convenientemente un espesor de película seca en el intervalo de 100 a 600 |jm, una porosidad teórica en el intervalo de 0,4 a 0,7 y una resistencia a la tracción en el intervalo de 0,4 a 4 Nmm-2. Para los diseños preferidos del espesor de la capa seca y la porosidad teórica, así como del aglutinante y el material de la matriz, puede hacerse referencia a las explicaciones anteriores. Tales películas tienen una estructura en forma de tener una superficie cerrada en un lado de la película y ser porosa en el otro lado, de modo que un líquido aplicado a la superficie cerrada permanece allí mientras que un líquido aplicado al lado poroso de la película puede penetrar en la película. Además, esta película seca orodispersable tiene preferentemente un tiempo de desintegración en el intervalo de 5 a 250 segundos cuando se determina como se describe en la sección de ejemplos.

Un tiempo de desintegración preferido para esta película puede ser un periodo de 10 a 120 segundos, y en particular de 20 a 60 segundos. Alternativa o adicionalmente, se prefiere una resistencia a la tracción de 0,6 a 2,5 Nmm-2, y particularmente se prefiere una resistencia a la tracción de 0,8 a 1,8 Nmm-2.

Los poros de la película en la forma de realización según la invención están al menos parcialmente llenos con un ingrediente activo farmacéutico, lo que puede dar como resultado una porosidad teórica que está por debajo del valor mencionado anteriormente.

A continuación, la presente invención se ilustrará mediante algunos ejemplos ilustrativos, los cuales, sin embargo, no deben considerarse como limitativos del ámbito de protección de la solicitud en modo alguno.

Ejemplos:

Ejemplo 1

Las siguientes investigaciones se basaron en suspensiones con diferentes relaciones matriz/aglutinante. Las suspensiones utilizadas para este fin contenían etanol como solvente, HMPC (Pharmacoat 606) como material matriz y HPC (Sigma Aldrich) como aglutinante. La suspensión se preparó disolviendo el HPC en etanol y añadiendo a continuación el material matriz. La suspensión resultante se desgasificó durante 16 horas y, a continuación, se aplicó a una película de PET utilizando un estirador automático de película ZAA 2300 (Zehntner, Suiza). La velocidad de estirado fue de 10 mm s-1 y la distancia al sustrato de 1000 jm. Las películas se secaron en horno a 50 °C durante 30 min y luego se despegaron del sustrato.

En las suspensiones utilizadas para preparar las películas, el contenido de etanol era cEtoH = 0,735. La proporción de aglutinante en relación con la cantidad total de material de matriz y aglutinante (cHPC) varió en el intervalo de 0,25 a 0,33. A partir de las películas así obtenidas, se determinaron respectivamente el espesor de la película, el tiempo de desintegración y la resistencia de la película mediante los siguientes procedimientos.

Espesor: El espesor de la película seca se determinó utilizando un reloj comparador digital con una superficie de contacto circular sobre la muestra (diámetro aproximado de 3 mm) con una precisión de 0,001 mm de Mitutoya Deutschland GmbH como media de 10 mediciones independientes.

Tiempo de desintegración: El tiempo de desintegración se determinó utilizando el procedimiento SFaB (marco deslizante y bola) descrito por Steiner en International Journal of Pharmaceutics, vol. 511, 2016, S. 804-813. Para ello, láminas con unas dimensiones de 3 x 4 cm se estiraron en un marco de tal manera que los poros abiertos se encontraban en la parte superior del dispositivo. La medición se inició cuando la bola (acero inoxidable, mBall = 4 g, d = 10 mm) se había colocado sobre la primera gota de 0,9 ml de agua destilada (T = 37 °C). Una vez iniciada la medición, se añadió el resto del agua a la superficie de la película. El tiempo de desintegración se definió como el tiempo que tarda el agua en descomponer la película orodispersable hasta que la bola cae a través de la película hasta el fondo del instrumento 200 mm más abajo. Para una mejor comparabilidad, el tiempo de desintegración específico se calculó como el cociente entre el tiempo de desintegración medido y el espesor de la película.

Resistencia a la tracción: La resistencia a la tracción se determinó con una máquina de ensayo de materiales (8136/20N, Zwick GmbH & Co. KG) con tiras de ensayo de la dimensión 5 x 35 mm. Las tiras de ensayo se sujetaron entre las dos pinzas y se separaron a una velocidad de 5 mm/min. Se registró la fuerza máxima, Fmax, hasta que la película orodispersable se rasga y se dio como la resistencia mecánica de la película. La resistencia a la tracción de la película es el cociente de Fmax y el área de la sección transversal.

Los resultados de las determinaciones del espesor se muestran en la Tabla 1. Los resultados del tiempo de desintegración y de la resistencia a la tracción se muestran en la figura 2.

Tabla 1

Puede observarse que el espesor disminuye al aumentar la concentración de aglutinante, por lo que las películas tienen una porosidad global menor. Esto reduce la capacidad de absorción de un principio activo. Por otra parte, se observó que con contenidos bajos de ligante ya no se garantizaba la obtención de una superficie cerrada en la cara inferior.

En la figura 2 también se observa que la resistencia a la tracción de las películas, pero también su tiempo de desintegración, aumentan con el incremento del contenido de aglutinante.

Ejemplo 2: Carga de películas orodispersables con un agente modelador

Para poder determinar la distribución de un principio activo modelo en las películas orodispersables según la invención, se investigó la carga de las películas con respecto a la detección inequívoca con una suspensión de óxido de aluminio (x50 = 100 nm, solvente = etanol). A continuación se determinó la distribución del óxido de aluminio en la película con SEM/EDX (rastreo de elementos) (véase la Figura 3). Con estas investigaciones se pudo demostrar que la incorporación de las partículas a los poros de la película era posible y que las suspensiones penetraban en la película orodispersable hasta la parte inferior cerrada. Además, se demostró que la película de matriz porosa no se desintegraba durante la carga.

Ejemplo 3: Variación de los ciclos de recubrimiento y de la concentración de partículas

Para estas investigaciones se utilizó una suspensión de antraquinona (x50 = 400 nm). Además de la antraquinona, contenía HPC como agente estabilizador en una concentración dec<hpc>= 0,25 (basada en la cantidad total de antraquinona en la suspensión). La concentración de la suspensión se varió entre 0,05 y 0,2, y la suspensión se aplicó a la película de una a cinco veces. La suspensión se aplicó a la superficie de la película mediante una boquilla de aplicación con un volumen de 25 mm/min a una velocidad de 220 mm/min. La película utilizada para las investigaciones fue una película con cHPC = 0,28 como se muestra en el ejemplo 1.

La carga de antraquinona se determinó para cada una de las películas obtenidas. Los resultados de estas pruebas se muestran en la figura 4.

Las investigaciones mostraron que la carga más alta de 6,1 mg/cm2 podía alcanzarse con una concentración de antraquinona de 0,2 en cinco ciclos de recubrimiento. Esto corresponde a una carga de antraquinona de 4,9 mg/cm2. Teniendo en cuenta el tamaño estándar de una película orodispersable de 6 cm2, se obtiene una carga máxima de sustancia activa de aprox. 30 mg.

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Procedimiento de fabricación de una película orodispersable que comprende

i) formar una suspensión de un solvente farmacéuticamente aceptable, un material de matriz farmacéuticamente aceptable y un aglutinante farmacéuticamente aceptable, en donde el solvente se selecciona de tal manera que el material de matriz farmacéuticamente aceptable no se disuelve sustancialmente en el mismo, de tal manera que la solubilidad del material de matriz farmacéuticamente aceptable en el solvente no sea superior a 1 g/L a 23 °C, mientras que el aglutinante farmacéuticamente aceptable se disuelve en el solvente,

ii) verter la suspensión sobre un soporte neutro para formar una película húmeda,

iii) secar la película húmeda para obtener una película seca porosa, en donde el procedimiento comprende, además, una etapa de

iv) aplicar una suspensión o solución de un ingrediente farmacéuticamente activo en un solvente farmacéuticamente aceptable a la película seca obtenida en la etapa iii) y secar la película para obtener una película seca orodispersable cuyos poros están rellenos, al menos proporcionalmente, con el ingrediente farmacéuticamente activo.

(43).

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque en la etapa iii) se suministra calor desde abajo a través del portador neutro.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque el calor se suministra desde arriba en la etapa iii).

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la película obtenida de la etapa iv) se somete a una etapa v) de aplicación de una suspensión o solución de un aglutinante farmacéuticamente aceptable en un solvente farmacéuticamente aceptable a la película seca obtenida de la etapa iv), con lo que se obtiene una película seca orodispersable, cuyos poros están rellenos al menos proporcionalmente con la sustancia farmacéuticamente activa y que está recubierta con una capa protectora del aglutinante.

5. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque como solvente farmacéuticamente aceptable se utiliza un alcohol, preferentemente en forma de etanol, un éster o mezclas de los mismos.

6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque como material de matriz farmacéuticamente aceptable se utiliza un dioligo- o polisacárido, en particular en forma de celulosa o de un derivado celulósico y preferentemente en forma de hidroxipropilmetilcelulosa.

7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el material de matriz farmacéuticamente aceptable presenta un tamaño medio de partícula en el intervalo de 10 a 200 pm, en particular de 50 a 150 pm, preferentemente de 70 a 130 pm y de particular preferencia, en el intervalo de 80 a 120 pm.

8. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el aglutinante farmacéuticamente aceptable utilizado es un polímero sintético, preferentemente en forma de polivinilpirrolidona, o un polisacárido, preferentemente en forma de un derivado celulósico, de particular preferencia, en forma de hidroxipropilcelulosa.

9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción de aglutinante farmacéuticamente aceptable con respecto a la cantidad total de material de matriz farmacéuticamente aceptable y aglutinante está en el intervalo de 0,1 a 0,5, en particular de 0,2 a 0,4, preferentemente de 0,25 a 0,33 y de particular preferencia, de 0,27 a 0,31.

10. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la proporción de solvente con relación al peso total de la suspensión está comprendida en el intervalo entre 0,4 y 0,9, en particular entre 0,68 y 0,8, preferentemente entre 0,70 y 0,76 y de particular preferencia, entre 0,71 y 0,75.

11. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la película tiene un espesor de película húmeda en el intervalo de 400 pm a 1500 pm, preferentemente en el intervalo de 800 pm a 1200 pm y/o un espesor de película seca en el intervalo de 150 pm a 600 pm, preferentemente en el intervalo de 290 a 350 pm.

12. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la película obtenida en la etapa iii) presenta una porosidad teórica £ en el intervalo de 0,4 a 0,7, en particular de 0,52 a 0,7, preferentemente en el intervalo de 0,55 a 0,68 y de particular preferencia, en el intervalo de 0,58 a 0,66.

13. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el secado se efectúa a una temperatura comprendida en el intervalo de 40 °C a 80 °C, preferentemente de 45 °C a 70 °C y de particular preferencia, de 48 °C a 60 °C.

14. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o una reivindicación dependiente de la misma, caracterizado porque la suspensión o solución de un principio farmacéuticamente activo en un solvente farmacéuticamente aceptable contiene adicionalmente un estabilizador para el principio activo, en donde preferentemente se trata del aglutinante farmacéuticamente aceptable utilizado en la etapa i).

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o una reivindicación dependiente de la misma, caracterizado porque la película después del secado presenta una carga de principio activo en el intervalo de 0,01 a 10 mg/cm2, preferentemente de 2 a 8 mg/cm2 y de particular preferencia, de 3 a 7 mg/cm2.

16. Película seca orodispersable obtenible por un procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.