RS55680B1 - Derivati azotnih iperita - Google Patents

Derivati azotnih iperita

Info

Publication number
RS55680B1
RS55680B1 RS20170167A RSP20170167A RS55680B1 RS 55680 B1 RS55680 B1 RS 55680B1 RS 20170167 A RS20170167 A RS 20170167A RS P20170167 A RSP20170167 A RS P20170167A RS 55680 B1 RS55680 B1 RS 55680B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
alkyl
refers
Prior art date
Application number
RS20170167A
Other languages
English (en)
Inventor
Yu Chen
Yi Chen
Original Assignee
Euro Celtique Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euro Celtique Sa filed Critical Euro Celtique Sa
Publication of RS55680B1 publication Critical patent/RS55680B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

STANJETEHNIKE
[0001] Kancer je jedna od najopasnijih bolesti po život u kojoj ćelije u delu tela doživljavaju nekontrolisani rast. Prema poslednjim podacima Američkog udruženja za kancer, kancer je drugi vodeći uzrok smrti u Sjedinjenim Američkim Državama (odmah posle bolesti srca) i odneo je više od 550 000 života u 2009. U stvari, procenjeno je da će se kod 50% svih muškaraca i 33% svih žena koji žive u Sjedinjenim Državama razviti neki tip kancera tokom života. Stoga kancer čini veliki zdravstveni problem i predstavlja značajan trošak u Sjedinjenim Državama. Decenij ama su operacija, hemoterapija, i zračenje bili ustanovljena lečenja za različite kancere. Pacijenti obično dobijaju kombinaciju ovih lečenja u zavisnosti od tipa i obima njihove bolesti. Ali hemoterapija je najvažnija opcija kod pacijenta sa kancerom kada je nemoguće lečenje operacijom.
[0002] Azotni iperiti, vrsta klasičnih DNK alkilirajućih agenasa, su bili među prvim hemoterapijskim agensima koji su racionalno primenjeni u lečenju kancera. Mehloretamin, analog iperitnog gasa i koji potiče iz hemijskog istraživanja u oružanom sukobu tokom Drugog svetskog rata, bio je korišćen u hemoterapiji protiv kancera preko 60 godina. Azotni iperiti obično ističu citotoksično dejstvo formiranjem DNK adukta ili ukrštenih veza između DNK niti pri postojećim uslovima u ćelijama, direktno mešajući se sa reproduktivnim ćelijskim ciklusom. Ono što sledi su strukture nekih dobro poznatih azotnih iperita.
[0003]Melfalan je dobro poznat DNK alkilirajući azotni iperit odobren za lečenje multiplog mijeloma (Musto P, et al, Expert Opin Tnvestig Drugs. 2007, 16(9): 1467-87). Melfalan, u kombinaciji sa Prednizonom (MP), je bio korišćen decenijama u standardnoj terapiji prve linije za starije pacijente sa multiplim mijelomom koji nisu bili podobni za autolognu transplantaciju matičnih ćelija. Trenutno, MP je i dalje osnova novih prvolinijskih MM hemoterapijskih režima kao što su MP-talidomid (MPT), MP-lenalidomid (MPR), i MP-bortezomib (MPV). Dodatno, primena samog Melfalana kao režima kondicioniranja za autolognu transplantaciju matične ćelije se smatra kao "Standard lečenja" za lečenje multiplog mijeloma. Za sada, melfalan je u 196 aktivnih kliničkih ispitivanja za različite kancerogene indikacije, kao što su multipli mijelom, leukemija, limfom, MDS, kancer jajnika, kancer grudi, i tumor mozga, itd.
[0004]Bendamustin, prvo sintetisan 1963, sastoji se od alkilirajućeg dela azotnog iperita i isto tako purin benzimidazol dela sa predloženim purin-analognim efektom (Barman Balfour JA, et al, Drugs 2001; 61: 631-640). Pokazalo se da bendamustin ima suštinsko dejstvo protiv limfoma nižeg stepena (Herold M, et al., Blood, 1999; 94, Suppl 1: 262a), multipli mijeloma (Poenisch W, et al., Blood 2000; 96, Suppl 1: 759a), i nekoliko jakih tumora (Kollmannsberger C, et al., Antikancer Drugs 2000; 11: 535-539). Takođe je prikazano da bendamustin efikasno indukuje apoptozu u ćelijama limfoma (Chow KU, et al., Haematologica, 2001; 86: 485-493). U martu 2008, FDA je izdala odobrenje za promet bendamustina za lečenje hronične limfocitne leukemije (CLL). U oktobru 2008, FDA je izdala dalje odobrenje za promet bendamustina za lečenje indolentnog B-ćelijskog ne-Hodgkinovog limfoma (NHL) koji je uznapredovao tokom ili u okviru šest meseci lečenja sa rituksimabom ili režimom koji sadrži rituksimab. Trenutno se bendamustin nalazi u kliničkim ispitivanjima za raznovrsne kancerogene indikacije, kao što su leukemija, limfom, plućni kancer malih ćelija, multipli mijelom, MDS, kancer jajnika, kancer dojke, i tumor mozga.
[0005]Azotni iperit Ciklofosfamid ostaje jedan od najuspešnijih i široko korišćenih antineoplastičnih lekova u modernoj terapiji kancera (Emadi A, et al, Nat Rev Clin Oncol. 2009 Nov;6(ll):638-47). Ciklofosfamid je neaktivni prolek koji zahteva enzimsko i hemijsko dejstvo i rezultirajući azotni iperit proizvodi DNK ukrštene veze između i unutar niti koje se smatraju za njegove citotoksične osobine. Ciklofosfamid na bazi hemorežima kao što su FCR, FCE, AC, i R-CHOP ostaje osnova prvolinijskog lečenja za kancer dojke, limfoma, CLL-a, kancera jajnika, i sarkoma mekog tkiva.
[0006]Iako su konvencionalni DNK alkilirajući azotni iperiti napravili značajan doprinos u lečenju kancera, oni imaju velika ograničenja. Kao što znamo, konvencionalni DNK alkilirajući azotni iperiti oštetiće DNK i zatim će put ćelijskog odgovora na DNK oštećenje biti aktiviran da zaustavi progresiju ćelijskog ciklusa, da indukuje apoptozu, i popravi DNK oštećenje. Međutim, ćelije kancera lečene konvencionalnim azotnim iperitima mogu lako da pobegnu iz zastoja ćelijskog ciklusa i apoptoze, i mogu uspešno da poprave DNK oštećenje, vodeći do brzog razvoja otpornosti na lek i neuspešnog lečenja. Stoga, neophodno je konstantno istraživati u ovom polju oblasti nove generacije azotnih iperita sa značajno poboljšanim anti-kancerogenim dejstvima.
[0007] Poslednjih godina, Ciklin-zavisne kinaze (CDK) nedavno su se pojavile kao važna meta kdo bolesti u lečenju kancera (Marcos Malumbres et al, Nat Rev Kancer. 2009 Mar;9(3): 153-66; Silvia Lapenna, et al, Nat Rev Drug Discoverv, 2009 Jul;8(7):547-66). CDK su familija serin/treonin kinaza koje regulišu ključne ćelijske procese uključujući progresiju ćelijskog ciklusa i RNK transkripciju (Shapiro GI. J Clin Oncol. 2006 Apr 10; 24(11): 1770-83). Heterodimerizovani sa regulatornim jedinicama ciklina, CDK mogu da budu generalno podeljene na dve grupe bazirane na njihovim funkcijama. Prva grupa se sastoji od komponenti jezgra ćelijskog ciklusa i upravlja tranzicijom ćelijskog ciklusa i ćelijskom deobom: ciklin D- zavisne kinaze 4/6 i ciklin E-zavisne kinaze 2, koje kontrolišu Gl-> S tranziciju; ciklin A-zavisne kinaze 1/2, kritični regulator S-faze progresije; ciklin B-zavisni CDK1, zahtevan za G2->M tranziciju; i ciklin H/CDK7, CDK-aktivirajuća kinaza. Druga grupa, takozvane transkripcione CDK, uključuje ciklin H/CDK7 i ciklin T/CDK9 koje fosforilišu C-terminalni domen (CTD) RNK polimeraze II i potpomažu inicijaciju transkripcije i produžavanje.
[0008] Deregulacija aktivnosti CDK je primećena u zapravo svim oblicima humanog kancera, najčešće usled prekomernog ciklina i gubitka ekspresije CDK inhibitora (de Career G et al, Curr Med Chem. 2007;14(9):969- 85). Pokazano je da CDK4/6 inhibicija indukuje snažan Gl zastoj in vitro i regresiju tumora in vivo (Lukas J et al., Nature. 1995 Jun 8;375(6531):503-6; Schreiber M et al., Oncogene. 1999 Mar 4;18(9):1663-76; Fry DW et al., Mol Kancer Ther. 2004 Nov;3(ll): 1427-38). Različiti pristupi koji imaju za cilj CDK2/1 prikazani su da indukuju S i G2 zastoj praćen apoptozom (Chen YN et al., Proc Natl Acad Sci USA. 1999 Apr 13;96(8):4325-9; Chen W et al., Kancer Res. 2004 Jun 1;64(11):3949-57; Mendoza N et al, Kancer Res. 2003 Mar 1;63(5): 1020-4). Inhibicija transkripcionih CDK 7 i 9 može da utiče na akumulaciju transkripta kodirajućih anti-apoptoznih članova familije, regulatore ćelijskog ciklusa, kao i p53 i NF-icB-reagujućih ciljnih gena (Lam LT et al., Genome Biol. 2001;2(10):RESEARCH0041). Svi ovi efekti doprinose indukciji apoptoze i takođe potenciranju citotoksičnost koja je posredovana narušavanjem različitih puteva u mnogim tipovima kancerogenih ćelija. (Chen R et al., Blood. 2005 Oct l;106(7):2513-9; Pepper C et al.. Leuk Lvmphoma. 2003 Feb;44(2):337-42). CDK su stoga prepoznate kao privlačan cilj za pravljenje i razvoj jedinjenja koja mogu specifično da vežu i inhibiraju dejstvo ciklin-zavisne kinaze i njen put signalne transdukcije u kancerogenim ćelijama, i stoga mogu da posluže kao terapijski agensi. Danas, postoji lista CDk inhibitora, (na primer AT-7519, AZD5438, Flavopiridol, P1446A-05, P276-00, CYC202, SCH 727965, BAY 1000394, LEE011, itd.) koji se trenutno nalaze u kliničkim ispitivanjima za lečenje kancera.
[0009] Heterobifunkcionalna jedinjenja koja su pogodna za uništavanje odabranih ćelija u heterogenoj ćelijskoj populaciji su opisana u WO95/30442.
[0010] Inhibitori ciklin zavisne kinaze su opisani u US6214852.
REZIME
[0011] Predmetni pronalazak se odnosi na novu klasu CDK-inhibirajućih derivata konvencionalnih DNK alkilirajućih azotnih iperita. Specifičnije, predmetni pronalazak se odnosi na novu klasu racionalno koncipiranih dvostruko funkcionalnih CDk inhibitora azotnog iperita koji alkiliraju DNK u kojima farmakofor funkcionalno sposoban za inhibiranje CDK-a je kovalentno vezan za farmakofor azotnog iperita. Napadanjem kancerogenih ćelija iz dva različita pravca istovremeno (CDK inhibicijom i DNK-alkilacijom), jedan dvostruko funkcionalni molekul može da poboljša efikasnost leka konvencionalnih DNK alkilirajućih azotnih iperita i sprečavaju pojavu rezistencije na lek bez povećanja ograničene doze toksičnosti. Stoga, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu korisna u lečenju pacijenta koji ima tumor. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu takođe da budu korisna u prevenciji i lečenju bolesti imunog sistema.
[0012]U jednom aspektu, ovaj predmetni pronalazak se odnosi na jedinjenja formule (1):
[0013] U formuli (1), svako od Xi i X2nezavisno, je halo ili OSCbRa, u kome Raje alkil, alkenil, ili alkinil; Q je cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki, nezavisno, po izboru supstituisan sa alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, halo, nitro, okso, - CH=NH, cijano, alkil-Rb, CH=NORb, ORb, OC(0)Rb, OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, C(0)NRcRd, SORb, S02Rb, NRcRd, alkil-NRcRd, ili N(Rc)C(0)Rd, u kojima svako od Rb, Rc, i Rd, nezavisno, je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, halo, cijano, nitro, amino, hidroksil, alkilamino, haloalkil, ili alkoksi; Z je obrisano ili (CH2)mu kome je m ceo broj od 1 do 10; i svako od Ri i R2nezavisno, je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, halo, nitro, okso, -CH=NH, cijano, alkil-Rb, CH=NORb, ORb, OC(0)Rb, OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, C(0)NRcRd, SORb, S02Rb, NRcRd, alkil-NRcRi, ili N(Rc)C(0)Rd, gde navedeni cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, heteroarl, alkil, alkenil i alkinil grupe su kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0014] Jedan podskup jedinjenja sa Formulom (1) uključuje one u kojima Ri je H, alkil, alkenil, ili alkinil i R2 je H. Dodatni podskup ovih jedinjenja predstavljen je Formulom (2):
[0015]Jedan podskup Formule (2) jedinjenja uključuje ona u kojima Q je aril ili heteroaril. U ovim jedinjenj ima, Q može da bude aril ili heteroaril sa 5-6 članova (na primer
[0016]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. U skladu sa tim, jedinjenja mogu da postoje kao dijastereomeri, enantiomeri ili njihova mešavina. Svaki od asimetričnih atoma ugljenika mogu da budu u R ili S konfiguraciji i obe ove konfiguracije su u okviru obima predmetnog pronalaska.
[0017]Jedinjenja opisana iznad uključuju sama jedinjenja, kao i njihove soli i njihove solvate ako mogu da se primene. So, na primer, može da bude formirana između anjona i pozitivno naelektrisane grupe (na primer, amino) na jedinjenju ovog predmetnog pronalaska. Odgovarajući anioni uključuju hlorid, bromid, jodid, sulfat, bisulfat, sulfamat, nitrat, fosfat, citrat, metansulfonat, trifluoroacetat, glutamat, glukuronat, glutarat, malat, maleat, sukcinat, fumarat, tartrat, tozilat, salicilat, laktat, naftalensulfonat, i acetat. Isto tako, so može takođe da bude formirana između katjona i negativno naelektrisane grupe (na primer, karboksilat) na jedinjenju ovog predmetnog pronalaska. Odgovarajući katjoni uključuju natrijumov jon, kalijumov jon, magnezijumov jon, kalcijumov jon, i amonijumov katjon kao što je tetrametilamonijumov jon. Jedinjenja ovog predmetnog pronalaska takođe uključuju one soli koje sadrže kvartarni atom azota.
[0018]Takođe u obimu ovog predmetnog pronalaska je farmaceutska kompozicija koja sadrži jedno ili više od jedinjenja opisanih iznad za primenu u lečenju neoplastičnog ili imuno poremećaja, kao i ova terapijska primena i upotreba jedinjenja za izradu leka za lečenje poremećaja.
[0019]Modifikovano jedinjenje bilo kog jedinjenja opisanog iznad uključujući modifikaciju koja ima poboljšanu (na primer, pojačanu, veću) farmaceutsku rastvoljivost, stabilnost, i/ili bioraspoloživost u odnosu na nemodifikovano jedinjenje je takođe razmotreno.
[0020]Detalji jednog ili više rešenja predmetnog pronalaska su navedeni u opisu ispod. Druge osobine, ciljevi, i prednosti predmetnog pronalaska postaće jasni iz opisa i patentnih zahteva.
DETALJANOPIS
[0021] Reprezentativna jedinjenja koja su opisana ovde uključuju, ali nisu ograničena, na sledeće:
[0022]Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika. U skladu sa tim, jedinjenja mogu da postoje kao dijastereomeri, enantiomeri ili njihova mešavina. Sinteze jedinjenja mogu da upotrebe racemate, dijastereomere ili enantiomere kao početne materijale ili kao intermedijere. Dijastereomerična jedinjenja mogu da budu odvojena pomoću metoda hromatografije ili kristalizacije. Slično, enantiomerične mešavine mogu da budu odvojene korišćenjem istih tehnika ili drugih koje su poznate u oblasti. Svaki od asimetričnih atoma ugljenika može da bude u R ili S konfiguraciji i obe ove konfiguracije su u okviru obima predmetnog pronalaska.
[0023]Treba imati u vidu da jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu prisutna i po izboru da budu administrirana u obliku soli, solvata i prolekova koji su pretvoreni in vivo u jedinjenja predmetnog pronalaska. Na primer, u okviru obima predmetnog pronalaska je da se pretvore jedinjenja predmetnog pronalaska i da se iskoriste u obliku njihovih farmaceutski prihvatljivih soli koje su izvedene od različitih organskih i neorganskih kiselina i baza u skladu sa procedurama koje su dobro poznate u oblasti. Predmetni pronalazak dodatno obuhvata farmaceutske kompozicije koje sadrže bilo koji čvrsti ili tečni fizički oblik jedinjenja predmetnog pronalaska. Na primer, jedinjenja mogu da budu u obliku kristala, u amorfnom obliku, i imaju bilo koju veličinu čestice. Čestice mogu da budu mikronizovane, ili mogu da budu aglomerisane, čestice granule, prahovi, ulja, uljne suspenzije ili bilo koji drugi oblik čvrstog ili tečnog fizičkog oblika.
[0024]Kada jedinjenje u skladu sa predmetnim pronalaskom ispoljava nedovoljnu solubilnost, mogu se koristiti metode za solubilizaciju. Takve metode su poznate prosečnim poznavaocima oblasti, i uključuju, ali nisu ograničene na, pH prilagođavanje i formiranje soli, korišćenje korastvarača, kao što su etanol, propilen glikol, polietilen glikol (PEG) 300, PEG 400, DMA (10-30%), DMSO (10-20%), NMP (10-20%), korišćenje surfakanata, kao što su polisorbat 80, polisorbat 20 (1-10%), kremofor EL, Kremofor RH40, Kremofor RH60 (5-10%), Pluronik F68/Poloksamer 188 (20-50%), Solutol HS15 (20-50%), Vitamin E TPGS, i d-a-tokoferil PEG 1000 sukcinat (20-50%>), korišćenje kompleksiranja kao što su HPpCD i SBEPCD (10-40%o), i korišćenje naprednih pristupa kao što su micelijum, dodavanje polimera, suspenzije nanočestica, i formiranje lipozoma.
[0025]Širok spektar kompozicija može da se koristi zajedno sa jedinjenjima predmetnog pronalaska. Takve kompozicije mogu da uključuju, kao dodatak jedinjenjima predmetnog pronalaska, farmaceutske ekscipijense, i druge uobičajene, farmaceutski neaktivne agense. Dodatno, kompozicije mogu da uključuju aktivne agense kao dodatak jedinjenjima predmetnog pronalaska. Ovi dodatni aktivni agensi mogu da uključuju dodatna jedinjenja u skladu sa predmetnim pronalaskom, ili jedno ili više drugih farmaceutski aktivnih agenasa.
[0026]U nastavku, kompozicije predmetnog pronalaska mogu da budu u obliku kontrolisanog oslobađanja ili formulacija sa direktnim oslobađanjem.
[0027]Širok spektar metoda za administriranie mogu da budu korišćene zajedno sa jedinjenjima predmetnog pronalaska. Kompozicije koje sadrže jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu administrirana ili zajedno administrirana oralno, parenteralno, intraperitonealno, intravenski, intraarterijski, transdermalno, sublingvalno, intramuskularno, rektalno, transbukalno, intranazalno, lipozomalno, putem inhalacije, vaginalno, intraokularno, pomoću lokalne isporuke (na primer pomoću katetera ili stenta), subkutano, intraadipozno, intraartikularno, ili intratekalno. Jedinjenja i/ili kompozicije u skladu sa predmetnim pronalaskom mogu takođe da budu administrirane ili zajednički administrirane u oblicima slabo oslobađajuće doze. Kompozicije mogu da budu u gasovitom, tečnom, polu tečnom ili čvrstom obliku, formulisane na način koji je odgovarajući za način administriranja koji će se koristiti. Za oralno administriranie, odgovarajuće čvrste oralne formulacije uključuju tablete, kapsule, pilule, granule, pelete, kesice i šumeće, prahove, i slično. Odgovarajuće tečne oralne formulacije uključuju rastvore, suspenzije, disperzije, emulzije, ulja i slično. Za parenteralno administrirani e, obično se koristi rekonstitucija liofilizovanog praha.
[0028] "Kombinovana terapija" uključuje administriranie predmetnih jedinjenja u daljoj kombinaciji sa drugim biološki aktivnim sastojcima (kao što su, ali nisu ograničeni na, drugi i različiti antineoplastični agens) i terapije u kojima se ne koriste lekovi (kao što su, ali nisu ograničeni na, operacija ili radioterapija). Na primer, jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu korišćena u kombinaciji sa drugim farmaceutski aktivnim jedinjenjima, poželjno sa jedinjenjima koja su u stanju da poboljšaju efekat jedinjenja predmetnog pronalaska. Jedinjenja predmetnog pronalaska mogu da budu administrirana simultano (kao jedan preparat ili odvojen preparat) ili sekvencijalno sa drugom terapijom lekom. Uopšteno, kombinovana terapija predviđa administriranje dva ili više leka u toku jednog ciklusa ili terapijskog toka.
[0029] U određenim poželjnim rešenjima, jedinjenja predmetnog pronalaska su administrirana u kombinaciji sa hemoterapijskim agensom. Hemoterapijski agensi obuhvataju širok opseg terapijskih lečenja u polju onkologije. Ovi agensi su administrirani u različitim fazama bolesti u cilju smanjenja tumora, uništavanja preostalih ćelija kancera koje su ostale posle operacije, indukovanja remisije, održavanja remisije i/ili ublažavanja simptoma koji su povezani sa kancerom ili njegovim lečenjem. Primeri takvih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, agense za alkilovanje kao što su derivati iperitnog gasa (Mehloretamin, ciklofospamid, hlorambucil, melfalan, trofosfamid), etilenimini (tiotep, heksametilmelanin), Alkilsulfonati (Busulfan), Hidrazini i Triazini (Altretamin, Prokarbazin, Dakarbazin i Temozolomid), Nitrozouree (Karmustin, Lomustin i Streptozocin), Ifosfamid i metalne soli (Karboplatin, Cisplatin, i Oksaliplatin); biljne alkaloide kao što su Podofilotoksini (Etopozid i Tenizopid), Taksani (Paklitaksel i Docetaksel), Vinka alkaloidi (Vinkristin, Vinblastin i Vinorelbin); anti-tumorne antibiotike kao što su hromomicini (Daktinomicin i Plikamicin), Antraciklini (Doksorubicin, Daunorubicin, Epirubicin, Mitoksantron, i Idarubicin), i ostali antibiotici kao što su Mitomicin i Bleomicin; anti-metabolite ako što su antagonisti folne kiseline (Metotreksat), antagonisti pirimidina (5-Fluorouracil, Foksuridin, Citarabin, Kapecitabin, i Gemcitabin), antagonisti purina (6-Merkaptopurin i 6-Tioguanin) i inhibitori adenozin deaminaze (Kladribin, Fludarabin, Nelarabin i Pentostatin); inhibitore topoizomeraze kao što su inhibitori topoizomeraze I (Ironotekan, topotekan) i inhibitori topoizomeraze II (Amsakrin, etopozid, etopozid fosfat, tenipozid); monoklonska antitela (Alemtuzumab, Gemtuzumab ozogamicin, Rituksimab, Trastuzumab, Ibritumomab Tioksetan); i ostali neoplastike kao što su inhibitori ribonukleotid reduktaze (Hidrokziurea); inhibitor adrenokortikalnog steroida (Mitotan); enzime (Asparaginaze i Pegaspargaze); agense protiv mikrotubula (Estramustin); i retinoide (Beksaroten, Izotretinoin, Tretinoin
(ATRA).
[0030] U određenim poželjnim rešenjima, jedinjenja predmetnog pronalaska su administrirana u kombinaciji sa ciljanim anti-kancerogenim agensom. Ciljani anti-kancerogeni agensi obuhvataju širok opseg terapijskih lečenja u polju onkologije. Primeri takvih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, jedinjenja funkcionalno sposobna za inhibiranje dejstva tirozin kinaze, seronin/treonin kinaze, DNK metil transferaze (DNMT), proteazome, i proteine toplotnog šoka (HSPs), receptor vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR), receptor faktora rasta izvedenog iz trombocita (PDGFR), receptor fibroblastnog faktora rasta (FGFR), mitogenom aktiviranu proteinsku kinazu (MAPK/MEK), ciklin-zavisnu kinazu (CDK), Histonsku deacetilazu (HDAC), i fosfatidilinozitol 4,5-bisfosfat-AKT-sisarski target rapamicinskog puta [P13K-AKT (RAF, mTOR)], matriksnu metaloproteinazu, farnezill transferazu, i apoptozu.
[0031] U određenim poželjnim rešenjima, jedinjenja predmetnog pronalaska su administrirana u kombinaciji sa hemoprotektivnim agensom, imunoterapijskim agensom, vakcinama, ili antitelima. Hemoprotektivni agensi deluju tako da zaštite telo ili da minimalizuju neželjene efekte hemoterapije. Primeri takvih agenasa uključuju, ali nisu ograničeni na, amfostin, mesnu, i deksrazoksan.
[0032] U određenim poželjnim rešenjima, predmetna jedinjenja su administrirana u kombinaciji sa radioterapijom. Zračenje je obično izvršeno kao unutrašnje (implantacija radioaktivnog materijala blizu kancerogenog mesta) ili spoljašnje od mašine koja koristi foton (x-zrakom ili gama-zrakom) ili delimično zračenje. Gde kombinovana terapija dodatno sadrži lečenje zračenjem, lečenje zračenjem može da bude obavljeno u bilo koje pogodno vreme sve dok je postignut delotvoran efekat zajedničkog delovanja kombinacije terapijskih agenasa i lečenja zračenjem. Na primer, u odgovarajućim slučajevima, delotovoran efekat je još uvek postignut kada je lečenje zračenjem privremeno uklonjeno iz administrirani a terapijskih agenasa, možda danima ili čak nedeljama.
[0033] Predmetni pronalazak se dodatno odnosi na farmaceutsku kompoziciju za primenu u lečenju neoplastičnog poremećaja kod sisara koji sadrži terapijski-efikasnu količinu jedinjenja koje je predstavljeno Formulom 1, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat, prolek, aktivni metabolit, odgovarajući enantiomer, odgovarajući racemat, ili odgovarajući dijastereomer.
[0034] U poželjnom rešenju, gde je neoplastična bolest odabrana iz grupe koja se sastoji od kancer pluća, kancer glave i vrata, kancer centralnog nervnog sistema, kancer prostate, testikularni kancer, kolorektalni kancer, kancer pankreasa, kancer jetre, kancer stomaka, kancer bilijarnog trakta, ezofagealni kancer, gastrointestinalni stromalni tumor, kancer dojke, cervikalni kancer, kancer jajnika, kancer materice, leukemija, limfom, multipli mijelom, melanom, karcinom bazalnih ćelija, karcinom skvamoznih ćelija, kancer bešike, kancer bubrega, sarkom, mezoteliom, timom, mijelodisplastični sindrom i mijeloproliferativna bolest.
[0035] Dobro je poznato da je imunosupresija jedan od najvećih neželjenih efekata uobičajenih hemoterapijskih agenasa kao što je azotni iperit. U slaboj dozi, hemoterapijski agens može da se primeni za lečenje bolesti imunog sistema kao što su multipla skleroza, reumatoidni artritis i suzbijanje odbacivanja transplanta. Na primer, azotni iperit Ciklofosfamid je veoma jak imunosupresivni agens (Emadi A, et al, Nat Rev Clin Oncol. 2009 Nov;6(ll):638-47; Perini P, et al. Neurol Sci. 2008 Sep;29 Suppl 2:S233-4.) i takođe je široko korišćen u režimima "kondicioniranja" i "mobilizacije" kod transplantacije koštane srži, i za lečenje refraktornih teških autoimunih stanja, kao što su sistemski eritematozni lupus (SLE), bolest minimalnih promena, težak reumatoidni artritis, Wegener-ova granulomatoza (sa registrovanim nazivom Citoksan), skleroderma, i multipla skleroza (sa registrovanim nazivom Revimun). Dodatno, CDK inhibitori se pojavljuju kao nova klasa imunosupresivnog agensa. Na primer, ustanovljeno je da CDK aktivnost može da bude koristan cilj u lečenju sustemskog eritematoznog lupusa. (Zoja C, et al. Arthritis Rheum.
2007 May;56(5): 1629-37). Direktno imunomodulatorna aktivnost CDK inhibitora selicikliba na T ćelije i B ćelije može da bude jedan od mehanizama u kom leže korisni efekti. U drugoj studiji (Sekine C et al, J Immunol. 2008 Feb 1;180(3): 1954-61), izloženo je uspešno lečenje reumatoidnog artritisa kod životinjskih modela sa inhibitorima ciklin zavisne kinaze koji imaju male molekule. Stoga nije teško zamisliti da dvostruka funkcija azotnog iperita/CDK inhibitora predstavljena Formulom (I) može biti korišćena za imune bolesti. Predmetni pronalazak se dodatno odnosi na farmaceutsku kompoziciju za lečenje bolesti imunog sistema kod sisara koji sadrže terapijsku združeno-efikasnu količinu jedinjenja formule I, ili njenu farmaceutski prihvatljivu so, hidrat, solvat, prolek, aktivni metabolit, odgovarajući enantiomer, odgovarajući racemat, ili odgovarajući dijastereomer.
[0036] U poželjnom rešenju, bolest imunog sistema je odabrana iz grupe koja se sastoji od odbacivanja transplantiranih organa i tkiva, bolest "kalema protiv domaćina", neautoimuna inflamatorna bolest, i autoimuna bolest, gde je autoimuna bolest odabrana iz grupe koja se sastoji od akutni diseminirajući encefalomijelitis, adisonova bolest, ankilozni spondilitis, sindrom antifosfolipidnih antitela, autoimuna hemolitička anemija, autoimuni hepatitis, autoimuna bolest unutrašnjeg uha, bulozni pemfigoid, celijakija, čagas bolest, hronična opstruktivna plućna bolest, Carg-Štrausov sindrom, dermatomiozitis, Hronova bolest, dijabetes melitus tip 1, endometrioza, Goodpastur-ov sindrom, Graves-ova bolest, Žilijan-Bareov sindrom, Hašimotova bolest, hidradenitis suppurativa, idiopatska trombocitopenična purpura, intersticijalni cistitis, eritematozni lupus, morfea, multipla skleroza, mijastenija gravis, narkolepsija, neuromiotonija, pemfigus vulgaris, perniciozna anemija, polimiozitis, primarna bilijarna ciroza, psorijaza, psorijatični artritis, reumatoidni artritis, šizofrenija, skleroderma, temporalni arteritis, vaskulitis, vitiligo, i Wegener-ova granulomatoza.
DEFINICIJE:
[0037] "Acil" označava karbonil koji sadrži supstituent predstavljen formulom -C(0)-R u kojoj R je H, alkil, karbocikl, heterocikl, karbocikl-supstituisani alkil ili heterocikl-supstituisani alkil gde su alkil, alkoksi, karbocikl i heterocikl kao što je ovde definisano. Acil grupe uključuju alkanoil (na primer acetil), aroil (na primer benzoil), i heteroaroil.
[0038]"Alifatik" označava deo naznačen pravim ili razgranatim lančanim rasporedom konstitutivnih atoma ugljenika i može da bude zasićen ili delimično nezasićen sa jednom ili više dvostrukih ili trostrukih veza.
[0039] Termin "alkil" odnosi se na prav ili razgranat ugljovodonik koji sadrži 1-20 ugljenikovih atoma (na primer, Ci-Cio). Primeri alkila uključuju, ali nisu ograničeni na, metil, metilen, etil, etilen, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, i t-butil. Termin "alkenil" odnosi se na prav ili razgranat ugljovodonik koji sadrži 2-20 ugljenikovih atoma (na primer, C2-C10) i jednu ili više dvostrukih veza. Primeri alkenila uključuju, ali nisu ograničeni na, etenil, propenil, i alil. Termin "alkinil" odnosi se na prav ili razgranat ugljovodonik koji sadrži 2-20 ugljenikovih atoma (na primer, C2-C10) i jednu ili više trostrukih veza. Primeri alkinila uključuju, ali nisu ograničeni na, etinil, 1-propinil, 1- i 2-butinil, i l-metil-2-butinil. Termin "alkilamino" odnosi se na -N(R)-alkil u kojem R može da bude H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, ili heteroaril. "Alkoksi" označava deo kiseonika koji ima dodatni alkilni supstituent. "Alkoksikarbonil" označava alkoksi grupu koja je vezana za karbonil grupu. "Oksoalkil" označava alkil, koji je dodatno supstituisan sa karbonil grupom. Karbonil grupa može da bude aldehid, keton, estar, amid, kiselina ili kiseli hlorid. Termin "cikloalkil" odnosi se na zasićeni ugljovodonični prstenasti sistem koji ima 3 do 30 ugljenikovih atoma (na primer, C3-C12). Primeri cikloalkila uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i ciklooktil. Termin "cikloalkenil" odnosi se na ne aromatični ugljovodonični prstenasti sistem koji ima 3 do 30 ugljenika (na primer, C3-C12) i jednu ili više dvostrukih veza. Primeri uključuju ciklopentenil, cikloheksenil, i cikloheptenil. Termin "heterocikloalkil" odnosi se na nearomatični monociklik sa 5-8 članova, biciklik sa 8-12 članova, ili triciklični prstenasti sistem sa 11-14 članova koji ima jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P, ili Se). Primeri heterocikloalkil grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, piperazinil, pirolidinil, dioksanil, morfolinil, i tetrahidrofuranil. Termin "heterocikloalkenil" odnosi se na nearomatični monociklik sa 5-8 članova, biciklik sa 8-12 članova, ili triciklični prstenasti sistem sa 11-14 članova koji ima jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P, ili Se) i jednu ili više dvostrukih veza.
[0040]Termin "aril" odnosi se na monociklik sa 6 ugljenika, biciklik sa 10 ugljenika, triciklični aromatični prstenasti sistem sa 14 ugljenika. Primeri aril grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, i antracenil. Termin "heteroaril" odnosi se na aromatični monociklik sa 5-8 članova, biciklik sa 8-12 članova, ili triciklični prstenasti sistem sa 11-14 članova koji ia jedan ili više heteroatoma (kao što su O, N, S, P, ili Se). Primeri heteroaril grupa uključuju piridil, furil, imidazolil, benzimidazolil, pirimidinil, tienil, hinolinil, indolil, i tiazolil.
[0041]Alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, alkilamino, aril, i heteroaril koji su pomenuti iznad uključuju obe - i supstituisanu i nesupstituisanu polovinu. Mogući supstituienti na alkilamino, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, i heteroaril uključuju, ali nisu ograničeni na, Ci-Cm alkil, C2-C10alkenil, C2-C10alkinil, C3-C20cikloalkil, C3-C20cikloalkenil, C1-C20heterocikloalkil, Ci-C2oheterocikloalkenil, Ci-Cioalkoksi, aril, ariloksi, heteroaril, heteroariloksi, amino, C1-C10alkilamino, arilamino, hidroksi, halo, okso (0=), tiokso (S=), tio, silil, C1-C10alkiltio, ariltio, C1-C10alkilsulfonil, arilsulfonil, acilamino, aminoacil, aminotioacil, amidino, merkapto, amido, tioureido, tiocijanato, sulfonamido, guanidin, ureido, cijano, nitro, acil, tioacil, aciloksi, karbamido, karbamil, karboksil, i karboksilni estar. S druge strane, mogući supstituenti na alkil, alkenil, ili alkinil uključuju sve iznad nabrojane supstituenate izuzev C1-C10alkil. Cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkil, heterocikloalkenil, aril, i heteroaril mogu takođe da budu fuzionisani međusobno.
[0042]"Amino" označava deo azota koji ima dva dodatna supstituenta gde svaki supstituent ima atom vodonika ili ugljenika koji je u alfa položaju u odnosu na azot. Sve dok nije drugačije naznačeno, jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže amino delove mogu da uključuju njihove zaštićene derivate. Odgovarajuće zaštitne grupe za amino delove uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično.
[0043]"Aromatičan" označava deo gde sastavni atomi stvaraju nezasićeni prstenasti sistem, svi atomi u prstenastom sistemu su sp2 hibridizovani i ukupan broj pi elektrona je jednak 4n+2. Aromatični prsten može da bude takav da su atomi prstena samo atomi ugljenika ili mogu da uključuju ugljenikove i neugljenikove atome (videti heteroaril).
[0044]"Karbamoil" označava radikal -OC(0)NRaRb gde Ra i Rb su svaki nezavisno dva dodatna supstituenta u kojima je atom vodonika ili ugljenika u alfa položaju u odnosu na azot. Primećeno je da karbamoil delovi mogu da uključuju njihove zaštićene derivate. Primeri odgovarajućih zaštitnih grupa za karbamoil delove uključuju acetil, terc-butoksikarbonil, benziloksikarbonil, i slično. Primećeno je da i nezaštićeni i zaštićeni derivati spadaju u okvir obima predmetnog pronalaska.
[0045] "Karbonil" označava radikal -C(O)-. Primećeno je da karbonilni radikal može da bude dodatno supstituisan sa različitim supstituentima da formira različite karbonil grupe koje uključuju kiseline, halogenide kiselina, amide, estre, i ketone.
[0046] "Karboksi" označava radikal -C(0)0-. Primećeno je da jedinjenja predmetnog pronalaska koja sadrže karboksi delove mogu da uključuju njihove zaštićene derivate, t.j., gde je kiseonik supstituisan sa zaštitnom grupom. Odgovarajuće zaštitne grupe za karboksi delove uključuju benzil, terc-butil, i slično.
[0047] "Cijano" označava radikal -CN.
[0048] "Halo" označava fluoro, hloro, bromo ili jodo.
[0049] "Halo-supstituisani alkil", kao izolovana grupa ili deo veće grupe, označava "alkil" supstituisan sa jednim ili više "halo" atoma, kao termini definisani u ovoj prijavi. Halo-supstituisani alkil uključuje haloalkil, dihaloalkil, trihaloalkil, perhaloalkil i slično.
[0050] "Hidroksi" označava radikal -OH.
[0051] "Imin derivativ" označava derivat koji sadrži deo —C(NR)—, gde R sadrži atom vodonika ili ugljenika koji je u alfa položaju u odnosu na azot.
[0052] "Izomeri" označavaju bilo koje jedinjenje koje ima identične molekularne formule ali se razlikuju po prirodi ili po sekvenci vezivanja njihovih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru se nazivaju "stereoizomeri". Stereoizomeri koji nisu slike u ogledalu jedan drugom se nazivaju "diastereomeri" i stereoizomeri koji ne mogu da se preklope u ogledalu se nazivaju "enantiomeri" ili ponekad "optički izomeri". Atom ugljenika vezan za četiri različita supstituenta se naziva "hiralni centar". Jedinjenje sa jednim hiralnim centrom ima dva enantiomerna oblika suprotne hiralnosti. Smeša enantiomernih oblika je nazvana "racemska smeša".
[0053]"Nitro" označava radikal -N02.
[0054]"Zaštićeni derivati" označavaju derivate inhibitora u kojima reaktivno mesto ili mesta koja su blokirana sa zaštitnim grupama. Zaštićeni derivati su korisni u pripremama inhibitora ili sami mogu biti aktivni kao inhibitori. Kompletna lista odgovarajućih zaštitnih grupa može da se pronađe u T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Sinteza, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999.
[0055]"Supstituisan ili nesupstituisan" označava da dati deo može da se sastoji jedino od vodonikovih supstituenata kroz slobodne valence (nesupstituisane) ili mogu dodatno da sadrže jedan ili više nevodonikovih supstituenata kroz slobodne valence (supstituisane) koje nisu drugačije naznačene imenom datog dela.
[0056]"Sulfid" označava -S-R gde R je H, alkil, karbocikl, heterocikl, karbocikloalkil ili heterocikloalkil. Određene sulfid grupe su merkapto, alkilsulfid, na primer metilsulfid (-S-Me); arilsulfid, na primer fenilsulfid; aralkilsulfid, na primer benzilsulfid.
[0057]"Sulfinil" označava radikal -S(O)-. Primećeno je da sulfinil radikal može da bude dodatno supstituisan sa raznim supstituentima da formira različite sulfinil grupe koje uključuju sulfonske kiseline, sulfinamide, sulfinil estre, i sulfokside.
[0058]"Sulfonil" označava radikal -S(0)(0)-. Primećeno je da sulfonil radikal može dodatno da bude supstituisan sa raznim supstituentima da formira različite sulfonil grupe koje uključuju sulfonske kiseline, sulfonamide, sulfonat estre, i sulfone.
[0059]"Tiokarbonil" označava radikal -C(S)-. Primećeno je da tiokarbonil radikal može dodatno da bude supstituisan sa raznim supstituentima da formira različite tiokarbonil grupe koje uključuju tiokiseline, tioamide, tioestre, i tioketone.
[0060]"Životinja" uključuje ljude, sisare koji nisu ljudi (na primer, pse, mačke, zečeve, goveda, konje, ovcu, koze, svinju, jelena, i slično) i ne-sisare (na primer, ptice, i slično).
[0061]"Bioraspoloživost" kao što je ovde upotrebljeno je frakcija ili procenat administrirane doze leka ili farmaceutske kompozicije koji doseže sistemsku cirkulaciju netaknut. Uopšteno, kada je medikament administriran intravenski, njegova bioraspoloživost je 100%. Međutim, kada je medikament administriran putem drugih ruta (na primer, oralno), njegova bioraspoloživost raste (na primer, usled nekompletne apsorpcije i metabolizma prvog prolaza). Metode za poboljšanje bioraspoloživosti uključuju pristup proleku, slanu sintezu, smanjenje veličine čestica, kompleksiranje, promenu u fizičkom obliku, disperziju čvrstih čestica, sušenje sprejom, i ekstruziju vrelim topljenjem.
[0062]"Bolest" specifično uključuje bilo koje nezdravo stanje životinje ili njenog dela i obuhvata nezdravo stanje koje može da bude izazvano, ili vezano za, medicinskom/u ili veterinarskom/u terapijom/u koja je primenjena na tu životinju, t.j., "sporednim/e efektima/e" takve terapije.
[0063]"Farmaceutski prihvatljiv" znači koji je koristan u pripremanju farmaceutske kompozicije koja je generalno bezbedna, ne toksična i ni na biološki i ni na drugi način nije nepoželjna i uključuje onu koja je prihvatljiva za veterinarsku primenu kao i za humanu farmaceutsku primenu.
[0064]"Farmaceutski prihvatljive soli" označavaju soli jedinjenja predmetnog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, kao što je definisano iznad, i koje poseduju željeno farmakološko dejstvo. Takve soli uključuju kisele dodatne soli formirane sa neorganskim kiselinama, ili sa organskim kiselinama. Farmaceutski prihvatljive soli takođe uključuju bazne dodatne soli koje mogu da budu formirane kada su prisutni kiseli protoni sposobni da reaguju sa neorganskim ili organskim bazama.
[0065]"Prolek" označava jedinjenje koje je se može pretvoriti in vivo metabolički u inhibitor u skladu sa predmetnim pronalaskom. Na primer, inhibitor koji sadrži hidroksil grupu može da bude admnitriran kao estar koji je pretvoren pomoću hidrolize in vivo u hidroksil jedinjenje.
[0066]"Farmakofor", kao što je definisano od strane Međunarodne Unije za čistu i primenjenu herniju, je sastav sternih i elektronskih karakteristika koje su potrebne da bi se obezbedile optimalne supramolekulske interakcije sa specifičnom biološkom metom i da se pokrene (ili blokira) njen biloški odgovor. Na primer, kamptotecin je farmakofor veoma dobro poznatog leka topotekan i irinotekan. Kao drugi primer, farmakofor azotnog iperita ima tipičnu formulu -N(CH2CH2X)2ili njegovi N-oksidni analozi u kojima X je odlazeća grupa kao što je halo. Anti-kancer lekovi koji sadrže farmakofor azotnog iperita uključuju ali nisu ograničeni na Melfalan, Bendamustin, Ciklofosfamid, PX-478, TH-302, PR-104, Ifofamid, i tako dalje.
[0067] "Stabilnost" se uopšteno odnosi na dužinu vremena tokom koje lek zadržava svoje karakteristike bez gubitka svojstva. Ponekad se ovo odnosi na rok trajanja. Faktori koji utiču na stabilnost leka uključuju, između ostalih stvari, hemijsku strukturu leka, nečistoću u formulaciji, pH, sadržaj vlage, kao i faktore prirodne sredine kao što su temperatura, oksidacija, svetio, i relativna vlažnost. Stabilnost može da se poboljša obezbeđivanjem odgovarajućih hemijskih i/ili kristalnih modifikacija (na primer, modifikacije na površini koje mogu da promene hidratacije kinetika; različiti kristali koji mogu da imaju različite karakteristike), ekscipijenasa (na primer, bilo šta osim aktivne supstance u doznom obliku), uslovi pakovanja, uslovi skladištenja, itd.
[0068] Kao što je ovde korišćen, termin "lečenje" odnosi se na administriranie jedinjenja subjektu koji ima neoplastični ili imuni poremećaj, ili ima simptom ili predispoziciju ka njemu, sa svrhom da izleči, isceli, ublaži, oslobodi, promeni smer, promeni, poboljša, pospeši ili utiče na poremećaj, simptome ili predispozicije ka poremećaju. Termin "efikasna količina" odnosi se na količinu aktivnog agensa koja je potrebna za nameravani terapijski efekat na subjekat. Efikasne količine mogu da variraju, kao što je potvđeno od strane prosečnog poznavaoca oblasti, u zavisnosti od rute administracije, upotrebe ekscipijensa, i mogućnosti zajedničke upotrebe sa drugim agensima. "Subjekat" se odnosi na čoveka i na životinju koja nije čovek. Primeri ne-ljudske životinje uključuju sve kičmenjake, na primer, sisare, kao što su primati koji nisu ljudi (posebno viši primati), pas, glodar (na primer, miš ili pacov), gvinejska svinja, mačka, i ne-sisare, kao što su ptice, vodozemci, reptili, itd. U poželjnom rešenju, subjekat je čovek. U drugom rešenju, subjekat je eksperimentalna životinja ili životinja koja je pogodna kao model bolesti.
METODE SINTEZE
[0069] Jedinjenja predmetnih pronalazaka mogu da budu pripremljena bilo kojim procesom koji je poznat u oblasti. Potreban početni materijal može da bude dobijen standardnim procedurama organske hernije. Jedinjenja i procesi predmetnog pronalaska biće bolje shvaćena u vezi sa sledećim reprezentativnim sintetičkim shemama i primerima, koji su samo namenjeni kao ilustracija i ne ograničavaju obim predmetnog pronalaska. Razne izmene i modifikacije rešenja koja su stavljena na uvid javnosti biće jasne prosečnim poznavaocima oblasti i takve promene i modifikacije uključujući, bez ograničenja, ona koja su povezana sa hemijskim strukturama, supstituentima, derivatima, formulacijama i/ili metodama predmetnog pronalaska mogu da budu napravljena bez odstupanja od duha predmetnog pronalaska i obima priključenih patentnih zahteva.
[0070] Generalno, jedinjenja sa formulom (1) mogu da budu pripremljena sledećom Shemom 1 gde Xi, X2, Q, Z, Ri, i R2, su isti kao oni opisani u odeljku Rezime iznad.
[0071]Kao što je prikazano u Shemi 1, intermedijer A može da bude kuplovan sa odgovarajućim azot iperitom sa repom karboksilne kiseline (1-1) da bi se dobili ciljani molekuli sa formulom (I). Nekolicina agenasa za kuplovanje, kao DCC(N,N'-dicikloheksilkarbodimid), DIC(N,N'-dizopropilkarbodimid), EDC (takođe EDAC ili EDCI, akronimi za l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) karbodimid, HBTU (O-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafiuorofosfat), TBTU (0-(Benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum tetrafluoroborat), HATU (0-(7-Azabenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronijum heksafiuorofosfat), HCTU (0-(6-hlorobenzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-8 tetrametiluronijum heksafiuorofosfat), mogu da budu korišćeni za reakciju kuplovanja.
[0072]Intermedijer A u Shemi 1 može da bude pripremljen sledećom Shemom 2-A i 2-B, u kojoj Ri, i R2, su isti kao oni opisani u odeljku Rezime iznad.
[0073]Kao što je prikazano u Shemi 2-A, početni materijal 2-1 se glatko može pretvoriti u 2-2 delovanjem sa natrijum azidom što je praćeno katalitičkom hidrogenizacijom. Acilovanje 2-2 sa hloroacetil hloridom će proizvesti ketoamid 2-3 koji će biti ciklizovan do intermedijera hlorometiloksazol 2-4 u refluksujućem fosfor oksihloridu. U Shemi 2-B, tiazolno jezgro može da bude elaborirano delovanjem komercijalno dostupnog 2-aminotiazola (2-5) sa brominom i kalijum tiocijanatom da proizvede 2-6 u niskom prinosu ali umereno prilagodljivom procesu. Smanjenje 2-6 izlaganjem natrijum borohidridu u metanolu što je praćeno alkilacijom dobijenog tiolata sa hlorometiloksazol 2-4 će dovesti do intermedijera A.
[0074] Pripremanje azotnog iperita 1-1 koje je prikazano u shemi 1 je veoma dobro poznato u oblasti. Na primer, 1-1 azotni iperit u kom Xi je isto kao X2(na primer Cl) može da se pripremi sledećom Shemom 3.
[0075]Početni materijal (3-1) može da bude smanjen, na primer sa H2, Pd/C, do amino-supstituisanog intermedijera (3-2). Dobijeni intermedijer (3-2) može lako da se pretvori u intermedijer (3-3) a zatim u intermedijer (3-4) standardnim organskim tehnikama sinteze sa visokim prinosom. Hidroliza intermedijera (3-4) u LiOH može da da azotni iperit1-1.
[0076]Za asimetrični azotni iperit1-1u kom Xi je različito od Xi (na primer Xi je Br i Xi je
- OSO2CH3) može da bude pripremljen sledećom shemom 4.
[0077]Početni materijal (4-1) može da bude smanjen, na primer sa H2, Pd/C, do amino-supstituisanog intermedijera (4-2). Dobijeni intermedijer (4-2) može lako da se pretvori u intermedijer (4-3) a zatim u intermedijer (4-4) standardnim organskim tehnikama sinteze sa visokim prinosom. Zamena hloridnih grupa od (4-4) sa LiBr u ključalom 3-metil-2-butanonu daje dibromid (4-5), koji je dodatno supstituisan sa srebrnim metansulfonatom u refluksujućem acetonitrilu da proizvede smešu mono- i dimezilata (4-6-A) i (4-6-B), koja može da se odvoji hromatografijom na koloni. Hidroliza intermedijera (4-6-A) u LiOH može da obezbedi asimetrični azotni iperit 1-1.
PRIMERI
[0078] Primer 1: Priprema intermedijera CY-200
[0079]Korak 1: U trogrli balon sa okruglim dnom od 2L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom je dodat bromopinakolon A-l (134 g, 747 mmol, 1.0 ekv), aceton (1.2 L), i natrijum azid (63.2 g, 971 mmol, 1.3 ekv). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći i zatim filtrirana, i čvrste supstance su oprane acetonom (2x 100 mL). Filtrat je koncentrovan u vakuumu da se dobije azidopinakolon (105.0 g, 100%) kao ulje. Sirov materijal je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.
[0080]Korak 2: U trogrli balon sa okruglim dnom od 2L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom je dodat azidopinakolon (28.6 g, 203 mmol, 1.0 ekv), metanol (1145 mL), koncentrovan HC1 (18mL), i 10% Pd/C (3.5 g, 50% vlažne vode). Reakciona smeša je mešana pri vodoniku na 20 psi za 2 h, smeša je filtrirana kroz jastučić od celita, i ostatak je ispran metanolom (2 x 50 mL). Filtrat je koncentrovan pri sniženom pritisku na temperaturi ispod 40 °C. Dobijene vlažne čvrste supstance su azeotropiran sa 2-propanolom (2 xl00 mL), anhidrovani etar (100 mL) je dodat, i formirana gusta smeša je mešana 5 minuta. Čvrst proizvod je sakupljen filtracijom, i komad je opran dietil etrom (2 x 30 mL) i zatim osušen u vakuumu kako bi proizveo aminopinakolon hidrohlorid A-2.
[0081]Korak 3: U trogrli balon sa okruglim dnom od 1L koji je opremljen sa mehaničkom mešalicom je dodat aminopinakolon hidrohlorid A-2 (15.2 g, 100 mmol, 1.0 ekv) i CH2CI2(350 mL). Gusta smeša je hlađena do -5 °C, i trietilamin (35 mL, 250 mmol, 2.5 ekv) je dodat. Dobijena smeša je mešana i hlađena do -10 °C. Rastvor hloroacetil hlorida (8.8 mL, 110 mmol, 1.1 ekv) u CH2CI2(20 mL) je u kapima dodavan preko 15 min dok je reakciona temperatura održavana ispod -5 °C. Reakcija je mešana 1 h i zatim kvenčovana sa 1 N aq HC1 (200 mL). Faze su odvojene, i organska faza je oprana sa 1 N aq HC1 (200 mL), i vodom (50 mL), osušena (Na2S04), i koncentrovana u vakuumu da obezbedi A-3 (18.9 g, 98%) kao bele čvrste supstance.
[0082]Korak 4: U balon sa okruglim dnom od 100 mL koji je opremljen sa magnetnom mešalicom su dodati A-3 (18.9 g, 98.6 mmol, 1 ekv) i POC13 (38 mL, 407 mmol, 4.1 ekv). Reakciona smeša je zagrevana do 105 °C i mešana 1 h. Nakon što je hlađena do sobne temperature, reakciona smeša je pažljivo sipana u led (180 g). Smeša je ekstrakovana sa etrom (6 x 150mL). Organski ekstrakti su kombinovani i neutralizovani do pH 7-8 sa zasićenim natrijum bikarbonatom (~700 mL). Organska faza je odvojena i oprana successivelv sa zasićenim natrijum bikarbonatom (100 mL), vodom (100 mL), i slanim rastvorom (50 mL), osušena (MgS04), i koncentrovana u vakuumu. Čvrst materijal je destilovan pri sniženom pritisku da proizvede A-4 kao bezbojno ulje.
[0083]Korak 5: A-6 je pripremljen od A-5 u skladu sa studija J. Heterocvcl. Chem. 1984, 21, 401-406. U rastvor tiocijanata A-6 (10.0 g, 63.3 mmol) u apsolutnom EtOH (600 mL) je dodat NaBH4 (4.8 g, 120 mmol) u delovima na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 1 h, i zatim je aceton (300 mL) polako uveden. Posle 1 h, rastvor oksazol hlorida A-4 (12.0 g, 69 mmol) u EtOH (100 mL) je dodat, i dobijena tamna reakciona smeša je zagrevana do refluksa 1 h. Dobijena smeša je hlađena, koncentrovana u vakuumu, i zatim podeljena između EtOAc i slanog rastvora. Organska faza je odvojena, osušena (MgS04), i koncentrovana u vakuumu da proizvede sirove čvrste supstance. Sirov materijal je usitnjen sa dietil etar/heksanom da obezbedi intermedijer CY-200 (16.0 g, 94%>) kao bledo crvenkasto-braon čvrste supstance. LC/MS:270.1[M+H]<+>.
[0084]Primer 2: Priprema CY-201
[0085]Korak 1: Sinteza metil 2-(4-aminofenil)acetata (B-2): U rastvor 2-(4-aminofenil)sirćetne kiseline (B-l) (10 g, 66.16mmol) u metanolu (50 mL) je dodat u kapima SOCb (5 mL). Smeša je mešana na 60°C tokom 6 sati. Nakon evaporisanog rastvarača, ostatak je rekristalizovan sa Et20 da obezbedi proizvod (10.9g, 99%) kao žutu čvrstu supstancu. LC-MS: (M+H)<+>= 166;
Korak 2: Sinteza metil 2-(4-(bis(2-hidroksietil)amino)fenil)acetat (B-3): Rastvoru metil 2-(4-aminofenil)acetata (B-2) (10. 9 g, 65.98mmol) u vodi (100 mL) je dodat oksiran (25mL) na 0°C. Zatim je mutna smeša zagrevana do 70°C energičnim mešanjem tokom 2 sata, rastvor je evaporisan i ekstraktovan sa EtOAc(150ml<*>3), organska faza je osušena preko Na2S04. Filtracija i koncentracija u vakuumu su dale sirov ostatak. Ostatak je rekristalizovan sa heksanom da obezbedi proizvod (8.5g, 51%) kao sivu čvrstu supstancu. LC-MS: (M+H)<+>= 254;
Korak 3: Sinteza metil 2-(4-(bis(2-hloroetil)amino)fenil)acetat (B-4): Rastvoru metil 2-(4-(bis(2-hidroksietil)amino)fenil)acetata (B-3) (6.0 g, 23.69mmol) u toluenu (30 ml) je dodat fosforil hlorid (6 ml) na 0°C. Smeša je mešana na 80°C tokom 1 sata, zatim je smeša hlađenjem dovedena do sobne temperature i mešana vodenim natrijum hidrogen karbonatom, i ekstraktovana sa CH2CI2(30ml<*>3). Organski sloj je odvojen, opran sa vodom i slanim rastvorom, i osušen preko Na2S04. Filtracija i koncentracija u vakuumu su dale sirov ostatak. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koji eluira sa PE to EtOAc = 20:1 da obezbedi proizvod (3.4g, 49.8%) kao bezbojno ulje. LC-MS: (M+H)<+>= 291;
Korak 4: Sinteza 2-(4-(bis(2-hloroetil)amino)fenil)sirćetne kiseline (B-5). U balon sa okruglim dnom je dodat metil 2-(4-(bis(2-hloroetil)amino)fenil)acetat (B-4) (3.4g, 11.68mmol), LiOH (1.7g, 70.83mmol), H2O(100mL) i THF (50 mL). Reakciona smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Nakon što je hlađenjem spuštena do sobne temperature, reakciona smeša je prilagođena sa HC1 (1 N) do pH7 i ekstraktovana sa EtOAc (100ml<*>2), smeša je osušena preko Na2S04i koncentrovana pri sniženom pritisku. Sirov proizvod (2.8g) je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja. LC-MS: (M+H)<+>= 277;
Korak 5: Sinteza 2-(4-(bis(2-hloroetil)amino)fenil)-N-(5-((5-terc-butiloksazol-2-il) metiltio)tiazol-2-il)acetamid (CY-201). Mešanom rastvoru metilen hlorida (20ml) je dodat DMAP(438mg, 3.59mmol) i 2-(4-(bis(2-hloroetil)amino)fenil)sirćetna kiselina (B-5) (906mg, 3.27mmol). Nakon toga, DCC (690mg, 3.35mmol) je dodat reakcionoj smeši, što je praćeno dodavanjem 5-((5-terc-butiloksazol-2-il)metiltio)tiazol-2-amina (intermedijer CY-200)
(800mg, 2.97mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 24 sata. Posle uklanjanja dicikloheksiluree (DCU) filtracijom, filtrat je koncentrovan u vakuumu i osušen preko Na2S04. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu koju eluira sa CH2CI2: EtOAc = 20:1 da obezbedi potpuni proizvod (1.2g, 76%) kao sive čvrste supstance. LC-MS: (M+H)<+>= 528. 'H NMR (300MHz,CDCh)8 10.17 (s, IH), 7.28-7.30 (m, IH), 7.17 (d,/=8.4 Hz, 2H), 6.69 (d,J=8.7 Hz, 2H), 6.58 (s, IH), 3.95 (s, 2H), 363-3.79 (m, 10H), 1.26 (s, 9H).
BIOLOŠKA TESTIRANJA:
( a) Inhibicija enzimske aktivnosti CDK
(a-1) MATERIJALI:
[0086] CDKl/ciklinB (Pristupni broj za CDK1; GenBank NM 001786, za ciklinB; EMBL M25753): C-terminalno 6His-obeležen humani cdkl (MW = 35kDa) u punoj dužini, i N-terminalno GST-obeležen humani ciklin B (MW = 75kDa) u punoj dužini su eksprimirani individualno sa bakulovirusnim sistemom u Sf21 ćelijama insekata. Rekombinantni proteini su prečišćeni korišćenjem Ni2+/NTA-agaroze i GST-agaroze, redom. Cdkl je zatim aktiviran korišćenjem CAK i ponovo prečišćen pomoću Q Sefaroze i Ni2+/NTA-agaroze. Oni su zatim mešaniin vitroda formiraju proteinski kompleks. Čistoća ovog proteinskog kompleksa je procenjena da bude 80.5% pomoću SDSPAGE i Komazi plave boje. Specifično dejstvo rekombinantnog enzima je izmereno da bude 1329U/mg, gde jedna jedinica cdkl /ciklinB aktivnosti je definisana kao lnmol fosfat koji je inkorporiran u O.lmg/ml histona Hl po minutu na 30°C sa finalnom ATP koncentracijom od lOOmM. Enzim je skladišten u koncentraciji od 0.1 mg/ml u 50mM Tris/HCl pH7.5, 150mM NaCl, O.lmM EGTA, 0.03% Brij-35, 270mM sukroza, ImM benzamidin, 0.2mM PMSF, 0.1 % 2-merkaptoetanol.
[0087]CDK2/ciklinA (Pristupni broj za CDK2; EMBL M68520, za ciklin A; EMBL X51688): C-terminalno 6His-obeležen humani cdk2 (MW = 35kDa) u punoj dužini, i N-terminalno GST-obeležen humani ciklin A (MW = 75kDa) u punoj dužini su eksprimirani individulano sa bakulovirusnim sistemom u Sf21 ćelijama insekta. Rekombinantni cdk2 protein je prečišćen sa M2+/NTA agarozom i zatim aktiviran korišćenjem CAK i ponovo prečišćen pomoću Q Sefaroze i M2+/NTA agaroze. Rekombinantni ciklin A je prečišćen korišćenjem glutation-agaroze. Oni su zatim mešani in vitro da formiraju proteinski kompleks. Rekombinantni proteinski kompleks je izmeren da bude 67%> čist sa SDS-PAGE i Komazi plavom bojom. Specifično dejstvo prečišćenog enzima je izmereno da bude kao 158U/mg, gde je jedna jedinica od cdk2/ciklinA aktivnosti definisana kao lnmol fosfat koji je inkorporiran u 0.1 mg/ml histon Hl po minutu na 30°C sa finalnom ATP koncentracijom od lOOmM. Enzim je skladišten u koncentraciji od 0.1 mg/ml u 50mM Tris/HCl pH7.5, 150mM NaCl, O.lmM EGTA, 0. 03% Brij-35, 270mM sukroza, ImM benzamidin, 0.2mM PMSF, 0.1% 2-merkaptoetanol. Zaleđeni rastvor.
[0088]CDK2/ciklinE (Pristupni broj za CDK2; EMBL M68520, za ciklin El; GenBank NM 001238): C-terminalno 6His-obeležen, rekombinantni CDK2 (MW = 34kDa) u punoj dužini u kompleksu sa N-terminalno GST-obeležen, rekombinantni ciklinEl (MW = 74kDa) u punoj dužini su ekprimirani sa bakulovirusnim sistemom u Sf21 ćelijama. Rekombinantni proteini su prečišćeni korišćenjem M2+/NTA agaroze i čistoća rekombinantnog proteinskog kompleksa je izmerena da bude oko 76% pomoću SDS-PAGE i Komazi plavom bojom. Specifično dejstvo rekombinantnog CDK2/ciklinE je 1336U/mg, gde jedna jedinica CDK2/ciklinEl dejstva je definisana kao lnmol fosfat koji je inkorporiran u O.lmg/ml histon Hl po minutu na 30°C sa finalnom ATP koncentracijom od lOOuM. Enzim je skladišten sa koncentracijom od 0.1 mg/ml u 50mM Tris/HCl pH 7.5, 150mM NaCl, 0.03% Brij-35, O.lmM EGTA, 0.2mM PMSF, ImM benzamidin, 0.1% 2-merkaptoetanol, 270mM sukroza.
[0089]CDK3/ciklinE (Pristupni broj za CDK3; GenBank X66357, za ciklin E; GenBank NM 001238): C-terminalno 6His-obeležen rekombinantni humani cdk3 (MW = 36kDa) pune dužine su zajedno eksprimirani sa N-terminalno GST-obeleženim rekombinantnim humanim ciklinom E (MW = 74kDa) u punoj dužini sa bakulovirusnim sistemom u Sf21 ćelijama insekata. Rekombinantni proteinski kompleks je prečišćen korišćenjem Ni2+/NTA agaroze i sa čistoćom koja treba da bude 66% pomoću SDS PAGE i Komazi plavom bojom. Specifična dejstvo rekombinantnog enzima je izmereno da bude 861 U/mg, gde je jedna jedinica od cdk3/ciklinE dejstva definisana kao lnmol fosfat koji je inkorporiran u O.lmg/ml histon Hl po minutu na 30°C sa finalnom ATP koncentracijom od lOOmM. Enzim je skladišten pri koncentraciji od 0.1 mg/ml u 50mM Tris/HCl pH7.5, 150mM NaCl, O.lmM EGTA, 0.03% Brij 35, 270mM sukroza, ImM benzamidin, 0.2mM PMSF, 0.1% 2- merkaptoetanol.
[0090]CDK4/ciklinDl (Pristupni broj za CDK4; NP 000066, za ciklin D1;NP 444284) Rekombinantni humani GST-obeležen CDK-4 (MW = 61.8kDa) u punoj dužini i ciklinDl (MW = 61.2kDa) su eksprimirani u ćelijama insekata. Rekombinantni enzim je izmeren da ima specifičnu aktivnost jednaku 190 nmol fosfata koji je prenet RblNG peptid supstratu (INGSPRTPRRGQNR) po minutu po mg ukupnog proteina na 30°C. Dejstvo je određeno pri finalnoj koncentraciji proteina na 8.33 ug/mL. Enzim je skladišten pri koncentraciji od 0.4 mg/ml u 50 mM Tris (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.02% Triton X-100, 2 mM DTT, 50% Glicerola.
[0091]CDK6/ciklinD3 (Pristupni broj za CDK6; GenBank X66365, za ciklin D3; EMBL M90814): N-terminalno, 6His-obeležen humani cdk6 (MW = 38kDa) u punoj dužini kompleksiran sa N-terminalno GST-obeležen humani ciklin D3 (MW = 59kDa) u punoj dužini su eksprimirani u Sf21 ćelijama. Rekombinantni proteinski kompleks je prečišćen korišćenjem glutation-agaroze i aktiviran sa CAK, i ponovo prečišćen sa M2+/NTA-agaroznoj koloni. Čistoća je izmerena da bude najmanje 68%. Specifično dejstvo je mereno da bude 39U/mg, gde jedna jedinica od cdk6/ciklinD3 dejstva definisana kao lnmol fosfat koji je inkorporiran u 0.1 mg/ml histon Hl po minutu na 30°C sa finalnom ATP koncentracijom od lOOuM. Enzim je skladišten pri koncentraciji od 0.1 mg/ml u 50mM Tris-HC1, pH 7.5, 270mM sukroze, 150mM NaCl, ImM benzamidin, 0.2mM PMSF, 0.1% 2-merkaptoetanol, O.lmM EGTA, 0.03% Brij 35.
[0092]CDK7/ciklinHl/MNATI (Pristupni broj za CDK7; NP 001790, za ciklinHl; NP 001230, za MNAT1; NP 002422.1) Rekombinantni humani protein u punoj dužini, Histidin-obeležen CDK7 (MW = 43.2 kDa), Histidin-obeležen ciklin Hl (MW = 42.6 kDa), Histidin-obeležen MNAT1 (MW = 40.5 kDa), su eksprimirani u ćelijama insekata. Specifično dejstvo rekombinantnog kompleksa enzima je mereno da bude jednako 94 nmola fosfata koji je prenet CDK7/9tid supstratu (YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK) po minutu po mg celokupnog proteina na 30°C. Aktivnost je određena sa finalnom proteinskom koncentracijom na 3.33 |ug/mL. Enzim je skladišten pri koncentraciji od 0.42 mg/ml u 50 rnM Tris (pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 0.02% Triton X-100, 2 mM DTT, 50% Glicerol.
[0093] CDK9/ciklinTl (Pristupni broj za CDK9; GenBank AF517840, za ciklin TI; GenBank NM 001240) C-terminalno 6His-obeležen, rekombinantni u punoj dužini, humani cdk9 (MW = 44kDa) su zajedno eksprimirani sa neobeleženim, humani ciklin T1(MW = 80.79kDa) u punoj dužini sa bakulovirusnim sistemom u Sf21 ćelijama insekata. Rekombinantni proteinski kompleks je prečišćen sa Ni<2+>/NTA agarozom. Čistoća rekombinantnog proteina je merena da bude 50%> pomoću SDS-PAGE i Komazi plavom bojom. Specifična aktivnost prečišćenog enzima je merena da bude 186U/mg, gde jedna jedinica od cdk9/ciklin TI aktivnosti je definisana kao lnmol fosfat koji je inkorporiran u lOOuM PDKtid (KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC) po minutu na 30°C sa finalnom ATP koncentracijom od lOOuM. Enzim je skladišten pri koncentraciji od 0.1 mg/ml u 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 300mM NaCl, 0. ImM EGTA, 0.03% Brij-35, 270mM sukroza, ImM benzamidin, 0.1% 2-merkaptoetanol, 0.2mM PMSF. Histon Hl (Supstrat za CDK1, 2, 3, 6 i 7): Histon Hl (Sigma kat. br. H4524), je prečišćen kao frakcija bogata lizinom iz goveđeg timusa sa 93%> čistoće (MW=21.5kDa). Prečišćen protein je skladišten pri koncentraciji od 20 mg/ml=930 uM u destilovanoj vodi. RBC-CTF (Supstrat za CDK4): Humani RB protein (S773-K928, MW=44.46 kDa), N-terminalno GST-obeležen je prečišćen i praćen faktorom cepanja Xa, koji je izveden u 4 mM koncentraciji glutationa. Prečišćeni protein je sačuvan u koncentraciji od 0.67 mg/ml. PDKtid (Supstrat za CDK9): Sintetički peptidni supstrat sa sekvencom [KTFCGTPEYLAPEVRREPRILSEEEQEMFRDFD YIADWC], MW=4771.4
(a-2) USLOVI TESTIRANJA:
[0094]Za testiranje CDK dejstva, p33 ATP agensi za praćenje su inkubirani sa prečišćenom rekombinantnom specifičnom kombinacijom prečišćenih CDK kinaza, ciklina i supstrata kako bi se pratilo dejstvo enzima. U ovim ogledima, individualne reakcije su izvedene u specifičnim uslovima koji su opisani ispod sa reakcionim puferom: 20 mM HEPES (pH 7.5), 10 mM MgCb, 1 mM EGTA, 0.02% Brij 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3V04, 2 mM DTT. Jednaka zapremina od 25% TCA je dodata da se zaustavi reakcija i da se precipitiraju obeleženi peptidi. Precipitirani proteini su se zakačili na B filterploče od staklenog vlakna i višak neobeleženog p33 ATP-a je ispran. Ploče su ostavljene da se osuše na vazduhu pre dodavanja 30 uL Packard Microscint 20 u bunarić. Količina inkorporiranog izotopa je izmerena korišćenjem Perkin Elmer TopCount čitača ploče. Različite koncentracije jedinjenja su dodate reakciji da se postigne dejstvo jedinjenja da se inhibira PDGF-beta kinaza. IC50 je izračunat korišćenjem Prism softvera sa dozno-zavisnom sigmoidnom krivom.
CDKl/ciklinB: 1 nM CDKl/ciklinB i 20 uM Histon Hl su mešani u reakcionom puferu sa finalnom koncentracijom od 1 uM ATP i 1% DMSO. Reakcija je izvedena za 2 sata na sobnoj temperaturi i sa stopom konverzije ATP-a koja je jednaka 7.5%.
CDK2/ciklinE: 0.5 nM CDK2/ciklinE i 5 uM Histon Hl su mešani u reakcionom puferu sa finalnom koncentracijom 1 uM ATP i 1% DMSO. Reakcija je bila inkubirana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i stopa konverzije ATP-a je oko 4.5%.
CDK3/ciklinE: 0.5 nM CDK3/ciklinE i 20 uM Histon Hl su mešani u reakcionom puferu sa finalnom koncentracijom 1 uM ATP i 1% DMSO. Reakcija je bila inkubirana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i sa stopom konverzije ATP-a koja je izmerena da bude 7.0%.
CDK4/ciklinDl: 2 nM CDK4/ciklinDl i 1 uM RB-CTF su mešani u reakcionom puferu sa finalnom koncentracijom 1 uM ATP i 1% DMSO. Reakcija je bila inkubirana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i sa stopom konverzije ATP-a koja je izmerena da bude 8.5%.
CDK6/ciklinD3: 50 nM CDK6/ciklinD3 i 5 uM Histon Hl su mešani u reakcionom puferu sa finalnom koncentracijom 1 uM ATP i 1% DMSO. Reakcija je bila inkubirana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i sa stopom konverzije ATP-a koja je izmerena da bude 13%.
CDK7/ciklinH 1 /MNAT1: 100 nM CDK7/ciklinHl /MNAT1 i 20 uM Histon Hl su mešani u reakcionom puferu sa 1 uM ATP i 1% DMSO. Reakcija je bila inkubirana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i sa stopom konverzije ATP koja je izmerena da bude 5.5%.
CDK9/ciklinTl: 2 nM CDK9/ciklinTl i 20 uM pdkTIDE su mešani u reakcionom puferu sa 1 uM ATP i 1%> DMSO pri finalnim koncentracijama. Reakcija je bila inkubirana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i stopa konverzije ATP-a je izmerena da bude 12%.
[0095]Staurosporin je korišćen kao referentno jedinjenje. Takva testiranja, izvedena sa rasponom doza testiranih jedinjenja omogućavaju određivanje približne IC50 vrednosti. Iako inhibitorna svojstva jedinjenja predmetnog pronalaska variraju u skladu sa strukturalnom pramenom kao što je očekivano, generalna aktivnost ispoljena pomoću ovih agenasa je u rasponu IC50 =0.1 - 1000 nM.
[0096]Sledeće su strukture azot iperitnog leka hlorambucila i njegovog odgovarajućeg CDK-inhibirajućeg derivata CY-201.1 hlorambucil i CY-201 imaju farmakofor azotnog iperita koji je sposoban za ankilaciju DNK. Sledeća tabela navodi CDK IC50 vrednosti CY-201 koje jasno pokazuju da je CY-201 veoma jak CDK inhibitor. Stoga, CY-201, koliko znamo, predstavlja Prvi u klasi dvostruko funkcionalni azotni iperit /CDK inhibitor.
( b)Tnvitro anti- proliferativnitest:
[0097]Humane tumorske ćelijske linije su gajene u RPMI 1640 medijumu koji sadrži 5% fetalnog goveđeg seruma i 2 mM L-glutamina. Za tipični eksperiment, ćelije su inokulirane u mikrotitarske ploče sa 96 bunarića u 100 uL pri gustinama prevlake u rasponu od 5,000 do 40,000 ćelija po bunariću u zavisnosti od vremena dupliranja individualnih ćelijskih linija. Nakon ćelijske inokulacije, mikrotitarske ploče su inkubirane na 37° C, 5 % C02, 95 % vazduha i 100 % relativne vlažnosti za 24 sata pre dodavanja eksperimentalnih lekova. Posle 24 sata, dve ploče svake ćelijske linije su fiksiranein situsa TCA, da predstavljaju merenje ćelijske populacije za svaku ćelijsku liniju za vreme dodavanja leka (Tz). Eksperimentalni lekovi su rastvoreni u dimetil sulfoksidu u 400-strukoj željenoj finalnoj maksimalnoj testiranoj koncentraciji i čuvaju su kao zaleđeni pre upotrebe. Za vreme dodavanja leka, alikvot zaleđenog koncentrata je odmrznut i razblažen do dvostruke željene finalne maksimalne testirane koncentracije sa kompletnim medijumom koji sadrži 50 ug/ml gentamicina. Dodatna četiri, 10-struko iliVilogaritamsko serijsko razblaživanje su napravljeni da bi se obezbedilo ukupno pet koncentracija leka plus kontrola. Alikvoti 100 jul ovih različitih razblaženja leka su dodati u odgovarajuće mikrotitarske bunariće koji već sadrže 100 jal medijuma, rezultirajući u zahtevanim finalnim koncentracijama leka.
[0098]Nakon dodavanja leka, ploče su inkubirane za dodatnih 48 sati na 37°C, 5 % C02, 95 % vazduha, i 100 % relativne vlažnosti. Za adherentne ćelije, testiranje je završeno dodavanjem hladnog TCA. Ćelije su fiksiranein situblagim dodavanjem 50 ul hladne 50 %
(w/v) TCA (finalna koncentracija, 10 % TCA) i inkubirane za 60 minuta na 4°C. Supernatant je odbačen, i ploče su oprane pet puta tekućom vodom i osušene na vazduhu. Sulforhodamin B (SRB) rastvor (100 ul) pri 0.4 % (w/v) u 1 % sirćetne kiseline je dodat u svaki bunarić, i ploče su inkubirane tokom 10 minuta na sobnoj temperaturi. Nakon bojenja, boja koja nije
vezana je uklonjena ispiranjem pet puta sa 1 % sirćetne kiseline i ploče su osušene na vazduhu. Vezana boja je naknadno rastvorena sa 10 mM trizma bazom, i apsorpcija je očitana na automatskom čitaču ploča na talasnoj dužini 515 nm. Za suspenziju ćelija, metodologija je ista osim što je testiranje završeno fiksiranjem spuštenih ćelija na dno bunarića blagim dodavanjem 50 ul 80 % TCA (finalna koncentracija, 16 % TCA). Korišćenjem sedam merenja apsorpcije [vreme nula, (Tz), rast kontrole, (C), i testiranje rasta u prisustvu leka na pet nivou koncentracija (Ti)], procenat rasta je izračunat na svakom od nivoa koncentracije leka. Procenat inhibicije rastaje izračunat kao:
[(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 za koncentracije za koje je Ti<>>/=Tz
[(Ti-Tz)/Tz] x 100 za koncentracije za koje je Ti<<>Tz.
[0099]Parametri tri dozna odgovora su izračunati za svaki ekperimentalni agens. Rast inhibicije od 50 % (GI50) je izračunat iz [(Ti-Tz)/(C-Tz)] x 100 = 50, što je koncentracija leka koja rezultira u 50% smanjenju u neto porastu proteina (kao što je izmereno pomoću SRB bojenja) u kontrolnim ćelijama tokom inkubacije leka. Takva testiranja, izvedena sa rasponom doza testiranih jedinjenja, dozvoljavaju određivanje približne IC50 vrednosti za in vitro ćelijsko antiproliferativno testiranje ćelijskih linija kancera. Iako inhibitorna svojstva jedinjenja predmetnog pronalaska variraju sa strukturalnom promenom kao što je očekivano, generalna aktivnost ispoljena od strane ovih agensa je u rasponu od IC50 =0.001-100 uM.
[0100]Sledeća tabela navodi IC50 vrednosti azot iperitnog hlorambucila i njegovog CDK-inhibirajućeg derivata CY-201 u ćelijskim anti-proliferativnim testiranjima. Današnji pronalazači su iznenađujuće otkrili da su anti-tumorska dejstva CDK inhibirajućeg derivata CY-201 dramatično poboljšana u odnosu na parentalni lek hlorambucil. Na primer, u ćelijskoj liniji melanoma MDA-MS-435, CY-201 je više od 1,500 puta potentniji nego parentalni lek hlorambucil.
[0101]Kao što znamo, CDK2 je poslednji čuvar signalne putanje DNK oštećenja (DNK oštećenje => ATM/ATR => Chk=> p53 => p21 => CDK2/Ciklin E =>G1/S zastoj). Tnhibicija CDK2 će strogo zadržati G1/S tranziciju i zaustaviti ćelije kancera iz nekontrolisane proliferacije; Dodatno, skorašnji dokaz označava da je CDK2 uključen u nezavisne funkcije ćelijskog ciklusa kao što je reparacija DNK oštećenja. Proizilazi da je CDK2 neophodna za adekvatnu DNK reparaciju. Stoga, inhibicija CDK2 će inhibirati reparaciju DNK oštećenja. Osim toga, izbegavanje apoptoze (na primer apoptoze koja je indukovana DNK oštećenjem) je obeležje kancera. CDK inhibicija na kraju dovodi do jake apoptoze nakon zastoja ćelijskog ciklusa pošto je put DNK reparacije oštećen CDK inhibicijom. Uzeti zajedno, sa četvorostrukom sposobnošću oštećenja DNK, zaustavljanjem progresije ćelijskog ciklusa, inhibiranjem reparacije DNK oštećenja, i izazivanjem jake apoptoze, dvostruko-ciljajući CY-201 ima dramatično poboljšana anti-kancerogena dejstva u poređenju sa pojedinačnim-funkcionalnim parentalnim DNK alkilirajućim azot iperitnim lekom hlorambucilom.

Claims (13)

1. Jedinjenje formule (1) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so: gde svako od Xi i X2nezavisno, je halo ili OS02Ra, u kom Ra je alkil, alkenil, ili alkinil; Q je cikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, ili heteroaril, od kojih je svaki, nezavisno, po izboru supstituisan sa alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, halo, nitro, okso, -CH=NH, cijano, alkil-Rb, CH=NORb, ORb, OC(0)Rb, OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, C(0)NRcRd, SORb, S02Rb, NRcRd, alkil-NR^Rd, ili N(Rc)C(0)Rd, u kojima svaki od Rb, R*, i Rd, nezavisno, je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, aril, heteroaril, halo, cijano, nitro, amino, hidroksil, alkilamino, haloalkil, ili alkoksi; Z je obrisano ili (CH2)mu kom m je ceo broj od 1 do 10; i svaki od Ri i R2nezavisno, je H, alkil, alkenil, alkinil, cikloalkil, heterocikloalkil, cikloalkenil, heterocikloalkenil, aril, heteroaril, halo, nitro, okso, -CH=NH, cijano, alkil-Rb, CH=NORb, ORb, OC(0)Rb, OC(0)ORb, OC(0)SRb, SRb, C(0)Rb, C(0)ORb, C(0)SRb, C(0)NRcRd, SORb, S02Rb, NRcRd, alkil-NR^Rd, ili N(Rc)C(0)Rd, gde: cikloalkil se odnosi na zasićeni prstenasti sistem ugljovodonika koji ima 3 do 30 ugljenikovih atoma; cikloalkenil se odnosi na nearomatični prstenasti sistem ugljovodonika koji ima 3 do 30 ugljenika i jednu ili više dvostrukih veza; heterocikloalkil se odnosi na nearomatični monociklik sa 5-8 članova, biciklik sa 8-12 članova, ili triciklični prstenasti sistem sa 11-14 članova koji ima jedan ili više heteroatoma; heterocikloalkenil se odnosi na nearomatični monociklik sa 5-8 članova, biciklik sa 8-12 članova, ili triciklični prstenasti sistem sa 11-14 članova koji ima jedan ili više heteroatoma ijednu ili više dvostrukih veza; aril se odnosi na monociklik sa 6 ugljenika, biciklik sa 10 ugljenika, triciklični aromatični prstenasti sistem sa 14 ugljenika; heteroaril se odnosi na aromatični monociklik sa 5-8 članova, biciklik sa 8-12 članova, ili triciklični prstenasti sistem sa 11-14 članova koji ima jedan ili više heteroatoma; alkil se odnosi na prav ili razgranati ugljovodonik koji se sastoji od 1-20 atoma ugljenika; alkenil se odnosi na prav ili razgranati ugljovodonik koji se sastoji od 2-20 atoma ugljenika ijedne ili više dvostrukih veza; i alkinil se odnosi na prav ili razgranati ugljovodonik koji se sastoji od 2-20 atoma ugljenika ijedne ili više trostrukih veza.
2. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Ri je H, alkil, alkenil, ili alkinil i R2 je H.
3. Jedinjenje patentnog zahteva 2 predstavljeno Formulom (2) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
4. Jedinjenje patentnog zahteva 3 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je aril ili heteroaril.
5. Jedinjenje patentnog zahteva 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je aril sa 5-6 članova ili heteroaril.
6. Jedinjenje patentnog zahteva 5 predstavljeno Formulom (3) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so gde R3 je H ili nitro; nje 0,1, 2, ili 3.
7. Jedinjenje patentnog zahteva 4 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde Q je aril sa 9-10 članova ili heteroaril.
8. Jedinjenje patentnog zahteva 7 predstavljeno Formulom (4) ili njegova farmaceutski prihvatljiva so:
9. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje
10. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje
11. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, gde je jedinjenje
12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač.
13. Jedinjenje patentnog zahteva 1 ili njegova farmaceutski prihvatljiva so za primenu u metodi lečenja neoplastične bolesti ili imune bolesti, navedeni metod sadrži administiranje subjektu kod kog postoji potreba za efikasnom količinom navedenog jedinjenja ili njegove navedene farmaceutski prihvatljive soli.
RS20170167A 2011-09-28 2012-09-27 Derivati azotnih iperita RS55680B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161540523P 2011-09-28 2011-09-28
PCT/US2012/057445 WO2013049279A2 (en) 2011-09-28 2012-09-27 Nitrogen mustard derivatives
EP12836986.5A EP2760860B8 (en) 2011-09-28 2012-09-27 Nitrogen mustard derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55680B1 true RS55680B1 (sr) 2017-07-31

Family

ID=47996730

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170167A RS55680B1 (sr) 2011-09-28 2012-09-27 Derivati azotnih iperita

Country Status (21)

Country Link
US (1) US8962855B2 (sr)
EP (1) EP2760860B8 (sr)
JP (1) JP6008972B2 (sr)
AR (1) AR088075A1 (sr)
AU (1) AU2012316084B2 (sr)
CA (1) CA2850541C (sr)
CY (1) CY1118626T1 (sr)
DK (1) DK2760860T3 (sr)
ES (1) ES2616242T3 (sr)
HR (1) HRP20170196T1 (sr)
HU (1) HUE031445T2 (sr)
IL (1) IL231170A (sr)
LT (1) LT2760860T (sr)
MX (1) MX342746B (sr)
PL (1) PL2760860T3 (sr)
PT (1) PT2760860T (sr)
RS (1) RS55680B1 (sr)
SI (1) SI2760860T1 (sr)
SM (2) SMT201700108T1 (sr)
TW (1) TW201326162A (sr)
WO (1) WO2013049279A2 (sr)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
TWI573792B (zh) 2012-02-01 2017-03-11 歐陸斯迪公司 新穎治療劑
JP6212831B2 (ja) * 2013-12-04 2017-10-18 杭州源昶医薬科技有限公司 ゲムシタビン誘導体、該誘導体を含む組成物及び該誘導体の製薬用途
SG11201608303QA (en) 2014-04-04 2016-11-29 Del Mar Pharmaceuticals Use of dianhydrogalactitol and analogs or derivatives thereof to treat non-small-cell carcinoma of the lung and ovarian cancer
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JP6854762B2 (ja) 2014-12-23 2021-04-07 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
USRE50776E1 (en) 2015-03-27 2026-02-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016319125B2 (en) * 2015-09-09 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
AU2016426574B2 (en) 2016-10-11 2023-07-13 Euro-Celtique S.A. Hodgkin lymphoma therapy
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
EP3810132A4 (en) 2018-06-25 2022-06-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. TAIRE FAMILY KINASE INHIBITORS AND RELATED USES
KR20210105380A (ko) 2018-12-18 2021-08-26 먼디파머 인터내셔널 코포레이션 리미티드 다발성 골수종을 치료하기 위한 화합물
US12281126B2 (en) 2018-12-28 2025-04-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5882941A (en) * 1994-05-04 1999-03-16 Massachusette Institute Of Technology Programmable genotoxic agents and uses therefor
US6214852B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6392053B2 (en) * 1999-12-15 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing arylacetylaminothiazoles
WO2008033747A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Multi-functional small molecules as anti-proliferative agents
TW200922564A (en) * 2007-09-10 2009-06-01 Curis Inc CDK inhibitors containing a zinc binding moiety
US8309554B2 (en) * 2008-05-15 2012-11-13 Threshold Pharmaceuticals Hypoxia activated drugs of nitrogen mustard alkylators
WO2010075542A1 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Curis, Inc. Cdk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CY1118626T1 (el) 2017-07-12
PL2760860T3 (pl) 2017-06-30
IL231170A (en) 2015-07-30
JP2014528003A (ja) 2014-10-23
HRP20170196T1 (hr) 2017-04-07
LT2760860T (lt) 2017-03-10
EP2760860B1 (en) 2016-11-16
US20140303218A1 (en) 2014-10-09
WO2013049279A3 (en) 2013-07-18
AU2012316084A1 (en) 2014-03-20
WO2013049279A2 (en) 2013-04-04
AR088075A1 (es) 2014-05-07
CA2850541A1 (en) 2013-04-04
JP6008972B2 (ja) 2016-10-19
AU2012316084B2 (en) 2016-10-27
TW201326162A (zh) 2013-07-01
EP2760860A4 (en) 2015-04-22
PT2760860T (pt) 2017-02-21
EP2760860B8 (en) 2017-03-08
SI2760860T1 (sl) 2017-04-26
MX342746B (es) 2016-10-11
IL231170A0 (en) 2014-04-30
HUE031445T2 (en) 2017-07-28
CA2850541C (en) 2019-11-05
MX2014003839A (es) 2015-01-16
ES2616242T3 (es) 2017-06-12
DK2760860T3 (en) 2017-02-27
EP2760860A2 (en) 2014-08-06
SMT201700108T1 (it) 2017-03-08
SMT201700108B (it) 2017-03-08
US8962855B2 (en) 2015-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012316084B2 (en) Nitrogen mustard derivatives
JP7003114B2 (ja) 統合ストレス経路のモジュレーター
JP2023179774A (ja) がん、炎症性疾患、ラソパシー、及び線維性疾患の治療のためのｒａｓスーパーファミリーと相互作用する化合物
ES2929309T3 (es) Derivados de benzofurano y benzotiofeno como moduladores del receptor PGE2
AU2018360857A1 (en) Modulators of the integrated stress pathway
RS59705B1 (sr) Heterociklični inhibitori glutaminaze
TW201808914A (zh) 整合應激途徑之調節劑
TWI510485B (zh) 經取代稠合咪唑衍生物及其醫藥組合物與使用方法
EP3625222B1 (en) Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators
BR112019024105A2 (pt) Composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de modulação de uma resposta imune em um indivíduo com um tumor, e, método de profilaxia ou tratamento
OA12963A (en) Novel chemical compounds.
BRPI0607915A2 (pt) composto e isÈmeros, sais, solvatos, formas quimicamente protegidas, e pró-drogas do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo
ES2616342T3 (es) Análogos de quinazolina y uso de análogos de quinazolina para tratar o prevenir ciertas infecciones víricas
US20070249599A1 (en) Novel Chemical Compounds
WO2018095432A1 (en) Sulfoximine, sulfonimidamide, sulfondiimine and diimidosulfonamide compounds as inhibitors of indoleamine 2, 3-dioxygenase
KR20070113300A (ko) 고형종양 치료제
ES3030634T3 (en) Substituted pyrrolo [2, 3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo [3, 4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors
HK40020598B (en) Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators
HK40020598A (en) Phenyl derivatives as pge2 receptor modulators
HK1083443B (en) Thiazolidin-4-ones for inhibiting hyak3 proteins