ES2967432T3 - Compuestos de imidazo[4,5-b]piridina y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de trastornos inflamatorios - Google Patents

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Abstract

La presente invención describe compuestos según la Fórmula I: (Fórmula I) En la que R1, L1, R2, L2, R3, Cy y el subíndice n son como se definen en el presente documento. La presente invención se refiere a compuestos, métodos para su producción, composiciones farmacéuticas que los comprenden y métodos de tratamiento que los utilizan, para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, proliferativas. enfermedades, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio del cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 mediante la administración del compuesto de la invención. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de imidazo[4,5-b]piridina y composiciones farmacéuticas de los mismos para el tratamiento de trastornos inflamatorios
CAMPO DE LA INVENCIÓN
[0001]La presente invención se refiere a compuestos que pueden ser útiles en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23. En particular, el compuesto de la invención inhibe JAK, una familia de tirosina cinasas, y más particularmente TYK2. La presente invención también proporciona métodos para la producción del compuesto de la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, métodos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas de cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 mediante la administración del compuesto de la invención.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
[0002]Las cinasas Janus (JAK, por sus siglas en inglés) son tirosina cinasas citoplásmicas que transducen la señalización de citoquinas de receptores de membrana a factores de transcripción STAT. Se describen cuatro miembros de la familia JAK, JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Tras la unión de la citoquina a su receptor, los miembros de la familia JAK se auto– y/o transfosforilan entre sí, seguido de la fosforilación de STAT que luego migran al núcleo para modular la transcripción. La transducción de señales intracelulares JAK–STAT sirve a los interferones, a la mayoría de las interleucinas, así como a una variedad de citoquinas y factores endocrinos tales como EPO, TPO, GH, OSM, LIF, CNTF, GM–CSF y PRL. (Vainchenker et al., 2008).
[0003]La combinación de modelos genéticos y la investigación de inhibidor de JAK de molécula pequeña reveló el potencial terapéutico de los inhibidores de JAK (JAKinibs) (Babon et al., 2014). La última década ha visto el desarrollo de JAKinibs con varios grados de perfiles de selectividad frente a los miembros de la familia JAK. En particular, mientras que el direccionamiento de múltiples JAK puede no ser perjudicial (Broekman et al., 2011), el desarrollo de JAKinibs selectivos sería muy deseable para desarrollar un curso de tratamiento adaptado a las necesidades del paciente a pesar del desafío que representa (Fabian et al., 2005). Por ejemplo, mientras que la inhibición de JAK2 ha demostrado ser útil en el tratamiento de la policitemia y la mielofibrosis, se observaron efectos indeseables asociados con la inhibición de JAK2 (O'Shea y Plenge, 2012), lo que hace que los compuestos con componentes de inhibición de JAK2 no sean adecuados para el tratamiento de las enfermedades no mediadas por JAK2.
[0004]Usando ratones genéticamente deficientes de TYK2, se ha demostrado que IL–6, IL–10, IL–11, IL–12, IL–13, IL– 19, IL–20, IL–22, IL–23, IL– 27, IL–28, IL–29, IL–31, IL–35 y/o la señalización de interferones tipo 1 dependen de TYK2 (Schwartz et al., 2016). Sin embargo, recientemente se ha demostrado que mientras JAK1 es un impulsor clave en la señalización de IFNα, IL6, IL10 e IL22, TYK2 está involucrado en los interferones de tipo I (incluyendo IFNα, INFβ), la señalización de IL23 e IL12 (Gillooly et al., 2016; Sohn et al., 2013). Dado que la actividad de IL12 e IL23 es particularmente mayor en pacientes con enfermedades autoinmunes (O'Shea y Plenge, 2012) tales como la psoriasis y/o trastornos inflamatorios del intestino, la inhibición selectiva de TYK2 puede ser particularmente ventajosa en el tratamiento de estas enfermedades, mientras que se evita la señalización de eritropoyetina (EPO, por sus siglas en inglés) y trombopoyetina (TPO, por sus siglas en inglés) dependiente de JAK2 (Neubauer et al., 1998; Parganas et al., 1998).
[0005]Además, la TYK2 se ha reportado como un objetivo para múltiples trastornos autoinmunes, lo que proporciona protección contra enfermedades inflamatorias, así como diabetes tipo 2 con un impacto limitado en el sistema inmunológico. (Dendrou et al., 2016).
[0006]Por consiguiente, sigue existiendo la necesidad de nuevos compuestos que inhiban de manera eficaz y selectiva las enzimas JAK, en particular TYK2, permitiendo así el diseño de tratamientos específicos y dosis adaptadas a la patología.
[0007]WO2013/116291 divulga derivados de imidazo[4,5-b]piridina, los cuales se describen como moduladores de JAK. US9556153 y WO 2015/110378 divulga derivados de benzimidazol, que se describen como moduladores de JAK. Biorg. Med. Chem, vol.23, nº 5, 13 de enero de 2015, pp.1096-1101, describe un compuesto de imidazo[4,5-b]piridina, que se describe como útil para el tratamiento de los cánceres. WO 2007/077949 describe derivados de imidazo[4,5-b]piridina, que se describen como moduladores de JAK.
[0008]La presente invención se refiere a compuestos útiles en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago, y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23. En particular, el compuesto de la invención inhibe JAK, una familia de tirosina cinasas, y más particularmente TYK2. La presente invención también proporciona métodos para la producción del compuesto de la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, métodos para la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 mediante la administración del compuesto de la invención.
[0009]Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, los compuestos de la invención se proporcionan con una Fórmula (I):
en donde
Cy es fenilo, o heteroarilo de 5–6 miembros que comprende uno, dos o tres átomos de N;
L1es un enlace simple, –O–, –C(=O)–, –C(=O)O–, -S(O)2–, -NR<6a>–, –C(=O)NR<6b>–, –S(O)2NR<6c>–, o C(=O)NR<6d>S(O)2–;
R<1>es:
a. H,
b. alquilo C1–6opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente
� OH,
� halo,
� alcoxi C1–4,
� –NR<7a>R<7b>,
� –C(=O)OH–,
� –C(=O)NR<7c>R<7d>,
� –C(=O)Oalquilo C1–4, o
� heterocicloalquilo monocíclico de 4–8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O;
- cicloalquilo C3–7opcionalmente sustituido con uno o más OH, alcoxi C1–4, o
- heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4–9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; cuyo heterocicloalquilo está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente;
cada R<11>es independientemente:
c. OH,
d. CN,
e. halo,
f. oxo,
g. –NR<8a>R<8b>,
h. cicloalquilo C3–7,
i. alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, OH, alcoxi C1-4, –NR<9a>R<9b>,
j. alcoxi C1–4opcionalmente sustituido con un alcoxi C1–4,
k. heterocicloalquilo monocíclico de 4–7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O,
- –C(=O)Oalquilo C1–4, o
- –NR<8c>C(=O)Oalquilo C1–4;
R<2>es
l. halo,
m. CN, o
n. alquilo C1–4;
el subíndice n es 0, o 1;
L2es O, o –NR<4>–,
R<3>es
- alquilo C1–6opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de
� halo, o
� cicloalquilo C3–7,
i.Fenilo sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente,
ii.heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de N, sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente,
iii.heterocicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>, o
iv.cicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>;
R<4>es
v.H,
vi.alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de OH o alcoxi C1–4, o vii.cicloalquilo C3–7;
R<5a>es –CN, –SO2–alquilo C1–4, o –CF3;
cada R<5b>se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4y cicloalquilo C3–7;
cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente de
viii.H, y
ix.alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno –NR<10a>R<10b>; y
cada R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<7c>, R<7d>, R<8a>, R<8b>, R<8c>, R<9a>, R<9b>, R<10a>, y R<10b>se selecciona independientemente de H, y alquilo C1–4.
[0010]En un aspecto particular, los compuestos de la invención se proporcionan para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23.
[0011]Además, también se ha demostrado inesperadamente que los compuestos de la invención exhiben una selectividad mejorada hacia TYK2 frente a otros miembros de la familia JAK, lo que puede ser ventajoso en el tratamiento de enfermedades asociadas con IFNα, IL12 y/o IL23, particularmente enfermedades autoinmunes tales como la psoriasis y/o trastornos inflamatorios del intestino.
[0012]Además, los compuestos de la invención y su selectividad de TYK2 pueden ser ventajosos para el diseño de tratamientos específicos para el paciente y las dosis adaptadas para el paciente.
[0013]En un aspecto adicional, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico. En un aspecto particular, la composición farmacéutica puede comprender adicionalmente ingredientes terapéuticamente activos adicionales adecuados para uso en combinación con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23.
[0014]Además, los compuestos de la invención, útiles en las composiciones farmacéuticas y métodos de tratamiento descritos en el presente documento, son farmacéuticamente aceptables como se preparan y se usan.
[0015]En un aspecto adicional de la invención, esta invención proporciona un método para tratar a un mamífero, en particular a seres humanos, con una afección seleccionada entre las enumeradas en el presente documento, y particularmente enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23, método que comprende administrar una cantidad eficaz de la composición o compuestos farmacéuticos de la invención como se describe en el presente documento.
[0016]La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, y un portador, excipiente o diluyente farmacéutico adecuado para el uso en la medicina. En un aspecto particular, la composición farmacéutica es para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23.
[0017]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos para sintetizar los compuestos de la invención, con protocolos sintéticos representativos y vías descritas más adelante en este documento.
[0018]Otros objetivos y ventajas serán evidentes para los expertos en la materia a partir de una consideración de la descripción detallada que sigue.
[0019]Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden metabolizar para producir metabolitos biológicamente activos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
[0020]LaFIGURA 1muestra el efecto de un compuesto de ensayo de la invención en el día 1–5 en el modelo de hiperplasia epidérmica de tipo psoriático murino, frente al vehículo (diamantes rellenos) y el grupo de control (cuadrados rellenos), cuando se dosificó q.d. a 3 mg/kg (cruces), 10 mg/kg (asteriscos) y 30 mg/kg (círculos rellenos).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Definiciones
[0021]Los siguientes términos pretenden tener los significados que se presentan a continuación y son útiles para comprender la descripción y el alcance pretendido de la presente invención.
[0022]Cuando se describe la invención, que puede incluir compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para usar estos compuestos y composiciones, los siguientes términos, si están presentes, tienen los siguientes significados a menos que se indique lo contrario. También debe entenderse que cuando se describen en el presente documento cualquiera de las porciones definidas a continuación puede estar sustituida con una variedad de sustituyentes, y que las definiciones respectivas pretenden incluir estas porciones sustituidas dentro de su alcance como se establece a continuación. A menos que se indique lo contrario, el término “sustituido” debe definirse como se establece a continuación. Debe entenderse además que los términos “grupos” y “radicales” pueden considerarse intercambiables cuando se usan en este documento.
[0023]Los artículos “un” y “una” se pueden usar en este documento para referirse a uno o más de uno (es decir, al menos uno) de los objetos gramaticales del artículo. A modo de ejemplo, “un análogo” significa un análogo o más de un análogo.
[0024]“Alquilo” significa hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene el número especificado de átomos de carbono. Los grupos alquilo particulares tienen de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquilo lineal. Los grupos alquilo particulares son metilo (–CH3), etilo (-CH2–CH3), n–propilo (–CH2–CH2–CH3), isopropilo (–CH(CH3)2), n– butilo (–CH2–CH2–CH2–CH3), terc–butilo (–CH2–C(CH3)3), sec–butilo (–CH2–CH(CH3)2), n–pentilo (–CH2–CH2–CH2– CH2–CH3), n–hexilo (–CH2–CH2–CH2–CH2–CH2–CH3), y 1,2–dimetilbutilo (-CHCH3)–C(CH3)H2–CH2–CH3). Los grupos alquilo particulares tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
[0025]“Alquenilo” se refiere a grupos hidrocarburo oleofínicamente (insaturados) monovalentes con el número de átomos de carbono especificado. El alquenilo particular tiene de 2 a 8 átomos de carbono, y más particularmente, de 2 a 6 átomos de carbono, que pueden ser de cadena lineal o ramificada y que tienen por lo menos 1 y particularmente de 1 a 2 sitios de
insaturación olefínica. Los grupos alquenilo particulares incluyen etenilo (–CH=CH2), n–propenilo (CH2CH=CH2), isopropenilo (–C(CH3)=CH2) y similares.
[0026]“Alquileno” se refiere a grupos radicales alqueno divalentes que tienen el número de átomos de carbono especificado, en particular que tienen 1 a 6 átomos de carbono y más particularmente 1 a 4 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como metileno (–CH2–), etileno (CH2–CH2–), o –CH (CH3)– y similares.
[0027]“Alquinileno” se refiere a grupos radicales alquino divalentes que tienen el número de átomos de carbono y el número de enlaces triples especificados, en particular de 2 a 6 átomos de carbono y más particularmente de 2 a 4 átomos de carbono que pueden ser de cadena lineal o ramificada. Este término se ejemplifica mediante grupos tales como –C≡C– , -CH2–C≡C–, y –C(CH3)H–C≡CH–.
[0028]“Alcoxi” se refiere al grupo O–alquilo, donde el grupo alquilo tiene el número de átomos de carbono especificado. En particular, el término se refiere al grupo -O–alquilo C1–6. Los grupos alcoxi particulares son metoxi, etoxi, n–propoxi, isopropoxi, n–butoxi, terc–butoxi, sec–butoxi, n–pentoxi, n–hexoxi y 1,2–dimetilbutoxi. Los grupos alcoxi particulares son alcoxi inferior, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
[0029]“Amino” se refiere al radical –NH2.
[0030]“Arilo” se refiere a un grupo hidrocarburo aromático monovalente derivado de la eliminación de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático precursor. En particular, arilo se refiere a una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico fusionado, con el número de átomos del anillo especificado. Específicamente, el término incluye grupos que incluyen de 6 a 10 miembros de anillo. Los grupos arilo particulares incluyen fenilo y naftilo.
[0031]“Cicloalquilo” se refiere a una estructura de anillo de hidrocarbilo no aromático, monocíclico, policíclico fusionado, policíclico puenteado o espirocíclico, con el número de átomos del anillo especificado. Un cicloalquilo puede tener de 3 a 12 átomos de carbono, en particular de 3 a 10, y más particularmente de 3 a 7 átomos de carbono. Estos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo único tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
[0032]“Ciano” se refiere al radical –CN.
[0033]“Halo” o “halógeno” se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) y yodo (I). Los grupos halo particulares son flúor o cloro.
[0034]“Hetero” cuando se usa para describir un compuesto o un grupo presente en un compuesto significa que uno o más átomos de carbono en el compuesto o grupo se han reemplazado por un heteroátomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Se puede aplicar hetero a cualquiera de los grupos hidrocarbilo descritos anteriormente, tales como alquilo, por ejemplo, heteroalquilo, cicloalquilo, por ejemplo heterocicloalquilo, arilo, por ejemplo heteroarilo, y similares que tienen de 1 a 4, y particularmente de 1 a 3 heteroátomos, más típicamente 1 o 2 heteroátomos, por ejemplo, un solo heteroátomo.
[0035]“Heteroarilo” significa una estructura de anillo aromático, monocíclico o policíclico fusionado, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y el número de átomos del anillo especificado. En particular, la estructura de anillo aromático puede tener de 5 a 9 miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede ser, por ejemplo, un anillo monocíclico de cinco o seis miembros o una estructura bicíclica fusionada formada a partir de anillos de cinco y seis miembros fusionados o dos anillos de seis miembros fusionados o, a modo de ejemplo adicional, dos anillos de cinco miembros fusionados. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo heteroarilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más generalmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. En una forma de realización, el anillo de heteroarilo contiene al menos un átomo de nitrógeno del anillo. Los átomos de nitrógeno en los anillos heteroarílicos pueden ser básicos como en el caso de un imidazol o piridina, o esencialmente no básicos, como en el caso de un nitrógeno de indol o pirrol. En general, el número de átomos de nitrógeno básicos presentes en el grupo heteroarilo, que incluyen cualquiera de los sustituyentes del grupo amino del anillo, será inferior a cinco.
[0036]Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, furazanilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxatriazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo y tetrazolilo.
[0037]Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos de seis miembros incluyen, pero no se limitan a piridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y triazinilo.
[0038]Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de cinco miembros fusionado con otro anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, imidazotiazolilo e imidazoimidazolilo.
[0039]Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen un anillo de seis miembros fusionado con un anillo de cinco miembros incluyen, pero no se limitan a, los grupos benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, isobenzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isobenzofuranilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, purinilo (por ejemplo, adenina, guanina), indazolilo, pirazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, y pirazolopiridinilo.
[0040]Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo bicíclicos que contienen dos anillos de seis miembros fusionados incluyen, pero no se limitan a, grupos quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los grupos heteroarilo particulares son aquellos derivados de tiofenilo, pirrolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indolilo, piridinilo, quinolinilo, imidazolilo, oxazolilo y pirazinilo.
[0041]Los ejemplos de heteroarilos representativos incluyen los siguientes:
en donde cada Y se selecciona de >C=O, NH, O y S.
[0042]“Heterocicloalquilo” significa una estructura de anillo totalmente saturada no aromática, monocíclica, policíclica fusionada, espirocíclica o policíclica puenteada, que incluye uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de O, N y S y el número de átomos del anillo especificado. La estructura de anillo de heterocicloalquilo puede tener de 4 a 12 miembros de anillo, en particular de 4 a 10 miembros de anillo y más particularmente de 4 a 7 miembros de anillo. Cada anillo puede contener hasta cuatro heteroátomos seleccionados típicamente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Típicamente, el anillo de heterocicloalquilo contendrá hasta 4 heteroátomos, más típicamente hasta 3 heteroátomos, más generalmente hasta 2, por ejemplo, un solo heteroátomo. Los ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo (por ejemplo, 1–pirrolidinilo, 2–pirrolidinilo y 3–pirrolidinilo), tetrahidrofuranilo (por ejemplo 1–tetrahidrofuranilo, 2–tetrahidrofuranilo y 3–tetrahidrofuranilo), tetrahidrotiofenilo (por ejemplo 1–tetrahidrotiofenilo, 2–tetrahidrotiofenilo y 3–tetrahidrotiofenilo), piperidinilo (por ejemplo 1–piperidinilo, 2– piperidinilo, 3–piperidinilo y 4–piperidinilo), tetrahidropiranilo (por ejemplo 4–tetrahidropiranilo), tetrahidrotiopiranilo (por ejemplo 4–tetrahidrotiopiranilo), morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, o piperazinilo.
[0043]Como se usa en el presente documento, el término “heterocicloalquenilo” significa un “heterocicloalquilo”, que comprende al menos un enlace doble. Los ejemplos particulares de grupos heterocicloalquenilo se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
en donde cada W se selecciona de CH2, NH, O y S; cada Y se selecciona de NH, O, C(=O), SO2, y S; y cada Z se selecciona de N y CH.
[0044]Los ejemplos particulares de anillos monocíclicos se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
en donde cada W e Y se selecciona independientemente de -CH2-, –NH–, –O– y –S–.
[0045]Los ejemplos particulares de anillos bicíclicos fusionados se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
en donde cada W e Y se selecciona independientemente de -CH2-, –NH–, –O– y –S–.
[0046]Los ejemplos particulares de anillos bicíclicos puenteados se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
en donde cada W e Y se selecciona independientemente de -CH2-, –NH–, –O– y –S– y cada Z se selecciona de N y CH.
[0047]Los ejemplos particulares de anillos espirocíclicos se muestran en los siguientes ejemplos ilustrativos:
en donde cada Y se selecciona de –CH2–, –NH–, –O– y –S–.
[0048]“Hidroxilo” se refiere al radical –OH.
[0049]“Oxo” se refiere al radical =O.
[0050]“Sustituido” se refiere a un grupo en el que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan cada uno independientemente con el mismo sustituyente o sustituyentes diferentes.
[0051]“Sulfo” o “ácido sulfónico” se refiere a un radical tal como –SO3H.
[0052]“Tiol” se refiere al grupo –SH.
[0053]Como se usa en el presente documento, el término “sustituido con uno o más” se refiere a uno a cuatro sustituyentes. En una forma de realización se refiere a uno a tres sustituyentes. En formas de realización adicionales se refiere a uno o dos sustituyentes. En incluso una forma de realización adicional, se refiere a un sustituyente.
[0054]“Tioalcoxi” se refiere al grupo –S–alquilo donde el grupo alquilo tiene el número de átomos de carbono especificado. En particular, el término se refiere al grupo -S–alquilo C1–6. Los grupos tioalcoxi particulares son tiometoxi, tioetoxi, n–tiopropoxi, isotiopropoxi, n-tiobutoxi, terc–tiobutoxi, sec–tiobutoxi, n–tiopentoxi, n–tiohexoxi y 1,2– dimetiltiobutoxi. Los grupos tioalcoxi particulares son tioalcoxi inferior, es decir, con entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alcoxi particulares adicionales tienen entre 1 y 4 átomos de carbono.
[0055]Un experto en la técnica de la síntesis orgánica reconocerá que el número máximo de heteroátomos en un anillo heterocíclico estable químicamente factible ya sea aromático o no aromático, está determinado por el tamaño del anillo, el grado de insaturación y la valencia de los heteroátomos. En general, un anillo heterocíclico puede tener de uno a cuatro heteroátomos siempre que el anillo heteroaromático sea químicamente factible y estable.
[0056]“Farmacéuticamente aceptable” significa aprobado o aprobable por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o la agencia correspondiente en países distintos de los Estados Unidos de América, o que se encuentra listado en la Farmacopea de los EE. UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para el uso en animales, y más particularmente, en los seres humanos.
[0057]“Sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a una sal de un compuesto de la invención que es farmacéuticamente aceptable y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. En particular, estas sales no tóxicas pueden ser sales de adición de ácidos orgánicos o inorgánicos y sales de adición de bases. Específicamente, estas sales incluyen: (1) sales de adición de ácidos, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3–(4–hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2–etanodisulfónico, ácido 2–hidroxietanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 4– clorobencensulfónico, ácido 2–naftalensulfónico, ácido 4–toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4– metilbiciclo[2.2.2]–oct–2–eno–1–carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido lauril-sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto precursor ya sea se reemplaza por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N–metilglucamina y similares. Las sales incluyen, además, solo a modo de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares; y cuando el compuesto contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y similares. El término “catión farmacéuticamente aceptable” se refiere a un contraión catiónico aceptable de un grupo funcional ácido. Estos cationes están ejemplificados por cationes de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio y similares.
[0058]“Vehículo farmacéuticamente aceptable” se refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra un compuesto de la invención.
[0059]Los “profármacos” se refieren a compuestos, que incluyen derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Estos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster de colina y similares, ésteres de N–alquilmorfolina y similares.
[0060]“Solvato” se refiere a las formas del compuesto que están asociadas con un solvente, usualmente por una reacción de solvólisis. Esta asociación física incluye el enlace de hidrógeno. Los solventes convencionales incluyen agua, EtOH, ácido acético y similares. Los compuestos de la invención se pueden preparar, por ejemplo, en forma cristalina y pueden ser solvatados o hidratados. Los solvatos adecuados incluyen solvatos farmacéuticamente aceptables, tales como hidratos, e incluyen además tanto solvatos estequiométricos como solvatos no estequiométricos. En ciertos casos, el solvato se podrá aislar, por ejemplo, cuando una o más moléculas de solvente se incorporen en la red cristalina del sólido cristalino. “Solvato” abarca solvatos tanto en fase de solución como aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos y metanolatos.
[0061]“Sujeto” incluye a los seres humanos. Los términos “humano”, “paciente” y “sujeto” se usan indistintamente en este documento.
[0062]“Cantidad efectiva” significa la cantidad de un compuesto de la invención que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar este tratamiento para la enfermedad. La “cantidad efectiva” puede variar según el compuesto, la enfermedad y su gravedad, y la edad, el peso, etc., del sujeto a tratar.
[0063]“Prevenir” o “prevención” se refieren a una reducción en el riesgo de adquirir o desarrollar una enfermedad o trastorno (es decir, causar que al menos uno de los síntomas clínicos de la enfermedad no se desarrolle en un sujeto que pueda estar expuesto a un agente causante de enfermedad, o predispuesto a la enfermedad antes del inicio de la enfermedad.
[0064]El término “profilaxis” se relaciona con “prevención” y se refiere a una medida o procedimiento cuyo propósito es prevenir, en lugar de tratar o curar una enfermedad. Los ejemplos no limitantes de medidas profilácticas pueden incluir la administración de vacunas; la administración de heparina de bajo peso molecular a pacientes hospitalizados con riesgo de trombosis debido, por ejemplo, a la inmovilización; y la administración de un agente contra la malaria, tal como la cloroquina, antes de una visita a una región geográfica donde la malaria es endémica o el riesgo de contraerla es alto.
[0065]“Tratar” o “tratamiento” de cualquier enfermedad o trastorno se refiere, en una forma de realización, a mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, detener la enfermedad o reducir la manifestación, el alcance o la gravedad de al menos uno de sus síntomas clínicos). En otra forma de realización, “tratar” o “tratamiento” se refieren a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En incluso otra forma de realización, “tratar” o “tratamiento” se refiere a la modulación de la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, la estabilización de un síntoma discernible), fisiológicamente, (por ejemplo, la estabilización de un parámetro físico), o ambos. En una forma de realización adicional, “tratar” o “tratamiento” se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad.
[0066]Como se usa en el presente documento, el término “enfermedad(es) alérgica(s)” se refiere al grupo de afecciones caracterizadas por un trastorno de hipersensibilidad del sistema inmunitario que incluye enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo, asma, rinitis), sinusitis, eccema y urticaria, así como alergias alimentarias o alergias al veneno de insectos.
[0067]Como se usa en el presente documento, el término “asma” como se usa en el presente documento se refiere a cualquier trastorno de los pulmones caracterizado por variaciones en el flujo de gas pulmonar asociado con la constricción de las vías aéreas de cualquier causa (intrínseca, extrínseca o ambas; alérgica o no alérgica). El término asma se puede usar con uno o más adjetivos para indicar la causa.
[0068]Como se usa en el presente documento, el término “enfermedad(es) inflamatoria(s)” se refiere al grupo de afecciones que incluyen, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis idiopática juvenil, psoriasis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo, asma, rinitis) enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedades inflamatorias del hígado (por ejemplo, colangitis biliar primaria (PBC, por sus siglas en inglés) y/o colangitis esclerosante primaria (PSC, por sus siglas en inglés)), enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), estados de enfermedad impulsados por endotoxinas (por ejemplo, complicaciones después de la cirugía de derivación vascular o estados de endotoxinas crónicas que contribuyen a por ejemplo, la insuficiencia cardíaca crónica), y enfermedades relacionadas que involucran cartílago, tal como aquel de las articulaciones. En particular, el término se refiere a artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad alérgica de las vías respiratorias (por ejemplo, asma), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino. Más particularmente, el término se refiere a artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colangitis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y enfermedades inflamatorias del intestino. Más particularmente, el término se refiere a la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y las enfermedades inflamatorias del intestino.
[0069]Como se usa en el presente documento, el término “enfermedad(es) metabólica(s)” se refiere al grupo de afecciones que involucran la capacidad del cuerpo para procesar ciertos nutrientes y vitaminas. Los trastornos metabólicos incluyen fenilcetonuria (PKU), diabetes tipo II, hiperlipidemia, gota y raquitismo. Un ejemplo particular de trastornos metabólicos es la diabetes tipo II y/o la obesidad.
[0070]Como se usa en el presente documento, el término “enfermedad(es) autoinflamatoria(s)” se refiere al grupo de enfermedades que incluyen Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS, por sus siglas en inglés), Fiebre Mediterránea Familiar (FMF, por sus siglas en inglés) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS, por sus siglas en inglés), Behçets, artritis idiopática juvenil de inicio sistémico (SJIA, por sus siglas en inglés) o enfermedad de Still.
[0071]Como se usa en el presente documento, el término “enfermedad(es) autoinmune(s)” se refiere al grupo de enfermedades que incluyen enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, que incluye afecciones tales como EPOC, asma (por ejemplo, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por polvo, asma infantil) asma particularmente crónica o inveterada (por ejemplo, asma tardía e hipersensibilidad de las vías respiratorias), bronquitis, que incluye asma bronquial, lupus eritematoso sistémico (SLE, por sus siglas en inglés), lupus eritematoso cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad del ojo seco, diabetes mellitus tipo I y complicaciones asociadas con la misma, eccema atópico (dermatitis atópica), tiroiditis (tiroiditis de Hashimoto y autoinmune), dermatitis de contacto y dermatitis eczematosa adicional, enfermedad inflamatoria del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), interferonopatía, aterosclerosis y esclerosis lateral amiotrófica. En particular, el término se refiere a la EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I, interferonopatía y enfermedad inflamatoria intestinal.
[0072]Como se usa en este documento, el término “enfermedad(es) proliferativa(s)” se refiere a afecciones tales como cáncer (por ejemplo, leiomiosarcoma uterino o cáncer de próstata), trastornos mieloproliferativos (por ejemplo, policitemia vera, trombocitosis esencial y mielofibrosis), leucemia (por ejemplo, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda y crónica), mieloma múltiple, psoriasis, restenosis, esclerodermia o fibrosis. En particular, el término se refiere a cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.
[0073]Como se usa en el presente documento, el término “cáncer” se refiere a un crecimiento maligno o benigno de células en la piel o en órganos del cuerpo, por ejemplo, pero sin limitación, mama, próstata, pulmón, riñón, páncreas, estómago o intestino. Un cáncer tiende a infiltrarse en el tejido adyacente y diseminarse (metastatizar) a órganos distantes, por ejemplo, a los huesos, el hígado, los pulmones o el cerebro. Como se usa en el presente documento, el término cáncer incluye ambos tipos de células tumorales metastásicas (tales como, pero no se limita a, melanoma, linfoma, leucemia, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y mastocitoma) y tipos de carcinoma tisular (tales como, pero sin limitarse a, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer gástrico, glioblastoma, cáncer primario de hígado, cáncer de ovario, cáncer de próstata y leiomiosarcoma uterino). En particular, el término “cáncer” se refiere a leucemia linfoblástica aguda, mieloidleucemia aguda, carcinoma adrenocortical, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitomas, teratoide atípico/tumor rabdoide, carcinoma de células basales, cáncer de conducto biliar, cáncer de vejiga, cáncer de hueso (osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno), glioma del tronco encefálico, tumores cerebrales, tumores cerebrales y de la médula espinal, cáncer de mama, tumores bronquiales, linfoma de Burkitt, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfoma cutáneo de células T, tumores embrionarios, cáncer de endometrio, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer de esófago, familia de tumores de sarcoma de Ewing, cáncer de ojo, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés), tumor de células estromales gastrointestinales, tumor de células germinales, glioma, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de los islotes (páncreas endocrino), sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia de células pilosas, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma de Burkitt, linfoma cutáneo de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma, macroglobulinemia de Waldenstrom, meduloblastoma meduloepitelioma, melanoma, mesotelioma, cáncer de boca, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, cáncer asofaríngeo, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer oral, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, papilomatosis, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, cáncer de la faringe, tumores parenquimatosos pineales de diferenciación intermedia, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de pituitaria, neoplasia de células de plasma/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, sarcoma, familia de tumores de sarcoma de Ewing, sarcoma, kaposi, síndrome de Sezary, cáncer de piel, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer del intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, linfoma de células T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer tiroideo, cáncer uretral, cáncer uterino, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva, macroglobulinemia de Waldenstrom y tumor de Wilms.
[0074]Como se usa en el presente documento, el término “leucemia” se refiere a enfermedades neoplásicas de la sangre y los órganos que forman la sangre. Estas enfermedades pueden causar disfunción de la médula ósea y del sistema inmunológico, lo que hace que el hospedero sea altamente susceptible a infecciones y sangrado. En particular, el término leucemia se refiere a la leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), y la leucemia linfoblástica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) y leucemia linfoblástica crónica (CLL, por sus siglas en inglés).
[0075]Como se usa en el presente documento, el término “rechazo de trasplantes” se refiere al rechazo agudo o crónico de alo o xenoinjertos de células, tejidos u órganos sólidos de, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, piel, músculo, tejido corneal, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón–pulmón combinado, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea o esófago, o enfermedades de injerto contra hospedero.
[0076]Como se usa en el presente documento, el término “enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago” incluye afecciones tales como osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reumatoide juvenil, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpática refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze o condritis costal, fibromialgia, osteocondritis, artritis neurogénica o neuropática, artropatía, formas endémicas de artritis como osteoartritis deformante endémica, enfermedad de Mseleni y enfermedad de Handigodu; degeneración resultante de fibromialgia, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia y espondilitis anquilosante. En una forma de realización particular, el término se refiere a espondilitis anquilosante.
[0077]Como se usa en el presente documento, el término “malformación(es) congénita(s) de cartílago” incluye afecciones tales como condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias, en particular, pero sin limitación, microtia, anotia, condrodisplasia metafisaria y trastornos relacionados.
[0078]Como se usa en el presente documento, el término 'enfermedad(es) asociada(s) con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 incluye afecciones tales como lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis por lupus, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, esclerosis múltiple, trisomía 21 y/o enfermedad de Crohn.
[0079]“Compuesto(s) de la invención”, y expresiones equivalentes, pretenden abarcar los compuestos de la Fórmula(s) como se describe en el presente documento, expresión que incluye las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos, por ejemplo, hidratos, y los solvatos de las sales farmacéuticamente aceptables donde el contexto lo permita. De manera similar, la referencia a los productos intermediarios, sean o no reclamados por sí mismos, pretende abarcar sus sales y solvatos, cuando el contexto lo permita.
[0080]Cuando se hace referencia a los intervalos en el presente documento, por ejemplo, pero sin limitación, alquilo C1–8, la cita de un intervalo debe considerarse una representación de cada miembro de este intervalo.
[0081]Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en sus formas ácidas como derivadas de ácidos, pero en la forma sensible a los ácidos a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (Bundgard, H, 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mixtos. Los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos pendientes en los compuestos de esta invención son profármacos particularmente útiles. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como ésteres de (aciloxi)alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Particularmente, estos profármacos son el alquilo C1–8, el alquenilo C2–8, el arilo C6–10 opcionalmente sustituido, y los ésteres de (aril C6–10)–(alquilo C1–4) de los compuestos de la invención.
[0082]La presente descripción incluye todas las formas isotópicas de los compuestos de la invención proporcionados en el presente documento, ya sea en una forma (i) en la que todos los átomos de un número atómico dado tienen un número de masa (o una mezcla de números de masa) que predomina en la naturaleza (referida en el presente documento como la “forma isotópica natural”) o (ii) en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero un número de masa diferente del número de masa de los átomos que predomina en la naturaleza (referida en el presente documento como una “forma isotópica variante no natural”). Se entiende que un átomo puede existir naturalmente como una mezcla de números de masa. El término “forma isotópica variante no natural” también incluye formas de realización en las que la proporción de un átomo de un número atómico dado que tiene un número de masa encontrado con menor frecuencia en la naturaleza (referido en el presente documento como un “isótopo poco común”) se ha incrementado con relación a la que ocurre naturalmente por ejemplo al nivel de >20%, >50%, >75%, >90%, >95% o >99% en número de los átomos de ese número atómico (la última forma de realización se denomina una “forma variante enriquecida isotópicamente”). El término “forma isotópica variante no natural” también incluye formas de realización en las que la proporción de un isótopo poco común se ha reducido en relación con la que ocurre naturalmente. Las formas isotópicas pueden incluir formas radiactivas (es decir, incorporan radioisótopos) y formas no radiactivas. Las formas radiactivas serán típicamente formas variantes enriquecidas isotópicamente.
[0083]Una forma isotópica variante no natural de un compuesto puede contener de esta manera uno o más isótopos artificiales o poco comunes, tales como deuterio (<2>H o D), carbono–11 (<11>C), carbono–13 (<13>C), carbono–14 (<14>C), nitrógeno–13 (<13>N), nitrógeno–15 (<15>N), oxígeno–15 (<15>O), oxígeno–17 (<17>O), oxígeno–18 (<18>O), fósforo–32 (<32>P), azufre– 35 (<35>S), cloro–36 (<36>Cl), cloro–37 (<37>Cl), flúor–18 (<18>F) yodo–123 (<123>I), yodo–125 (<125>I) en uno o más átomos o puede contener una mayor proporción de estos isótopos en comparación con la proporción que predomina en la naturaleza en uno o más átomos.
[0084]Las formas isotópicas variantes no naturales que comprenden radioisótopos pueden, por ejemplo, usarse para estudios de distribución en tejidos de substratos y/o fármacos. Los isótopos radioactivos tritio, es decir, 3H, y carbono– 14, es decir,<14>C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. Las formas isotópicas variantes no naturales que incorporan deuterio, es decir,<2>H o D pueden proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, un aumento de la semivida in vivo o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto pueden ser preferibles en algunas circunstancias. Además, pueden prepararse formas isotópicas variantes no naturales que incorporan isótopos emisores de positrones, tales como<11>C,<18>F, 150 y<13>N, y serían útiles en estudios de Topografía por Emisión de Positrones (PET, por sus siglas en inglés) para examinar la ocupación de receptores de substratos.
[0085]También debe entenderse que los compuestos que tienen la misma fórmula molecular, pero difieren en la naturaleza o secuencia de enlace de sus átomos o la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “isómeros”. Los isómeros que difieren en la disposición de sus átomos en el espacio se denominan “estereoisómeros”.
[0086]Los estereoisómeros que no son imágenes especulares entre sí se denominan “diastereómeros” y los que son imágenes especulares no superponibles entre sí se denominan “enantiómeros”. Cuando un compuesto tiene un centro asimétrico, por ejemplo, está unido a cuatro grupos diferentes, es posible un par de enantiómeros. Un enantiómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de su centro asimétrico y se describe mediante las reglas de secuenciación R y S de Cahn y Prelog, o por la manera en que la molécula gira el plano de la luz polarizada y se designa como dextrogiratorio o levorogiratorio (es decir, como isómeros (+) o (–) respectivamente). Un compuesto quiral puede existir como ya sea un enantiómero individual o como una mezcla de los mismos. Una mezcla que contiene proporciones iguales de los enantiómeros se denomina “mezcla racémica”.
[0087]Los “tautómeros” se refieren a compuestos que son formas intercambiables de una estructura de compuesto particular, y que varían en el desplazamiento de átomos de hidrógeno y electrones. De esta manera, dos estructuras pueden estar en equilibrio a través del movimiento de electrones� y un átomo (generalmente H). Por ejemplo, las enoles y las cetonas son tautómeros porque se interconvierten rápidamente mediante el tratamiento con ya sea un ácido o una base. Otro ejemplo de tautomerismo son las formas aci– y nitro–de fenilnitrometano, que también se forman por el tratamiento con un ácido o una base.
[0088]Las formas tautoméricas pueden ser relevantes para el logro de la reactividad química óptima y la actividad biológica de un compuesto de interés.
[0089]Los compuestos de la invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; por lo tanto, estos compuestos pueden producirse como estereoisómeros individuales (R) o (S) o como mezclas de los mismos.
[0090]A menos que se indique lo contrario, la descripción o denominación de un compuesto particular en la especificación y las reivindicaciones pretende incluir tanto enantiómeros individuales como mezclas, racémicas o de otro tipo, de los mismos. Los métodos para la determinación de la estereoquímica y la separación de estereoisómeros son bien conocidos en la técnica.
[0091]Se apreciará que los compuestos de la invención se pueden metabolizar para producir metabolitos biológicamente activos.
LA INVENCIÓN
[0092]La presente invención se refiere a compuestos que pueden ser útiles en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23. En particular, el compuesto de la invención inhibe JAK, una familia de tirosina cinasas, y más particularmente TYK2. La presente invención también proporciona métodos para la producción del compuesto de la invención, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto de la invención, métodos para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 mediante la administración del compuesto de la invención.
[0093]Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, los compuestos de la invención se proporcionan con una Fórmula (I):
en donde
Cy es fenilo, o heteroarilo de 5–6 miembros que comprende uno, dos o tres átomos de N;
L1es un enlace simple, –O–, –C(=O)–, –C(=O)O–, –S(O)2–, -NR<6a>–, –C(=O)NR<6b>–, –S(O)2NR<6c>–, o C(=O)NR<6d>S(O)2–; R<1>es:
a. H,
b. alquilo C1–6opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente
<●>OH,
<●>halo,
<●>alcoxi C1–4,
<●>–NR<7a>R<7b>,
<●>–C(=O)OH–,
<●>–C(=O)NR<7c>R<7d>,
<●>–C(=O)Oalquilo C1–4, o
<●>heterocicloalquilo monocíclico de 4–8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O;
c. cicloalquilo C3–7opcionalmente sustituido con uno o más OH, alcoxi C1–4, o
d. heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4–9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; este heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente;
cada R<11>es independientemente:
e. OH,
f. CN,
g. halo,
h. oxo,
i. –NR<8a>R<8b>,
j. cicloalquilo C3–7,
k. alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, OH, alcoxi C1-4, –NR<9a>R<9b>,
l. alcoxi C1–4opcionalmente sustituido con un alcoxi C1–4,
m. heterocicloalquilo monocíclico de 4–7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O,
- –C(=O)Oalquilo C1–4, o
- –NR<8c>C(=O)Oalquilo C1–4;
R<2>es
n. halo,
o. CN, o
p. alquilo C1–4;
el subíndice n es 0, o 1;
L2es O, o –NR<4>–,
R<3>es
q. alquilo C1–6opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de
� halo, o
� cicloalquilo C3–7,
i.Fenilo sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente,
ii.heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de N, sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente,
iii.heterocicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>, o
iv.cicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>;
R<4>es
v.H,
vi.alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de OH o alcoxi C1–4, o vii.cicloalquilo C3–7;
R<5a>es –CN, –SO2–alquilo C1–4, o –CF3;
cada R<5b>se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4y cicloalquilo C3–7;
cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente de
viii.H, y
ix.alquilo C1–4opcionalmente sustituido con un –NR<10a>R<10b>; y
cada R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<7c>, R<7d>, R<8a>, R<8b>, R<8c>, R<9a>, R<9b>, R<10a>, y R<10b>se selecciona independientemente de H, y alquilo C1– 4.
[0094]En otra forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde L2es -NR<4>, en donde R<4>es como se ha descrito previamente. En una forma de realización particular, R<4>es H. En otra forma de realización particular, R<4>es –CH3, –CH2–CH2–CH2–OH, –CH2–CHOH–CH3, –CH2–CH2–CH2–OCH3, o ciclopropilo.
[0095]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde L2es O.
[0096]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es alquilo C1–6. En una forma de realización particular, R<3>es –CH3, –CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, o –CH(CH3)C(CH3)3.
[0097]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es alquilo C1–6sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, o cicloalquilo C3–7. En una forma de realización particular, R<3>es –CH3, –CH2CH3, –CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más seleccionado independientemente de halo, o cicloalquilo C3–7. En otra forma de realización particular, R<3>es alquilo C1–6opcionalmente sustituido con uno o más independientemente F, ciclopropilo o ciclobutilo. En una forma de realización más particular, R<3>se selecciona de:
[0098]En otra forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es fenilo sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente. En una forma de realización particular, R<3>es fenilo sustituido con un grupo R<5a>y dos grupos R<5b>seleccionados independientemente.
[0099]En otra forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es heteroarilo de 6 miembros sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente. En una forma de realización, R<3>es piridinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo R<5a>y un grupo R<5b>.
[0100]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es
en donde R<5a>y R<5b>son como se describe anteriormente.
[0101]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es como se describió anteriormente, y R<5a>es –CN, –SO2–alquilo C1–4, o –CF3. En una forma de realización particular, R5a es -CN, –SO2CH3, o –CF3. En una forma de realización más particular, R<5a>es –CN.
[0102]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es como se describió anteriormente, y cada R<5b>se selecciona independientemente de halo, alquilo C1–4y cicloalquilo C3–7. En una forma de realización particular, cada R<5b>se selecciona independientemente de F, -CH3, –CH2CH3y ciclopropilo.
[0103]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es heterocicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O. En una forma de realización particular, R<3>es tetrahidropiranilo u oxa–espiro[3,5]nonano.
[0104]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es heterocicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>. En una forma de realización particular, R<3>es tetrahidropiranilo u oxa– espiro[3,5]nonano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>. En otra forma de realización particular, R<3>es heterocicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>, en donde R<5a>es –CN, –SO2CH3, o –CF3, y R<5b>se selecciona entre F, –CH3, -CH2CH3y ciclopropilo.
[0105]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es cicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros. En una forma de realización particular, R<3>es ciclohexilo o biciclo[1.1.1]pentano.
[0106]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, en donde R<3>es cicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>. En una forma de realización particular, R<3>es ciclohexilo, o biciclo[1.1.1]pentano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>. En otra forma de realización particular, R<3>es heterocicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>, en donde R<5a>es –CN, –SO2CH3, o –CF3, y R<5b>se selecciona entre F, –CH3, –CH2CH3y ciclopropilo.
[0107]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula II:
en donde R<1>, L1, R<2>, Cy y el subíndice n es como se describió anteriormente.
[0108]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, o II, en donde Cy es fenilo.
[0109]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, o II, en donde Cy es heteroarilo de 5–6 miembros que comprende uno, dos o tres átomos de nitrógeno. En una forma de realización particular, Cy es pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo. En una forma de realización más particular, Cy es piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo. En una forma de realización más particular, Cy es piridazinilo.
[0110]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, o II, en donde el subíndice n es 1, y R<2>es como se describió previamente. En una forma de realización particular, R<2>es F, CN o –CH3.
[0111]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la Fórmula I, o II, en donde que el subíndice n es 0.
[0112]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con la fórmula IIIa, IIIb, IIIc o IIId:
en donde L1y R<1>son como se describieron previamente.
[0113]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es un enlace sencillo.
[0114]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es –O–
[0115]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es –C(=O)–.
[0116]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es –S(O)2–.
[0117]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es –NR<6a>-, y R<6a>se selecciona de H, y alquilo C1–4. En una forma de realización particular, R<6a>se selecciona de H, y –CH3.
[0118]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es –C(=O)NR<6b>–, y R<6b>se selecciona de H, y alquilo C1–4. En una forma de realización particular, R<6b>se selecciona de H, y –CH3.
[0119]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es –S(O)2NR<6c>–, y R<6c>se selecciona de H, y alquilo C1–4. En una forma de realización particular, R<6c>se selecciona de H, y –CH3.
[0120]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde L1es –C(=O)NR<6d>S(O)2–, y R<6d>se selecciona de H, y alquilo C1–4. En una forma de realización particular, R<6d>se selecciona de H, y –CH3.
[0121]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es H.
[0122]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es alquilo C1–6. En una forma de realización particular, R<1>es –CH3, o -CH2CH3.
[0123]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es alquilo C1–6sustituido con uno o más seleccionados independientemente OH, halo, alcoxi C1–4, –NR<7a>R<7b>, –C(=O)OH–, –C(=O)NR<7c>R<7d>, –C(=O)Oalquilo C1–4, o heterocicloalquilo monocíclico de 4–8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, y en donde cada R<7a>, R<7b>, R<7c>y R<7d>son como se describieron previamente. En una forma de realización particular, R<1>es –CH3, –CH2CH3, –CH2CH2CH3, – CH2CH(CH3)2,–CH2CH2CH2CH3, o -CH2CH2CH(CH3)2, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más seleccionados independientemente de OH, halo, alcoxi C1–4, –NR<7a>R<7b>, -C(=O)OH–, –C(=O)NR<7c>R<7d>, –C(=O)Oalquilo C1– 4, heterocicloalquilo monocíclico de 4–8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, y en donde cada R<7a>, R<7b>, R<7c>y R<7d>son como se describieron anteriormente. En una forma de realización particular, cada R<7a>y R<7b>es independientemente H, o alquilo C1–4opcionalmente sustituido con un –NR<10a>R<10b>, en donde cada R<10a>y R<10b>se seleccionan independientemente de H, –CH3, o –CH2CH3. En una forma de realización más particular, cada R<7a>y R<7b>es independientemente H, o –CH3, o –CH2CH3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un –NR<10a>R<10b>, en donde cada R<10a>y R<10b>se selecciona independientemente de H, –CH3o –CH2CH3. En otra forma de realización particular, cada R<7c>y R<7d>es independientemente H, –CH3o –CH2CH3.
[0124]En otra forma de realización particular, R<1>es alquilo C1–6sustituido con uno o más OH, F, –OCH3, –OCH2CH3, – NH2, –NHCH3, –NHCH2CH2–N(CH3)2, –NHCH2CH3, –C(=O)OH–, –C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, –C(=O)NHCH2CH3, – C(=O)N(CH3)2, –C(=O)Oalquilo C1-4, dioxanilo, morfolinilo. En una forma de realización más particular, R<1>es –CH3, – CH2CH3, –CH2CH2CH3, –CH2CH(CH3)2,–CH2CH2CH2CH3, o -CH2CH2CH(CH3)2, cada uno de los cuales está sustituido con uno o más OH, F, –OCH3, –OCH2CH3, –NH2, –NHCH3, –NHCH2CH2–N(CH3)2, –NHCH2CH3, –C(=O)OH–, –C(=O)NH2, –C(=O)NHCH3, -C(=O)NHCH2CH3, –C(=O)N(CH3)2, –C(=O)Oalquilo C1–4, dioxanilo, morfolinilo.
[0125]En una forma de realización más particular, R<1>es –CH3, -CH2CH3, –CH2NH2, –CH2CH(OH)CH3, –CH2–CH2OCH3, –CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OCH3, –CH2CH2CH(CH3)OCH3, –CH2CH2C(CH3)OH, –CH2–C(=O)NHCH2CH3, –CH2– morfolinilo, –CH2–dioxanilo, o -CH2N(CH3)CH2CH2N(CH3)2.
[0126]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es cicloalquilo C3–7. En una forma de realización particular, R<1>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0127]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es cicloalquilo C3–7sustituido con uno o más seleccionados independientemente de OH, o alcoxi C1–4. En una forma de realización particular, R<1>es cicloalquilo C3–7sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente de OH, alcoxi C1–4. En una forma de realización más particular, R<1>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente de OH, alcoxi C1–4. En otra forma de realización más particular, R<1>es cicloalquilo C3–7sustituido con uno, dos o tres seleccionados independientemente de OH, –OCH3u –OCH2CH3.
[0128]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O. En una forma de realización particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, octadeuteriomorfolin–4–ilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, [1,4]oxazepanilo, 2–oxa–5–aza–biciclo[2.2.1]heptanilo, 1–Oxa–6–aza–espiro[3.3]heptanilo, Octahidro– pirrolo[3,4–b]pirrolilo, 2–Oxa–6–aza–espiro[3.4]octanilo, 2–Oxa–7–aza–espiro[4.4]nonanilo, 2,6–Diaza– espiro[3.3]heptanilo, o 2,5–Diaza–biciclo[2.2.1]heptanilo. En una forma de realización más particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, octadeuteriomorfolin–4–ilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo o dioxanilo.
[0129]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente. En una forma de realización particular, R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno, dos o tres grupos R<11>seleccionados independientemente. En una forma de realización más particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, octadeuteriomorfolin–4–ilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, [1,4]oxazepanilo, 2–oxa–5–aza–biciclo[2.2.1]heptanilo, 1–oxa–6–aza–espiro[3.3]heptanilo, octahidro– pirrolo[3,4–b]pirrolilo, 2–oxa–6–aza–espiro[3.4]octanilo, 2–oxa–7–aza–espiro[4.4]nonanilo, 2,6–diaza– espiro[3.3]heptanilo, o 2,5–diaza–biciclo[2.2.1]heptanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<11>seleccionados independientemente. En una forma de realización mucho más particular, R<1>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, octadeuteriomorfolin–4–ilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo o dioxanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<11>seleccionados independientemente.
[0130]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es OH.
[0131]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es -CN.
[0132]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es halo. En una forma de realización particular, R<11>es F, o Cl.
[0133]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es oxo.
[0134]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es -NR<8a>R<8b>, y cada R<8a>y R<8b>es como se definió previamente. En una forma de realización particular, cada R<8a>y R<8b>es independientemente H, o alquilo C1–4. En una forma de realización más particular, cada R<8a>y R<8b>es independientemente H, -CH3o –CH2CH3.
[0135]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es cicloalquilo C3–7. En una forma de realización particular, R<11>es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
[0136]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, OH, alcoxi C1–4, -NR<9a>R<9b>, en donde cada R<9a>y R<9b>es como se definió previamente. En una forma de realización particular, R<11>es –CH3, -CH2CH3, o – CH2CH2CH3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más seleccionado independientemente de halo, OH, alcoxi C1–4, –NR<9a>R<9b>, en donde cada R<9a>y R<9b>es como se definió previamente. En otra forma de realización particular, R<11>es alquilo C1–4, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de F, –OCH3, –OCH2CH3, –NH2, –NHCH3, o –N(CH3)2. En una forma de realización más particular, R<11>es –CH3, –CH2CH3, –CH(CH3)2o –CH2CH2CH3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de F, –OCH3, –OCH2CH3, –NH2, –NHCH3, o –N(CH3)2.
[0137]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es alcoxi C1–4opcionalmente sustituido con un alcoxi C1–4. En una forma de realización particular, R<11>es –OCH3, –OCH2CH3, o – OCH2CH2CH3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi C1–4seleccionados independientemente. En otra forma de realización particular, R<11>es alcoxi C1–4, opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de –OCH3, –OCH2CH3, o –OCH2CH2CH3. En una forma de realización más particular, R<11>es ––OCH3, –OCH2CH3, o –OCH2CH2CH3, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de –OCH3, –OCH2CH3, o -OCH2CH2CH3.
[0138]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4–9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es heterocicloalquilo monocíclico de 4–7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O. En una forma de realización particular, R<11>es azetidinilo, oxetanilo, pirolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo o morfolinilo.
[0139]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4–9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es – C(=O)Oalquilo C1–4. En una forma de realización particular, R<11>es –C(=O)OCH3.
[0140]En una forma de realización, el compuesto de la invención está de acuerdo con cualquiera de la Fórmula I–IIId, en donde R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4–9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente, en donde uno o más de los grupos R<11>es – NR<8c>C(=O)Oalquilo C1–4, en donde R<8c>es como se definió previamente. En una forma de realización particular, R<11>es – NHC(=O)OCH3, –NCH3C(=O)OCH3, o -NHC(=O)OCH2CH3.
[0141]En una forma de realización, el compuesto de la invención se selecciona de:
4–{[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–metil–amino}–3–etil–5-fluoro-benzonitrilo, 5–{[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–metil–amino}–4–metil–piridin–2– carbonitrilo 4–{[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–metil–amino}–ciclohexanocarbonitrilo, N7–(6–Amino–pirimidin–4–il)–N5–(3,3–dimetil–tetrahidro–piran–4–il)–3,N5–dimetil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5,7– diamina, N7–(6–aminopirimidin–4–il)–N5,3–dimetil–N5–[(1S)–1,2,2–trimetilpropil]imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, (±)–(1R,3R)–3–{[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–metil–amino}– ciclohexanocarbonitrilo, 4–{[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–metil–amino}–3–ciclopropil–5-fluorobenzonitrilo, 5–{[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–metil–amino}–4–etil–piridin–2– carbonitrilo, N7–(6–aminopirimidin–4–il)–N5–[(1R)–1–ciclopropiletil]–N5,3–dimetil–imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, N7–(6–Amino–pirimidin–4–il)–3,N5–dimetil–N5–((3R,4S)–3–metil–tetrahidro–piran–4–il)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5,7– diamina, N7–(6–Amino–pirimidin–4–il)–N5–biciclo[1.1.1]pent–1–il–3,N5–dimetil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, N7–(6–Amino–pirimidin–4–il)–3,N5–dimetil–N5–(3–metil–tetrahidro–piran–4–il)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, N7–(6–Amino–pirimidin–4–il)–N5–(1–ciclopropil–2,2,2–trifluoro–etil)–3,N5–dimetil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5,7– diamina, N7–(6–Amino–pirimidin–4–il)–3,N5–dimetil–N5–(5–oxa–espiro[3.5]non–8–il)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, 5–(1–ciclopropil–2,2,2–trifluoro–etoxi)–3–metil–N–(5–metilsulfonil–2–piridil)imidazo[4,5–b]piridin–7–amina, Etilamida del ácido 6–[5–(6–Ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]–piridazin–3– carboxílico, 6–[5–(6–Ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]–N–(2–hidroxi–propil)– nicotinamida,
(2–hidroxi–propil)–amida del ácido 6–[5–(6–Ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7– ilamino]–piridazin–3–carboxílico,
Etilamida del ácido 5–[5–(6–Ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]–piridin–2– carboxílico, 2–{4–[5–(6–Ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]–fenil}–N–etil–acetamida, 4–Metil–5–{3–metil–7–[6–(morfolin–4–carbonil)–piridin–3–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–piridin–2– carbonitrilo,
Metilamida del ácido 5–[5–(6–Ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]–piridin–2– carboxílico,
(2–Hidroxi–propil)–amida del ácido 5–[5–(6–Ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7– ilamino]–piridin–2–carboxílico, 5–{7–[6–(2–Metoxi–etilamino)–pirimidin–4–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–{7–[6–(3–Metoxi–propilamino)–pirimidin–4–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–{7–[6–(3–Hidroxi–3–metil–butilamino)–pirimidin–4–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil– piridin–2–carbonitrilo, 5–{7–[6–(3–Hidroxi–propilamino)–pirimidin–4–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–(7–{6–[([1,4]Dioxan–2–ilmetil)–amino]–pirimidin–4–ilamino}–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–4–metil– piridin–2–carbonitrilo, 5–{7–[6–(3–Metoxi–ciclobutilamino)–pirimidin–4–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–{7–[6–(3–Metoxi–butilamino)–pirimidin–4–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2– carbonitrilo,
4–Metil–5–[3–metil–7–(6–morfolin–4–il–piridazin–3–ilamino)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi]–piridin–2–carbonitrilo, 4–Metil–5–{3–metil–7–[6–(4–metil–piperazin–1–il)–piridazin–3–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–piridin–2– carbonitrilo, 5–{7–[6–(3–Dimetilaminometil–azetidin–1–il)–piridazin–3–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil– piridin–2–carbonitrilo, (±)–4–Metil–5–{3–metil–7–[6–((3R,5S)–3,4,5–trimetil–piperazin–1–il)–piridazin–3–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5– iloxi}–piridin–2–carbonitrilo, 4–Metil–5–(3–metil–7–{6–[4–(2,2,2–trifluoro–etil)–piperazin–1–il]–piridazin–3–ilamino}–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5– iloxi)–piridin–2–carbonitrilo, (±)–5–{7–[6–((2R,6S)–2,6–Dimetil–morfolin–4–il)–piridazin–3–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4– metil–piridin–2–carbonitrilo, 4–Metil–5–{3–metil–7–[6–((S)–2–metil–morfolin–4–il)–piridazin–3–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–piridin–2– carbonitrilo, 5–{7–[6–(4–Ciano–piperidin–1–il)–piridazin–3–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 4–Metil–5–[3–metil–7–[[5–(4–propan–2–ilpiperazin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–(4–Ciclobutilpiperazin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–(4–Ciclopropilpiperazin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[(5–morfolin–4–ilpiridin–2–il)amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(4–metilpiperazin–1–il)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[7–[[5–(4–metilpiperazin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–(trideuteriometil)imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[(6–aminopirimidin–4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 4–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–etil–benzensulfonamida, N4–[5–(1–ciclopropil–2,2,2–trifluoro–etoxi)–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]pirimidin–4,6–diamina, 5–[[7–[(6–aminopirimidin–4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]amino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, Sal de formiato de 5–[7–[4–(aminometil)anilino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[(5–metilsulfonil–2–piridil)amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(trifluorometil)–2–piridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–(4–metilsulfonilanilino)imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[(1–metilpirazol–4–il)amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 4–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N,N–dimetil–benzamida, 4–metil–5–[3–metil–7–(4–morfolinosulfonilanilino)imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–etil–4–metil–piridin–3–carboxamida, 3–metil–N7–(5–metilsulfonil–2–piridil)–N5–[2–metil–1–(trifluorometil)propil]imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, 4–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N,N–dimetil–benzamida, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N,N–dimetil–piridin–3–carboxamida, 5–[7–[4–(difluorometilsulfonil)anilino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–(4–ciclopropilsulfonilanilino)–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[(1,1–dimetil–3–oxo–isoindolin–5–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[4–(3–metoxipropilsulfonil)anilino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, N4–[5–(1–ciclopropiletoxi)–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]pirimidin–4,6–diamina, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N,N–dimetil–piridazin–3–carboxamida, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N,N–dimetil–piridin–3–carboxamida, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(morfolin–4–carbonil)–2–piridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N,N–dimetil–piridazin–3– carboxamida, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N,N,2–trimetil–piridin–3–carboxamida, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–etil–2–metil–piridin–3–carboxamida, sal de formiato de 5–[7–[[5–[(dimetilamino)metil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin– 2–carbonitrilo,
sal de formiato de 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(morfolin–4–ilmetil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo,
sal de formiato de 5–[7–[[5–[[2–(dimetilamino)etil–metilamino]metil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxi–4–metilpiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[(5–metoxipiridin–2–il)amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[(3S)–3–metilmorfolin–4–il]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(1–metilpiperidin–4–il)oxipiridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(oxan–4–il)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[[7–[(6–aminopirimidin–4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–ciclopropil–amino]–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[4–(3–hidroxioxetan–3–il)anilino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–(1–metilazetidin–3–il)oxipiridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo,
5–[[5–[(1–ciclopropil–2,2,2–trifluoro–etil)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–etil–piridin–2– carboxamida, N5–(1–ciclopropil–2,2,2–trifluoro–etil)–3–metil–N7–(5–metilsulfonil–2–piridil)imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, N7–(6–aminopirimidin–4–il)–3–metil–N5–[2–metil–1–(trifluorometil)propil]imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, N7–(6–aminopirimidin–4–il)–N5–(1–ciclobutiletil)–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, N7–(6–aminopirimidin–4–il)–N5–(diciclopropilmetil)–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, 5–[7–[[5–(3–hidroxiazetidin–1–carbonil)–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, N,N–dimetil–6–[[3–metil–5–[[(1R)–2–metil–1–(trifluorometil)propil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]piridin–3– carboxamida, N7–(6–aminopirimidin–4–il)–3–metil–N5–[(1R)–2–metil–1–(trifluorometil)propil]imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–(2–dimetilaminoetil)piridin–3– carboxamida, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–(3–metoxipropil)piridin–3– carboxamida, 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–(3–hidroxipropil)piridin–3– carboxamida, 5–[7–[[5–[3–(1–hidroxi–1–metil–etil)azetidin–1–carbonil]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metil–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–(3–metoxiazetidin–1–carbonil)–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–[3–(metoximetil)azetidin–1–carbonil]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(4–metilpiperazin–1–carbonil)–2–piridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–[3–(dimetilamino)azetidin–1–carbonil]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin– 2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[(3R)–3–(dimetilamino)pirrolidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metilpiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–(morfolin–4–carbonil)piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–(4–morfolinoanilino)imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[4–(4–metilpiperazin–1–il)anilino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[6–[3–(1–hidroxi–1–metil–etil)azetidin–1–carbonil]piridazin–3–il]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metil–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[(3S)–3–hidroxipirrolidin–1–carbonil]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–(3–ciclopropil–3–hidroxi–azetidin–1–carbonil)–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil– piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(8–oxa–3–azaespiro[4.4]nonano–3–carbonil)–2–piridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi– piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[6–(3–hidroxiazetidin–1–carbonil)piridazin–3–il]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[6–(3–metoxiazetidin–1–carbonil)piridazin–3–il]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[6–[3–(metoximetil)azetidin–1–carbonil]piridazin–3–il]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil– piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[3–(hidroximetil)azetidin–1–carbonil]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–(3–hidroxi–3–metil–azetidin–1–carbonil)–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil– piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(3–oxa–6–azaespiro[3.3]heptano–6–carbonil)–2–piridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi– piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–(3–metoxi–3–metil–azetidin–1–carbonil)–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil– piridin–2–carbonitrilo, 1–[6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]piridin–3–carbonil]azetidin–3– carboxilato de terc–butilo,
4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(6–metil–2,6–diazaespiro[3.3]-heptano–2–carbonil)–2–piridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–(4–hidroxipiperidin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–(4–metoxipiperidin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–[4–(dimetilamino)piperidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin– 2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[(3R)–3–hidroxipirrolidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo,
Éster terc–butílico del ácido 4–{6–[5–(6–ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]– piridin–3–carbonil}–piperazin–1–carboxílico, 5–[7–[[5–[(3R)–3–(2–metoxietoxi)pirrolidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metilpiridin–2–carbonitrilo,
Éster terc–butílico del ácido (1–{6–[5–(6–ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]– piridin–3–carbonil}–pirrolidin–3–il)–metil–carbámico, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(2–oxa–7–azaespiro[3.4]octano–7–carbonil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[3–[(dimetilamino)metil]azetidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metilpiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[(3S)–3–(dimetilamino)pirrolidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metilpiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(2–oxa–6–azaespiro[3.3]heptano–6–carbonil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[3,3–bis(hidroximetil)azetidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metilpiridin–2–carbonitrilo, 6–[[5–(6–ciano–4–metilpiridin–3–il)oxi–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–(2–hidroxietil)–N–metilpiridin–3– carboxamida, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(3–propan–2–iloxiazetidin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin– 2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–(4–hidroxi–4–metilpiperidin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin– 2–carbonitrilo, 6–[[5–(6–ciano–4–metilpiridin–3–il)oxi–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–N–[rac–(1R,3R)–3– hidroxiciclopentil]piridin–3–carboxamida,
4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[rac–(3R,4R)–3-fluoro-4–hidroxipirrolidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin– 5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[rac–(3R,4R)–3,4–dihidroxipiperidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo,
4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[rac–(3R,4R)–3-fluoro-4–metoxipirrolidin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin– 5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[6–[3–(dimetilamino)azetidin–1–il]piridazin–3–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[(2S)–2–metilmorfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[(2R)–2–metilmorfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[(3R)–3–metilmorfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[(3S)–3–metilmorfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[rac–(2R,6S)–2,6–dimetilmorfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[rac–(2R,6R)–2,6–dimetilmorfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–(4–metilpiperazin–1–carbonil)piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 3,5–difluoro–4–[3–metil–7–[[5–(4–metilpiperazin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxibenzonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–[(1R,4R)–5–metil–2,5–diazabiciclo[2.2.1]heptan–2–il]piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5– b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–{7–[5–((3R,4R)–3–Dimetilamino–4–hidroxi–pirrolidin–1–carbonil)–piridin–2–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5– b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 5–{7–[5–((3S,4S)–3–Hidroxi–4–morfolin–4–il–pirrolidin–1–carbonil)–piridin–2–ilamino]–3–metil–3H–imidazo[4,5– b]piridin–5–iloxi}–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[2–(trifluorometil)morfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–(2–ciclopropilmorfolin–4–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[(3R)–3–propan–2–ilmorfolin–4–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(2–oxa–5–azabiciclo[2.2.1]heptano–5–carbonil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–(3–ciclopropilmorfolin–4–carbonil)piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 4–[6–[[5–(6–ciano–4–metilpiridin–3–il)oxi–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]piridin–3–carbonil]morfolin–2– carbonitrilo, 4–Metil–5–{3–metil–7–[5–((3aS,<6a>S)–1–metil–hexahidro–pirrolo[3,4–b]pirrol–5–carbonil)–piridin–2–ilamino]–3H– imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–piridin–2–carbonitrilo,
4–[6–[[5–(6–ciano–4–metilpiridin–3–il)oxi–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]piridin–3–carbonil]morfolin–3– carbonitrilo, 5–[7–[[6–[(2R)–2–(hidroximetil)morfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin– 2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–(2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuteriomorfolin–4–il)piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi– piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[6–[(2S)–2–(hidroximetil)morfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[6–[(2S,6S)–2,6–dimetilmorfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–(1,4–oxazepan–4–il)piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[6–[(2R,6R)–2,6–dimetilmorfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[6–[2–(hidroximetil)morfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–(8–oxa–3–azabiciclo[3.2.1]octan–3–il)piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–[6–[[5–(6–ciano–4–metilpiridin–3–il)oxi–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]piridazin–3–il]morfolin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–[(2R)–2–metilmorfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–[(2R)–2–propan–2–ilmorfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–[(1S,4S)–2–oxa–5–azabiciclo[2.2.1]heptan–5–il]piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[6–(2,2–dimetilmorfolin–4–il)piridazin–3–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–[rac–(2R,6R)–2,6–dimetilmorfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[6–[(2S)–2–propan–2–ilmorfolin–4–il]piridazin–3–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(piperazin–1–carbonil)piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo, N7–(6–aminopirimidin–4–il)–N5–(1–ciclopropil–2,2,2–trifluoro–etil)–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5,7–diamina, 4–metil–5–[3–metil–7–[(5–piperazin–1–il–2–piridil)amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 5–[7–[[5–[4–(dimetilamino)–1–piperidil]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–[3–(dimetilamino)pirrolidin–1–il]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–[2–metoxietil(metil)amino]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–[4–(hidroximetil)–1–piperidil]–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 5–[7–[[5–(dimetilamino)–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[1–(2–morfolinoetil)pirazol–4–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 5–[[7–[(6–aminopirimidin–4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–(2–hidroxipropil)amino]–4–metil–piridin–2– carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuterio–4–metil–piperazin–1–carbonil)–2–piridil]amino]imidazo[4,5– b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–(2,2,6,6–tetradeuterio–4–metil–piperazin–1–carbonil)–2–fpiridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin– 5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo, y 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuterio–4–(trideuteriometil)piperazin–1–carbonil]–2– piridil]amino]imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–piridin–2–carbonitrilo.
[0142]En una forma de realización, el compuesto de la invención es 4–etil–5–{3–metil–7–[5–(morfolin–4–carbonil)– piridin–2–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–piridin–2–carbonitrilo.
[0143]En otra forma de realización, el compuesto de la invención no es 4–etil–5–{3–metil–7–[5–(morfolin–4–carbonil)– piridin–2–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–piridin–2–carbonitrilo.
[0144]En una forma de realización, el compuesto de la invención es 4–metil–5–[3–metil–7–(6–morfolin–4–il–piridazin– 3–ilamino)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi]–piridin–2–carbonitrilo.
[0145]En otra forma de realización, el compuesto de la invención no es 4–metil–5–[3–metil–7–(6–morfolin–4–il– piridazin–3–ilamino)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi]–piridin–2–carbonitrilo.
[0146]En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A:
en donde
R<5a>es –CN, –SO2alquilo C1–4, o –CF3;
R<5b>se selecciona de halo, alquilo C1–4y cicloalquilo C3–7.
[0147]En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R<5a>es –CN, –SO2CH3, o –CF3. En una forma de realización particular, R<5a>es –CN.
[0148]En una forma de realización adicional, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A, en donde R<5b>se selecciona de halo, alquilo C1–4y cicloalquilo C3–7. En una forma de realización particular, R<5b>es F, –CH3, –CH2CH3o ciclopropilo. En una forma de realización más particular, R<5b>es –CH3.
[0149]En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto para la preparación de los compuestos de la invención de acuerdo con la Fórmula A en donde R<5a>es –CN y R<5b>es –CH3.
[0150]En una forma de realización, los compuestos de la invención se proporcionan en una forma isotópica natural.
[0151]En una forma de realización, los compuestos de la invención se proporcionan en una forma isotópica variante no natural. En una forma de realización específica, la forma isotópica variante no natural es una forma en la que se incorpora deuterio (es decir,<2>H o D) donde se especifica hidrógeno en la estructura química en uno o más átomos de un compuesto de la invención. En una forma de realización, los átomos de los compuestos de la invención están en una forma isotópica que no es radiactiva. En una forma de realización, uno o más átomos de los compuestos de la invención están en una forma isotópica que es radiactiva. Adecuadamente los isótopos radiactivos son isótopos estables. Adecuadamente, la forma isotópica variante no natural es una forma farmacéuticamente aceptable.
[0152]En una forma de realización, se proporciona un compuesto de la invención por el que existe un solo átomo del compuesto en una forma isotópica variante no natural. En otra forma de realización, se proporciona un compuesto de la invención por el que dos o más átomos existen en una forma isotópica variante no natural.
[0153]Las formas variantes isotópicas no naturales pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante los procesos descritos en el presente documento, por ejemplo, procesos análogos a los descritos en los ejemplos adjuntos para la preparación de formas isotópicas naturales. De este modo, se podrían preparar formas variantes isotópicamente no naturales mediante el uso de reactivos variantes isotópicos (o marcados) apropiados en lugar de los reactivos normales empleados en los Ejemplos.
[0154]En una forma de realización, un compuesto de la invención no es una variante isotópica.
[0155]En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento está presente como la base libre.
[0156]En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento es una sal farmacéuticamente aceptable.
[0157]En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento es un solvato del compuesto.
[0158]En un aspecto, un compuesto de la invención de acuerdo con cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento es un solvato de una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto.
[0159]Mientras que los grupos especificados para cada forma de realización se han enumerado en general anteriormente por separado, un compuesto de la invención incluye uno en el que varias o cada forma de realización en la Fórmula anterior, así como otras fórmulas presentadas en el presente documento, se seleccionan de uno o más miembros o grupos particulares designados respectivamente, para cada variable. Por lo tanto, esta invención pretende incluir todas las combinaciones de estas formas de realización dentro de su alcance.
[0160]Mientras que los grupos especificados para cada forma de realización se han enumerado en general anteriormente por separado, un compuesto de la invención puede ser uno para el cual una o más variables (por ejemplo, grupos R) se seleccionan de una o más formas de realización de acuerdo con cualquiera de la(s) Fórmula(s) enumerada(s) anteriormente. Por lo tanto, la presente invención pretende incluir todas las combinaciones de variables de cualquiera de las formas de realización dadas a conocer dentro de su alcance.
[0161]Alternativamente, la exclusión de una o más de las variables especificadas de un grupo o una forma de realización, o combinaciones de las mismas también está contemplada por la presente invención.
[0162]En ciertos aspectos, la presente invención proporciona profármacos y derivados de los compuestos de acuerdo con las fórmulas anteriores. Los profármacos son derivados de los compuestos de la invención, que tienen grupos escindibles metabólicamente y se convierten por solvólisis o en condiciones fisiológicas en los compuestos de la invención, que son farmacéuticamente activos, in vivo. Estos ejemplos incluyen, pero no se limitan a, derivados de éster de colina y similares, ésteres de N–alquilmorfolina y similares.
[0163]Otros derivados de los compuestos de esta invención tienen actividad tanto en su forma ácida como en su forma de derivado ácido, pero la forma sensible al ácido a menudo ofrece ventajas de solubilidad, compatibilidad con los tejidos o liberación retardada en el organismo de los mamíferos (Bundgard, H, 1985). Los profármacos incluyen derivados de ácido bien conocidos por los expertos en la técnica, tales como, por ejemplo, ésteres preparados por reacción del ácido precursor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por reacción del compuesto ácido precursor con una amina sustituida o no sustituida, o anhídridos ácidos, o anhídridos mixtos. Son profármacos preferidos los ésteres, amidas y anhídridos alifáticos o aromáticos simples derivados de grupos ácidos pendientes en los compuestos de esta invención. En algunos casos es deseable preparar profármacos de tipo éster doble tales como ésteres de (aciloxi)alquilo o ésteres de ((alcoxicarbonil)oxi)alquilo. Son particularmente útiles los alquilo C1a C8, alquenilo C2–C8, arilo, arilo C7–C12sustituido y ésteres de aril–alquilo C7–C12de los compuestos de la invención.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Formulación I – Comprimidos
[0164]Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se puede agregar una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se puede formar en comprimidos de 240–270 mg (80–90 mg de compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I por comprimido) en una prensa de comprimidos.
Formulación 2 – Cápsulas
[0165]Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un diluyente de almidón en una relación en peso aproximada de 1:1. La mezcla se puede verter en cápsulas de 250 mg (125 mg del compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I por cápsula).
Formulación 3 – Líquido
[0166]Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I (125 mg), se puede mezclar con sacarosa (1,75 g) y goma de xantano (4 mg) y la mezcla resultante se puede mezclar, pasar a través de un tamiz EE. UU. de malla N° 10, y luego mezclar con una solución previamente hecha de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica (11:89, 50 mg) en agua. El benzoato de sodio (10 mg), el sabor y el color se pueden diluir con agua y agregar con agitación. A continuación, se puede agregar suficiente agua con agitación. A continuación, se puede agregar además agua suficiente para producir un volumen total de 5 mL.
Formulación 4 – Comprimidos
[0167]Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I se puede mezclar como un polvo seco con un aglutinante de gelatina seca en una relación en peso aproximada de 1:2. Se puede agregar una pequeña cantidad de estearato de magnesio como lubricante. La mezcla se puede formar en comprimidos de 450–900 mg (150–300 mg de compuesto activo de la invención de acuerdo con la Fórmula I) en una prensa de comprimidos.
Formulación 5 – Inyección
[0168]Un compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I se puede disolver o suspender en un medio acuoso inyectable de solución salina estéril amortiguado hasta una concentración de aproximadamente 5 mg/mL.
Formulación 6 – Tópica
[0169]El alcohol estearílico (250 g) y una vaselina blanca (250 g) pueden fundirse a aproximadamente 75ºC y luego una mezcla del compuesto A de la invención de acuerdo con la Fórmula I (50 g) metilparabeno (0,25 g), propilparabeno (0,15 g), lauril sulfato de sodio (10 g) y propilenglicol (120 g) disuelto en agua (alrededor de 370 g) se pueden agregar y la mezcla resultante se puede agitar hasta que se congele.
[0170]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23.
[0171]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23.
[0172]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y/o enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23.
[0173]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago, malformaciones congénitas del cartílago y enfermedades asociadas con la hipersecreción del agente de tratamiento IFNα, IL12 y/o IL23.
[0174]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas. En una forma de realización particular, la enfermedad alérgica es el asma.
[0175]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades alérgicas. En una forma de realización particular, la enfermedad alérgica es el asma.
[0176]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades alérgicas. En una forma de realización particular, la enfermedad alérgica es el asma.
[0177]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades alérgicas. En una forma de realización particular, la enfermedad alérgica es el asma.
[0178]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colangitis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y enfermedades inflamatorias del intestino. En una forma de realización más particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino.
[0179]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colangitis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y enfermedades inflamatorias del intestino. En una forma de realización más particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino.
[0180]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades inflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colangitis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y enfermedades inflamatorias del intestino. En una forma de realización más particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino.
[0181]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades inflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), colangitis biliar primaria (PBC), colangitis esclerosante primaria (PSC) y enfermedades inflamatorias del intestino. En una forma de realización más particular, la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedades inflamatorias del intestino.
[0182]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas. En una forma de realización particular, la enfermedad metabólica es diabetes tipo II y/u obesidad.
[0183]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades metabólicas. En una forma de realización particular, la enfermedad metabólica es diabetes tipo II y/u obesidad.
[0184]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades metabólicas. En una forma de realización particular, la enfermedad metabólica es la diabetes tipo II y/o la obesidad.
[0185]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades metabólicas. En una forma de realización particular, la enfermedad metabólica es la diabetes tipo II y/o la obesidad.
[0186]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I, interferonopatía y enfermedad inflamatoria intestinal.
[0187]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I, interferonopatía y enfermedad inflamatoria intestinal.
[0188]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero que padece enfermedades autoinmunes. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I, interferonopatía y enfermedad inflamatoria intestinal.
[0189]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades autoinmunes. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es EPOC, asma, lupus eritematoso sistémico, diabetes mellitus tipo I, interferonopatía y enfermedad inflamatoria intestinal.
[0190]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS, por sus siglas en inglés), Fiebre Familiar Mediterránea (FMF, por sus siglas en inglés) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS, por sus siglas en inglés), Behçets, Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA, por sus siglas en inglés) o enfermedad de Still.
[0191]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), Fiebre Familiar Mediterránea (FMF) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçets, Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o enfermedad de Still.
[0192]En el método adicional de aspectos de tratamiento, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades autoinflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), Fiebre Familiar Mediterránea (FMF) y síndrome
periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçets, Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o enfermedad de Still.
[0193]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades autoinflamatorias. En una forma de realización particular, la enfermedad autoinmune es los Síndromes Periódicos Asociados a Criopirina (CAPS), Fiebre Familiar Mediterránea (FMF) y síndrome periódico asociado al receptor del factor de necrosis tumoral (TRAPS), Behçets, Artritis Idiopática Juvenil de Inicio Sistémico (SJIA) o enfermedad de Still.
[0194]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades proliferativas. En una forma de realización particular, la enfermedad proliferativa es cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.
[0195]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o tratamiento de enfermedades proliferativas. En una forma de realización particular, la enfermedad proliferativa es cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.
[0196]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero que padece enfermedades proliferativas. En una forma de realización particular, la enfermedad proliferativa es cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.
[0197]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades proliferativas. En una forma de realización particular, la enfermedad proliferativa es cáncer, leucemia, mieloma múltiple y psoriasis.
[0198]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes. En una forma de realización particular, el rechazo de trasplantes es una enfermedad de injerto frente a hospedero.
[0199]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento del rechazo de trasplantes. En una forma de realización particular, el rechazo de trasplantes es una enfermedad de injerto frente a hospedero.
[0200]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por rechazo de trasplantes. En una forma de realización particular, el rechazo de trasplantes es una enfermedad de injerto frente a hospedero.
[0201]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento del rechazo de trasplantes. En una forma de realización particular, el rechazo de trasplantes es una enfermedad de injerto frente a hospedero.
[0202]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago. En una forma de realización particular, la enfermedad que implica el deterioro del recambio de cartílago es espondilitis anquilosante.
[0203]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago. En una forma de realización particular, la enfermedad que implica el deterioro del recambio de cartílago es espondilitis anquilosante.
[0204]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por una enfermedad que implica el deterioro del recambio de cartílago. En una forma de realización particular, la enfermedad que implica el deterioro del recambio de cartílago es espondilitis anquilosante.
[0205]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de una enfermedad que implica el deterioro del recambio de cartílago. En una forma de realización particular, la enfermedad que implica el deterioro del recambio de cartílago es espondilitis anquilosante.
[0206]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de malformaciones congénitas del cartílago. En una forma de realización particular, las malformaciones congénitas del cartílago se seleccionan de microtia, anotia y/o condrodisplasia metafisaria.
[0207]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de malformaciones congénitas del cartílago. En una forma de realización particular, las malformaciones congénitas del cartílago se seleccionan de microtia, anotia y/o condrodisplasia metafisaria.
[0208]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por malformaciones congénitas del cartílago. En una forma de realización particular, las malformaciones congénitas del cartílago se seleccionan de microtia, anotia y/o condrodisplasia metafisaria.
[0209]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de malformaciones congénitas del cartílago. En una forma de realización particular, las malformaciones congénitas del cartílago se seleccionan de microtia, anotia y/o condrodisplasia metafisaria.
[0210]En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la medicina. En una forma de realización particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23. En una forma de realización particular, la enfermedad asociada con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 es lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, trisomía 21 y/o enfermedad de Crohn.
[0211]También se describen compuestos de la invención, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para el uso en la fabricación de un medicamento para el uso en la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23. En una forma de realización particular, la enfermedad asociada con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 es lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, trisomía 21 y/o enfermedad de Crohn.
[0212]En aspectos adicionales, esta invención proporciona métodos de profilaxis y/o tratamiento de un mamífero afectado por enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23. En una forma de realización particular, la enfermedad asociada con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 es lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, trisomía 21 y/o enfermedad de Crohn.
[0213]En una forma de realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y otro agente terapéutico. En una forma de realización particular, el otro agente terapéutico es un agente de tratamiento de enfermedades asociadas con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23. En una forma de realización particular, la enfermedad asociada con la hipersecreción de IFNα, IL12 y/o IL23 es lupus eritematoso sistémico y cutáneo, nefritis lúpica, dermatomiositis, síndrome de Sjogren, psoriasis, artritis reumatoide, artritis psoriásica, trisomía 21 y/o enfermedad de Crohn.
[0214]Los niveles de dosis de inyección varían desde aproximadamente 0.1 mg/kg/h hasta al menos 10 mg/kg/h, todos desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 120 h, y especialmente desde 24 hasta 96 h. También se puede administrar un bolo de precarga de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg o más para lograr niveles de estado estable adecuados. No se espera que la dosis máxima total exceda aproximadamente 1 g/día para un paciente humano de 40 a 80 kg.
[0215]Para la profilaxis y/o el tratamiento de afecciones a largo plazo, tales como afecciones degenerativas, el régimen para el tratamiento se extiende por lo general durante muchos meses o años, de modo que se prefiere la administración oral por conveniencia y tolerancia del paciente. Con la dosis oral, de una a cuatro (1–4) dosis diarias regulares, especialmente de una a tres (1–3) dosis diarias regulares, generalmente de una a dos (1–2) dosis diarias regulares, y lo más típico de una (1) dosis diaria regular son regímenes representativos. Alternativamente, para fármacos de efecto duradero, con dosis orales, una vez cada dos semanas, una vez a la semana y una vez al día son regímenes representativos. En particular, el régimen
de dosificación puede ser cada 1–14 días, más particularmente 1–10 días, incluso más particularmente 1–7 días, y mucho más particularmente 1–3 días.
[0216]Mediante el uso de estos patrones de dosificación, cada dosis proporciona de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de la invención, con dosis particulares cada una que proporciona de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg y especialmente de aproximadamente 30 a aproximadamente 250 mg.
[0217]Las dosis transdérmicas se seleccionan generalmente para proporcionar niveles en sangre similares o más bajos que los que se consiguen usando dosis de inyección.
[0218]Cuando se usa para prevenir la aparición de una afección, se administrará un compuesto de la invención a un paciente con riesgo de desarrollar la afección, típicamente con el consejo y bajo la supervisión de un médico, a los niveles de dosificación descritos anteriormente. Los pacientes con riesgo de desarrollar una afección particular incluyen generalmente aquellos que tienen antecedentes familiares de la afección, o aquellos que se han identificado mediante pruebas genéticas o rastreo que son particularmente susceptibles a desarrollar la afección.
[0219]Un compuesto de la invención puede administrarse como el único agente activo o puede administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos, incluido otro compuesto de la invención que demuestre la misma actividad terapéutica o una actividad terapéutica similar y que se considere seguro y eficaz para esta administración combinada. En una forma de realización específica, la administración conjunta de dos (o más) agentes permite el uso de dosis significativamente más bajas de cada uno, lo que reduce los efectos secundarios observados.
[0220]En una forma de realización, un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención se administra como un medicamento. En una forma de realización específica, esta composición farmacéutica comprende adicionalmente un ingrediente activo adicional.
[0221]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de una enfermedad que implica inflamación, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, agentes inmunorreguladores, por ejemplo, azatioprina, corticosteroides (por ejemplo, prednisolona o dexametasona), ciclofosfamida, ciclosporina A, tacrolimus, micofenolato, mofetil, muromonab–CD3 (OKT3, por ejemplo, Orthocolone®), ATG, aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno y piroxicam.
[0222]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la artritis (por ejemplo, la artritis reumatoide), los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, analgésicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, por sus siglas en inglés), esteroides, DMARDS sintéticos (por ejemplo, pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, auranofina, aurotiomalato de sodio, penicilamina, cloroquina, hidroxicloroquina, azatioprina, tofacitinib, baricitinib, fostamatinib y ciclosporina) y DMARDS biológicos (por ejemplo, pero sin limitación, infliximab, etanercept, adalimumab, rituximab y abatacept).
[0223]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos proliferativos, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: metotrexato, leucovorina, adriamicina, prednisona, bleomicina, ciclofosfamida, 5–fluorouracilo, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vinorelbina, doxorubicina, tamoxifeno, toremifeno, acetato de megestrol, anastrozol, goserelina, anticuerpo monoclonal anti–HER2 (por ejemplo, Herceptin®),capecitabina, clorhidrato de raloxifeno, inhibidores de EGFR (por ejemplo, lressa®, Tarceva®, Erbitux®),inhibidores de VEGF (por ejemplo, Avastin®), inhibidores de proteasoma (por ejemplo, Velcade®),inhibidores de Glivec® y hsp90 (por ejemplo, 17–AAG). Además, el compuesto de la invención de acuerdo con la Fórmula I se puede administrar en combinación con otras terapias que incluyen, pero no se limitan a, radioterapia o cirugía. En una forma de realización específica, el trastorno proliferativo se selecciona de cáncer, enfermedad mieloproliferativa o leucemia.
[0224]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades autoinmunes, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: glucocorticoides, agentes citostáticos (por ejemplo, análogos de purina), agentes alquilantes (por ejemplo, mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida), nitrosoureas, compuestos de platino de las invenciones y otros), antimetabolitos (por ejemplo, metotrexato, azatioprina y mercaptopurina), antibióticos citotóxicos (por ejemplo, dactinomicina, antraciclinas, mitomicina C, bleomicina y mitramicina), anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales anti–CD20, anti–CD25 o anti–CD3 (OTK3), Atgam® y Thymoglobuline®),ciclosporina, tacrolimus, rapamicina (sirolimus), interferones (por ejemplo, IFN–β), proteínas de unión a TNF (por ejemplo, infliximab, etanercept, o adalimumab), micofenolato, fingolimod y miriocina.
[0225]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis del rechazo de trasplantes, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de la calcineurina (por ejemplo, ciclosporina o tacrolimus (FK506)), inhibidores de mTOR (por ejemplo, sirolimus, everolimus), antiproliferativos (por ejemplo, azatioprina, ácido micofenólico), corticosteroides (por ejemplo, prednisolona, hidrocortisona), anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos monoclonales del receptor anti–IL–2Rα, basiliximab, daclizumab), anticuerpos
policlonales anti–células–T (por ejemplo, globulina anti–timocitos (ATG, por sus siglas en inglés), globulina anti–linfocitos (ALG, por sus siglas en inglés)).
[0226]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis del asma y/o rinitis y/o EPOC, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: agonistas de beta2–adrenoceptor (por ejemplo, salbutamol, levalbuterol, terbutalina y bitolterol), epinefrina (inhalada o comprimidos), anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropio), glucocorticoides (orales o inhalados). Agonistas β2 de acción prolongada (por ejemplo, salmeterol, formoterol, bambuterol y albuterol oral de liberación sostenida), combinaciones de esteroides inhalados y broncodilatadores de acción prolongada (por ejemplo, fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol), antagonistas de leucotrienos e inhibidores de la síntesis (por ejemplo, montelukast, zafirlukast y zileuton), inhibidores de la liberación del mediador (por ejemplo, cromoglicato y ketotifeno), reguladores biológicos de la respuesta de la IgE (por ejemplo, omalizumab), antihistamínicos (por ejemplo ceterizina, cinnarizina, fexofenadina) y vasoconstrictores (por ejemplo, oximetazolina, xilometazolina, nafazolina y tramazolina).
[0227]Adicionalmente, un compuesto de la invención puede administrarse en combinación con terapias de emergencia para el asma y/o la EPOC, estas terapias incluyen la administración de oxígeno o heliox, salbutamol nebulizado o terbutalina (opcionalmente combinada con un anticolinérgico (por ejemplo, ipratropio), esteroides sistémicos (orales o intravenosos, por ejemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona o hidrocortisona), salbutamol intravenoso, beta–agonistas no específicos, inyectados o inhalados (por ejemplo, epinefrina, isoetarina, isoproterenol, metaproterenol), anticolinérgicos (IV o nebulizados, por ejemplo, glicopirrolato, atropina, ipratropio), metilxantinas (teofilina, aminofilina, bamifilina), anestésicos por inhalación que tienen un efecto broncodilatador (por ejemplo, isoflurano, halotano, enflurano), ketamina y sulfato de magnesio por vía intravenosa.
[0228]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la enfermedad inflamatoria del intestino (IBD,por sus siglas en inglés), los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, budesonida) agentes inmunomoduladores, modificadores de la enfermedad sintéticos (por ejemplo, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, mesalazina, azatioprina, 6–mercaptopurina y ciclosporina) y agentes inmunomoduladores, modificadores de la enfermedad biológicos (infliximab, adalimumab, rituximab y abatacept).
[0229]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis del SLE, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: anticuerpos monoclonales humanos (belimumab (Benlysta)), farmacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARs, por sus siglas en inglés), tales como antimaláricos (por ejemplo, plaquenil, hidroxicloroquina), inmunosupresores (por ejemplo, metotrexato y azatioprina), ciclofosfamida y ácido micofenólico, analgésicos y fármacos inmunosupresores, tales como fármacos antiinflamatorios no esteroideos, opiáceos (por ejemplo, dextropropoxifeno y co-codamol), opioides (por ejemplo hidrocodona, oxicodona, MS Contin o metadona) y el parche transdérmico de fentanilo Duragesic.
[0230]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la psoriasis, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: tratamientos tópicos como soluciones de baño, cremas hidratantes y cremas medicadas y ungüentos que contienen alquitrán de hulla, ditranol (antralina), corticosteroides como desoximetasona (Topicort®),fluocinonida, análogos de la vitamina D3 (por ejemplo, calcipotriol), aceite de argán y retinoides (etretinato, acitretina, tazaroteno), tratamientos sistémicos como metotrexato, ciclosporina, retinoides, tioguanina, hidroxiurea, sulfasalazina, micofenolato mofetilo, azatioprina, tacrolimus, ésteres de ácido fumárico o productos biológicos como Amevive®, Enbrel®, Humira®, Remicade®, Raptiva® y ustekinumab (un bloqueador IL–12 y IL–23). Además, un compuesto de la invención se puede administrar en combinación con otras terapias que incluyen, pero no se limitan a, fototerapia o fotoquimioterapia (por ejemplo, psoraleno y fototerapia ultravioleta A (PUVA, por sus siglas en inglés)).
[0231]En una forma de realización, un compuesto de la invención se coadministra con otro agente terapéutico para el tratamiento y/o profilaxis de la reacción alérgica, los agentes particulares incluyen, pero no se limitan a: antihistamínicos (por ejemplo, cetirizina, difenhidramina, fexofenadina, levocetirizina), glucocorticoides (por ejemplo, prednisona, betametasona, beclometasona, dexametasona), epinefrina, teofilina o anti–leucotrienos (por ejemplo, montelukast o zafirlukast), anticolinérgicos y descongestivos.
[0232]Por coadministración se incluye cualquier medio para administrar dos o más agentes terapéuticos al paciente como parte del mismo régimen de tratamiento, como será evidente para el experto. Si bien los dos o más agentes pueden administrarse simultáneamente en una única formulación, es decir, como una única composición farmacéutica, esto no es esencial. Los agentes pueden administrarse en diferentes formulaciones y en diferentes momentos.
PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS QUÍMICOS
General
[0233]Los compuestos de la invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que donde se proporcionan condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos particulares o el solvente usado, pero un experto en la técnica puede determinar estas condiciones mediante procedimientos de optimización de rutina.
[0234]Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, los grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales sufran reacciones no deseadas. La elección de un grupo protector adecuado para un grupo funcional particular así como las condiciones adecuadas para la protección y desprotección son bien conocidas en la técnica (Greene, T W; Wuts, P G M; 1991).
[0235]Los siguientes métodos se presentan con detalles en cuanto a la preparación de un compuesto de la invención como se define anteriormente en el presente documento y los ejemplos comparativos. Un compuesto de la invención puede prepararse a partir de reactivos y materiales de partida conocidos o disponibles comercialmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica.
[0236]Todos los reactivos eran de calidad comercial y se usaron tal como se recibieron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Los solventes anhidros disponibles en el mercado se usan para las reacciones realizadas en una atmósfera inerte. Se usaron solventes de grado reactivo en todos los demás casos, a menos que se especifique lo contrario. La cromatografía en columna se realiza en gel de sílice 60 (35–70 µm). La cromatografía en capa fina se lleva a cabo usando placas de gel de sílice F–254 previamente recubiertas (grosor de 0,25 mm). Los espectros de RMN<1>H se registraron en un espectrómetro Bruker Advance 300 RMN (300 MHz). Los cambios químicos (δ) para los espectros de RMN<1>H se reportan en partes por millón (ppm) en relación con el tetrametilsilano (δ 0,00) o el pico de solvente residual apropiado, es decir, CHCl3(δ 7,27), como referencia interna. Las multiplicidades se proporcionan como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuarteto (q), quintuplete (quin), multiplete (m) y amplio (br). Los espectros de electropulverización de MS se obtuvieron en un espectrómetro de LC/MS de plataforma Waters o con una UPLC de clase H Waers Acquity acoplada a un espectrómetro 3100 del detector de masas Waters. Columnas usadas: Waters Acquity UPLC BEH C181,7 µm, 2,1 mm ID x 50 mm L, Waters Acquity UPLC BEH C181,7 µm, 2,1 mm ID x 30 mm L, o Waters Xterra MS 5µm C18, 100 x 4,6 mm. Los métodos son usar gradientes ya sea de MeCN/H2O (H2O contiene 0,1% de TFA o 0,1% de NH3) o MeOH/H2O (H2O contiene 0.05% de TFA). El calentamiento por microondas se realiza con un iniciador Biotage.
[0237]Las mezclas racémicas se separaron en un sistema Agilent HP1100 con detección UV. Columna usada: Chiralpak 1A (10x250 mm, 5 µm). Solventes usados:iPrOH ytBME. La pureza enantiomérica se determina en un sistema Agilent HP1100 con detección UV. Columna usada: Chiralpak IA (4,6 x 250 mm, 5 µm). Solventes usados:iPrOH ytBME.
Tabla I. Lista de abreviaturas usadas en la sección experimental:
(Continuación)
PREPARACIÓN SINTÉTICA DEL COMPUESTO DE LA INVENCIÓN
Métodos sintéticos generales
[0238]Los compuestos de la invención y los ejemplos comparativos pueden producirse de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción.
Esquema 1
Esquema 2
Esquema 3
Esquema 4
Métodos generales usados para la síntesis de compuestos y productos intermediarios Método A1–a [0239]
[0240]Se agita una solución del ácido (1 eq), HATU (1,3 eq) y Et3N (2,5 eq) en NMP durante 1 minuto, después de lo cual se agrega la amina (1 eq). Una vez completado, la mezcla se filtra y el filtrado se purifica mediante la cromatografía preparativa para generar el producto deseado.
Método A1–b
[0241]A una suspensión del ácido (1 eq), Et3N (5 eq) y la amina (1 a 3 eq) en DMF se agrega lentamente a temperatura ambiente una solución al 50% de T3P en AcOEt (2 eq). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente hasta que se completa. La mezcla de reacción se vierte en hielo/agua y se extrae con DCM. La capa orgánica se concentra hasta sequedad para proporcionar el producto deseado.
o o :
[0242]
[0243]Paso 1: A una solución del ácido (1 eq) y EDCI.HCl (1,5 eq) en DCM seco a temperatura ambiente se agrega la amina (1,1 eq) seguido de DIPEA (2,0 eq). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, se enfría rápidamente con NaHCO3acuoso seguido de la extracción con DCM. La capa orgánica se concentra hasta sequedad y el material en bruto ya sea se usa como tal, o se purifica mediante cromatografía en columna mediante el uso de EtOAc/DCM o MeOH/DCM como eluyente para proporcionar la amida deseada.
[0244]Paso 2: Una solución de amida protegida con Boc (1,0 eq) en DCM/TFA (1:1) se calienta a 45°C durante 18 h. A continuación, se concentra hasta sequedad para eliminar el exceso de TFA. El compuesto se purifica a través de una columna SCX usando MeOH y luego NH32N en MeOH como eluyente para proporcionar el producto deseado como base libre.
Método A3:
[0245]
[0246]Paso 1: A una solución del ácido (1 eq) y HATU (1,1 eq) en DMF seco a temperatura ambiente se le agrega la amina (1,5 eq) seguido de DIPEA (1,5 eq). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, se diluye con agua y luego se extrae EtAOc. La capa orgánica se concentra hasta sequedad y el material en bruto ya sea se usa como tal, o se purifica por cromatografía en columna mediante el uso de EtOAc/DCM o MeOH/DCM como eluyente para proporcionar la amida deseada.
Método B1
[0247]
[0248]El haluro de arilo (1,0 eq), amina o anilina (1,0 eq), Pd2CL2(alilo)2(0,02 eq), MorDALPhos (0,04 eq) y Cs2CO3(1,2 eq) se mezclan bajo N2a temperatura ambiente, después de lo cual se agrega 4–dioxano. La mezcla resultante se agita a 110ºC. A continuación, la mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente, se diluye posteriormente en DMSO y se filtra. El filtrado se purifica mediante HPLC preparativa para generar el producto deseado.
Método B2–a
[0249]
[0250]La anilina (1,0 eq), haluro de arilo (1,2 eq), XantPhos Pd G3 (0,04 eq) y Cs2CO3(1,2 eq) se mezclan bajo N2a temperatura ambiente, después de lo cual se agrega 1,4–dioxano. La mezcla resultante se agita a 80ºC. A continuación, la mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se diluye posteriormente en DMSO y se filtra. El filtrado se purifica mediante HPLC preparativa para generar el producto deseado. Alternativamente, la mezcla se vierte en agua y posteriormente se filtra. El sólido resultante se lava con agua y se seca para generar el producto deseado.
Método B2-b
[0251]Se calentó a reflujo una suspensión de anilina (1,0 eq), haluro de arilo (1,1 eq) y K3PO4(3.0 eq) en dioxano desgasificado. A esta solución se agregó gota a gota (durante 7 horas) una solución de Pd(OAc)2(0,14 eq) y Xantphos (0,28 eq) en dioxano desgasificado. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró en caliente en una almohadilla de Dicalite® (Carlo Erba, ref. P8880014), y el agente de filtración se enjuagó con THF y CHCl3. El solvente se evaporó y el sólido se trituró en acetonitrilo. El sólido se filtró, se lavó con acetonitrilo. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando CHCl3/MeOH: 98/2 como eluyente para proporcionar el producto deseado.
Método B3
[0252]
[0253]El producto intermediario 1 (1,0 eq), anilina o amina (2,0 eq), XantPhos Pd G3 (0,03 eq), XantPhos (0,03 eq) y Cs2CO3(1,3 eq) se mezclan bajo N2a temperatura ambiente, después de lo cual se agrega 1,4–dioxano. La mezcla resultante se agita a 110ºC. Una vez completado, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se recubre sobre sílice. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en columna usando EtOAc/éter de petróleo o MeOH/DCM como eluyente.
Método C1
[0254]
[0255]Paso 1: A una solución de THF seco que contiene la anilina (1 eq) se le agrega NaH (60% de dispersión en aceite mineral, 2.2 eq) bajo N2. La mezcla se agita durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de agregar yodometano (2 eq). La mezcla de reacción se agita luego a temperatura ambiente durante la noche. La conversión de la reacción se controla por LCMS. La reacción se enfría rápidamente con MeOH y luego se concentra hasta sequedad. El residuo en bruto se purifica mediante cromatografía en columna usando MeOH/DCM, NH37N en MeOH/DCM o EtOAc/éter de petróleo como eluyente.
[0256]Paso 2: A una solución de la amina protegida con dibenilo (1 eq) en DCM seco (0,25M) a 0°C se le agrega Tf2O (8 eq) gota a gota. La mezcla se agita luego a temperatura ambiente durante 18 h. La conversión de la reacción se controla por LCMS. La reacción se enfría rápidamente con NaHCO3y la mezcla se extrae con DCM. La capa orgánica se concentra hasta sequedad para proporcionar el material bruto deseado que se usa como tal o se purifica por cromatografía.
[0257]Paso 3: La anilina (1 eq), 2–cloro–4–amino–pirimidina (2,0 eq), BrettPhos Pd G3 (0,1 eq), BrettPhos (0,1 eq), Cs2CO3(2,0 eq) se mezclan bajo una atmósfera inerte. Se agrega solvente, generalmente 1,4–dioxano, y la mezcla se agita a 110°C durante 18 h. La reacción se enfría luego hasta temperatura ambiente, se enfría rápidamente con H2O y el compuesto se extrae con DCM. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía para generar el compuesto deseado.
Método C2
[0258]
[0259]Paso 1: A una solución de la anilina (1,0 eq) en THF seco bajo N2a 0°C se agrega NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 1.5 eq). Después de 10 minutos, se agrega yodometano (2,0 eq) y la mezcla se agita a 40°C. Una vez completada la reacción (controlada por LCMS), la mezcla se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se enfría rápidamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3. A continuación, la mezcla se extrae con DCM, se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra hasta sequedad. El material en bruto se purifica mediante cromatografía en columna usando EtOAc/éter de petróleo o MeOH/DCM como eluyente para proporcionar el producto deseado.
[0260]Paso 2: El cloruro de arilo (1,0 eq), anilina (2,0 eq), MorDALPhos Pd G3 (0,03 eq), MorDALPhos (0,03 eq) y Cs2CO3(1,3 eq) se mezclan bajo N2a temperatura ambiente después de lo cual se agrega 1,4–dioxano y la mezcla se agita a 110°C.
Al finalizar, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye en DMSO. Después de la filtración, el filtrado se purifica por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado.
Método D1
[0261]
[0262]La amina protegida con Boc (1,0 equiv.) se disuelve en 1,4–dioxano anhidro bajo N2. Se agrega gota a gota HCl (4,0 M en dioxano, 10 eq) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, todos los elementos volátiles se evaporan al vacío. El producto crudo se recoge en DCM, se lava con una solución acuosa saturada de NaHCO3, se seca y se evapora al vacío. El producto en bruto ya sea se usa como tal o se purifica por cromatografía para proporcionar el producto deseado.
Método P1
[0263]
[0264]A una solución de 4–amino–6–cloropirimidina (CAS [5305–59–9], 1.0 eq) y amina (1,2 eq) en NMP seco bajo N2se agrega TEA (1,3 eq). La mezcla se agita a 160ºC durante la noche. A continuación, se enfría hasta temperatura ambiente y se diluye en H2O. La reacción se basifica usando una solución acuosa saturada de NaHCO3. Esta mezcla se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera (3x), se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra hasta sequedad para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se usa como tal, ya sea purificado por cromatografía.
Método P2
[0265]
[0266]La 6–yodopiridazin–3–amina (CAS [187973–60–0], 1,0 eq), amina (2,0 eq), CuI (0,1 eq), L–hidroxiprolina (CAS [51–35–4], 0,2 eq) y K3PO4(3.0 eq) se mezclan juntos bajo N2. Se agrega DMSO y la mezcla se agita a 60°C. Después de dos noches, la mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y el DMSO se elimina a presión reducida. El residuo se diluye en MeOH y se filtra. El filtrado se purifica mediante cromatografía en columna usando NH37N en MeOH/DCM como eluyente para proporcionar el producto deseado.
Método P3
[0267]
[0268]A una solución de la amina (1 eq) en dioxano anhidro (10 mL) se le agrega DIPEA (4 eq) y 3,6–dicloropiridazina (CAS [141–30–0], 1,0 eq) y la mezcla se agita durante 24 h a 100ºC. A continuación, la mezcla se diluye con DCM y se lava con salmuera. La mezcla de reacción se extrae con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secan y se evaporan al vacío para proporcionar un producto en bruto que se usa como tal o se purifica por cromatografía.
Síntesis de productos intermediarios
Producto intermediario 1: 7–cloro–5–yodo–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridina
[0269]
[0270]Paso 1: 2,4–dicloro–6–yodo–piridin–3–ilamina: a una solución de 2,4–dicloro–3–aminopiridina (250 g, 1,54 mmol, 1 eq) en MeCN seco (1,2 L) en atmósfera de N2a temperatura ambiente se agregó NIS (382 g, 1,70 mmol, 1,1 eq) y TFA (35,45 mL, 0,46 mmol, 0,3 eq). La mezcla se agitó a 40ºC durante 18 horas en un matraz de fondo redondo de 3 L. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente luego con Na2S2O3saturado (500 mL) y NaHCO3(700 mL). La capa orgánica se lavó con NaHCO3saturado y las capas acuosas se lavaron dos veces con EtOAc (2 x 700 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para obtener un producto bruto. Se purificó por cromatografía en columna usando ciclohexano y EtOAc (10%) para proporcionar el producto deseado LCMS: m/z=289 [M+H].
Paso 2: 4–cloro–6–yodo–N2–metil–piridin–2,3–diamina
[0271]Se disolvió 2,4–dicloro–6–yodo–piridin–3–amina (20 g, 0,07 mmol, 1 eq) en n–butanol (300 mL) en autoclave (600 mL). Se agregó metilamina (33% en EtOH, 28,72 mL, 0,28 mmol, 4 eq) bajo N2a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 180ºC durante 18 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Esta etapa se repitió dos veces y al final, todas las mezclas de reacción se combinaron y se concentraron para proporcionar 60 g del compuesto del título que se utilizó en la siguiente etapa como tal. LCMS: m/z=284 [M+H].
[0272]Paso 3: 7–cloro–5–yodo–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridina a una solución de 4–cloro–6–yodo–N–2–metil– piridin–2,3–diamina (60 g, 021 mmol, 1 eq) en ácido fórmico (30 mL) se agregó ortoformiato de trimetilo (69,5 mL, 0,64 mmol, 3 eq.). La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h. La reacción se concentró hasta sequedad, después de lo cual el residuo se diluyó con DCM y se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la extracción con DCM, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar un material en bruto. Se purificó mediante cromatografía en columna usando eluyente ciclohexano/EtOAc de 10 a 60% de EtOAc para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=294 [M+H]. RMN<1>H (300 MHz, DMSO–d6) δ ppm: 8,46 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 3,81 (s, 3H).
Producto intermediario 2: 5–(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–4–metil–piridin–2–carbonitrilo [0273]
[0274]El producto intermediario 1 (68,51 g, 233,83 mmol, 1,0 eq), Producto intermediario 21 (47,00 g, 350,75 mmol, 1,5 eq), CuI (8,89 g, 46,77 mmol, 0,2 eq), TMHD (97,45 mL, 467,66 mmol, 2 eq) y CS2CO3(152 g, 467,66 mmol, 2 eq) se mezclaron al aire, se agregó DMF (234 mL) y la mezcla se agitó a 85°C durante 2 noches. Si no se alcanzó la conversión completa, se agregaron CuI (0,1 eq) y TMHD (1 eq) adicionales, después de lo cual la mezcla se agitó adicionalmente a 85°C durante otra noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0ºC. La pasta espesa resultante luego se filtró y la torta se lavó con DMF enfriada con hielo (2 x 20 mL). A continuación, se lavó con MTBE enfriado con hielo (3x150 mL). Después de secar la torta, se suspendió en 500 mL de una solución acuosa al 10% de TMEDA. Se agitó durante 2 h, se filtró y la torta se lavó con H2O para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=300 [M+H]<+>.
Producto intermediario 3: 5–(7–amino–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–4–metil–piridin–2–carbonitrilo [0275]
[0276]A una mezcla del producto intermediario 2 (5,0 g, 16,72 mmol, 1,0 eq), benzofenona imina (CAS [1013–88–3], 2,81 mL, 16,72 mmol, 1,0 eq), Pd2CL2(alilo)2(122 mg, 0,33 mmol, 0,02 eq), XantPhos (387 mg, 0,67 mmol, 0,04 eq) y CS2CO3(6,54 g, 20,07 mmol, 1,2 eq) en atmósfera de N2, se agregó 1,4–dioxano (100 mL) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 24 h. Después de permitir que se enfriara hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró sobre celite. La torta se lavó con EtOAc (100 mL) y el filtrado se vertió en una solución acuosa de HCl 2N (200 mL), agitándola durante 10 minutos. Después de la extracción con EtOAc, la fase acuosa se neutralizó a pH=7 usando NaHCO3. A esto le siguió una extracción con EtOAc (5 x 100 mL), después de lo cual las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad para proporcionar el material en bruto que se trituró con DCM para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=281 [M+H]<+>.
Síntesis alternativa del Producto intermediario 3: 5–(7–Amino–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–4– metil–piridin–2–carbonitrilo
[0277]
[0278]Paso 1: se agregó 2,6–dicloro–4–amino–5–nitropiridina (520 g, 2,5 mol, 1,0 eq) a acetonitrilo (5,2 L) a temperatura ambiente. A la mezcla se agregaron, bajo agitación a temperatura ambiente, Boc2O (710 g, 3,25 mol, 1,3 eq) y K3PO4(1000 g, 4,71 mol, 1,9 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1–2 horas. A continuación, se agregó una solución de Boc2O (110 g, 0,5 mol, 0,2 eq) en acetonitrilo (100 mL) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una hora adicional. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró en una almohadilla de Na2SO4. El Na2SO4se lavó con acetonitrilo (2 L). El filtrado se evaporó a presión reducida y se redisolvió en DCM (5 L). La capa de DCM se lavó con agua. La capa orgánica se extrajo con DCM (5 L) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=306/308 [M+H].
[0279]Paso 2: Se agregó 2,6–dicloro–4 Boc–amino–5–nitropiridina (770 g, 2,5 mol, 1,0 eq) a isopropanol (11 L) a temperatura ambiente. A la mezcla se agregaron, bajo agitación a temperatura ambiente, metilamina al 33% en EtOH (800 mL, 3,0 eq) durante 1h30. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1h30. La suspensión se filtró, se lavó con isopropanol (1 L) y luego con agua (4 L). Después del secado se obtuvo el producto deseado. LCMS: m/z=302,9/304,8 [M+H].
[0280]Paso 3: se agregó N–[6–cloro–2–(metilamino)–3–nitro–4–piridil]carbamato de terc–butilo (788 g, 2,6 mol, 1,0 eq) a acetonitrilo (5,5 L) a temperatura ambiente. A la mezcla se agregaron, bajo agitación a temperatura ambiente, 5–hidroxi– 4–metil–piridin–2–carbonitrilo (384 g, 2,86 mol 1,1 eq) y Na2CO3(414 g, 3,9 mol, 1,5 eq). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la sustancia insoluble se filtró y se lavó con acetonitrilo (2 L). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El producto crudo se lavó con agua (5 L), se recogió y se secó para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=401,1 [M+H]; m/z=399,2 [M–H]. RMN<1>H (400 MHz, DMSO–d6) δ 10,70 (s, 1H), 9,05 (q, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,59 (d, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
[0281]Paso 4: N–[6–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–2–(metilamino)–3–nitro–4–piridil]carbamato de terc–butilo (150 g, 375 mmol, 1,0 eq) se agregaron a una mezcla de ácido acético (750 mL, 35 eq) y ortoformiato de trimetilo (750 mL, 18 eq) a temperatura ambiente. A la mezcla se agregaron en partes, bajo agitación vigorosa a 20–21°C, polvo de Zn <10 µm (total de 120 g, 4,9 eq, agregado en partes de 15 g). Cada adición se realizó después de que la mezcla de reacción se enfrió a 20–21°C. La mezcla de reacción se agitó durante una hora después de la última adición. La suspensión se filtró en Dicalite 4158® (Carlo Erba, ref. P8880014), se lavó con THF (1 L) y las capas orgánicas combinadas se evaporaron. El residuo se vertió lentamente en una mezcla fría de solución de amoniaco al 20% (100 mL) y agua (2 litros). El sólido resultante se filtró, se lavó con agua (2 L) y se secó para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=381,0 [M+H]; m/z=379,2 [M–H]. RMN<1>H (400 MHz, DMSO–d6) δ 9,32 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,49 (s, 9H).
[0282]Paso 5: El N–[6–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–2–(metilamino)–3–nitro–4–piridil]carbamato de terc–butilo (197 g, 0,518 mol, 1,0 eq) se suspendió en una mezcla de ácido clorhídrico, solución 4N en agua (1 L) y THF (1 L). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró, se lavó con THF (1 L) y se secó para proporcionar el producto deseado en forma de sal clorhídrica. LCMS: m/z=281,4 [M+H]. RMN<1>H (400MHz, DMSO–d6) δ ppm: 9,28 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,57 (bs, 2–3H), 6,33 (s, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H).
Producto intermediario 4: 5–(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–ilamino)–4–metil–piridin–2– carbonitrilo
[0283]
[0284]La 7–cloro–5–yodo–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridina (Int 1, 50 mg, 0,171 mmol, 1,0 eq), 5–amino–4– metilpiridin–2–carbonitrilo (Int 17, 24 mg, 0,205 mmol, 1,2 eq), XantPhos Pd G3 (5 mg, 0,005 mmol, 0,03 eq), XantPhos (3 mg, 0,005 mmol, 0,03 eq) y K3PO4(72 mg, 0,342 mmol, 2,0 eq) se mezclaron bajo N2a temperatura ambiente. Se agregó Diglime (1 mL) y la mezcla se agitó a 80ºC. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo, 7:3 a 1:0) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=299 [M+H]<+>.
Producto intermediario 5: 5–[(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–metil–amino]–4–metil–piridin–2– carbonitrilo
[0285]
[0286]La 7–cloro–5–yodo–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridina (Int 1, 50 mg, 0,171 mmol, 1,0 eq), 5–amino–4– metilpiridin–2–carbonitrilo (Int 18, 30 mg, 0,205 mmol, 1,2 eq), RuPhos Pd G3 (4 mg, 0,005 mmol, 0,03 eq), RuPhos (2 mg, 0,005 mmol, 0,03 eq) y K3PO4(72 mg, 0,342, 2,0 eq) se mezclaron bajo N2a temperatura ambiente. Se agregó Diglime (1 mL) y la mezcla se agitó a 80ºC. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se enfrió rápidamente con agua y el compuesto se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo, 1:1 a 1:0) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=313 [M+H]<+>.
Producto intermediario 8: (7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–metil–((S)–1,2,2–trimetil–propil)– amina
[0287]
[0288]A una solución de Int 67 (130 mg, 0,49 mmol, 1 eq) en THF seco (2 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 39 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq) bajo una atmósfera de N2. Después de 5 minutos, se agregó yoduro de metilo (46 µL, 0,73 mmol, 1,5 eq). La reacción se calentó a 40ºC durante 18 horas. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente de PE/EtOAc desde 20% hasta 80% de EtOAc) para generar el producto deseado. LCMS: m/z=281 [M+H]<+>.
Producto intermediario 12: (7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–((R)–1–ciclopropil–etil)–metil–amina [0289]
[0290]A una solución del Producto intermediario 65 (220 mg, 0,88 mmol, 1 eq) en THF seco (2 mL) se agregó hidruro de sodio (60% en aceite, 71 mg, 1,76 mmol, 2 eq) en atmósfera de N2. Después de 5 minutos, se agregó yoduro de metilo (82 µL, 1,32 mmol, 1,5 eq). La reacción se calentó a 40ºC durante 18 h. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente de PE/EtOAc desde 20% hasta 80% de EtOAc) para generar el producto deseado. LCMS: m/z=265 [M+H]<+>.
Producto intermediario 14: Dibencil–(5–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–il)–amina
[0291]
Paso 1: 2,6–Dicloro–3–nitro–piridin–4–ilamina
[0292]A 25 mL de H2SO4concentrado en un matraz de fondo redondo a –5°C se agregó 2,6–dicloro–piridin–4–ilamina (3,0 g, 18,5 mmol). La mezcla se agitó a –5ºC hasta que se obtuvo una solución homogénea. Se agregaron lentamente 1,4 mL (22,5 mmol, 1,2 equivalentes) de ácido nítrico en 5 mL de H2SO4manteniendo la T interna por debajo de 10°C. La mezcla se agitó a 0–10ºC durante 30 min. La mezcla se calentó luego hasta 80ºC durante 30 min. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y la mezcla se vertió en hielo. La suspensión amarilla resultante se neutralizó mediante la adición lenta de NH3acuoso a pH ~4. El producto se filtró y se lavó con agua helada para obtener el producto deseado. LCMS: m/z=209 [M+H]<+>.
Paso 2: Dibencil–(2,6–dicloro–3–nitro–piridin–4–il)–amina
[0293]A una solución de 2,6–dicloro–3–nitro–piridin–4–ilamina (5,0 g, 24,1 mmol) en DMF seco (200 mL) se agregó bromuro de bencilo (8,6 mL, 72,5 mmol, 3,0 eq) y K2CO3(16,6 g, 120,5 mmol, 5,0 eq) y la mezcla se agitó a 80ºC. Después de 1 h, se observó la conversión completa por LCMS. La mezcla se diluyó con EtOAc y se enfrió rápidamente con agua. El compuesto se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía de sílice (éter de petróleo/EtOAc: 100/0 a 80/20) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=388 [M+H]<+>.
Paso 3: N4,N4–Dibencil–6–cloro–N2–metil–3–nitro–piridin–2,4–diamina
[0294]A una mezcla de dibencil–(2,6–dicloro–3–nitro–piridin–4–il)–amina (6,9 g, 17,8 mmol) y CS2CO3(5,8 g, 17,8 mmol, 1,0 eq) en THF (100 mL) se agregó MeNH2(2N en THF, 8,9 mL, 17,8 mmol, 1 eq) a 0ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La conversión completa se observó por LCMS. Los elementos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó dos veces con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado que se utilizó como tal en la siguiente etapa. LCMS: m/z=383 [M+H]<+>
Paso 4: N4,N4–Dibencil–6–cloro–N2–metil–piridin–2,3,4–triamina
[0295]A una solución de N4,N4–dibencil–6–cloro–N2–metil–3–nitro–piridin–2,4–diamina (mezcla en bruto, 15,5 mmol) en MeOH/THF (1:1) (100 mL) se agregó zinc (5,0 g, 77,5 mmol 5 eq) y NH4Cl (170 mg, 3,0 mmol, 0,2 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Después de una noche, la reacción se calentó a 50ºC hasta que la terminación de la reacción se observó por LCMS. La reacción se enfrió luego hasta temperatura ambiente y luego se filtró sobre celite. El filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3saturado. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para obtener el producto deseado que se utilizó como tal en la siguiente etapa. LCMS: m/z=353 [M+H]<+>.
Paso 5: Dibencil–(5–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–il)–amina (Producto intermediario 14)
[0296]A una suspensión de N4,N4–dibencil–6–cloro–N2–metil–piridin–2,3,4–triamina (material en bruto, 15,5 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se agregó ortoformiato de trietilo (5,1 mL, 31 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó a 80ºC. Después de 18 h, LCMS mostró una conversión completa hacia el producto deseado. El acetonitrilo se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. Se purificó el material bruto mediante cromatografía de sílice (éter de petróleo/EtOAc: 100/0 a 70/30) para obtener el producto deseado. LCMS: m/z=363 [M+H]<+>.
Producto intermediario 15: 4–amino–3–etil–5–fluorobenzonitrilo
[0297]
[0298]A partir del 4–amino-3–fluorobenzonitrilo disponible en el mercado [63069–50–1], se preparó 4–amino–3–etil–5– fluorobenzonitrilo en 2 pasos de acuerdo con el documento WO2017012647 (producto intermediario 13, página 61). LCMS: m/z=165 [M+H]<+>.
Producto intermediario 16: 4–(7–dibencilamino–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–ilamino)–3–etil–5-fluoro-benzonitrilo[0299]
Paso 3: 4–(7–dibencilamino–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–ilamino)–3–etil–5-fluoro-benzonitrilo
[0300]La dibencil–(5–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–il)–amina (Int 14, 200 mg, 0,552 mmol, 1,0 eq), 4– amino-3–etil–5–fluorobenzonitrilo (Int 15, 181 mg, 1,104 mmol, 2,0 eq), XantPhos Pd G3 (52 mg, 0,055 mmol, 0,1 eq), XantPhos (30 mg, 0,055 mmol, 0,1 eq), CS2CO3(360 mg, 1,104 mmol, 2,0 eq), se mezclaron juntos bajo N2. Se agregó 1,4–dioxano seco (3 mL) y la mezcla se agitó a 110ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con H2O. La extracción se realizó con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto deseado que se utilizó como tal en la siguiente etapa. LCMS: m/z=491 [M+H]<+>.
Producto intermediario 17: 5–amino–4–metilpiridin–2–carbonitrilo
[0301]
[0302]La 5–amino–2–bromo–4–metil–piridina (1,0 g, 5 mmol, 1 eq), Zn(CN)2(640 mg, 5,5 mmol, 1,1 eq) y Pd(PPh3)4 (580 mg, 0,5 mmol, 0,1 eq) se mezclaron en DMF seco (10 mL) bajo N2y se calentaron en un tubo cerrado de microondas a 150°C durante 5 minutos bajo irradiación con microondas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3. La extracción se realizó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El residuo en bruto obtenido se trituró con Et2O para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=134 [M+H]+.
Producto intermediario 18: 3–Metil–4–metilamino–benzonitrilo
[0303]
[0304]Una solución de 5–amino–4–metilpiridin–2–carbonitrilo (Int 17, 1,0 g, 7,52 mmol, 1,0 eq) en THF seco (25 mL) bajo N2se enfrió hasta –78°C. A continuación, se agregó lentamente LiHMDS (1M en THF, 7,52 mL, 7,52 mmol, 1,0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, después de lo cual se agregó gota a gota yodometano (940 µL, 15,04 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, se enfrió rápidamente con 1 mL de agua y se concentró hasta sequedad. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (acetona/éter de petróleo, 1:3) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=148 [M+H]<+>.
Producto intermediario 19: 4–Amino–3–ciclopropil–5-fluoro-benzonitrilo
[0305]
Paso 1: 4–Amino–3-fluoro-5–yodo–benzonitrilo
[0306]A una solución de 4–amino–3-fluoro-benzonitrilo (4,00 g, 29,4 mmol, 1,0 eq) y NIS (6,64 g, 29,4 mmol, 1,0 eq) en THF seco (90 mL) se agregó TFA (680 µL, 8,84 mmol, 0,3 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. A continuación, se enfrió rápidamente con una solución saturada de NaHCO3, seguido de extracción con DCM. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto deseado. Esto se utilizó como tal en el siguiente paso. LCMS: m/z=263 [M+H]<+>.
Paso 2: 4–Amino–3–ciclopropil–5-fluoro-benzonitrilo
[0307]Se disolvieron 4–amino–3-fluoro-5–yodo–benzonitrilo (2,00 g, 7,64 mmol, 1,0 eq) y SPhos Pd G2 (165 mg, 0,24 mmol, 0,03 eq) en THF seco (30 mL) bajo N2a temperatura ambiente y se agregó lentamente bromuro de ciclopropilzinc (0,5 M en THF, 24,45 mL, 12,23 mmol, 1,6 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se enfrió rápidamente con MeOH, se concentró hasta sequedad, se recogió en DCM, se recubrió sobre sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo, elución en gradiente desde 15% de EtOAc hasta 30% de EtOAC) para proporcionar el producto deseado LCMS: m/z=177 [M+H]<+>.
Producto intermediario 20: 5–Amino–4–etil–piridin–2–carbonitrilo
[0308]
[0309]Se preparó 5–amino–4–metilpiridin–2–carbonitrilo a partir de 6–Bromo–4–etil–piridin–3–ilamina (CAS [929617– 29–8]) como se describe en la patente WO2017012647 (página 55). LCMS: m/z=148 [M+H]<+>.
Producto intermediario 21: 5–hidroxi–4–metilpiridin–2–carbonitrilo
[0310]
[0311]Una mezcla de 5–bromo–2–ciano–4–metilpiridina (CAS [886364–86–9], 26,8 g mg, 136 mmol, 1 eq), 4,4,4',4',5,5,5',5'–octametil–2,2'–bi(1,3,2–dioxaborolano) (CAS [73183–34–3], 48,4 g, 190 mmol, 1,4 eq), Pd(dppf)CL2.CH2CL2(5,55 g, 6,80 mmol, 0,05 eq), acetato de potasio (40 g, 408 mmol, 3 eq) se agitaron bajo N2en 1,4– dioxano (500 mL) durante 2 horas a 110°C. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC antes de la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno (solución acuosa al 30%, 83 mL, 816 mmol, 6,0 eq). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. La fase acuosa se acidificó hasta pH 4–5 y se extrajo 3 veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente de PE/EtOAc del 30% hasta 50% de EtOAc). El material obtenido se trituró con pentano y éter dietílico para generar el producto deseado.
ro uco nerme aro : – rox–prop –am a e c o –amno–pr n– –car ox co
[0312]
Paso 1: (2–hidroxi–propil)–amida del ácido 5–nitro–piridin–2–carboxílico
[0313]Una solución de éster metílico del ácido 5–nitro–piridin–2–carboxílico (CAS [29682–14–2], 1,0 g, 5,49 mmol, 1,0 eq) y 1–amino–propan–2–ol (CAS [78–96–6], 472 µL, 6,04 mmol, 1,1 eq) en EtOH seco (15 mL) bajo N2se agitó a 110ºC en un tubo sellado. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró hasta sequedad y el residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo, gradiente de 50% hasta 80% de EtOAc) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=226 [M+H]<+>.
Paso 2: (2–hidroxi–propil)–amida del ácido 5–amino–piridin–2–carboxílico
[0314]Una suspensión de (2–hidroxi–propil)–amida del ácido 5–nitro–piridin–2–carboxílico y Pd/C en MeOH bajo N2se colocó bajo atmósfera de H2. A continuación, se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la reacción se detuvo y se filtró sobre un papel de filtro Pall–Seitz grueso. La torta resultante se lavó con MeOH y el filtrado se concentró hasta sequedad para proporcionar 1,08 g de aceite incoloro. Se suspendió en H2O y se liofilizó para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=196 [M+H]<+>.
Producto intermediario 23: 2-fluoro-6–metil–4–metilsulfonil–fenol
[0315]
Paso 1: 2–bromo–6-fluoro-4–metilsulfonil–fenol
[0316]Una mezcla de 2-fluoro-4–metilsulfonil–fenol (CAS [398456–87–6], 3 g, 15,7 mmol, 1 eq) y KOAc (1,55 g, 15,7 mmol, 1 eq) en AcOH (40 mL) se agitó a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta 0ºC y se agregó gota a gota BR<2>(0,812 mL, 15,7 mmol, 1 eq). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, luego se concentró y el precipitado se filtró para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=269,18 [M+H].
Paso 2: 1-fluoro-2–(metoximetoxi)–3–bromo–5–metilsulfonil–benceno.
[0317]Se agregó gota a gota éter clorometil-metílico (107–30–2, 0,87 mL, 11,45 mmol, 1,1 eq) a la solución de 2– bromo–6-fluoro-4–metilsulfonil–fenol (2,8 g, 10,41 mmol, 1 eq) y DIPEA en DCM (20 mL) a 0°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se lavó con agua y la capa orgánica aislada se secó y se evaporó para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna mediante el uso de una elución en gradiente que variaba desde 0% hasta 100% de EtOAc en ciclohexano. La evaporación del solvente proporcionó el producto deseado. RMN<1>H (300 MHz, DMSO–d6) δ ppm 8,02–7,98 (m, 1H), 7,91 (dd, J1=10,7Hz, J2=2,1Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 3,30 (s, 3H).
Paso 3: 1-fluoro-2–(metoximetoxi)–3–metil–5–metilsulfonil–benceno
[0318]La reacción se realizó en una escala de 2 x 1,4 g en frasquitos de microondas en paralelo. El 1-fluoro-2– (metoximetoxi)–3–bromo–5–metilsulfonil–benceno (2,8 g, 8,9 mmol, 1 eq) y CS2CO3(8,74 g, 26,8 mmol, 3 eq) se suspendieron en dioxano (34 mL) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 10 minutos en un frasquito de microondas. El catalizador Pd(dppf)CL2.DCM (1,638 g, 1,8 mmol, 0,2 eq) y el ácido metilborónico (CAS [13061–96–6], 803 mg, 13,4 mmol, 1,5 eq) se agregaron a la mezcla de reacción y la reacción se selló. La reacción se agita a 100ºC durante 2 horas. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró. El filtrado se evaporó para obtener 5,8 g de producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna mediante el uso de un gradiente de MeOH en DCM (0% hasta 5% de MeOOH) para proporcionar el producto deseado. LC–MS: m/z=249 [M+H].
Paso 4: 2-fluoro-6-metil-4-metilsulfonil-fenol
[0319]Se disolvió 1-fluoro-2–(metoximetoxi)–3–metil–5–metilsulfonil–benceno (1,9 g, 7,65 mmol, 1 eq) en DCM (12 mL) y TFA (12 mL) y agua (2 mL) se agregaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en EtOAc y se precipitó con ciclohexano. El precipitado se filtró y se secó para obtener el producto deseado. LCMS: m/z=205,33 [M+H]. RMN<1>H (300MHz, CDCl3) δ ppm 7,55–7,50 (m, 2H), 5,74 (d, J=5,4Hz, 1H), 3,01 (s, 3H), 2,33 (s, 3H).Producto intermediario 28: (7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–(1–ciclopropil–2,2,2–trifluoro–etil)–amina[0320]
[0321]El Int 1 (450 mg, 1,53 mmol, 1,0 equiv.), CuI (29 mg, 0,15 mmol, 0,1 eq), 3,4,7,8–tetrametil–1,10–fenantrolina (72 mg, 0,3 mmol, 0,2 eq), carbonato de cesio (72 mg, 0,3 mmol, 0,2 eq) se mezclaron juntos en dimetilformamida (2 mL), luego 1–ciclopropil–2,2,2–trifluoroetan–1–ol (CAS [1993–77–7], 858 mg, 6,13 mmol, 4,0 eq) se agregó y la mezcla se calentó a 80ºC. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente de PE/EtOAc desde 20% hasta 80% de EtOAc) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=306 [M+H]<+>.
Producto intermediario 32: etilamida del ácido amino–piridin–2–carboxílico
[0322]
[0323]Una suspensión de etilamida del ácido 5–nitro–piridin–2–carboxílico (CAS [1437794–42–7], 3,0 g, 15,38 mmol, 1,0 eq) y Pd/C (carga del 10%, 163 mg, 1,54 mmol, 0,1 eq) se agitó en MeOH (15 mL) bajo N2. La mezcla se colocó bajo atmósfera de H2. A continuación, se agitó a temperatura ambiente. Después de 3 h, la mezcla se filtró. La torta resultante se lavó con MeOH y el filtrado se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=166 [M+H]<+>.
Producto intermediario 48: 7–cloro–5–(1–ciclopropil–etoxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridina
[0324]
[0325]Una solución enfriada con hielo del Producto intermediario 57 (225 mg, 1,23 mmol, 1,0 equiv.), tri–n–butilfosfina (460 µL, 1,84 mmol, 1,5 eq) y 1–ciclopropiletanol (CAS [765–42–4], 225 mg, 1,23 mmol, 1,0 eq) en THF (10 mL) fue durante 10 minutos. A continuación, se agregó dimorfolida azodicarboxílica (CAS [10465–82–4], 472 mg, 1,84 mmol, 1,5 eq) a 0°C. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAC y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente de PE/EtOAc desde 20% hasta 80% de EtOAc) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=252 [M+H]<+>.
Producto intermediario 50: N–etil–4–metil–piridin–3–carboxamida
[0326]
[0327]Se mezcló ácido 2–amino–4–metil–5–piridincarboxílico (CAS 179555–11–4, 250 mg, 1,64 mmol, 1,0 equiv.) con HATU (686 mg, 1,80 mmol, 1,1 eq), DIPEA (857 µL, 4,92 mmol, 3,0 eq) y DMF (1,0 M). La mezcla se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente, se agregó EtNH3Cl (201 mg, 2,5 mmol, 1,5 eq) y se continuó la agitación durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 mL), solución acuosa saturada de NaHCO3(10 mL) y salmuera nuevamente (10 mL). A continuación, la capa orgánica se secó y se evaporó a vacío para proporcionar el producto deseado que se utilizó como tal en la siguiente etapa. LCMS: m/z=180 [M+H]<+>.
Producto intermediario 52: Ácido 6–[[5–[(6–ciano–4–metil–3–piridil)oxi]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]amino]–2– metil–piridin–3–carboxílico
[0328]
[0329]Se suspendieron el Int 51 (550 mg, 1,1 mmol, 1,0 eq) y LiI (573 mg, 4,3 mmol, 4,0 eq) en piridina anhidra (5 mL) bajo una atmósfera de N2y se calentaron hasta 115ºC durante 48 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de Na2CO3y EtOAc. La fase de EtOAc se descartó y el pH de la fase acuosa se ajustó a 5–6. El precipitado resultante se filtró y se secó durante la noche al vacío a 50ºC para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=416 [M+H]<+>.
Producto intermediario 53: 5–((S)–3–metil–4–morfolinil)–2–piridinamina
[0330]
[0331]Se cargó un frasquito de reacción con 2–amino–5–bromopiridina (CAS [1072–97–5], 250 mg, 1,45 mmol, 1,0 eq), (S)–3–metilmorfolina (CAS [350595–57–2], 246 µL, 2,17 mmol, 1,5 eq) y RuPhos Pd G3 (61 mg, 0,073 mmol, 0,05 eq). La mezcla enjuagada con N2y LiHMDS (3,5 mL, 3,48 mmol, 2,4 eq, 1,0 M en THF) se agregó gota a gota. Después de agitar durante 20 minutos a 60ºC, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con unas gotas de MeOH. A continuación, el producto en bruto se purificó por cromatografía (DCM/MeOH 95/5 elución isocrática) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=194 [M+H]<+>.
Producto intermediario 54: 5–((S)–3–metil–4–morfolinil)–2–piridinamina
[0332]
[0333]Se mezclaron NiCL2.dme (21 mg, 0,09 mmol, 0,12 eq) y dtbbpy (24 mg, 0,09 mmol, 0,12 eq) en DMA (3 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno y se agitó durante 5 minutos. A continuación, 2–(Boc–amino)–5–bromopiridina (CAS [159451–66–8], 204 mg, 0,75 mmol, 1,0 eq), (tetrahidro–2H–piran–4–il)trifluoroborato de potasio (CAS [1279123 –50–0], 152 mg, 0,79 mmol, 1,05 eq), 2,6–lutidina (140 µL, 1,2 mmol, 1,6 eq) e [Ir{dFCF3ppy}2(bpy)]PF6 (24 mg, 0,023 mmol, 0,03 eq) se agregaron en sucesión. La mezcla se agitó hasta que se disolvieron todos los sólidos, después de lo cual se agregó 1,4–dioxano anhidro (12 mL) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo irradiación con luz azul (Kessil KSH150B LED Grow Light 150, Blue, 34W). Notas: el frasquito se colocó en un plato de cristalización que contenía agua. Se aplicó flujo de aire para mantener la reacción por debajo de 20°C. La distancia entre el frasquito y la lámpara fue de aprox.5 cm. La distancia entre el embudo (flujo de aire) y el frasquito fue de aprox.5cm. La mezcla se concentró y se repartió entre DCM y agua. Se descartó la capa acuosa. La fase orgánica se secó y se evaporó al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo/EtOAc 8/2 a 1/1) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=279 [M+H]<+>.
[0335]A una solución de 1–metilazetidin–3–ol (CAS [111043–48–2], 250 mg, 1,68 mmol, 1,0 eq) en THF anhidro (4 mL) se agregó NaH (101 mg, 2,52 mmol, 4,5 eq, 60% en aceite mineral). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y posteriormente se calentó hasta 50ºC durante otros 10 min. A continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente, después de lo cual se agregó 3,6–dicloropiridazina (CAS [141–30–0], 161 mg, 1,85 mmol, 1,1 eq) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se agregó gota a gota a una solución agitada de NaHCO3(10 mL de solución saturada 10 mL de agua) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=200 [M+H]<+>.Producto intermediario 57: 7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–ol
[0336]
[0337]El producto intermediario 1 (6,0 g, 20,48 mmol, 1 eq), tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg, 0,410 mmol, 0,02 eq) y monohidrato de CsOH (10,08 g, 61,44 mmol, 3 eq) se mezclaron en 1,4–dioxano (40 mL) después de lo cual se agregó H2O (3,68 mL, 204,80 mmol, 10 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente. Después de una noche, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con H2O y las impurezas se extrajeron con EtOAc. La capa acuosa se acidificó a pH=5 y el compuesto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=184 [M+H]<+>.
Producto intermediario 61: Ácido 6–[5–(6–ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]– nicotínico
[0338]
[0339]El producto intermediario 60 (1,24 g, 3,0 mmol, 1,0 eq) y LiI (1,20 g, 9,0 mmol, 3,0 eq) se suspendieron en piridina anhidra (10 mL, 0,3 M) en atmósfera de N2y se calentaron hasta 115°C durante 2 días. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de Na2CO3y EtOAc. La fase de EtOAc se descartó y el pH de la fase acuosa se ajustó a 5–6. El precipitado resultante se filtró y se secó durante la noche al vacío a 50ºC para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=402 [M+H]<+>.
Producto intermediario 63: Ácido 6–[5–(6–ciano–4–metil–piridin–3–iloxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–ilamino]– piridazin–3–carboxílico
[0340]
[0341]Se suspendieron el producto intermediario 62 (1,24 g, 3,0 mmol, 1,0 eq) y LiI (1,20 g, 9,0 mmol, 3,0 eq) en piridina anhidra (10 mL) en atmósfera de N2y se calentaron hasta 115ºC durante 48 h. A continuación, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en una solución acuosa saturada de Na2CO3y EtOAc. La fase de EtOAc se descartó y el pH de la fase acuosa se ajustó hasta un pH entre 5 y 6. El precipitado resultante se filtró y se secó durante la noche al vacío a 50ºC para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=403 [M+H]<+>.
Producto intermediario 83: 2–(4–amino–fenil)–N–etil–acetamida
[0342]
[0343]A una solución de ácido 4–aminofenilacético (CAS [1197–55–3], 1,0 g, 6,61 mmol, 1,0 eq.), EDCI (1,52 g, 7,94 mmol, 1,2 eq) y HOBt (1,21 g, 7,94 mmol, 1,2 eq) en diclorometano (30 mL) se agregó etilamina (CAS [75–04–7], 3,63 mL, 7,27 mmol, 1,0 eq) y DIPEA (2,30 mL, 13,2 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=179 [M+H]<+>.
Producto intermediario 84: 6–amino–piridin–3–il)–(4–metil–piperazin–1–il)–metanona
[0344]
[0345]El ácido 6–amino–nicotínico (CAS [3167–49–5], 19,6 g, 142 mmol, 1,0 eq), N–metil–piperazina (CAS [109–01– 3], 19 mL, 170 mmol, 1,2 eq) y DIPEA (54 mL, 313 mmol, 2,2 eq) se agitaron en EtOH seco (250 mL) antes de la adición de HATU (81 g, 213 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, luego se concentró. Apareció un sólido que se filtró y se desechó. El filtrado se purificó por cromatografía en columna mediante el uso de DCM/EtOH/NH3acuoso al 25% (en una relación 7/1/0,1) como eluyente para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=221 [M+H]<+>.Producto intermediario 85: 7–cloro–5–yodo–3–(trideuteriometil) imidazo[4,5–b]piridina
[0346]
[0347]El Paso 1 y el Paso 2 fueron similares a los del producto intermediario 1.
Paso 3: 4–cloro–6–yodo–N2–(trideuteriometil)-piridin–2,3–diamina
[0348]Se disolvió 2,4–dicloro–6–yodo–piridin–3–amina (10 g, 0,03 mmol, 1 eq) en n–butanol (150 mL) en autoclave (300 mL). Se agregaron clorhidrato de metil–d3–amina (CAS [74326–22–8], 5 g, 0,07 mmol, 2,3 eq) y TEA (9,69 mL, 0,07 mmol, 1 eq) bajo N2a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 180ºC durante 48 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado que se usó en la siguiente etapa como tal. LCMS: m/z=287 [M+H].
Paso 4: 7–cloro–5–yodo–3–(trideuteriometil)-imidazo[4,5–b]piridina
[0349]A una solución de 4–cloro–6–yodo–N2–(trideuteriometil)piridin–2,3–diamina (10 g, 0,03 mmol, 1 eq) en ácido fórmico (5 mL) se agregó ortoformiato de trimetilo (10 mL, 0,09 mmol, 3 eq). La mezcla se agitó a 60ºC durante 1 h. La reacción se concentró hasta sequedad, el residuo se diluyó con DCM y se enfrió rápidamente con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Después de la extracción con DCM, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar un material en bruto. Se purificó por cromatografía en columna mediante el uso de eluyente ciclohexano/EtOAc, gradiente de 0 a 70% de EtOAc para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=297 [M+H].
Producto intermediario 86: 5–[(7–cloro–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–ciclopropil–amino]–4–metil–piridin–2– carbonitrilo
[0350]
[0351]El producto intermediario 4 (150 mg, 0,50 mmol, 1 eq), ácido ciclopropilborónico (CAS [411235–57–9], 86,26 mg mL, 1,0 mmol, 2 eq) y CS2CO3(106,44 mg, 1,0 mmol, 2 eq) se suspendió en DMF (5 mL) en un matraz de fondo redondo equipado con tubo de secado y tamices moleculares 4Å. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente. En un matraz separado, 2,2'–bipiridina (78,42 mg, 0,05 mmol, 0,1 eq) y acetato de cobre (II) (91,20 mg, 1,00 mmol, 2 eq) se suspendieron en acetonitrilo (2,5 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 10 minutos. Después de 10 minutos, la solución caliente se agregó a la suspensión de compuestos en DMF. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Después de agitar durante la noche a temperatura ambiente, la temperatura de reacción se elevó a 55ºC, la reacción se agitó durante la noche a 55ºC. La reacción se enfrió, se agregó agua y la suspensión obtenida se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron para obtener un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por separación cromatográfica mediante el uso de 0– 25% (10% de MeOH/DCM) en un sistema DCM para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=340 [M+H].
Producto intermediario 87: 4–etil–5–hidroxi–piridin–2–carbonitrilo
[0352]
Paso 1: 4–etil–5–yodo–piridin–2–carbonitrilo
[0353]A una suspensión enfriada con hielo del producto intermediario 20 (1 g, 6,8 mmol, 1 eq) en agua (20 mL) se agregó ácido clorhídrico (3,5 mL, 7,5 mmol, 1,1 eq) y una solución acuosa (3 mL) de nitrito de sodio (0,518 g, 7,5 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se dejó agitar a 0ºC durante 15 minutos, después de lo cual se agregó una solución acuosa (5 mL) de yoduro de potasio (1,24 g, 7,5 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mL). La fase orgánica se aisló y la fase acuosa restante se extrajo con acetato de etilo (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (ciclohexano como solvente A y ciclohexano: acetato de etilo=5:1 como gradiente de solvente B de 0–100% de solvente B). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=259 [M+H].
Paso 2: 4–etil–5–hidroxi–piridin–2–carbonitrilo
[0354]La reacción se llevó a cabo en 2 recipientes de microondas. A una solución de 4–etil–5–yodo–piridin–2– carbonitrilo (1,38 g, 5,35 mmol, 1 eq) en 1,4–dioxano (20 mL) se agregó bis(pinacolato)diboro (1,9 g, 7,49 mmol, 1,4 eq) y [1,1'–bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (0,441 g, 0,54 mmol, 0,1 eq) y acetato de potasio (1,58 g, 16,1 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se purgó con argón y luego se calentó en un reactor de microondas durante 30 minutos a 150ºC. Las mezclas de reacción se enfriaron hasta 0ºC, después de lo cual se agregó lentamente una solución de peróxido de hidrógeno (30% p/p 3,28 mL, 32,1 mmol, 6 eq). La mezcla de reacción se continuó agitando a temperatura ambiente durante 18 h. Las mezclas combinadas se filtraron y el residuo se lavó con acetato de etilo (100 mL). El licor madre se lavó con agua (50 mL) y se evaporó a presión reducida para proporcionar el producto crudo. La purificación se realiza por cromatografía en columna mediante el uso de ciclohexano como solvente A y ciclohexano: acetato de etilo=1:1 como solvente B (gradiente de 0–100% de solvente B) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=149,05 [M+H].
Producto intermediario 89: 5–[7–cloro–3–(trideuteriometil)-imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4–metil–piridin–2–carbonitrilo[0355]
[0356]El producto intermediario 85 (2,1 g, 7,1 mmol, 1,0 eq), Producto intermediario 21 (1,43 g, 10,6 mmol, 1,5 eq), CuI (270 mg, 1,42 mmol, 0,2 eq), TMHD (3,0 mL, 14,2 mmol, 2 eq) y CS2CO3(4,61 g, 14,2 mmol, 2 eq) se mezclaron al aire, se agregó DMF (12 mL) y la mezcla se agitó a 85°C durante 72 h. A continuación, la mezcla se enfrió hasta 0ºC. La pasta espesa resultante luego se filtró y la torta se lavó con DMF enfriada con hielo. A continuación, se lavó con MTBE enfriado con hielo. Después de secar la torta, se suspendió en 25 mL de solución acuosa de TMEDA al 10%. Se agitó durante 2 h, se filtró y la torta se lavó con agua para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=303 [M+H]<+>.
Producto intermediario 92: 4-(7-cloro-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-iloxi)-3,5-difluoro-benzonitrilo
[0357]
[0358]Una mezcla del Int 57 (300 mg, 1,63 mmol, 1 eq), 3,4,5–trifluorobenzonitrilo ([134227–45–5], 300 mg, 1,63 mmol, 1 eq), K2CO3(452 mg, 3,26 mmol, 2 eq) en NMP (3 mL) se calentó durante 18 horas a 100ºC. A continuación, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (PE/EtOAc 50/50 hasta 0/100) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=321 [M+H]<+>.
Producto intermediario 93: (6–bromo–3–piridil)–[2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuterio–4–(trideuteriometil)piperazin–1–il]metanona[0359]
Paso 1: terc–butil–4–(6–bromopiridin–3–carbonil)–2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuterio–piperazin–1–carboxilato
[0360]Una mezcla de ácido 6–bromonicotínico ([6311–35–9], 745 mg, 3,69 mmol, 1,1 eq), piperazina–d8–NT–Boc ([1126621–86–0], 650 mg, 3,35 mmol, 1 eq), HATU (1,4 g, 3,69 mmol, 1,1 mmol) y Et3N (0,93 mL, 6,7 mmol, 2 eq) en DCM (15 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se diluyó con DCM y se extrajo dos veces con una solución acuosa saturada de NH4Cl. La capa orgánica resultante se evaporó para proporcionar un aceite. El aceite resultante se purificó por cromatografía en columna (DCM/MeOH 100/0 hasta 98/2) para proporcionar el producto deseado.
Paso 2: (6–bromo–3–piridil)–(2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuteriopiperazin–1–il)metanona
[0361]Terc–butil–4–(6–bromopiridin–3–carbonil)–2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuterio–piperazin–1–carboxilato (1,1 g, 2,9 mmol, 1 eq) se mezcló con HCl 4 M en solución de dioxano (7 mL, 29 mmol, 10 eq) en dioxano (20 mL). Se agregó una pequeña cantidad de agua para mejorar la solubilidad general. Una vez completada la reacción, la mezcla se concentró hasta sequedad para proporcionar la sal HCl del producto deseado.
Paso 3: (6–bromo–3–piridil)–[2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuterio–4–(trideuteriometil)piperazin–1–il]metanona
[0362]La sal HCl de (6–bromo–3–piridil)–(2,2,3,3,5,5,6,6–octadeuteriopiperazin–1–il)metanona (300 mg, 0,96 mmol, 1 eq.) se mezcló con NaH (115 mg, 2,88 mmol, 3 eq) en THF (6 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A continuación, se agregó gota a gota yodometano–d3 (60 µL, 0,96 mmol, 1 eq) a la mezcla. La mezcla se agitó a
40ºC. Después de enfriar hasta 0ºC, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se concentró para proporcionar el producto en bruto deseado que se usó como tal.
Tabla II. Productos intermediarios hacia compuestos ilustrativos de la invención.
(Continuación)
(Continuación) (Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
(Continuación)
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Ejemplos Ilustrativos
[0363]
Compuesto 1: N–[3–Metil–5–(4–metil–6–trifluorometil–piridin–3–iloxi)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]–pirimidin–4,6– diamina
Paso 1: 7–Cloro–3–metil–5–(4–metil–6–trifluorometil–piridin–3–iloxi)–3H–imidazo[4,5–b]piridina
[0364]El producto intermediario 1 (110 mg, 0,377 mmol, 1,0 eq), 4–metil–6–trifluorometil–piridin–3–ol (CAS [1253790– 72–5], 100 mg, 0,565 mmol, 1,5 eq), CuI (7 mg, 0,038 mmol, 0,1 eq), TMHD [1118–71–4] (78 µL, 0,377, 1,0 eq) y CS2CO3(246 mg, 0,754 mmol, 2,0 eq) se mezclaron bajo aire, DMF seco (1 mL) se agregó y la mezcla se agitó a 85°C durante la noche. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se filtró sobre papel de filtro grueso pall–seitz. La torta resultante se lavó con EtOAc. El filtrado obtenido se lavó con H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/DCM, gradiente de 20% hasta 60% de EtOAc) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=343 [M+H]<+>.
Paso 2: N–[3–Metil–5–(4–metil–6–trifluorometil–piridin–3–iloxi)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]pirimidin–4,6–diaminaLa 7–cloro–3–metil–5–(4–metil–6–trifluorometil–piridin–3–iloxi)–3H–imidazo[4,5–b]piridina
[0365](40 mg, 0,117 mmol, 1,0 eq), pirimidin–4,6–diamina (CAS [79364–63–9], 26 mg, 0,234 mmol, 2,0 eq), MorDALPhos Pd G3 (2 mg, 0,002 mmol, 0,02 eq), MorDALPhos (1 mg, 0,002 mmol, 0,02 eq), CS2CO3(46 mg, 0,140 mmol, 1,2 eq) se mezclaron bajo N2, después de lo cual se agregó 1,4–dioxano (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 110ºC. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 2 mL de DMSO y HPLC preparativa purificada para proporcionar el producto deseado.
[0366]LCMS: m/z=417 [M+H]<+>.
Compuesto 2: N–[5–(2–Fluoro–4–metanosulfonil–6–metil–fenoxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]–pirimidin–4,6– diamina
Paso 1: 7–Cloro–5–(2-fluoro-4–metanosulfonil–6–metil–fenoxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridina
[0367]El producto intermediario 1 (957 mg, 3,27 mmol, 1,0 eq), producto intermediario 23 (1,0 g, 4,90 mmol, 1,5 eq), CuI (62 mg, 0,327 mmol, 0,1 eq), TMHD (CAS [1118–71–4], 681 µL, 3,27, 1,0 eq) y CS2CO3(2,13 g, 6,54 mmol, 2,0 eq) se mezclaron al aire, se agregó DMF seco (10 mL) y la mezcla se agitó a 85ºC. Después de una semana, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró sobre papel de filtro grueso pall–seitz. La torta resultante se lavó con EtOAc. El filtrado obtenido se lavó con H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc//DCM, 10% hasta 100% de EtOAc) para proporcionar el producto deseado.
Paso 2: N–[5–(2-fluoro-4–metanosulfonil–6–metil–fenoxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–7–il]–pirimidin–4,6–diamina[0368]La 7–cloro–5–(2-fluoro-4–metanosulfonil–6–metil–fenoxi)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridina (50 mg, 0,136 mmol, 1,0 eq), pirimidin–4,6–diamina (CAS [79364–63–9], 30 mg, 0,271 mmol, 2,0 eq), MorDALPhos Pd G3 (2 mg, 0,002 mmol, 0,02 eq), MorDALPhos (1 mg, 0,002 mmol, 0,02 eq) y CS2CO3(53 mg, 0,163 mmol, 1,2 eq) se mezclaron juntos bajo N2, se agregó 1,4–dioxano (1 mL). La mezcla resultante se agitó a 110ºC. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 2 mL de DMSO y HPLC preparativa purificada para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=444 [M+H]<+>.
Compuesto 3: 6–[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi]–5–metil–piridazin–3– carbonitrilo
Paso 1: 7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–ol
[0369]El producto intermediario 1 (6,0 g, 20,48 mmol, 1,0 eq), tBuBrettPhos Pd G3 (348 mg, 0,410 mmol, 0,02 eq) y monohidrato de CsOH (10,08g, 61,44 mmol, 3,0 eq) se mezclaron en 1,4–dioxano (40 mL) y se agregó H2O (3,68 mL, 204,80 mmol, 10 eq). La mezcla se agitó mecánicamente a temperatura ambiente. Después de una noche, la mezcla de reacción se enfrió rápidamente con H2O y las impurezas se extrajeron con EtOAc. La capa acuosa se acidificó hasta pH=5 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=184 [M+H]<+>.
Paso 2: 6–(7–Cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–5–metil–piridazin–3–carbonitrilo
[0370]El 7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–ol (500 mg, 2,73 mmol, 1,0 eq), 6–cloro–5–metil–piridazin–3– carbonitrilo (627 mg, 4,10 mmol, 1,5 eq) y K2CO3(566 mg, 4,10 mmol, 1,5 eq) se mezclaron juntos bajo N2. A continuación, se agregó DMF seco (8 mL) y la mezcla se agitó a 100ºC. Después de 3 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con H2O para dar lugar a una suspensión. La filtración dio un sólido que se lavó con H2O y luego se secó en el horno al vacío para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=301 [M+H]<+>.
Paso 3: 6–[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo [4,5–b]piridin–5–iloxi]–5–metil–piridazin–3– carbonitrilo
[0371]El 6–(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–5–metil–piridazin–3–carbonitrilo (50 mg, 0,167 mmol, 1,0 eq), pirimidin–4,6–diamina [79364–63–9] (37 mg, 0,333 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3(3 mg, 0,003 mmol, 0,02 eq), MorDALPhos (3 mg, 0,006 mmol, 0,04 eq) y CS2CO3(65 mg, 0,200 mmol, 1,2 eq) se mezclaron juntos bajo N2, se agregó dioxano (1 mL) y la mezcla se agitó a 110°C. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 2 mL de DMSO y HPLC preparativa purificada para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=375 [M+H]<+>.
Compuesto 4: 5–[[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–(3–metoxi–propil)–amino]– 4–metil–piridin–2–carbonitrilo
Paso 1: 5–[(7–Cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–(3–metoxi–propil)–amino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo[0372]A una solución del producto intermediario 4 (150 mg, 0,48 mmol, 1,0 eq) y CS2CO3(186 mg, 0,57 mmol, 1,2 eq) en DMF seco (3 mL) bajo N2se agregó 1–bromo–3–metoxipropano (CAS [36865–41–5], 147 mg, 0,96 mmol, 2,0 eq). La mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. A continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con H2O. El compuesto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (MeOH/DCM, MeOH al 2%) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=371 [M+H]<+>.
Paso 2: 5–[[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–(3–metoxi–propil)–amino]–4– metil–piridin–2–carbonitrilo
[0373]El 5–[(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–(3–metoxi–propil)–amino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo (113 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq), pirimidin–4,6–diamina (CAS [79364–63–9], 66 mg, 060 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3(5 mg, 0,006) mmol, 0,02 eq), MorDALPhos (5 mg, 0,012 mmol, 0,04 eq) y CS2CO3(117 mg, 0,36 mmol, 1,2 eq) se mezclaron juntos bajo N2, luego de lo cual se agregó 1,4–dioxano (2 mL) y la mezcla se agitó a 110°C. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente y se agregó DMSO (1 mL). La mezcla se filtró y se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=445 [M+H]<+>.
Compuesto 5: 5–[[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–(3–hidroxi–propil)–amino]– 4–metil–pirid in–2–carbonitrilo
Paso 1: 5–[[3–(terc–butil–dimetil–silaniloxi)–propil]–(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–amino]–4–metil– piridin–2–carbonitrilo
[0374]A una solución del producto intermediario 4 (100 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) en DMF seco (1 mL) bajo N2se agregó LHMDS (1M en THF, 390 µL, 0,39 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se agregó 3–bromopropoxi–terc–butil–dimetil–silano (CAS [89031–84–5], 98 mg, 0,39 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 h. A continuación, se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/éter de petróleo, 6:4) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=471 [M+H]<+>.
Paso 2: 5–[[7–(6–Amino–pirimidin–4–ilamino)–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–(3–hidroxi–propil)–amino]–4– metil–piridin–2–carbonitrilo
[0375]El 5–[[3–(terc–butil–dimetil–silaniloxi)–propil]–(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)–amino]–4–metil– piridin–2–carbonitrilo (102 mg, 0,217 mmol, 1,0 eq), pirimidin–4,6–diamina (CAS [79364–63–9], 48 mg, 0,434 mmol, 2,0 eq), Pd2(dba)3(4 mg, 0,046 mmol, 0,02 eq), MorDALPhos (4 mg, 0,08 mmol, 0,04 eq) y CS2CO3(85 mg, 0,26 mmol, 1,2 eq) se mezclaron juntos bajo N2, después de lo cual se agregó 1,4–dioxano (2 mL). A continuación, la mezcla se agitó a 110°C durante la noche. Después de dejar enfriar la mezcla hasta temperatura ambiente, se agregaron DMSO (1 mL) y TBAF (1M en THF, 0,6 mL, 0,6 mmol, 2,8 eq). La mezcla se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se purificó luego por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=431 [M+H]<+>.Compuesto 6: 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[4–(trideuteriometil)piperazin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5– b]piridi n–5–il]oxipiridin–2–carbonitrilo
aso : – mno–pr n– – – –r euerome –pperazn– – –meanona
[0376]El ácido 6–amino–nicotínico (CAS [3167–49–5], 447 mg, 3,236 mmol, 1,0 eq), N–metil–D3–piperazina (CAS [1093380–08–5], 444 µL, 3,883, 1,2 eq) y DIPEA (1,24 mL, 7,119 mmol, 2,2 eq) se agitaron en EtOH seco (5 mL), después de lo cual se agregó HATU (1,844 g, 4,854 mmol, 1,5 eq). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación, se concentró hasta sequedad y se redisolvió en DCM. Se formó un precipitado y se filtró. El filtrado se purificó por cromatografía en columna mediante el uso de DCM/EtOH/NH3acuoso al 25% (7/1/0,1) como eluyente para obtener el producto deseado.
Paso 2: 4–metil–5–[3–metil–7–[[5–[4–(trideuteriometil)-piperazin–1–carbonil]piridin–2–il]amino]imidazo[4,5–b]piridin-5– il]oxipiridin–2–carbonitrilo
[0377]El producto intermediario 2 (201 mg, 0,673 mmol, 1,0 eq), (6–amino–piridin–3–il)–(4–trideuteriometil–piperazin– 1–il)–metanona (150 mg, 0,673 mmol, 1,0 eq) ), Pd2CL2(alilo)2(5 mg, 0,013 mmol, 0,02 eq), MorDALPhos (12 mg, 0,026 mmol, 0,04 eq) y CS2CO3(263 mg, 0,808 mmol, 1,2 eq) se mezclaron juntos bajo N después de lo cual se agregó 4– dioxano (3 mL). La mezcla se agitó a 110ºC. Después de una noche, se enfrió hasta temperatura ambiente seguido de la adición de 0,5 mL de DMSO. La mezcla se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=487 [M+H]<+>.
Compuesto 7: 4–etil–5–{3–metil–7–[5–(morfolin–4–carbonil)–piridin–2–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}– piridin–2–carbonitrilo
Paso 1: 5–(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–4–etil–piridin–2–carbonitrilo
[0378]El producto intermediario 1 (215 mg, 0,733 mmol, 1,0 eq), 4–etil–5–hidroxi–piridin–2–carbonitrilo (Int 87, 141 mg, 0,953 mmol, 1,3 eq), CuI (28 mg, 0,147 mmol, 0,2 eq), TMHD (CAS [1118–71–4], 305 µL, 1,466 mmol, 2,0 eq) y CS2CO3(478 g, 1,466 mmol, 2,0 eq) se mezclaron juntos al aire, se agregó solvente y la mezcla se mezcló se agitó a 85ºC. Después de 48 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se enfrió rápidamente con una solución acuosa de TMEDA al 10% y el compuesto se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna (EtOAc/DCM, 7:3) para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=314 [M+H]<+>.
Paso 2: 4–etil–5–{3–metil–7–[5–(morfolin–4–carbonil)–piridin–2–ilamino]–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi}–piridin–2– carbonitrilo
[0379]El 5–(7–cloro–3–metil–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi)–4–etil–piridin–2–carbonitrilo (82 mg, 0,263 mmol, 1,0 eq), 5–[(morfolin–4–il)carbonil]piridin–2–amina (CAS [827587–90–6], 55 mg, 0,263 mmol, 1,0 eq), MorDALPhos Pd G3 (CAS [6035–47–8], 5 mg, 0,005 mmol, 0,02 eq), MorDALPhos (CAS [1237588–12–3] (2 mg, 0,005 mmol, 0,02 eq) y CS2CO3(103 mg, 0,316 mmol, 1,2 eq) se mezclaron juntos bajo N2después de lo cual se agregó 1,4–dioxano (1 mL) y la mezcla se agitó a 110°C. Después de una noche, la mezcla se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y luego se diluyó con 2 mL de DMSO. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=485 [M+H]<+>.
Compuestos 79 y 80: 5–[7–[[5–[1–dimetilamino –2,2,2–triluoroetil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5–b]piridin-5– il]oxi–4–metilpiridin–2–carbonitrilo y 5–[7–[[5–[1–(etilamino)–2,2,2–trifluoroetil]piridin–2–il]amino]–3–metilimidazo[4,5– b]piridin–5–il]oxi–4–metilpiridin–2–carbonitrilo
[0380]Paso 1: Una solución del Int 49 (75 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq) y Et3N (46 µL, 0,33 mmol, 2,0 eq) en DCM anhidro (1 mL, 0,2 M) se enfrió hasta 0°C bajo N2. Se agregó gota a gota MsCl (CAS [124–63–0], 25 µL, 0,33 mmol, 2,0 eq) en 0,1 mL de DCM anhidro y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 1 h, la reacción se diluyó con DCM (5 mL) y se enfrió rápidamente con NaHCO3acuoso saturado (5 mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (5 mL), se secó y se evaporó al vacío para proporcionar el producto deseado que se usó como tal. MS m/z 474/476 (75/25%).
[0381]Paso 2: el 5–[7–[[5–(1–cloro–2,2,2–trifluoro–etil)–2–piridil]amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]oxi–4– metil–piridin–2–carbonitrilo (31 mg, 0,066 mmol, 1,0 eq), Me2NH2Cl (53 mg, 0,66 mmol, 10 eq) y K2CO3(182 mg, 1,32 mmol, 20 eq) se mezclaron juntos en DMF anhidro (0,3 mL). La mezcla se agitó durante 1 hora a 80ºC bajo una atmósfera de N2. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 5 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron y se evaporaron al vacío. El residuo se disolvió en MeOH, se purificó por filtración mediante HPLC preparativa para proporcionar los productos deseados. LCMS 79: m/z=483 [M+H]<+>; LCMS 80: m/z=483 [M+H]<+>.
Compuesto 187: 5–[[7–[(6–aminopirimidin–4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–(2–hidroxipropil)amino]–4– metil–piridin–2–carbonitrilo
Paso 1: 5–[2–[terc–butil(dimetil)silil]oxipropilamino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo
[0382]En un frasquito de 5 mL, la 2–[terc–butil(dimetil)silil]oxipropilamina (CAS [1789680–15–4], 380 mg, 2 mmol, 2,0 eq), 2–ciano–4–metil–5–bromopiridina (CAS [886364–86–9], 200 mg, 1 mmol, 1,0 eq), XantPhosPd G3 (CAS [1445085– 97–1], 29 mg, 0,03 mmol, 0,03 eq), XantPhos (CAS [161265–03–8], 17,5 mg, 0,03 mmol, 0,03 eq) y CS2CO3(975 mg, 3,0 mmol, 3,0 eq) se agregaron. Se agregó 1,4–dioxano seco (3 mL) y la mezcla se llevó bajo N2y se desgasificó. La mezcla se agitó durante la noche a 70ºC. Se agregaron agua y acetato de etilo, después de agitar, la capa de agua se separó. La capa orgánica se lavó una vez más con agua. El precipitado en la capa orgánica se separó por filtración. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna de purificación del 5 al 25% de EtOAc en PE proporcionó el producto deseado (200 mg, rendimiento 33%). LCMS: m/z=306 [M+H]<+>.
Paso 2: 5–[2–[terc–butil(dimetil)silil]oxipropil–(7–cloro–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il)amino]–4–metil–piridin–2– carbonitrilo
[0383]En un frasquito de 5 mL, el 5–[2–[terc–butil(dimetil)silil]oxipropilamino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo (50 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq), Int 1 (48 mg, 0,16 mmol, 1,0 eq), Pd2dba3 (15 mg, 0,016 mmol, 0,1 eq), P(tBu)3.HBF4 (9.,3 mg, 0,032 mmol, 0,2 eq) y NaOtBu (16 mg, 0,192 mmol, 1,2 eq) se agregaron. Se agregó tolueno seco y la mezcla se llevó bajo N2. Se desgasificó y se agitó durante 5 h a 110ºC. Se agregaron agua y acetato de etilo, la mezcla se filtró sobre celite. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna mediante el uso de eluyentes de EtOAc al 5% a EtOAc al 70% en PE para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=471 [M+H]<+>.
Paso 3: 5–[[7–[(6–aminopirimidin–4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–[2–[terc–butil(dimetil)-silil]oxipropil]amino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo
[0384]En un frasquito de 5 mL, 5–[2–[terc–butil(dimetil)silil]oxipropil–(7–cloro–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5– il)amino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo (50 mg, 0,22 mmol, 1 eq), 4,6–diaminopirimidina (49 mg, 0,44 mmol, 2 eq), MorDalPhos Pd G3 (18 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq), MorDalPhos (10 mg, 0,022 mmol, 0,1 eq) y CS2CO3(143 mg, 0,44 mmol, 2 eq) se agregaron. Se agregó 1,4–dioxano anhidro, la mezcla se llevó bajo N2y se desgasificó. Posteriormente se agitó a 110ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se agregaron agua y acetato de etilo, las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto deseado que se usó como tal. LCMS (M+1): 545,3
Paso 4: 5–[[7–[(6–aminopirimidin–4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–(2–hidroxipropil)amino]–4–metil– piridin–2–carbonitrilo
[0385]Se agregó una solución 1 M de TBAF en THF (0,2 mL, 0,2 mmol, 2 eq) a una solución de 5–[[7–[(6–aminopirimidin– 4–il)amino]–3–metil–imidazo[4,5–b]piridin–5–il]–[2–[terc–butil(dimetil)silil]oxipropil]amino]–4–metil–piridin–2–carbonitrilo (50 mg, 0,1 mmol, 1 equiv.) en anhidro THF (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante la noche. Los elementos volátiles se evaporaron y la mezcla se purificó por cromatografía preparativa para proporcionar el producto deseado. LCMS: m/z=431 [M+H]<+>.
Compuesto 38: 4–Metil–5–[3–metil–7–(6–morfolin–4–il–piridazin–3–ilamino)–3H–imidazo[4,5–b]piridin–5–iloxi]piridin–2– carbonitrilo
Vía 1
[0386]El producto intermediario 3 (1,0 eq, 409 g, 1,459 mol) y 4–(6–bromopiridazin–3–il)morfolina (CAS [66346–91–6], 1,1 eq, 392 g) se agregaron a la mezcla de isómeros de xileno (8L) a temperatura ambiente. A la mezcla se agregó, bajo agitación a temperatura ambiente, fosfato de potasio tribásico (3,0 eq, 929 g). La mezcla de reacción se calentó desde temperatura ambiente hasta 135ºC en 2H30. A continuación, se agregó una suspensión de Pd(OAc)2(2% en mol, 6,6 g) y Xantphos (4% en mol, 33,8 g) en xileno (50 mL) a la mezcla caliente. La reacción se calentó a reflujo durante 1h30. A continuación, se agregó una suspensión de Pd(OAc)2(2% en mol, 6,6 g) y Xantphos (4% en mol, 33,8 g) en xilenos (50 mL) y la reacción se calentó a reflujo durante 1h30 adicional. A continuación, se agregó una suspensión de Pd(OAc)2(2% en mol, 6,6 g) y Xantphos (4% en mol, 33,8 g) en xilenos (50 mL) por última vez. La reacción se sometió a reflujo durante 1h30 adicionales. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La suspensión se filtró, se lavó con acetonitrilo (5 L). El sólido se lavó con agua (15 L) hasta obtener un pH neutro, se secó con succión, luego se suspendió en acetonitrilo (6,5 L) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró, se lavó con acetonitrilo (2 L) y se secó. La cromatografía sobre SiO2(1 g de SiO2para 1 g de producto crudo) mediante el uso de eluyente CHCl3/acetona (70/30) y luego CHCl3/MeOH (96/4) proporcionó el producto deseado.Vía 2
[0387]El producto intermediario 3 (280 mg, 1 mmol, 1,0 eq), 4–(6–bromopiridazin–3–il)morfolina (268 mg, 1,1 mmol, 1,1 eq) y CsCO3(977 mg, 3 mmol, 3 eq) se mezclan bajo una atmósfera de argón a temperatura ambiente y se agrega alcohol terc–amílico desgasificado o DMF (5 mL). [Pd(cinamil)Cl]2(5,18 mg, 0,010 mmol, 0,01 eq) y JosiPhos (CAS [1702311–34–9]) (13 mg, 0,024 mmol, 0,024 eq) se agregan bajo argón ya sea como sólido o como solución pre–mezclada en 1 mL de alcohol terc–amílico desgasificado o DMF. La mezcla se calienta hasta 100°C durante al menos 2 h.
[0388]La mezcla de reacción se enfría luego hasta temperatura ambiente y se agrega acetonitrilo. La suspensión se filtra, el sólido se tritura primero con agua y luego con acetonitrilo, y se seca para proporcionar el producto deseado.
Tabla III. Compuestos ilustrativos de la invención
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EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ejemplo 1. Ensayos in vitro
1.1 Ensayo de inhibición de JAK1
[0389]La JAK1 humana recombinante (dominio catalítico, aminoácidos 866–1154; número de catálogo PV4774) se adquiere de Invitrogen. 1 ng de JAK1 (o 2 ng de JAK1 dependiendo del número de lote de enzima) se incuba con el péptido Ulight–JAK120 nM (tyr1023) (número de catálogo de Perkin Elmer TRF0121) en un amortiguador de reacción de cinasa (MOPS 15 mM pH 6,8, Brij–35 al 0,01%, MgCl25 mM, DTT 2 mM, ATP 20 µM) con o sin 4 µL de compuesto de prueba o vehículo (DMSO, concentración final del 1%), en un volumen total de 20 µL, en una placa 384 Opti blanca (Perkin Elmer, número de catálogo 6007290). Después de 60 min a temperatura ambiente, las reacciones se detienen al agregar 20 µL/pocillo de la mezcla de detección (1 x amortiguador de detección (Perkin Elmer, número de catálogo CR97–100), antifosfotirosina de europio 0,5 nM (PT66) (Perkin Elmer, número de catálogo AD0068/AD0069), EDTA 10 mM). La lectura se realiza después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente mediante el uso del Envision con excitación a 320 nm y al medir la emisión a 615 nm y 665 nm (Perkin Elmer). La relación de las unidades de fluorescencia relativa (RFU, por sus siglas en inglés) a 665 nm y 615 nm (RFU 665/RFU 615 multiplicada con un factor 1000) se usa para realizar cálculos adicionales. La actividad de la cinasa se calcula al restar la relación obtenida en presencia de un inhibidor de control positivo (estaurosporina 1 µM) de la relación obtenida en presencia de vehículo. La capacidad de un compuesto de prueba para inhibir esta actividad (o porcentaje de inhibición) se determina como:
(Compuesto De Ensayo de Relación de Fluorescencia – Control de Relación de Fluorescencia)
(1 − ( ) ∗ 100
(Vehículo de Relación de Fluorescencia – Control de Relación de Fluorescencia )
en donde
Compuesto de ensayo de relación de fluorescencia=relación de RFU 665/RFU 615 * 1000 determinada para una muestra con compuesto de prueba presente
Control de relación de fluorescencia=relación de RFU 665/RFU 615 * 1000 determinada para una muestra con inhibidor de control positivo
Vehículo de relación de fluorescencia=relación de RFU 665/RFU 615 * 1000 determinada en presencia de vehículo
[0390]Se prepararon series de dilución de dosis para los compuestos que permiten el ensayo de los efectos de dosis– respuesta en el ensayo de JAK1 y el cálculo de la IC50 para el compuesto. Cada compuesto se prueba de forma rutinaria a una concentración de 20 µM seguida de una dilución en serie de 1/5, 10 puntos en una concentración final de 1% de DMSO. Cuando aumenta la potencia de la serie de compuestos, se preparan más diluciones y/o se reduce la concentración superior (por ejemplo, 5 µM, 1 µM). Los datos se expresan como el IC50 promedio de los ensayos.
Tabla V. Potencia de JAK1 de compuestos ilustrativos de la invención
Continuación
Continuación
Continuación
1.2. Ensayo de inhibición de JAK2
[0391]La JAK2 humana recombinante (dominio catalítico, aminoácidos 808–1132; número de catálogo PV4210) se adquiere de Invitrogen.0,83 ng de JAK2 se incuba con el péptido Ulight–JAK125 nM (tyr1023) (número de catálogo de Perkin Elmer TRF0121) en un amortiguador de reacción de cinasa MOPS 25 mM, pH 7,0, Triton X–100 al 0,01%, MgCl27,5 mM, DTT 2 mM, ATP 0,7 µM) con o sin 4 µL que contiene compuesto de ensayo o vehículo (DMSO, concentración final del 1%), en un volumen total de 20 µL, en una placa Opti 384 blanca (Perkin Elmer, número de catálogo 6007290). Después de 60 min a temperatura ambiente, las reacciones se detienen al agregar 20 µL/pocillo de la mezcla de detección (1x amortiguador de detección (Perkin Elmer, número de catálogo CR97–100) con europium–antifosfotirosina 0,5 nM (PT66) (Perkin Elmer, número de catálogo AD0068/AD0069) y EDTA 10 mM). La lectura se realiza después de 60 minutos de incubación a temperatura ambiente mediante el uso del Envision con excitación a 320 nm y al medir la emisión a 615 nm y 665 nm (Perkin Elmer). La relación de las unidades de fluorescencia relativa (RFU) a 665 nm y 615 nm (RFU 665/RFU 615 multiplicada con un factor 1000) se usa para realizar cálculos adicionales. La actividad de la cinasa se calcula al restar la relación obtenida en presencia de un inhibidor de control positivo (estaurosporina 1 µM) de la relación obtenida en presencia de vehículo. La capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir esta actividad (o porcentaje de inhibición) se determina como:
(Compuesto De Ensayo de Relación de Fluorescencia – Control de Relación de Fluorescencia)
(1 − ( ) ∗ 100
(Vehículo de Relación de Fluorescencia – Control de Relación de Fluorescencia )
en donde
Compuesto de ensayo de relación de fluorescencia=relación de RFU 665/RFU 615 * 1000 determinada para una muestra con compuesto de ensayo presente
Control de relación de fluorescencia=relación de RFU 665/RFU 615 * 1000 determinada para una muestra con inhibidor de control positivo
Vehículo de relación de fluorescencia=relación de RFU 665/RFU 615 * 1000 determinada en presencia de vehículo
Se preparan series de dilución de dosis para los compuestos que permiten el ensayo de los efectos de dosis–respuesta en el ensayo de JAK2 y el cálculo de la CI50Ç para el compuesto. Cada compuesto se prueba de forma rutinaria a una concentración de 20 µM seguida de una dilución en serie de 1/5, 10 puntos en una concentración final de 1% de DMSO. Cuando aumenta la potencia de la serie de compuestos, se preparan más diluciones y/o se reduce la concentración superior (por ejemplo, 5 µM, 1 µM). Los datos se expresan como la CI50Ç promedio de los ensayos.
Tabla VI. Potencia de JAK2 de los compuestos ilustrativos de la invención
(Continuación)
1.3. Ensayo de inhibición de JAK3
[0392]El dominio catalítico de JAK3 humana recombinante (aminoácidos 781–1124; número de catálogo PV3855) se adquiere de Invitrogen.0,5 ng de proteína JAK3 se incuba con 2,5 µg de substrato poliGT (número de catálogo de Sigma P0275) en un amortiguador de reacción de cinasa (Tris 25 mM pH 7,5, EGTA 0,5 mM, MgCl210 mM, DTT 2,5 mM, Na3VO40,5 mM, B–glicerolfosfato 5 mM, Triton X–100 al 0,01%, ATP no radiactivo 1 µM, 33P–gamma–ATP 0,25 µCi (Perkin Elmer, número de catálogo NEG602K001MC) concentraciones finales) con o sin 5 µL que contienen compuesto de ensayo o vehículo (DMSO, 1% de concentración final), en un volumen total de 25 µL, en una placa de polipropileno de 96 pocillos (Greiner, número de catálogo 651201). Después de 45 minutos a 30°C, las reacciones se detienen al agregar 25 µL/pocillo de ácido fosfórico 150 mM. Toda la reacción de la cinasa terminada se transfiere a placas de filtro de 96 pocillos prelavadas (ácido fosfórico 75 mM) (número de catálogo de Perkin Elmer 6005177) usando un recolector de células (Perkin Elmer). Las placas se lavan 6 veces con 300 µL por pocillo de una solución de ácido fosfórico 75 mM y se sella el fondo de las placas. Se agregan 40 µL/pocillo de Microscint–20 (Perkin Elmer, número de catálogo 6013621), se sella la parte superior de las placas y se realiza la lectura mediante el uso del Topcount (Perkin Elmer). La actividad de la cinasa se calcula al restar los recuentos por minuto (cpm) obtenidos en presencia de un inhibidor de control positivo (estaurosporina 10 µM) de los cpm obtenidos en presencia de un vehículo. La capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir esta actividad (o porcentaje de inhibición) se determina como:
cpm de compuesto de ensayo=cpm determinado para muestra con compuesto de ensayo presente cpm de control=cpm determinado para muestra con inhibidor de control positivo
cpm de vehículo=cpm determinado en presencia de vehículo
[0393]Se prepararon series de dilución de dosis para los compuestos que permiten el ensayo de los efectos de la dosis– respuesta en el ensayo de JAK3 y el cálculo de la CI50para cada compuesto. Cada compuesto se prueba de forma rutinaria a una concentración de 20 µM seguida de una dilución en serie de 1/5, 10 puntos en una concentración final de 1% de DMSO. Cuando aumentó la potencia de la serie de compuestos, se prepararon más diluciones y/o se redujo la concentración superior (por ejemplo, 5 µM, 1 µM).
[0394]Los siguientes compuestos se han ensayado para determinar su actividad frente a JAK3 y los valores de CI50promedio, según se determinaron usando los ensayos descritos en el presente documento, se proporcionan en la tabla a continuación.
Tabla VII. Valores CI50 de JAK3 de los compuestos ilustrativos de la invención
1.4. Ensayo de inhibición de TYK2
1.4.1. Substrato PoliGT del ensayo radioactivo TYK2
[0395]El dominio catalítico de TYK2 humana recombinante (aminoácidos 871–1187; número de catálogo 08–147) se adquiere de Carna Biosciences.6 ng de TYK2 se incuban con 0,05 mg/mL de substrato poliGT (número de catálogo se Sigma P0275) en un amortiguador de reacción de cinasa (MOPS 25 mM pH 7,2, NaCl 50 mM, EDTA 0,5 mM, DTT 1 mM, MnCl25 mM, MgCl210 mM, Brij–35 al 0,01%, ATP no radioactivo 0,1 µM, 33P–gamma–ATP 0,125 µCi (Perkin Elmer, número de catálogo NEG602K001MC) concentraciones finales) con o sin 5 µL que contienen compuesto de ensayo o vehículo (DMSO, 1% de concentración final), en un volumen total de 25 µL, en una placa de polipropileno de 96 pocillos (Greiner, número de catálogo 651201). Después de 120 minutos a 30ºC, las reacciones se detuvieron mediante la adición de 25 µL/pocillo de ácido fosfórico 150 mM. Toda la reacción de la cinasa terminada se transfiere a placas de filtro de 96 pocillos prelavadas (ácido fosfórico 75 mM) (número de catálogo de Perkin Elmer 6005177) usando un recolector de células (Perkin Elmer). Las placas se lavaron 6 veces con 300 µL por pocillo de una solución de ácido fosfórico 75 mM y se sella el fondo de las placas. Se agregan 40 µL/pocillo de Microscint–20 (Perkin Elmer, número de catálogo 6013621), se sella la parte superior de las placas y se realiza la lectura mediante el uso del Topcount (Perkin Elmer). La actividad de la cinasa se calcula al restar los recuentos por minuto (cpm) obtenidos en presencia de un inhibidor de control positivo (estaurosporina 10 µM) de los cpm obtenidos en presencia de un vehículo. La capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir esta actividad (o porcentaje de inhibición) se determina como:
en donde
cpm de compuesto de ensayo=cpm determinado para muestra con compuesto de ensayo presente cpm de control=cpm determinado para muestra con inhibidor de control positivo
cpm de vehículo=cpm determinado en presencia de vehículo
[0396]Se prepararon series de dilución de dosis para los compuestos que permiten probar los efectos de la dosis– respuesta en el ensayo de TYK2 y el cálculo de la CI50para cada compuesto. Cada compuesto se prueba de forma rutinaria a una concentración de 20 µM seguida de una dilución en serie de 1/5, 10 puntos en una concentración final de 1% de DMSO. Cuando aumentó la potencia de la serie de compuestos, se prepararon más diluciones y/o se redujo la concentración superior (por ejemplo, 5 µM, 1 µM).
[0397]Los siguientes compuestos se han probado para determinar su actividad contra TYK2; y los valores promedio de CI50, según lo determinado usando los ensayos descritos en este documento, se proporcionan en la tabla a continuación.
Tabla VIII. Valores de CI50 de TYK2 de los compuestos ilustrativos de la invención
1.4.2. Ensayo de cinasa TYK2 ADPglo®
[0398]El dominio catalítico de TYK2 humana recombinante (aminoácidos 871–1187; número de catálogo 08–147) se adquiere de Carna biosciences.10 ng de TYK2 se incuban en un amortiguador de reacción de cinasa (MOPS 25 mM pH 7,2, NaCl 50 mM, Brij–35 al 0,01%, EDTA 0,5 mM, MgCl210 mM, DTT 1 mM, ATP ultra-puro 12 µM (Promega, número de catálogo V915B) concentraciones finales) con o sin 1 µL que contiene compuesto de ensayo o vehículo (DMSO, concentración final del 1%), en un volumen total de 5 µL, en una placa Opti 384 blanca (Perkin Elmer, número de catálogo 6007290). Después de 120 minutos a temperatura ambiente, las reacciones se detuvieron y el ATP restante se agotó al agregar 5 µL/pocillo de Reactivo ADP Glo (Promega, número de catálogo V912B). Después de 40 min a temperatura ambiente, se agregan 10 µL de Reactivo de Detección de Cinasa (Substrato de Detección de Cinasa (Promega, número de catálogo V914B) disuelto en el Amortiguador de Detección de Cinasa (Promega, número de catálogo V913B)) para convertir ADP en ATP y para medir este ATP recientemente sintetizado en una reacción de luciferasa/luciferina. La lectura se realiza después de 30 minutos de incubación a temperatura ambiente mediante el uso del Envision. La actividad de la cinasa se calcula al restar las unidades de luz relativas (RLU, por sus siglas en inglés) obtenidas en presencia de un inhibidor de control positivo (estaurosporina 10 µM) de la RLU obtenida en presencia del vehículo. La capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir esta actividad (o porcentaje de inhibición) se determina como:
en donde
RLU de compuesto de ensayo=RLU determinadas para muestra con compuesto de ensayo presente
RLU de control=RLU determinadas para muestra con inhibidor de control positivo
RLU de vehículo=RLU determinadas en presencia de vehículo
[0399]Se prepararon series de dilución de dosis para los compuestos que permiten el ensayo de los efectos de dosis– respuesta en el ensayo de TYK2 y el cálculo de la CI50para el compuesto. Cada compuesto se prueba de forma rutinaria a una concentración de 20 µM seguida de una dilución en serie de 1/5, 10 puntos en una concentración final de 1% de DMSO. Cuando aumenta la potencia de la serie de compuestos, se preparan más diluciones y/o se reduce la concentración superior (por ejemplo, 5 µM, 1 µM). Los datos se expresan como la CI50promedio de los ensayos.
Tabla IX. Valores de CI50 de TYK2 de los Compuestos Ilustrativos de la invención
1.5 Conclusiones
[0400]El ensayo in vitro descrito anteriormente muestra la selectividad de los compuestos ilustrativos de la invención hacia TYK2 sobre los miembros restantes de la familia JAK.
Ejemplo 2. Ensayos de selectividad
[0401]Con el fin de determinar la selectividad de los compuestos ilustrativos de la invención, se mide la inhibición de las vías específicas.
[0402]En particular, mientras que tanto las señalizaciones de IFNα como de IL–12 son dependientes de TYK2, el IFNα también puede ser inhibido por un inhibidor selectivo de JAK1. Sin embargo, la activación de STAT1 por IL–6 depende estrictamente de JAK1.
2.1. Ensayos celulares
2,1,1. Activación con IFNα de STAT1 en PBMC
2,1,1,1. Protocolo
[0403]Se aíslan células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de capas leucocitarias en condiciones estériles mediante centrifugación en gradiente de densidad usando medio LymphoPrep® (número de catálogo de Axis–Shield 1114545) seguido de 2 etapas de lavado posteriores en PBS (número de catálogo de Sigma P4417–100TAB). Después de estos 2 pasos de lavado, la pelotilla celular se disuelve en un amortiguador de cloruro de amonio (NH4Cl 1,5 M, NaHCO3100 mM y Na2.EDTA 10 mM) para la lisis de los glóbulos rojos. Posteriormente, las células se centrifugaron y las PBMC se resuspenden en medio RPMI 1640 simple (número de catálogo de Lonza BE12–115F/U1) que contenía FBS inactivado por calor al 10% (v/v) (número de catálogo de Sigma Aldrich F7524).
[0404]Inmediatamente después del aislamiento, las PBMC se siembran en placas de 96 pocillos a 1,0E06 células/pocillo en un volumen de 180 µL de RPMI 1640 que contiene FBS al 10% (v/v).
[0405]Las PBMC se tratan con compuesto de ensayo durante 30 minutos a 37ºC con 5% de CO2. Se agregaron 0,6 µL de dilución del compuesto concentrado 333x a los pocillos mediante el uso del Mosquito. Después de 30 minutos de pretratamiento del compuesto de ensayo/vehículo, las PBMC se estimulan durante 30 minutos a 37°C en CO2al 5% con IFNα humano recombinante (PeproTech, número de catálogo 300–02A) a una concentración final de 5 ng/mL mediante la adición de 20 µL (10x concentrado) de activador de citoquinas para obtener un volumen final de 200 µL por pocillo.
[0406]Todos los compuestos se ensayan solos a partir de 30 µM seguido de una dilución en serie 1/3, 10 dosis en total (30 µM, 10 µM, 3,3 µM, 1,11 µM, 0,370 µM, 0,123 µM, 0,0412 µM, 0,0137 µM, 0,0046 µM y 0,0015 µM) en una concentración final de 0,3% de DMSO.
[0407]Después de 30 minutos de estimulación con citoquinas, se transfirieron 200 µL de suspensión celular a una placa con fondo en V de 96 pocillos, se centrifugó durante 5 minutos a 1000 rpm para sedimentar las células, seguido de la eliminación del sobrenadante. La pelotilla celular se reconstituye en 100 µL de amortiguador de lisis 1x complementado con un coctel de inhibidores de proteasa sin EDTA (Roche Applied Sciences, Número de Producto 11836170001) seguido del congelamiento de la muestra y almacenamiento a -80°C. El amortiguador de lisis 1x se proporciona con el kit de Elisa Phospho–STAT1 y contiene inhibidores de fosfatasa. Los niveles endógenos de STAT1 fosforilado se cuantifican mediante el uso de un kit de ELISA Emparedado PathScan Phospho–STAT1® (Tyr701) de 96 pocillos (Cell Signaling, número de producto #7234) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
[0408]La actividad de HRP (HRP se conjuga con el anticuerpo secundario) se mide mediante la adición de 100 µL de substrato de luminol recientemente preparado (substrato de ELISA de quimioluminiscencia BM (POD), Roche, número de producto 11582950001), incubación durante 5 minutos a temperatura ambiente en la oscuridad y medida en un Envision (Perkin Elmer) (tiempo de integración de 100 ms).
2,1,1,2. Resultados
[0409]Un control positivo (CAS # [1187594–09–7], 10 µM en vehículo)] y un control negativo (vehículo, 0% de inhibición) se usan para valores de "porcentaje de inhibición (PIN)".
[0410]El porcentaje de inhibición se calcula como:
en donde
RCLU (control de vehículo): señal quimiolumescente relativa determinada en presencia de vehículo y activador RCLU (compuesto de ensayo): señal quimioluminiscente relativa determinada en presencia de compuestos de ensayo y activador
RCLU (control positivo): señal relativa de quimioluminiscencia determinada en presencia de control positivo y activador
[0411]Los valores de PIN se representan gráficamente para los compuestos probados en dosis–respuesta y los valores de CI50promedio se deducen usando el Software GraphPad Prism aplicando el ajuste de curva de regresión no lineal (sigmoidal).
Tabla X. Potencia inhibidora de señalización de IFNα de compuestos ilustrativos de la invención
2,1,2. Activación con IL–12 de STAT4 en células NK–92 usando la tecnología AphaLISA SureFire2,1,2,1. Protocolo
[0412]Las células NK–92 (línea de Células Asesinas Naturales dependientes de interleucina–2 (IL–2), linfoma no hodgkiniano maligno humano, ATCC # CRL–2407).
[0413]Las células NK–92 se mantienen en medio alfa esencial mínimo (MEM) con o sin ribonucleósidos y desoxirribonucleósidos, L–glutamina 2 mM, 2,2 g/L de bicarbonato de sodio (Invitrogen, producto número 22561–021) que contiene mio–inositol 0,2 mM, 2–mercapto–EtOH 0,1 mM, ácido fólico 0,02 mM, suero de caballo inactivado por calor al 12,5% (Invitrogen, número de catálogo 26050–088), FBS inactivado por calor al 12,5% (Sigma, número de catálogo F7524), 1% de Pen–Strep (100 U/mL de Penicilio y 100 µg/mL de estreptomicina) y 10 ng/mL de IL–2 humana recombinante (R&D Systems, número de catálogo 202–IL). La IL–2 se agrega recientemente al medio con cada paso de renovación del medio. Las células se cultivan en una incubadora humidificada a 37°C con 5% de CO2.
[0414]Una fracción subcultivada de células NK–92 se lava una vez en medio de cultivo sin rhIL–2 el día antes del experimento y se incuba durante la noche en un matraz de cultivo. El día del experimento las células se recolectan por centrifugación, se resuspenden en solución salina equilibrada de Hank (–Ca, –Mg) (Invitrogen, número de catálogo 14170088) y se siembran en placas de 384 pocillos a 60,000 células/pocillo en un volumen de 30 µL.
[0415]Las células NK–92 se tratan con compuestos de ensayo durante 30 minutos antes de la estimulación con rhIL– 12 agregando 180 nL de dilución del compuesto concentrado 333x e incubación a 37°C con 5% de CO2. Después de 30 minutos de tratamiento previo con compuesto/vehículo, las células se estimulan con IL–12 humana recombinante (R&D Systems, número de producto 219–IL) a una concentración final de 25 ng/mL mediante la adición de 30 µL (2x concentrado) de activador de citoquinas para obtener un volumen final de 60 µL por pocillo. Las células NK–92 se activan con rhIL–12 durante 30 minutos a 37°C con 5% de CO2.
[0416]Después de 30 minutos de estimulación con citoquinas, las células se lisan mediante la adición de 15 µL de amortiguador de lisis 5x (complementado con el kit AlphaLISA). Después de 10 minutos, las placas se congelan a -80°C durante la noche y al día siguiente los niveles de fosfo–STAT4 se cuantifican mediante el uso del AlphaLISA SureFire ULTRA p–STAT4 (Tyr693) (Perkin Elmer, número de catálogo ALSU–PST4–A10K) de acuerdo con Las instrucciones del fabricante. La señal AlphaLISA (unidades de luz relativas) se mide usando un Envision (Perkin Elmer).
[0417]Todos los compuestos se prueban por duplicado a partir de 30 µM seguido de una dilución en serie 1/3, 10 dosis en total (30 µM, 10 µM, 3,3 µM, 1,11 µM, 0,370 µM, 0,123 µM, 0,0412 µM, 0,0137 µM, 0,0046 µM y 0,0015 µM) en una concentración final de 0,3% de DMSO.
2,1,2,2. Resultados
[0418]Se usa un control positivo (CAS # [1187594–09–7], 10 µM en vehículo)] y un control negativo (vehículo, inhibición del 0%) para los valores de "porcentaje de inhibición (PIN)".
[0419]El porcentaje de inhibición se calcula como:
en donde
RLU (activador/veh): señal luminiscente relativa determinada en presencia de vehículo y activador
RLU (compuesto de ensayo): señal luminiscente relativa determinada en presencia de compuestos de ensayo y activador
RLU (control pos): señal luminiscente relativa determinada en presencia de CAS # [1187594–09–7] 10 µM y activador
[0420]Los valores de PIN se representan gráficamente para los compuestos probados en dosis–respuesta y los valores de CI50se derivan usando el Software GraphPad Prism aplicando el ajuste de curvas de regresión no lineal (sigmoidal). Los datos se expresan como la CI50promedio de diferentes experimentos.
Tabla XI. Potencia inhibidora de señalización de IL12 de compuestos ilustrativos de la invención
2,1,3. Activación con IL–12 de STAT4 en células NK–92 usando MSD como lectura
[0421]Las células NK–92 (línea de Células Asesinas Naturales dependientes de interleucina–2 (IL–2), linfoma no hodgkiniano maligno humano, ATCC # CRL–2407).
[0422]Las células NK–92 se mantienen en medio alfa esencial mínimo (MEM) con o sin ribonucleósidos y desoxirribonucleósidos, L–glutamina 2 mM, 2,2 g/L de bicarbonato de sodio (Invitrogen, producto número 22561–021) que contiene mio–inositol 0,2 mM, 2–mercapto–EtOH 0,1 mM, ácido fólico 0,02 mM, suero de caballo inactivado por calor al 12,5% (Invitrogen, número de catálogo 26050–088), FBS inactivado por calor al 12,5% (Hyclone, número de catálogo SV30160,03), 1% de Pen–Estrep (100 U/mL de Penicilium y 100 µg/mL de estreptomicina) y 10 ng/mL de IL–2 humana recombinante (R&D Systems, número de catálogo 202–IL). La IL–2 se agrega recientemente al medio con cada paso de renovación del medio. Las células se cultivan en una incubadora humidificada a 37°C con 5% de CO2.
[0423]Una fracción subcultivada de células NK–92 se recolecta mediante centrifugación, la pelotilla celular se resuspende en medio de cultivo sin rhIL–2 y se siembran 200,000 células en 160 µL en una placa de 96 pocillos (Greiner, número de catálogo 651201) que ya contiene 20 µL de compuesto de ensayo diluido o vehículo.
[0424]Las células NK–92 se incuban previamente con compuestos de ensayo o vehículo durante 30 minutos a 37ºC con 5% de CO2. Posteriormente, las células se estimulan con IL–12 humana recombinante (R&D Systems, número de producto 219–IL) a una concentración final de 25 ng/mL mediante la adición de 20 µL (10x concentrado) de activador de citoquinas para obtener un volumen final de 200 µL por pocillo. Las células NK–92 se activan con rhIL–12 durante 45 minutos a 37°C con 5% de CO2.
[0425]Después de 45 minutos de estimulación con citoquinas, las células se lisan mediante la adición de 50 µL de amortiguador de lisis enfriado con hielo (complementado con el kit MSD). Las placas se congelan a –80°C durante un mínimo de 1 hora para lisar completamente las células. Después del descongelamiento, los niveles de fosfo–STAT4 se cuantifican mediante el uso del kit Phospho–STAT4 (Tyr693) (MSD, número de catálogo K150PAD–2) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. La señal electroluminiscente se mide en el lector MSD.
[0426]Todos los compuestos se ensayan por duplicado a partir de 30 µM seguido de una dilución en serie 1/3, 10 dosis en total (30 µM, 10 µM, 3,3 µM, 1,11 µM, 0,370 µM, 0,123 µM, 0,0412 µM, 0,0137 µM, 0,0046 µM y 0,0015 µM) en una concentración final de 0,3% de DMSO.
2,1,4. Resultados
[0427]Un control positivo (CAS # [1187594–09–7], 10 µM en vehículo)] y un control negativo (vehículo, inhibición del 0%) se usan para valores de "porcentaje de inhibición (PIN)".
[0428]El porcentaje de inhibición se calcula como:
en donde
RLU (activador/veh): señal luminiscente relativa determinada en presencia de vehículo y activador
RLU (compuesto de ensayo): señal luminiscente relativa determinada en presencia de compuestos de ensayo) RLU (control pos): señal luminiscente relativa determinada en presencia de CAS # [1187594–09–7] 10 µM y activador
[0429]Los valores de PIN se representan gráficamente para los compuestos probados en dosis–respuesta y los valores de CI50se deducen mediante el uso del software LIMS aplicando el ajuste de curvas de regresión no lineal (sigmoidal). Los datos se expresan como la CI50promedio de diferentes experimentos.
Tabla XII. Potencia inhibidora de señalización de IL12 de compuestos ilustrativos de la invención
2,2. Ensayo de sangre entera humana (hWBA)
2,2,1. Protocolo de estimulación con IL–6 e IFNα
[0430]Se realiza un análisis de citometría de flujo para establecer la potencia del compuesto JAK1 y TYK2 ex vivo mediante el uso de sangre entera humana. Por lo tanto, se extrae sangre de voluntarios humanos que dieron su consentimiento informado, luego se equilibró durante 30 minutos a 37°C bajo balanceo suave y se dividió en alícuotas en tubos Eppendorf. El compuesto se agrega a diferentes concentraciones y se incuba a 37°C durante 30 min bajo balanceo suave y luego se estimula durante 20 min a 37°C bajo balanceo suave con interleucina 6 (IL–6) para la estimulación de la vía dependiente de JAK1 o IFNα para la estimulación de la vía dependiente de TYK2. A continuación, se evalúa el fosfo– STAT1 usando un análisis FACS.
2,2,1,1. Preparación de reactivos.
[0431]El amortiguador Lyse/Fix® 5X (BD PhosFlow, número de catálogo 558049) se diluye 5 veces con agua destilada y se precalienta a 37°C. El resto del amortiguador Lyse/Fix® diluido se desecha.
[0432]Se disuelven 10 µg de rhIL–6 (R&D Systems, número de catálogo 206–IL) en 1 mL de PBS al 0,1% de BSA para obtener una solución madre de 10 µg/mL. La solución madre de IFN tipo I Universal (R&D Systems, número de catálogo 11200–2) se divide en alícuotas y se almacena a –80°C.
[0433]Se prepara una serie de dilución de 3 veces del compuesto en DMSO (solución madre 10 mM). Las muestras tratadas con control recibieron DMSO en lugar de compuesto. Todas las muestras se incuban con una concentración final de DMSO del 1%.
2,2,1,2. Incubación de sangre con compuesto y estimulación con IL–6 o IFNα.
[0434]La sangre humana se recolecta en tubos heparinizados. La sangre se divide en alícuotas de 148,5 µL. A continuación, se agrega 1,5 µL de la dilución del compuesto de ensayo a cada alícuota de sangre y las muestras de sangre se incuban durante 30 minutos a 37°C bajo un balanceo suave. Se agrega a las muestras de sangre un microlitro y medio de solución madre de IL–6 diluida 10 veces o IFN de tipo 1 universal (concentración final 10 ng/mL y 1000 U/mL, respectivamente) y las muestras se incuban a 37°C durante 20 min bajo balanceo suave.
2,2,1,3. Preparación de glóbulos blancos.
[0435]Al final del período de estimulación, se agregan inmediatamente 3 mL de amortiguador Lyse/Fix® precalentado 1X a las muestras de sangre, se remolinean brevemente y se incuban durante 15 minutos a 37°C en un baño de agua para lisar los glóbulos rojos y fijar los leucocitos.
[0436]Los tubos se centrifugan durante 5 min a 400 x g a 4ºC. La pelotilla celular se lava con 3 mL de PBS 1X frío y, después de la centrifugación, la pelotilla celular se resuspende en 100 µL de PBS 1X helado y se agregan 900 µL de MeOH al 100% helado. Las células luego se incuban a 4°C durante 30 minutos para la permeabilización.
[0437]Las células permeabilizadas luego se lavan con PBS 1X que contiene BSA al 3% y finalmente se resuspenden en 80 µL de PBX 1X que contiene BSA al 3%.
2,2,1,4. Etiquetado celular con anticuerpos anti–fosfo–STAT1 y anti–CD4
[0438]20 µL de anticuerpo anti–STAT1 de ratón PE (pY701) o de control de isotipo IgG2aκ de ratón PE (BD Biosciences, números de catálogo 612564 y 559319, respectivamente) y anticuerpo anti–CD4 conjugado con FITC o anticuerpo de isotipo conjugado con FITC de control se agregan y se mezclan, luego se incuba durante 30 minutos a 4°C, en la oscuridad.
[0439]Las células luego se lavan una vez con PBS 1X y se analizan en un citómetro de flujo FACSCanto II (BD Biosciences).
2,2,1,5. Análisis de fluorescencia en FACSCanto II
[0440]Se cuentan 50,000 eventos totales y las células positivas para fosfo–STAT1 se miden después de la selección en células CD4+, en la región de los linfocitos. Los datos se analizan mediante el uso del software FACSDiva y el porcentaje de inhibición de la estimulación con IL–6 o IFNα se calcula a partir del porcentaje de células positivas para fosfo–STAT1 en células CD4+.
2,2,1,6. Resultados
[0441]Mediante el uso del protocolo anterior, se obtienen los siguientes resultados.
ND: no determinado
2,3. Conclusiones
[0442]Si bien JAK1 es un impulsor clave en la señalización de IFNα, IL6, IL10 e IL22, TYK2 está involucrado en la señalización de los interferones de tipo I (incluyendo IFNα, INFβ), IL23 e IL12 (Gillooly et al., 2016; Sohn et al., 2013).
Aunque en el ensayo celular se observa una potencia inhibitoria similar en las señalizaciones de IFNα e IL12, se mide una potencia al menos 7 veces mayor contra la señalización de IFNα que en la señalización de IL–6 para los compuestos ilustrativos de la invención, confirmando así la selectividad de TYK2 sobre JAK1.
Ejemplo 3. Ensayo in vivo
3,1. Modelo murino de hiperplasia epidérmica tipo psoriásica inducida por inyecciones intradérmicas de IL22 o IL23
3,1,1. Materiales
[0443]La IL22 recombinante de ratón (582–ML–CF), sin portador, es proporcionado por R&D Systems. e–Bioscience proporciona la IL23 recombinante de ratón, sin portador (14–8231, CF).
3,1,2. Animales
[0444]Los ratones Balb/c (hembra, 18–20 g de peso corporal) se obtienen de CERJ (Francia). Los ratones se mantienen en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h (07:00 – 19:00). La temperatura se mantiene a 22°C, los alimentos y el agua se proporcionan a voluntad.
3,1,3. Diseño del estudio
[0445]El diseño del estudio está adaptado de Rizzo et al, 2011.
[0446]En el primer día (D1), los ratones se afeitan alrededor de las dos orejas.
[0447]Durante 4 días consecutivos (D1 a D4), los ratones recibieron una dosis intradérmica diaria de IL22 o IL23 recombinante de ratón (1 µg/20 µL en PBS/BSA al 0,1%) en el pabellón de la oreja derecha y 20 µL de PBS/BSA al 0,1% en el pabellón de la oreja izquierda bajo anestesia inducida por inhalación de isoflurano.
[0448]Desde D1 a D5, los ratones se dosifican con compuesto de ensayo (3, 10, 30 o 100 mg/kg, po, qd en MC 0,5%), 1 h antes de la inyección de IL23/IL22 o con un vehículo.
3,1,4. Evaluación de la enfermedad
[0449]El grosor de ambos oídos se mide diariamente con un calibrador automático. El peso corporal se evalúa al inicio y en el sacrificio. En el quinto día, 2 horas después de la última dosificación, se sacrificaron los ratones. Se cortan los pabellones de la oreja, excluyendo el cartílago. Los pabellones de la oreja se pesan y luego se colocan en un frasquito que contiene 1 mL de solución RNAlater o en formaldehído.
[0450]En el D4, también se recogen muestras de sangre del seno retroorbital para el perfil de PK justo antes de la dosificación (T0) y 1 h, 3 h, 6 h después de la dosificación.
[0451]Hay 10 ratones por grupo. Los resultados se expresan como media ± sem y el análisis estadístico se realiza usando Anova de una vía seguida de la prueba de Dunnett frente a los grupos de vehículos de IL22 o IL23.
3,1,5. Histología
[0452]Después del sacrificio, las orejas se recolectan y se fijan en formaldehído al 3,7% antes de incrustarse en parafina. Se realizan secciones de dos micras de espesor y se tiñen con hematoxilina y eosina. El grosor de la epidermis de la oreja se mide mediante análisis de imagen (software Sis’Ncom) con 6 imágenes por oreja capturadas con un aumento de x20. Los datos se expresan como media ± sem y el análisis estadístico se realiza usando Anova de una vía seguido de la prueba post–hoc de Dunnett frente a los grupos de vehículos de IL22 o IL23.
3,1,6. Extracción de ARN, RT–PCR y PCR en tiempo real
[0453]Los niveles de transcripción de IL–17a, IL–22, IL–1β, LCN2 y S100A9 en el tejido de la oreja se determinan usando la PCR cuantitativa en tiempo real.
3,1,7. Resultados
[0454]Mediante el uso del protocolo mencionado anteriormente que usa la inyección de IL–23, se obtuvieron las siguientes mediciones del grosor de la oreja, que muestran, por ejemplo, que a 3, 10 y 30 mg/kg q.d., el compuesto ilustrativo 38 evitó significativamente el engrosamiento de la oreja inducido por IL–23.
Tabla XIII. Engrosamiento de la oreja inducido por IL23 (mm)
Sem: error estándar de la media.
10 ratones/grupo
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 significación diario versus grupo de vehículo de IL23 usando ANOVA y la prueba de DunnettOBSERVACIONES FINALES
[0455]Debe entenderse que factores tales como la capacidad de penetración celular diferencial de los diversos compuestos pueden contribuir a discrepancias entre la actividad de los compuestos en los ensayos in vitro bioquímicos y celulares.
[0456]Al menos algunos de los nombres químicos del compuesto de la invención tal como se proporcionan y se exponen en esta solicitud, pueden haberse generado de forma automática mediante el uso de un programa de software de nomenclatura química disponible en el mercado, y no se han verificado independientemente. Los programas representativos que realizan esta función incluyen la herramienta de nomenclatura Lexichem comercializada por Open Eye Software, Inc. y la herramienta Autonom Software comercializada por MDL, Inc. En el caso en que el nombre químico indicado y la estructura representada difieran, la estructura representada prevalecerá.
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I:
    en el que Cy es fenilo, o heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende uno, dos o tres átomos de N; L1es un enlace simple, –O–, –C(=O)–, –C(=O)O–, –S(O)2–, -NR<6a>–, –C(=O)NR<6b>–, –S(O)2NR<6c>–, o – C(=O)NR<6d>S(O)2–; R<1>es: - H, - alquilo C1–6opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente ● OH, ● halo, ● alcoxi C1–4, ● –NR<7a>R<7b>, ● –C(=O)OH–, ● –C(=O)NR<7c>R<7d>, ● –C(=O)Oalquilo C1–4, o ● heterocicloalquilo monocíclico de 4–8 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; - cicloalquilo C3–7opcionalmente sustituido con uno o más OH, alcoxi C1–4, o - heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o bicíclico fusionado de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O; heterocicloalquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R<11>seleccionados independientemente; cada R<11>es independientemente: - OH, - CN, - halo, - oxo, - –NR<8a>R<8b>, - cicloalquilo C3–7, - alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, OH, alcoxi C1-4, –NR<9a>R<9b>, - alcoxi C1–4opcionalmente sustituido con un alcoxi C1–4, - heterocicloalquilo monocíclico de 4–7 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O, - –C(=O)Oalquilo C1–4, o - –NR<8c>C(=O)Oalquilo C1–4; R<2>es - halo, - CN, o - alquilo C1–4; el subíndice n es 0, o 1; L2es O, o –NR<4>–, R<3>es - alquilo C1–6opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente � halo, o � cicloalquilo C3–7, – fenilo sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente, – heteroarilo de 6 miembros que comprende uno o dos átomos de N, sustituido con un grupo R<5a>y uno o dos grupos R<5b>seleccionados independientemente, – heterocicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4 a 10 miembros que comprende uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de N, S y O, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>, o – cicloalquilo monocíclico o fusionado, puenteado o espiro bicíclico de 4–10 miembros, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos seleccionados independientemente de R<5a>y R<5b>; R<4>es – H – alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de OH o alcoxi C1–4, o – cicloalquilo C3–7; R<5a>es –CN, –SO2–alquilo C1–4, o –CF3; cada R<5b>se selecciona independientemente de halo, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3–7; cada R<7a>y R<7b>se seleccionan independientemente de – H, y – alquilo C1–4opcionalmente sustituido con un –NR<10a>R<10b>; y cada R<6a>, R<6b>, R<6c>, R<6d>, R<7c>, R<7d>, R<8a>, R<8b>, R<8c>, R<9a>, R<9b>, R<10a>, y R<10b>se selecciona independientemente de H, y alquilo C1–4; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato o el solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque L2es O.
  3. 3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R<3>se selecciona de:
  4. 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R<3>es
  5. 5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1–4, caracterizado porque R<5a>es –CN, –SO2–alquilo C1–4, o –CF3.
  6. 6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1–4, caracterizado porque R<5b>se selecciona independientemente de halo, alquilo C1–4y cicloalquilo C3–7.
  7. 7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es de acuerdo con la fórmula IIIa, IIIb, IIIc o IIId:
  8. 8. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1 o 7, caracterizado porque L1es un enlace sencillo o –C(=O)–.
  9. 9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1–8, caracterizado porque R<1>es heterocicloalquilo monocíclico o espirobicíclico o puenteado o fusionado bicíclico de 4 a 9 miembros que comprende uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de N, S, y O; heterocicloalquilo el cual está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres grupos R<11>seleccionados independientemente.
  10. 10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1–8, caracterizado porque R<1>es azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, morfolinilo, octadeuteriomorfolin–4– ilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, dioxanilo, cada uno de los cuales está sustituido con uno, dos o tres grupos R<11>seleccionados independientemente.
  11. 11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizado porque R<11>es alquilo C1–4opcionalmente sustituido con uno o más seleccionados independientemente de halo, OH, alcoxi C1–4, –NR<9a>R<9b>, en donde cada R<9a>y R<9b>es independientemente H, o alquilo C1–4.
  12. 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1–11.
  13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque comprende un agente terapéutico adicional.
  14. 14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1–11, o la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11–12, para usarse en la medicina.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1–11, o la composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12–13, para usarse en el tratamiento, o profilaxis de enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, enfermedades metabólicas, enfermedades autoinflamatorias, enfermedades autoinmunes, enfermedades proliferativas, rechazo de trasplantes, enfermedades que implican el deterioro del recambio de cartílago y/o malformaciones congénitas del cartílago.
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