ES2964299T3 - Derivados de pirrolidinona como agonistas del receptor del péptido formilado 2 - Google Patents

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Abstract

La divulgación se refiere a compuestos de fórmula (I), que son agonistas del receptor del péptido formilo 2 (FPR2) y/o agonistas del receptor del péptido formilo 1 (FPR1). La divulgación también proporciona composiciones y métodos para usar los compuestos, por ejemplo, para el tratamiento de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca y enfermedades relacionadas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolidinona como agonistas del receptor del péptido formilado 2
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de pirrolidinona de fórmula I que son agonistas del receptor de péptido formilado 2 (FPR2, del inglésformyl peptide 2 receptor),y también se refiere a composiciones que los contienen. El compuesto puede utilizarse en, por ejemplo, el tratamiento de ateroesclerosis, la insuficiencia cardíaca, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (E<p o>C) y enfermedades relacionadas.
El receptor del péptido formilado 2 (FPR2) pertenece a un pequeño grupo de receptores acoplados a proteínas G de siete dominios transmembranarios que se expresan en múltiples tejidos humanos, incluidas las células inmunitarias y que se sabe que son importantes en la defensa del hospedador y la inflamación. FPR2 comparte una homología de secuencia significativa con FPR1 y FPR3 (Journal of Autoimmunity 85, 2017, 64-77). De manera conjunta, estos receptores se unen a varios agonistas estructuralmente diversos, incluyendo péptidos N-formilados y no formilados que actúan como quimiotácticos y activan los fagocitos. El péptido endógeno Anexina A1 y sus fragmentos aminoterminales son ejemplos de ligandos que se unen a FPR1 y FPR2 humanos. Los ácidos grasos tales como el eicosanoide lipoxina A4, que pertenece a una clase de pequeños mediadores pro-resolución (SPM, del inglésproresolution mediators),también se ha informado como agonistas de FPR2 (Ye r D.,et al.,Pharmacol. Rev., 2009, 61, 119-61).
Se ha informado que los ligandos endógenos pro-resolución de FPR2, tales como la lipoxina A4 y la anexina A1, desencadenan una amplia gama de cascadas citoplásmica tales como el acoplamiento de Gi, la movilización de Ca2+ y el reclutamiento de la p-arrestina. (Int J Mol Sci. Abril de 2013; 14(4): 7193-7230). FPR2 regula los sistemas inmunitarios innato y adaptativo, incluidos los neutrófilos, los macrófagos, los linfocitos T y B. En el caso de los neutrófilos, los ligandos de FPR2 modulan el movimiento, la citotoxicidad y la duración. En el caso de los macrófagos, el agonismo de FPR2 previene la apoptosis y potencia la eferocitosis. (Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N,. J. Inflamm. Res., 2015, 8, 181-92). El inicio de la resolución de la inflamación mediante el agonismo de FPR2 es responsable de potenciar la cicatrización de heridas antifibrótica y el retorno del tejido lesionado a la homeostasis (Romano M.,et al.,Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63).
La inflamación crónica es parte de la vía de patogenia de numerosas enfermedades humanas y la estimulación de las vías de resolución con agonistas de FPR2 puede tener efectos tanto protectores como reparadores. La lesión por isquemia-reperfusión (I/R) es una característica común de varias enfermedades asociadas con una alta morbilidad y mortalidad, tales como el infarto de miocardio y el accidente cerebrovascular. La curación de heridas no productivas asociada con la muerte de cardiomiocitos y el remodelado patológico resultante de la lesión por isquemia-reperfusión conduce a la formación de cicatrices, fibrosis y una pérdida progresiva de la función cardíaca. Se propone la modulación de FPR2 para potenciar la curación de heridas del miocardio posteriores a la lesión y disminuir el remodelado miocárdico adverso (Kain V.,et al.,J. Mol. Cell. Cardiol., 2015, 84, 24-35). Además, los agonistas pro resolución de FPR2, en el sistema nervioso central, pueden ser opciones terapéuticas útiles para el tratamiento de una diversidad de afecciones clínicas de I/R, incluyendo el accidente cerebrovascular en el cerebro (Gavins FN., Trends Pharmacol. Sci., 2010, 31, 266-76) y lesión de la médula espinal inducida por I/R (Liu ZQ.,et al.,Int. J. Clin. Exp. Med., 2015, 8, 12826-33).
Además de los efectos beneficiosos de dirigirse al FPR2 con nuevos agonistas pro-resolución para el tratamiento de lesiones inducidas por I/R, la utilidad de estos ligandos también puede aplicarse a otras enfermedades. En el sistema cardiovascular, se ha descubierto que tanto el receptor de FPR2 como sus agonistas pro-resolución son responsables de la estabilización y curación de placas aterogénicas (Petri MH.,et al.,Cardiovasc. Res., 2015, 105, 65-74; y Fredman G.,et al.,Sci. Trans. Med., 2015, 7(275);275ra20). Los agonistas de FPR2 también han demostrado ser beneficiosos en modelos preclínicos de enfermedades inflamatorias crónicas humanas, incluyendo: enfermedades infecciosas, psoriasis, dermatitis, síndrome inflamatorio intestinal, enfermedad de Crohn, inflamación ocular, septicemia, dolor, enfermedades metabólicas/diabetes, cáncer, EPOC, asma y enfermedades alérgicas, fibrosis quística, lesión pulmonar aguda y fibrosis, artritis reumatoide y otras enfermedades articulares, enfermedad de Alzheimer, fibrosis renal y trasplante de órganos (Romano M.,et al.,Eur. J. Pharmacol., 2015, 5, 49-63, Perrett, M.,et al.,Trends in Pharm. Sci., 2015, 36, 737-755).
Descripción de la invención
La invención incluye compuestos de fórmula I, que son agonistas del receptor del péptido formilado 2 (FPR2), composiciones que los contienen y los compuestos para su uso en, por ejemplo, en el tratamiento de aterosclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades relacionadas.
Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I
donde:
R1 está ausente, es Ar3, cicloalquilo sustituido con 0-2 halo y 0-1 sustituyentes Ar4 o ((Ar5)alquil)(H)NCO;
R2 es hidrógeno, alquilo o CH2CO2H;
Ar1 es isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzoisoxazolilo, isoxazolopiridinilo o benzooxazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, alcoxi, fluoroalquilo o fluoroalcoxi;
Ar2 es fenilo, piridinilo o piridazinilo, y está sustituido con 1 sustituyente alcoxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo más;
Ar3 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, (cicloalquil)alcoxi, haloalcoxi, OAr6, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo y pirazolilo;
Ar4 es fenilo o piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
Ar5 es fenilo o piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y
Ar6 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R1 es Ar3; R2 es hidrógeno; Ar1 es oxadiazolilo o tiadiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, alcoxi, fluoroalquilo o fluoroalcoxi; Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente alcoxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o alquilo más; Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, (cicloalquil)alcoxi, haloalcoxi, OAr6, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo y pirazolilo; y Ar6 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R1 es Ar3.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde R2 es hidrógeno.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Ar1 es oxadiazolilo o tiadiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, alcoxi, fluoroalquilo o fluoroalcoxi; Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente alcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo más.
También se prefieren los compuestos de fórmula I donde Ar1 es oxadiazolilo o tiadiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, alcoxi, fluoroalquilo o fluoroalcoxi; Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente alcoxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo o haloalquilo más.
Otro aspecto de la invención es un compuesto de fórmula I donde Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, (cicloalquil)alcoxi, haloalcoxi, OAr6, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo y pirazolilo.
Para un compuesto de fórmula I, el alcance de cualquier caso de un sustituyente variable, que incluye R1, R2, Ar1, Ar2, Ar3, Ar4, Ar5y Ar6 puede usarse independientemente con el alcance de cualquier otro caso de un sustituyente variable. Por lo tanto, la invención incluye combinaciones de los diferentes aspectos.
A menos que se especifique de otro modo, estos términos tienen los siguientes significados. "Alquilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 1 a 6 carbonos. "Alquenilo" significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un doble enlace. "Alquinilo " significa un grupo alquilo lineal o ramificado compuesto por de 2 a 6 carbonos con al menos un triple enlace. "Alcoxioxi" se refiere al grupo "alquil-O-" donde "alquilo" es como se ha definido anteriormente. "Cicloalquilo" significa un sistema anular monocíclico compuesto por de 3 a 7 carbonos. Los términos con un resto hidrocarburo (por ejemplo, alcoxi) incluyen isómeros lineales y ramificados en la porción hidrocarburo. "Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. "Haloalquilo" y "haloalcoxi" incluyen todos los isómeros halogenados desde monohalo hasta perhalo. "Arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático, monocíclico o bicíclico, que tiene de 6 a 12 átomos de carbono, o un sistema anular condensado bicíclico, en donde uno o ambos anillos son aromáticos. Los sistemas anulares condensados bicíclicos consisten en un grupo fenilo condensado a un anillo carbocíclico aromático o no aromático, de cuatro a siete miembros. Los ejemplos representativos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo y tetrahidronaftilo. "Heteroarilo" significa un sistema anular monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 8 a 11, con 1-5 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Cuando no se especifica la ubicación de una unión de enlace, la unión puede realizarse en cualquier ubicación apropiada como entienden los expertos en la materia. Las combinaciones de sustituyentes y los patrones de unión son solo aquellos que dan como resultado compuestos estables como entienden los expertos en la materia. Los términos entre paréntesis y paréntesis múltiples pretenden aclarar las relaciones de unión a los expertos en la materia. Por ejemplo, un término, tal como ((R)alquilo), significa un sustituyente alquilo que está sustituido a su vez con el sustituyente R.
La invención incluye todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Las sales farmacéuticamente aceptables son aquellas en las que los contraiones no contribuyen significativamente a la actividad fisiológica o a la toxicidad de los compuestos y, como tales, funcionan como equivalentes farmacológicos. Estas sales pueden prepararse según técnicas orgánicas comunes empleando reactivos disponibles en el mercado. Algunas formas de sales aniónicas incluyen acetato, acistrato, besilato, bromuro, cloruro, citrato, fumarato, glucuronato, bromhidrato, clorhidrato, yodhidrato, yoduro, lactato, maleato, mesilato, nitrato, pamoato, fosfato, succinato, sulfato, tartrato, tosilato y xinofoato. Algunas formas de sales catiónicas incluyen amonio, aluminio, benzatina, bismuto, calcio, colina, dietilamina, dietanolamina, litio, magnesio, meglumina, 4-fenilciclohexilamina, piperazina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Algunos de los compuestos de la invención existen en formas estereoisoméricas que incluyen la estructura siguiente con el carbono indicado. La invención incluye todas las formas estereoisoméricas de los compuestos, que incluyen enantiómeros y diastereómeros. En la técnica se conocen los métodos para preparar y separar estereoisómeros. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos. La invención incluye los atropisómeros y los isómeros rotacionales.
La invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 11C, 13C y 14C. Los compuestos marcados con isótopos de la invención pueden se pueden preparar en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos pueden tener una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
MÉTODOS BIOLÓGICOS
Los receptores de péptidos N-formilados (los FPR) son una familia de receptores quimiotácticos que facilitan la respuesta de los leucocitos durante la inflamación. Los FPR pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G de siete dominios transmembranarios y están vinculados a proteínas G inhibidoras (Gi). Se han identificado tres miembros de la familia (FPR1, FPR2 y FPR3) en seres humanos y se encuentran predominantemente en células mieloides con una distribución variada y también se han notificado en múltiples órganos y tejidos. Después de unirse al agonista, los FPR activan una multitud de vías fisiológicas, tales como la transducción de la señalización celular, la movilización de Ca2+ y la transcripción. La familia interactúa con un conjunto diverso de ligandos que incluyen proteínas, polipéptidos y metabolitos de ácidos grasos que activan respuestas tanto proinflamatorias como pro resolución aguas abajo. Se utilizaron ensayos de adenosin monofosfato cíclico (AMPc) de FPR2 y FPR1 para medir la actividadin vitrode los compuestos divulgados en la presente solicitud.
Ensayos de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) de FPR2 y FPR1. Se añadió una mezcla de forskolina (concentración final 5 pM en el caso de FPR2 o concentración final 10 pM en el caso de FPR1) e IBMX (concentración final 200 pM) a placas Proxiplate de 384 pocillos (Perkin-Elmer) en las que previamente se habían aplicado compuestos de prueba en DMS<o>(concentración final del 1 %) a concentraciones finales en el intervalo de 0,020 nM a 100 pM. Se cultivaron células de ovario de hámster chino (CHO) que sobreexpresaban los receptores FPR1 humanos o FPR2 humanos en medio F-12 (de Ham) complementado con SFB al 10%, zeocina 250 pg/ml e higromicina 300 pg/ml (Life Technologies). Las reacciones se iniciaron añadiendo 2.000 células con FPR2 humanas por pocillo o 4.000 células con FPR1 humanas por pocillo en PBS de Dulbecco (con calcio y magnesio) (Life Technologies) complementado con BSA al 0,1 % (Perkin-Elmer). Las mezclas de reacción se incubaron durante 30 min a temperatura ambiente. El nivel de AMPc intracelular se determinó usando el kit de reactivo de ensayo HTRF cAMP HiRange (Cisbio) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se prepararon soluciones de anti-AMPc conjugado con criptato y AMPc marcado con fluoróforo d2 en un tampón de lisis suministrado por separado. Una vez finalizada la reacción, las células se lisaron con un volumen igual de la solución de d2-AMPc y la solución de anti-AMPc. Después de una incubación durante 1 h a temperatura ambiente, se midió la intensidad de fluorescencia resuelta en el tiempo usando el lector Envision (Perkin-Elmer) a una longitud de onda de excitación de 400 nm y a longitudes de onda de emisión dobles de 590 nm y 665 nm. Se construyó una curva de calibración con un patrón externo de AMPc a concentraciones que variaban de 1 pM a 0,1 pM representando gráficamente la relación entre la intensidad de fluorescencia de una longitud de onda de emisión de 665 nm con respecto a la intensidad de longitud de onda de emisión de 590 nm frente a las concentraciones de AMPc. Después se determinó la potencia y actividad de un compuesto para inhibir la producción de AMPc mediante ajuste a una ecuación logística tetraparamétrica de un gráfico del nivel de AMPc frente a las concentraciones de compuestos.
Los Ejemplos que se divulgan a continuación se probaron en el ensayo de AMPc de FPR2 y FPR1 descritos anteriormente y se descubrió que tenían actividad agonista de FPR2 y/o FPR1. Se observó un intervalo de valores de CE50 de < 1 pM (1000 nM) en uno de los ensayos. La siguiente Tabla 1 enumera los valores de CE50 en los ensayos de AMPc de FPR2 y FPR1 medidos para los siguientes ejemplos.
Tabla 1.
Los siguientes Ejemplos se probaron en el ensayo de hFPR2 descrito anteriormente y se descubrió que tenían una actividad agonista de hFPR2 con valores de CE50 de < 0,040 pM (40 nM): 2, 3, 8, 10, 16, 20, 23, 35, 40, 41, 43, 45, 46, 50, 55, 64 y 68.
Los siguientes Ejemplos se probaron en el ensayo de hFPR2 descrito anteriormente y se descubrió que tenían una actividad agonista de hFPR2 con valores de CE50 de entre 0,040 pM y 0,150 pM: 7, 12, 17, 29, 30, 31, 32, 34, 42, 44, 48, 49, 53, 57, 60, 65, 66, 61, 62 y 63.
Los siguientes Ejemplos se probaron en el ensayo de hFPR2 descrito anteriormente y se descubrió que tenían una actividad agonista de hFPR2 con valores de CE50 de entre 0,150 pM y 1,00 pM: 1, 4, 5, 6, 9, 11, 13, 14, 15, 24, 25, 26, 33, 37, 38, 39, 54 y 67.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y MÉTODOS DE USO
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos, para el tratamiento de diversas afecciones y trastornos que incluyen ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca, enfermedades pulmonares, que incluyen asma, EPOC y fibrosis quística; enfermedades neuroinflamatorias, que incluyen esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer y accidente cerebrovascular; y enfermedades inflamatorias crónicas tales como enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, psoriasis, septicemia y fibrosis renal.
A menos que se especifique de otro modo, los siguientes términos tienen los significados indicados. El término "sujeto" se refiere a cualquier ser humano u otra especie de mamífero que podría beneficiarse potencialmente del tratamiento con un agonista de FPR2 y/o FPR1 según lo entiende los facultativos en esta materia. Algunos sujetos incluyen seres humanos de cualquier edad con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. Los factores de riesgo habituales incluyen la edad, sexo, peso, historial familiar, apnea del sueño, consumo de alcohol o tabaco, arritmia por inactividad física o signos de resistencia a la insulina tales como acantosis pigmentaria, hipertensión, dislipidemia o síndrome del ovario poliquístico (PCOS). El término "paciente" significa una persona adecuada para terapia según determinan los facultativos en esta materia. "Tratar" o "tratamiento" cubre el tratamiento de un paciente o sujeto según lo entienden los facultativos en esta materia. "Prevenir" o "prevención" incluye el tratamiento preventivo (es decir, profilaxis y/o reducción del riesgo) de una patología subclínica en un paciente o sujeto con el objetivo de reducir la probabilidad de aparición de una patología clínica según lo entienden los facultativos en esta materia. Los pacientes se seleccionan para la terapia preventiva basándose en factores que se sabe que aumentan el riesgo de padecer una patología clínica en comparación con la población general. "Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que es eficaz según lo entienden los facultativos en esta materia.
Otro aspecto de la invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la invención son las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I junto con al menos otro agente terapéutico y un vehículo farmacéutico.
"Composición farmacéuticas" significa una composición que comprende un compuesto de la invención junto con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable más. Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la materia para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos, que incluyen, es decir, adyuvante, excipiente o vehículo, tales como diluyentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de flujo, agentes disgregantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes aromatizantes, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubricantes y agentes dispensadores, dependiendo de la naturaleza del modo de administración y las formas de dosificación.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables se formulan según diversos factores incluidos dentro ámbito de los expertos habituales en la materia. Estos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se va a formular; el sujeto al que se va a administrar la composición que contiene el agente; la vía de administración prevista de la composición; y la indicación terapéutica a la que se dirige. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos tanto acuosos como no acuosos, así como diversas formas de dosificación sólidas y semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, estando dichos ingredientes adicionales incluidos en la formulación por diversas razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos habituales en la materia. Las descripciones de los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados y de los factores implicados en su selección, se encuentran en diversas fuentes fácilmente disponibles tales como, por ejemplo, Allen, L.V., Jr.et al.,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 volúmenes), 22a edición, Pharmaceutical Press (2012).
En particular cuando se proporciona en una forma farmacéutica individual, existe el potencial de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando se combinan el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico en forma farmacéutica unitaria, se formulan de tal forma que, aunque se combinen los principios activos en una forma farmacéutica unitaria, se minimice el contacto físico entre los principios activos (es decir, se reduce). Por ejemplo, un principio activo puede recubrirse entéricamente. Al recubrir entéricamente uno de los principios activos, es posible no solamente minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal de modo que uno de estos componentes no se libera en el estómago, sino que se libera en el intestino. También puede recubrirse uno de los principios activos con un material que efectúe una liberación sostenida a lo largo del tracto gastrointestinal y también sirva para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación sostenida puede estar a su vez recubierto entéricamente de modo que la liberación de este componente tenga lugar únicamente en el intestino. Otro enfoque más podría implicar formular un producto combinado en el que un componente está recubierto con un polímero de liberación sostenida y/o entérica y el otro componente también está recubierto con un polímero tal como una hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de bajo grado de viscosidad u otros materiales apropiados, según se conoce en la materia, para separar aún más los componentes activos. El recubrimiento polimérico tiene como función formar una barrera adicional frente a la interacción con el otro componente.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar una enfermedad cardíaca, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I a un paciente.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar una enfermedad cardíaca, en donde la enfermedad cardíaca se selecciona entre el grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño iatrogénico cardíaco.
Los compuestos de la invención se pueden usar en un método para tratar una enfermedad cardíaca en donde el tratamiento es posterior a infarto de miocardio.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por vía oral, tal como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación programada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones (que incluye nanosuspensiones, microsuspensiones, dispersiones liofilizadas), jarabes y emulsiones; por vía sublingual; por vía bucal; por vía parenteral, tal como mediante inyección subcutánea, intravenosa, inyección intramuscular o intraesternal, o técnicas de infusión (por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas inyectables estériles); por vía nasal, que incluye la administración a las membranas nasales, tal como por pulverización por inhalación; por vía tópica, tal como en forma de una crema o pomada; o por vía rectal, tal como en forma de supositorios. Se pueden administrar solos, pero por lo general se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado sobre la base de la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica convencional.
La pauta posológica para los compuestos de la presente invención variará, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, la edad, sexo, la salud, el estado médico y el peso del receptor; la naturaleza y extensión de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado.
A modo de orientación general, la dosificación oral diaria de cada principio activo, cuando se usan para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5000 mg al día, preferentemente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 1000 mg al día y, lo más preferentemente, entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 250 mg al día. Por vía intravenosa, las dosificaciones más preferidas variarán de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una única dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día.
Las formas farmacéuticas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 2000 miligramos de principio activo por forma farmacéutica. En estas composiciones farmacéuticas, el principio activo habitualmente estará presente en una cantidad de aproximadamente el 0,1-95% en peso con respecto al peso total de la composición. Una cápsula habitual para administración oral contiene al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de 60 mesh y se envasa en una cápsula de gelatina n.° 1. Una preparación inyectable habitual se produce colocando de manera aséptica al menos uno de los compuestos de la presente invención (250 mg) en un vial, liofilizando asépticamente y cerrando herméticamente. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse junto con otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de las enfermedades o trastornos mencionados anteriormente, incluyendo: agentes antiatereoscleróticos, agentes antidislipidémicos, agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes antihiperinsulinémicos, agentes antitrombóticos, agentes antirretinopáticos, agentes antineuropáticos, agentes antinefropáticos, agentes antiisquémicos, agentes antihipertensores, agentes antiobesidad, agentes antihiperlipidémicos, agentes hipertrigliceridémicos, agentes antihipercolesterolémicos, agentes antirreestenóticos, agentes antipancreáticos, agentes hipolipemiantes, agentes anorexigénicos, agentes que potencia la memoria, agentes antidemencia, agentes promotores de las funciones intelectuales, supresores del apetito, agentes para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, agentes para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, agentes para el tratamiento de tumores malignos y agentes antiinflamatorios.
Los compuestos de la invención se pueden usar con al menos uno de los siguientes agentes para la insuficiencia cardíaca seleccionados de diuréticos del asa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), bloqueantes de los receptores de angiotensina II (ARB), inhibidores de la neprilisina y del receptor de angiotensina (ARNI), betabloqueantes, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, donadores de nitroxilo, agonistas de RXFP1, agonistas de APJ, inhibidores de SGLT2, inhibidores de los canales de potasio-sodio HCN, moduladores de miosina, inhibidores de los canales de calcio, inhibidores de quimasa y agentes cardiotónicos. Estos agentes incluyen, pero sin limitación, furosemida, bumetanida, torsemida, sacubitrial-valsartán, diuréticos de tiazida, captopril, enalapril, lisinopril, carvedilol, metopolol, bisoprolol, serelaxina, espironolactona, eplerenona, ivabradina, candesartán, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán, telmisartán y valsartán.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento de la atereosclerosis: agentes antihiperlipidémicos, agentes de elevación de HDL en plasma, agentes antihipercolesterolémicos, inhibidores de la biosíntesis del colesterol (tales como inhibidores de la HMG-CoA reductasa), agonista de LXR, probucol, raloxifeno, ácido nicotínico, niacinamida, inhibidores de la absorción del colesterol, secuestrantes de ácidos biliares (tales como resinas de intercambio aniónico o aminas cuaternarias (por ejemplo, colestiramina o colestipol)), inductores del receptor de la lipoproteína de baja densidad, clofibrato, fenofibrato, benzofibrato, cipofibrato, gemfibrizol, vitamina Be, vitamina B12, vitaminas anti-oxidantes, pbloqueantes, agentes antidiabetes, antagonistas de la angiotensina II, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de la agregación plaquetaria, antagonistas del receptor de fibrinógeno, aspirina o derivados de ácido fíbrico.
Los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con al menos uno de los siguientes agentes terapéuticos en el tratamiento con inhibidor de la biosíntesis del colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Los ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa adecuados incluyen, pero sin limitación, lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rosuvastatina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antidiabéticos dependiendo de la terapia diana deseada. Estudios indican que la modulación de la hiperlipidemia y la diabetes se pueden mejorar adicionalmente mediante la adición de un segundo agente al régimen terapéutico. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen, pero sin limitación, sulfonilureas (tales como clorpropamida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida, gliburida, gliclazida, glinasa, glimepirida y glipizida), biguanidas (tales como metformina), tiazolidinadionas (tales como ciglitazona, pioglitazona, troglitazona y rosiglitazona) y sensibilizantes a la insulina relacionados, tales como activadores selectivos y no selectivos de PPARa, PPAPp y PPAR<y>; deshidroepiandrosterona (también denominada DHEA o su éster de sulfato conjugado, DHEA-SO4); antiglucocorticoides; inhibidores de TNFa; inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) (tales como sitagliptina, saxagliptina), agonistas o análogos de GLP-1 (tales como exenatida), inhibidores de a-glucosidasa (tales como acarbosa, miglitol y voglibosa), pramlintida (un análogo sintético de la hormona humana amilina), otros secretagogos de insulina (tales como repaglinida, gliquidona y nateglinida), insulina, así como los agentes terapéuticos analizados anteriormente para el tratamiento de la ateroesclerosis.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con al menos uno de los siguientes agentes antiobesidad seleccionados de fenilpropanolamina, fentermina, dietilpropión, mazindol, fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, agentes agonistas del adrenorreceptor P3; sibutramina, inhibidores de la lipasa gastrointestinal (tales como orlistato) y leptinas. Otros agentes usados en el tratamiento de la obesidad o trastornos relacionados con la obesidad incluyen neuropéptido Y, enterostatina, colecitocinina, bombesina, amilina, receptores de histamina H3, moduladores del receptor de dopamina D2, hormona estimulante de melanocitos, factor liberador de la corticotropina, galanina y ácido gamma amino butírico (GABA).
Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo como patrón de calidad o control, en ensayos o pruebas que implican al FPR2. Dichos compuestos pueden proporcionarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en la investigación farmacéutica que implica la actividad de FPR2. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida con un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría al experimentador que el ensayo se estaría realizando de manera apropiada y proporcionaría una base para la comparación, en especial si el compuesto de prueba fuera un derivado del compuesto de referencia. A la hora de desarrollar nuevos ensayos o protocolos, se podrían usar los compuestos de acuerdo con la presente invención para evaluar su eficacia. Los compuestos de la presente invención también pueden emplearse en ensayos diagnósticos que implican a FPR2.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, un artículo de fabricación puede incluir, pero pueden no limitarse a, kits y paquetes. El artículo de fabricación puede comprender: (a) un primer recipiente; (b) una composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente, en donde la composición, comprende un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y, (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica se puede usar para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica se puede usar en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para el tratamiento de dislipidemias y las secuelas de las mismas. El artículo de fabricación puede comprender además: (d) un segundo recipiente, en donde los componentes (a) y (b) se ubican dentro del segundo recipiente y el componente (c) se ubica dentro o fuera del segundo recipiente. Ubicado dentro del primer y el segundo recipientes significa que el recipiente respectivo contiene el artículo dentro de sus límites. El primer recipiente es un receptáculo utilizado para contener una composición farmacéutica. Este recipiente puede ser para la fabricación, almacenamiento, envío y/o venta individual/a granel. Se pretende que el primer recipiente incluya un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro recipiente utilizado para fabricar, contener, almacenar o distribuir un producto farmacéutico. El segundo recipiente es uno que se utiliza para contener el primer recipiente y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo recipiente incluyen, pero no se limitan a, cajas (por ejemplo, de cartón o plástico), cajones, cartones, bolsas (por ejemplo, bolsas de papel o plástico), bolsitas y sacos. El prospecto del envase puede estar unido físicamente al exterior del primer recipiente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapas u otro método de unión, o puede estar dentro del segundo recipiente sin ningún medio físico de fijación al primer recipiente. Como alternativa, el prospecto del envase se ubica en el exterior del segundo recipiente. Cuando se ubica en el exterior del segundo recipiente, es preferible que el prospecto esté físicamente unido mediante una cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro método de fijación. Como alternativa, puede estar adyacente o en contacto con el exterior del segundo recipiente sin estar unido físicamente. El prospecto del envase es un rótulo, etiqueta, marcador, etc. que proporciona información relativa a la composición farmacéutica ubicada dentro del primer recipiente. La información descrita normalmente vendrá determinará el organismo de control gubernamental de la zona en que se va a vender el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos). Preferentemente, el prospecto describe específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer información contenida en el mismo o sobre el mismo. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico autoadhesivo, etc.) sobre el cual se ha formado la información deseada (por ejemplo, impresa o aplicada).
MÉTODOS QUÍMICOS
Los compuestos divulgados se pueden elaborar mediante diversos métodos conocidos en la materia, que incluyen los de los esquemas siguientes y los de la rección de realizaciones específicas. La numeración de la estructura y la numeración de las variables mostradas en los esquemas de síntesis son distintas de, y no deben confundirse con, la numeración de la estructura o las variables en las reivindicaciones o el resto de la memoria descriptiva. Las variables de los esquemas solo pretenden ilustrar cómo preparar algunos de los compuestos de esta invención.
Una consideración en la planificación de cualquier ruta de síntesis en este campo es la elección del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en esta invención. Un relato autorizado que describe las muchas alternativas al experto capacitado es Greene, T. W.et al.,Protecting Groups in Organic Synthesis, 4a edición, Wiley (2007)).
Las abreviaturas usadas a continuación son las abreviaturas de química orgánica convencionales conocidas por los expertos en esta materia.
Abreviaturas:
AcOH u HOAc ácido acético
ACN acetonitrilo
ADDP 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina
CDCl3 deuterocloroformo
CD3OD deuterometanol
CDI 1,1-carbonildiimidazol
conc. concentrado
DCM diclorometano
DIEA o DIPEA diisopropiletilamina
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DMSO-da deuterodimetilsulfóxido
Et3N o TEA trietilamina
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)meti
HCl ácido clorhídrico
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
K2HPO4 hidrogenofosfato potásico
LCMS cromatografía de líquidos con espectrometría de masas
MeOH metanol
MgSO4 sulfato de magnesio
NMP N-metil-2-pirrolidona
NaCl cloruro sódico
Na2CO3 carbonato sódico
NaHCO3 bicarbonato sódico
NaOH hidróxido sódico
Na2SO4 sulfato sódico
NH4Cl cloruro de amonio
NH4OAc acetato amónico
Pd(OAc)2 acetato de paladio (II)
Pd(PPh3)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
Tr tiempo de retención
SiO2 óxido de sílice
SOCl2 cloruro de tionilo
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacético
THF tetrahidrofurano
T3P® anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico
La cromatografía en fase normal se realizó usando cartuchos de SiO2 preempaquetados. La HPLC preparativa en fase inversa de los ejemplos se realizó usando una columna Waters XBridge C18 (19 x 200 mm, partículas de 5 pm) con detección por lCm S y UV usando gradientes variables de la fase móvil A (agua al 95 %, ACN al 5 %) y la fase móvil B (agua al 5 %, ACN al 95 %) que contenían TFA al 0,1 % o NH4OAc 10 mM. La HPLC/MS analítica de fase inversa de los ejemplos se realizó en un sistema Waters Acquity acoplado con un espectrómetro de masas Waters MICROMASS® ZQ.
Método A: gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 3 min, con un tiempo de retención de 0,75 min al 100 % de B;
Detección de UV a 220 nm
Columna: Waters BEH C182,1 x 50 mm
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: NH4OAc 10 mM, agua al 95 %, ACN al 5 %
Disolvente B: NH4OAc 10 mM, agua al 5 %, ACN al 95 %
Método B: gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 3 min, con un tiempo de retención de 0,75 min al 100 % de B;
Detección de UV a 220 nm
Columna: Waters BEH C182,1 x 50 mm
Caudal: 1,0 ml/min
Disolvente A: TFA al 0,1 %, agua al 95 %, ACN al 5 %
Disolvente B: TFA al 0,1 %, agua al 5 %, ACN al 95 %
Método de síntesis 1((3S,4R)-3-[(6-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)amino]-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 1)
A una solución de (3S,4R)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (13 mg, 0,054 mmol) en ACN (0,5 ml) se le añadió DIEA (0,014 ml, 0,081 mmol) seguido de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol (11 mg, 0,059 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC prep. hasta el ejemplo 1 (12 mg, 55% de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,62 min,m/z= 394,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,51 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 1H), 6,74 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,60 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 4,05 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,39 (t,J= 9,6 Hz, 1H).
El ejemplo 2 (Tabla 1) se preparó como se describe para el ejemplo 1.
Método de síntesis 2((3S,4R)-3-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 3)
A una suspensión de 4-clorobenzohidrazida (500 mg, 2,9 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) en un baño con hielo se le añadió CDI (570 mg, 3,5 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La mezcla se purificó sobre gel de sílice eluyendo con del 0 al 50% de EtOAc/DCM para dar 5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (430 mg, 2,2 mmol, 75% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 512,65 (s, 1H), 7,90-7,74 (m, 2H), 7,72-7,45 (m, 2H)
A una solución de (3S,4R)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (15 mg, 0,062 mmol) y 5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona (16 mg, 0,081 mmol) en DMF (0,6 ml) se le añadió DIEA (0,022 ml, 0,12 mmol) seguido de BOP (38 mg, 0,087 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 3 (11 mg, 43 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,58 min,m/z= 421,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,35 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,76 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,74 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,59-4,44 (m, 1H), 3,98 (c,J= 9,8 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,53 (t,J= 9,2 Hz, 1H), 3,38 (t,J= 9,6 Hz, 1H)
Los ejemplos 4-20 (Tabla 1) se prepararon como se describe para el ejemplo 3.
Método de síntesis 3((3S,4R)-3-{[5-(4-clorofenil)-1,2-oxazol-3-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 21)
Una mezcla de (3S,4R)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (30 mg, 0,12 mmol) y 3-(4-clorofenil)-3-oxopropanoditioato de metilo (30 mg, 0,12 mmol) se calentó a reflujo en EtOH (0,6 ml) durante 16 h. Se añadió una solución de clorhidrato de hidroxilamina (29 mg, 0,50 mmol) y KOH (35 mg, 0,50 mmol) en agua (0.25 ml) y la mezcla se calentó a 85 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con DMF, se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 21 (13 mg, 26 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,79 min,m/z= 420,4 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,09 (s a, 1H), 7,80-7,68 (m, 2H), 7,59-7,49 (m,J= 8,5 Hz, 2H), 6,78-6,70 (m, 3H), 6,40 (s, 1H), 4,44-4,29 (m, 1H), 3,97 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57-3,43 (m, 1H), 3,33 (t,J= 9,7 Hz, 1H).
Los ejemplos 22 y 23 (Tabla 1) se prepararon como se describe para el ejemplo 21.
Método de síntesis 4((3S,4R)-3-{[5-(4-clorofenil)-1,3-oxazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 24)
A una solución de (3S,4R)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (100 mg, 0,41 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió 1,1'-tiocarbonilbis(piridin-2(1H)-ona) (140 mg, 0,62 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min, se cargó sobre gel de sílice y se eluyó con del 5 al 10 % de EtOAc/DCM para dar el ejemplo 24 (76 mg, 0,27 mmol, 65 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCh) 86,83 (s, 1H), 6,54 (d,J= 10,5 Hz, 2H), 4,84 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 4,00 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67-3,56 (m, 2H)
A una solución de (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-isotiocianatopirrolidin-2-ona (15 mg, 0,053 mmol) y 2-azido-1-(4-clorofenil)etanona (12 mg, 0,063 mmol) en dioxano (0,4 ml) se le añadió trifenilfosfina (17 mg, 0,063 mmol) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 15 min. La mezcla se evaporó y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 24 (13 mg, 57 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,70 min,m/z= 420,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,15 (s, 1H), 7,91 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,22 (m, 1H), 6,74 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,52 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 3,97 (c,J = 9,5Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,50 (d,J =8,2 Hz, 1H), 3,36 (t,J =9,6 Hz, 1H).
Método de síntesis 5((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(4,4-difluorociclohexil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona, ejemplo 25)
A una solución de 4,4-difluorociclohexanocarboxilato de etilo (450 mg, 2,3 mmol) en etanol (3 ml) se le añadió hidrazina (0,37 ml, 12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró para dar 4,4-difluorociclohexan-1-carbohidrazida (410 mg, 97 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 52,34-2,24 (m, 1H), 2,18-2,06 (m, 2H), 1,92-1,73 (m, 6H)
A una mezcla de 4,4-difluorociclohexanocarbohidrazida (79 mg, 0.45 mmol) y N-((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol) en ACN (1 ml) se le añadió DIEA (0,052 ml, 0,30 mmol) y la mezcla se calentó a 110 °C durante 45 min usando irradiación por microondas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (56 mg, 0,29 mmol), seguido de DIEA (0,051 ml, 0,29 mmol) y D<m>A<p>(18 mg, 0,15 mmol). La mezcla se calentó a 130 °C durante 1 h usando irradiación por microondas. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 25 (5,4 mg, 9 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,38 min, m/z = 429,1 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,18 (s, 1H), 7,93 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,45-4,37 (m, 1H), 3,99-3,86 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,17 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 2,95 (t,J= 10,5 Hz, 1H), 2,12-1,82 (m, 6H), 1,74-1,56 (m, 2H)
Los ejemplos 26 a 28 (Tabla 1) se prepararon como se describe para el ejemplo 25.
Método de síntesis 6((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1,3,4-tiadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona, ejemplo 29)
A una solución de 4-((trifluorometil)tio)benzohidrazida (46 mg, 0,19 mmol, preparada como se describe en el ejemplo 25) y (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-isotiocianatopirrolidin-2-ona (50 mg, 0,18 mmol, preparada como se describe en el ejemplo 24) en THF (2 ml) se le añadió DIEA (0,15 ml, 0,88 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 h. Una porción de este material que contenía N-((3 S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-(4-((trifluorometil)tio)benzoil)hidrazin-1-carbotioamida (0,096 mmol) se evaporó y se disolvió en ACN (1 ml). Se añadió cloruro de p-toluenosulfonilo (55 mg, 0,29 mmol) seguido de DIEA (0,034 ml, 0,19 mmol) y DMAP (12 mg, 0,096 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 45 min usando irradiación por microondas. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 29 (40 mg, 83 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 2,00 min,m/z= 503,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,52 (d,J = 8,4 Hz,1H), 8,26 (s, 1H), 7,95-7,74 (m, 4H), 6,77 (d,J =10,8 Hz, 2H), 4,74 (dd,J= 10,6, 8,7 Hz, 1H), 4,03 (d,J= 9,9 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,56 (m, 2H)
Método de síntesis 7((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-tiadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona, ejemplo 30)
Una mezcla de 4-(trifluorometoxi)benzohidrazida (15 mg, 0,067 mmol, preparada como se describe en el ejemplo 25) y (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-isotiocianatopirrolidin-2-ona (19 mg, 0,067 mmol, preparada como se describe en el ejemplo 24) en ACN (0,7 ml) se calentó a 80 °C durante 1 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió una solución de trifenilfosfina (35 mg, 0,13 mmol), hexacloroetano (32 mg, 0,13 mmol) y DIEA (0,047 ml, 0,27 mmol) en ACN (0,7 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y se purificó por HpLC prep. para dar el ejemplo 30 (15 mg, 46%de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,84 min, m/z = 487,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,18 (s, 1H), 7,84 (d a,J= 8,5 Hz, 2H), 7,45 (d a,J= 8,2 Hz, 2H), 6,73 (d a,J= 11,0 Hz, 2H), 4,70 (t a,J= 9,6 Hz, 1H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (t a,J= 8,7 Hz, 1H), 3,38 (t a,J= 9,5 Hz, 1H)
Los ejemplos 31 a 33 (Tabla 1) se prepararon como se describe para el ejemplo 30.
Método de síntesis 8((3S,4R)-3-{[5-(4-butoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 34)
Una mezcla de N-((3 S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (720 mg, 2,1 mmol) e hidrazincarboxilato de tere-butilo (290 mg, 2.2 mmol) en ACN (11 ml) se calentó a 100 °C durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con HCl 4 M en dioxano (2 ml, 8,0 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, se diluyó con K2HSO41,5 M (ac.) y se extrajo con DCM. Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, se diluyeron con agua y el sólido se recogió por filtración. El sólido se lavó con agua y se secó al vacío para dar N-((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)hidrazinacarboxamida (360 mg, 1.2 mmol, 57% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. LCMS (Método 1) Tr = 0,47 min,m/z= 301,1 (M+H).
A una solución de N-((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)hidrazinacarboxamida (12 mg, 0,040 mmol) en ACN (1,0 ml) se le añadió DIEA (0,013 ml, 0,077 mmol) y cloruro de 4-butoxibenzoílo (9,0 mg, 0,042 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A esta mezcla se le añadió una solución de trifenilfosfina (30 mg, 0,12 mmol), hexacloroetano (27 mg, 0,12 mmol) y DIEA (0,040 ml, 0,23 mmol) en ACN (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 34 (2,4 mg, 13 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,85 min,m/z= 459,5 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,21 (s, 1H), 8,17 (d a,J= 8,9 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,05 (d a,J= 8,9 Hz, 2H), 6,75 (d a,J= 10,7 Hz, 2H), 4,56 4,43 (m, 1H), 4,02 (t,J= 6,4 Hz, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,61-3,47 (m, 1H), 3,44-3,30 (m, 4H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,43 (sxt,J= 7,4 Hz, 2H), 0,93 (t,J= 7,3 Hz, 3H)
Método de síntesis 9((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(4-fenoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona, ejemplo 35)
En un vial resistente a la presión, se preparó una suspensión de N-((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)hidrazinacarboxamida (20 mg, 0,067 mmol, preparada como se describe en el ejemplo 34) en DCM (1,0 ml). Se añadió DIEA (0,014 ml, 0,080 mmol), seguido de ácido 4-fenoxibenzoico (17,12 mg, 0,080 mmol) y T3P® al 50 % en EtOAc (0,048 ml, 0,080 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. A esta mezcla se le añadió una solución de trifenilfosfina (70 mg, 0,26 mmol), hexacloroetano (64 mg, 0,26 mmol) y DIEA (0,094 ml, 0,53 mmol) en ACN (1 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h. La mezcla se filtró y se purificó por<h>PL<c>prep. para dar el ejemplo 35 (5,3 mg, 17 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,77 min, m/z = 479,2 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,29 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 8,27-8,16 (m, 1H), 7,75 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,44 (t,J= 7,9 Hz, 2H), 7,22 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 7,12-7,04 (m, 4H), 6,72 (d a,J= 10,8 Hz, 2H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,08-3,99 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (t a,J= 9,0 Hz, 1H), 3,44-3,32 (m, 1H)
Los ejemplos 36 y 37 (Tabla 1) se prepararon como se describe para el ejemplo 35.
Método de síntesis 10((3S,4R)-3-{[5-(4-ciclopropilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 38)
A una solución de N-((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)hidrazinacarboxamida (23 mg, 0,077 mmol), ácido 4-ciclopropilbenzoico (14 mg, 0,084 mmol) y DIEA (0,016 ml, 0,092 mmol) en ACN (1,0 ml) se le añadió BOp-Cl (23 mg, 0,092 mmol) y la mezcla se agitó 1 h. Se añadió una solución de trifenilfosfina (80 mg, 0,30 mmol) y hexacloroetano (72 mg, 0,30 mmol) en ACN (1,6 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 38 mg, 52 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,60 min,m/z= 427,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,29-8,18 (m, 2H), 7,69-7,56 (m, 2H), 7,21 (d a,J= 8,2 Hz, 2H), 6,76 (d a,J= 10,7 Hz, 2H), 4,51 (dd,J= 10,8, 9,3 Hz, 1H), 4,03-3,94 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,37 (d a,J= 8,9 Hz, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,09-0,94 (m, 2H), 0,74 (dd,J= 4,6, 1,5 Hz, 2H)
Los ejemplos 39 a 46 (Tabla 1) se prepararon como se describe para el ejemplo 38.
Método de síntesis 11((3 S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(4,4,4-trifluorobutoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)pirrolidin-2-ona, ejemplo 47)
Una mezcla de N-((3 S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (50 mg, 0,15 mmol) y 4-(4,4,4-trifluorobutoxi)benzohidrazida (39 mg, 0,15 mmol, preparada como se describe en el ejemplo 5) en ACN (14 ml) se calentó a 80 °C durante 3 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió una solución de trifenilfosfina (160 mg, 0,60 mmol), hexacloroetano (140 mg, 0,60 mmol) y DIEA (0,21 ml, 1,2 mmol) en ACN (2 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se concentró la mezcla a presión reducida, se disolvió en DMF, se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 47 (52 mg, 68%de rendimiento). LCMS (Método 2) Tr = 1,76 min, m/z = 513,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,10 (s, 1H), 8,04 (d a,J= 8,8 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,09 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d a,J= 10,7 Hz, 2H), 4,56-4,47 (m, 1H), 4,13 (t,J= 6,2 Hz, 2H), 4,01 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (t a,J= 9,2 Hz, 1H), 3,39 (t a,J= 9,4 Hz, 1H), 2,48-2,37 (m, 2H), 2,03-1,92 (m, 2H)
Método de síntesis 12((3S,4R)-3-[(6-cloro-1,2-benzoxazol-3-il)amino]-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 50)
A una mezcla de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído (1,0 g, 6,3 mmol) en etanol (20 ml) y agua (40 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,48 g, 6,4 mmol), seguido de NaOH al 50 % (p/p) en agua (1,3 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La solución se neutralizó con HCl conc., después se extrajo con DCM (3x). Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4-cloro-2-fluorobenzaldehído oxima (1,0 g, 5,8 mmol, 92 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCls) 58,34 (s, 1H), 7,78-7,69 (m, 2H), 7,19 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,17 (d,J= 9,1 Hz, 1H)
A una solución de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído oxima (25 mg, 0,14 mmol) en DMF (1,5 ml) se le añadió NCS (19 mg, 0,14 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 0,5 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió (3s,4R)-3-amino-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (35 mg, 0,14 mmol) seguido de DIEA (0,030 ml, 0,17 mmol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 50 % de EtOAc/hexanos (3x). Los extractos se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con del 0,2 al 12 % de MeoH/DCM para dar 4-cloro-N-((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-fluoro-N'-hidroxibenzoimidamida (31 mg, 0,071 mmol, 49% de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, CDCl3 que contiene CD3OD) 57,06-6,92 (m, 3H), 6,38 (d a,J= 10,7 Hz, 2H), 4,22 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (c,J= 9,9 Hz, 1H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H)
A una solución de 4-cloro-N-((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)-2-fluoro-N'hidroxibenzoimidamida (30 mg, 0,073 mmol) en THF (1 ml) se le añadió ferc-butóxido de potasio (9,0 mg, 0,080 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida. El residuo se diluyó con NH4Cl sat. y se extrajo con DCM (3x). Los extractos se secaron (Na2sO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 50 (19 mg, 67% de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,67 min,m/z= 394,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,16 (s, 1H), 7,78 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,61-7,47 (m, 1H), 7,32 (d a,J= 8,5 Hz, 1H), 6,72 (d a,J= 11,0 Hz, 2H), 4,58-4,48 (m, 1H), 4,13 (c,J= 9,7 Hz, 1H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,38 (t a,J= 9,6 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H)
El ejemplo 51 (Tabla 1) se preparó como se describe para el ejemplo 50.
Método de síntesis 13Ácido (2-[(3S,4R)-3-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-1-il]acético, ejemplo 52)
A una solución de (3S,4R)-3-((5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona (7,0 mg, 0,017 mmol) y 2-bromoacetato de etilo (2,8 mg, 0,017 mmol) en THF (0,3 ml) se le añadió una suspensión al 60 % de NaH en aceite mineral (1,8 mg, 0,075 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. La mezcla se inactivó con MeOH, se concentró a presión reducida y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 52. LCMS (Método 2) Tr = 1,53 min,m/z= 479,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 57,78 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,59 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,07-3,80 (m, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,69-3,59 (m, 1H), 1,24 (s, 1H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 1H)
Método de síntesis 14(N-[(4-clorofenil)metil]-5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida, ejemplo 53)
A una solución de 5-(((3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il)amino)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de etilo (8,5 mg, 0,022 mmol, preparada como se describe para el ejemplo 47) en etanol (0,2 ml) se le añadió 4-clorobencilamina (5,4 pl, 0,044 mmol) y la mezcla se calentó a 50 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 53 (3,5 mg, 32 % de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,61 min,m/z= 478,0 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,30 (t,J= 6,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,39-7,34 (m, 2H), 7,34-7,29 (m, 2H), 6,73 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,58-4,45 (m, 2H), 4,39 (d,J= 6,1 Hz, 4H), 4,02 3,93 (m, 1H), 3,59-3,46 (m, 2H)
El ejemplo 54 (Tabla 1) se preparó como se describe para el ejemplo 53.
Método de síntesis 15((3S,4R)-3-[(5-{4-[(5-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona, ejemplo 55)
A una solución de (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-((5-(4-hidroxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)pirrolidin-2-ona (20 mg, 0,050 mmol, preparada como se describe para el ejemplo 47) en DMF (0,5 ml) se le añadió 5-cloro-2-fluoropiridina (7,9 mg, 0,060 mmol) seguido de K2CO3 (10 mg, 0,075 mmol) y la mezcla se agitó a 95 °C durante 16 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se purificó por HPLC prep. para dar el ejemplo 55 (7,3 mg, 29% de rendimiento). LCMS (Método 1) Tr = 1,74 min,miz= 514,3 (M+H). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,28 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,05-7,97 (m, 1H), 7,80 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,22-7,13 (m, 1H), 6,82-6,71 (m, 1H), 6,77 (d,J= 10,7 Hz, 1H), 4,61-4,47 (m, 1H), 3,99 (c,J= 9,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,56-2,53 (m, 2H)
Los ejemplos 48-49 y 56 a 68 (Tabla 1) se prepararon como se describe para el ejemplo 55.
Tabla 1
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
(continuación)
Ejemplo 2
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,41 (d a, J = 7,9 Hz, 1H), 8,20 (s a, 1H), 7,73 (d a,J =8,3 Hz, 2H), 7,52 (d a,J = 8,4Hz, 2H), 6,74 (d a,J= 10,9 Hz, 2H), 4,77-4,61 (m, 1H), 4,03 (c,J= 9,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,54 (t a,J= 9,1 Hz, 1H), 3,37 (t a, J = 9,6 Hz, 1H).
Ejemplo 4
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,76 (d,J= 3,7 Hz, 2H), 7,52 (s a, 3H), 6,75 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,52 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 (d,J= 5,8 Hz, 1H), 3,39 (t, J = 9,6 Hz, 1H).
Ejemplo 5
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,37 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81-7,71 (m, 1H), 7,61 (d,J= 2,7 Hz, 2H), 6,76 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,61-4,49 (m, 1H), 4,08-3,93 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 3H), 3,42-3,34 (m, 2H)
Ejemplo 6
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,93 (s, 1H), 8,69 (d,J= 4,5 Hz, 1H), 8,44 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,12 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 7,56 (dd,J= 7,9, 4,9 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 10,5 Hz, 2H), 4,59-4,48 (m, 1H), 3,98 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42-3,35 (m, 2H)
Ejemplo 7
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,36 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,88 (d,J= 8,9 Hz, 2H), 7,53 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,76 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,43-3,33 (m, 2H)
Ejemplo 8
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,46 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01-7,86 (m, 4H), 6,76 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,64-4,49 (m, 1H), 3,98 (c,J= 9,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,44 (m, 2H)
Ejemplo 9
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,53 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,03-7,87 (m, 4H), 6,77 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 4,55 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 3,97 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,45 (m, 2H)
Ejemplo 10
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,10 (s, 1H), 8,60 (d a,J= 7,3 Hz, 1H), 8,38 (d a,J= 8,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,06 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,06-3,93 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,55 (m, 2H) Ejemplo 11
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,27-8,18 (m, 2H), 7,65 (d,J= 7,9 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,75 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,51 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 3,99 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,38 (t,J= 9,6 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H)
Ejemplo 12
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,33 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (dd,J= 8,6, 5,4 Hz, 2H), 7,36 (t,J= 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 4,57-4,47 (m, 1H), 3,98 (d,J= 10,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,38 (t,J= 9,8 Hz, 1H) Ejemplo 13
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,53 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,05-7,84 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 6,75 (d a,J= 11,0 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 4,60-4,41 (m, 1H), 4,06-3,93 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,39 (t,J= 9,8 Hz, 1H), 3,17 (m, 1H)
Ejemplo 14
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,08 (s, 1H), 8,61 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 8,37 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,78 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,57 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 4,09-3,93 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,56 (t,J= 8,7 Hz, 1H)
Ejemplo 15
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,42 (d,J =9,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,81 (t,J =8,1 Hz, 1H), 7,66 (d,J =9,2 Hz, 1H), 7,46 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,57-4,46 (m, 1H), 4,05-3,93 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52-3,33 (m, 2H)
Ejemplo 16
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,74 (d,J= 2,1 Hz, 1H), 8,50 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,16 (dd,J= 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 4,65-4,49 (m, 1H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (t,J= 9.2 Hz, 1H), 3,38 (t,J= 9,6 Hz, 1H)
Ejemplo 17
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,43 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,95-7,68 (m, 4H), 7,08 (t,J= 53,3 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 4,65-4,46 (m, 1H), 3,98 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (t,J= 9,6 Hz, 1H)
Ejemplo 18
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,48 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94-7,81 (m, 4H), 6,76 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 4,54 (t,J= 9,8 Hz, 1H), 4,09-3,89 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 3,39 (t,J= 9,6 Hz, 1H)
Ejemplo 19
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,47 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,96-7,83 (m, 4H), 6,78 (d,J= 10,9 Hz, 2H), 4.61- 4,50 (m, 1H), 3,97 (d,J= 10,4 Hz, 1H), 3,84-3,70 (m, 4H), 3,55 (t,J= 8,8 Hz, 1H)
Ejemplo 20
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,76 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d a,J= 8,2 Hz, 2H), 6,74 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,66 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 4,58-4,50 (m, 1H), 3,76-3,71 (m, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (dt,J= 10,8, 5,5 Hz, 1H), 3,19-3,13 (m, 1H).
Ejemplo 22
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,18 (s, 1H), 7,98 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,00 (t,J= 56.2 Hz, 1H), 6,76 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,55 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 3,98 (c,J= 10,0 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,52 (t,J= 8,9 Hz, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H).
Ejemplo 23
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,09 (s, 1H), 7,87 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 6,82-6,67 (m, 3H), 6,45 (s, 1H), 4,42-4,34 (m, 1H), 3,97 (c,J= 9,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,54-3,46 (m, 1H).
Ejemplo 26
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,50 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10-7,98 (m, 4H), 6,77 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4.62- 4,52 (m, 1H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,59-3,32 (m, 2H)
Ejemplo 27
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,40 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,85-7,68 (m, 4H), 7,52 (t,J= 57,4 Hz, 1H), 6,74 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,53 (t,J= 9,9 Hz, 1H), 4,04-3,94 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,39 (t,J= 9,5 Hz, 1H) Ejemplo 28
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,94 (s, 1H), 8,53 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,27-8,17 (m, 2H), 7,84 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,72 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,62-4,52 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,39 (t,J= 9,6 Hz, 1H)
Ejemplo 31
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,76 (s, 1H), 8,54 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,19 (dd,J= 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,77 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,74 (t,J= 9,5 Hz, 1H), 4,03 (c,J= 9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,56 (t a,J= 9,3 Hz, 1H), 3,39 (d a,J= 15,9 Hz, 1H).
Ejemplo 32
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,35 (d,J = 8,5 Hz,1H), 8,21 (s, 1H), 7,78 (dd a,J = 8,2, 5,5 Hz,2H), 7,31 (t,J = 8.7Hz, 2H), 6,76 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,78-4,61 (m, 1H), 4,03 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,51 (m, 1H), 3,42 3,33 (m, 1H).
Ejemplo 33
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,11 (s, 1H), 8,64 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,99 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 6,77 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,76 (dd,J= 10,7, 8,5 Hz, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,58 (d,J= 8.2 Hz, 1H), 3,47 (d,J= 4,0 Hz, 1H).
Ejemplo 36
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,31-8,21 (m, 1H), 8,19 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,04 (d,J= 8.7 Hz, 2H), 6,77 (d a,J= 10,9 Hz, 2H), 4,69 (dt,J= 12,0, 6,0 Hz, 1H), 4,55-4,44 (m, 1H), 3,98 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3,48 (s a, 1H), 3,38 (t a,J= 9,4 Hz, 1H), 1,29 (d,J= 6,0 Hz, 6H)
Ejemplo 37
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,30 (d a,J= 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,81 (d a,J= 8,9 Hz, 2H), 7,33 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,32 (t,J= 73,5 Hz, 1H), 6,76 (d a,J= 10,7 Hz, 2H), 4,52 (t a,J= 10,1 Hz, 1H), 3,99 (d a,J= 10,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,42-3,32 (m, 1H)
Ejemplo 39
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,19 (s, 1H), 7,66 (d a,J= 8,2 Hz, 2H), 7,38 (d a,J= 8,2 Hz, 2H), 6,72 (d a,J= 11,0 Hz, 2H), 4,56-4,46 (m, 1H), 4,04-3,93 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,53 (t a,J= 9,0 Hz, 1H), 3,39 (t a,J= 9,6 Hz, 1H), 2,92 (dt,J= 13,7, 6,9 Hz, 1H), 1,19 (d,J= 7,0 Hz, 6H)
Ejemplo 40
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,16-8,07 (m, 2H), 7,77 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,14 (d,J= 8.7 Hz, 4H), 6,74 (d a,J= 10,7 Hz, 2H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,00 (d,J= 10,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61-3,49 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H).
Ejemplo 41
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,16 (s, 1H), 7,97-7,89 (m, 1H), 7,33 (d a,J= 8,2 Hz, 2H), 7,22 (dd a,J= 8,4, 3,2 Hz, 2H), 6,75 (dd a,J= 10,7, 3,4 Hz, 2H), 4,46-4,35 (m, 1H), 3,94 (d a,J= 11,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,64-3,47 (m, 1H), 3,33 (t a,J= 9,5 Hz, 1H), 2,46-2,22 (m, 2H), 1,49 (m, 2H)
Ejemplo 42
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,19 (s, 1H), 7,94 (dd a,J= 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,05-6,97 (m, 3H), 6,78 (dd a,J= 10,7, 4.3 Hz, 2H), 4,49-4,35 (m, 1H), 4,04-3,92 (m, 1H), 3,77 (d,J= 2,4 Hz, 3H), 3,61-3,52 (m, 1H), 3,32-3,23 (m, 1H), 2,48 2,40 (m, 2H), 1,63-1,46 (m, 2H)
Ejemplo 43
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,05 (s, 1H), 7,80 (d a,J= 8,9 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,3 Hz, 2H), 7,23 (dd,J= 8,5, 2,9 Hz, 2H), 6,74 (dd a,J= 10,6, 3,5 Hz, 2H), 4,48-4,37 (m, 1H), 3,96 (c,J= 9,3 Hz, 1H), 3,77 (d,J= 1,1 Hz, 3H), 3,65-3,56 (m, 1H), 3,51 (t a,J= 9,0 Hz, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H), 2,33-2,23 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 2H)
Ejemplo 44
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,04 (s, 1H), 7,79 (d a,J= 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,15 (m, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,93 6,84 (m, 1H), 6,73 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,41 (t a,J= 9,3 Hz, 1H), 4,03-3,92 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,64 3,56 (m, 1H), 3,50 (d a,J= 8,8 Hz, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 2H)
Ejemplo 45
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,04 (s, 1H), 7,80 (d a,J= 8,8 Hz, 1H), 7,36-7,23 (m, 3H), 7,17 (d a,J= 4,1 Hz, 1H), 6.74 (dd a,J= 10,6, 4,1 Hz, 2H), 4,47-4,37 (m, 1H), 3,96 (c,J= 9,8 Hz, 1H), 3,77 (d,J= 2,1 Hz, 3H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 1H), 2,47-2,38 (m, 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 1,55-1,45 (m, 2H)
Ejemplo 46
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,05 (s, 1H), 7,36 (d a,J = 10,4 Hz,1H), 7,27-7,19 (m, 2H), 6,73 (d a,J = 10,7 Hz,2H), 4,51-4,36 (m, 1H), 3,96 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,77 (d,J= 1,9 Hz, 3H), 3,65-3,58 (m, 1H), 3,51 (t a,J= 9,1 Hz, 1H), 2,49-2,41 (m, 1H), 2,39-2,32 (m, 1H), 1,59-1,46 (m, 2H)
Ejemplo 48
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,44-8,38 (m, 1H), 8,13-8,09 (m, 1H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,63-7,56 (m, 1H), 7,33 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 6,77-6,70 (m, 2H), 4,58-4,51 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,43-3,36 (m, 1H).
Ejemplo 49
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,58 (s, 1H), 8,43 (d,J= 2,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 6,74 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,57-4,49 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,61-3,51 (m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H).
Ejemplo 51
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,60 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,46 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,71 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,85-4,67 (m, 1H), 4,28-4,14 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,54 (t,J= 9,0 Hz, 1H), 3,39 (t,J= 9.5 Hz, 1H).
Ejemplo 54
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,93 (t,J= 5,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,33 (d,J= 8,2 Hz, 2H), 7,24 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,50 (d,J= 9,2 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,53 (t,J= 9,8 Hz, 1H), 3,47-3,36 (m, 3H), 2,80 (t,J= 7,0 Hz, 2H).
Ejemplo 56
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,66 (s, 1H), 8,40-8,29 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,83 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,36 (d,J= 8.5 Hz, 2H), 7,31 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 6,76 (d a,J= 11,0 Hz, 2H), 4,53 (t a,J= 9,9 Hz, 1H), 3,99 (c,J= 10,1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3,57-3,47 (m, 1H), 3,39 (t a,J= 9,3 Hz, 1H)
Ejemplo 57
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,29 (d,J= 8,9 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,83 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,26 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,21 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,76 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2,55 (m, 2H).
Ejemplo 58
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,64 (s, 1H), 8,36-8,17 (m, 2H), 7,96 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,84 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,75 7,67 (m, 1H), 7,72 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,33 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 6,77 (d,J= 11,0 Hz, 2H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,40-3,07 (m, 3H).
Ejemplo 59
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,12 (t,J= 7,9 Hz, 2H), 7,89-7,78 (m, 4H), 7,47 (d,J= 8,5 Hz, 1H), 7,35 (d,J= 8,8 Hz, 3H), 6,74 (d a,J= 10,7 Hz, 1H), 4,54 (dd,J= 10,8, 9,0 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,63-3,51 (m, 2H). Ejemplo 60
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,46 (d,J= 1,1 Hz, 1H), 8,43-8,35 (m, 1H), 7,83 (d,J= 8,8 Hz, 3H), 7,39 (d,J= 8,8 Hz, 3H), 6,75 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,59-4,49 (m, 1H), 4,08-3,96 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,45-3,34 (m, 1H).
Ejemplo 61
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,35-7,97 (m, 2H), 7,80 (s, 3H), 7,32 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,14 (d,J= 8,8 Hz, 1H), 6,74 (dd a,J= 10,8, 2,1 Hz, 2H), 4,60-4,45 (m, 1H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,76 (d,J= 2,6 Hz, 3H), 3,59-3,50 (m, 1H).
Ejemplo 62
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 88,48 (s, 1H), 8,17 (d a,J =8,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,82 (d,J = 8,7 Hz,2H), 7,34 (d,J= 8,6 Hz, 2H), 6,74 (d a,J= 10,7 Hz, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,01 (d a,J= 10,2 Hz, 1H), 3,98-3,94 (m, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H)
Ejemplo 63
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,33 (d,J= 2,6 Hz, 2H), 8,18-8,07 (m, 1H), 7,81 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 7,34 (d,J= 8.8 Hz, 2H), 6,74 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,54 (dd,J= 10,7, 8,9 Hz, 1H), 4,09-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,38 (s, 3H)
Ejemplo 64
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,19-8,10 (m, 1H), 8,06 (c,J= 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,32 (d,J= 8.8 Hz, 3H), 7,01 (dd,J= 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,93 (dd,J= 7,9, 2,3 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,54 (dd,J= 10,9, 8.9 Hz, 1H), 4,01 (c,J= 9,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H)
Ejemplo 65
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,26-8,18 (m, 1H), 8,15-8,09 (m, 1H), 7,89-7,83 (m, 1H), 7,79 (d,J= 8,8 Hz, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 7,19 (dd,J= 9,0, 3,6 Hz, 1H), 6,75 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,56-4,50 (m, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,39 (m, 1H).
Ejemplo 66
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,47-8,39 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 7,85 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,45-7,41 (m, 2H), 7,39-7,30 (m, 1H), 6,77 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,60-4,48 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 3H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,44 3,35 (m, 1H).
Ejemplo 67
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 8,18-8,07 (m, 1H), 7,80 (d,J= 8,3 Hz, 3H), 7,30 (d,J= 8,7 Hz, 2H), 6,75 (d,J= 10,8 Hz, 2H), 6,60 (dd,J= 7,9, 3,4 Hz, 2H), 4,58-4,45 (m, 1H), 4,05-3,96 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,59-3,52 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H).
Ejemplo 68
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,27-8,23 (m, 1H), 8,20-8,14 (m, 1H), 7,81 (d,J= 8,5 Hz, 2H), 7,35-7,28 (m, 4H), 6,78 (d,J= 10,7 Hz, 2H), 4,58-4,50 (m, 1H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,60-3,49 (m, 1H), 3,44-3,33 (m, 1H).

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula I
    donde: R1 está ausente, es Ar3, cicloalquilo sustituido con 0-2 halo y 0-1 sustituyentes Ar4 o ((Ar5)alquil)(H)NCO; R2 es hidrógeno, alquilo o CH2CO2H; Ar1 es isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzoisoxazolilo, isoxazolopiridinilo o benzooxazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, alcoxi, fluoroalquilo o fluoroalcoxi; Ar2 es fenilo, piridinilo o piridazinilo, y está sustituido con 1 sustituyente alcoxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo más; Ar3 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, (cicloalquil)alcoxi, haloalcoxi, OAr67, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo y pirazolilo; Ar4 es fenilo o piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; Ar5 es fenilo o piridinilo sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; y Ar6 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, donde: R1 es Ar3, R2 es hidrógeno; Ar1 es oxadiazolilo o tiadiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, alcoxi, fluoroalquilo o fluoroalcoxi; Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente alcoxi, halo, haloalquilo o haloalcoxi en la posición 4 y 0-2 sustituyentes halo más; Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, (cicloalquil)alcoxi, haloalcoxi, OAr6, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo y pirazolilo; y Ar6 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo o pirazinilo, y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi y haloalcoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 donde R1 es Ar3.
  4. 4. Un compuesto de la reivindicación 1 donde R2 es hidrógeno.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 1 donde Ar1 es oxadiazolilo o tiadiazolilo, y está sustituido con 0-2 sustituyentes halo, alquilo, alcoxi, fluoroalquilo o fluoroalcoxi; y Ar2 es fenilo sustituido con 1 sustituyente alcoxi en la posición 4 y 0 2 sustituyentes halo más.
  6. 6. Un compuesto de la reivindicación 1 donde Ar3 es fenilo o piridinilo y está sustituido con 0-3 sustituyentes seleccionados entre ciano, halo, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alcoxi, (cicloalquil)alcoxi, haloalcoxi, OAr6, alquiltio, haloalquiltio, alquilsulfinilo, haloalquilsulfinilo y pirazolilo.
  7. 7. Un compuesto de la reivindicación 1 en donde dicho compuesto es: (3S,4R)-3-{[5-(4-clorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(3,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; 4-(5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrilo; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(4-metilfenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(1H-pirazol-1-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-{[5-(4-doro-2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-{[5-(6-doropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(difluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(trifluorometil)sulfanil]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)sulfanil]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3s,4R)-3-{[5-(4-dorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-1-metilpirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(difluorometil)fenil]-1,2-oxazol-3-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2-oxazol-3-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifeml)-3-([5-(4-tnfluorometanosulfimlfenN)-1,3,4-oxadiazol-2-N]amino}pirroNdin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(difluorometil)sulfanil]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{6-[(trifluorometil)sulfanil]piridin-3-il}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3s,4R)-3-{[5-(6-doropiridin-3-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(4-fluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[6-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,3,4-tiadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(propan-2-iloxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il} amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(difluorometoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(propan-2-il)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-({5-[4-(4-dorofenoxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-({5-[2-(4-dorofenil)cidopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[2-(3,5-difluorofenil)cidopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-({5-[2-(4-dorofeml)ddopropN]-1,3,4-oxadiazol-2-N}amino)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifeml)pirroNdin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[2-(2-metoxifenil)cidopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-({5-[2-(3-dorofenil)cidopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-({5-[2-(4-doro-2-fluorofenil)cidopropil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; 2-[4-(5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]piridin-4-carbonitrilo; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-({5-[4-(pirazin-2-iloxi)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}amino)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-3-({6-doro-[1,2]oxazolo[4,5-b]piridin-3-il}amino)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; N-[2-(4-dorofenil)etil]-5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida; 6-[4-(5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]piridin-3-carbonitrilo; 4-[4-(5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]benzonitrilo; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-{[5-(4-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]oxi}fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]amino}pirrolidin-2-ona; 6-[4-(5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]piridin-2-carbonitrilo; (3S,4R)-3-[(5-{4-[(5-cloropirazin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(3-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(6-metoxipirimidin-4-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3s,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(6-metilpirazin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(6-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(5-fluoropiridin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; 2-[4-(5-{[(3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-2-oxopirrolidin-3-il]amino}-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenoxi]piridin-3-carbonitrilo; (3S,4R)-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)-3-[(5-{4-[(6-metoxipiridin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]pirrolidin-2-ona; o (3S,4R)-3-[(5-{4-[(4-cloropiridin-2-il)oxi]fenil}-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino]-4-(2,6-difluoro-4-metoxifenil)pirrolidin-2ona.
  8. 8. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
  10. 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad cardíaca.
  11. 11. El compuesto para su uso de la reivindicación 10 en donde la enfermedad cardíaca se selecciona entre el grupo que consiste en angina de pecho, angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria aguda, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica y daño iatrogénico cardíaco.
  12. 12. El compuesto para su uso de la reivindicación 10 en donde el tratamiento es posterior a infarto de miocardio.
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