ES2966954T3 - Tinostamustina para usar en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de linfocitos T - Google Patents

Tinostamustina para usar en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de linfocitos T Download PDF

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Abstract

Terapia T-PLL Se proporciona tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para su uso en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL) en un paciente que lo necesita. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tinostamustina para usar en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de linfocitos T
Campo técnico
La presente invención se refiere a tinostamustina o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (T-PLL)
Antecedentes de la invención
El cáncer es una de las enfermedades más mortales. El cáncer es una afección en la que las células de una parte del cuerpo experimentan un crecimiento descontrolado. De acuerdo con los últimos datos de la American Cancer Society, se estima que habrá 1,69 millones de nuevos casos de cáncer en los Estados Unidos en 2017. El cáncer es la segunda causa principal de muerte en los Estados Unidos (superada únicamente por las cardiopatías) y se cobrará más de 601 000 vidas en 2017. De hecho, se estima que el riesgo promedio de por vida de padecer cáncer es del 40,8 % para los hombres estadounidenses y del 37,5 % para las mujeres estadounidenses. Por lo tanto, el cáncer constituye una importante carga para la salud pública y representa un coste significativo en los Estados Unidos. Estas cifras se ven reflejadas en otros lugares de la mayoría de los países del mundo, aunque los tipos de cáncer y las proporciones relativas de la población que padece los cánceres varían dependiendo de muchos factores diferentes, tales como la genética y la dieta.
Durante décadas, la cirugía, la quimioterapia y la radiación fueron los tratamientos establecidos para diversos cánceres. Los pacientes suelen recibir una combinación de estos tratamientos dependiendo del tipo y la magnitud de su enfermedad. Pero la quimioterapia es la opción más importante para los pacientes con cáncer cuando el tratamiento quirúrgico (es decir, la extirpación del tejido enfermo) es imposible. Si bien la cirugía a veces es eficaz para extirpar tumores ubicados en determinados sitios, por ejemplo, en la mama, el colon y la piel, no se puede utilizar en el tratamiento de tumores ubicados en otras áreas, tales como la columna vertebral, ni en el tratamiento de cánceres hematológicos diseminados, incluidos los cánceres de la sangre y los tejidos que forman la sangre (tales como la médula ósea). Incluyen mieloma múltiple, linfoma y leucemia. La radioterapia implica la exposición de tejido vivo a radiación ionizante que causa la muerte o daño a las células expuestas. Los efectos secundarios de la radioterapia pueden ser agudos y temporales, mientras que otros pueden ser irreversibles. La quimioterapia implica la interrupción de la replicación celular o el metabolismo celular. Se utiliza con mayor frecuencia en el tratamiento del cáncer de mama, de pulmón y de cáncer testicular. Una de las principales causas de fracaso de este tratamiento del cáncer es la aparición de resistencia a los fármacos por parte de las células cancerosas, un problema grave que puede dar lugar a una recaída de la enfermedad o incluso la muerte. Por lo tanto, se necesitan tratamientos antineoplásicos más eficaces.
La leucemia es un cáncer de las células sanguíneas. Las leucemias comienzan en el tejido hematopoyético de la médula ósea. Los cánceres no forman tumores sólidos, sino que grandes cantidades de glóbulos blancos anormales (células leucémicas y blastocitos leucémicos) se acumulan en la sangre y la médula ósea. Existen cuatro tipos principales de leucemia: leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfocítica aguda (LLA) y leucemia linfocítica crónica (LLC).
La leucemia prolinfocítica de linfocitos T (T-PLL) está reconocida en la clasificación de neoplasias hematológicas de la OMS como una neoplasia leucémica de linfocitos T periféricos, y es del fenotipo de linfocitos T maduros. Aunque representa la leucemia de linfocitos T maduros más frecuente, la T-PLL es, no obstante, una neoplasia hematológica extremadamente infrecuente y rara vez se encuentra en la rutina diaria (con una incidencia de ~0,6/millón). La T-PLL también tiene un pronóstico muy malo, la mediana de supervivencia global de los pacientes con LLC-T es de aproximadamente 7 meses con quimioterapia convencional.
Los pacientes con T-PLL se presentan normalmente con unos recuentos de linfocitos en sangre periférica que aumentan exponencialmente, acompañados de linfadenopatía con hepatoesplenomegalia y afectación de la médula ósea.
La LLC-T muestra característicamente una progresión rápida y no responde bien a la poliquimioterapia convencional. El anticuerpo monoclonal anti-CD52 alemtuzumab fue el único agente (dirigido) que demostró inducir una alta tasa de remisión, aunque con la recaída como norma. El alemtuzumab obtuvo unas tasas de respuesta global del 51-95 %, con una mediana de supervivencia de 15-19 meses en los pacientes que lograron una respuesta completa.
Sin embargo, el alemtuzumab se retiró del mercado en 2012 y actualmente no existe ningún tratamiento eficaz de primera línea para la T-PLL. Sud Amit el al. (2017) describen que la terapéutica actual para esta leucemia rara y agresiva se basa en la inmunoterapia seguida de un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) en casos seleccionados.
Por lo tanto, existe la necesidad de tratamientos quimioterapéuticos de la T-PLL.
En el documento WO-A-2010/085377 se divulga el compuesto de la siguiente fórmula I. Es una molécula de fusión HDACi alquilante funcional dual, primera en su clase, que inhibe potencialmente la ruta de la HDAC.
Los ensayos biológicos mostraron que el compuesto de fórmula I inhibe de forma potente la enzima HDAC (CI<50>de la HDAC1 de 9 nM). El compuesto de fórmula I tiene la DCI de tinostamustina, y también se conoce en la técnica como EDO-S101. Es una AK-DAC (una molécula de desacetilasa alquilante primera en su clase) que, en estudios preclínicos, se ha demostrado que, simultáneamente, mejora el acceso a las hebras de ADN dentro de las células cancerosas, las rompe y bloquea la reparación de los daños.
El documento WO 2015/181157 describe combinaciones que comprenden el compuesto de fórmula I y un glucocorticoide para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer de mama o en el tratamiento de cánceres hematológicos tales como mieloma múltiple, linfoma o leucemia. El documento WO2015/181154 describe combinaciones que comprenden el compuesto de fórmula I y un receptor de tirosina cinasa de clase III para el tratamiento de cánceres tales como el cáncer hematológico y el cáncer de mama. El documento WO 2015/180865 describe el uso del compuesto de fórmula I para el tratamiento del cáncer cerebral.
Anderssonet al.Blood, vol. 122 (2013) describe que la T-PLL es sensible a los inhibidores de la BCL-2, así como a los inhibidores de la HDAC (quisionostat, belinostat y panobinostat) en un ensayoex vivode alto rendimiento, Mehrlinget al.,Anti-cancer agents in medicinal chemistry, vol. 16 (2015), describe el uso del compuesto de fórmula I para el tratamiento del cáncer.
Las referencias a métodos de tratamiento en el sumario y la descripción detalla de la invención de esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para usar en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
Sumario de la invención
En un primer aspecto de la presente invención, se proporciona tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (T-PLL).
Se ha descubierto sorprendentemente que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es particularmente eficaz en el tratamiento de la T-PLL, con unos datos de actividad que muestran una fuerte sensibilidad a este compuesto tantoin vitrocomoin vivo.Por lo tanto, la presente invención satisface la necesidad de un tratamiento nuevo y eficaz de la T-PLL.
Las siguientes características se aplican a todos los aspectos de la presente invención.
Descripción de los dibujos
La figura 1a muestra un gráfico de la viabilidad de las células HH en relación con el control tras la exposición a concentraciones crecientes del inhibidor de la HDAC SAHA (vorinostat), bendamustina, SAHA bendamustina y EDO-S101;
La figura 1 b muestra una curva de dosis-respuesta para SAHA (vorinostat), bendamustina, SAHA bendamustina y EDO-S101, en células HH.
La figura 2 muestra el análisis inmunoelectrotransferencia de muestras de pacientes con T-PLL que muestran el efecto de SAHA (vorinostat), bendamustina, SAHA bendamustina y EDO-S101 en diferentes marcadores relevantes para la T-PLL.
La figura 3a es una curva de dosis-respuesta que muestra la cantidad relativa de linfocitos T-PLL vivos en cultivo en suspensión tras 48 h de tratamiento comparando SAHA (vorinostat), bendamustina, SAHA bendamustina y EDO-S101;
La figura 3b muestra el efecto de concentraciones crecientes de SAHA (vorinostat), bendamustina, SAHA bendamustina y EDO-S101, en linfocitos T-PLL primarios con y sin cocultivos de la estirpe de células estromales de médula ósea humana NKtert.
La figura 3c muestra el efecto de concentraciones crecientes de SAHA (vorinostat), bendamustina, SAHA bendamustina y EDO-S101, sobre la viabilidad celular de las NKtert.
Las figuras 4a, 4b y 4c muestran los resultados de un modelo de transferencia para ratones CD2-MTCP1 p13 que investiga fludarabina, bendamustina y EDO-S101.
La figura 5 muestra los resultados de un modelo de transferencia para ratones AJAK1 que investiga fludarabina, bendamustina y EDO-S101.
Descripción detallada de la invención
En la presente solicitud, se utilizan una serie de términos y expresiones generales, que deben interpretarse de la siguiente manera.
El compuesto de fórmula I tiene la DCI de tinostamustina, y también se conoce en la técnica como EDO-S101. El nombre IUPAC es 7-(5-(bis(2-cloroetil)amino)-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-N-hidroxiheptanamida.
"Paciente" incluye seres humanos, mamíferos no humanos (por ejemplo, perros, gatos, conejos, ganado vacuno, caballos, oveja, cabras, cerdos, ciervos y similares) y no mamíferos (por ejemplo, aves y similares).
"Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la presente invención que son farmacéuticamente aceptables, como se ha definido anteriormente, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Dichas sales incluyen saleas de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos o con ácidos orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición de base que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases orgánicas o inorgánicas. Generalmente, dichas sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o el ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos. Generalmente, se prefieren medios no acuoso tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Algunos ejemplos de sales de adición de ácido incluyen las sales de adición de ácidos minerales tales como, por ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, y las sales de adición de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, salicilato, tosilato, lactato, naftalensulfonato, malato, mandelato, metansulfonato y p-toluensulfonato. Algunos ejemplos de sales de adición de álcalis incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio y amonio, y sales alcalinas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina y sales de aminoácidos básicos.
En la presente invención, la sal farmacéuticamente aceptable de tinostamustina puede ser preferentemente la sal de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metansulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, oxalato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, mandelato, salicilato, lactato, p-toluensulfonato, naftalensulfonato o acetato.
Se ha descubierto sorprendentemente que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma muestra una eficacia sorprendente en la T-PLL. En particular, se ha descubierto que la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma es útil en el tratamiento de la T-PLL.
La leucemia prolinfocítica de linfocitos T o T-PLL es una neoplasia leucémica de linfocitos T periféricos y es del fenotipo de linfocitos T maduros (Campo, Eet al,Blood 117, 2011, 5019-32). Aunque representa la leucemia de linfocitos T maduros más frecuente, la T-PLL es, no obstante, una neoplasia hematológica extremadamente infrecuente y rara vez se encuentra en la rutina diaria (con una incidencia de ~0,6/miNón). La T-PLL también tiene un pronóstico muy malo, la mediana de supervivencia global de los pacientes con LLC-T es de aproximadamente 7 meses con quimioterapia convencional.
Los pacientes con T-PLL se presentan normalmente con unos recuentos de linfocitos en sangre periférica que aumentan exponencialmente, acompañados de linfadenopatía con hepatoesplenomegalia y afectación de la médula ósea.
La cantidad terapéuticamente eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable administrada al paciente es una cantidad que confiere un efecto terapéutico de acuerdo con la presente invención en el sujeto tratado, con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El efecto terapéutico puede ser objetivo (es decir, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (es decir, el sujeto proporciona una indicación de o percibe un efecto). Se cree que una cantidad eficaz de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma de acuerdo con la presente invención es una en donde se incluye tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en una gama posológica de 0,3 mg/m2 a 300 mg/m2 de superficie corporal del paciente, o de 20 mg/m2 a 150 mg/m2 de superficie corporal del paciente.
El nivel de dosis específico terapéuticamente eficaz para cualquier paciente en particular dependerá de diversos factores que incluyen la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de secreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos en las artes médicas.
"Cáncer metastásico". El cáncer tiene la capacidad de diseminarse dentro del organismo. Las células cancerosas pueden diseminarse localmente moviéndose hacia el tejido normal cercano. El cáncer también se puede diseminar regionalmente, a los ganglios linfáticos, tejidos u órganos cercanos. Por tanto, el cáncer puede diseminarse a partes distantes del organismo. Cuando esto sucede, se denomina cáncer metastásico (también conocido como cáncer en estadio IV), y el proceso por el cual las células cancerosas se diseminan a otras partes del organismo se denomina metástasis. Por lo tanto, en la metástasis, las células cancerosas se desprenden de donde se formaron por primera vez (cáncer primario), viajan a través del sistema sanguíneo o linfático y forman nuevos tumores (tumores metastásicos) en otras partes del organismo.
Las células cancerosas metastásicas tienen características como las del cáncer primario y no como las células del lugar donde se encuentra el cáncer. Esto permite a los médicos determinar si un cáncer es metastásico. Algunos cánceres metastásicos reciben el mismo nombre que el cáncer primario. Por ejemplo, el cáncer de mama que se ha diseminado al pulmón se denomina cáncer de mama metastásico, no cáncer de pulmón. Se trata como cáncer de mama en estadio IV, no como cáncer de pulmón.
La T-PLL metastásica se refiere a una leucemia prolinfocítica de linfocitos T que ha metastatizado a una nueva ubicación del organismo. El cáncer se trata como un cáncer T-PLL en estadio IV.
El "cáncer avanzado" es un cáncer que no es curable pero que responde al tratamiento. La terapia dirigida a la enfermedad sigue siendo muy importante porque prolonga la vida. Para el cáncer terminal, la terapia no puede prolongar la supervivencia de manera significativa debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, y los cuidados paliativos son la principal opción de tratamiento.
Algunos ejemplos adecuados de la forma de administración de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma incluyen, sin limitación, oral, tópica, parenteral, sublingual, rectal, vaginal, ocular e intranasal. La administración parenteral incluye inyecciones subcutáneas, intravenosa, intramuscular, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía parenteral y más preferentemente por vía intravenosa.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 0,3 mg/m2 a 300 mg/m2 de superficie corporal del paciente.
Preferentemente, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación para el paciente que lo necesita de 20 mg/m2 a 150 mg/m2 de superficie corporal del paciente.
Se ha descubierto que, en las realizaciones de la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un medicamento que comprende la misma, puede administrarse preferentemente a un paciente que lo necesite el día 1 de cada ciclo de tratamiento.
La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede administrarse el día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días.
En realizaciones de acuerdo con la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un medicamento que comprende la misma, se administra a un paciente que lo necesite durante un tiempo de infusión de 60 minutos; o un tiempo de infusión de 45 minutos; o un tiempo de infusión de 30 minutos.
En realizaciones de acuerdo con la presente invención, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable se administra al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 20 mg/m2 a 150 mg/m2 de superficie corporal del paciente, el día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días, durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
En una realización adicional de la presente invención, el paciente que necesita dicho tratamiento recibe radioterapia con (incluyendo antes, durante o después de) el tratamiento de la T-PLL con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En realizaciones de la presente invención, el paciente se trata con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y radioterapia. Preferentemente, el paciente recibe tratamiento de radioterapia antes del tratamiento con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La radioterapia se puede administrar a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos, y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
En una realización adicional de la presente invención, el paciente que necesita dicho tratamiento recibe radioterapia antes o después del tratamiento de la T-PLL con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Preferentemente, el paciente recibe tratamiento de radioterapia antes del tratamiento con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La radioterapia se puede administrar a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5 10 días consecutivos, y preferentemente 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
Cuando está destinada a una administración oral, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o el medicamento que comprende la misma, puede estar en forma sólida o líquida, donde las formas semisólidas, semilíquidas, en suspensión y gel están incluidas dentro de las formas consideradas en el presente documento como sólido o líquido.
La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o un medicamento que comprende la misma, se puede preparar para su administración utilizando una metodología bien conocida en la técnica farmacéutica. En "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin se describen ejemplos de formulaciones y portadores farmacéuticos adecuados.
Como una composición sólida para la administración oral, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma puede formularse en forma de polvo, gránulo, comprimido, tableta, cápsula, goma de mascar, oblea o similar. Dicha composición sólida contiene normalmente uno o más diluyentes o portadores inertes. Cualquier excipiente inerte que se use habitualmente como portador o diluyente puede usarse en las composiciones de la presente invención, tales como azúcares, polialcoholes, polímeros solubles, sales y lípidos. Algunos azúcares y polialcoholes que pueden emplearse incluyen, sin limitación, lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol. Algunos polímeros solubles ilustrativos que pueden emplearse son polioxietileno, poloxámeros, polivinilpirrolidona y dextrano. Algunas sales útiles incluyen, sin limitación, cloruro de sodio, cloruro de magnesio y cloruro de calcio. Algunos lípidos que pueden emplearse incluyen, sin limitación, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, glicolípidos y fosfolípidos.
Además, puede haber presentes uno o más de los siguientes: aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, etilcelulosa, celulosa microcristalina o gelatina; excipientes tales como almidón, lactosa o dextrinas, agentes disgregantes tales como ácido algínico, alginato sódico, almidón de maíz y similares; lubricantes tales como estearato de magnesio; deslizantes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; un agente aromatizante tal como menta, salicilato de metilo o aromatizante de naranja; y un agente colorante.
Cuando las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se encuentran en forma de cápsula (por ejemplo, una cápsula de gelatina), puede contener, además de materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como polietilenglicol, ciclodextrina o un aceite graso.
Las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden estar en forma de un líquido, por ejemplo, un elixir, jarabe, solución, emulsión o suspensión. El líquido puede ser útil para la administración oral o para la administración mediante inyección. Cuando está destinada a una administración oral, las composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma pueden comprender uno o más de un agente edulcorante, conservantes, tinte/colorante y un potenciador del aroma. En composiciones de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para administración mediante inyección, también pueden incluirse uno o más de un tensioactivo, un conservante, un agente humectante, un agente dispersante, un agente de suspensión, un tampón, un estabilizante y un agente isotónico.
La vía de administración preferida es la administración parenteral que incluye, pero sin limitación, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, intranasal, intracerebral, intraventricular, intratecal, intravaginal o transdérmica. El modo de administración preferido se deja a criterio del médico y dependerá en parte del lugar de la afección médica (tal como el lugar del cáncer). En una realización más preferida, la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o el medicamento que comprende la misma, se administra por vía intravenosa.
Las formas líquidas de tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o del medicamento que comprende la misma, pueden ser soluciones, suspensiones u otra forma similar, y también pueden incluir uno o más de los siguientes: diluyentes estériles tales como agua para preparaciones inyectables, solución salina, preferentemente solución salina fisiológica, solución de Ringer, cloruro de sodio isotónico, aceites fijos tal como mono o diglicéridos sintéticos, polietilenglicoles, glicerina u otros disolventes; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metil parabeno; y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o glucosa. Una combinación o composición parenteral se pueden introducir en una ampolla, una jeringuilla desechable o un vial multidosis fabricado con vidrio, plástico u otro material. La solución salina fisiológica es un adyuvante preferido. La tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o el medicamento que comprende la misma, se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, por infusión o inyección en embolada, por absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos, y preferentemente en embolada.
En el documento WO2013/040286 se divulgan ejemplos de composiciones que comprenden tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
La presente invención se comprenderá adicionalmente mediante la consideración de los siguientes ejemplos no limitativos.
Ejemplos
En los siguientes ejemplos, el compuesto que tiene la siguiente fórmula I se denomina EDO-S101.
EDO-S101 se puede preparar como se describe en el ejemplo 6 del documento WO-A-2010/085377.
Materiales y métodos
EDO-S101 y compuestos de control
El EDO-S101 fue proporcionado por EDO MundiPharma y se sintetizó como se describe en el ejemplo 6 del documento WO-A-2010/085377.
La bendamustina fue proporcionada por EDO MundiPharma.
El vorinostat (SAHA) (número de referencia del catálogo SML0061-5mg) y la fludarabina se adquirieron a Sigma-Aldrich.
Cultivo celular
Se utilizó medio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich) suplementado con un 1 % de L-glutamina (200 mM; Sigma-Aldrich), un 10% de suero bovino fetal (FBS) (Sigma-Aldrich) y penicilina/estreptomicina (100 U/0,1 M; PAA) para la experimentaciónin vitroen cultivos en suspensión de linfocitos T-PLL primarios, linfocitos T CD3+ sanos, células HH y en experimentos de cocultivo con células NKtert. Las suspensiones celulares se mantuvieron a una densidad de<1 , 0>x<106>células/ml (linfocitos T-PLL primarios) y 2,5 * 105 células/ml (células HH) para todos los experimentos de cultivo celular.
Las células se cultivaron en una estufa de incubación HERAcell (Thermo Scientific Heraeus) a 37 °C y un 5 % de CO<2>con una humedad del 90 %. Las células HH CD4+ de la leucemia de linfocitos T maduras se aislaron originalmente de un paciente con síndrome de Sezary (Starkebaumet al.,1991). Las NKtert (células estromales de médula ósea humana [BMSC]) se adquirieron en RIKEN Cell Bank en 2011. Se utilizaron únicamente células derivadas de la reserva celular original tal y como se adquirieron, y que se habían propagado durante 2 o 3 pases antes de su almacenamiento a largo plazo en nitrógeno líquido. Los cultivos celulares se terminaron después del 10° pase (de 4 a 6 semanas de estar en cultivo). Las células se autentificaron tras la descongelación mediante la evaluación del comportamiento de crecimiento característico y por citometría de flujo. Las células se sometieron a pruebas rutinarias para detectar la presencia de micoplasma, utilizando protocolos de PCR convencionales (cebadores: fo rl: 5'-acaccatgggagytggtaat-3', (SEQ ID No; 1) revi: 5'-cttcwtcgattycagacccaaggcat-3 (SEQ ID NO: 2)', for2: 5'-gtgsggmtggatcacctcct-3 (SEQ ID NO: 3)', rev2: 5'-gcatccaccawawacyctt-3'(SEQ ID NO: 4)).
Los linfocitos T CD3+ sanos se aislaron de donantes humanos sanos.
Para los experimentos de cocultivo se sembraron células estromales de médula ósea humana (BMSC) células NKtert (RIKEN BRC, Japón) a unas concentraciones de 1,5 * 104 células/pocillo (placa de 96 pocillos) y se incubaron a 37 °C en un 5 % de CO<2>. Después de 24 horas, se trataron las células NKtert, con una confluencia aproximada del 60-80 %, con 0,02 mg/ml de mitomicina C durante 3 horas en RPMI-1460 y, a continuación, se lavaron dos veces con PBS (Life Technologies). Después de otras 24 horas, se añadieron 4 * 105 linfocitos T-PLL por pocillo (con y sin soporte de células alimentadoras) y se trataron durante 48 horas con los compuestos indicados.
Tratamiento farmacológicoin vitroy viabilidad celular
Se disolvieron EDO-S101 (EDO MundiPharma) y vorinostat (SAHA; SML0061-5mg, Sigma-Aldrich) en DMSO. El agente alquilante bendamustina (MundiPharma) se disolvió en metanol. Las células se trataron con cada compuesto (o compuestos) a las concentraciones y tiempos indicados. La dosificación se basó en los intervalos y valoraciones de la CI<50>/DL<50>publicados. La apoptosis celular se determinó mediante tinción dual para anexina V (AnxV) y 7AAD a través de una citometría de flujo.
Los linfocitos T-PLL primarios humanos son inadecuados para su cultivo en las condiciones de cultivo celular de laboratorio convencionales, en parte, debido a sus altos niveles de heterogeneidad genómica y fenotipos variables. Las células HH proceden de un linfoma cutáneo muy resistente a la quimioterapia, y son aptas para su cultivo en condiciones de laboratorio. Las células HH presentan un fenotipo comparable al de los linfocitos T-PLL, por lo que se utilizan con frecuencia como estirpe celular sustituta de los linfocitos T-PLL para experimentosin vitro.Por lo tanto, se seleccionaron células HH para la validaciónin vitrodel EDO-S101.
Modelos murinos
En todos los experimentos se utilizaron ratones DBA2xC57B6JF1 como receptores. Se inyectaron células de leucemia/linfoma trasplantables derivadas de ratones CD2-MTCP1p13 tg (Gritti et al, Blood 1998, 92, 268-73; sangre, bazo y médula ósea) por vía intraperitoneal en ratones de trasfondo similar (para facilitar la generación de cohortes uniformes). Se inyectaron por vía intraperitoneal 1 * 107 células de ratones CD2-MTCP1p13 en receptores singénicos (n =26). A partir del día 10 después del trasplante se seleccionaron ratones con una distribución homogénea de leucocitos sanguíneos (WBC) leucémicos y se asignaron aleatoriamente a cuatro grupos de tratamiento. A continuación, cada grupo se trató con un vehículo de control (DMSO), fludarabina (34 mg/kg los días 10, 15, 17 y 21), bendamustina (día 10 a 60 mg/kg, días 15, 17, 21 a 20 mg/kg) y EDO-S101 (día 10 a 50 mg/kg, días 15, 17, 21 a 20 mg/kg) los días indicados a las dosis indicadas.
Se inyectaron por vía intravenosa células de leucemia/linfoma trasplantables derivadas de ratones AJAK1 (Heinrich et al,Mol.Ther. 2013, 21, 1160-8; linfoma ganglionar/bazo de linfocitos T maduros basado en la mutagénesis por inserción que activa la JAK1) en ratones de trasfondo similar (para facilitar la generación de cohortes uniformes). Se trasplantaron 2,5 * 106 células por vía intravenosa a ratones deficientes en Rag1. A continuación, los receptores con recuentos leucocitarios comparables se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos de tratamiento. A continuación, cada grupo de tratamiento se trató con 18 mg/kg de bendamustina, fludarabina, EDO-S101 o con vehículo de control los días 7, 10, 13, 17, 22 (DMSO).
Muestras de pacientes
Se aislaron linfocitos T-PLL de sangre periférica (PB) de pacientes con T-PLL diagnosticados de acuerdo con los criterios de la OMS (Swerdlow, S. H. et al Blood 2016, 127, 2375-90; Herling et al Blood 2004, 104, 328-335). El diagnóstico se basó en las características clínicas, el inmunofenotipado (citometría de flujo e histoquímica; incluida la expresión de TCL1A/MTCP1), FISH/cariotipos y estudios moleculares (monoclonalidad de los TCR). Las muestras de tumores humanos se obtuvieron siguiendo los protocolos aprobados por el comité ético de investigación clínica (IRB) y previo consentimiento informado por escrito de acuerdo con la Declaración de Helsinki. La recogida y el uso fueron aprobados para fines de investigación por el comité ético del University Hospital of Cologne (#11-319). La cohorte de pacientes se seleccionó tomando como base un tratamiento uniforme de primera línea (87 % de los casos) con alemtuzumab como agente único o con fludarabina-mitoxantrona-ciclofosfamida (FMC) más quimioinmunoterapia con alemtuzumab como parte de los ensayos clínicos anticipados TPLL120 (NCT00278213) y TPLL2 (NCT01186640, sin publicar) o como incluidos en el registro nacional de T-PLL (IRB# 12-146) del German CLL Study Group. En el momento del diagnóstico, los pacientes tenían una edad media de 62 años e incluían 1,5 veces más hombres que mujeres. El análisis FISH utilizó los protocolos convencionales (Vysis, Abbott).
Análisis de inmunoelectrotransferencia
Los linfocitos T-PLL se aislaron de la sangre periférica (PB) de pacientes con T-PLL. Los linfocitos T-PLL se cultivaron en suspensión y se trataron con bendamustina (1 jiM), vorinostat (1 jiM), EDO-S101 (1 jiM) o una combinación equimolar de vorinostat/bendamustina (1 jiM) durante 36 horas a las concentraciones indicadas. Después de este tiempo, las células se recogieron y se lisaron, el lisado celular se sometió a ultrasonidos, se centrifugó para eliminar cualquier resto celular y se recogió el sobrenadante. Se determinó la concentración de proteínas de cada solución de lisado celular (el sobrenadante) y se realizó la inmunoelectrotransferencia utilizando los métodos convencionales.
Los anticuerpos utilizados fueron acHistone 3 (Sigma Aldrich), phospho-ATM Serine1981 (Sigma Aldrich), ATM (Sigma Aldrich), fosfo-KAP-1 serina824 (Sigma Aldrich), KAP-1 (Sigma Aldrich), fosfor-p53 serina15 (Sigma Aldrich), acetilp53 (Sigma Aldrich), p53 (Sigma Aldrich), PARp (Sigma Aldrich), pARP escindido (Sigma Aldrich) y actina p (Sigma Aldrich).
Ejemplo 1 - Viabilidad celular
Evaluar la citotoxicidad de EDO-S101 en comparación con la bendamustina y el vorinostat (SAHA), las células HH se trataron con EDO-S101, bendamustina, vorinostat o una combinación equimolar de bendamustina/vorinostat durante 48 horas. Las células se trataron con soluciones 0,1 jiM, 1 jiM, 2,5 jiM, 5 jiM o 10 j M de los compuestos indicados (figura 1a).
Después del tratamiento, la muerte celular se evaluó tiñendo las células con los marcadores de apoptosis anexina V y 7-AAD, y el número de células apoptóticas se cuantificó mediante citometría de flujo.
La anexina V se dirige específicamente a las células apoptóticas y las identifica. El 7-AAD es un marcador de células apoptóticas o necróticas en fase tardía. Se contó el número de células negativas para anexina V y 7-AAD en cada muestra. Cada experimento se repitió el número de veces indicado y se representó gráficamente el número promedio de células negativas para la apoptosis y se normalizó en relación con una muestra de control sin tratar (figura 1a). Posteriormente, se trazó una curva dosis-respuesta (figura 1b) para cada tratamiento y se determinó la DL<50>(dosis letal mediana) de cada tratamiento.
La combinación equimolar de bendamustina y vorinotstat (DL<50>: 1,1 jiM) y EDO-S101 (DL<50>: 1,5 j M) demostraron una potencia notable en la inducción de la muerte de las células HH tras 48 horas de tratamiento. Tanto la combinación bendamustina/vorinostat como EDO-S101 mostraron unos valores de la DL<50>en el intervalo micromolar bajo. Adicionalmente, tanto EDO-S101 como el tratamiento combinado de bedamustina/vorinostat demostraron una mayor citotoxicidad en comparación con el vorinostat (DL<50>: 2,7 jiM) y la bendamustina (DL<50>: 8,0 jiM) como agentes únicos.
Ejemplo 2 - Análisis por inmunoelectrotransferencia de muestras de pacientes con T-PLL
Los linfocitos T-PLL (ATM mutada en L1238*, pérdida de ATM monoalélica, n.° de copia = 1,41) se aislaron de la sangre periférica (SP) de pacientes con T-PLL, se cultivaron en suspensión y se trataron con 1 jiM de bendamustina (figura 2, carril 2), vorinostat (carril 3), EDO-S101 (carril 5) o una combinación equimolar de vorinostat/bendamustina (carril 4) durante 36 horas. Después de este tiempo, las células se recogieron, se lisaron y se determinaron los niveles de expresión de proteínas mediante un análisis por inmunoelectrotransferencia.
La figura 2 muestra las inmunoelectrotransferencias del lisado celular para cada tratamiento, en comparación con un control negativo (carril 1). La tinción para la actina p se utilizó como control de carga para cada inmunoelectrotransferencia realizada (filas a a k, y filas I a o, respectivamente).
Los inhibidores de la HDAC se dirigen a las proteínas que promueven la desacetilación de las histonas, o la desacetilación de otras proteínas. La acetilación y la desacetilación de las histonas son modificaciones postraduccionales implicadas en la replicación y la reparación del ADN, por lo que el estado de acetilación de las histonas es crucial en las vías de replicación celular. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de la HDAC está vinculada a la inducción de la respuesta al daño del ADN. Los inhibidores de la HDAC utilizados en estos experimentos incluyen vorinostat y la molécula de fusión EDO-S101.
Los agentes alquilantes del ADN impiden el funcionamiento de las vías normales de replicación del ADN al unirse al ADN y, por tanto, provocan estrés de replicación. En un intento de reparar el daño causado, la célula recluta una serie de proteínas, en lo que se denomina respuesta al daño del ADN (DDR, por sus siglas en inglés). Muchas de las proteínas reclutadas en la DDR pueden utilizarse como biomarcadores del daño y del estrés de replicación. Dichos biomarcadores incluyen el aumento de los niveles de expresión de yH2AX, de ATM fosforilada (pATM), de Kap1 fosforilada (pKap1) y la estabilización de p53. Los agentes alquilantes del ADN utilizados en este ejemplo incluyen bendamustina y la molécula de fusión EDO-S101 (que también es un inhibidor de la HDAC).
Con referencia a la figura 2, está claro que el tratamiento de muestras de linfocitos T-PLL aisladas de pacientes con EDO-S101 condujo a la inducción más significativa de la DDR, en comparación con el tratamiento con bendamustina, vorinostat o una combinación de los mismos. Las células tratadas con EDO-S101 revelaron el mayor aumento de los niveles de<y>H2AX (fila I), pATM (fila b) y pKAPI (fila d), todos los cuales estaban muy implicados en la respuesta al daño del<a>D<n>. En línea con la inducción de la DDR, los niveles de expresión de Kap1 (fila e) estaban recíprocamente relacionados con los niveles de pKapl. Estos resultados indican que EDO-101 presenta la actividad alquilante del ADN más potente en comparación con vorinostat y bendamustina, y además, que EDO-S101 supera la potencia de una combinación de vorinostat y bendamustina.
La inducción de la DDR también provoca la estabilización de p53 (fila h) y la posterior fosforilación (fila f) y acetilación de p53 (acetil-p53; fila g). Con referencia a la figura 2, el tratamiento de las células con EDO-S101 produjo la mayor acumulación de acetil-p53 (fila g) y p-p53 (fila f), en comparación con bendamustina, vorinostat o una combinación de los mismos. Estos resultados apoyan aún más que EDO-S101 es el inductor más potente del daño en el ADN.
Cuando el daño en el ADN es extenso y el ADN no puede repararse, las vías p53 son responsables de inducir la apoptosis celular. Una de dichas vías se caracteriza por la escisión de la PARP. Como se puede observar en la figura 2, el tratamiento de las células con EDO-S101 provocó el mayor aumento de PARP escindida (cPARP; fila j), en comparación con bendamustina, vorinostat o una combinación de los mismos. Estos datos indican que el tratamiento con EDO-S101 causó el daño más extenso e irreparable en el ADN de los linfocitos T-PLL, promoviendo la apoptosis celular. Adicionalmente, estos datos son indicativos de que el tratamiento de los linfocitos T-PLL de pacientes con EDO-S101 supera eficazmente el efecto protector conferido por las células estromales contra la apoptosis celular.
Con referencia a la figura 2, el tratamiento de los linfocitos T-PLL con EDO-S101 produjo el mayor aumento de la acetilación de la histona3 (acHistone3), en comparación con vorinostat o la combinación de vorinostat y bendamustina. Estos datos indican que EDO-S101 era un inhibidor de la HDAC más eficaz que vorinostat solo o en combinación con bendamustina, en los linfocitos T-PLL.
En conclusión, la figura 2 indica que EDO-S101 induce la respuesta al daño en el ADN más fuerte en las células. Esto puede atribuirse a su mayor potencia como alquilante del ADN y también como inhibidor de la HDAC, en comparación con bendamustina o vorinostat. Adicionalmente, está claro que el daño en el ADN y la hiperacetilación inducidos por EDO-S101, superan a los inducidos por una combinación de vorinostat y bendamustina (véanse, por ejemplo, los niveles comparativamente elevados de pATM, acetil-p53, pKAPI,<y>H2AX y acHistone 3). Como resultado, la apoptosis es fuertemente inducida en las células tratadas con EDO-S101, en comparación con las tratadas con una combinación de vorinostat y bendamustina (véanse los niveles elevados de cPARP).
Ejemplo 3 - Inducción de apoptosis y resistencia de las células tratadas con EDO-S101 frente a la protección mediada por células estromales en T-PLL
Para evaluar adicionalmente la apoptosis en las células tratadas con EDO-S101, se trataron linfocitos T-PLL humanos primarios con vorinostat, bendamustina, EDO-S101 o una combinación equimolar de vorinostat y bendamustina, a unas concentraciones de 0,01 pM, 0,1 pM, 1 pM, 5 pM o 10 pM, y se incubaron durante 48 horas. Después del tratamiento, la muerte celular se evaluó tiñendo las células con los marcadores de apoptosis anexina V y 7-AAD, y el número de células apoptóticas se cuantificó mediante citometría de flujo. Cada experimento se repitió el número de veces indicado y se representó gráficamente el número promedio de células negativas para la apoptosis y se normalizó en relación con una muestra de control sin tratar. Posteriormente, se trazó una curva dosis-respuesta (figura 3a) para cada tratamiento y se determinó la DL<50>(dosis letal mediana) de cada tratamiento.
Se calcularon los valores de la CL<50>para cada tratamiento para vorinostat (20,4 pM), bendamustina (7,3 pM), EDO-S101 (1,0 pM) o una combinación equimolar de vorinostat y bendamustina (4,4 pM). Se observó que el valor de la CL50 de EDO-S101 era inferior en los linfocitos T-PLL humanos primarios (1,0 pM) (figura 3a) que en las células HH (1,5 pM) (figura 1b) en unas condiciones experimentales comparables, lo que indica una mayor eficacia contra los linfocitos T-PLL. Adicionalmente, EDO-S101 (1,0 pM) presentó una potencia aproximadamente 4 veces superior frente a los linfocitos T-PLL en comparación con una combinación de vorinostat y bendamustina (4,4 pM).
Se determinó que la CL<50>de EDO-S101 en linfocitos T CD3+ sanos era de 4,4 pM, lo que indicaba que EDO-S101 era aproximadamente 4 veces más potente contra los linfocitos T-PLL en comparación con los linfocitos T CD3+ sanos, en las condiciones experimentales. Este resultado demostró que EDO-S101 tenía selectividad por los linfocitos T-PLL frente a los linfocitos T sanos.
Se sabe que las células estromales de la médula ósea NKtert protegen a los linfocitos T mutados frente a los efectos de los fármacos y frente a la apoptosis. Para evaluar las protecciones conferidas por las células NKtert a los linfocitos T-PLL humanos primarios, se cocultivaron células NKtert y linfocitos T-PLL para su tratamiento con EDO-S101. Los linfocitos T-PLL primarios con (figura 3b) y sin (figura 3c) cocultivos de células NKtert se trataron con concentraciones crecientes (0,1, 1 o 10 pM) de vorinostat, bendamustina, una combinación equimolar de vorinostat y bendamustina, o EDO-S101, y se incubaron durante 48 horas.
Después del tratamiento, la muerte celular se evaluó tiñendo las células con los marcadores de apoptosis anexina V y 7-AAD, y el número de células apoptóticas se cuantificó mediante citometría de flujo. Cada experimento se repitió el número de veces indicado y se representó gráficamente el número promedio de células negativas para la apoptosis como una relación con respecto a una muestra de control sin tratar (Figura 3b, figura 3c).
Haciendo referencia a la figura 3b, la muestra de control 0 del gráfico de la izquierda se normaliza a 1 para los linfocitos T-PLL normales. Como puede observarse en la figura 3c, la muestra de control 0 para el cocultivo de linfocitos T-PLL/células NKtert es superior a 1, lo que indica una mayor supervivencia de los linfocitos T-PLL en presencia de células NKtert en comparación con el monocultivo.
Haciendo referencia a las figuras 3b y 3c, tanto los linfocitos T-PLL como el cocultivo de linfocitos T-PLL/células NKtert, eran sensibles al tratamiento con EDO-S101. Se observó una apoptosis extensa tanto en los linfocitos T-PLL como en el cocultivo de linfocitos T-PLL/células NKtert, cuando se trataron con EDO-S101 10<j>M, con un recuento aproximado de muerte celular superior al 95%. Estos datos indican que el tratamiento de los linfocitos T-PLL con EDO-S101 superó la protección conferida por las células NKtert. Adicionalmente, los linfocitos T-PLL tratados con bendamustina, vorinostat, o una combinación equimolar de bendamustina y vorinostat, no fueron tan eficaces como EDO-S101 para superar la protección asociada a los linfocitos T-PLL cocultivados con NKtert. Estos datos se ven respaldados adicionalmente por la observación de que el tratamiento de los linfocitos T-PLL humanos con EDO-S101 dio lugar a los niveles más elevados de cPARP, un indicador clave de la apoptosis celular (figura 2).
Se planteó la hipótesis de que EDO-S101 podría estar afectando a la viabilidad de las células NKtert en los experimentos de cocultivo de linfocitos T-PLL/células NKtert mostrados en la figura 3c. Por consiguiente, también se investigó el efecto sobre la viabilidad celular de las células alimentadoras de las células estromales de médula ósea (BMSC) NKtert solas. Las células se trataron con bendamustina, vorinostat, una combinación equimolar de bendamustina y vorinostat, o EDO-S101, a unas concentraciones de 0,1, 1, 5 o 10<j>M, se incubaron durante 48 horas y se evaluó la viabilidad celular mediante ensayos de MTT (figura 3d). Como puede observarse en la figura 3d, la reducción de la viabilidad de las células NKtert tratadas con EDO-S101, vorinostat, o una combinación equimolar de vorinostat y bendamustina, fue en gran medida comparable en todas las concentraciones investigadas. El tratamiento con bendamustina no tuvo un efecto pronunciado dependiente de la concentración sobre la viabilidad de las células NKtert. Es importante destacar que la viabilidad de las células tratadas con EDO-S101 y vorinostat a 10<j>M fue comparable, proporcionando la seguridad de que la muerte celular inducida por el tratamiento del cocultivo de linfocitos T-PLL/células NKtert con EDO-S101 (figura 3c) no era el resultado de una viabilidad reducida de las células NKtert (figura 3d).
Ejemplo 4 - análisisin vivodel recuento de leucocitos sanguíneos (WBC) leucémicos tras el tratamiento con EDO-S101
Se inyectaron en ratones células leucémicas derivadas de ratones CD2-MTCP1, como se ha descrito anteriormente (figura 4a).
Las células CD2-MTCP1 son una subestirpe agresiva y trasplantable, y son adecuadas para el análisisin vivocomo modelo similar a la T-PLL. El día 10 después del transplante de células CD2-MTCP1 mediante una inyección intraperitoneal, los ratones con recuentos comparables de leucocitos sanguíneos (WBC) leucémicos se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos. A cada grupo se le administró por vía intravenosa fludarabina (34 mg/kg), bendamustina (día 10, 60 mg/kg; día 15-21, 20 mg/kg) o EDO-S101 (día 10, 50 mg/kg; día 15-21, 20 mg/kg) a las dosis indicadas el día 10, el día 15, el día 17, el día 19 y el día 21 después del transplante. Se tomaron muestras de sangre a intervalos regulares (día 9 y día 14 después del transplante) y los ratones se sacrificaron 22 días después del transplante (figura 4a).
Se seleccionó la fludarabina para los experimentos como compuesto comparativo, y es una quimioterapia aprobada por la FDA para el tratamiento de la leucemia y el linfoma. La fludarabina es un derivado purínico e interfiere en la replicación del ADN. Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud.
Las muestras de sangre tomadas se analizaron para determinar los niveles de leucocitos sanguíneos (WBC), y se determinó el recuento promedio de células en cada grupo. La comparación del recuento de leucocitos el día 14 y el día 9, reveló que tanto bendamustina como EDO-S101 retrasaron significativamente el aumento de leucocitos en comparación con una muestra de control y fludarabina (figura 4b). Estos datos indicaban que EDO-S101 y bendamustina retrasaban el inicio de la progresión de la enfermedad en los ratones receptores.
Tras el sacrificio de los ratones el día 22 después del transplante, se determinó el peso del bazo necrópsico de cada ratón (figura 4c). La reducción en el peso promedio del bazo en las cohortes de ratones tratados con bendamustina o EDO-S101, en comparación con las cohortes tratadas con fludarabina o un control, corroboran los hallazgos comentados anteriormente en la figura 4b. Por tanto, se demostró que la manifestación tumoral estaba menos avanzada en las cohortes tratadas con EDO-S101 o con bendamustina como agente único, en comparación con las cohortes tratadas con fludarabina o de control.
Ejemplo 5 - análisisin vivodel recuento de leucocitos sanguíneos (WBC) leucémicos tras el tratamiento con EDO-S101
Se inyectaron en ratones células de leucemia/linfoma derivadas de ratones AJAK1, como se ha descrito anteriormente (figura 5). AJAK1 es un modelo del linfoma de linfocitos T maduros. Los ratones se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos tras el trasplante. A cada grupo se le administró por vía intravenosa fludarabina (18 mg/kg), bendamustina (18 mg/kg) o EDO-S101 (18 mg/kg) a las dosis indicadas el día 7, el día 10, el día 13, el día 17 y el día 22. El porcentaje de supervivencia de cada cohorte se representó gráficamente en función del tiempo (figura 5). Se comprobó que la supervivencia global (supervivencia media de 26 días) de los ratones tratados con EDO-S101 se prolongaba significativamente en comparación con los ratones de control (supervivencia media de 19 días), bendamustina (supervivencia media de 18 días) o fludarabina (supervivencia media de 19 días). Estos datos indican que el tratamiento con EDO-S101 tiene un efecto positivo en la supervivencia global de los ratones con linfoma de linfocitos T, aumentando el tiempo medio de supervivencia hasta en 8 días en comparación con bendamustina o fludarabina.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de linfocitos T (T-PLL) en un paciente que lo necesite, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma no se utiliza en una politerapia.
2. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la T-PLL es una T-PLL recidivante y/o resistente.
3. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la T-PLL es metastásica.
4. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la T-PLL es avanzada.
5. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 0,3 mg/m2 a 300 mg/m2 de superficie corporal del paciente, o de 20 mg/m2 a 150 mg/m2 de superficie corporal del paciente.
6. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita el día 1 de un ciclo de tratamiento, o el día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días.
7. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita durante un tiempo de infusión de 60 minutos; o un tiempo de infusión de 45 minutos; o un tiempo de infusión de 30 minutos.
8. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde la tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se administra por vía intravenosa al paciente que lo necesita a un nivel de dosificación de 20 mg/m2 a 150 mg/m2 de área de superficie corporal del paciente, el día 1 de un ciclo de tratamiento de 21 días, durante un tiempo de infusión de 60 minutos.
9. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con cualquier reivindicación anterior, en donde el paciente se trata con tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y radioterapia.
10. Tinostamustina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para usar en el tratamiento de la T-PLL de acuerdo con la reivindicación 9, en donde el paciente que lo necesita recibe dicho tratamiento de radioterapia a una dosis de 1 a 5 Gy durante 5-10 días consecutivos, y preferentemente de 2 Gy durante 5-10 días consecutivos.
ES18733527T 2017-06-13 2018-06-13 Tinostamustina para usar en el tratamiento de la leucemia prolinfocítica de linfocitos T Active ES2966954T3 (es)

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