ES2965828T3 - Composiciones de alcano semifluorado - Google Patents

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Abstract

La invención proporciona nuevas composiciones que comprenden alcanos semifluorados y al menos un compuesto sensible o propenso a la oxidación. Las composiciones se pueden usar como medicamentos que se administran tópicamente a un ojo o tejido oftálmico. La invención proporciona además kits que comprenden tales composiciones. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones de alcano semifluorado
Campo
La presente invención pertenece al campo de composiciones útiles en el tratamiento de enfermedades o afecciones oculares.
Antecedentes
Se ha descubierto que varios compuestos son útiles para el tratamiento tópico y la prevención de patologías oculares tales como xeroftalmia (DED). La DED, también conocida como queratoconjuntivitis seca o síndrome de lagrimeo disfuncional, es un trastorno multifuncional de la película lagrimal y la superficie ocular que provoca malestar, trastornos visuales y a menudo incluso daño superficial ocular. La pérdida de estabilidad dinámica de la estructura, composición, volumen y dispensación, así como la eliminación de la película lagrimal puede dar lugar al desarrollo de DED.
Un ciclo de inflamación es uno de los procesos clave que mantiene y progresa potencialmente en xeroftalmia.
También se divulgan composiciones oftálmicas de hidrogel en el documento US 2012/0010280. Se describe que los ácidos grasos están en solución en el antioxidante acetato de tocoferilo, con el acetato de tocoferilo presente en cantidades de hasta un 75 % en peso de la mezcla oleosa. Estos se dispersan como gotas oleosas en el hidrogel. Se descubrió que emulsiones acuosas que comprenden una combinación de ácidos grasos omega-3 y omega-6, y tensioactivo (por ejemplo, Tween 80), Glucam E-20, y una gota de vitamina E como antioxidante se adaptan mal para mantener la estabilidad de los ácidos grasos omega propuestos en el documento WO 2006/007510. Debe apreciarse que, sin embargo, los sistemas de emulsión basados en hidrogeles, con su viscosidad y propiedades bioadhesivas generalmente aumentadas pueden suscitar, tras la instilación y también durante su tiempo de contacto con la superficie ocular, sensación irritante por cuerpo extraño y visión borrosa. Dependiendo también del grado de su viscosidad, estos pueden ser más difíciles de dispensar y administrar.
En general, una de las desventajas principales de las formulaciones basadas en sistema de emulsión es que, en contraste con los sistemas de una sola fase, los sistemas de emulsión pueden ser más complejos y difíciles de fabricar, especialmente en forma estéril. Frecuentemente, no son fácilmente esterilizables por tratamiento térmico sin impacto negativo sobre sus propiedades físicas. Las emulsiones también son inherentemente inestables, y podrían sufrir separación de fases con el tiempo o fluctuaciones en las condiciones de almacenamiento. Son, como con todos los sistemas de base acuosa, más propensas a contaminación microbiana durante uso también. El procesamiento aséptico de las emulsiones es complejo, costoso y está asociado con mayores riesgos de fracaso, es decir, contaminación microbiana.
El documento US2012/0095097 divulga composiciones oftálmicas acuosas que comprenden vitamina A, al menos un 0,4 % en p/v de polioxietilenpolipropilenglicol y trometamol. También pueden estar presentes en estas composiciones antioxidantes tales como dibutilhidroxitolueno y acetato de a-tocoferol. Estas composiciones se basan en micelas de vitamina A, que presumiblemente están protegidas y estabilizadas por el tensioactivo no iónico polioxietilenpolipropilenglicol. Estas composiciones no se conservan tal cual.
En principio, estas preparaciones requerirían, si tuvieran que presentarse en recipientes multidosis que en principio son más rentables y convenientes para pacientes que los viales de un solo uso, conservación para garantizar su calidad microbiológica. Lo mismo sería aplicable a todas las preparaciones de base acuosa. Al mismo tiempo, sin embargo, los conservantes que pueden usarse en formulaciones oftálmicas son potencialmente dañinas para el ojo, en particular para la superficie ocular, y deben evitarse especialmente en el contexto de xeroftalmia. Al menos en los primeros años, las formulaciones multidosis para administración oftálmica tenían que conservarse usando un conservante fisiológicamente aceptable para reducir el riesgo de contaminación microbiana e infección.
La mayoría de los conservantes, sin embargo, son problemáticos para pacientes con DED porque tienen el potencial de afectar negativamente a la superficie ocular, contrarrestando, por tanto, el propósito terapéutico. Esto es particularmente pertinente para pacientes con síntomas de moderados a graves de xeroftalmia que pueden requerir uso frecuente para el alivio de los síntomas, así como paciente que requieren múltiples medicamentos tópicos conservados.
Como alternativa, los recipientes monodosis son la opción principal para la administración de formulaciones no conservadas. Sin embargo, estos son menos rentables y convenientes de manipular para el paciente que el frasco multidosis convencional. Aunque las formulaciones oftálmicas que utilizan conservantes que se descomponen tales como clorito de sodio o perborato de sodio, que pueden convertirse en iones atóxicos y agua después de la instilación y el contacto con le película lagrimal también pueden ser una opción, estas aún pueden ser irritantes para los pacientes especialmente aquellos con enfermedad grave que pueden no tener suficiente volumen de lágrima para degradar de forma eficaz los conservantes.
El documento WO 2011/073134 divulga composiciones farmacéuticas tópicas oftálmicas que comprenden macrólidos inmunosupresores tales como ciclosporina A y alcanos semifluorados, para el tratamiento de queratoconjuntivitis seca. El documento EP 2462 921 divulga composiciones farmacéuticas que utilizan alcanos semifluorados como vehículo para el tratamiento de tejidos asociados con el segmento posterior de un ojo.
Los alcanos semifluorados en las composiciones divulgadas sirven como vehículos líquidos adecuados para administrar el agente farmacéutico terapéutico al ojo, y en particular tienen una alta capacidad de disolver compuestos poco solubles extremadamente problemáticos tales como ciclosporina. Por lo tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar una composición novedosa que aborde y supere las diversas cuestiones y al menos una de las limitaciones o desventajas asociadas con las formulaciones de la técnica anterior. En un aspecto específico, un objeto de la invención es proporcionar una composición oftálmica para el tratamiento o prevención de una afección o enfermedad tal como xeroftalmia o afecciones relacionadas con la inflamación del tejido ocular. Objetos adicionales de la invención llegarán a estar claros basándose en la siguiente descripción, y las reivindicaciones de la patente.
Compendio de la invención
En un primer aspecto, la invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento de un síntoma asociado con la queratoconjuntivitis seca (xeroftalmia), en donde la composición consiste en un alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH, en donde n es un número entero del intervalo de 3 a 8 y m es un número entero del intervalo de 3 a 10, y opcionalmente, uno o más excipientes seleccionados de un lípido, aceite, lubricante, vitamina lipófila, agente de viscosidad, antioxidante, tensioactivo y mezclas de dos o más de los mismos, y en donde el síntoma asociado con la queratoconjuntivitis seca se selecciona de uno o más de sensación seca, áspera, grumosa o arenosa en el ojo; sensación de cuerpo extraño; dolor o molestia; escozor o quemazón; prurito; parpadeo aumentado; cansancio ocular; fotofobia; visión borrosa; rojez; secreción mucosa; intolerancia a las lentes de contacto; y lagrimeo reflejo excesivo.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de dichas composiciones como medicamento, en donde el medicamento puede administrarse por vía tópica al ojo o tejido oftálmico, y/o en donde el medicamento puede usarse para el tratamiento de una afección o enfermedad del ojo o tejido oftálmico tal como afecciones inflamatorias del tejido oftálmico o queratoconjuntivitis seca (xeroftalmia).
Descripción detallada de la invención
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición para uso en el tratamiento de un síntoma asociado con la queratoconjuntivitis seca (xeroftalmia), en donde la composición consiste en un alcano semifluorado de fórmula F(CF2)n(CH2)mH, en donde n es un número entero del intervalo de 3 a 8 y m es un número entero del intervalo de 3 a 10, y opcionalmente, uno o más excipientes seleccionados de un lípido, aceite, lubricante, vitamina lipófila, agente de viscosidad, antioxidante, tensioactivo y mezclas de dos o más de los mismos, y en donde el síntoma asociado con la queratoconjuntivitis seca se selecciona de uno o más de sensación seca, áspera, grumosa o arenosa en el ojo; sensación de cuerpo extraño; dolor o molestia; escozor o quemazón; prurito; parpadeo aumentado; cansancio ocular; fotofobia; visión borrosa; rojez; secreción mucosa; intolerancia a las lentes de contacto; y lagrimeo reflejo excesivo.
Los alcanos semifluorados son alcanos lineales o ramificados, en los que algunos de sus átomos de hidrógeno se han remplazado por flúor. En una realización preferida, los alcanos semifluorados (SFA) usados en la presente invención están compuestos de al menos un segmento hidrocarbonado no fluorado y al menos un segmento hidrocarbonado perfluorado. Son particularmente útiles los SFA que tienen un segmento hidrocarbonado no fluorado fijado a un segmento hidrocarbonado perfluorado, de acuerdo con la fórmula general F(CF<2>)n(CH<2>)mH, o dos segmentos hidrocarbonados perfluorados separados por un segmento hidrocarbonado no fluorado, de acuerdo con la fórmula general F(CF<2>)n(CH<2>)m(CF<2>)oF.
Otra nomenclatura que se usa en la presente memoria se refiere a los SFA mencionados anteriormente que tienen dos o tres segmentos como RFRH y RFRHRF, respectivamente, en donde Rf indica un segmento hidrocarbonado perfluorado, Rh indica un segmento no fluorado. Como alternativa, los compuestos pueden mencionarse como FnHm y FnHmFo, respectivamente, en donde F significa un segmento hidrocarbonado perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y n, m y o son el número de átomos de carbono del segmento respectivo. Por ejemplo, F3H3 se usa para perfluoropropilpropano. Además, este tipo de nomenclatura se usa normalmente para compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, salvo que se indique de otro modo, debe suponerse que F3H3 significa 1-perfluoropropilpropano, en lugar de 2-perfluoropropilpropano, 1-perfluoroisopropilpropano o 2-perfluoroisopropilpropano.
Preferiblemente, los alcanos semifluorados de acuerdo con las fórmulas generales F(CF<2>)n(CH<2>)mH y F(CF<2>)n(CH<2>)m(CF<2>)oF tienen tamaño de segmento que varían de 3 a o 20 átomos de carbono, es decir n, m y o son números enteros independientemente seleccionados del intervalo de 3 a 20. Los SFA que son útiles en el contexto de la presente invención también se describen en los documentos EP-A 965 334, EP-A 965329 y EP-A 2110126, cuya divulgación se incorpora en la presente memoria.
En una realización adicional, las composiciones de la invención consisten en un alcano semifluorado de acuerdo con la fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en donde n y m son número enteros independientemente seleccionados del intervalo de 3 a 20. En otra realización particular, n es un número entero del intervalo de 3 a 8 y m es un número entero del intervalo de 3 a 10. En otra realización particular más, el alcano semifluorado es un compuesto de acuerdo con la fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH en donde n es un número entero del intervalo de 6 a 20 y m es un número entero del intervalo de 10 a 20. Más preferiblemente, el alcano semifluorado es un líquido. Los SFA preferidos incluyen, en particular, los compuestos F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)sH, F(CF2)4(CH2)8H, F(CF2)s(CH2)4H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)sH, F(CF<2>)s(CH<2>)<8>H y F(<c>F<2>)<6>(CH<2>)<1ü>H. SFA preferidos adicionales incluyen, en particular, F(CF<2>)<8>(CH<2>)<1ü>H y F(CF<2>)<1ü>(CH<2>)<12>H.
Los SFA líquidos son química y fisiológicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades típicas varían de 1,1 a 1,7 g/cm3, y su tensión superficial puede ser tan baja como 19 mN/m. Los SFA del tipo F(CF<2>)n(CH<2>)mH son insolubles en agua, pero también algo anfífilos, con lipofilia creciente correlacionada con un tamaño creciente del segmento no fluorado. Los SFA líquidos de este tipo se están usando comercialmente para desplegar y reaplicar una retina, para taponamiento a largo plazo como sustituto del humor vítreo (H. Meinertet al.,European Journal of Oftalmology, Vol.
10(3), pág. 189-197, 2000), y como soluciones de lavado para aceite siliconado residual después de cirugía vitreorretiniana. Esta y otras aplicaciones tienen SFA establecidos como compuestos fisiológicamente bien tolerados.
También se ha propuesto que los SFA tienen alta solubilidad para gases tales como oxígeno, y pueden actuar como transportadores de oxígeno (documento US 6262126). Experimentalmente, se han usado como sustitutos de la sangre, como transportadores de oxígeno (H. Meinertet al.,Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pág. 583-95, 1993).
Las composiciones de la presente invención son útiles como medicamentos, en particular como medicamentos administrados por vía tópica al ojo o tejido oftálmico, a la piel, o a la mucosa bucal, anal, vaginal o nasal.
El componente de SFA de las composiciones presenta propiedades que las hacen particularmente susceptibles para aplicaciones oftálmicas. Muchos de los SFA como se definen en la presente memoria tienen índices de refracción cercanos al del agua. En una de las realizaciones específicas, la invención, por lo tanto, se pone en práctica con un SFA cuyo índice de refracción es de 1,29 a 1,35, y en particular de 1,30 a 1,35 a 20 °C.
Además, los SFA de acuerdo con la invención presentan un notable comportamiento humectante y difusor por el que pueden difundirse rápida y eficazmente sobre la superficie córnea y la conjuntiva. Humectante significa la capacidad de un líquido de establecer y mantener contacto con una superficie sólida, resultante de las interacciones intermoleculares cuando los dos se ponen juntos. El equilibrio entre las fuerzas adhesivas y cohesivas determina el grado de humectación. Cuanto mayores sean las fuerzas adhesivas en comparación con las fuerzas cohesivas, más difundirá una gota de líquido a través de la superficie del material sólido. A la inversa, fuerzas cohesivas muy altas dentro del líquido provocarán que la gota forme una esfera evitando, por tanto, el contacto con la superficie. Asimismo, la difusión también puede producirse en la superficie de contacto de dos líquidos que se ponen en contacto entre sí.
Una medida para la humectación y difusión es el ángulo de contacto 0. El ángulo de contacto es el ángulo en el que la superficie de contacto de líquido-vapor se encuentra con la superficie de contacto de sólido-líquido o líquido-líquido. La tendencia de una gota de difundir aumenta según disminuye el ángulo de contacto. Por tanto, el ángulo de contacto proporciona una medida inversa de la humectabilidad.
Un bajo ángulo de contacto de menos de 90° indica alta humectabilidad y/o difusión, mientras que un mayor ángulo de contacto indica poca humectabilidad y difusión. La humectación y difusión perfectas producen un ángulo de contacto de 0°, también presentado como ángulo de contacto no medible.
Los SFA de acuerdo con la invención presentan excelente humectación de diversas superficies. Por ejemplo, el ángulo de contacto tanto de F4H5 como de F6H8 sobre comprimidos que se han comprimido a partir de cloruro de trospio o fenofibrato (150 mg de sustancia farmacéutica comprimida a 15-20 kN para comprimidos de 13 mm de diámetro) no es medible, es decir, hay humectación perfecta. Se aprecia que el fenofibrato es un ejemplo de un compuesto hidrófobo poco soluble en agua, mientras que el cloruro de trospio es hidrófilo y soluble en agua. Por motivos de comparación, el ángulo de contacto de agua purificada sobre el comprimido de fenofibrato se determinó como 92,5°, es decir, el comprimido se humedecía poco por el agua.
Además, los SFA de acuerdo con la invención también pueden formar gotas muy pequeñas cuando se dispensan desde un cuentagotas tal como un cuentagotas de colirio. Sin el deseo de limitarse a teoría alguna, se cree que el pequeño tamaño de gota es un resultado de una interacción de las propiedades únicas de los SFA en términos de su densidad, viscosidad y tensión superficial. En cualquier caso, se cree que, para la administración tópica en un ojo, una pequeña gota o volumen de administración es muy ventajoso ya que la capacidad del saco lagrimal de aceptar y mantener fluido es extremada limitada. De hecho, es muy común que la administración de una formulación de colirio convencional basada en agua o aceite de lugar inmediatamente a una secreción de una fracción sustancial del medicamento administrado, así como algo de líquido lagrimal. Al mismo tiempo, hay riesgo de que algo de la dosis administrada se capte sistémicamente mediante el conducto nasolagrimal.
La invención también proporciona un medio de formulación de composiciones oftálmicas no acuosas que son microbiológicamente estables. Las composiciones oftálmicas acuosas son propensas a contaminación bacteriana. En comparación, los SFA de acuerdo con la invención tienen propiedades bacteriostáticas y no sustentan el crecimiento microbiano. Por tanto, es posible formular composiciones oftálmicas sin conservante que sean mejor tolerables para muchos pacientes que padecen afecciones oculares que se exacerban fácilmente por conservantes u otros excipientes que pueden irradiarse a través de exposición repetida.
Las composiciones de la invención, por tanto, son muy adecuadas para la administración tópica al ojo o tejido oftálmico. El tejido oftálmico incluye cualquier superficie de la anatomía del ojo que se expone o puede exponerse (es decir, mediante medio no quirúrgico) por vía tópica. Preferiblemente, las composiciones se administran a la córnea o la conjuntiva. Las composiciones también se administran preferiblemente a los márgenes superiores o inferiores del párpado, los conductos de la glándula de Meibomio, las pestañas o cualquier zona del ojo o la anatomía del párpado del ojo.
En particular, se contempla que estas composiciones pueden usarse para el tratamiento de una afección o enfermedad del ojo o tejido oftálmico, tal como afecciones inflamatorias del tejido oftálmico o queratoconjuntivitis seca (xeroftalmia) o síntomas o afecciones asociadas con ello. De acuerdo con una realización de la invención, una composición que consiste en un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en donde n es un número entero del intervalo de 3 a 8 y m es un número entero del intervalo de 3 a 10, y opcionalmente uno o más excipientes adicionales puede usarse como medicamento en el tratamiento de un síntoma asociado con queratoconjuntivitis seca (xeroftalmia).
La queratoconjuntivitis seca es una enfermedad o afección compleja, multifacética como se describe anteriormente. La DED con deficiencia acuosa, la DED evaporativa están dentro del alcance de la queratoconjuntivitis seca y de subtipos específicos de la misma.
Los síntomas de la queratoconjuntivitis seca incluyen una sensación seca, áspera, grumosa o arenosa en el ojo; sensación de cuerpo extraño; dolor o molestia; escozor o quemazón; prurito; parpadeo aumentado; cansancio ocular; fotofobia; visión borrosa; rojez; secreción mucosa; intolerancia a las lentes de contacto; y lagrimeo reflejo excesivo.
Se entiende que no todos los pacientes que padecen queratoconjuntivitis seca presentan todos los síntomas simultáneamente. Por tanto, actualmente no hay un conjunto uniforme de criterios para diagnosticar la enfermedad. También se entiende que los pacientes pueden padecer uno o más subtipos de queratoconjuntivitis seca, o una o más afecciones o vías patológicas que provocan queratoconjuntivitis seca. Sin embargo, es importante apreciar que, dentro del alcance de la presente invención, puede abordarse cualquiera de los aspectos, síntomas o consecuencias fisiopatológicas de la xeroftalmia.
Las composiciones de la invención también pueden comprender opcionalmente un excipiente según se requiera o sea útil.
Los excipientes se seleccionan de lípidos, aceites, lubricantes, vitaminas lipófilas, agentes de viscosidad, antioxidantes, tensioactivos y mezclas de dos o más de los mismos.
Ejemplos de lípidos y excipientes oleosos potencialmente útiles y que pueden incluirse en las composiciones de la invención incluyen aceites triglicéridos (por ejemplo, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino, aceite de almendra dulce), aceite mineral (por ejemplo, vaselina y parafina líquida), triglicéridos de cadena media (MCT), ácidos grasos oleosos, miristato de isopropilo, alcoholes grasos oleosos, ésteres de sorbitol y ácidos grasos, ésteres de sacarosa oleosos, ésteres de colesterol oleosos, ésteres de cera oleosos, glicerofosfolípidos, esfingolípidos o cualquier sustancia oleosa que se tolere fisiológicamente por el ojo. Cualquier excipiente oleoso sintético, semisintético o natural que imite o sea estructuralmente análogo o esté relacionado con los componentes encontrados de forma natural en la capa lipídica de la película lagrimal también está dentro del alcance de la invención.
Ejemplos de excipientes de vitaminas lipófilas potencialmente útiles incluyen vitamina E (por ejemplo, a-tocoferol) y sus derivados (por ejemplo, tocotrienoles) y ésteres (por ejemplo, acetato de tocoferol o TPGS de tocoferol). En una realización, las composiciones líquidas de la invención pueden comprender además al menos un excipiente de vitamina lipófila que se solubilice completamente.
Ejemplos de lubricantes y/o agentes de viscosidad potencialmente útiles incluyen carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, glicerol, poli(alcohol vinílico), polietilenglicol, propilenglicol, ácido hialurónico, hidroxipropilguar.
En una de las realizaciones, la composición de la invención está libre de tensioactivos. En una realización alternativa, y dependiendo del ingrediente activo específico a formular, puede incorporarse una pequeña cantidad de un tensioactivo fisiológicamente aceptable. Excipientes tensioactivos potencialmente útiles incluyen en particular tensioactivos no iónicos o lípidos anfífilos. Tensioactivos que se consideran potencialmente útiles incluyen tiloxapol, poloxámeros tales como Pluronic F68LF o Lutrol F68, Pluronic L-G2LF y Pluronic L62D, polisorbatos tales como polisorbato 20 y polisorbato 80, derivados de aceite de ricino polioxietilenados, ésteres de sorbitán, estearatos de polioxilo y mezclas de dos o más de los mismos.
Las composiciones pueden formularse para administrarlas como una solución líquida, gel, suspensión o pulverización. Pueden prepararse por técnicas comúnmente conocidas para la fabricación de dichas soluciones líquidas, geles, suspensiones o pulverizaciones.
Además, la invención proporciona un kit farmacéutico que comprende la composición como se describe anteriormente y un recipiente que alberga la composición. Preferiblemente, el recipiente que contiene la composición tiene un medio de dispensación tal como un dispositivo de goteo adaptado para administración tópica de la composición al ojo de un paciente.

Claims (6)

REIVINDICACIONES
1. Una composición para uso en el tratamiento de un síntoma asociado con la queratoconjuntivitis seca (xeroftalmia), en donde la composición consiste en un alcano semifluorado de fórmula F(CF<2>)n(CH<2>)mH, en donde n es un número entero del intervalo de 3 a 8 y m es un número entero del intervalo de 3 a 10, y opcionalmente, uno o más excipientes seleccionados de un lípido, aceite, lubricante, vitamina lipófila, agente de viscosidad, antioxidante, tensioactivo y mezclas de dos o más de los mismos, y en donde el síntoma asociado con la queratoconjuntivitis seca se selecciona de uno o más de sensación seca, áspera, grumosa o arenosa en el ojo; sensación de cuerpo extraño; dolor o molestia; escozor o quemazón; prurito; parpadeo aumentado; cansancio ocular; fotofobia; visión borrosa; rojez; secreción mucosa; intolerancia a las lentes de contacto; y lagrimeo reflejo excesivo.
2. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el alcano semifluorado es un líquido seleccionado de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)4(CH2)bH, F(CF2)6(CH2)4H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)<6>H, F(CF<2>)<6>(CH<2>)bH y F(CF<2>)<6>(CH<2>)<1>oH.
3. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición se administra por vía tópica al ojo o tejido oftálmico.
4. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la composición se administra a la córnea o conjuntiva, o los márgenes superiores o inferiores del párpado del ojo, los conductos de la glándula de Meibomio o las pestañas.
5. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición está libre de agua y libre de un conservante.
6. Un kit farmacéutico que comprende la composición para uso de acuerdo con la reivindicación 1 y un recipiente para alojar la composición, en donde el recipiente tiene un medio de dispensación adaptado para administración tópica de la composición al ojo de un paciente.
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